JP2011518199A - Human umbilical cord perivascular cells genetically modified for prevention or treatment of biological or chemical agents - Google Patents
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Abstract
本発明は、遺伝子改変されたヒト臍帯血管周囲細胞を投与することによって、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)中で生物学的作用物質又は化学的作用物質によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は治療する方法を提供する。 The present invention prevents or prevents diseases or disorders caused by biological or chemical agents in a subject (eg, a mammal such as a human) by administering genetically modified human umbilical perivascular cells. Provide a method of treatment.
Description
本発明は、遺伝子改変されたヒト臍帯血管周囲細胞を投与することによって、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)中で生物学的又は化学的作用物質によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は治療する方法を提供する。このような方法で有用な遺伝子改変されたヒト臍帯血管周囲細胞、及びそれらを含む医薬組成物も提供する。 The present invention prevents or treats a disease or disorder caused by a biological or chemical agent in a subject (eg, a mammal such as a human) by administering genetically modified human umbilical cord perivascular cells. Provide a method. Also provided are genetically modified human umbilical cord perivascular cells useful in such methods and pharmaceutical compositions comprising them.
臨床的価値がある治療用タンパク質用の組換えタンパク質の製造は、バイオテクノロジー産業の多大な技術的及び商業的成功となっている。モノクローナル抗体(MAb)は2006年には206億ドルの世界的販売があり、最も急速に拡大している製薬部門である。米国のモノクローナル抗体を販売するトップの6つはリツキサン(登録商標)のみで年に10億ドルを超える販売が1年間であり、トップは47億ドルの販売がある。 The production of recombinant proteins for therapeutic proteins with clinical value has been a great technical and commercial success of the biotechnology industry. Monoclonal antibodies (MAbs) are the fastest growing pharmaceutical sector with worldwide sales of $ 20.6 billion in 2006. The top six selling US monoclonal antibodies are Rituxan® alone, with over $ 1 billion in sales per year for one year and the top selling $ 4.7 billion.
国家の防衛のためのモノクローナル抗体の利用は、生物兵器による惨事(及び、感染性疾患、例えばSARSの大規模な蔓延)の治療を命じられた機関にとって強い関心の的である。軍事及び民間研究プログラムはいくつかの治療用モノクローナル抗体を同定しており、いくつかの例では、生物兵器の医学的対策としてこれらを開発するプロセスが始まっている。 The use of monoclonal antibodies for national defense is of great interest to institutions ordered to treat disasters caused by biological weapons (and the massive spread of infectious diseases such as SARS). Military and civilian research programs have identified a number of therapeutic monoclonal antibodies, and in some cases, the process of developing them as biomedical medical countermeasures has begun.
モノクローナル抗体を最重要対策として配備する場合、2つの問題:高い薬剤コストと厄介な送達系に対処しなければならない。「生物製剤」を製造するコストは高い。モノクローナル抗体のような組換えタンパク質は、大規模なcGMP製造及び真核生物/原核生物発酵系、次に最終的な多量の薬理活性原末の下流精製及び精錬を含むコストがかかるプロセスによって産生される。第二に、注射によるモノクローナル抗体及び他のタンパク質ベースの薬剤の送達は治療上の障壁となっている。従来の注射又は注入によるモノクローナル抗体の大規模な使用は、戦場での生物兵器による攻撃又はテロリストのシナリオの時間的及び人材的制約内では実用的ではない。 When deploying monoclonal antibodies as a top priority, two issues must be addressed: high drug costs and cumbersome delivery systems. The cost of producing a “biologic” is high. Recombinant proteins such as monoclonal antibodies are produced by costly processes including large-scale cGMP production and eukaryotic / prokaryotic fermentation systems, followed by downstream purification and refining of the final bulk pharmacologically active bulk powder. The Second, the delivery of monoclonal antibodies and other protein-based drugs by injection is a therapeutic barrier. The large-scale use of monoclonal antibodies by conventional injection or injection is impractical within the time and personnel constraints of battlefield bioweapon attacks or terrorist scenarios.
本発明は、遺伝子改変されていないヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)と比較してHUCPVC中でのオリゴヌクレオチド又はポリペプチドの発現が増大するように遺伝子改変されたHUCPVCを投与することによって、生物学的又は化学的作用物質からの攻撃に対して対象を保護するための方法を提供する。本発明の別の態様では、このような方法で有用な遺伝子改変されたHUCPVC、及びこのような遺伝子改変された細胞を含む医薬組成物も提供する。対象は、哺乳動物(例えば、ヒト)などの脊椎動物であってよい。HUCPVCは、それを投与する対象にとって同種異系又は異種であってよい。 The present invention provides biology by administering genetically modified HUCPVCs such that the expression of oligonucleotides or polypeptides in HUCPVCs is increased relative to unmodified human umbilical cord perivascular cells (HUCPVCs). A method is provided for protecting a subject against attacks from chemical or chemical agents. In another aspect of the invention, genetically modified HUCPVCs useful in such methods and pharmaceutical compositions comprising such genetically modified cells are also provided. The subject may be a vertebrate such as a mammal (eg, a human). HUCPVC may be allogeneic or xenogeneic for the subject to which it is administered.
本発明の一実施形態では、遺伝子改変されたHUCPVCを対象に投与して生物学的作用物質からの攻撃に対して保護する。生物学的作用物質は、細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫などの病原体であってよい。細菌は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、大腸菌(Escherichia coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、ブルセラ菌(Bruscella)、鼻疽菌(Burkholderia mallei)、ペスト菌(Yersinia pestis)、又は炭疽菌(Bacillus anthracis)であってよい。ウイルスは、ギャドゲッツガリーウイルス(Gadgets Gully virus)、カダムウイルス(Kadam virus)、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、ミーバンウイルス(Meaban virus)、サウマレズリーフウイルス(Saumarez Reef virus)、チュレニーウイルス(Tyuleniy virus)、アロアウイルス、デングウイルス、ケドウゴウウイルス(Kedougou virus)、カシパコアウイルス(Cacipacore virus)、コウタンゴウイルス(Koutango virus)、日本脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤオンデウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イレウスウイルス、イスラエルターキー髄膜脳脊髄炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンバスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ボウボウイウイルス(Bouboui virus)、エッジヒルウイルス、ジュグラウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダSウイルス、ウェセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボンリッジウイルス(Cowbone Ridge virus)、フティアパウイルス、モドックウイルス、サルビージャウイルス(Sal Vieja virus)、サンペルリタウイルス、ブカラサコウモリウイルス、カーレー島ウイルス、ダカーコウモリウイルス、モンタナミオチス白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、及びリオブラボーウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、エボラウイルス、マールブルグウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、ラッサウイルス、アイピーウイルス(Ippy virus)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、モバラウイルス(Mobala virus)、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレクサルウイルス(Flexal virus)、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラチノウイルス、マチュポウイルス、オリベロスウイルス(Oliveros virus)、パラナウイルス、ピキンデウイルス、ピリタルウイルス(Pirital virus)、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、及びホワイトウォーターアロヨウイルス、シンノンブレウイルス、ハンターンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、ドゥグベウイルス(Dugbe virus)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、インフルエンザウイルスA、H5N1鳥インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス、狂犬病ウイルス、又は水泡性口内炎ウイルス(VSV)であってよい。真菌は、アスペルギルス(Aspergillus)、ブラストミセスデルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、カンジダ(Candida)、コクシジオイデスイミティス(Coccidioides immitis)、クリプトコッカスネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマカプスラーツム変種カプスラーツム(Histoplasma capsulatum var.capsulatum)、パラコクシジオイデスブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、スポロトリクスシェンキイ(Sporothrix schenckii)、接合菌網種(Zygomycetes spp.)、アブシディアコリンビフェラ(Absidia corymbifera)、リゾムコールプシラス(Rhizomucor pusillus)、又はリゾプスアルヒザス(Rhizopus arrhizus)であってよい。寄生虫は、トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(P.vivax)、卵形マラリア原虫(P.ovale)、四日熱マラリア原虫(P.malariae)、トリパノソーマ種(Trypanosoma spp.)、又はレジオネラ種(Legionella spp.)であってよい。 In one embodiment of the invention, genetically modified HUCPVC is administered to a subject to protect against attack from biological agents. The biological agent may be a pathogen such as a bacterium, virus, fungus, or parasite. The bacteria are Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Brucella bursell, ), Or Bacillus anthracis. The viruses are Gadgets Gully virus, Kadam virus, Kazanur forest disease virus, Langat virus, Omsk hemorrhagic fever virus, Poissan virus, Royal farm virus, tick-borne encephalitis virus, leap Disease virus, Meban virus, Saumarez Reef virus, Tyureny virus, Aroa virus, Dengue virus, Kedougo virus, Kashipa core virus C virus), Koutango virus, Japanese encephalitis virus, Murray Valley Flame virus, St. Louis encephalitis virus, Ustu virus, West Nile virus, Yaonde virus, Cocobella virus, Bugaza virus, Ileus virus, Israel Turkey meningoencephalomyelitis virus, Untaya virus, Tenbus virus, Zika virus, Banji virus, Bowfish Bovine virus, Edgehill virus, Jugra virus, Savoia virus, Sepic virus, Uganda S virus, Weselsbron virus, Yellow fever virus, Entebe bat virus, Yokose virus, Apoi virus, Cowbone ridge virus (Cowbone) Ridge virus), ftiapa virus, modok virus, salvia virus (Sal Vieja virus), Saint-Pelita virus , Bucaras bat virus, Curry Island virus, Dakar bat virus, Montanamyotis leukoencephalitis virus, Phnom Penh bat virus, Rio Bravo virus, Venezuelan equine encephalitis virus (VEE), Eastern equine encephalitis virus (EEE), Western equine encephalitis virus (WEE), Ebola virus, Marburg virus, smallpox virus, vaccinia virus, Lassa virus, Ipy virus, lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV), mobara virus (Mobala virus), mopeia virus , Amapari virus, Flexal virus, Guanarito virus, Junin virus, latinovirus, Machupo virus, Oliveros virus (Olivero virus) s virus), Paranavirus, Pickinde virus, Pirital virus, Sabia virus, Tacaribe virus, Tamiamivirus, and Whitewater Arroyovirus, Sinnombre virus, HanTurn virus, Rift Valley fever virus, Crimea Congo hemorrhagic fever virus, Dugbe virus, herpes simplex virus (HSV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), Kaposi sarcoma-associated herpes virus (KSHV), influenza virus A, H5N1 bird Influenza virus, influenza virus B, influenza virus C, severe acute respiratory syndrome (SARS) virus, rabies virus, or vesicular stomatitis virus It may be a VSV). Fungi are Aspergillus, Blastomyces dermatitis, Candida, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus neoformans var. capsulatum), Paracoccidioides brasiliensis, Sporotix schenckii, Zygomycetes spp., Absidia It may be a Corbifera (Absidia corymbifera), Rhizomucor pusillus, or Rhizopus arhizus. Parasites are Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum, Plasmodium falciparum (P. vivax), Plasmodium falciparum (P. ovale), Plasmodium falciparum (P. malaria) ), Trypanosoma spp., Or Legionella spp.
本発明の別の実施形態では、遺伝子改変されたHUCPVCを対象に投与して化学的作用物質からの攻撃に対して保護する。化学的作用物質は、リシン、ジフテリア毒素、大腸菌(E.coli)腸毒素、コレラ菌(Vibrio cholerae)腸毒素、ブドウ球菌(Staphylococcal)腸毒素、連鎖球菌(Streptococcal)腸毒素、又はボツリヌス毒素などの、細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫の毒素であってよい。化学的作用物質は合成又は天然由来であってよい。化学的作用物質は、神経剤、発疱剤、血液剤、又は呼吸器作用物質であってよい。化学的作用物質は、ナイトロジェンマスタード、硫黄マスタード、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、又はルイサイトであってよい。化学的作用物質は、サキシトキシン、ビス(2−クロロエチル)エチルアミン、2−クロロビニルジクロロアルシン、2−クロロエチルクロロメチルスルフィド、ビス(2−クロロエチル)スルフィド、サリン(GB)、シクロサリン(GF)、ソマン(GD)、タブン(GA)、VX、アミトン、PFIB、3−キヌクリジニルベンジレート、ホスゲン、ジホスゲン、塩化シアン、シアン化水素、又はクロロピクリンであってよい。 In another embodiment of the invention, genetically modified HUCPVC is administered to a subject to protect against attack from chemical agents. Chemical agents include ricin, diphtheria toxin, E. coli enterotoxin, Vibrio cholerae enterotoxin, Staphylococcal enterotoxin, Streptococcal enterotoxin, or botulinum toxin, etc. May be a bacterial, viral, fungal, or parasitic toxin. The chemical agent may be synthetic or naturally derived. The chemical agent may be a nerve agent, a blister agent, a blood agent, or a respiratory agent. The chemical agent may be nitrogen mustard, sulfur mustard, acetylcholinesterase inhibitor, or lewisite. Chemical agents include saxitoxin, bis (2-chloroethyl) ethylamine, 2-chlorovinyldichloroarsine, 2-chloroethylchloromethyl sulfide, bis (2-chloroethyl) sulfide, sarin (GB), cyclosaline (GF), soman. (GD), tabun (GA), VX, amiton, PFIB, 3-quinuclidinyl benzylate, phosgene, diphosgene, cyanogen chloride, hydrogen cyanide, or chloropicrin.
本発明の他の実施形態では、HUCPVCを遺伝子改変して、抗体、抗体断片、微生物抗原、サイトカイン又は増殖因子、ホルモン、凝固因子、薬剤耐性又は抗ウイルス耐性ポリペプチド、抗毒素薬、抗酸化剤、受容体又はリガンド、免疫調節因子、検出可能な標識、又は細胞性因子などのポリペプチドを発現させる。ポリペプチドはHUCPVCにとって内因性又は非内因性であり得る。さらに他の実施形態では、HUCPVCを遺伝子改変して、2つ以上のポリペプチドを発現させることが可能である。さらに他の実施形態では、HUCPVCは抗体又は抗体断片を合成及び分泌することができ、抗体又は抗体断片は組換えでもよく、ヒト化されていてもよく、又はモノクローナルでもよい。抗体又は抗体断片は、単鎖抗体(scFv)、Fab、Fab’2、scFv、SMIP、ダイアボディ、ナノボディ、アプタマー、又はドメイン抗体であってよい。さらに他の実施形態では、サイトカイン又は増殖因子は、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、TNF−β、インターフェロン−α(IFN−α)、IFN−β、IFN−γ、インターロイキン1(IL−1)、IL−1β、インターロイキン2〜14、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、RANTES、MIP−1α)、形質転換増殖因子−β(TGF−β)、血小板由来増殖因子(PGDF)、インスリン様増殖因子(IGF)、表皮増殖因子(EGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、エリスロポエチン(EPO)、又はトロンボポエチン(TPO)であってよい。ホルモンは、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシン、副甲状腺ホルモン(PTH)、塩基性線維芽細胞増殖因子−2、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、バソプレシン、オキシトシン、ソマトスタチン、ガストリン、コレシストキニン、レプチン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、エピネフリン、ノルエフィネフリン、ドーパミン、カルシトニン、又はインスリンであってよい。凝固因子は、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、又はフィブリノゲンであってよい。酵素は、ブチリルコリンエステラーゼ(BChE)、アデノシンデアミナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α−1アンチトリプシン、ウイルスチミジンキナーゼ、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ(Mn−SOD)、カタラーゼ、銅−亜鉛−スーパーオキシドジスムターゼ(CuZn−SOD)、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ(EC−SOD)、グルタチオンリダクターゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、一酸化窒素合成酵素、又はパラオキシナーゼであってよい。受容体又はリガンドは、T細胞受容体(TCR)、LDL受容体、表面結合免疫グロブリン、可溶性CD4、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス受容体(CFTR)、又はFc受容体であってよい。免疫調節因子は、CTLA−4、VCP、PLIF、LSF−1、Nip、CD200、ウロモジュリン、CD40L(CD154)、FasL、CD27L、CD30L、4−1BBL、CD28、CD25、B7.1、B7.2、又はOX40Lであってよい。検出可能な標識は緑色蛍光タンパク質(GFP)であってよい。細胞性因子はシトクロムb、ApoE、ApoC、ApoAI、MDR、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、ウロキナーゼ、ヒルジン、β−グロブリン、α−グロブリン、HbA、ras、src、又はbclであってよい。ポリペプチドは、抗原として作用し、それによって対象中で生物学的又は化学的作用物質に対する免疫応答を発生させる細胞タンパク質であってよい。 In other embodiments of the present invention, HUCPVC is genetically modified to produce antibodies, antibody fragments, microbial antigens, cytokines or growth factors, hormones, clotting factors, drug-resistant or antiviral resistant polypeptides, antitoxin drugs, antioxidants, Polypeptides such as receptors or ligands, immunomodulators, detectable labels, or cellular factors are expressed. The polypeptide can be endogenous or non-endogenous to HUCPVC. In still other embodiments, HUCPVC can be genetically modified to express more than one polypeptide. In yet other embodiments, HUCPVC can synthesize and secrete antibodies or antibody fragments, which can be recombinant, humanized, or monoclonal. The antibody or antibody fragment may be a single chain antibody (scFv), Fab, Fab'2, scFv, SMIP, diabody, nanobody, aptamer, or domain antibody. In still other embodiments, the cytokine or growth factor is tumor necrosis factor α (TNF-α), TNF-β, interferon-α (IFN-α), IFN-β, IFN-γ, interleukin 1 (IL- 1), IL-1β, interleukin 2-14, granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), RANTES, MIP-1α), transforming growth factor-β ( TGF-β), platelet derived growth factor (PGDF), insulin-like growth factor (IGF), epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), keratinocyte growth factor (KGF), erythropoietin (EPO), or thrombopoietin (TPO). Hormones are angiotensinogen, angiotensin, parathyroid hormone (PTH), basic fibroblast growth factor-2, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, adrenocorticotropic hormone (ACTH), vasopressin, oxytocin, somatostatin, gastrin Or cholecystokinin, leptin, atrial natriuretic peptide, epinephrine, norephinephrine, dopamine, calcitonin, or insulin. The clotting factor can be Factor VII, Factor VIII, Factor IX, or fibrinogen. Enzymes include butyrylcholinesterase (BChE), adenosine deaminase, glucocerebrosidase, α-1 antitrypsin, viral thymidine kinase, hypoxanthine phosphoribosyltransferase, manganese superoxide dismutase (Mn-SOD), catalase, copper-zinc-super It may be oxide dismutase (CuZn-SOD), extracellular superoxide dismutase (EC-SOD), glutathione reductase, phenylalanine hydroxylase, nitric oxide synthase, or paraoxynase. The receptor or ligand may be a T cell receptor (TCR), LDL receptor, surface-bound immunoglobulin, soluble CD4, cystic fibrosis transmembrane conductance receptor (CFTR), or Fc receptor. Immunomodulators include CTLA-4, VCP, PLIF, LSF-1, Nip, CD200, uromodulin, CD40L (CD154), FasL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, CD28, CD25, B7.1, B7.2, Or it may be OX40L. The detectable label may be green fluorescent protein (GFP). The cellular factor may be cytochrome b, ApoE, ApoC, ApoAI, MDR, tissue plasminogen activator (tPA), urokinase, hirudin, β-globulin, α-globulin, HbA, ras, src, or bcl. A polypeptide may be a cellular protein that acts as an antigen, thereby generating an immune response against a biological or chemical agent in a subject.
本発明のさらに他の実施形態では、HUCPVCを遺伝子改変して、オリゴヌクレオチド、例えば、ウイルス複製又は感染を阻害することができるRNA干渉(RNAi)分子を発現させる。RNAi分子は、低分子阻害型RNA(siRNA)又はショートヘアピン型RNA(shRNA)分子であってよい。オリゴヌクレオチドはHUCPVCにとって内因性又は非内因性であり得る。他の実施形態では、HUCPVCを遺伝子改変して、2つ以上のオリゴヌクレオチドを発現させることが可能である。 In yet another embodiment of the invention, HUCPVC is genetically modified to express an oligonucleotide, eg, an RNA interference (RNAi) molecule that can inhibit viral replication or infection. The RNAi molecule may be a small inhibitory RNA (siRNA) or a short hairpin RNA (shRNA) molecule. Oligonucleotides can be endogenous or non-endogenous to HUCPVC. In other embodiments, HUCPVC can be genetically modified to express more than one oligonucleotide.
本発明の別の実施形態では、本発明の遺伝子改変されたHUCPVCの投与前に、対象は生物学的又は化学的作用物質に曝されている。対象には単回用量のHUCPVC又は複数回用量のHUCPVCを投与することができる。HUCPVCをワクチンとして投与して、その必要性がある対象を保護することができる。HUCPVCは、対象に静脈内、筋肉内、経口、吸入、非経口、腹腔内、動脈内、経皮、舌下、鼻腔、頬側、リポソーム、脂肪、眼部、眼球内、皮下、くも膜下、局所、又は局部投与することができる。42.対象には、投与当たり101〜1013個のHUCPVC、又は投与当たり103〜108個のHUCPVCを投与することができる。 In another embodiment of the invention, the subject has been exposed to a biological or chemical agent prior to administration of the genetically modified HUCPVC of the invention. A subject can be administered a single dose of HUCPVC or multiple doses of HUCPVC. HUCPVC can be administered as a vaccine to protect subjects in need thereof. HUCPVC is intravenous, intramuscular, oral, inhalation, parenteral, intraperitoneal, intraarterial, transdermal, sublingual, nasal, buccal, liposome, fat, ocular, intraocular, subcutaneous, subarachnoid, It can be administered locally or locally. 42. Subjects can be administered 10 < 1 > to 10 < 13 > HUCPVVC per dose, or 10 < 3 > to 10 < 8 > HUCPVVC per dose.
本発明の他の実施形態では、対象に投与する遺伝子改変されたHUCPVCは、1週間、1カ月、又は2カ月を超えて存続する。HUCPVCは対象中での免疫認識を回避することができる。 In other embodiments of the invention, the genetically modified HUCPVC administered to the subject persists for more than 1 week, 1 month, or 2 months. HUCPVC can avoid immune recognition in a subject.
本発明のさらに他の実施形態では、遺伝子改変されたHUCPVCを、HUCPVCではない少なくとも1つの間葉系幹細胞(MSC)と組み合わせて投与する。MSCを遺伝子改変して、遺伝子改変されていないMSCと比較してMSC中でのオリゴヌクレオチド又はポリペプチドの発現を増大することができる。MSCは骨髄、臍帯血、胚卵黄嚢、胎盤、皮膚、又は血液から単離することができる。MSCを遺伝子改変して、HUCPVCにとって内因性又は非内因性であるオリゴヌクレオチド又はポリペプチドを発現させることが可能である。 In yet another embodiment of the invention, the genetically modified HUCPVC is administered in combination with at least one mesenchymal stem cell (MSC) that is not HUCPVC. MSCs can be genetically modified to increase the expression of oligonucleotides or polypeptides in MSCs compared to non-genetically modified MSCs. MSCs can be isolated from bone marrow, umbilical cord blood, embryonic yolk sac, placenta, skin, or blood. MSCs can be genetically modified to express oligonucleotides or polypeptides that are endogenous or non-endogenous to HUCPVC.
本発明の別の実施形態では、遺伝子改変されたHUCPVCを、HUCPVC治療の予防的又は治療的効果を増強又は延長する1つ又は複数の治療剤と組み合わせて対象に投与することができる。治療剤は、例えばサイトカイン、抗ウイルス剤、免疫促進剤、又は免疫抑制剤であってよい。 In another embodiment of the invention, the genetically modified HUCPVC can be administered to a subject in combination with one or more therapeutic agents that enhance or prolong the prophylactic or therapeutic effect of HUCPVVC treatment. The therapeutic agent may be, for example, a cytokine, an antiviral agent, an immunostimulant, or an immunosuppressant.
本発明のさらに別の実施形態では、遺伝子改変されたHUCPVCを、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に投与する。 In yet another embodiment of the invention, the genetically modified HUCPVC is administered with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
本発明の別の実施形態では、遺伝子改変されたHUCPVCを、生物学的又は化学的作用物質の治療又はそれらからの保護の必要がある対象に投与するためのキット中に提供する。 In another embodiment of the invention, the genetically modified HUCPVC is provided in a kit for administration to a subject in need of treatment or protection from a biological or chemical agent.
一般に本発明は、対象中で生物学的又は化学的作用物質によって引き起こされる疾患又は障害の予防又は治療用の医薬品を調製するための、遺伝子改変されたHUCPVCの使用を提供する。 In general, the present invention provides the use of genetically modified HUCPVCs for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of a disease or disorder caused by a biological or chemical agent in a subject.
定義
本明細書で交互に使用する用語「抗体」は、完全抗体又は免疫グロブリン及び任意の抗原結合断片又はその単鎖を含む。本明細書で使用する抗体は、哺乳動物(例えば、ヒト又はマウス)、ヒト化、キメラ、組換えであってよく、合成的に産生、又は天然に単離することができる。本発明の抗体は、全ての知られている型の抗体及び抗体様の性質を有する他のタンパク質骨格を含む。例えば抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、又はフィブロネクチン又はアンキリンリピートなどの抗体様の性質を有するタンパク質骨格であってよい。抗体は、Fab、Fab’2、scFv、SMIP、ダイアボディ、ナノボディ、アプタマー、又はドメイン抗体であってもよい。抗体は、以下のアイソタイプ:IgG(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4)、IgM、IgA(例えば、IgA1、IgA2、及びIgAsec)、IgD、又はIgEのいずれかを有することができる。
Definitions The term “antibody” used interchangeably herein includes whole antibodies or immunoglobulins and any antigen binding fragment or single chain thereof. As used herein, an antibody can be mammalian (eg, human or mouse), humanized, chimeric, recombinant, and can be produced synthetically or isolated naturally. The antibodies of the present invention include all known types of antibodies and other protein backbones with antibody-like properties. For example, the antibody may be a human antibody, a humanized antibody, a bispecific antibody, a chimeric antibody, or a protein backbone with antibody-like properties such as fibronectin or ankyrin repeat. The antibody may be a Fab, Fab′2, scFv, SMIP, diabody, nanobody, aptamer, or domain antibody. The antibody can have any of the following isotypes: IgG (eg, IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4), IgM, IgA (eg, IgA1, IgA2, and IgAsec), IgD, or IgE.
本明細書で使用する用語「抗体断片」は、抗原と特異的に結合する能力を保持する1つ又は複数の抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって実施され得る。用語抗体の「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例には、(i)Fab断片、VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなる一価断片、(ii)F(ab’)2断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結した2つのFab断片を含む二価断片、(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片、(iv)抗体の単鎖アームのVL及びVHドメインからなるFv断片、(v)VH及びVLドメインを含むdAb、(vi)dAb断片(Wardら、Nature341:544〜546(1989))、これはVHドメインからなる、(vii)VH又はVLドメインからなるdAb、(viii)単離された相補性決定領域(CDR)、及び(ix)場合によっては合成リンカーにより連結することが可能である2つ以上の単離されたCDRの組み合わせがあるが、これらだけには限られない。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及びVHは別個の遺伝子によってコードされるが、それらは組換え法を使用して、その中でVL領域とVH領域が対になり一価分子を形成する一本のタンパク質鎖としてそれらを生成することが可能である合成リンカーによって、連結することが可能である(単鎖Fv(scFv)として知られる;例えば、Birdら、Science242:423〜426(1988)及びHustonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879〜5883(1988)を参照)。 The term “antibody fragment” as used herein refers to a fragment of one or more antibodies that retain the ability to specifically bind to an antigen. The antigen-binding function of an antibody can be performed by fragments of a full-length antibody. Examples of binding fragments encompassed within the term “antigen-binding portion” of an antibody include (i) a monovalent fragment consisting of a Fab fragment, V L , V H , C L , and C H 1 domains, (ii) F (Ab ′) 2 fragment, a bivalent fragment comprising two Fab fragments linked by a disulfide bridge in the hinge region, (iii) an Fd fragment consisting of V H and C H 1 domains, (iv) V of the single chain arm of the antibody Fv fragment consisting of L and V H domains, (v) dAb containing V H and VL domains, (vi) dAb fragment (Ward et al., Nature 341: 544-546 (1989)), which consists of V H domains, (Vii) a dAb consisting of a VH or VL domain, (viii) an isolated complementarity determining region (CDR), and (ix) optionally linked by a synthetic linker. There are, but are not limited to, combinations of two or more isolated CDRs that are capable. In addition, the two domains of the Fv fragment, VL and VH, are encoded by separate genes, which use recombinant methods in which the VL and VH regions are paired and monovalent. They can be linked by a synthetic linker that is capable of generating them as a single protein chain that forms a molecule (known as single chain Fv (scFv); for example, Bird et al., Science 242: 423). 426 (1988) and Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883 (1988)).
用語「有効量」又は「のに有効な量」又は「治療有効量」は、望ましい結果、例えば細菌又はウイルス感染の予防又は治療、血液凝固の低減、又は毒(例えば、ヘビ毒)の作用の減弱をもたらすのに十分な遺伝子改変されたHUCPVCの量を意味する。 The term “effective amount” or “effective amount” or “therapeutically effective amount” means the desired result, eg, prevention or treatment of bacterial or viral infection, reduction of blood coagulation, or the action of a poison (eg, snake venom) By an amount of genetically modified HUCPVC sufficient to cause attenuation.
「遺伝子改変されたHUCPVC」とは、少なくとも1つのポリペプチド(例えば、抗体、サイトカイン、又はホルモン)又はオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA)を組換えで発現し、ヒト(例えば、兵士)に投与したとき、病原微生物又は化学的作用物質(例えば、毒素)によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は治療することができる、ヒト臍帯血管周囲細胞を意味する。このポリペプチド又はオリゴヌクレオチドは、HUCPVCへのポリペプチド又はオリゴヌクレオチドの遺伝子配列の導入(例えば、トランスフェクション又は形質導入)後、HUCPVCによって組換え産生される。 “Gene modified HUCPVC” means when at least one polypeptide (eg, antibody, cytokine, or hormone) or oligonucleotide (eg, siRNA) is recombinantly expressed and administered to a human (eg, soldier) By human umbilical cord perivascular cells capable of preventing or treating diseases or disorders caused by pathogenic microorganisms or chemical agents (eg, toxins). This polypeptide or oligonucleotide is recombinantly produced by HUCPVC after introduction (eg, transfection or transduction) of the gene sequence of the polypeptide or oligonucleotide into HUCPVC.
本明細書で使用する用語「ヒト抗体」は、例えばKabatら、(「免疫学的に興味深いタンパク質の配列(Sequences of proteins of Immunological Interest)」、第5版、U.S.Department of Health and Human Services、NIH Publication No.91〜3242(1991))によって記載されたように、フレームワーク領域とCDR領域の両方がヒト生殖系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する、抗体、又はその断片を含むものとする。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、その定常領域もヒト生殖系列の免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体は、ヒト生殖系列の免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、in vitroでランダム又は部位特異的突然変異によって又はin vivoで体細胞突然変異によって導入された突然変異)を含む可能性がある。しかしながら、本明細書で使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列由来のCDR配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体(即ち、ヒト化抗体又は抗体断片)は含まないものとする。 As used herein, the term “human antibody” refers to, for example, Kabat et al. (“Sequences of proteins of Immunological Interest”, 5th edition, US Department of Health and Human. Services, NIH Publication No. 91- 3242 (1991)), an antibody, or fragment thereof, wherein both the framework and CDR regions have variable regions derived from human germline immunoglobulin sequences. Shall be included. In addition, if the antibody contains a constant region, the constant region is also derived from human germline immunoglobulin sequences. Human antibodies may contain amino acid residues that are not encoded by human germline immunoglobulin sequences (eg, mutations introduced in vitro by random or site-specific mutations or by somatic mutations in vivo). There is. However, as used herein, the term “human antibody” refers to an antibody in which a CDR sequence derived from the germline of another mammalian species such as a mouse is grafted onto a human framework sequence (ie, a humanized antibody or antibody). (Fragment) is not included.
用語「ヒト化抗体」は、ヒト免疫グロブリン又は抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域及び非ヒト免疫グロブリン又は抗体に実質的に由来する相補性決定領域(例えば、少なくとも1つのCDR)を含む可変領域を有する少なくとも1つの免疫グロブリンドメインを含む、任意の抗体又は抗体断片を指す。 The term “humanized antibody” comprises a variable framework region substantially derived from a human immunoglobulin or antibody and a complementarity determining region substantially derived from a non-human immunoglobulin or antibody (eg, at least one CDR). Refers to any antibody or antibody fragment comprising at least one immunoglobulin domain having a variable region.
「インターフェロン」とは、哺乳動物(例えばヒト)のインターフェロン−α、−β、−γ、又は−tauポリペプチド、又はその生物活性断片、例えば、IFN−α(例えば、IFN−α−1a;例えば、参照として本明細書に組み込まれる米国特許出願第2007/0274950号を参照)、IFN−α−1b、IFN−α−2a(参照として本明細書に組み込まれる、PCT出願第WO07/044083号を参照)、及びIFN−α−2b)、IFN−β(例えば、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第7,238,344号中に記載された;参照として本明細書に組み込まれる米国特許第6,962,978号中に記載されたIFN−b−1a(AVONEX(登録商標)及びREBIF(登録商標))、及びIFN−β−1b(BETASERON(登録商標)、参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第4,588,585号、米国特許第4,959,314号、米国特許第4,737,462号、及び米国特許第4,450,103号中に記載された)、IFN−g、及びIFN−t(参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第5,738,845号及び米国特許出願公開第2004/0247565号及び2007/0243163号中に記載された)を意味する。 "Interferon" refers to a mammalian (eg, human) interferon-α, -β, -γ, or -tau polypeptide, or a biologically active fragment thereof, such as IFN-α (eg, IFN-α-1a; US Patent Application No. 2007/0274950, incorporated herein by reference), IFN-α-1b, IFN-α-2a (PCT Application No. WO07 / 044083, incorporated herein by reference). Reference), and IFN-α-2b), IFN-β (eg, as described in US Pat. No. 7,238,344, incorporated herein by reference; US patents incorporated herein by reference). IFN-b-1a (AVONEX® and REBIF®) described in US Pat. No. 6,962,978, and IFN-β-1 (BETASERON®, U.S. Pat. No. 4,588,585, U.S. Pat. No. 4,959,314, U.S. Pat. No. 4,737,462, and U.S. Pat. No. 4,450,103), IFN-g, and IFN-t (US Pat. No. 5,738,845 and US Patent Application Publication No. 2004/0247565, which are incorporated herein by reference). And 2007/0243163).
「薬学的に許容される担体」とは、それと共に投与する遺伝子改変されたHUCPVCの治療性を保持しながら、治療する対象(例えばヒト)に対して生理的に許容される担体を意味する。1つの例示的な薬学的に許容される担体は生理食塩水である。他の生理的に許容される担体及びそれらの製剤は当業者に知られており、例えば、参照として本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、(第18版)、A.Gennaro編、1990、Mack Publishing Company、Easton、PA中に記載される。 “Pharmaceutically acceptable carrier” means a carrier that is physiologically acceptable to the subject (eg, human) to be treated while retaining the therapeutic properties of the genetically modified HUCPVC administered therewith. One exemplary pharmaceutically acceptable carrier is saline. Other physiologically acceptable carriers and their formulations are known to those skilled in the art and are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th edition), A.S., incorporated herein by reference. Edited in Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA.
「治療」とは、疾患又は障害(例えば、病原微生物又は毒素によって引き起こされる感染疾患)の進行又は重度、又は対象(例えばヒト)における疾患又は障害の1つ又は複数の症状の進行、重度、若しくは頻度の低下(例えば、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、又はさらに100%)を意味する。 “Treatment” refers to the progression or severity of a disease or disorder (eg, an infectious disease caused by a pathogenic microorganism or toxin), or the progression, severity, or severity of one or more symptoms of a disease or disorder in a subject (eg, a human), or Decrease in frequency (eg, at least 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99 %, Or even 100%).
本発明は、遺伝子改変されたヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)、それらを含む医学上有用な組成物、及び脊椎動物、例えばヒトなどの哺乳動物中での、例えば、生物学的作用物質(例えば、細菌、ウイルス、真菌、及び寄生虫などの病原体による感染)又は化学的作用物質(例えば、生物学的又は化学的(例えば、合成)毒素)による攻撃を阻害、低減、予防、又は治療するためのそれらの投与を提供する。さらに、遺伝子改変されたHUCPVCを、生物又は化学兵器中で使用される毒素を含めた、それぞれ病原体又は生物学的若しくは化学的毒素に曝される可能性があるか又は曝されている哺乳動物に、予防的又は治療的に投与することができる。本発明の方法は、患者、例えば、生物又は化学兵器への曝露のリスクが高い、軍事関係者(例えば、兵士)、医療関係者(例えば、医師又は看護士)、又は文官の予防又は治療に特に適している。さらに本発明は、常在感染因子(例えば、マラリア、フラビウイルス、例えば、デングウイルス、西ナイルウイルス、及び黄熱病ウイルス)が相当な健康リスクを示す世界の地域に滞在する、軍事関係者又は医療関係者の予防又は治療を提供する。 The present invention relates to genetically modified human umbilical cord perivascular cells (HUCPVCs), medically useful compositions containing them, and biological agents (eg, Inhibiting, reducing, preventing, or treating attacks by pathogens such as bacteria, viruses, fungi, and parasites) or chemical agents (eg, biological or chemical (eg, synthetic) toxins) Of their administration. In addition, genetically modified HUCPVCs may be exposed to or exposed to pathogens or biological or chemical toxins, respectively, including toxins used in biological or chemical weapons. Can be administered prophylactically or therapeutically. The method of the present invention is useful for the prevention or treatment of patients, eg, military personnel (eg, soldiers), medical personnel (eg, doctors or nurses), or civilians who are at high risk of exposure to biological or chemical weapons. Especially suitable. Furthermore, the present invention relates to military personnel or medical personnel who reside in regions of the world where prevalent infectious agents (eg, malaria, flaviviruses such as dengue virus, West Nile virus, and yellow fever virus) present significant health risks. Prophylaxis or treatment of the person.
HUCPVCを遺伝子改変して、治療する対象(例えば、ヒト)に予防的又は治療的利益を与える、抗体、抗体断片、サイトカイン、ホルモン、凝固因子、免疫調節因子、検出可能な標識、又は酵素などのポリペプチド(例えば、ヒトポリペプチド)を発現させることが可能である。さらに、HUCPVCを遺伝子改変して、治療する対象又はその中に存在する病原微生物若しくは毒素の細胞過程を調節する(例えば、阻害する)オリゴヌクレオチド(例えば、RNAi分子)を発現させることが可能である。HUCPVCを遺伝子改変して、病原微生物又は毒素への曝露に起因する1つ又は複数の疾患又は障害の予防又は治療用の、1つ又は複数の治療用ポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを発現させることが可能である。 Such as antibodies, antibody fragments, cytokines, hormones, coagulation factors, immunomodulators, detectable labels, or enzymes that genetically modify HUCPVC to provide a prophylactic or therapeutic benefit to the subject being treated (eg, human) Polypeptides (eg, human polypeptides) can be expressed. In addition, HUCPVC can be genetically modified to express oligonucleotides (eg, RNAi molecules) that modulate (eg, inhibit) cellular processes of the subject to be treated or pathogenic microorganisms or toxins present therein. . HUCPVC can be genetically modified to express one or more therapeutic polypeptides or oligonucleotides for the prevention or treatment of one or more diseases or disorders resulting from exposure to pathogenic microorganisms or toxins It is.
遺伝子改変されたHUCPVCを、1つ又は複数の診断剤又は治療剤(例えば、インターフェロン−αなどの免疫調節剤)と同時投与して、HUCPVC治療の予防的又は治療的性質を増強又は延長することができる。HUCPVCは1つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて投与することもでき、配合して静脈内、筋肉内、経口、吸入、非経口、腹腔内、動脈内、経皮、舌下、鼻腔、頬側、リポソーム、脂肪、眼部、眼球内、皮下、くも膜下、局所、又は局部投与することができる。さらなる態様中で、本発明は、1つ又は複数の遺伝子改変されたHUCPVC集団での哺乳動物の予防又は治療的処置のための説明書の付いたキットを提供する。 Co-administering genetically modified HUCPVC with one or more diagnostic or therapeutic agents (eg, immunomodulators such as interferon-α) to enhance or prolong the prophylactic or therapeutic properties of HUCPVVC treatment Can do. HUCPVC can also be administered in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients and can be formulated intravenously, intramuscularly, orally, inhaled, parenterally, intraperitoneally, intraarterially, transdermally. Skin, sublingual, nasal, buccal, liposome, fat, ocular, intraocular, subcutaneous, subarachnoid, topical, or local administration. In a further aspect, the present invention provides kits with instructions for the prophylactic or therapeutic treatment of mammals with one or more genetically modified HUCPVC populations.
ヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)
ヒト臍帯血管周囲細胞(HUCPVC)は、ヒト臍帯のワルトンジェリー内の周囲領域から得られる、多分化能細胞の非造血、間葉系集団である(例えば、Sarugaserら、「ヒト臍帯血管周囲(HUCPV)細胞:間葉系前駆細胞の源(Human umbilical cord perivascular(HUCPV)cells):A source of mesenchymal progenitors」、Stem Cells 23:220〜229(2005)を参照)。米国特許出願公開第2005/0148074号及び国際特許出願公開第WO2007/128115号は、HUCPVCの単離及びin vitro培養のための方法を記載し、これらは参照として本明細書に組み込まれる。HUCPVCは、標準的な接着条件下で培養したとき第2〜7代のそれぞれにおいて約20時間の倍加時間(血清依存性)を示す、比較的迅速な増殖によってさらに特徴付けられる。表現型的に、HUCPVCは、採取時に、Oct4−、CD14−、CD19−、CD34−、CD44+、CD45−、CD49e+、CD90+、CD105(SH2)+、CD73(SH3)+、CD79b−、HLA−G−、CXCR4+、及びc−kit+として特徴付けられる。さらにHUCPVCは、周囲領域以外のワルトンジェリーの源から抽出した細胞集団と比較して高いレベルで、CK8、CK18、CK19、PD−L2、CD146及び3G5(周囲細胞マーカー)に陽性である。
Human umbilical cord perivascular cells (HUCPVC)
Human umbilical cord perivascular cells (HUCPVCs) are non-hematopoietic, mesenchymal populations of multipotent cells obtained from surrounding regions within the walton jelly of human umbilical cords (see, eg, Sarugaser et al. ) Cells: Source of mesenchymal progenitor cells (see Human source cord perivascular (HUCPV) cells): A source of mesenchymal progenitors ", Stem Cells 23: 220-229 (2005)). US Patent Application Publication No. 2005/0148074 and International Patent Application Publication No. WO 2007/128115 describe methods for isolation and in vitro culture of HUCPVC, which are incorporated herein by reference. HUCPVC is further characterized by a relatively rapid growth that exhibits a doubling time (serum dependent) of about 20 hours in each of the second to seventh generations when cultured under standard adhesion conditions. Phenotypically, HUCPVC is expressed at Oct4-, CD14-, CD19-, CD34-, CD44 +, CD45-, CD49e +, CD90 +, CD105 (SH2) +, CD73 (SH3) +, CD79b-, HLA-G at the time of harvest. Characterized as-, CXCR4 +, and c-kit +. Furthermore, HUCPVC is positive for CK8, CK18, CK19, PD-L2, CD146 and 3G5 (ambient cell markers) at high levels compared to cell populations extracted from sources of Walton Jerry other than the surrounding area.
HUCPVCの利点
ポリペプチド又はオリゴヌクレオチド(例えば、ヒトポリペプチド又はオリゴヌクレオチド)を組換えで発現させるために使用すると、遺伝子改変されたHUCPVCは、他の細胞ベースの療法に優るいくつかの利点を与える。HUCPVCは同種異系又は異種宿主に投与すると低い免疫原性を示すので、他の同種異系又は異種細胞と比較して宿主内で、それらは増大した寿命を有する。HUCPVCは、治療上有意なレベルの対象とするタンパク質又はオリゴヌクレオチド(例えば、HUCPVCが遺伝子改変され発現している組換えポリペプチド又はオリゴヌクレオチド)をもたらす、実証された遺伝子発現モダリティも有する。さらに、HUCPVCは迅速に増殖するが、それらは他の細胞ベースの遺伝子治療用媒体と比較して低い増殖障害のリスクを有する。対象(例えば、ヒト)を予防又は治療するための遺伝子改変されたHUCPVCのこれらの有利な性質のそれぞれは、以下で詳細に論じる。
Advantages of HUCPVC When used to recombinantly express a polypeptide or oligonucleotide (eg, a human polypeptide or oligonucleotide), genetically modified HUCPVC offers several advantages over other cell-based therapies . Since HUCPVCs are less immunogenic when administered to allogeneic or xenogeneic hosts, they have an increased life span within the host compared to other allogeneic or xenogeneic cells. HUCPVC also has a demonstrated gene expression modality that results in a therapeutically significant level of the protein or oligonucleotide of interest (eg, a recombinant polypeptide or oligonucleotide in which HUCPVC is genetically modified and expressed). Furthermore, although HUCPVCs grow rapidly, they have a lower risk of proliferative disorders compared to other cell-based gene therapy vehicles. Each of these advantageous properties of genetically modified HUCPVC for preventing or treating a subject (eg, a human) is discussed in detail below.
遺伝子改変されたHUCPVCの低い免疫原性は、それらを脊椎動物対象、例えばヒトなどの哺乳動物、及び特に同種異系又は異種レシピエントへの投与に理想的な媒体にする。HUCPVCは、宿主免疫系による検出を回避するそれらの能力に基づいて、低い免疫原性を有することが示されている(例えば、Sarugaserら(2005)及び米国特許出願公開第2005/0148074号を参照)。このように、例えばヒト(即ち、ドナー)から採取したHUCPVCはin vitroで培養することができ、遺伝子改変されたHUCPVCに対する同種特異的免疫応答を宿主中で誘導せずに、別の、無関係且つHLA−ミスマッチなヒト(即ち、宿主)に投与することができる(例えば、Ennisら、「ヒト臍帯血管周囲細胞のin vitroでの免疫原性(In vitro immunologic properties of human umbilical cord perivascular cells)」Cytotherapy10(2):174〜181(2008)を参照)。したがって、遺伝子改変されたHUCPVCは、宿主免疫系の活性化により治療有効性を失わずに、非相同ヒト集団に、又はさらに異種集団に投与することができる。さらに、事実上任意の脊椎動物(例えば、ヒトなどの哺乳動物)においてHUCPVCを使用する能力は、緊急状況(例えば、感染疾患の蔓延)中で使用するための大規模な調製及び保存(即ち、「備蓄」)を可能にする。 The low immunogenicity of genetically modified HUCPVCs makes them ideal vehicles for administration to vertebrate subjects, eg mammals such as humans, and in particular allogeneic or xenogeneic recipients. HUCPVCs have been shown to have low immunogenicity based on their ability to avoid detection by the host immune system (see, eg, Sarugaser et al. (2005) and US Patent Application Publication No. 2005/0148074). ). Thus, for example, HUCPVCs collected from humans (ie, donors) can be cultured in vitro, without inducing a homospecific immune response against the genetically modified HUCPVCs in the host, Can be administered to HLA-mismatched humans (ie, hosts) (eg, Ennis et al., “In vitro immunological properties of human cord perivascular cells 10”) (2) See 174-181 (2008)). Thus, the genetically modified HUCPVC can be administered to a heterologous human population or even to a heterogeneous population without loss of therapeutic efficacy due to activation of the host immune system. Furthermore, the ability to use HUCPVC in virtually any vertebrate (eg, a mammal such as a human) has made extensive preparation and storage for use in an emergency situation (eg, an epidemic of infectious disease) (ie, "Stockpile").
HUCPVCの低い免疫原性は、他の同種異系又は異種細胞と比較して、治療した宿主中のin vivoでこれらの細胞の増大した寿命をもたらす。同様の間葉系細胞が、同種異系に送達するとヒト宿主中に数年存続することは文書化されており(Le Blancら、「重度の骨形成不全症を有する患者における子宮内移植後の骨中での胎児性間葉系幹細胞の生着(Fetal mesenchymal stem−cell engraftment in bone after in utero transplantation in a patient with severe osteogenesis imperfecta)」Transplantation79(11):1607〜1614(2005))、したがって、HUCPVCは、注射後に少なくとも数週間から数カ月(例えば、2週間、4週間、6週間、2カ月以上)、脊椎動物(例えば、ヒトなどの哺乳動物)宿主内で存続し得ると予想することができる。(例えば、ウイルス用ポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを与えることにより)療法又は予防用のポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを与えるために使用するHUCPVCの寿命は、他の予防接種又は療法の技術に優る利点をもたらす。従来のワクチン又は治療剤は、個体中で保護又は治療効果をもたらすために複数回投与を必要とするが、治療有効量の遺伝子改変されたHUCPVCは単回用量で個体に投与することができる。或いは、2つ以上の用量の遺伝子改変されたHUCPVCを投与して、予防又は治療をもたらすことができる。病原微生物又は毒素によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は治療するために使用する遺伝子改変されたHUCPVCの寿命によって、それらは軍事配備の不確かな性質のため、療法剤又はワクチンの複数回投与を受けることができない軍事関係者(例えば、兵士)への投与に特に有用になる。 The low immunogenicity of HUCPVC results in an increased life span of these cells in vivo in the treated host compared to other allogeneic or xenogeneic cells. It has been documented that similar mesenchymal cells persist in human hosts for several years when delivered allogeneically (Le Blanc et al., “After Intrauterine Transplantation in Patients with Severe Osteogenesis Imperfection. Fetal mesenchymal stem-cell engraftment in bone after in vitro transplantation in a patient with 7 7 (from 7 to 79) HUCPVC can be used at least several weeks to several months after injection (eg, 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 2 months or more), vertebrates (eg, mammals such as humans). ) Can be expected to persist in the host. The lifetime of HUCPVCs used to provide therapeutic or prophylactic polypeptides or oligonucleotides (eg, by providing viral polypeptides or oligonucleotides) provides advantages over other vaccination or therapeutic techniques. While conventional vaccines or therapeutic agents require multiple administrations to provide a protective or therapeutic effect in an individual, a therapeutically effective amount of genetically modified HUCPVC can be administered to an individual in a single dose. Alternatively, two or more doses of genetically modified HUCPVC can be administered to provide prevention or treatment. The lifetime of genetically modified HUCPVCs used to prevent or treat diseases or disorders caused by pathogenic microorganisms or toxins allows them to receive multiple doses of therapeutic agents or vaccines due to the uncertain nature of military deployment It is particularly useful for administration to military personnel (eg, soldiers) who are unable to do so.
HUCPVCの別の有利な性質は、それらをいくつかの標準的なトランスフェクション及び形質導入技法により容易に遺伝子改変して、治療用ポリペプチド又はオリゴヌクレオチドの組換え発現を可能にすることができることである。本明細書でさらに記載するように、遺伝子導入は、ウイルスベクター(例えば、アデノウイルス及びレンチウイルス)及び核酸トランスフェクション(例えば、リポソーム、カチオン性媒体、又はエレクトロポレーションと組み合わせたDNAプラスミド)を使用して実施することができる。 Another advantageous property of HUCPVCs is that they can be easily genetically modified by several standard transfection and transduction techniques to allow recombinant expression of therapeutic polypeptides or oligonucleotides. is there. As described further herein, gene transfer uses viral vectors (eg, adenoviruses and lentiviruses) and nucleic acid transfections (eg, DNA plasmids combined with liposomes, cationic media, or electroporation). Can be implemented.
骨髄の提供を典型的に必要とする多くの他の間葉系幹細胞集団と異なり、HUCPVCは、出生後通常廃棄されるヒト臍帯から確実に回収することができる。先進工業国では、ヒト臍帯血液製剤は現在普通に回収され、考えられる将来の自己又は同種移植のために保存される。このように、本発明の方法による、増殖及び遺伝子改変のためのHUCPVCの回収には、他の間葉系幹細胞集団の回収に関する多くの理論上の制約がない。 Unlike many other mesenchymal stem cell populations that typically require bone marrow donation, HUCPVC can be reliably recovered from human umbilical cords that are normally discarded after birth. In industrialized countries, human umbilical cord blood products are now routinely collected and stored for possible future autologous or allogeneic transplants. Thus, the recovery of HUCPVC for growth and genetic modification by the method of the present invention is free of many theoretical constraints on the recovery of other mesenchymal stem cell populations.
最後に、HUCPVCは、その必要性がある哺乳動物(例えば、ヒト)に投与するための遺伝子改変されたHUCPVCの、迅速及び大規模な調製を可能にする短い集団倍加時間を有する(例えば、Sarugaserら、2005を参照)。HUCPVCは酵素テロメラーゼを実質的に欠いており、したがって、増殖性疾患を発症するリスクは最小である。これらの細胞は、アポトーシスが起こる前に、所定の分裂数を超えて分裂することはできないからである。動物実験では、臨床上認められているより大きな桁数で投与したときでさえ、HUCPVCが腫瘍を生成することは知られていない。 Finally, HUCPVC has a short population doubling time that allows rapid and large-scale preparation of genetically modified HUCPVCs for administration to mammals (eg, humans) in need thereof (eg, Sarugaser Et al., 2005). HUCPVC is substantially devoid of the enzyme telomerase and therefore has a minimal risk of developing a proliferative disease. This is because these cells cannot divide beyond a predetermined number of divisions before apoptosis occurs. In animal studies, HUCPVC is not known to produce tumors even when administered in orders of magnitude greater than clinically accepted.
組換えポリペプチド及びオリゴヌクレオチドの発現
本発明では、HUCPVCを遺伝子改変して、治療有効量で与えたとき、遺伝子改変されたHUCPVCが「ステルス細胞」として作用して、生物学的(例えば、病原微生物)又は化学的(例えば、毒素)作用物質による攻撃を阻害、低減、予防又は治療するように、1つ又は複数のポリペプチド(例えば抗体、サイトカイン、又はホルモン)又はオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA分子)を発現させることが可能である。免疫調節オリゴヌクレオチド又はポリペプチドをHUCPVC中で発現させて、宿主の免疫応答を調節する(例えば、増大又は低減する)ことも可能である。HUCPVC中で発現されたポリペプチドは、原形質膜表面上に分泌又は提示され得る(例えば、膜結合受容体又はリガンド)。1つ又は複数のオリゴヌクレオチド又はポリペプチドを1つのHUCPVC中で同時発現させて、1つ又は複数の生物学的又は化学的作用物質の治療又はそれらに対する保護を可能にすることができる。
Expression of Recombinant Polypeptides and Oligonucleotides In the present invention, when HUCPVC is genetically modified and given in a therapeutically effective amount, the genetically modified HUCPVC acts as a “stealth cell” and is biological (eg, pathogenic One or more polypeptides (eg antibodies, cytokines or hormones) or oligonucleotides (eg siRNA molecules) so as to inhibit, reduce, prevent or treat attack by microorganisms) or chemical (eg toxins) agents ) Can be expressed. Immunomodulatory oligonucleotides or polypeptides can also be expressed in HUCPVC to modulate (eg, increase or decrease) the host immune response. Polypeptides expressed in HUCPVC can be secreted or presented on the plasma membrane surface (eg, membrane-bound receptors or ligands). One or more oligonucleotides or polypeptides can be co-expressed in one HUCPVC to allow treatment or protection of one or more biological or chemical agents.
抗体及び抗体断片
本発明はさらに、病原微生物又は化学的作用物質(例えば、毒素)と特異的に結合し中和する遺伝子改変されたHUCPVCによる、抗体(例えば、ヒト化モノクローナル抗体)又は抗体断片の発現を与える。例1中に示すように、抗体又は抗体断片を発現するHUCPVCを使用して、それぞれ病原微生物又は化学的作用物質に曝されている、又は曝される可能性がある脊椎動物(例えば、哺乳動物、ヒト(例えば、兵士)など)を治療又は保護することができる。例えば免疫系を調節するために使用することができる例示的な抗体には、TNF阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール)、アレムツズマブ、アフェリモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベルチリムマブ、セデリズマブ、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、ドルリモマブアリトックス、ドルリキシズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エルシリモマブ、エルリズマブ、ファラリモマブ、フォントリズマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イノリモマブ、イピリムマブ、ケリキシマブ、レブリリズマブ、レルデリムマブ、ルミリキシマブ、マスリモマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、モロリムマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、ネレリモマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、ペキセリズマブ、リツキスマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、テネリキシマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、バパリキシマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、及びゾリモマブアリトックスがある。
Antibodies and Antibody Fragments The present invention further provides for the modification of antibodies (eg, humanized monoclonal antibodies) or antibody fragments by genetically modified HUCPVCs that specifically bind and neutralize pathogenic microorganisms or chemical agents (eg, toxins). Give expression. As shown in Example 1, vertebrates (eg, mammals) that have been or have been exposed to pathogenic microorganisms or chemical agents, respectively, using HUCPVCs that express antibodies or antibody fragments. , Humans (eg, soldiers), etc.) can be treated or protected. For example, exemplary antibodies that can be used to modulate the immune system include TNF inhibitors (eg, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol), alemtuzumab, aferimomab, acelizumab, atrizumab, atrolimumab, basiliximab, belimumab , Bertilimumab, Cedelizumab, Clenolimimab, Garitanimab, Gantimumab, Gartinimab, Gantimumab, Gantimumab , Relderimumab, Lumilimimab, Masrimomab, Mepolizumab, Meterimumab Mororimumabu, muromonab -CD3, natalizumab, Nererimomabu, ocrelizumab, Ozurimomabu, omalizumab, Oterikishizumabu, Pasukorizumabu, pexelizumab, Ritsukisumabu, Resurizumabu, Roberizumabu, Rupurizumabu, siplizumab, Tarizumabu, Teri mode Mabu Ali Tox, Tenerikishimabu, Tepurizumabu, tocilizumab, Torarizumabu, Baparikishimabu, Beparimomabu , Bicilizumab, zanolimumab, diralimumab, and zolimoumab ritox.
ワクチンとしての微生物抗原
微生物病原体(例えば、細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫)由来の1つ又は複数の抗原を発現するHUCPVCはワクチンとして使用して、治療する対象において防御又は治療免疫応答を誘導することができる。投与時に、遺伝子改変されたHUCPVCは、宿主免疫系により外来として認識される微生物抗原を発現する。適応的免疫応答の活性化(例えば、宿主抗体及びT細胞)を含めた抗原に対する一次免疫応答の発生は、微生物病原体による感染時に強力及び長期的二次応答の生成を可能にする。ワクチンにおける細菌、ウイルス、真菌、及び寄生虫のポリペプチドの使用、及び本発明の方法によるHUCPVC中での発現に適したこれらの微生物由来の免疫原性抗原の同定は、当技術分野で知られている。
Microbial antigens as vaccines HUCPVCs expressing one or more antigens from microbial pathogens (eg, bacteria, viruses, fungi, or parasites) can be used as vaccines to induce a protective or therapeutic immune response in the subject being treated. can do. Upon administration, the genetically modified HUCPVC expresses a microbial antigen that is recognized as foreign by the host immune system. Generation of primary immune responses against antigens, including activation of adaptive immune responses (eg, host antibodies and T cells) allows for the generation of strong and long-term secondary responses upon infection by microbial pathogens. The use of bacterial, viral, fungal, and parasitic polypeptides in vaccines and the identification of immunogenic antigens derived from these microorganisms that are suitable for expression in HUCPVC according to the methods of the invention are known in the art. ing.
サイトカイン及び増殖因子
本発明は、遺伝子改変されたHUCPVCによるサイトカイン及び増殖因子の発現を提供する。多くのサイトカインは免疫調節特性を有し、これらを使用して免疫応答を増強する、又は免疫病理学的応答を減退することができる。HUCPVC中で発現させることが可能であるサイトカイン及び増殖因子の例には、TNF−αなどの腫瘍壊死因子(TNF)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、及びインターフェロン−γ)、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−1β、及びインターロイキン2〜14)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ケモカイン(例えば、RANTES及びMIP−1α)、形質転換増殖因子−β(TGF−β)スーパーファミリーのメンバー、血小板由来増殖因子(PGDF)、インスリン様増殖因子(IGF)、表皮増殖因子(EGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、エリスロポエチン(EPO)、及びトロンボポエチン(TPO)があるが、これらだけには限られない。
Cytokines and Growth Factors The present invention provides for the expression of cytokines and growth factors by genetically modified HUCPVC. Many cytokines have immunomodulatory properties and can be used to enhance the immune response or reduce the immunopathological response. Examples of cytokines and growth factors that can be expressed in HUCPVC include tumor necrosis factor (TNF) such as TNF-α, interferons (eg, interferon-α, interferon-β, and interferon-γ), interferon Leukins (eg, IL-1, IL-1β, and interleukins 2-14), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), chemokines (eg, RANTES and MIP) -1α), a member of the transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily, platelet derived growth factor (PGDF), insulin-like growth factor (IGF), epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) , Keratinocyte growth factor (KGF), erythropoietin ( EPO), and thrombopoietin (TPO), but are not limited to these.
ホルモン
本発明は、遺伝子改変されたHUCPVCによるホルモンの発現を提供する。HUCPVC中で発現させることが可能であるホルモンの例には、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシン、副甲状腺ホルモン(PTH)、塩基性線維芽細胞増殖因子−2、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、バソプレシン、オキシトシン、ソマトスタチン、ガストリン、コレシストキニン、レプチン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、エピネフリン、ノルエフィネフリン、ドーパミン、カルシトニン、及びインスリンがあるが、これらだけには限られない。
Hormones The present invention provides for the expression of hormones by genetically modified HUCPVC. Examples of hormones that can be expressed in HUCPVC include angiotensinogen, angiotensin, parathyroid hormone (PTH), basic fibroblast growth factor-2, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, adrenal cortex These include, but are not limited to, stimulating hormone (ACTH), vasopressin, oxytocin, somatostatin, gastrin, cholecystokinin, leptin, atrial natriuretic peptide, epinephrine, norephinephrine, dopamine, calcitonin, and insulin.
血液凝固因子
本発明は、遺伝子改変されたHUCPVCによる血液凝固因子の発現を提供する。HUCPVC中で発現させることが可能である凝固因子の例には、第VII因子、第VIII因子、及び第IX因子、及びフィブリノゲンがあるが、これらだけには限られない。
Blood Coagulation Factors The present invention provides for the expression of blood coagulation factors by genetically modified HUCPVC. Examples of clotting factors that can be expressed in HUCPVC include, but are not limited to, Factor VII, Factor VIII, and Factor IX, and fibrinogen.
酵素
HUCPVC中で発現させることが可能である酵素の例には、ブチリルコリンエステラーゼ(BChE)、アデノシンデアミナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α−1アンチトリプシン、「自殺」ポリペプチド(例えば、ウイルスチミジンキナーゼ(TK)、例えば、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、又は水痘帯状疱疹ウイルス由来のTK)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ、抗酸化剤(例えば、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ(Mn−SOD)、カタラーゼ、銅−亜鉛−スーパーオキシドジスムターゼ(CuZn−SOD)、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ(EC−SOD)、及びグルタチオンリダクターゼ)、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、一酸化窒素合成酵素、及びパラオキシナーゼがあるが、これらだけには限られない。
Enzymes Examples of enzymes that can be expressed in HUCPVC include butyrylcholinesterase (BChE), adenosine deaminase, glucocerebrosidase, α-1 antitrypsin, “suicide” polypeptides (eg, viral thymidine kinase (TK) ), Eg, herpes simplex virus, cytomegalovirus (CMV) or varicella-zoster virus-derived TK), hypoxanthine phosphoribosyltransferase, antioxidants (eg, manganese superoxide dismutase (Mn-SOD), catalase, copper -Zinc-superoxide dismutase (CuZn-SOD), extracellular superoxide dismutase (EC-SOD), and glutathione reductase), phenylalanine hydroxylase, nitric oxide synthase, There are fine para oxy kinase, but not limited to these.
免疫調節因子
HUCPVC中で発現させることが可能である免疫調節因子の例には、CTLA−4、VCP、PLIF、LSF−1、Nip、CD200、ウロモジュリン、CD40L(CD154)、FasL、CD27L、CD30L、4−1BBL、CD28、CD25、B7.1、B7.2、及びOX40Lがあるが、これらだけには限られない。
Examples of immune regulators that can be expressed in HUCPVC include CTLA-4, VCP, PLIF, LSF-1, Nip, CD200, uromodulin, CD40L (CD154), FasL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, CD28, CD25, B7.1, B7.2, and OX40L are not limited to these.
受容体及びリガンド
HUCPVC中で発現させることが可能である受容体及びリガンドの例には、T細胞受容体(TCR)、LDL受容体、表面結合免疫グロブリン、可溶性CD4、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス受容体(CFTR)、及びFc受容体があるが、これらだけには限られない。
Receptors and ligands Examples of receptors and ligands that can be expressed in HUCPVC include T cell receptor (TCR), LDL receptor, surface-bound immunoglobulin, soluble CD4, cystic fibrosis transmembrane conductance There are but are not limited to the receptor (CFTR) and the Fc receptor.
検出可能な標識
検出可能な標識をHUCPVC中で発現させて、その必要性がある哺乳動物(例えば、ヒト)へのこれらの細胞の臨床的施用を容易にすることができる。臨床医は、例えば、血液又は組織サンプルを単離し検出可能な標識の存在を分析することによって、患者に投与した標識HUCPVCの量及び寿命を決定することができる。検出可能な標識は、緑色蛍光タンパク質(GFP)などの蛍光分子を含む。
Detectable labels Detectable labels can be expressed in HUCPVC to facilitate clinical application of these cells to mammals (eg, humans) in need thereof. A clinician can determine the amount and lifetime of labeled HUCPVC administered to a patient, for example, by isolating a blood or tissue sample and analyzing for the presence of a detectable label. Detectable labels include fluorescent molecules such as green fluorescent protein (GFP).
代謝産物及び他の細胞性因子
HUCPVC中で発現させることが可能である代謝産物及び他の因子の例には、シトクロムb、コレステロール輸送又は代謝ポリペプチド(例えば、ApoE、ApoC、ApoAI)、薬剤耐性又は抗ウイルス耐性ポリペプチド(例えば、MDR、リボザイム、アンチセンスRNA、抗ウイルスプロテアーゼ)、抗毒素剤、血管新生ペプチド、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、尿プラスミノゲン活性化因子(例えば、ウロキナーゼ)、ヒルジン、血管作用性ペプチド、グロビン(例えば、β−グロビン、α−グロビン、HbA)、プロトオンコジーン(例えば、ras、src、及びbcl)、及び分泌性ペプチド(例えば、アンギオテンシン転換酵素、血管平滑筋カルシウムチャンネル、又はアドレナリン受容体の競合阻害剤として作用することができる)があるが、これらだけには限られない。
Metabolites and other cellular factors Examples of metabolites and other factors that can be expressed in HUCPVC include cytochrome b, cholesterol transport or metabolic polypeptides (eg, ApoE, ApoC, ApoAI), drug resistance Or antiviral resistant polypeptide (eg MDR, ribozyme, antisense RNA, antiviral protease), antitoxin agent, angiogenic peptide, tissue plasminogen activator (tPA), urine plasminogen activator (eg urokinase), hirudin , Vasoactive peptides, globin (eg, β-globin, α-globin, HbA), proto-oncogene (eg, ras, src, and bcl), and secretory peptides (eg, angiotensin converting enzyme, vascular smooth muscle calcium channel) Or add There are can) act as competitive inhibitors of Nalin receptor, but is not limited to these.
RNA干渉
HUCPVCを遺伝子改変して、患者(例えば、ヒト)に投与したとき1つ又は複数のRNA干渉(RNAi)分子を発現させることが可能である。RNAiは、特異的RNA分子の分解を引き起こすこと、又は特異的遺伝子の転写を妨げることによって、遺伝子発現を阻害する機構である。RNAiの機構の鍵は、標的メッセンジャーRNA(mRNA)分子と相補的なヌクレオチド配列を有する低分子阻害型RNA鎖(siRNA)である。siRNAは、配列特異的な形式で遺伝子発現を阻害又は下方制御することができる、低分子の一本鎖核酸分子である。例えば、Zamoreら、Cell 101:25 33 (2000);Bass、Nature411:428〜429(2001);Elbashirら、Nature411:494〜498(2001);及びKreutzerら、国際PCT公開第WO00/44895号;Zernicka−Goetzら、国際PCT公開第WO01/36646号;Fire、国際PCT公開第WO99/32619号;Plaetinckら、国際PCT公開第WO00/01846号;Mello及びFire、国際PCT公開第WO01/29058号;Deschamps−Depaillette、国際PCT公開第WO99/07409号;及びLiら、国際PCT公開第WO00/44914号を参照。遺伝子サイレンシングにおいて使用するためのsiRNA分子を調製するための方法は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第7,078,196号中に記載される。
RNA Interference HUCPVC can be genetically modified to express one or more RNA interference (RNAi) molecules when administered to a patient (eg, a human). RNAi is a mechanism that inhibits gene expression by causing degradation of specific RNA molecules or preventing transcription of specific genes. The key to the RNAi mechanism is a small inhibitory RNA strand (siRNA) having a nucleotide sequence complementary to the target messenger RNA (mRNA) molecule. siRNAs are small single-stranded nucleic acid molecules that can inhibit or down-regulate gene expression in a sequence-specific manner. For example, Zamore et al., Cell 101: 25 33 (2000); Bass, Nature 411: 428-429 (2001); Elbashir et al., Nature 411: 494-498 (2001); and Kreutzer et al., International PCT Publication No. WO 00/44895; Zernika-Goetz et al., International PCT Publication No. WO 01/36646; Fire, International PCT Publication No. WO 99/32619; Plaetinck et al., International PCT Publication No. WO 00/01846; Melo and Fire, International PCT Publication No. WO 01/29058; See Deschamps-Depallette, International PCT Publication No. WO 99/07409; and Li et al., International PCT Publication No. WO 00/44914. Methods for preparing siRNA molecules for use in gene silencing are described in US Pat. No. 7,078,196, incorporated herein by reference.
本発明中のRNAi技術(例えば、siRNA分子)の施用はいくつかの方法で実施することができ、それぞれHUCPVC集団における遺伝子産物の機能的サイレンシングをもたらす。1つ又は複数の内因性HUCPVC遺伝子産物の機能的サイレンシングは、(例えば、1つ又は複数のプロアポトーシス遺伝子産物のサイレンシングによって)in vivoでのHUCPVCの寿命を増大させる可能性があり、又は治療用ポリペプチド(例えば、抗体、サイトカイン、又はホルモン)の発現を増大させる可能性がある。 Application of RNAi technology (eg, siRNA molecules) in the present invention can be performed in several ways, each resulting in functional silencing of the gene product in the HUCPVC population. Functional silencing of one or more endogenous HUCPVC gene products may increase HUCPVVC lifespan in vivo (eg, by silencing one or more pro-apoptotic gene products), or It may increase the expression of a therapeutic polypeptide (eg, antibody, cytokine, or hormone).
RNAi作用物質(例えば、siRNA分子)による機能的遺伝子サイレンシングは、標的遺伝子産物の完全な阻害を必ずしも含まない。いくつかの例では、RNAi作用物質により引き起こされる遺伝子産物発現のわずかな低下は、宿主細胞、組織、器官、又は動物中で有意な機能又は表現型変化に変わる可能性がある。したがって、遺伝子サイレンシングは機能的に均等であると理解され、サイレンシングを得るための遺伝子産物分解の程度は遺伝子標的又は宿主細胞系間で異なる可能性がある。遺伝子サイレンシングは1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、又は10%遺伝子産物発現を低下させる可能性がある。遺伝子産物発現は、優先的に10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%(即ち、完全な阻害)低下する。 Functional gene silencing by RNAi agents (eg, siRNA molecules) does not necessarily involve complete inhibition of the target gene product. In some instances, a slight decrease in gene product expression caused by an RNAi agent can turn into a significant function or phenotypic change in a host cell, tissue, organ, or animal. Thus, gene silencing is understood to be functionally equivalent, and the extent of gene product degradation to obtain silencing can vary between gene targets or host cell systems. Gene silencing can reduce gene product expression by 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, or 10%. Gene product expression is preferentially reduced by 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100% (ie, complete inhibition).
HUCPVCの遺伝子改変
HUCPVC中での非内因性ポリペプチド又はオリゴヌクレオチドの組換え発現は、いくつかの異なる標準的な遺伝子導入モダリティを使用することによって実施することができる。これらのモダリティ、それらの利点及び制約は、以下でさらに論じる。HUCPVCを遺伝子改変する例示的な方法は、参照として本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第WO2007/128115号中でも論じられる。
Genetic modification of HUCPVC Recombinant expression of non-endogenous polypeptides or oligonucleotides in HUCPVC can be performed by using several different standard gene transfer modalities. These modalities, their advantages and limitations are discussed further below. Exemplary methods for genetically modifying HUCPVC are also discussed in International Patent Application Publication No. WO 2007/128115, which is incorporated herein by reference.
形質導入(ウイルスベクター)
形質導入は、標的細胞の遺伝子改変を可能にするウイルスによる標的細胞(例えば、HUCPVC)の感染である。多くのウイルスは哺乳動物細胞と結合し感染し、それらの複製サイクルの一部として宿主細胞にそれらの遺伝物質を導入する。いくつかの型のウイルス(例えば、レトロウイルス)は、宿主のゲノムにそれらのウイルスゲノムを組み込む。これによって、その細胞の生存期間にわたって宿主細胞の遺伝子間にそのウイルスの遺伝子を取り込む。遺伝子導入用に修飾したウイルスでは、ドナー遺伝子(例えば、ヒト化モノクローナル抗体)をウイルスゲノムに挿入する。追加の修飾をウイルスに施して、感染性又は向性(例えば、シュードタイピング)を改善し、複製能力を低減又は排除し、免疫原性を低減する。新たに導入される哺乳動物遺伝子は、感染宿主細胞又は生物中で発現され、欠陥宿主遺伝子を交換する場合、欠陥遺伝子によって引き起こされる状態又は疾患を改善する可能性がある。アデノウイルス及びレトロウイルス(レンチウイルスを含む)は、以下で論じるように、遺伝子改変する能力及びこれらのウイルスのライフサイクルを利用する能力のため、遺伝子治療用途の特に魅力的なモダリティである。
Transduction (viral vector)
Transduction is the infection of a target cell (eg, HUCPVC) with a virus that allows genetic modification of the target cell. Many viruses bind to and infect mammalian cells and introduce their genetic material into host cells as part of their replication cycle. Some types of viruses (eg, retroviruses) integrate their viral genome into the host genome. This incorporates the viral gene between the host cell genes for the lifetime of the cell. For viruses modified for gene transfer, a donor gene (eg, a humanized monoclonal antibody) is inserted into the viral genome. Additional modifications are made to the virus to improve infectivity or tropism (eg, pseudotyping), reduce or eliminate the ability to replicate, and reduce immunogenicity. Newly introduced mammalian genes are expressed in infected host cells or organisms and may improve the condition or disease caused by the defective gene when the defective host gene is exchanged. Adenoviruses and retroviruses (including lentiviruses) are particularly attractive modalities for gene therapy applications because of their ability to genetically modify and take advantage of the life cycle of these viruses, as discussed below.
アデノウイルス
組換えアデノウイルスベクターは、HUCPVC中でのポリペプチド(例えば、抗体、サイトカイン、又は凝固因子)又はオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA)の発現に有意ないくつかの利点を与える。ウイルスは非常に高い力価で調製することができ、非複製細胞に感染し、対象とする注射又はかん流後in vivoで標的細胞の高有効性及び高レベルの形質導入をもたらす可能性がある。さらに、アデノウイルスは宿主ゲノムにそれらのDNAを組み込まないので、この遺伝子治療モダリティは自発性増殖障害を誘導する低いリスクを有する。動物モデルでは、アデノウイルス遺伝子導入は、約1週間にわたって高レベルの発現を仲介することが一般に分かっている。導入遺伝子発現の期間は延長することができ、異所性発現は組織特異的プロモーターを使用することによって低減することができる。アデノウイルスベクター自体の分子工学における他の改善点は、より持続的な導入遺伝子発現及び少ない炎症をもたらしている。これは、追加の初期アデノウイルス遺伝子に特異的突然変異を有するいわゆる「第二世代」ベクター、及びcre−lox戦略(Engelhardtら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:6196〜6200(1994)及びKochanekら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:5731〜5736(1996))を使用して事実上全てのウイルス遺伝子が欠失した「ガットレス」ベクターで見られる。さらに、非病原性パルボウイルス由来の組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を使用して、ポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを発現させることが可能である。これらのベクターは細胞の免疫応答をほとんど誘導せず、大部分の系で数カ月間持続する導入遺伝子発現をもたらすからである。組織特異的プロモーターの取り込みは、再度有益である。
Adenovirus Recombinant adenovirus vectors provide several significant advantages for the expression of polypeptides (eg, antibodies, cytokines, or clotting factors) or oligonucleotides (eg, siRNA) in HUCPVC. Viruses can be prepared at very high titers and can infect non-replicating cells, resulting in high efficacy and high levels of transduction of target cells in vivo after targeted injection or perfusion . In addition, since adenoviruses do not integrate their DNA into the host genome, this gene therapy modality has a low risk of inducing spontaneous growth disorders. In animal models, adenoviral gene transfer is generally known to mediate high levels of expression over about a week. The duration of transgene expression can be extended and ectopic expression can be reduced by using a tissue specific promoter. Other improvements in the molecular engineering of the adenoviral vector itself have resulted in more sustained transgene expression and less inflammation. This includes so-called “second generation” vectors with specific mutations in additional early adenoviral genes, and the cre-lox strategy (Engelhardt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 6196-6200 (1994) and Kochanek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 5731-5736 (1996)), found in “gutless” vectors in which virtually all viral genes have been deleted. In addition, recombinant adeno-associated virus (rAAV) from non-pathogenic parvovirus can be used to express a polypeptide or oligonucleotide. This is because these vectors induce little cellular immune response, resulting in transgene expression that lasts for months in most systems. The incorporation of tissue specific promoters is again beneficial.
レトロウイルス
対象又は細胞にポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを送達するのに有用な他のウイルスベクターは、レンチウイルスを含めたレトロウイルスである。アデノウイルスと対照的に、レトロウイルス中の遺伝物質はRNA分子の形状であり、一方それらの宿主の遺伝物質はDNAの形状である。レトロウイルスが宿主細胞に感染すると、それはそのRNA及びいくつかの酵素を細胞中に導入する。レトロウイルス由来のこのRNA分子は、逆転写と呼ばれるプロセスによって、そのRNA分子から二本鎖DNAコピー(プロウイルス)を生成する。細胞核への輸送後、プロウイルスDNAを宿主染色体に組み込み、感染細胞のゲノム及び生じる可能性がある任意の子孫細胞を恒久的に改変する。HUCPVCなどの細胞中にポリペプチド又はオリゴヌクレオチドをコードする遺伝子を恒久的に導入する能力は、遺伝子治療に使用するレトロウイルスを明確にする特徴である。レトロウイルスは、レンチウイルス、ウイルス感染及びプロウイルスの組み込みを容易にするためのいくつかの補助タンパク質を含むヒト免疫不全ウイルス(HIV)を含めたウイルスのファミリーを含む。
Retroviral Other viral vectors useful for delivering a polypeptide or oligonucleotide to a subject or cell are retroviruses, including lentiviruses. In contrast to adenovirus, the genetic material in retroviruses is in the form of RNA molecules, while the genetic material in their host is in the form of DNA. When a retrovirus infects a host cell, it introduces its RNA and some enzymes into the cell. This RNA molecule from retroviruses produces a double-stranded DNA copy (provirus) from the RNA molecule by a process called reverse transcription. After transport to the cell nucleus, proviral DNA is integrated into the host chromosome, permanently modifying the genome of the infected cell and any progeny cells that may arise. The ability to permanently introduce a gene encoding a polypeptide or oligonucleotide into a cell, such as HUCPVC, is a characteristic defining the retrovirus used for gene therapy. Retroviruses include a family of viruses, including human immunodeficiency virus (HIV), which includes several auxiliary proteins to facilitate lentivirus, viral infection and proviral integration.
遺伝子治療用のレトロウイルスの使用に関する1つの問題は、インテグラーゼ酵素が、宿主ゲノム中のいずれか任意の位置にウイルスの遺伝物質を挿入する可能性があることである。遺伝物質が宿主細胞の原型遺伝子の1つの中央に偶然挿入される場合、この遺伝子は妨害され得る(例えば、挿入突然変異)。遺伝子が偶然に細胞分裂を制御する遺伝子である場合、制御不能な細胞分裂(例えば、癌)が起こる可能性がある。ジンクフィンガーヌクレアーゼを利用することにより、又はβ−グロビン遺伝子座制御領域などの特定配列を封入して組み込み部位を特異的染色体部位に誘導することにより、この問題は近年対処され始めてきている。この考慮事項にもかかわらず、レトロウイルス及びレンチウイルスには遺伝子治療用途に関する相当な有用性がある。現在の「第三世代」レンチウイルスベクターは、哺乳動物細胞に関する、完全な複製不全、広範囲の向性、及び増大した遺伝子導入能力を特徴とする(Mangeat、B.及びTrono、D.、「レンチウイルスベクター及びアンチレトロウイルスの内因性免疫(Lentiviral vectors and antiretroviral intrinsic immunity)」、Human Gene Therapy 16(8):913〜920(2005)及びWiznerowicz、M.及びTrono、D.、「治療、基礎研究及びバイオテクノロジーのためのHIVの利用(Harnessing HIV for therapy,basic research and biotechnology)」、Trends Biotechnol.23(1):42〜7(2005)を参照)。例えば水泡性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)又はネコ内因性ウイルスRD114エンベロープ糖タンパク質でシュードタイピングしたレンチウイルスを使用して、HUCPVCを形質導入することができる(例えば、Zhangら、「修飾型RD114エンベロープ糖タンパク質でシュードタイピングしたレンチウイルスの使用による、骨髄由来間葉系幹細胞の形質導入(Transduction of bone−marrow−derived mesenchymal stem cells by using lentivirus vectors pseudotyped with modified RD 114 envelope glycoproteins)」、J.Viral.78(3):1219〜1229(2004)を参照)。参照として本明細書に組み込まれる米国特許第5,919,458号、米国特許第5,994,136号、及び米国特許第7,198,950号は、標的細胞を遺伝子改変するためのレンチウイルスの生成及び使用を記載する。 One problem with the use of retroviruses for gene therapy is that the integrase enzyme can insert the viral genetic material anywhere in the host genome. If genetic material is accidentally inserted in the middle of one of the host cell's prototypical genes, this gene can be disrupted (eg, insertion mutation). If the gene is a gene that controls cell division by chance, uncontrollable cell division (eg, cancer) can occur. This problem has begun to be addressed in recent years by utilizing zinc finger nucleases or by encapsulating specific sequences such as β-globin locus control regions to induce integration sites into specific chromosomal sites. Despite this consideration, retroviruses and lentiviruses have considerable utility for gene therapy applications. Current “third generation” lentiviral vectors are characterized by complete replication deficiencies, broad tropism, and increased gene transfer capabilities for mammalian cells (Mangeat, B. and Trono, D., “Lentis”). Endogenous immunity of viral vectors and antiretroviruses ", Human Gene Therapy 16 (8): 913-920 (2005) and wisnerovicz, M. and Trod, M. and Trod. And the use of HIV for biotechnology (Trnessing HIV for therapy, basic research and biotechnology), Tr ends Biotechnol. 23 (1): 42-7 (2005)). For example, LUC viruses pseudotyped with vesicular stomatitis virus glycoprotein (VSV-G) or feline endogenous virus RD114 envelope glycoprotein can be used to transduce HUCPVC (eg, Zhang et al., “Modified RD114 Transduction of bone-marrow-derived mesenchymal stem cells by using the lentivirus pseudotyped with envelope glycoproteins. .78 (3): 1219-1 29 (2004)). US Pat. No. 5,919,458, US Pat. No. 5,994,136, and US Pat. No. 7,198,950, incorporated herein by reference, are lentiviruses for genetically modifying target cells. The production and use of is described.
他のウイルスベクター
アデノウイルス及びレトロウイルスベクター以外に、対象又は細胞に望ましいポリペプチド又はオリゴヌクレオチドをコードするDNAベクター(例えば、プラスミド)を導入するために使用することができる、他のウイルスベクター及び技法が当技術分野で知られている。これらは、例えば、Wattanapitayakul及びBauer(Biomed.Pharmacother54:487〜504(2000)、及びその中の引用によって記載されたものを含む。
Other viral vectors In addition to adenoviruses and retroviral vectors, other viral vectors and techniques that can be used to introduce DNA vectors (eg, plasmids) that encode polypeptides or oligonucleotides desired for the subject or cell. Are known in the art. These include, for example, those described by Wattanapitayakul and Bauer (Biomed. Pharmacother 54: 487-504 (2000), and references therein.
トランスフェクション
裸DNA及びオリゴヌクレオチド
ポリペプチド(例えば、抗体、サイトカイン、又はホルモン)又はRNA干渉分子(例えば、siRNA又はshRNA)をコードする裸DNA又はオリゴヌクレオチド(例えば、プラスミドなどのDNAベクター)を使用して、HUCPVCを遺伝子改変することもできる。これは非ウイルストランスフェクションの最も簡単な方法である。裸DNAプラスミドの筋肉内注射を使用して実施した臨床試験にはいくつかの成功があるが、しかしながら、トランスフェクションの他の方法と比較して発現は低くなっている。エレクトロポレーション、及び高圧ガスを使用してDNAコーティング金粒子を細胞に撃ちつける「遺伝子ガン」の使用などの、裸DNAを送達するための他の有効な方法が存在する。
Transfection Naked DNA and oligonucleotides Using naked polypeptides or oligonucleotides (eg, DNA vectors such as plasmids) that encode polypeptides (eg, antibodies, cytokines, or hormones) or RNA interference molecules (eg, siRNA or shRNA). Thus, HUCPVC can be genetically modified. This is the simplest method of non-viral transfection. There have been some successes in clinical trials performed using intramuscular injection of naked DNA plasmids, however, expression is low compared to other methods of transfection. There are other effective methods for delivering naked DNA, such as electroporation and the use of "gene guns" that use high pressure gas to shoot DNA coated gold particles to cells.
リポプレックス及びポリプレックス
HUCPVCへのDNAベクター(例えば、プラスミド)の送達を改善するために、DNAは損傷から保護することができ、細胞中へのその進入は容易にすることができる。リポプレックス及びポリプレックスは、トランスフェクションプロセス中の望ましくない分解から導入DNAを保護する能力を有する。プラスミドDNAは、ミセル又はリポソームのような組織構造に脂質を用いて覆うことができる。組織構造がDNAと複合体形成するとき、それはリポプレックスと呼ばれる。3タイプの、アニオン性(負に帯電した)、中性、又はカチオン性(正に帯電した)脂質が存在する。カチオン性脂質を利用するリポプレックスは、遺伝子導入に関する有用性が証明されている。カチオン性脂質は、それらの正電荷のため、負に帯電したDNAと自然に複合体形成する。さらにそれらの電荷の結果として、それらは細胞膜と相互作用し、リポプレックスのエンドサイトーシスが起こり、DNAは細胞質中に放出される。カチオン性脂質は、細胞によるDNAの分解に対しても保護する。
To improve the delivery of DNA vectors (eg, plasmids) into lipoplexes and polyplexes HUCPVC, the DNA can be protected from damage and its entry into the cell can be facilitated. Lipoplexes and polyplexes have the ability to protect the introduced DNA from unwanted degradation during the transfection process. Plasmid DNA can be covered with lipids on tissue structures such as micelles or liposomes. When the tissue structure is complexed with DNA, it is called a lipoplex. There are three types of anionic (negatively charged), neutral, or cationic (positively charged) lipids. Lipoplexes utilizing cationic lipids have proven useful for gene transfer. Cationic lipids naturally complex with negatively charged DNA due to their positive charge. Furthermore, as a result of their charge, they interact with the cell membrane, lipoplex endocytosis occurs, and DNA is released into the cytoplasm. Cationic lipids also protect against DNA degradation by cells.
ポリマーとDNAの複合体はポリプレックスと呼ばれる。大部分のポリプレックスはカチオン性ポリマーからなり、それらの生成はイオン性相互作用によって制御される。ポリプレックスとリポプレックスの作用の方法の間の1つの大きな違いは、ポリプレックスはそれらのDNA充填物を細胞質中に放出することができないので、この目的のため、不活化ウイルスが必ず生じるように(エンドサイトーシス中に作製されるエンドソームを溶かすために)エンドソーム溶解剤とコトランスフェクトされることである。しかしながら、これが常に当てはまるわけではない。ポリエチレンイミンなどのポリマーには、キトサン及びトリメチルキトサンと同様に、それら独自のエンドソーム破壊法がある。 A complex of a polymer and DNA is called a polyplex. Most polyplexes consist of cationic polymers and their production is controlled by ionic interactions. One major difference between the methods of action of polyplexes and lipoplexes is that polyplexes cannot release their DNA packing into the cytoplasm, so that inactivated viruses are always generated for this purpose. It is to be cotransfected with an endosome lysing agent (to dissolve the endosome produced during endocytosis). However, this is not always the case. Polymers such as polyethyleneimine, like chitosan and trimethylchitosan, have their own methods for disrupting endosomes.
ハイブリッド法
欠点を有する遺伝子導入のそれぞれの方法のため、2つ以上の技法を組み合わせて開発されたいくつかのハイブリッド法が存在している。例えば、ビロソームは、リポソームと不活化ウイルスを組み合わせる。この手法は、ウイルス単独法又はリポソーム単独法のいずれかよりも、呼吸上皮細胞においてより有効な遺伝子導入をもたらすことが示されている。他の方法は、他のウイルスベクターとカチオン性脂質を混合すること、又はウイルスをハイブリダイズすることを含む。これらの方法のそれぞれを使用して、HUCPVCへのDNAベクター(例えば、プラスミド)の導入を容易にすることができる。
Hybrid methods For each method of gene transfer with disadvantages, there are several hybrid methods that have been developed combining two or more techniques. For example, virosomes combine liposomes and inactivated viruses. This approach has been shown to result in more efficient gene transfer in respiratory epithelial cells than either the virus alone or liposome alone methods. Other methods include mixing other viral vectors and cationic lipids or hybridizing the virus. Each of these methods can be used to facilitate the introduction of a DNA vector (eg, a plasmid) into HUCPVC.
デンドリマー
デンドリマーを使用してHUCPVCを遺伝子改変することもできる。デンドリマーは、球形を有する高度に分岐したマクロ分子である。粒子の表面は多くの方法で官能化することができ、生成する構築体の性質の多くはその表面によって決定される。特に、カチオン性デンドリマー(即ち、正の表面電荷を有するデンドリマー)を構築することができる。DNAプラスミドなどの遺伝物質の存在下では、電荷の相補性は核酸とカチオン性デンドリマーの一時的結合をもたらす。その目的地に到達すると、デンドリマー核酸複合体は次いでエンドサイトーシスによってHUCPVCに取り込まれる。
Dendrimers Dendrimers can also be used to genetically modify HUCPVC. Dendrimers are highly branched macromolecules with a spherical shape. The surface of the particles can be functionalized in many ways, and many of the properties of the resulting construct are determined by the surface. In particular, cationic dendrimers (ie, dendrimers having a positive surface charge) can be constructed. In the presence of genetic material such as a DNA plasmid, charge complementation results in the temporary binding of nucleic acid and cationic dendrimer. Upon reaching that destination, the dendrimer nucleic acid complex is then incorporated into HUCPVC by endocytosis.
生物学的及び化学的作用物質
本発明の方法は、生物学的又は化学的作用物質に曝されているか又はそれらに曝されるリスクが高い対象(例えば、軍事関係者などのヒト)への、遺伝子改変されたHUCPVCの投与をもたらす。
Biological and Chemical Agents The methods of the present invention can be used to subject exposed to or at high risk of exposure to biological or chemical agents (eg, humans such as military personnel). This results in the administration of genetically modified HUCPVC.
細菌
本発明の方法を使用して、対象(例えば、ヒト)中の細菌感染を治療又は予防することができる。ヒトの疾患又は病状を引き起こす細菌には、緑膿菌、ネズミチフス菌、大腸菌、肺炎桿菌、ブルセラ菌、鼻疽菌、ペスト菌、及び炭疽菌があるが、これらだけには限られない。
Bacteria The methods of the invention can be used to treat or prevent a bacterial infection in a subject (eg, a human). Bacteria causing human diseases or conditions include, but are not limited to, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Brucella, nasal bacillus, plague, and anthrax.
ウイルス
本発明の方法を使用して、対象(例えば、ヒト)中のウイルス感染を治療又は予防することができる。ヒトの疾患又は病状を引き起こすウイルスには、フラビウイルス(例えば、ギャドゲッツガリーウイルス、カダムウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、ミーバンウイルス、サウマレズリーフウイルス、チュレニーウイルス、アロアウイルス、デングウイルス、ケドウゴウウイルス、カシパコアウイルス、コウタンゴウイルス、日本脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤオンデウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イレウスウイルス、イスラエルターキー髄膜脳脊髄炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンバスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ボウボウイウイルス、エッジヒルウイルス、ジュグラウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダSウイルス、ウェセルスブロンウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボンリッジウイルス、フティアパウイルス、モドックウイルス、サルビージャウイルス、サンペルリタウイルス、ブカラサコウモリウイルス、カーレー島ウイルス、ダカーコウモリウイルス、モンタナミオチス白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、及びリオブラボーウイルス)、トガウイルス(例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、及び西部ウマ脳炎ウイルス(WEE))、フィロウイルス(例えば、エボラウイルス(例えば、コートジボワール、レストン、スーダン、ウガンダ、及びザイール菌株)、マールブルグウイルス(例えば、アンゴラ、Ci67、ムソク、ポップ、及びラブニナ菌株))、ポキシウイルス(例えば、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス)、アリーナウイルス(例えば、ラッサウイルス(例えば、ジョサイア、LP、及びGA391菌株)、アイピーウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、モバラウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレクサルウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラチノウイルス、マチュポウイルス、オリベロスウイルス、パラナウイルス、ピキンデウイルス、ピリタルウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、及びホワイトウォーターアロヨウイルス)、ブンヤウイルス(例えば、シンノンブレウイルス、ハンターンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、クリミアコンゴ出血熱ウイルス、及びナイロビウイルス(例えば、ドゥグベウイルス))、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス(HSV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV))、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルスA(例えば、H5N1鳥インフルエンザウイルス)、B、及びCなどのインフルエンザウイルス)、コロナウイルス(例えば、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス)、及びラブドウイルス(例えば、狂犬病ウイルス及び水泡性口内炎ウイルス(VSV))があるが、これらだけには限られない。
Viruses The methods of the invention can be used to treat or prevent a viral infection in a subject (eg, a human). Viruses that cause human diseases or conditions include flaviviruses (eg, Gadogetzgary virus, Kadam virus, Kasanur forest disease virus, Langat virus, Omsk hemorrhagic fever virus, Poissant virus, Royal farm virus, tick-borne virus Encephalitis virus, Jumping disease virus, Meevan virus, Saumarezu leaf virus, Chureny virus, Aroa virus, Dengue virus, Kedago virus, Caspa core virus, Koutango virus, Japanese encephalitis virus, Murray Valley encephalitis virus, St. Louis Encephalitis virus, Ustu virus, West Nile virus, Yaonde virus, Cocobella virus, Bugaza virus, Ileus virus, Israel Turkey meningoencephalomyelitis virus, Untaya virus, Tenba Virus, Zika virus, Banji virus, Bowbowie virus, Edgehill virus, Jugura virus, Savoia virus, Sepik virus, Uganda S virus, Weselsbron virus, Yellow fever virus, Entebe bat virus, Yokose virus, Apoi virus, Cow (Bonridge virus, ftiapa virus, modok virus, salvia virus, samperita virus, bucara bat virus, curley island virus, dakar bat virus, montanamyotis leukoencephalitis virus, phnom penh bat virus, and rio bravo virus) Togaviruses (eg, Venezuelan equine encephalitis virus (VEE), Eastern equine encephalitis virus (EEE), and Western equine encephalitis virus (WEE)), filovirus ( For example, Ebola virus (eg, Côte d'Ivoire, Reston, Sudan, Uganda, and Zaire strains), Marburg virus (eg, Angola, Ci67, Musok, Pop, and Ravnina strains), poxyvirus (eg, smallpox virus, vaccinia virus) ), Arena viruses (eg, Lassa virus (eg, Josiah, LP, and GA391 strains), IP virus, lymphocytic choriomeningitis virus, mobara virus, mopeia virus, amapari virus, flexar virus, gua Naritovirus, Junin virus, latinovirus, Machupovirus, Oliveros virus, Paranavirus, Pickindevirus, Pilital virus, Sabia virus, Tacaribe virus, Tamiamivirus, and White Otter Arroyovirus), Bunya virus (eg, Shinnonbre virus, Hantern virus, Rift Valley fever virus, Crimea Congo hemorrhagic fever virus, and Nairobi virus (eg, Dougbe virus)), herpes virus (eg, herpes simplex virus) (HSV), cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr virus (EBV), and Kaposi's sarcoma-associated herpes virus (KSHV)), orthomyxovirus (eg, influenza virus A (eg, H5N1 avian influenza virus), B, and Influenza viruses such as C), coronaviruses (eg, severe acute respiratory syndrome (SARS) virus), and rhabdoviruses (eg, rabies virus and vesicular stomatitis virus (VSV)). But, not limited to these.
真菌
本発明の方法を使用して、対象(例えば、ヒト)中の真菌感染を治療又は予防することができる。ヒトの疾患又は病状を引き起こす真菌には、アスペルギルス、ブラストミセスデルマチチジス、カンジダ、コクシジオイデスイミティス、クリプトコッカスネオフォルマンス、ヒストプラズマカプスラーツム変種カプスラーツム、パラコクシジオイデスブラジリエンシス、スポロトリクスシェンキイ、及び接合菌網種(例えば、アブシディアコリンビフェラ、リゾムコールプシラス、及びリゾプスアルヒザス)があるが、これらだけには限られない。
Fungi The methods of the present invention can be used to treat or prevent fungal infections in a subject (eg, a human). Fungi that cause human disease or pathology include Aspergillus, Blast myces dermatitis, Candida, Coccidioides imimitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatatum varieties Capsulatsum, Paracoccidioides braziliansis, Sporotrix chenkii, And zygomycete species (for example, but not limited to Absidia cholinebifera, Rhizomucorpus shirasu, and Rhizopus alhysus).
寄生虫
本発明の方法を使用して、対象(例えば、ヒト)中の寄生虫感染を治療又は予防することができる。ヒトの疾患又は病状を引き起こす寄生虫には、トキソプラズマ原虫、熱帯熱マラリア原虫(三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、及び四日熱マラリア原虫)、トリパノソーマ種、及びレジオネラ種があるが、これらだけには限られない。
Parasites The methods of the invention can be used to treat or prevent parasitic infections in a subject (eg, a human). Parasites that cause human diseases or conditions include Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum (P. falciparum, Oval malaria, and P. falciparum), trypanosoma species, and Legionella species. It is not limited to only.
化学的作用物質(毒素)
本発明の方法を使用して、哺乳動物(例えば、ヒト)の化学的作用物質(例えば、毒素、化学兵器、又は発疱剤)への曝露によって引き起こされる疾患、症状、又は状態を治療又は予防することができる。哺乳動物の疾患又は病状を引き起こす化学的作用物質には、リシン、ジフテリア毒素、大腸菌腸毒素、コレラ菌腸毒素、ブドウ球菌腸毒素、連鎖球菌腸毒素、ボツリヌス毒素、サキシトキシン、ナイトロジェンマスタード(例えば、ビス(2−クロロエチル)エチルアミン)、ルイサイト(例えば、2−クロロビニルジクロロアルシン)、硫黄マスタード(例えば、2−クロロエチルクロロメチルスルフィド及びビス(2−クロロエチル)スルフィド)、サリン(GB;O−イソプロピルメチルホスホノフロリデート)、シクロサリン(GF)、ソマン(GD;O−ピナコリルメチルホスホノフロリデート)、タブン(GA;O−エチル、n,n−ジメチルホスホラミドシアニデート)、VX(O−エチルS−2−ジイソプロピルアミノエチルメチルホスホノチオレート)、アミトン、PFIB、3−キヌクリジニルベンジレート、ホスゲン、ジホスゲン、塩化シアン、シアン化水素、クロロピクリン、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ノビコック剤)があるが、これらだけには限られない。
Chemical agent (toxin)
The methods of the invention are used to treat or prevent diseases, symptoms or conditions caused by exposure of a mammal (eg, human) to a chemical agent (eg, a toxin, chemical weapon, or blister). can do. Chemical agents that cause mammalian diseases or conditions include ricin, diphtheria toxin, E. coli enterotoxin, cholera enterotoxin, staphylococcal enterotoxin, streptococcal enterotoxin, botulinum toxin, saxitoxin, nitrogen mustard (e.g. Bis (2-chloroethyl) ethylamine), leucite (eg 2-chlorovinyldichloroarsine), sulfur mustard (eg 2-chloroethyl chloromethyl sulfide and bis (2-chloroethyl) sulfide), sarin (GB; O- Isopropylmethylphosphonofluoridate), cyclosaline (GF), soman (GD; O-pinacolylmethylphosphonofluoridate), tabun (GA; O-ethyl, n, n-dimethylphosphoramidocyanidate), VX ( O-ethyl S-2-diisopropylaminoethyl Methylphosphonothiolate), amiton, PFIB, 3-quinuclidinyl benzylate, phosgene, diphosgene, cyanogen chloride, hydrogen cyanide, chloropicrin, and acetylcholinesterase inhibitors (eg, novicoc) Not limited.
本発明の遺伝子改変されたHUCPVCで治療することができる対象
病原体又は毒素などの生物学的又は化学的作用物質を用いた攻撃を治療、阻害、低減、又は予防するための本発明の方法による、遺伝子改変されたHUCPVCの投与から恩恵を被ることができる対象。これらの対象は、例えば、鳥類(例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、ガチョウ、アヒル、ライチョウ、ハクチョウ、クジャク、イエバト、ハト、及びキジなどの家禽類)、は虫類(例えば、ヘビ及びトカゲ)、両生類(例えば、カエル及びサンショウウオ)、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、サル、チンパンジー、類人猿)、有蹄動物(例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ロバ、及びシカ)、イヌ、及びネコなどの脊椎動物を含む。
Subjects that can be treated with the genetically modified HUCPVC of the invention According to the methods of the invention for treating, inhibiting, reducing or preventing an attack with a biological or chemical agent such as a pathogen or toxin Subjects who can benefit from administration of genetically modified HUCPVC. These subjects include, for example, birds (eg, poultry such as chickens, turkeys, geese, ducks, grouse, swans, peacocks, houseflies, pigeons, and pheasants), reptiles (eg, snakes and lizards), amphibians (eg, Frogs and salamanders), mammals (eg, humans, non-human primates (eg, monkeys, chimpanzees, apes), ungulates (eg, horses, cows, goats, pigs, sheep, donkeys and deer), dogs, And vertebrates such as cats.
投薬及び投与
本発明は、治療有効量の1つ又は複数のポリペプチド(例えば、抗体、サイトカイン、又はホルモン)又はオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA)を発現する、遺伝子改変されたHUCPVCを提供する。遺伝子改変されたHUCPVCは、予防又は治療的処理のための、非経口(例えば、筋肉内、皮下、及び静脈内)、鼻腔内、局所、経口、又は経皮手段などによる局部投与を対象にする。一般に、遺伝子改変されたHUCPVCは、疾患により罹患した領域に非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下注射により)投与又は動脈内注射する。追加の投与経路には、血管内、動脈内、腹腔内、心室内、硬膜内、及び鼻腔、眼部、強膜内、軌道内、直腸、局所、又はエアロゾル吸入投与がある。
Dosing and Administration The present invention provides genetically modified HUCPVCs that express a therapeutically effective amount of one or more polypeptides (eg, antibodies, cytokines, or hormones) or oligonucleotides (eg, siRNA). Genetically modified HUCPVCs are intended for topical administration by parenteral (eg, intramuscular, subcutaneous, and intravenous), intranasal, topical, oral, or transdermal means for prophylactic or therapeutic treatment . In general, genetically modified HUCPVC is administered parenterally (eg, by intravenous, intramuscular, or subcutaneous injection) or intraarterial injection into the affected area. Additional routes of administration include intravascular, intraarterial, intraperitoneal, intraventricular, intradural, and nasal, ocular, intrascleral, intraorbital, rectal, topical, or aerosol inhalation administration.
遺伝子改変されたHUCPVCは、予防又は治療的処理のために投与することができる。予防用途では、遺伝子改変されたHUCPVCを、臨床的に決定された素因又は病原体又は化学的作用物質(例えば、化学的作用物質)による攻撃に対する増大した感受性を有する、対象(例えば、ヒト)に投与する。例えば、遺伝子改変されてブチリルコリンエステラーゼ(BChE)を発現するHUCPVCを、BChE遺伝子に関して劣性ホモ接合である対象(例えば、兵士)に投与して、化学的作用物質による攻撃を治療又は予防することができる。遺伝子改変されたHUCPVCにおいて発現されるBChEポリペプチドは、いくつかの化学的作用物質を代謝することができるからである。 The genetically modified HUCPVC can be administered for prophylactic or therapeutic treatment. For prophylactic use, genetically modified HUCPVC is administered to a subject (eg, a human) having a clinically determined predisposition or increased susceptibility to pathogen or chemical agent (eg, chemical agent) attack To do. For example, a genetically modified HUCPVC that expresses butyrylcholinesterase (BChE) may be administered to a subject (eg, a soldier) that is recessive homozygous for the BChE gene to treat or prevent attack by a chemical agent. it can. This is because BChE polypeptides expressed in genetically modified HUCPVCs can metabolize several chemical agents.
遺伝子改変されたHUCPVCは、微生物病原体又は化学的作用物質による攻撃によって引き起こされる臨床疾患の発症を遅延、低減、又は好ましくは予防するのに十分な量、対象(例えば、ヒト)に投与することができる。治療用途では、遺伝子改変されたHUCPVCを、これらの作用物質の症状を治癒する又は少なくとも部分的に抑えるのに十分な量、微生物病原体又は化学的作用物質への曝露による感染に既に罹患している対象(例えば、兵士)に投与する。この目的を果たすのに適したHUCPVCの数を「治療有効用量」として定義する。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重度、並びに患者の体重及び一般的状態に依存する可能性がある。本発明の方法により単回又は複数回用量で対象に投与する遺伝子改変されたHUCPVCの合計数は例えば101、102、103、104、105、106、107、108、109個、又はより多くの細胞であってよいが、有効用量はおそらく投与当たり103〜107個の細胞の範囲に存在する。遺伝子改変されたHUCPVCは、単回用量でその必要性がある対象に投与することが好ましい。遺伝子改変されたHUCPVCは、初回用量として、次に1時間、1日、1週間、1カ月、又は2カ月間隔の1回又は複数回の追加投与で施用することもできる。比較的短期間にわたりボーラスとして又は注入のいずれかにより、単回用量として対象に投与する遺伝子改変されたHUCPVCの全有効用量は、複数回用量をより長期間にわたり投与する(例えば、4〜6、8〜12、14〜16、若しくは18〜24時間毎、又は2〜4日毎、1〜2週間毎、月に1回、又は2カ月に1回の投与)分割治療プロトコルを使用して投与することができる。或いは、血液中の治療有効濃度を維持するのに十分な連続的静脈内注入が企図される。 The genetically modified HUCPVC may be administered to a subject (eg, a human) in an amount sufficient to delay, reduce, or preferably prevent the onset of a clinical disease caused by an attack by a microbial pathogen or chemical agent. it can. In therapeutic applications, genetically modified HUCPVC is already suffering from infection due to exposure to microbial pathogens or chemical agents in an amount sufficient to cure or at least partially suppress the symptoms of these agents. Administer to a subject (eg, soldier). The number of HUCPVCs suitable to serve this purpose is defined as a “therapeutically effective dose”. Effective amounts for this use may depend on the severity of the disease or condition, as well as the weight and general condition of the patient. The total number of genetically modified HUCPVCs administered to a subject in single or multiple doses according to the method of the present invention is, for example, 10 1 , 10 2 , 10 3 , 10 4 , 10 5 , 10 6 , 10 7 , 10 8 , Effective doses are probably in the range of 10 3 to 10 7 cells per dose, although there may be 10 9 or more cells. The genetically modified HUCPVC is preferably administered to a subject in need thereof in a single dose. The genetically modified HUCPVC can also be applied as an initial dose, followed by one or more additional doses at 1 hour, 1 day, 1 week, 1 month, or 2 month intervals. The total effective dose of genetically modified HUCPVC administered to a subject as a single dose, either as a bolus or by infusion over a relatively short period of time, allows multiple doses to be administered over a longer period of time (eg, 4-6, 8-12, 14-16, or every 18-24 hours, or every 2-4 days, every 1-2 weeks, once a month, or once every two months) be able to. Alternatively, continuous intravenous infusion sufficient to maintain a therapeutically effective concentration in the blood is contemplated.
本発明の方法により対象(例えば、ヒト)に投与する遺伝子改変されたHUCPVCの治療有効量は、当業者によって決定することができる。考慮することができる要因には、例えば、対象の年齢、体重、条件(例えば、対象が曝されているか又は曝される可能性がある作用物質の型、対象に対する生物学的又は化学的作用物質(例えば、病原体感染又は毒素)の影響の重度)、及び生物学的又は化学的作用物質への曝露のレベルの個々の違いがある。生物学的又は化学的作用物質への曝露は、十分特徴付けられた生理学的マーカーを使用して決定することができる(例えば、参照としてその全容が本明細書に組み込まれる、Black and Nort、Chemical Warfare Agents、第2版(第2版)、John Wiley & Sons、Ltd.、2007中の「化学兵器への曝露の生物学的マーカー(Biological Markers of Exposure to Chemical Warfare Agents)」を参照)。 A therapeutically effective amount of genetically modified HUCPVC for administration to a subject (eg, a human) according to the methods of the present invention can be determined by one skilled in the art. Factors that can be considered include, for example, the subject's age, weight, condition (eg, type of agent to which the subject is or may be exposed, biological or chemical agent to the subject) There are individual differences in the level of exposure to biological or chemical agents (for example, the severity of the effects of pathogen infections or toxins). Exposure to biological or chemical agents can be determined using well-characterized physiological markers (eg, Black and Nort, Chemical, which is incorporated herein in its entirety by reference). Warfare Agents, 2nd edition (2nd edition), John Wiley & Sons, Ltd., “Biological Markers of Exposure to Chemical Warfare Agents”, 2007. See “Biological Markers of Exposure to Chemical Warfare Agents”.
本発明は、対象(例えば、ヒト)への第二の遺伝子改変されたHUCPVC集団の同時投与を提供し、その中で第二のHUCPVC集団は、予防又は治療用途の1つ又は複数の異なるポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを発現する。或いは、HUCPVCではない1つ又は複数の間葉系幹細胞(MSC)を投与することができる。この場合、MSCを遺伝子改変して、ポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを発現させることが可能である。しかしながら、同時又は同じ方法で、HUCPVC又はMSC集団の両方を投与することは必ずしも必要ではない。いくつかの場合、第二集団の投与は、第一集団の投与期間の終了後すぐに始めることができ、又は逆も同様である。このような2投与期間の間の時間のギャップは、1日から、1週間まで、1カ月以上まで変わる可能性がある。いくつかの場合、2つの遺伝子改変されたHUCPVC集団を最初に同時投与し、続いて後の期間に個々に投与することができる(例えば、特定のウイルスの血清型又は菌株に対して防御性がある1つのモノクローナル抗体を個別に発現する2つ以上のHUCPVC集団の投与)。さらに、HUCPVC集団を修飾して、予防又は治療用途の2つ以上のポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを発現させることが可能であり、したがって複数回投与の必要性を除去することが可能である。 The present invention provides for co-administration of a second genetically modified HUCPVC population to a subject (eg, a human), wherein the second HUCPVC population is one or more different poly for use in prophylactic or therapeutic applications. Expresses peptides or oligonucleotides. Alternatively, one or more mesenchymal stem cells (MSCs) that are not HUCPVCs can be administered. In this case, it is possible to genetically modify the MSC to express the polypeptide or oligonucleotide. However, it is not necessary to administer both HUCPVC or MSC populations simultaneously or in the same manner. In some cases, administration of the second population can begin immediately after the end of the administration period of the first population, or vice versa. Such a time gap between the two dosing periods can vary from one day to one week to one month or more. In some cases, two genetically modified HUCPVC populations can be co-administered first, followed by individual administration at a later time period (eg, protective against a particular virus serotype or strain). Administration of two or more HUCPVC populations individually expressing a single monoclonal antibody). In addition, the HUCPVC population can be modified to express more than one polypeptide or oligonucleotide for prophylactic or therapeutic use, thus eliminating the need for multiple doses.
有効量を含む本発明の組成物の単回又は複数回(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20又はそれより多くの)投与は、治療する臨床医(例えば、医師又は獣医師)によって選択される用量レベル及びパターンで実施することができる。投薬及び投与スケジュールは、感染性微生物又は化学的作用物質への曝露の重度又は可能性に基づいて決定及び調節することができる。さらに、遺伝子改変されたHUCPVCを投与した対象(例えば、哺乳動物、ヒト(例えば、兵士)など)は、臨床医によって一般に実施される方法又は本明細書に記載する方法によって、治療の経過を通じてモニターすることができる。 Single or multiple (eg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 or more) administration of a composition of the invention comprising an effective amount is treated It can be performed at a dosage level and pattern selected by a clinician (eg, a physician or veterinarian). Dosage and administration schedules can be determined and adjusted based on the severity or likelihood of exposure to infectious microorganisms or chemical agents. Further, subjects (eg, mammals, humans (eg, soldiers), etc.) that have been administered genetically modified HUCPVC are monitored throughout the course of treatment by methods commonly practiced by clinicians or as described herein. can do.
1つ又は複数の生理的に許容される賦形剤又は担体を、適切な製剤用の組成物中に含めることもできる。本発明中で使用するのに適した製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Philadelphia、PA、第17版、1985中に見られる。薬剤送達のための方法の簡単な総説に関しては、Langer、Science249:1527〜1533、1990を参照。 One or more physiologically acceptable excipients or carriers can also be included in the composition for suitable formulations. Formulations suitable for use in the present invention can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th edition, 1985. For a brief review of methods for drug delivery, see Langer, Science 249: 1527-1533, 1990.
他の治療レジメン
本発明は、遺伝子改変されたHUCPVCと組み合わせた1つ又は複数の治療剤(例えば、抗ウイルス化合物などの抗菌剤)の同時投与を提供する。例えば、追加の治療剤を、このような治療剤に有効であることが知られている濃度で、本明細書に記載する遺伝子改変されたHUCPVCと共に投与することができる。特に有用な治療剤には、例えば、サイトカイン、抗ウイルス剤、免疫促進剤、免疫抑制剤、及び予防接種ワクチンがある。
Other Treatment Regimes The present invention provides for co-administration of one or more therapeutic agents (eg, antibacterial agents such as antiviral compounds) in combination with genetically modified HUCPVCs. For example, additional therapeutic agents can be administered with the genetically modified HUCPVCs described herein at concentrations known to be effective for such therapeutic agents. Particularly useful therapeutic agents include, for example, cytokines, antiviral agents, immunostimulants, immunosuppressants, and vaccination vaccines.
いくつかの場合、遺伝子改変されたHUCPVC及び追加の治療剤を、少なくとも1時間、2時間、4時間、6時間、10時間、12時間、18時間、24時間、3日間、7日間、14日間、又は1カ月間隔で投与する。それぞれの成分の用量及び投与の頻度は独立に調節することができる。本明細書に記載する追加の治療剤は、例えば、従来の薬学的に許容される担体中で追加の活性又は不活性成分と混合することができる。医薬担体は、対象への本発明の組成物の投与に適した、任意の適合性がある、非毒性の物質であってよい。薬学的に許容される担体には、例えば、水、生理食塩水、バッファー、及び例えばMerck Index、Merck & Co.、Rahway、New Jersey中に記載された他の化合物がある。徐放製剤又は徐放装置も連続投与に使用することができる。追加の治療レジメンは、治療する対象のライフスタイルの変更を含めた、他の療法を含むことができる。 In some cases, the genetically modified HUCPVC and the additional therapeutic agent are at least 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 10 hours, 12 hours, 18 hours, 24 hours, 3 days, 7 days, 14 days Or at monthly intervals. The dosage of each component and the frequency of administration can be adjusted independently. The additional therapeutic agents described herein can be mixed with additional active or inactive ingredients, for example, in a conventional pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical carrier may be any compatible, non-toxic substance suitable for administration of the composition of the invention to the subject. Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, water, saline, buffer and, for example, Merck Index, Merck & Co. There are other compounds described in Rahway, New Jersey. Sustained release formulations or sustained release devices can also be used for continuous administration. Additional treatment regimens can include other therapies, including changes in the lifestyle of the subject being treated.
サイトカイン
サイトカインは追加の治療剤として、又は遺伝子改変されたHUCPVCとの組み合わせのいずれかで使用することができる。例示的なサイトカインは、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、G−CSF、IL−15、GM−CSF、OSM、LIF、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、TNF−α、TNF−β、LT−β、IL−8、MCP−1、MIP−α、MIP−β、RANTES、TGF−β、IL−1α、IL−1β、IL−lRA、及びMIFである。
Cytokines Cytokines can be used either as additional therapeutic agents or in combination with genetically modified HUCPVCs. Exemplary cytokines are IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, G-CSF, IL-15, GM-CSF, OSM, LIF, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, TNF-α, TNF-β, LT-β, IL-8, MCP- 1, MIP-α, MIP-β, RANTES, TGF-β, IL-1α, IL-1β, IL-1RA, and MIF.
抗ウイルス剤
遺伝子改変されたHUCPVCとの組み合わせ、又は個別投与のいずれかで、抗ウイルス剤を追加の治療剤として使用することができる。例示的な抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、ファムシクロビル、多剤混合薬、フォミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、ガルダシル、イバシタビン、イムノビル、イドクスリジン、イミクイモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、MK−0518、マラビロック、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、相乗作用促進剤、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、及びジドブジンである。例示的な抗ウイルス剤は、例えば参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第6,093,550号及び米国特許第6,894,033号中に挙げられている。
Antiviral Agents Antiviral agents can be used as additional therapeutic agents, either in combination with genetically modified HUCPVC or individually administered. Exemplary antiviral agents are abacavir, acyclovir, acyclovir, adefovir, amantadine, amprenavir, arbidol, atazanavir, atripura, brivudine, cidofovir, combivir, darunavir, delavirdine, didanosine, docosanol, edoxudine, efavirendine, emtricitabine, emtricitabine , Entecavir, Invasion inhibitor, Famciclovir, Multidrug, Fomivirsen, Fosamprenavir, Foscarnet, Phosphonet, Fusion inhibitor, Ganciclovir, Gardacil, Ivacitabine, Immunovir, Idoxlidine, Imicuimod, Indinavir, Inosine , Integrase inhibitor, interferon type III, interferon type II, interferon type I, interferon, lami Gin, lopinavir, lobilide, MK-0518, maraviroc, moroxidin, nelfinavir, nevirapine, nexabar, nucleoside analogues, oseltamivir, penciclovir, peramivir, pleconaril, podophyllotoxin, protease inhibitor, reverse transcriptase inhibitor, ribavirin, rimantadine , Ritonavir, saquinavir, stavudine, synergist, tenofovir, tenofovir disoproxil, tipranavir, trifluridine, tridivir, tromantadine, trubada, valacyclovir, valganciclovir, bicrivirok, vidarabine, viramidine, zalcitabine, zanavir, and zidovir is there. Exemplary antiviral agents are listed, for example, in US Pat. No. 6,093,550 and US Pat. No. 6,894,033, which are incorporated herein by reference.
免疫促進剤
本発明の組成物を免疫促進剤又はアジュバントと同時投与する場合、医薬組成物の免疫原性を有意に改善することが可能である。例示的な免疫促進剤には、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、QS21、Quil A(並びにその誘導体及び相補体)、リン酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、糖脂質類似体、アミノ酸のオクトデシルエステル、ムラミルジペプチド、ポリホスファゼン、リポタンパク質、ISCOMマトリクス、DC−Chol、DDA、サイトカイン、並びに他のそれらのアジュバント及び誘導体がある。免疫系の細胞を刺激又は同時刺激することができる他の分子には、CD40L(CD154)、FasL、CD27L、CD30L、4−1BBL、CD28、CD25、B7.1、B7.2、及びOX40Lがある。
Immunostimulatory Agents When the composition of the present invention is co-administered with an immunostimulatory agent or adjuvant, it is possible to significantly improve the immunogenicity of the pharmaceutical composition. Exemplary immunostimulants include aluminum phosphate, aluminum hydroxide, QS21, Quil A (and derivatives and complements thereof), calcium phosphate, calcium hydroxide, zinc hydroxide, glycolipid analogs, octodecyl esters of amino acids , Muramyl dipeptide, polyphosphazene, lipoprotein, ISCOM matrix, DC-Chol, DDA, cytokines, and other adjuvants and derivatives thereof. Other molecules that can stimulate or costimulate cells of the immune system include CD40L (CD154), FasL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, CD28, CD25, B7.1, B7.2, and OX40L .
免疫抑制剤
治療する個体の免疫系を抑制して、例えば、感染と関係がある免疫病(例えば、デング出血熱症候群)を予防すること、又は毒素への曝露と関係がある炎症を低減することは望ましい可能性がある。免疫抑制剤を使用して、宿主による投与したHUCPVCの拒絶を減らし、それによってin vivoでのこれらの細胞の寿命を増大することも可能である。例示的な免疫抑制剤には、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テミシロリムス、アナキンラ、アザチオプリン、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキセート、マイコフェノール酸、及びサリドマイドがある。TNF阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリツマブペゴール)、アレムツズマブ、アフェリモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベルチリムマブ、セデリズマブ、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、ドルリモマブアリトックス、ドルリキシズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エルシリモマブ、エルリズマブ、ファラリモマブ、フォントリズマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イノリモマブ、イピリムマブ、ケリキシマブ、レブリリズマブ、レルデリムマブ、ルミリキシマブ、マスリモマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、モロリムマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、ネレリモマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、ペキセリズマブ、リツキスマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトックス、テネリキシマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、バパリキシマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、及びゾリモマブアリトックスを含めた、免疫抑制を引き起こす多くのモノクローナル抗体も当技術分野で知られている。
Immunosuppressive agent Suppresses the immune system of the individual being treated to prevent, for example, an immune disease associated with infection (eg, dengue hemorrhagic fever syndrome) or reduce inflammation associated with exposure to a toxin May be desirable. It is also possible to use immunosuppressive agents to reduce rejection of HUCPVC administered by the host, thereby increasing the life span of these cells in vivo. Exemplary immunosuppressive agents include abethymus, deforolimus, everolimus, gusperimus, pimecrolimus, sirolimus, tacrolimus, temisirolimus, anakinra, azathioprine, cyclosporine, leflunomide, methotrexate, mycophenolic acid, and thalidomide. TNF inhibitors (eg, infliximab, adalimumab, celtrizumab pegol), alemtuzumab, aferimomab, acerizumab, atolizumab, atrolimumab, basiliximab, berimumab, bertilimumab, cedelizimab, daclizumab , Elcilimomab, ellizumab, farrimumab, fontarizumab, gartimumab, garinexumab, galinexumab, garinexumab, garinexumab, garinexumab The Relizumab, Ozurimomab, Omalizumab, Otellizumab, Pascolizumab, Pexelizizumab, Rituximab, Rituzumab, Rituzumab, Ripizumab, Ripizumab Many monoclonal antibodies that cause immunosuppression, including mabuaritox, are also known in the art.
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。これらは決して本発明を限定することを意味しない。 The following examples are intended to illustrate the present invention. These are in no way meant to limit the invention.
(例1)
ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)E2抗原に対するヒト化モノクローナル抗体を発現するHUCPVC。
生物学的兵器作用物質としてのVEEVの歴史
全3個のウマ脳炎熱ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、及び東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)は、潜在的な生物学的兵器作用物質である。ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)は、その感染力(わずか10〜100ビリオンが人間に感染するのに必要とされる)及び身体機能を奪う作用物質としての有効性のため、兵器において使用するのに特に魅力的な作用物質である。VEEV感染が致命的であることは希であるが、インフルエンザと類似した重症を引き起こし、したがって診断するのが困難である可能性がある。脳炎熱は、脳の炎症及び神経系障害などの長期の副作用を引き起こす。VEEVを使用した考えられる生物攻撃は噴霧経路によるものであろうが、VEEVはアルボウイルスであるので蚊が最も活発である期間中に最も有効であろう。VEEVは安定した液状又は乾燥形で散布することも可能である。
(Example 1)
HUCPVC expressing a humanized monoclonal antibody against the Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV) E2 antigen.
History of VEEV as a biological weapon agent All three equine encephalitis fever viruses, Venezuelan equine encephalitis virus (VEE), western equine encephalitis virus (WEE), and eastern equine encephalitis virus (EEE) are potential organisms. It is a scientific weapon agent. Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV) is intended to be used in weapons because of its infectivity (only 10-100 virions are needed to infect humans) and its effectiveness as a depriving agent. A particularly attractive agent. Although VEEV infection is rarely fatal, it can cause severe illness similar to influenza and therefore can be difficult to diagnose. Encephalitis fever causes long-term side effects such as brain inflammation and nervous system disorders. A possible biological attack using VEEV would be by the spray route, but since VEEV is an arbovirus, it will be most effective during periods when mosquitoes are most active. VEEV can be sprayed in a stable liquid or dry form.
米国が兵器化したVEEVは、その生物兵器プログラムの終了前は攻撃的な身体機能を奪う作用物質であった。ソビエト連邦も身体機能を奪う作用物質としてVEEVを兵器化した。ソビエトの科学者は、天然痘ウイルスへのVEEVゲノムのスプライシングも実験した。その結果は、顕微鏡下では天然痘ウイルスに類似しているがその宿主中で異なる症状をもたらす組換え天然痘−VEEキメラウイルスであった。1959年、VEEVを含有する凍結乾燥バイアルがソビエトの医療関係者によって偶然落下し、20人の研究スタッフが感染状態になった。この研究室の事故及び他のVEEVの自然に起こった大発生は、噴霧VEEVの感染性を実証する。 VEEV, weaponized by the United States, was an agent that deprived aggressive physical functions before the end of its biological weapons program. The Soviet Union also weaponized VEEV as an agent that deprives physical functions. Soviet scientists have also experimented with splicing the VEEV genome into smallpox virus. The result was a recombinant smallpox-VEE chimeric virus that, under the microscope, resembles smallpox virus but produces different symptoms in its host. In 1959, lyophilized vials containing VEEV were accidentally dropped by Soviet medical personnel and 20 research staff became infected. This laboratory accident and other naturally occurring outbreaks of VEEV demonstrate the infectivity of spray VEEV.
遺伝子ペイロード:ヒト化抗E2/VEEV抗体
1A4A1のヒトIgG1重鎖定常領域及び単鎖断片可変抗体をコードした、組換え遺伝子融合体(pRSmA116huFc)を生成した(Huら、「ベネズエラウマ脳炎ウイルスに対するネズミモノクローナル抗体のヒト化及び哺乳動物における発現(Humanization and mammalian expression of a murine monoclonal antibody against Venezuelan equine encephalitis virus)」Vaccine25:3210〜3214(2007))。ネズミモノクローナル抗体1A4A1は、VEEVのエンベロープ糖タンパク質E2の保存された中和エピトープを認識することが示されている(Roehrigら、「ベネズエラウマ脳脊髄炎(TC085)ウイルスのE2糖タンパク質上の中和部位は、多数の立体配座が安定したエピトープで構成される(The neutralizing site on the E2 glycoprotein of Venezuelan equine encephalomyelitis (TC085) virus is composed of multiple conformationally stable epitopes)」Virology142:347〜356(1985))。この遺伝子融合体を、アデノ随伴ウイルス(AAV)の転写制御の下に置いて、ヒト細胞中で高レベルの構成的発現を誘導した。
Gene Payload: Recombinant gene fusion (pRSmA116huFc) encoding humanized anti-E2 / VEEV antibody 1A4A1 human IgG 1 heavy chain constant region and single chain fragment variable antibody was generated (Hu et al., “Venezuelan equine encephalitis virus against Humanization and mammalian expression of a murine monoclonal antibody against Venezuelan equine encephalitis virus (N). The murine monoclonal antibody 1A4A1 has been shown to recognize a conserved neutralizing epitope of the VEEV envelope glycoprotein E2 (Roehrig et al., “Neutralization on the E2 glycoprotein of Venezuelan equine encephalomyelitis (TC085) virus). The site is composed of a number of conformation-stable epitopes (The neutralizing site on the E2 glycoprotein of Venezuelan equene esophlomyleit (TC085) viro is is possibilized). . This gene fusion was placed under the transcriptional control of adeno-associated virus (AAV) to induce high levels of constitutive expression in human cells.
In Vitroでの抗E2VEEV組換え抗体産生の評価
HUCPVCを培養し(例えば、Ennisら(2008)を参照)、pAAV−RsmA116huFcを形質導入してモノクローナル抗体1A4A1の発現を可能にする。さらなる実験(例えば、ELISA)によって遺伝子改変されたHUCPVCが産生することができる組換え抗体の量を確認し、この発現の長さを記載する。さらに、結合試験を実施して、組換え抗体の生物活性及びVEEVビリオンを中和するそれらの能力を確認する。
Evaluation of anti-E2VEEV recombinant antibody production in vitro HUCPVCs are cultured (see, eg, Ennis et al. (2008)) and transduced with pAAV-RsmA116huFc to allow expression of monoclonal antibody 1A4A1. Further experiments (eg, ELISA) confirm the amount of recombinant antibody that can be produced by genetically modified HUCPVC and describe the length of this expression. In addition, binding tests are performed to confirm the biological activity of the recombinant antibodies and their ability to neutralize VEEV virions.
In Vivoでの抗体産生、薬物動態及び有効性
生物活性がある抗VEEV抗体を分泌することが示されている安定したHUCPVCトランスフェクタントを、静脈内、筋肉内、又は皮下投与によってマウスに導入する。免疫正常マウスを使用する。骨髄基質由来の生物学的に類似した細胞はin vivoで異種として使用するとき拒絶されず(Plotnikovら、「異種移植成体ヒト間葉系幹細胞は、イヌの心臓中で持続性生物学的ペースメーカー機能の基盤となる(Xenografted adult human mesenchymal stem cells provide a platform for sustained biological pacemaker function in canine heart)」Circulation116:706〜713(2007))、ラット中でのHUCPVCを用いた準備作業は拒絶を示さないからである(非公開データ)。一連の血清サンプルを抗VEEV抗体の量、質、及び寿命に関して評価する。
In Vivo Antibody Production, Pharmacokinetics and Efficacy Stable HUCPVC transfectants shown to secrete biologically active anti-VEEV antibodies are introduced into mice by intravenous, intramuscular or subcutaneous administration To do. Use immunized normal mice. Biologically similar cells derived from bone marrow matrix are not rejected when used as xenogeneic in vivo (Plotnikov et al., “Xenograft adult human mesenchymal stem cells are a persistent biological pacemaker function in the heart of dogs. (Cenotyped in the process from the 7th to the 7th), which uses the C7 as the preparation of the 7th era of the 7th generation of the biochemically-aligned biologics of the 7 (Private data). A series of serum samples will be evaluated for anti-VEEV antibody quantity, quality, and longevity.
病原体の攻撃の実験
抗VEEVMAbの治療レベルを治療したマウスにおいて確認した後、マウスを鼻腔内VEEV攻撃で攻撃して、標準的な方法を使用して発現したMAbの予防効果を測定する。
Pathogen Challenge Experiments After confirming therapeutic levels of anti-VEEVMAb in treated mice, mice are challenged with intranasal VEEV challenge to measure the prophylactic effect of expressed MAbs using standard methods.
(例2)
エボラウイルス糖タンパク質(GP)を発現して防御免疫応答を刺激するHUCPVC。
遺伝子ペイロード:エボラウイルス(ザイール菌株)の糖タンパク質
ザイールエボラウイルス菌株メインガ(ZEBOV)の糖タンパク質(GP)を発現するrVSVベクターを作製する(例えば、Garbuttら、J Virol.78:5458〜65、2004、及びJonesら、Nat Med11:786〜90、2005を参照)。具体的には、バクテリオファージT7プロモーター配列、VSVリーダー配列、肝炎ウイルスデルタウイルスリボザイム配列、及びT7ターミネーター配列と隣接する、5つのVSV遺伝子(核タンパク質(N)、リンタンパク質(P)、マトリクスタンパク質(M)、糖タンパク質(G)、及びポリメラーゼ(L))を含有するプラスミドを利用する。G遺伝子とL遺伝子の間には、発現されるエボラウイルス糖タンパク質用の転写開始及び停止シグナルと隣接する、特有のリンカー部位(Xho−NheI)が存在する。培養したHUCPVCに、様々な感染多重度でpVSV/エボラGPベクターを形質導入する。
(Example 2)
HUCPVC that expresses Ebola virus glycoprotein (GP) to stimulate a protective immune response.
Gene Payload: Glycoprotein of Ebola virus (Zaire strain) An rVSV vector expressing glycoprotein (GP) of Zaire Ebola virus strain Mainga (ZEBOV) is prepared (see, eg, Garbutt et al., J Virol. 78: 5458-65, 2004). And Jones et al., Nat Med 11: 786-90, 2005). Specifically, five VSV genes (nucleoprotein (N), phosphoprotein (P), matrix protein (adjacent to bacteriophage T7 promoter sequence, VSV leader sequence, hepatitis virus delta virus ribozyme sequence, and T7 terminator sequence) ( M), glycoproteins (G), and polymerases (L)) are used. Between the G and L genes, there is a unique linker site (Xho-NheI) flanked by transcription start and stop signals for the expressed Ebola virus glycoprotein. Cultured HUCPVCs are transduced with pVSV / Ebola GP vector at various multiplicity of infection.
In Vitroでの糖タンパク質産生及び抗原性の評価
形質導入したHUCPVCを、ELISA、ウエスタンブロット、ドットブロット、又は免疫沈降などの、標準的なイムノブロッティング分析を使用してエボラGPの発現に関して試験する。
In Vitro Glycoprotein Production and Antigenicity Evaluation Transduced HUCPVCs are tested for expression of Ebola GP using standard immunoblotting analysis, such as ELISA, Western blot, dot blot, or immunoprecipitation.
混合リンパ球反応、リンパ球増殖アッセイ、及び細胞毒性アッセイ(例えば、クロム遊離又はIFN−ガンマELISPOT)を使用して、培養中のリンパ球を刺激するために使用したときの、発現したエボラGPの抗原性を決定する。 Expression of Ebola GP when used to stimulate lymphocytes in culture using mixed lymphocyte reaction, lymphocyte proliferation assay, and cytotoxicity assay (eg, chromium release or IFN-gamma ELISPOT) Determine antigenicity.
In Vivoでの糖タンパク質の産生、薬物動態及び有効性
in vitroでのGP発現及び抗原性の確認によって、培養したHUCPVCをマウスに静脈内及び腹腔内投与して抗GP免疫を初回抗原刺激する。免疫処置後1週間間隔で、マウスを屠殺し、脾臓及びリンパ節(例えば、液窩、鼠径、及び上腕)を採取する。前に記載したリンパ球増殖及び細胞毒性アッセイを使用して、適応的抗GP免疫応答(例えば、T細胞及び中和抗体)の幅及び有効性を決定する。
In Vivo Glycoprotein Production, Pharmacokinetics and Efficacy By in vitro confirmation of GP expression and antigenicity, cultured HUCPVCs are administered intravenously and intraperitoneally to mice to prime anti-GP immunity. At weekly intervals after immunization, mice are sacrificed and spleen and lymph nodes (eg, fovea, groin, and upper arm) are collected. The lymphocyte proliferation and cytotoxicity assays previously described are used to determine the breadth and efficacy of adaptive anti-GP immune responses (eg, T cells and neutralizing antibodies).
(例3)
インターフェロンを発現して多くの異なるウイルスに対する広範囲の防御をもたらすHUCPVC。
患者(例えば、兵士)に投与するHUCPVC中でのインターフェロンの組換え発現は、多くの異なるウイルス(例えば、出血熱ウイルス)に対する広範囲の防御をもたらすことができる。遺伝子改変されたHUCPVCによって産生されるインターフェロン(IFN)は、病原性ウイルスに曝された又は感染した患者によって予防的又は治療的に使用され得る。治療剤として投与するとき、IFNは短いin vivo半減期を示す。1つ又は複数のIFN(例えば、IFN−α)を発現させるための遺伝子改変されたHUCPVCの投与は、IFNの持続放出及び送達をもたらすことによってこの欠点を克服する。IFNの標準的な臨床投与は、IFNの迅速な消失動態のために頻繁な注射又は修飾(例えば、ペグ化)を必要とする。この実施例では、遺伝子改変されたHUCPVCを使用してIFN−αを提供することにより、この問題を克服する。
(Example 3)
HUCPVC that expresses interferon and provides broad protection against many different viruses.
Recombinant expression of interferon in HUCPVC administered to patients (eg soldiers) can provide a broad range of protection against many different viruses (eg hemorrhagic fever virus). Interferon (IFN) produced by genetically modified HUCPVC can be used prophylactically or therapeutically by patients exposed to or infected with pathogenic viruses. When administered as a therapeutic agent, IFN exhibits a short in vivo half-life. Administration of genetically modified HUCPVC to express one or more IFNs (eg, IFN-α) overcomes this drawback by providing sustained release and delivery of IFN. Standard clinical administration of IFN requires frequent injections or modifications (eg, PEGylation) for rapid elimination of IFN. In this example, this problem is overcome by providing genetically modified HUCPVC to provide IFN-α.
遺伝子ペイロード:インターフェロンα(IFN−α)
インターフェロン−αをコードするレトロウイルスベクター(例えば、レンチウイルス)をHUCPVCに形質導入する。HUCPVC染色体中へのプロウイルスDNAの組み込みによって、構成的活性プロモーター(例えば、CMVプロモーター)を使用してIFN−αの発現及び分泌を誘導する。
Gene payload: Interferon α (IFN-α)
A retroviral vector (eg, lentivirus) encoding interferon-α is transduced into HUCPVC. By integrating proviral DNA into the HUCPVC chromosome, a constitutively active promoter (eg, CMV promoter) is used to induce expression and secretion of IFN-α.
In VitroでのIFN−α産生の評価
形質導入したHUCPVCを、ELISA、ウエスタンブロット、ドットブロット、又は免疫沈降などの、標準的なイムノブロッティング分析を使用してIFN−αの発現に関して試験する。IFN−αの活性は、Foserら、「モノペグ化インターフェロン−α−2a異性体の改善された生物及び転写活性(Improved biological and transcriptional activity of monopegylated interferon−alpha−2a isomers)」、The Pharmacogenomics Jour.3:312〜319(2003)によって記載されたのと同様の抗増殖アッセイによって確認する。
In Vitro Evaluation of IFN-α Production Transduced HUCPVCs are tested for IFN-α expression using standard immunoblotting analysis, such as ELISA, Western blot, dot blot, or immunoprecipitation. The activity of IFN-α is described by Foser et al., “Improved Biological and Transcriptional Activity of Monopegylated interferon-alpha-2a isomer, Alpha-2a isomer”. 3: Confirmed by an anti-proliferation assay similar to that described by 312-319 (2003).
In VivoでのIFN−αの産生、薬物動態及び有効性
in vitroでのIFN−αの発現及び活性の確認によって、培養したHUCPVCをマウスに静脈内又は腹腔内投与する。予防効果の試験のため、ウイルス(例えば、LCMV)とのHUCPVC投与後1週間マウスを攻撃する。さらに、数匹のマウスに、遺伝子改変されたHUCPVCの投与前に1週間ウイルス(例えば、LCMV)を感染させて、これらの細胞の治療可能性を評価する。血清サンプルから導かれるウイルス力価は実験の経過中に計算し、HUCPVC/IFN−α治療を与えなかったマウスに対してプロットしてin vivoでの有効性を決定する。
In Vivo Production, Pharmacokinetics and Efficacy of IFN-α Cultured HUCPVC is administered intravenously or intraperitoneally to mice by confirmation of IFN-α expression and activity in vitro. For testing of the prophylactic effect, mice are challenged for 1 week after administration of HUCPVC with virus (eg LCMV). In addition, several mice are infected with virus (eg, LCMV) for one week prior to administration of genetically modified HUCPVC to assess the therapeutic potential of these cells. Viral titers derived from serum samples are calculated during the course of the experiment and plotted against mice that did not receive HUCPVC / IFN-α treatment to determine in vivo efficacy.
他の実施形態
本発明をその具体的な実施形態に関して記載してきたが、さらなる変更形態が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野内の既知又は慣例の範囲内にある本開示から逸脱するようなものを含めた、本発明の任意の変形、使用、又は適用を包含することを目的とし、本明細書中で前に述べた必要な特徴に適合させることが可能であることは理解されよう。
Other Embodiments Although the present invention has been described with respect to specific embodiments thereof, further modifications are possible, and the present application generally follows the principles of the present invention and is known or customary within the technical field to which the present invention belongs. It is intended to encompass any variation, use, or application of the invention, including those that depart from this disclosure that are within the scope, and are adapted to the necessary features previously described herein. It will be understood that it is possible.
本明細書中で言及する全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ独立した刊行物又は特許出願が参照としてそれらの全容が本明細書に組み込まれることが具体的且つ個別に示される場合と同じ程度で、参照として本明細書に組み込まれる。 All publications and patent applications mentioned in this specification are to the same extent as if each independent publication or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference in their entirety. And incorporated herein by reference.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Families Citing this family (13)
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AU2012300221A1 (en) * | 2011-08-29 | 2014-04-17 | Safeguard Cell Technology Inc. | Isolating and therapeutic use of perivascular medicinal cells |
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WO2017214706A1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Tissue Regeneration Therapeutics Inc. | Anti-cancer use of genetically modified human umbilical cord perivascular cells (hucpvc) |
CN108486074A (en) * | 2018-04-03 | 2018-09-04 | 西北工业大学 | A method of utilizing crystallisation separating-purifying superoxide dismutase |
GB201814959D0 (en) * | 2018-09-14 | 2018-10-31 | Secr Defence | Methods for the preparation of a pharmaceutical-vesicle formulation and associated products and uses |
CN110161240B (en) * | 2019-05-29 | 2020-10-09 | 福州大学 | Pseudomonas aeruginosa detection method based on aptamer fluorescence sensing |
CN113201545A (en) * | 2021-05-08 | 2021-08-03 | 昆明理工大学 | Double-targeting aptamer and application thereof |
WO2024123963A2 (en) * | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing monoclonal antibodies against western, eastern, and venezuelan equine encephalitis virus (eev) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004094599A2 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease prevention and vaccination following thymic reactivation |
WO2006002627A2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Zgene A/S | Chicken deoxycytidine and deoxyadenosine kinase enzymes and their use |
WO2006012404A2 (en) * | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Case Western Reserve University | Novel cell populations and uses thereof |
US20070134205A1 (en) * | 2005-05-16 | 2007-06-14 | Procell | Gene delivery of detoxifying agent |
WO2007099534A2 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | The Regenerative Medicine Institute | Compostions and populations of cells obtained from the umbilical cord and methods of producing the same |
WO2007128115A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Univ Toronto | Immune privileged and modulatory progenitor cells |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4450103A (en) | 1982-03-01 | 1984-05-22 | Cetus Corporation | Process for recovering human IFN-β from a transformed microorganism |
US4588585A (en) | 1982-10-19 | 1986-05-13 | Cetus Corporation | Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins |
US4737462A (en) | 1982-10-19 | 1988-04-12 | Cetus Corporation | Structural genes, plasmids and transformed cells for producing cysteine depleted muteins of interferon-β |
US4959314A (en) | 1984-11-09 | 1990-09-25 | Cetus Corporation | Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins |
US5158867A (en) * | 1987-08-21 | 1992-10-27 | Cryolife Inc. | Method for cryopreserving blood vessels |
US5705363A (en) | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US5861282A (en) | 1989-10-16 | 1999-01-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Non-infectious HIV particles and uses therefor |
US5830759A (en) | 1994-08-18 | 1998-11-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Unique associated Kaposi's sarcoma virus sequences and uses thereof |
US5919702A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Advanced Tissue Science, Inc. | Production of cartilage tissue using cells isolated from Wharton's jelly |
US5994136A (en) | 1997-12-12 | 1999-11-30 | Cell Genesys, Inc. | Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors |
US6132724A (en) | 1998-04-29 | 2000-10-17 | City Of Hope National Medical Center | Allelic polygene diagnosis of reward deficiency syndrome and treatment |
IL142282A0 (en) | 1998-10-16 | 2002-03-10 | Biogen Inc | Compositions containing polymer conjugates of interferon-beta-1a |
AU2003901668A0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-01 | Medvet Science Pty. Ltd. | Non-haemopoietic precursor cells |
AUPQ147799A0 (en) * | 1999-07-07 | 1999-07-29 | Medvet Science Pty. Ltd. | Mesenchymal precursor cell |
US20050158289A1 (en) * | 1999-07-07 | 2005-07-21 | Simmons Paul J. | Mesenchymal precursor cell and use thereof in the repair of bone defects and fractures in mammals |
US7670628B2 (en) * | 1999-07-07 | 2010-03-02 | Angioblast Systems, Inc. | Mesenchymal precursor cell |
DK1226233T3 (en) | 1999-08-05 | 2011-10-03 | Abt Holding Co | Multipotent adult stem cells and methods for isolation thereof |
US6531122B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-03-11 | Maxygen Aps | Interferon-β variants and conjugates |
US20040247565A1 (en) | 2000-07-19 | 2004-12-09 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
WO2002044321A2 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-06 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Rna interference mediating small rna molecules |
DK2105497T3 (en) | 2001-04-24 | 2019-06-24 | Dolores Baksh | Progenitor cell populations, their expansion, and growth of non-hematopoietic cell types and tissues therefrom |
US6894033B2 (en) | 2001-06-11 | 2005-05-17 | Transition Therapeutics Inc. | Combination therapies using vitamin B12 and therapeutic agents for treatment of viral, proliferative and inflammatory diseases |
EP1438075A4 (en) | 2001-10-02 | 2006-04-19 | Inst Clayton De La Rech | Methods and compositions relating to restricted expression lentiviral vectors and their applications |
US7736892B2 (en) * | 2002-02-25 | 2010-06-15 | Kansas State University Research Foundation | Cultures, products and methods using umbilical cord matrix cells |
US20030161818A1 (en) * | 2002-02-25 | 2003-08-28 | Kansas State University Research Foundation | Cultures, products and methods using stem cells |
AU2003275291A1 (en) * | 2002-10-01 | 2004-04-23 | Premdor International Inc. | Adjustable rail assembly for exterior door sill assembly and components for the same |
US7314613B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-01-01 | Maxygen, Inc. | Interferon-alpha polypeptides and conjugates |
DE602004028803D1 (en) * | 2003-02-11 | 2010-10-07 | John E Davies | PRECURSOR CELLS FROM THE WHARTON SULCE OF HUMAN NECK LOCKS |
AU2004229501B2 (en) * | 2003-04-11 | 2011-08-18 | Medimmune, Llc | Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof |
WO2005001081A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | UNIVERSITé LAVAL | Method of isolating cells from umbilical cord |
EP1641913B1 (en) | 2003-06-27 | 2016-01-06 | DePuy Synthes Products, Inc. | Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making and using the same |
WO2005027633A2 (en) | 2003-09-16 | 2005-03-31 | 21St Century Medicine, Inc. | Methods and compositions for the cryopreservation of organs |
DK1725656T3 (en) | 2004-03-05 | 2014-01-13 | John E Davies | Serum-free suspension culture system for mesenchymal progenitor cells |
EP2597149A1 (en) | 2004-08-16 | 2013-05-29 | CellResearch Corporation Pte Ltd | Isolation, cultivation and uses of stem/progenitor cells |
BRPI0609809A2 (en) | 2005-05-18 | 2011-10-11 | Maxygen Inc | isolated or recombinant polypeptide, conjugate, composition, isolated or recombinant polynucleotide, host cell, vector, methods for preparing the polypeptide, for preparing a conjugate, for inhibiting virus replication in virus-infected cells to reduce the number of copies of a virus in virus-infected cells, to reduce hcv rna level in serum of an hcv infected patient, to reduce hbv dna level in serum of an hbv infected patient, and to reduce hiv rna level in serum from an HIV-infected patient, and use of the polypeptide or conjugate |
CA2634820C (en) * | 2005-12-22 | 2021-05-25 | Jane Ennis | Viable cells from frozen umbilical cord tissue |
WO2007098106A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Pepgen Coporation | Respiratory tract delivery of interferon-tau |
-
2009
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004094599A2 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease prevention and vaccination following thymic reactivation |
WO2006002627A2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Zgene A/S | Chicken deoxycytidine and deoxyadenosine kinase enzymes and their use |
WO2006012404A2 (en) * | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Case Western Reserve University | Novel cell populations and uses thereof |
US20070134205A1 (en) * | 2005-05-16 | 2007-06-14 | Procell | Gene delivery of detoxifying agent |
WO2007099534A2 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | The Regenerative Medicine Institute | Compostions and populations of cells obtained from the umbilical cord and methods of producing the same |
WO2007128115A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Univ Toronto | Immune privileged and modulatory progenitor cells |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6013045332; Expert Opin. Biol. Ther., 2005, Vol.5, No.12, pp.1571-1584 * |
JPN6013045336; Defence Science Journal, 2006, Vol.56, No.5, pp.775-784 * |
JPN6014035873; Chemico-Biological Interactions, 2005, Vol.157-158, pp.115-121 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016518819A (en) * | 2013-03-14 | 2016-06-30 | ザ アドミニストレイターズ オブ ザ テューレイン エデュケイショナル ファンド | Immune defense primary mesenchymal stem cells and methods |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6193920B2 (en) | 2017-09-06 |
US20110177023A1 (en) | 2011-07-21 |
CA2721870A1 (en) | 2009-10-29 |
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KR20100137006A (en) | 2010-12-29 |
CA2721870C (en) | 2020-12-22 |
IL208767A (en) | 2016-10-31 |
IL248155A0 (en) | 2016-11-30 |
JP5773366B2 (en) | 2015-09-02 |
WO2009129616A1 (en) | 2009-10-29 |
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IL208767A0 (en) | 2010-12-30 |
JP2015199766A (en) | 2015-11-12 |
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TURNER et al. | Patent 2764759 Summary |
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