JP2011518159A - κオピオイド受容体リガンド - Google Patents
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Abstract
Description
Gは、H、OH、OC1〜6アルキル、OCOC1〜8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキル、またはNHCO2C1〜8アルキルであり;
R1は、C1〜8アルキル、または下記の構造式:
各Y1は、独立して、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であるか、或いは、
2個の隣接するY1基が、-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し;
各Y2は、独立して、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり;
Y3は、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり;
R2は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個もしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり;
R3は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個もしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり;
ここで、R2及びR3は、互いに結合してC2〜8アルキル基を形成することができ;
R4は、水素、C1〜8アルキル、1個もしくは複数のY1基で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1個もしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリール、またはCO2C1〜8アルキルであり;
Zは、N、O、またはSであって、但し、ZがOまたはSであるとき、R5は存在せず;
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個もしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
nは、0、1、2、または3であり;
oは、0、1、2、または3であり;
R6は、下記構造式(a)〜(p):
Qは、NR7、CH2、O、S、SO、またはSO2であり;
各Y4は、独立して、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であるか、或いは
2個の隣接するY4基は、-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し;
pは、0、1、2、または3であり;
Y5は、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり;
X1は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、
X2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、或いは、
X1及びX2が、一緒になって=O、=S、または=NHを形成し;
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2、またはC(=NH)NR16R17であり;
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17は、各々独立して、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されたCH2-アリールであり;
Y2’は、H、CF3、またはC1〜6アルキルであり;
R18は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2OR5、または1個または複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールである]
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
Y3はHであり;
R2及びR3は、各々独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個または複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
R6は、上記構造式(a)〜(p)からなる群から選択される式を有する基である。
R1は、C1〜8アルキル、または下記構造式:
Y3はHであり;
R2及びR3は、各々独立して、HまたはC1〜8アルキルであって、但し、R2及びR3は同時にHであることはなく;
R6は、上記構造式(a)〜(p)から選択される基であり;
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、またはCH2(CH2)nY2である。
R1はC1〜8アルキルであり;
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり;
Y3はHであり;
R2及びR3は、各々独立して、Hまたはメチルであり、但し、R2及びR3は同時にHであることはなく;
R4は、H、C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたアリールであり、かつR4に隣接する立体中心は(S)-配置を有しており;
R5は、H、C1〜8アルキル、またはCH2CO2C1〜8アルキルであり;
R6は、構造式(a)〜(c)及び(h)〜(p)からなる群から選択される化学式を有する基であり;
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、またはCH2(CH2)nY2である。
R1はメチルであり;
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり;
Y3はHであり;
R2及びR3は、各々Hまたはメチルであり、但し、R2がHであるとき、R3はメチルであり、かつその逆も同様であり;
R4は、C1〜8アルキルまたはCO2C1〜8アルキルであり、かつR4に隣接する立体中心は(S)-配置を有しており;
R5はHであり;
R6は、構造式(a)及び(b)からなる群から選択される化学式を有する基であり;
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、またはCH2(CH2)nY2である。
14の合成;Q=NH、R18=CH3
(2S,4R)-3-ベンゾイル-4-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾリジン-5-オン (2.2)
(R)-アラニン(8.4g, 0.094mol)を、水(94ml)及びEtOH(30ml)中のNaOH(3.78g、0.095mol)の溶液中に添加した。固形物が溶解するまで前記溶液を加熱し、続いて、沈殿が開始するまで溶媒を留去させた。この残渣にベンズアルデヒド(15g、0.140mol)及びペンタン100mlを添加した。この混合物を8時間還流で撹拌し、共沸蒸留によって水を除去した。溶媒を留去させることで白色固体を得、真空中で終夜乾燥させた。この固体を塩化メチレン(150ml)中に懸濁させ、塩化メチレン(50ml)中の塩化ベンゾイル(13.3g、0.094mol)の溶液を0℃で滴下した。4時間後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。この懸濁した混合物を、H2O、5% NaHCO3、5%のNaHSO3、そして再びH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を留去することで白色固体を得た。この固体をCH2Cl2及びエーテル(1:2)にて分別再結晶することで、7.9gの(2R,4R)-3-ベンゾイル-4-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾリジン-4-オンを白色結晶として得た。[a]25 D = -225 (c, 1.0; CHCl3)。
-78℃の、THF50ml中の化合物2.2(6.35g、0.023mol)の溶液を、LHMDSのTHF溶液(25mlの1M THF溶液)に20分かけて添加した。10分後、1.1当量の4-メトキシベンジルブロミド(25mmol、5ml)を一度に添加した。この混合物を-78℃で3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加、THFを減圧下留去し、100mlのEt2Oを添加し、次いで有機層と水層を分離した。有機層を50mlのNaHCO3溶液及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥(Na2SO4)、濾過、及び溶媒の留去後、残渣をSi Gel ISCOカラムによるクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中9%EtOAc)で精製した。生成物留分を濃縮することで、7.4g(82%)の化合物2.3を白色固体として得た。融点128〜129 °C; [a]25 D = -260 (c 0.8, MeOH); 1H NMR d 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19-7.14 (2H, m), 7.09-7.05 (4H, m), 6.94 ( d, 2H, J = 8 Hz), 6.76-6.72 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 3.88 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.27 ( d, 1H, J = 12Hz), 2.14 (s, 3H); C NMR 175.1, 169.4, 159.6, 136.7, 131.5, 130.1, 130.0, 128.8, 128.7, 128.2, 127.2, 126.3, 114.6, 90.7, 65.9, 55.8, 40.5, 24.6; ESI MS 402 (M+1)。
化合物2.3(2.2g、0.0055mol)を20mlの濃塩酸溶液中に懸濁させた。窒素フラッシュ(nitrogen flush)した後、この混合物を還流させながら3時間加熱した。濾過及びHCl溶液を除去した後、白色沈殿物を乾燥させた。1H NMR d 7.24 (d, 2H, J = 6Hz), 6.91 (d, 2H, J = 6Hz), 3.77 (3H, s), 3.26 (d, 1H, J = 14Hz), 3.13 (d, 1H, J = 14Hz), 1.66 (s, 3H); C NMR 173.8, 161.3, 132.9, 115.9, 62.4, 56.4, 43.5, 23.2; ESI MS 210 ( M+1)。得られた生成物は精製せずに次の工程に使用した。
精製水(20ml)中の化合物2.4の溶液に、12M HCl(4ml)を添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、撹拌された溶液中に臭素(2.1ml、41mmol)を注入した。15分後、生成物が沈殿するまで反応混合物中にN2ガスを流通させた。APCI MS 366 (M+1)。粗生成物は次の工程で使用した。
化合物2.5(4.8mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml)に添加した。窒素雰囲気下、その反応混合物にHBr(33%酢酸溶液、0.9ml、4.8mmol)を滴下した。酸の添加直後、ホルムアルデヒド(8.64mmol、260mg、0.7ml)を滴下し、混合物を70〜80℃で17時間撹拌した。反応混合物を放冷、乾燥し、濃縮した。APCI MS 378 (M+1)。得られた生成物を次の工程で使用した。
化合物2.6(4.8mmol)をDMF(7ml)及び水(2ml)に溶解させた。トリエチルアミン(1.01g、0.01mol)を添加した後、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.57g、0.007mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、続いて乾固するまで濃縮した。得られた残渣を水(30ml)及びEtOAc(30ml)で処理、反応混合物にKHSO4(2g)を添加(pH=2)し、有機層を分離、乾燥、及び濃縮した。生成物をSi Gel ISCOカラムによるクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン中35%EtOAc)で精製することで、500mgの化合物2.7をシロップ状物として得た。1H NMR d 7.55 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.19 (d, 1H, J = 16 Hz), 2.92 (d, 1H, J = 16 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 3H); C NMR 177.7, 154.7, 138.1, 135.4, 132.9, 118.6, 117.9, 62.5, 62.0, 46.1, 41.7, 29.1, 28.3, 23.9; ESI MS 478 (M+1)。
トリエチルアミン(303mg、3mmol)及び10% Pd-C(20mg)を、MeOH(5ml)中の化合物2.7(500mg、1.05mmol)の溶液に添加し、この混合物を90分間、40psiでパー・シェーカー(Parr shaker)で水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。得られた生成物を次の工程で使用した。
化合物2.8(200mg、0.623mmol)、3-{(3R,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブチル]-3,4-ジメチルピペリジン-4-イル}フェノール (J) (181mg、0.623mmol)、及びBOP試薬(275mg、0.623mmol)をTHF(20ml)に溶解した。トリエチルアミン(1ml)を添加し、溶液を室温にて3時間撹拌した。この溶液をCH2Cl2及び飽和NaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、250mgの化合物2.9(68%)を得た。
(RTI-5989-240)(14;Q=NH、R18=CH3)
化合物2.9(25mg、0.05mmol)を10mlのDCMに溶解させ、-78℃でBBr3(0.5mlの1M DCM溶液)を滴下した。3時間後、反応混合物を飽和NaHCO3及びDCMで洗浄した。有機層を乾燥させ、Si Gel ISCOカラムによるクロマトグラフィーで精製することにより、化合物14(Q=NH、R18=CH3)を21mg(88%)得た。1H NMR d 6.86 (1 H, t, J = 8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.51-6.46 (2H, m), 6.35-6.31 (2H, m), 6.25 (1H, d, J = 2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 11 Hz), 3.65 (2H, m), 2.94 (1H, d, J = 11 Hz), 2.44-2.10 (6H, m), 1.95 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.24 (1H, d, J = 7.2 Hz), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.97-0.92 (6H, m), 0.35 (3H, d, J = 7 Hz); C NMR 178.0, 158.3, 157.1, 153.5, 137.4, 131.1, 130.4, 126.1, 118.5, 115.1, 114.2, 113.6, 113.5, 62.2, 57.3, 52.9, 47.9, 46.1, 40.6, 37.4, 32.5, 28.4, 27.9, 20.3, 18.0, 17.0, 10.6。元素分析: [C29H41Cl2N3O3・2.5H2Oとして計算]計算値:C, 58.28; H, 8.10; N, 7.03実測値:C, 58.47; H, 7.85; N, 7.06。
[In Vitro]
オピオイド受容体アンタゴニズム及び特異性の測定は、クローン化したヒト受容体における、選択的アゴニスト(D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5)エンケファリン(DAMGO、μ受容体)、シクロ[D-Pen2、D-Pen5]エンケファリン(DPDPE、δ)、及び5,7,8-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4,5]デカ-8-イル]ベンゼンアセタミド(U69,593、κ)によって生じる[35S]GTPγS結合の刺激を阻害する、選択した試験化合物の能力をモニターすることによって行った。結果を表1に示す。
化合物RTI-5989-239及びRTI-5989-240は、[35S]GTPγS in vitro機能アッセイにおいて、κオピオイド受容体について高い有効性を示した。ここで留意すべきことは、0.03のKe値を有するRTI-5989-240がナノモル以下の有効性を示し、そして、μ及びδオピオイド受容体に対するKe値は3.6及び840nMであるので、κオピオイド受容体について高い選択性を有することである。
本願発明に係る化合物群は、in vitro機能アッセイにおける、有力なκオピオイド受容体アンタゴニストである。これらは、μ及びδオピオイド受容体と比較して、良好な選択性を示す。
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Claims (37)
- 式(I):
Gは、H、OH、OC1〜6アルキル、OCOC1〜8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキル、またはNHCO2C1〜8アルキルであり;
R1は、C1〜8アルキル、または下記の構造式:
各Y1は、独立して、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であるか、或いは、
2個の隣接するY1基が、-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し;
各Y2は、独立して、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり;
Y3は、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり;
R2は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個もしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり;
R3は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個もしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり;
ここで、R2及びR3は、互いに結合してC2〜8アルキル基を形成することができ;
R4は、水素、C1〜8アルキル、1個もしくは複数のY1基で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1個もしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリール、またはCO2C1〜8アルキルであり;
Zは、N、O、またはSであって、但し、ZがOまたはSであるとき、R5は存在せず;
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個もしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
nは、0、1、2、または3であり;
oは、0、1、2、または3であり;
R6は、下記構造式(a)〜(p):
Qは、NR7、CH2、O、S、SO、またはSO2であり;
各Y4は、独立して、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であるか、或いは
2個の隣接するY4基は、-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し;
pは、0、1、2、または3であり;
Y5は、H、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり;
X1は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、
X2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、或いは、
X1及びX2が、一緒になって=O、=S、または=NHを形成し;
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2、またはC(=NH)NR16R17であり;
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、及びR17は、各々独立して、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されたCH2-アリールであり;
Y2’は、H、CF3、またはC1〜6アルキルであり;
R18は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2OR5、または1個または複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールである]
で表されるκオピオイド受容体アンタゴニスト化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - Y3はHである、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- R1はC1〜8アルキルであり;
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり;
Y3はHであり;
R2及びR3は、各々独立して、Hまたはメチルであり、但し、R2及びR3は同時にHであることはなく;
R4は、H、C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールであり、かつR4に隣接する立体中心は(S)-配置を有しており;
R5は、H、C1〜8アルキル、またはCH2CO2C1〜8アルキルであり;
R6は、構造式(a)〜(c)及び(h)〜(p)からなる群から選択される化学式を有する基であり;
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、またはCH2(CH2)nY2
である、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。 - R1はメチルであり;
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり;
Y3はHであり;
R2及びR3は、各々Hまたはメチルであり、但し、R2がHであるとき、R3はメチルであり、かつその逆も同様であり;
R4は、C1〜8アルキルまたはCO2C1〜8アルキルであり、かつR4に隣接する立体中心は(S)-配置を有しており;
R5はHであり;
R6は、構造式(a)及び(b)からなる群から選択される化学式を有する基であり;
R7は、H、C1〜8アルキル、1個もしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2アリール、またはCH2(CH2)nY2
である、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。 - QはNHであり、R18はC1〜8アルキルである、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はC2〜8アルケニルである、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はC3〜8アルケニルである、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18は1個または複数の基Y1で置換されたCH2アリールである、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はC1〜4アルキルである、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はメチルである、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はC1〜8アルキルである、請求項6に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はC2〜8アルケニルである、請求項6に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はC3〜8アルケニルである、請求項6に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18は1個または複数の基Y1で置換されたCH2アリールである、請求項6に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHである、請求項6に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はC1〜4アルキルである、請求項6に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- QはNHであり、R18はメチルである、請求項6に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- 少なくとも2:1のκ/μ選択性を有する、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- 少なくとも50:1のκ/μ選択性を有する、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- 少なくとも100:1のκ/μ選択性を有する、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- 少なくとも2:1のκ/δ選択性を有する、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- 少なくとも20:1のκ/δ選択性を有する、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- 少なくとも250:1のκ/δ選択性を有する、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- 少なくとも100:1のκ/μ選択性を有し、かつ少なくとも200:1のκ/δ選択性を有する、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
- 有効量の請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストと、生理学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
- 注射可能な組成物である、請求項27に記載の薬剤組成物。
- 経口投与可能な組成物である、請求項27に記載の薬剤組成物。
- 錠剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、溶液、分散液、乳濁液、及び懸濁液からなる群から選択される形態の経口投与可能な組成物である、請求項27に記載の薬剤組成物。
- 請求項27に記載の薬剤組成物を製造する方法であって、κオピオイド受容体アンタゴニストと、生理学的に許容される担体とを混合することを含む、方法。
- 請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を対象物に投与することを含む、それを必要とする対象物にκオピオイド受容体を結合する方法。
- 請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を対象物に投与することを含む、薬物乱用を治療する方法。
- 添加物からの離脱症状を抑制または除去する方法であって、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を対象物に投与することを含む、方法。
- オピオイド受容体に結合することによって、及び/またはκオピオイド受容体系を一時的に抑制することによって改善される少なくとも1種の疾患状態を有する対象物を治療する方法であって、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を対象物に投与することを含む、方法。
- 片頭痛、関節炎、アレルギー、ウイルス感染、下痢、精神病、統合失調症、抗うつ症、ストレス、不安神経症、尿路疾患、中毒、及び肥満症からなる群から選択される1または複数の状態を治療する方法であって、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
- 細胞増殖抑制、免疫調節、免疫抑制、鎮咳、降圧剤、抗利尿性、刺激性、及び抗けいれん性からなる群から選択される1または複数の効能を提供する方法であって、請求項1に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
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