JP2011516189A - 医療用腔内接続装置 - Google Patents

Abstract

微小血管構造などの、ヒトまたは動物の血管構造の件管構造部位における血管外標的部位（５）への腔内搬送のために案出された医療用腔内接続装置（１）が開示されている。当該装置（１）は遠位端（１００）において終了し、遠位穿刺部（１０２）を含む、連続的な通路の周りに配設された中空体（１１２）を含み、当該遠位穿刺端（１０２）は、前記通路（１１３）を介して血管外標的部位との連絡を提供するために血管外構造標的部位において前記微小血管構造部位の組織
壁を超えて延びるように案出され、前記組織壁と少なくとも部分的に並置するために案出され、当該装置（１）が近的に前記近位穿刺部（１０２）と隣接する近位接続部（１０１）と、前記中空体の接続された近位部（１１０）をからの穿刺部（１０２）の制御された分離を提供するために案出された侵入深さ制限ユニット（１１６、１１８）及び／又は中空接続部（１１５）を任意にを含んでいる。
【選択図】なし

Description

本発明はカテーテルをベースにした医療用装置の分野に関するものである。さらに詳しくは、本発明は穿刺先端を有する中空針に関する。なおさらに詳しくは、本発明は、ヒト又は動物の体への及び／又はヒト又は動物の体の血管構造からの物質の腔内注入と、血管外の標的部位であって、当該部位における脈管構造の内腔の外側に位置づけられる血管外の標的部位との接続のための医療用腔内血管接続装置に関する。血管部位はマイクロカテーテルであってもよい。

今日、種々の臓器系への、又は臓器系からの物質又は細胞の投与若しくはサンプリングのために最小限の侵襲技術に向かう傾向がある。体内の多くの臓器及び組織は、超音波又はコンピュータ化された断層撮影を用いるか、又は用いないで針によって到達され得るのであり、もし到達できない場合、外科手術が一つの選択枝である。最近のイメージング技術によって支援された定位置注入も現存する代替である。

しかし、これらの技術は、例えば、画像診断法の限られた解像度や、正当化できる患者のリスクや放射線量での安全な経路の一環した計画により、すべての臓器系に適用できるとは限らない。

そのうえ、知られた最小限の侵襲技術や装置によって安全な経路を経由して接続できない、身体のいくつかの領域がある。接続可能性がさほどよくない解剖学的な位置の臓器のために、実質的な接続が著しい外科的な危険性を伴い得るのである。

ここ数年間の血管内マイクロカテーテルの技術の発展が、動脈や静脈を用いて、それらが構成する「内部経路」を経るように用いることによって、以前は従来の手段によって達することが困難であった身体の部位に達する可能性を開いたのである。これらの技術のポテンシャルは、ブリス（Ｂｌｉｓｓ）誌、すなわち、ティー アール グッツマンら著、「セル トランスプランテーション セラピー フォア ストローク」、ストローク３８（第２補追）、８１７−２６号（２００７年）に開示されている。

トランスバスキュラー インコーポレイテッドの米国特許第６６０２２４１号は、血管外に位置する標的部位への物質又は装置の搬送のための方法及び装置を開示している。血管構造内に挿入され、標的の血管外近傍の血管内に位置づけられ、かつ向けられた血管壁を貫通するカテーテルが開示されており、穿刺装置は、標的部位の方向に血管の壁を通して外向きの穿刺を行えるようにカテーテルから前進する。その後、搬送カテーテルが、穿刺装置内腔を通過して前記標的部位に至る。所望の物質又は装置は、ついで標的部位で搬送されるか、標的部位から得られる。いくつかの適用において、穿刺装置が血管壁穿刺カテーテル内に引っ込むと、標的の部位への物質の恒常的又は連続的な搬送及び／又は標的の部位から情報若しくはサンプルを得るための部位に搬送カテーテルを残して当該血管壁穿刺カテーテルは除去可能である。その代わりに、閉鎖部材又はバルーンを有する搬送カテーテルは、カテーテルからの物質の放出中及び放出後、静脈又は小静脈の内腔を塞ぐために用いられることができ、その結果、当該搬送カテーテルは、物質は通常の静脈血流によって搬送されることはなく、例えば、静脈又は小静脈によって排出される毛細血管床から隣接する組織を侵入させるという意図された効果を奏するのに充分な期間静脈や小静脈内に残留する。

しかし、米国特許第６６０２２４１号の開示は、静脈すなわち血管構造の低圧側の穿刺を提供するシステムを記載しており、静脈の穿刺部位にカテーテルを残す。当該カテーテルは、血管構造を介して全経路にわたって身体又は血管構造内への侵入点と接続される。

加えて、米国特許第６６０２２４１号に開示されたシステムは、処置が終了した後、カテーテルが引っ込むと、身体内の穿刺部位での出血を回避するための充分な解決策を提供するものではない。噴射された流体の逆流が、シアノアクリレート、ポリエチレングリコール、ヒドロゲル又はフィブリン接着剤などの適切な接着剤若しくは塞栓形成材料を、カテーテルが最初に挿入された組織路を通して引き戻されたときに、カテーテルの内腔を通して注入することによって防止され得ることが記載されている。

しかし、実行し、その成功を監視することは困難であるので、穿刺部位での出血を回避するこの解決策は、臨床の観点から満足ではない。加えて、接着剤や塞栓材料の注入は血栓性塞栓症を誘発したり、意図せずに血管を完全に閉塞する可能性がある。そのうえ、接着剤の使用は、穿刺部位が閉じられる前に、接着剤を穿刺部位から、取り囲んでいる組織に押し出すという高い血圧のために動脈血管内では実行不能である。

そのうえ、米国特許第６６０２２４１号に開示された血管壁穿刺カテーテルは非常に長いので、中枢神経系（ＣＮＳ）内などの微小血管構造内で誘導することができない。そのうえさらに、血管壁穿刺カテーテル本体は、剛性をもつ近位部と、当該近位部と合体された長く延設された遠位部とを含んでおり、前記遠位部は冠静脈洞（静脈系）内で受け止められる寸法にされている。また、カテーテル体は、中空のニチノール（商品名）（ＮｉＴｉ−ニッケルとチタンの合金）の、出口側から前進することができる針などの血管壁穿刺装置と連通している穿刺装置内腔を有している。また、カテーテル本体は、当該カテーテル本体の遠位端まで延びているガイドワイヤ内腔を有している。要するに、当該カテーテルは多数の構成部品を含んでいるので、前述のとおり寸法が大きい。

それゆえ、米国特許第６６０２２４１号に開示された血管穿刺カテーテルは、前述のＣＮＳ又は身体内の他の類似の小さい血管内での血管誘導には適していない。血管壁穿刺装置本体は、とりわけ多数の内腔設計のために、小さい血管を塞いでしまう程に大きく、望まれず、動脈によって支持されるＣＮＳの実質部には致命的であり得る。

血管同士の間のステント接続を用いる知られた技術は、経頚静脈性肝内門脈大循環短絡術（ＴＩＰＳ）を含んでおり、これは例えば、ｖ空孔（ｖ． ｐｏｒｔａ）とｖ肝臓（v. ｈｅｐａｔｉｃ）などの肝臓の大静脈の間の永続的ステント連結を提供する技術であるが、血流を迂回させるために肝臓の中央にステントを設ける放射線学的な処置を用いる血管内施術である。当該ＴＩＰＳ処置は、静脈内鎮静又は一般的な麻酔を用いてなされる。処置の間、放射線技師が針によって肝臓を貫くトンネルを穿設し、門脈、すなわち血液を消化器から肝臓まで搬送する静脈と、肝静脈すなわち肝臓から血液を搬送する三つの静脈を接続している。通路を開放せしめるために、金属製のステントが設けられる。しかし、この血管内の技術は、身体の脈管系の動脈部分には適していない。そのうえさらに、微小血管における使用にも適していないが、大血管には適している。加えて、血管同士の間を永続的に連結せしめるためにステントが残される。そのうえ、治療中放射線技師は、二つ目の静脈に当たるまで、通常針を数回押し・引きするが、出血のリスクを伴う。発生する出血の量は、時として、集中的な看護で費用のかかる患者監視を要する生命を脅かす状態になり得る。

患者の出血の可能性を伴う、望まれない類似の血管壁の多数穿刺は、米国特許第６３０２８７０号に開示されたとおりの装置を用いている間にも可能性がある。当該装置は、身体の腔部に到達させるための横方向に柔軟な針を含んでいる。当該装置の構成は、搬送部位に並置される血管の壁が数個の針の先端によって円弧状に穿刺され得るようなものである。血管壁が多孔性になるにつれて、壁の断裂が、とりわけ脈管系の動脈側において発生する可能性がある。

血管壁が穿刺されるとき、さらなる問題が存在する。例えば、出血を回避するために、針が引っ込んだときに、針による出口側の圧縮が必要とされる。しかし、従来接続が困難であったヒト又は動物の体の接続可能な標的部位における出口部位に圧縮を与えられないことがしばしばある。

種々の針先端部は、例えば、国際公開第００／１３７２８号又は米国特許第５０９２８４８号に見出される。これらは共通して、軟性の組織を穿刺する能力を有しており、搬送カテーテルの遠位端に永続的に固着されるべきであると開示されている。当該カテーテルが引っ込められると、貫壁口を残して当該カテーテルに後方に追随する。当該貫壁口は、おそらくは、血管外の空間との血管壁内の通路の封止を破壊するであろう。しかし、適切に封止する能力は、例えば血管の組織と血圧に依存する。自己封止能力は、とりわけ出血が許されない分野、例えばＣＮＳの処置、における血管系の動脈側で充分でない。

従来、身体において接続が困難な部位は、前述の装置では標的部位に到達できないであろう。

それゆえ、従来、ヒト又は動物の標的部位への接続が困難な部位へ及び／又はヒト又は動物の標的部位への接続が困難な部位から物質を搬送することは困難である。

マイクロカテーテルは、例えば国際公開第０３０８０１６７Ａ２号に開示されている。しかし、開示されたマイクロカテーテルの遠位先端が鋭利でなく、加えて当該遠位先端部が柔軟であり、螺旋状の型を有しているので、血管壁の穿刺は想定されていないか、又は実行不能である。当該マイクロカテーテルは、標的部位への血管の誘導を目的として提供するものであり、標的部位は、米国特許第６６０２２４１号明細書に開示された技術など、血管を横切って接続することを目的としたカテーテルをベースにした技術によって接続可能なものよりも、血管系においてはるかに遠隔に位置づけられている。よって、この種のマイクロカテーテルでは、血管外の標的部位は接続不能である。

国際公開第２００７１２１１４３号に開示された他のマイクロカテーテル装置は、組織穿刺先端を有している。この装置は、微小血管構造への使用には適していないようである。当該先端は、組織内での前進を促進する当該先端を加熱するために電極を備えている。壊死が起きる可能性がある。そのうえ、経腔的な通路が創られ、マイクロカテーテルが引っ込んだときに、血管壁から血管外までの開口を残す。例えば、出血のような望まれない効果がなくとも血管系の動脈側において起きる可能性がある。新規かつ発明性を有する解決を要する問題は、それゆえ、例えばＣＮＳ又は膵臓における微小血管構造などのヒト若しくは動物における、従来接続が困難であった標的部位へ及び／又は従来接続が困難であった標的部位から物質を搬送することである。

加えて、或いは代替的に、物質の搬送又は抽出がなされたときに、標的部位における血管壁の穿刺部位からの出血を防止又は回避する解決策を提供する要求がある。

そのうえさらに、必要となる装備システムが少なくなるにつれて、血管系の静脈側及び動脈側の両方で使用されるに適した装置が便利であろう。

それゆえ、本発明の実施形態は、好ましくは、添付の特許請求の範囲による医療用腔内接続装置、キット及び方法を提供することによって、前記特定された単独又はあらゆる組み合わせなどの当該技術における一又は２以上の不足、欠点若しくは問題を軽減するか、緩和するか又は除去することを求めることである。

本発明は、ヒト又は動物の体の血管構造への及び／又はヒト又は動物の体の血管構造からの物質の内腔搬送と、前記部位における血管構造の内腔の外側に位置づけられた血管外の標的部位への接続とのための医療用腔内接続装置に関する。

前記血管構造の部位は微小血管構造であってよく、微小血管構造は、毛細血管、細動脈及び細静脈など最も小さい血管を含む循環系の部分として規定される。

本発明の第一の態様によれば装置が提供される。当該装置は、ヒト又は動物の体の血管構造の、微小血管構造の部位又は血管構造の部位への腔内搬送と、前記部位における血管構造内腔の外側に位置づけられた前記部位での血管外標的への接続とのために案出された医療用腔内接続装置である。前記装置は、前記装置の遠位端における開口で終点となる連続した通路の周りに配設された中空体を備えている。前記中空体は、前記体の血管外標的部位での微小血管構造又は血管構造の組織壁を越えて延びるように案出され、かつ前記組織壁に対して少なくとも部分的な並置のために案出された遠位部と、前記遠位部に近接して結合している近位部とを備えている。前記遠位部は前記血管構造内の位置に残される近位部から取り外し可能（ｄｅｔａｃｈａｂｌｅ）又は分離可能（ｓｅｐａｒａｂｌｅ）である。前記装置は、選択的に深さ制限ユニットを備える。

本発明の第二の態様によればキットが提供される。前記キットは、本発明の前記第一の態様による医療用腔内接続装置と、長く延ばされた管状搬送装置とを備えている。

本発明の第三の態様によれば方法が提供される。当該方法は、ヒト又は動物の体における標的部位への腔内接続の方法であり、本発明の前記第一の態様による装置を用いる工程を含んでいる。前記方法は、前記体における血管外標的部位における遠位部と共に、前記微小血管構造又は血管構造の血管壁を穿刺する工程と、及び組織壁との並置において少なくとも部分的に血管壁を超えて延びるために、遠位端を位置決めする工程と、通路を介して前記標的部位との連通を設ける工程と、処置が終了したときに、近位部から前記遠位部を分離する工程とを含んでいる。

本発明のさらなる態様によれば、他の方法が提供される。当該方法は、動物又はヒトの体における標的部位と連通する方法であり、本発明の前記第三の態様による方法を実行する工程によって前記標的との連通を確立する工程と、及び前記標的部位への前記誘導を介した搬送が可能な物質、細胞、流体又は他の材料の実質部への注入又は前記通路を介しての前記標的部位からのサンプルの採取を提供する工程とを含んでいる。

前記本発明の態様は、標的にされた物質の搬送及び／又はサンプリングのために提供する。

本発明のさらなる実施形態は従属請求項に規定されており、本発明の第二の態様及びそれに続く態様は、前記第一の態様に対して必要に応じて変更を加えたものである。

前記医療用接続装置は、本明細書において「外方誘導装置（ｅｘｔｒｏｄｕｃｅｒ）」又は外方誘導装置装置（ｅｘｔｒｏｄｕｃｅｒ ｄｅｖｉｃｅ）と称する医療用腔内接続装置である。「外方誘導装置（ｅｘｔｒｏｄｕｃｅｒ）」との用語は、「内方誘導装置（ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ）」とは逆に、血管内部から前進する装置、すなわち血管により形成された内腔の内部からその外側へ前進する装置である。外方誘導装置は血管壁の組織内に前進する。外方誘導装置は組織を穿刺するように案出されるか、又は代替的に若しくは追加的に、穿刺が支援され得る。血管壁の組織を貫いた部位内へ搬送されると、外方誘導装置は、内腔によって、内腔から血管壁の組織を超えて血管外の空間までの連通を設けている。さらに、外方誘導装置は、血管外の空間における標的部位で配設されたその遠位端と共に血管外の空間に遠位方向に延びている。腔内から外側へのこの種の搬送を「外方へ誘導された（ｅｘｔｒｏｄｕｃｅｄ」搬送と記載し、体の内側全体について、血管内部から外部への「逆転された誘導（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）」である。「外方誘導装置」という用語は、この理解に基づいている。外方誘導装置は、そのようにして内腔と血管外の空間との間の通路を提供している。好ましい実施形態において、外方誘導装置は、内腔の穿刺によって、その空洞内から血管外の標的部位まで微小血管構造を出させるために案出されている。外方誘導装置を腔内に挿入するための血管は、身体全体に亘って、動脈側及び静脈側両方におけるいかなる血管であってもよい。この明細書全体に亘って用いられた前記医療用接続装置は、本明細書において用いられた「外方誘導（ｅｘｔｒｏｄｕｃｅｒ）」又は「外方誘導装置（ｅｘｔｒｏｄｕｃｅｒ ｄｅｖｉｃｅ）」との用語は、かかる血管外方誘導装置又は「医療用腔内接続装置」であると意図されている。

外方誘導装置は、そのような血管における、血管外の空間へ／血管外の空間から細胞及びサンプルを投与又はサンプリングし得るような内腔径−現在実際の実施において約０．７ｍｍの寸法を下回っている−をもつ動脈又は静脈血管を安全に穿刺するために提供する。これは、所望の解剖学的な標的部位における正確な投与による腔内アプローチの最小の侵襲を組み合わせるために提供する。

移植の目的のために、当該外方誘導装置は、生着された細胞と移植された細胞との間の比率を増加させるために提供する。

以前、細胞の血管内移植に係る処置中に細胞の生着部位の制御、又は移植された細胞と生着された細胞との間の好ましい比率は、完全には考慮されなかった。外方誘導装置の実施形態は、細小の侵襲的な方法での移植された細胞と生着された細胞の増大した比率をもつ搬送のために提供する。

血管内技術は、ＣＮＳ、膵臓及び心臓用など、少なくともある場合において、経皮移植の外科手術よりも侵襲性が少ないという利点がある。

外方誘導装置のある実施形態は、最小の侵襲性という好ましい特性と幹細胞の正確で効率的な生着とを組み合わせることを確信させる。

外方誘導装置は、細胞増殖抑制剤、成長因子又は対照を含む薬剤などのあらゆる物質の局所的投与のために提供する。代替的に、又は追加的に、外方誘導装置は、接続が困難な解剖学的な部位に、例えば被覆体の穿刺を提供する。

いくつかの実施形態による外方誘導装置は、高い柔軟性を提供する。当該システムは、内部搬送マイクロカテーテルのために案出された。実施形態において、当該システムは、１ｍｍ及びそれ以下の血管内部の誘導のために案出された。他の実施形態は、そのような小さい血管構造に限定されていない。これは、米国特許第６６０２２４１号に開示された技術などの血管壁を超えることを目的としたカテーテルをベースにした技術によって接続できるよりも、血管系において、より遠隔に位置づけられた標的部位まで血管を誘導するために提供する。実施形態によって提供される接続は、すでに記載した技術にしたがう、物質、細胞の搬送又は細胞学的調整をするための場合に提供する。

いくつかの実施形態による外方誘導装置は、動脈誘導のために提供する。いくつかの実施形態は静脈誘導のために提供する。

いくつかの実施形態による外方誘導装置は、介装中に使用性のために提供しており、例えば、物質搬送後又は治療終了後に、血管構造内でカテーテルや通液系統を残す必要或いは要望はない。治療後の出血は回避される。

いくつかの実施形態による外方誘導装置は、血管壁の穿孔のために案出された穿孔装置とともに一体的に形成された注入及び／又は吸引の目的のために案出された連絡通路を備えている。これは、とりわけ外方誘導装置の微小化を可能にしている。

前記外方誘導装置は、解剖学的に接続が困難な部位においてさえ、物質、細胞、流体又は他の材料の実質部への注入若しくはサンプルの採取を提供し得る。

いくつかの実施形態による外方誘導装置は、血管壁の穿孔ために提供し、当該血管壁の穿孔部位は外方誘導装置の引き抜き時に塞がれる必要はない。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、ある期間を超えて穿孔された血管壁に残される可能性がある装置のために提供する。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、生理学的な圧力レベルで連絡を封止するように案出された装置のために提供し、当該外方誘導装置はある期間を超えて穿孔された血管壁に残され得るものであり、血管への漏れ又は血管からの漏れは起こらず、或いは実質的な漏れ流は起こらない。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、ある期間を超えて穿孔された血管壁に残され得る装置のために提供し、血管への漏れ又は出血若しくは血管からの漏れ又は出血はないか或いは実質的になく、穿孔の部位で経時的に分解する。

いくつかの実施形態の装置の分離可能な長く延びた遠位部は穿孔部位で血管壁に残され得るものであり、本質的にその有利な設計故に生理学的な圧力でのすべての流出を防止する。穿刺通路を閉じる接着剤や塞栓術を用いる必要性がない。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、自動封止を含んでいる。外方誘導装置は、物理的な原理を用いる寸法を有しており、物理的な原理により当該装置の連絡通路を介した流れが生理学的な血圧レベルでは起こらないのである。これは、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）な実験によっても示される。連絡通路を介した流体の流れを供給するより高い圧力は、接続されたマイクロカテーテルを介して提供されなければならない。懸濁液中の細胞が殺されない駆動圧力が選択される。正圧が、中空体の連絡通路を介した標的部位への流体の搬送を提供する。負圧が、当該中空体の連絡通路を介した標的部位からの吸引を提供する。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、例えば血管壁などの組織における穿刺装置の進入深さを制限するための要素を含んでいる。制限要素は、中空体の外壁における剛性を有するか、折りたたみ得る係止要素若しくは凹所であり得る。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、マイクロカテーテルから穿刺装置との分離のために提供する。中空体の遠位部は分離可能であり、処置後に標的部位に残され得る。それゆえ、中空体の近位及びマイクロカテーテルは、血管構造を介して標的部位から引っ込められ得る。上述のとおり、外方誘導装置は、連絡通路を介しての流れを封止するか、又は防止するために案出され、組織内に残されうる。インビボの実験が、患者の安全を確保しつつ、当該装置が血管外の空間と向かい合う血管内部からの能動的な駆動圧力により血管内に戻らず、組織内にさらに移動しないことを示している。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、生体的に分解し得る材料によって製造されたとき、生体的な再吸収又は生体的に分解し得るために提供する。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、臨床的に良好に接続し得る有用なシステムのために提供する。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、小さい血管におけるか、又は小さい血管に隣接して、標的部位に到達する安全な方法のために提供するものであって、当該装置の少なくとも一部の引っ込みが、小さい血管において、出血や血栓性の塞栓を引き起こすことなく、患者のカテーテルシステムを残すことなく達成され得る。

外方誘導装置のいくつかの実施形態は、特により大きい寸法で、血管壁に残された遠位が分離可能な穿刺装置に対して当該システムの中空部を通して封止栓を前進させることによって封じられる装置のために提供する。

また、外方誘導装置のいくつかの実施形態は、細胞の移植、薬剤の搬送、放射性物質及び他の物質の搬送並びに体液及び細胞学的な製剤のサンプリングを両方とも提供し得る有利な血管内介装のために提供する。

また、外方誘導装置のいくつかの実施形態は、誘導の可能性と現在用いられている装置との一体性を提供する現在の標準的なマイクロカテーテルシステムとの完全に適合するシステムのために提供する。外方誘導装置の実施形態は、それゆえ緊急時に迅速な処置を提供する。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、この明細書において使用される場合、記載された特徴、整数、工程又は構成要素の存在を特定すると考えられるが、一又は二以上の他の特徴、整数、工程又は構成要素の存在又は追加ならびにそれらの群を除外しない。

上述した本発明の態様、特徴及び利点並びに他の態様、特徴及び利点は、本発明の実施形態の以下の記載、添付図面への言及から明らかになるであろう。

図１は実施形態による装置を上方から視た概略を示す側面図である。 図２は、図１の装置を横から視た概略を示す平面図である。 図３Ａは、図１の装置の血管構造を介した標的部位までの搬送の概略を示す図である。 図３Ｂは、図１の装置の血管壁の穿刺の概略を示す図である。 図４ａは外方誘導装置の実際の移植による円弧状のポアズイユ流れの概略を示す図である。 図４ｂは外方誘導装置の実際の移植による円弧状のポアズイユ流れの速度場の概略を示す図である。 連絡通路内の全血の流れの速度場を示すグラフである。 連絡通路内の全血の流れの速度場を示すグラフである。 連絡通路内の全血の流れの速度場を示すグラフである。 連絡通路内の全血の流れの速度場を示すグラフである。 外方誘導装置の実際の他の実験の斜視図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の側面図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の平面図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の斜視図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の側面図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の平面図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の斜視図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の側面図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の平面図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の斜視図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の側面図である。 外方誘導装置の実際の他の実験の平面図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 進入深さ制限装置の構成を示す概略説明図である。 外方誘導装置と、近位侵入制限ユニットを備えたポリマー製のチューブ（２）の概略説明図である。 外方誘導装置と、近位侵入制限ユニットを備えたポリマー製のチューブ（２）の概略説明図である。

本発明の詳細な実施形態について、添付図面を参照しつつ以下に説明する。しかし、本発明は多くの異なる形態で具現され得るものであり、本明細書において説明した実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これら実施形態は、本開示が首尾一貫し、かつ完全なものとなるように提供され、当業者に本発明の範囲を充分に知らしめるであろう。添付図面に図示された実施形態の詳細な説明に用いられた用語は、本発明の限定となることを意図していない。図面において、類似の参照符号は類似の要素に言及している。

幹細胞の前進は、例えば、重度の糖尿病、パーキンソン病（ｍｏｒｂｕｓ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ）、虚血性心疾患、外傷性脳障害及び卒中などの広い範囲の疾病に対して再生治療の可能性を拓いた。

それゆえ、所望の標的器官及び／又は病理学系への搬送のための効率的で、かつ最小の侵襲的な技術のためのニーズがある。かかる搬送は、前記外方誘導装置によって提供される。

生着した細胞の数によって卒中を引き起こす中央神経系（ＣＮＳ）への投与のための異なる技術の比較が、最も効率的な投与方法は脳内（ｉｃ）に続いて脳室内（ｉｃｖ）、さらには静脈内（ｉｖ）搬送であることを示している。

幹細胞をうまく移植するためには、例えば、標的器官への接続性、細胞の数及び細胞懸濁の体積並びに生着成功率などのいくつかの考慮がなされなければならない。いくつかの細胞が、レセプターとリガンドとの相互作用を経て媒介される内部ホーミング（ｈｏｍｉｎｇ）を有することが論じられている。かかる特性をもつ細胞のために、ｉｖ経路が、移植標的体積全体に亘って良好な搬送を与えることが多分好ましい。

血管内投与後の細胞生着率が低い状況で、生着率に対する高い解剖学的な特異性が要求される場合、実質部の直接穿刺が好ましい。従来、これは経皮的にガイドされる針穿刺又は外科的手術との組み合わせで行われてきた。

しかし、上述のとおり、経皮的にガイドされる針穿刺又は外科的手術との組み合わせによる、ＣＮＳ又は膵臓などの、人体のいくつかの標的領域は、例えば罹病率、費用、外傷、患者の死亡率や他のコンプライアンスの増大する危険性を含む、患者の安全を脅かすことなく接続することは困難か、又は不可能である。よって、改善された患者の安全性をもつシステムが望まれており、外方誘導装置の形で提供される。

実施形態の装置の設計及び思想は、セルディンガー、エス アイ著、（１９５３年）「経皮的な動脈造影、新規な技術」、アクタラジオロジカ第３９（５）、３６８−７６において、セルディンガーの誘導装置を記載した最初の論文中で開示されたとおりの、臨床的に充分に証明されたセルディンガーの技術にしたがって臨床的に応用されるように適合され、本明細書中にあらゆる目的のために取り入れた。しかし、セルディンガーの誘導装置と実施形態による装置との間には差異がある。

外方誘導装置の設計は、所要の微小血管構造の特定の標的部位への接続に必要とされる小さい寸法を提供することを促進する。しかし、その当該設計は、特定の実施形態又は応用に要求される場合に、より大きな寸法のカテーテルシステムに適合され、取り入れられ得る。

外方誘導装置は、中空体内の一体化された連絡通路と、単一腔システムにおける遠位穿孔ユニットを備えている。例えば１ｍｍ以下の直径の血管系を介した微小血管内への誘導は当該装置によって促進される。いくつかの実施形態はそのように限定されず、より大きい血管構造に使用するために大きくされる。いくつかの実施形態は、穿孔ユニット用の係止要素を有している。係止要素は、侵入深さを制限する。侵入深さは、高解像度（及び投与）の画像診断を要せずに、係止要素は、突出した鍔であってもよい。当該鍔は、折り畳まれるか、固定される。当該係止要素は、穿孔ユニットの遠位先端から規定された距離における中空体中の外壁の凹所であってもよい。係止要素は挿入時に組織に規定された最大穿刺深さと位置を提供する。当該係止要素は、繋留要素と一体的にされ得る。

当該装置のいくつかの実施形態は、物理的血圧レベル下で、その物理的な大きさゆえに連絡通路における液体連絡のないものを提供することを案出された。より大きな血管の場合に、いくつかの実施形態は作用通路を介する栓の形態を前進させることによって封止されなければならない。これは、血管系の高圧側でさえ当該装置の使用を促進する。穿孔部位における出血は、栓又は他の手段を必要とせずに小さい血管において、効率的に回避される。

動脈系は、解剖学的に静脈系よりも実質的に一様であるので、動脈を経て標的部位に到達するのはより容易である。しかし、従来、動脈接続経路は、より高い血圧のために、可能性として出血を止めることがより困難であるなどの問題がある。

実施形態において、生理学的な収縮期の血圧を充分に超える駆動圧力でのみ中空体内の通路を経た流体の流れを許すという不活性特性を有する外方誘導装置のおかげで、この問題は克服され、以前実行可能であったものよりさらに便利な接続通路が接続可能である。例えば、より大きい外方誘導装置の実施形態において、例えば、連絡通路の閉鎖を提供するために当該システムの作用通路又は中空体を介した搬送によってその部位で閉鎖栓などの閉鎖要素が、代替的に、または追加的に設けられる。当該閉鎖栓は、金またはシリコーンもしくは組織接着剤のような生体的に適合し得る材料から製造され得る。

いくつかの実施形態は、当該装置および／またはマイクロカテーテルからの穿孔ユニットを含む中空チューブの遠位端部の制御可能な分離を提供する中空分離または取り外し部を備えている。よって、近位部およびマイクロカテーテルは、血管壁の穿孔された遠位部を残して、血管構造を介して標的部位から引っ込められ得る。遠位部の流体連絡は、遠位部の寸法によって、あるいは塞栓ユニットによって遮断され得る。

適用できる分離機構が国際公開第２００６／０２４０４０号に開示されており、あらゆる目的のために参考までにすべて本明細書に取り込んだ。しかし、本発明は、多くの局面において国際公開第２００６／０２４０４０号の開示と異なっている。国際公開第２００６／０２４０４０号は、血管構造内に閉鎖装置またはステントなどの移植の搬送に適用する。出願人は、外方誘導装置の実施形態に適用され得る分離機構に言及している。遠位の、穿刺部からの当該装置の近位部の分離は、それゆえ、国際公開第２００６／０２４０４０号に開示された分離原理にしたがって実行される。分離ユニットのこれらの実施形態及びさらなる実施形態を以下に詳細に述べる。

外方誘導装置は、少なくとも二つの代替の手順にしたがって使用され得る。

第一の代替の手順において、微小血管壁などの血管壁は、外方誘導装置の遠位端の尖端部、すなわち中空穿孔部によって穿孔される。ついで、穿刺部は血管壁を通してさらに挿入され、血管外の空間への接続が外方誘導装置の内腔を介してもたらされる。侵入深さ制限ユニットは血管組織および血管外空間への制御された穿刺深さを提供し得る。マイクロカテーテルおよび血管外を介する流体連絡は、それゆえ、例えば微小血管の穿刺部位において血管外の空間が提供される。手順、すなわち、穿刺部位における、標的部位の血管外への、または標的部位の血管外からの材料の搬送もしくはサンプリングが終了した後、ついで遠位穿刺装置が、穿刺部位における組織の位置に残すか、将来の使用位置に残して、分離または取り外される。取り外された遠位部は、ついで封止される。この封止は生理学的な圧力で自動的に提供されるか、または外方誘導装置の内腔の適用される直径に応じて当該装置の内腔の塞栓によって提供される。

第二の代替の手順において、穿刺は、中空の外方誘導装置（図示されていない）の内側に設けられた、別々の、中実または中空の長く延びた穿孔装置によってなされる。当該外方誘導装置の遠位端は、所定の位置まで当該中実または中空の長く延びた穿孔装置上を摺動する。係止要素は血管内で有利な位置決めを提供しうる。ついで、中実または中空の長く延びた穿孔装置は、外方誘導装置の遠位部を残して、引っ込められ、所定の位置で穿孔し、穿孔部位における標的部位の、血管外空間へのまたは血管外空間からの流体または組織もしくは細胞懸濁の連絡のために構成される。例えば、穿孔部位での標的部位の、血管外へのまたは血管外からの搬送もしくはサンプリングなどの手順が終了すると、第一の代替の手順において記載されたとおり、穿孔装置は自動的に、または塞栓によって封止される。ついで、外方湯同装置はその近位部又はマイクロカテーテルから分離される。当該遠位部は穿刺部位の組織における所定の位置に残される。

外方誘導装置は生体吸収性または生体分解性材料から製造され得るので、当該外方誘導装置は、吸収されるか、または分解されて、経時的に標的部位から取り除かれる。

ここで、図面を参照すると、外方誘導装置の実施形態は図１及び２に示されている。

当該外方誘導装置は、医療用腔内接続装置（１）であり、例えば、動物またはヒトの体の血管構造の微小血管構造（４）などへの、標的部位への腔内搬送のために案出されている。装置（１）は、中空体（１１２）を備え、当該中空体は連続した通路（１１３）の周りに配設され、当該通路は前記装置の遠位端（１００）における開口で終わっている。中空体（１１２）は外壁を規定している壁厚を有し、当該外壁は、断面または直径と、腔または通路（１１３）の周りの内壁とを有している。中空体（１１２）は、遠位の長く延びた部分または穿刺部（１０２）を備えており、当該穿刺部は、例えば前記体の血管外の標的部位（５）における微小血管構造（４）の、組織壁（２００）（図３Ａ及び３Ｂ参照）を超えて延びるように案出されている。遠位の長く延びた部分（１０２）（本明細書において、単に「遠位部」）は尖端（１１４）を有し得る。遠位部（１０２）は、組織壁（２００）における改善された着座性と封止性を許すために、図面に示されているとおり、円錐状にテーパーを形成してよい。円錐状のテーパーは、当該装置の最遠位端において示された尖端に加えて、いくつかの図面に示されているとおり、（外方誘導ユニットを用いない実施形態に存在する場合）遠位部（１０２）の実質長さまたは全長に沿って存在する。

中空体（１１２）は長手方向の軸（１０５）を有し、前記通路（１１３）を介した標的部位（５）との連絡を提供するために案出され、前記組織壁（２００）と少なくとも部分的に並置するために案出されている。近位接続部（１０１）は前記穿刺部（１０２）と近位的に隣接している。当該装置（１）の実施形態は、侵入深さ制限ユニット（１１６）を備えている。代替の侵入深さ制限ユニットは以下に述べる。加えて、当該侵入深さ制限ユニット（１１６）は、とげ（ｂａｒｂ）、突起（ｐｒｏｎｇ）、くぎ（ｓｐｉｋｅ）、フックなどの繋留ユニットによって一体化され得る。当該繋留ユニットは、部分的な分離などの際、遠位部の取り外れを防止しつつ遠位部（１０２）が血管壁に安全に挿入されたままであるので、後の取り外しを支持するので有利である。

医療用腔内接続装置の近位端から延びる近位部（１１０）は、大きい外壁寸法の断面（円弧状の断面における直径）で、遠位部よりも内腔直径に相当し、その遠位端から延びている。大径部から小径部への過渡部は、階段状または連続したテーパー状であり得る。このようにして、遠位端は、より柔軟に微小血管部位（４）などの標的部位に誘導し得る。例えば、ＣＮＳにおける標的部位に誘導するとき、約３０ｃｍの遠位部が非常に小さい断面を有し、その一方で残りの近位部が大きい断面寸法／直径を有することで充分である。階段状または連続して狭まるか若しくはテーパー状の医療用腔内接続装置は、有利な安定性および捩り剛性を有して、血管内で当該医療用腔内接続装置の良好な操縦性を提供している。

医療用腔内接続装置（１）は、前記遠位穿刺部（１０２）から近位接続部（１０１）までの過渡部を含んでおり、当該過渡部は分離部（１１５）を含んでおり、当該分離部は前記中空体の接続された近位部（１１０）から前記遠位（穿刺）部（１０２）の制御可能な分離を提供するために案出されている。

前記中空体（１１２）はモノリシックな（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）な、近位部（１１０）と遠位部（１０２）とを含む一体的な部分として製造され得る。中空の分離部（１１５）は、係止鍔（１１８）に近接して、または当該鍔（１１８）に位置づけられ得るものであり、当該鍔（１１８）は、図３Ｂに示されるように、挿入時に血管壁（２００）を押圧する。このようにして、当該医療用腔内接続装置（１）は、中空体の近位部（１１０）から前記遠位部（１０２）の分離、取り外しまたは解放時に微小血管構造（４）内に突出しないが、ほんの一部が突出する。また鍔（１１８）は、本実施形態のように、近位部（１１０）から取り外され得る。他の実施形態において、鍔部は、遠位穿刺部（１０２）から取り外され得る。それゆえ、近位部（１１０）は、穿孔部位で標的部位の血管外の空間との連通が終了すると穿刺された搬送部位から除去される。

分離、取り外しまたは解放は、制御された方法でなされ、いくつかの方法でなされ得る。前記中空分離部位（１１５）において、近位部（１１０）からの遠位部（１０２）の解放は、いくつかの方法でなされ得る。分離は、例えば、電解質、磁性、誘導または熱的分離によって達成される。いくつかの分離機構が、例えば、国際公開第２００６／０２４０４０号における開示のとおり、熱的であってもよく、当該開示は参考のために本明細書に完全に取り入れた。国際公開第２００６／０２４０４０号の開示は、中空チューブ遠位部用に本発明を適合させるために適切に修正しなければならない。

分離部（１１５）における中空チューブの構造の材料的な機械材料の特性の変化が、近位部（１１０）からの遠位穿刺部（１０２）の除去を引き起こすのである。

熱的活性は、例えば、分離が達成され、近位部（１１０）が取り外され得るまで、中空分離部（１１５）の一部を加熱する電流によって開始される。電流は、中空体に沿って適切な導電体を介して供給され得る。導電性は、一体化された電線または中空体自体のいずれかによって、当該中空体に沿って施され得る。中空体が導電性材料から製造されるとき、非絶縁性の分離部（１１５）で終わる中空体の長さに沿う絶縁性層が設けられ得る。対向電極が、例えば身体の外に設けられるとき、前記近位端から中空体に沿って一つの導電体があれば充分である。代替的に、二つの導電体が、例えば中空体に沿って近位端から中空分離部（１１５）まで延びる分離絶縁性層の同一の層に設けられ得る。予め決められた時間の間電流を印加すると分離を活性化する。電流の監視は、電流が断たれて分離が起こったときにフィードバックを許す。代替的に、または追加的に、外部電源が、例えば身体の外側または内側で穿刺部位から隔てて用いられる。かかる外部電源は、磁気誘導によってエネルギーを伝達し得る。代替的に、または追加的に、カテーテルをベースにした或いは内視鏡の外部電源の搬送は、身体内で分離部（１１５）になされ得る。分離または取り外しは外部電源からのエネルギーの搬送時になされる。

電解質の分離機構は、いくつかの実施形態で、分離部（１１５）における化学的特性の再構成を利用し得る。例えば、前記中空分離部（１１５）化学的特性を変化させる局所的な昇温または化学反応の開始を引き起こすことによって、遠位穿刺部（１０２）の分離が達成され得る。中空分離部（１１５）の一部の分解は、被覆層の分解の除去または被覆層の除去と、分離部（１１５）を体液に晒すことによって開始される。

代替的に、または追加的に、分離を提供するためにバネの力の解放が用いられ得る。それゆえバネユニットは、中空分離部（１１５）に設けられる。開始されたときに、バネの力が前記中空分離部（１１５）に作用して、分離を達成する。バネの力は、例えば、予め設定された破断点または脆弱部に作用し得る。脆弱部は中空体のぎざぎざ（ｉｎｄｅｎａｔｉｏｎ）または切り込みであってもよく、挿入および通路（１１３）の使用中の通常の取り扱いの間は充分強くなるように選択される。バネの力の解放は、例えば、近位端から引かれる場合に繋留具によって、除去されるまでバネの引張力を維持する制限ユニットを除去することによって、身体などの中での所定の時間後に制限ユニットを溶解することによってなされ得る。バネの作用は、例えば、前記中空分離部（１１５）で二つの部分を互いに破壊するために、充分な力で近位部（１１０）から離間した遠位穿刺部（１０２）の軸方向の押圧が提供される。

代替的に、または追加的に、所定の破断点が中空分離部（１１５）に設けられ得る。所定の破断点は、近位部から供給される、中空チューブ内部からの充分な高圧によって動作され得る。短時間にかかる高圧を印加するときだけに、標的部位で流れを引き起こすか、さもなければ組織を損傷することなく、中空分離部（１１５）で接続を破壊することによって達成される。分離は、中空分離部（１１５）を機械的に破壊して解放することによって達成される。

代替的に、または追加的に、分離を提供するためにネジが切られた取り外し具が使用され得る。遠位穿刺部（１０２）が近位部（１１０）にネジ切りされ得る。近位部（１１０）の適切な回転時に、二つの部材が互いに分離のためにネジが緩められ得る。

代替的に、または追加的に、中空分離部（１１５）での切断要素の切断回転運動が、パイプ切断機に類した分離のために提供し得る。

前記中空分離部（１１５）の周りの鎧層は、分離のあいだ組織の周りへの損傷を回避する。

要するに、中空分離部（１１５）は、血管壁を介して組織内に挿入された遠位部の背後を残して、中空チューブの近位部を除去せしめる。

実施形態において、医療用腔内接続装置（１）は侵入深さ制限ユニット（１１６）を含んでいる。

前記侵入深さ制限ユニット（１１６）は当接ユニットであり得る。当該当接ユニットは、例えば、その挿入時に前記組織壁への医療用腔内接続装置の侵入深さを制限するために案出された鍔（１１８）を含んでいる。

一実施形態において、鍔（１１８）は中空体（１１２）に向かって折り曲り得る。

中空体（１１２）は遠位部（１００）に向かってテーパー状である。これは、装置（１）が血管組織の所定の位置でしっかりと保持されることを保障する。代替的に、または追加的に、侵入深さ制限ユニット（１１６）は図１１Ａおよび１１Ｂに示されるような、中空体の外壁における凹所であってもよい。当該凹所は、周囲の組織に受け入れられて、当該組織は当該凹所に弾性的に進入して、血管壁の組織中に挿入されるときに所定の位置で遠位部（１０２）を保持する増大された侵入力のために提供する。

代替的に、または追加的に、侵入深さ制限ユニット（１１６）は、外方誘導装置を取り囲んでいる長く延びた管状搬送装置（２）（ポリマーチューブ）の近位に設けられ得る。標的部位への前進中に、外方誘導装置はポリマーチューブ（２）によって取り囲まれる。図１７Ａ参照。標的部位において、外方誘導装置は、近位侵入深さ制限ユニット（１１６）によって係止されたポリマーチューブ（２）の内側に摺動する。図１７Ｂ参照。ついで血管壁は、血管壁とポリマーチューブの遠位端との間で接触が確立されるまで、外方誘導装置の遠位部によって穿孔される。ポリマーチューブの遠位端は、肩要素として作用する。ポリマーチューブの遠位端の外側の遠位端（１０２）の長さが侵入深さ制限ユニット（１１６）によって決定されるので、外方誘導装置の、血管壁を介して血管外空間内の標的部位までの侵入深さが良好に規定される。ついで、ポリマーチューブ（２）の遠位端（２ａ）は侵入深さ制限装置として作用する。侵入深さ制限ユニットの近位部位の利点は、外方誘導装置との固定点を調整せしめながら、係止機構の適切な設計により侵入深さが調整され得ることである。外方誘導装置の近位部がマイクロカテーテルである場合、深さ制限ユニット（１１６）が、図１７Ａに示されるように、マイクロカテーテルに取り付けられる。深さ制限ユニット（１１６）が、鍔などの、放射状に突出した要素として設けられる。深さ制限ユニット（１１６）の取り付けは接着取り付け、摩擦係合、締付、圧着、溶接、半田付けなどの種々の方法で達成され得る。処置が終わると、遠位部（１０２）は上述のとおり、外方誘導装置の近位部から取り外され、外方誘導装置のポリマーチューブ（２ａ）と近位部が血管および身体から引っ込められる。

通路（１１３）は、生理学的な圧力で自動封止するような物理的な寸法を有しており、当該装置（１）は血管構造の動脈側または静脈側のいずれかでの搬送のために適合されている。自動封止とは中空通路（１１３）中でゼロフロー（ｚｅｒｏ ｆｌｏｗ）または実質的にゼロフローを言う。例えば、図７乃至１０に示される実際の実施においてみられるように、かかる自動封止装置の内径は、約１ｍｍの通路長において約０．１ｍｍである。当該システムでより大きい寸法が使用される場合、通路（１１３）は、中空体（１１２）を介して遠位穿刺部（１０２）まで前進する栓によって封止され得る。処置後に血管壁の所定の位置に遠位部（１０２）が残されるとき、出血を防止するために封止は有利である。

中空体（１１２）は中空チューブであってもよく、当該中空体（１１２）の材料はニチノールなどの金属であってもよい。代替的に、中空体（１１２）はポリマー材料から製造され得る。加えて、中空体は、金、タンタル、ウォルフラムなどの放射線不透過性材料など基準となるマーカーを含み得る。かかる基準となるマーカーは、例えば、穿刺部（１０２）の傾斜した先端上に設けられ得る。このようにして、当該装置（１）の位置および方向は当該技術において知られたイメージング・ユニット（ｉｍａｇｉｎｇ ｕｎｉｔ）によって決定され得る。

前記外方誘導装置または遠位穿刺部（１０２）のみの材料は、生体吸収性または生体分解性材料であってもよい。

ここで図３Ａを参照すると、図１の装置（１）が、微小血管構造を介して標的部位（５）まで搬送される位置で示されている。図３Ｂは血管壁（２００）の穿刺部位のさらに詳細な図を与えている。血管壁（２００）の壁厚が図示の目的のために縮尺して示されていないことは注意されるべきである。血管壁（２００）は中空体（１１２）の長さより実質的に小さい厚さを有している。

キットにおいて、医療用腔内接続装置（１）と長く延びた搬送装置（２）とが含まれる。長く延びた管状の搬送装置（２）は、前記医療用腔内接続装置（１）の周りに同軸状に配設されたポリマー材料チューブの形態で設けられ得るのであり、これによって第一の組立体を提供している。前記医療用接続装置（１）は前記長く延びた搬送装置（２）内の摺動の目的で配設される。

第一の組立体は同軸状に、かつマイクロカテーテル（３）内の摺動のために配設されて、第二の組立体を提供している。マイクロカテーテル（３）は、例えば、国際公開第０３０８０１６７Ａ２号に開示されたとおりのマイクロカテーテルであってもよい。当該マイクロカテーテルは作用通路の外側に取り付けられた遠位バルーン付の、または遠位バルーン無の標準的なタイプであってもよい。

第二の組立体は、約１ｍｍを下回る直径の血管内での搬送のために、従来のカテーテルにおいて、同軸状に、かつ摺動のために配設され得る。従来のカテーテルが標的部位にあるあるとき、マイクロカテーテルは微小血管構造または血管壁に向かって前進し、外方誘導装置（１）は前記第一の組立体のチューブ中を標的部位（５）に向かって前進する。マイクロカテーテル（３）（および／または従来のカテーテル）は、図３Ａに示されるように、マイクロカテーテルまたは従来のカテーテルの周囲の血管との固定のために作用通路の外側に取り付けられた膨張可能なバルーン（３１）を備えてもよい。マイクロカテーテル（３）の遠位先端は、放射状に外向きを指して、血管壁（２００）の内部に向かって角度をつけられてもよい。標的部位において、外方誘導装置（１）は長く延びた管状の搬送装置（２）から押し出されて、血管壁（２００）を穿刺する。

代替的に、分離穿刺装置が上述のとおりに使用され得る。
内腔接続は、外方誘導装置（１）を用いて、血管構造の内部から血管壁を通して、ヒトまたは動物の体の血管外の標的部位（５）まで提供される。さらに詳しくは、外方誘導装置（１）は、前記体の血管外標的部位（５）で穿刺部（１０２）によって前記微小血管構造（４）の血管壁（２００）を穿孔および／または塞ぐ。穿刺部（１０２）は、前記組織壁（２００）との並置において少なくとも部分的に前記血管壁（２００）を超えて延びるように位置づけられる。よって、前記標的部位（５）との連絡が、前記通路（１１３）を介してもたらされる。流体の流れは、通路を介して近位部（１１０）から遠位端（１１０）まで、または通路（１１３）を介して装置（１）の遠位部（１１０）まで提供される。

それゆえ、標的部位（５）との連絡は、上述の内腔接続方法を実行することによって、前記標的部位（５）との連絡を確立することで、提供され得る。前記標的部位（５）への物質の搬送、または前記標的部位（５）からのサンプルの採取は、それゆえ、前記通路（１１３）を介して提供されるか、または実行される。物質は幹細胞などの細胞を含んでよく、それゆえ前記標的部位（５）内への細胞の血管内移植を提供している。

物質の搬送は、細胞増殖抑制剤、対照または成長要因などの前述の物質の局所投与を含み得る。また、物質は放射性同位元素の粒子などの放射性物質を含み得る。

物質は、穿孔時に本装置によって標的部位まで搬送され得る。穿孔は、血管壁の穿孔を除いて、治療のために被覆体の内部への物質の搬送のための当該被覆体の穿孔を含んでもよい。

前記サンプルの採取は、例えば、被覆体の穿孔と、本装置による前記被覆体の内部への連絡を提供することを含む。

前記方法は、血管の閉塞または狭窄を内膜下で通す工程をさらに含んでいる。内膜は、動脈または血管の壁の内層である。中空体（１１２）は、血管壁（２００）が直角方向に穿孔される図３Ｂの説明図とは異なり、斜めの角度で血管壁（２００）に沿った内膜内を少なくとも部分的に通過し得る。

標的部位（５）は、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）、膵臓、心臓など、しかしこれらの器官に限定されないが、身体の接続が困難である器官や領域に位置づけられ、接続され得る。

医療用腔内接続装置の一つの可能な応用は、心筋梗塞または心筋症など心臓病の兆候との関連である。医療用腔内接続装置は、冠状動脈または静脈を介して搬送され得るものであり、心臓の疾病部分を心臓の疾病部分における血管の部位にまで供給する。医療用腔内接続装置は、つぎに、心臓の疾病部分の処置部位への接続を得るために、血管の部位において毛血管壁を穿孔する。このようにして、心臓の機能を改善するために、細胞、成長因子や他の薬剤などの物質が搬送され得る。

図４ａは、長さが２ｍｍの腔および種々の腔径の実施形態による装置の実用上の実施を通じて２００ｍｍＨｇの圧力で駆動された、円弧状のポアズイユ流れ、すなわち中実の符号で示したグラフであり、水、血漿、および３７℃の全血並びに４５（Ｙ‐軸）の生理学的ヘマトクリットの流速は、対数的に腔の径（Ｘ‐軸）に対してプロットされた。［ジェイムズ エー フェイ著、イントロダクション トゥー フルードメカニックス、ｐ２８８、エムアイティー プレス １９９４年］における詳細な説明に従って算出された。３７℃の水の粘度６．１７Ｅ‐０４パスカル秒は、同一のソース（１７頁）から取られ、血漿の粘度１．５Ｅパスカル秒、３７℃の全血の粘度および４５の生理学的ヘマトクリット３．２Ｅ‐０３パスカル秒は、［http://ima.epfl.ch/~steiner/documents/Cours/Genie_Medical/VISCOSITY.pdf］から得られた。流体力学によれば、腔からの流速は半径の４乗で変化する。その結果、腔の半径が減少するにしたがって非常に速く非常に小さくなるが、これは図４に明確に示されている。３７℃における全血と４５の生理学的ヘマトクリットの算出も、市場で入手できる製品であるＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（商品名）、白抜きの符号を用いて実行される。５０マイクロメータの半径で、二つの方法の結果は一致するが、ＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓを考慮すると、乱流のために、白抜きの符号は低い流速を示している。グラフから決定できる流速は、本明細書に記載された外方誘導装置のいくつかの実施形態の流速に対応する。外方誘導装置のいくつかの実施形態の生理学的圧力での自動封止効果は、低い及び／又は乱流の流れで凝結する不活性特性を考慮に入れたとき、図４ａにおけるグラフから明らかになる。少なくとも実質的に漏れ流れは起こらなかった。

図４ｂは、２ｍｍの長さを有する実施形態であって、２００ｍｍＨｇ（Ｙ-軸）によって駆動される３７℃及び４５の生理学的ヘマトクリットにおける全血の速度場が、異なる腔径についてｒ-座標（Ｘ-軸）に対してプロットされた実施形態に従って外方誘導装置の実用上の実施を通じて、円弧状のポアズイユ流れの速度場を中実の符号で示したグラフである［ジェイムズ イー フェイ著、イントロダクション トゥー フルードメカニックス、ｐ２８８、エムアイティー プレス １９９４年］。白抜きの符号は、乱流が存在するとき、速度場の中央部における速度を減少させる乱流を考慮に入れて、商用プログラムであるＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（商品名）による算出を示している。５０マイクロメータの半径に対して、ＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（商品名）による結果は、円弧状のポアズイユ流れと同一であり、この幾何学的理由による完全層流を示しているが、一方、ＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（商品名）による結果は、１００マイクロメータの半径でのポアズイユ流れと比較して、僅かに減少しており、１５０および２００マイクロメータでは、それぞれ大きく減少した。グラフから決定できる流れ／腔の比率は、本明細書に記載された外方誘導装置のいくつかの実施形態のものと対応する。

図５Ａ、５Ｂ及び６Ａ、６Ｂは、３７℃および４５の生理学的ヘマトクリットでの全血の流れの速度場を示すグラフであり、当該全血は、それぞれ５０および２００マイクロメータの半径を有し、かつ２ｍｍの長さの腔で具現化された装置の２つの異なる連絡通路において２００ｍｍＨｇの圧力で駆動され、市場で入手できるソフトウエア・プロダクトであるＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（商品名）によってシミュレーションがなされた。図５Ｂおよび６Ｂは、それぞれ拡大された図５Ａ、６Ａの上側０．５ｍｍの部分を示している。グラフはカラーコード化され、黒及び白での再現が図において異なる明度に対応している。図は、幾何学的な対象のために、正の座標を有する、腔の半分のみを示している。左の境界は対象の境界、底部境界は２００ｍｍＨｇの印加圧力の入口、右の境界がノンスリップの境界、かつ上部境界は圧力ゼロの出口である。腔は、０．００３２パスカルの動粘性係数の流体が充填されており、３７℃および４５の生理学的ヘマトクリットでの全血を表している。速度場はカラーでプロットされ、対応付けられている。グラフがカラーコード化されているので、黒と白での再現が図における異なる明度に対応する。グラフから決定できる流速は本明細書において記載された外方誘導装置のいくつかのものに対応する。

図７Ａ、７Ｂ、７Ｃは、侵入深さ制限ユニット及び取り付けられるマイクロカテーテル（３）を備えた外方誘導装置（７）の実用上の実施の、斜視図、上方から視た側面図、および平面図である。外方誘導装置は、放射方向の寸法を急激に増大せしめて中空の深さ制限部で終わっているテーパー部（１０２）を有している。深さ制限部は、外方誘導装置をマイクロカテーテル（３）から分離されるようにせしめる中空分離ユニット（１１５）に取り付けられている。近位部（１１０）は遠位端（１００）と液体接続するマイクロカテーテル内側に中空チューブを含み得る。一実施形態において、マイクロカテーテルは近位部位（１１０）として作用し得るものであり、遠位部位において、接着取付、摩擦係合、締付、圧着、溶接、半田付けなどによる近位接続部（１０１）による適切な手段によってマイクロカテーテル（３）に取り付けられる。中空分離ユニット（１１５）で取り付けがなされ、元の位置にそのまま残されるように、遠位部位（１０２）の適切な取り外し及び分離をせしめるのが好ましい。

寸法ユニットが外方誘導装置の一例の図に示される場合、寸法はｍｍで与えられる。しかし、与えられた如何なる寸法も限定的なものと考えられるべきではない。

図８Ａ、８Ｂ、８Ｃは、外方誘導装置（８）の他の実用上の実施の、斜視図、上方から視た側面図、および平面図である。外方誘導装置（８）は放射方向の寸法を急激に増大せしめて中空の深さ制限部で終わっているテーパー部（１０２）を有している（遠位端から視られる）。深さ制限部（１１６）は肩要素を提供しており、中空分離ユニット（１１５）に取り付けられて、外方誘導装置をマイクロカテーテル（３）から分離せしめており、本実施形態において、近位部位（１１０）と一致している。深さ制限部（１１６）は中空分離ユニット（１１５）と一体的にされている。中空分離ユニット（１１５）は、上述のとおり、バネ効果、熱的分離などに基づいて分解し得るものであってもよい。

図９Ａ、９Ｂ、９Ｃは、外方誘導装置（９）の他の実用上の実施の、斜視図、上方から視た側面図、および平面図である。外方誘導装置（９）は長く延びたテーパー状の遠位部（１０２）を有し、折り曲げられ得る鍔（１１８）と共に中空深さ制限部（１１６）で近位で終わっている。深さ制限部（１１６）は外方誘導装置（９）の外側に取り付けられている。中空分離ユニット（１１５）は外方誘導装置（９）の遠位部（１０２）をマイクロカテーテル（１１０）から分離されるようにせしめている。

図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃは、侵入深さ制限カラーと血管壁に容易に収容するための円錐状の遠位先端形状を備えた外方誘導装置（１０）のさらに他の実用上の実施の、斜視図、上方から視た側面図、および平面図である。外方誘導装置（１０）は、長く延びたテーパー部（１０２）を有し、折り曲げられ得る鍔（１１８）と共に中空制限部（１１６）で近位に終わっている。深さ制限部（１１６）は外方誘導装置の外側に取り付けられている。中空分離ユニット（１１５）は外方誘導装置の遠位部（１０２）をマイクロカテーテル（１１０）から分離されるようにせしめている。図９Ａ、９Ｂ、９Ｃと比較して、テーパー部（１０２）は長い。外方誘導装置（１０）は、血液のための生理学的圧力で自動封止を提供するためのとくに有利な寸法比率を有している。

図１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃは、侵入深さ制限ユニットの代替の構成を示す近接図である。図１１Ａおよび１１Ｂは円周状のギザギザをもつ２つの構成、すなわち中空体上の腰部を示している。図１１Ｃは侵入深さ制限ユニットの鍔の構成を示しており、当該ユニットの隣接構造はテーパー状ではない。

図１２Ａおよび１２Ｂは、車輪状に形成された鍔のような他の侵入深さ制限ユニットを示している。当該鍔は、ホトリソグラフィーをベースにしたエッチング技術によって、ニチノールなどの高い柔軟性をもつ薄いシートから製造されるが、かかる技術に限られない。鍔（１１８）は、圧入、スポット溶接又はレーザー溶接などの溶接若しくは接着又はこれらの組み合わせにより外方誘導装置の外面に取り付けられるが、かかる方法に限定されない。マイクロカテーテルシステムの標的部位への前進の間、外方誘導装置又はマイクロカテーテルの外腔面と、ポリマーチューブ（２）の内面との間で鍔が前方又は後方に折り曲げられ、第一組み立て体を形成する。鍔（１１８）は、血管壁の穿孔を行うためにポリマーチューブ（２）内で外方誘導装置が前進したときに展ばされる。鍔は、角部の欠如により非侵襲的であり、曲げられた位置で応力がない。鍔の強さは、脚、ブレード、スポークの幅及び厚さ並びに遠位部（１０２）の外径に関して車輪の直径によって適切に調節可能である。ポリマーチューブに挿入されたとき、湾曲した及び／又は放射状に傾斜したスポークは、車輪の折り曲げを促進する。外方誘導装置及びマイクロカテーテルを適切な回転方向に回転させることによって、折り曲げを支援することができ、なんらかの理由で、外方誘導装置が標的部位でポリマーチューブの外に前進する場合、穿孔が妨げられ、システム全体が引っ込められる。図示された鍔は２５マイクロメータの厚さと、０．８０ｍｍの直径を有している。

図１３Ａ及び１３Ｂは、ループ状に形成された鍔のような他の侵入深さ制限ユニットを示している。当該鍔（１１８）は、本実施形態において、ニチノールワイヤなどの高い柔軟性を持つワイヤの両端を、外方誘導装置の外側本体の外面の同じ側に取り付け、同時に当該ワイヤの中間部前記本体の外面の反対側に取り付けて形成される。取付方法は上述の方法のうちの一つ又はそれらの組み合わせであり得る。本例示が、最初にワイヤの両自由端を外方誘導装置に取り付け、ついで外方誘導装置から延びる二つのループを両側で外方誘導装置に押し付け、当該外方誘導装置から二つのワイヤループを形成して、内径３５６マイクロメータの応力のない円弧状ループとして元々形成された４４マイクロメータの円弧状の断面のニチノールワイヤのフォンミセス応力を示す。当該応力はカラーコード化されて、黒と白の再現による明度を与えている。当該ワイヤ両端は実用上応力なしであるが、外方誘導装置に対して押圧されたワイヤ中間部にもっとも高い応力が見られる。マイクロカテーテルシステムの標的部位への前進のあいだ、鍔は、外方誘導装置又はマイクロカテーテルの外腔面と、ポリマーチューブ（２）の内面との間で、前方又は後方に折り曲げられて、第一組立体を形成している。血管壁の穿孔を行うために、前記外方誘導装置がポリマーチューブ内を前進するときに、当該鍔は展ばされる。当該設計は鋭い角ゆえに、非侵襲的である。鍔の強さは、ワイヤの異なる厚さ及び／長さを選択して調整され得る。二つのループは血管と平行に向けられると、マイクロカテーテルから取り除かれた後に血流の介在を最小にせしめ、引っ込められ、血管壁を介して所定の位置に残されるので好ましい。それゆえ、血管内の血圧が取り除かれた装置の血管内での後方への運動を妨げ、鍔（１１８）が前方への運動を妨げるので、取り除かれた近位部（１０２）の面一構成は安全な構成で提供する。

図１４Ａ及び１４Ｂは、二つのループ（１１６ａ）及び（１１６ｂ）をもつ二つのループが形成された鍔のような他の侵入深さ制限ユニットを示している。各ループ対は、おのおの、同じ寸法を有し、形成され、外方誘導装置に取り付けられ、マイクロカテーテルの標的部位への前進中に折り曲げられ、図１３Ａ及び１３Ｂのために記載されたとおり、血管壁の穿孔に先立って、展ばされる。ループの数を増加すると、太いワイヤを選択せずに強さを増大せしめ、マイクロカテーテルの使用を許す。

図１５Ａ、１５Ｂ、１６Ａ及び１６Ｂは、二つの異なる直径の鍔方式による３つのループが形成された鍔のような他の侵入深さ制限ユニットを示している。当該ループが形成されて、外方誘導装置に取り付けられ、マイクロカテーテルの標的部位への前進中に折り曲げられ、図１３Ａ及び１３Ｂのために記載されたとおり、血管壁の穿孔に先立って、展ばされる。例示は、３つの別々のワイヤから構成された一例を示しているが、代替として、単一のワイヤが、鍔（１１８）の三つのループを形成するために用いられ得る。色彩が、最初に内径３００マイクロメータの応力のない円弧状ループとして形成され、同時にワイヤの両自由端を反対側で外方誘導装置に取り付け、外方誘導装置から延びるワイヤループを形成して、内径４４マイクロメータの円弧状の断面のニチノールワイヤのフォンミセス応力を示す。応力はカラーコード化され、黒と白の再現で明度の違いを与えている。一本のワイヤの一方の自由端を外方誘導装置に固定することによって開始し、ついで他方の自由端を外方誘導装置に固定し、最後に当該ワイヤの中間部を外方誘導装置に固定する。

代替の実施形態（図示されていない）において、侵入深さ制限ユニットは部分的なループ又は実質的に真っ直ぐで放射状に延びる突起で、その遠位端は外方誘導装置上の設置点には戻らないものであってもよい。代替的に、又は追加的に、記載された侵入深さ制限ユニットのいくつかは有利に組み合わされる。
［実施例］
以下の表１において、いくつかの実施形態の典型的な寸法が与えられる。

［表１］外方誘導装置のいくつかの実施形態の寸法の範囲及び比率

外方誘導装置のいくつかの異なる実施品が、当該外方誘導装置のために設計された手順で異なる態様を試験するために使用された。以下に記載される外方誘導装置の実施品と、実施上の連続したすべての工程は、０．１９３ｍｍプラスマイナス０．０１２７ｍｍの外径と、０．１０４プラスマイナス０．０１２７ｍｍの内径（チューブはＮｉＴｉＳＥ５０８、研磨された表面、ドイツ連邦共和国、ポルツハイムのユーロフレックス ゲーエムベーハー）をもつ超弾性ニチノール合金のベースから製造された。しかし、かかる寸法は限定されるべきではなく、特定の実施形態を表しているにすぎないと理解されるべきである。

実施品Ａは、血管壁を穿孔するために鋭く切断された端部をもつ長さが２９ｃｍのニチノール製のチューブを備えている（図３Ｂ）。物質及び細胞は、チューブのイントロデューサ端部からチューブを介してラットの総頚動脈外方誘導部又は鎖骨下動脈いずれかの外側に設けられた外方誘導部に注入された。

実施品Ｂは、実施品Ａと同一の方法で研磨された鋭く切断された端部と開放した腔をもつ２．５ｍｍの長さのチューブを備えている。実施品Ｂは、実施用の「プッシャー」として作用する長さ２９ｃｍのニチノール製のチューブを備えたプラスチックのマイクロカテーテルを介して前進し、血管壁を介して挿入された。

実施品Ｃにおいて、機械的係止部が外方誘導装置の外壁に加えられた。機械的係止部は零に較正されて外方誘導装置に係る最適な半径を決定し、血管穿刺中に外方誘導装置のために充分に係止せしめた。最初に、ヒトの血管構造の長さと湾曲部を有する血管構造の型を構成することによって生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で行った。この型の遠位端において、異なる口径を持つラットの血管が取り付けられ、異なる係止半径をもつ実施品Ｃがテストされて、外方誘導装置に対する係止部の最適な比率を決定した。ついで、この係止半径の機能がラットの生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）でテストされた。その後、選択された係止半径の伸張し得る設計が開発され、実施されて当該システムの外径を最小にした。

中空取り外し領域が外方誘導装置の実施品Ｄに追加され、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でテストされた。実施品Ｄによる血管穿刺中に、取り外し領域の安定性を改善するために、選択的に、マンドレルが当該外方誘導装置の内部に挿入された。

実施品Ｅは血管壁を穿孔するための鋭く切断された端部を備えた長さ１７０ｃｍのニチノール製のチューブを備えていた（実施品Ａと比較されたい）。当該実施品Ｅは原寸の臨床用常套ガイド付きのマイクロカテーテルと、血管造影及び蛍光透視法の操作によってウサギのモデルをテストした。

上述のとおり、外方誘導装置のいくつかの実施形態のために、取り付ける前に腔閉鎖装置の必要性はない。物理学的原理は、血液が血管（動脈及び静脈）の内側から取り外された外方誘導装置を介して血管外の空間へ流れることを妨げる。径の大きい外方誘導装置のために、作用通路の閉鎖は上述のとおりになされ、取り付け前に対比注入によって制御される。小さい変形／小さい金属ポイントが外方誘導装置の腔内で溶接されて、外方誘導システムの中空体を介してマンドレルによって所定の位置に押圧された金属（又はシリコン）の栓のための係止部として作用した。

外方誘導装置の実施品Ａ、Ｂ及びＣが、０．０４１プラスマイナス０．０２５４ｍｍの外径と０．２５プラスマイナス０．０２５４ｍｍの内径を有する配管系（スウェーデン王国のＡｇｎＴｈｏ社）を有するＰＴＦＥ-１６０のＳｕｂ−Ｌｉｔe（商品名）の壁内のラットの血管構造に挿入された。中実の係止部を備えた実施品Ｃのプロトタイプが生体外でテストされ、比較的僅かに大きい外径及び内径をもつＳｕｂ−Ｌｉｔe（商品名）の壁管系内の血管系内に導入されたシミュレーションのモデル遠位端に設けられた血管の標本によってヒトの血管ツリーのシミュレーションを行う一方で、伸長可能な係止部を持つ実施品Ｃは生体内テストのために小さいＳｕｂ−Ｌｉｔe（商品名）の壁管系内に嵌入された。実施品Ｄだけが生体外システムでテストされた。実施品Ｅは、市場で入手できるイントロデューサーとガイドカテーテルを介してウサギの血管系に導入され、Ｐｒｏｗｌｅｒ Ｐｌｕｓ ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ（商品名）によって誘導された。

外方誘導装置−設計

ＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（商品名）によって水流のシミュレーションを行った結果、かかる内腔径をもった取り外された外方装置（プロトタイプＢ及びＤ）を
通じて２００ｍｍＨｇ（２６．７ｋＰａ）の駆動圧力で、層流は見られなかった（図４ａ）。この実験は、横方向に位置づけられた開放した設計のニチノール製のマンドレルを備えた外方誘導装置の実施品（Ｂ及びＤ）を精製することによって生体内でも行った。これは、実施品の内部で、血管内から血管外の空間までの出血が妨げられる凝固が実施品の内部にないことを再確認するために行った。当該テストはラットに行ったが、テストされたどの動物にも出血はなかった。しかし、完全にプロタイプを除去したとき、重大な出血が起こった。血管からの流れを確認した。これは、近位部から外方誘導装置の遠位が分離可能であることを提供することによって、遠位部が分離されて処置後に残されたとき、出血が有効に防止されることを示した。

実施品Ｃの開発は外方誘導装置に対する係止部の最適な比率の生体外テストを含んでいた。この比率は、ついでラットの生体内で行い、すべての場合で、選択された係止部の径が外方誘導装置の最適な位置づけを可能にした。係止機構の延伸可能な態様が、生体外と生体内の両方で同様にテストされた。

外方誘導装置−血管内テスト

小型動物調製

すべての動物実験は、スウェーデン王国、ストックホルムのカロンリンスカ・ユニバーシティ・ホスピタルの動物研究のための地域倫理委員会からのガイドラインに従って行った。

雄のスプラグーダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系のラット（ＢＷ２４０−３５０ｇ、スウェーデン王国、ストックホルムのビーアンドケイユニバーサル エイビー）が研究に含まれた。ラットは異なる外方誘導装置の実施品をテストするために３つのグループに分けた。

グループ１（２８０−３３０ｇ）の介入が実施品Ａによって行われた。介入直後に、血管のサンプリングを行い、動物を安楽死させた。グループ２（２２０−２６０ｇ）の介入を実施品Ｂで実施し、グループ３（２２０−２４０ｇ）の介入を実施品Ｃで実施した。グループ２−３の介入に続いて、動物が縫合されホームケージで回復せしめた。グループ２−３の動物は外方誘導装置の挿入後、１４日犠牲にされた。鎖骨下動脈又は左総頚動脈の誘導が成功しなかった動物はグループから除外され、同じ麻酔セッションの下で刎頸を介して安楽死させた。

外科的麻酔が、０．２ｍｌのＨｙｐｎｏｒｍ−Ｄｏｒｍｉｋｕｍ（１：１：２；Ｈｙｐｎｏｒｍ（ベルギー王国、ベールゼのジャンセン・ファーマシューティカル社のｆｅｎｔａｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ（商品名）１０ｍｇ／ｍｌ、ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ（商品名）３１５ｍｇ／ｍｌ）：Ｄｏｒｍｉｋｕｍ（スウェーデン王国、ストックホルムのロッシュ・エイビーのｍｉｔｄａｚｏｌａｍ(商品名)１ｍｇ／ｍｌ）を筋肉内注入（ｉｍ）によって行われた。皮膚切開に先立ち、０．１ｍｌのＭａｒｃａｉｎｅ（スウェーデン王国のセデルテリエ社のＡｓｔｒａ（商品名）５ｍｇ／ｍｌ）が、手術の領域に皮下注入された。動物は刎頸前に０．１ｍｌのＨｙｎｏｒｍのｉｍにより安楽死させた。

小型動物外科的手術と血管内処置

すべての動物の手術はソニー社のＣＣＤ ＤＸ９３０Ｐカメラ（商品名）に結合されたライカ社のＭ６５１（商品名）動作顕微鏡によって行われた。ＣＣＤの動作映像を記録するために、データ供給がＪＶＣ社のＳＲ−ＤＶＭ７０ ＤＶ／ＨＤＤ／ＤＶＤレコーダ（商品名）に流された。データはＤＶＤ−Ｒディスクに格納された。

カテーテルの導入は、内側尾動脈を通して行われた。小さい長手方向の切開が皮膚と動脈の上にある筋膜を介して尾の腹部上でなされた。平滑末端化されたニチノールチューブを含むＰＴＦＥ−１６０チューブを固着するために結さつが用いられ、ついでカテーテルシステムが目視されずに動脈を経て誘導された。外方誘導装置の実施品Ａ乃至Ｃの観察と使用のために、首の内側の小さい中間ライン切開を介して総頸動脈、或いは補助触診を介して鎖骨下動脈のいずれかの開放手術の準備が行われた。誘導の成功率を最大にするために、主要な胸筋及び微小な胸筋の両方が切断された。

ＰＴＦＥ−１６０チューブの内部で平滑端末化されたニチノールのチューブによって露出した領域への誘導後、当該ニチノールのチューブは外方誘導装置の実施のために交換され、これにより予期されない損傷から血管を保護した。先端に先端が到達後、外方誘導装置の実施品が、解剖学的に血管の非対称の利点を利用して血管壁に最も近いカ所を介して静かに前進させた。すべての実施品に対して、止血薬のポテンシャルな原因としての血管痙攣を排除するためのテストが、穿孔された血管をパパベリンに浸し、９０分間観察して実行された。取り除かれた外方誘導装置の機械的な操作が、出血の可能性を誘発させるために行われた。

標的の血管の近位バルーンの同時閉塞による介入を実施しうるようするために、外方誘導システムが、標準的な誘導可能なバルーン・マイクロカテーテルと協働してテストされた。外方誘導システムの直径が、標準的なバルーン・マイクロカテーテル内部を保護するＳｕｂ−Ｌｉｔｅ（商品名）のチュービングを含む全システムの通過を可能にした。

組織調製

グループ１の動物の介入に続いて、実施品Ａが静かに引っ込められ、血管が締め付けられ、切断され、４％の緩衝パラホルムアルデヒド中に固定された。つづいて、動物は刎頸を介して安楽死させた。グループ２乃至３においては、動物はまず介入され、血管穿孔の部位へ再誘導された後に、１４日犠牲にされた。血管は締め付けられ、切断され、４℃で４％の緩衝パラホルムアルデヒド中に７２時間固定された。血管の除去の直後、動物は刎頸を介して安楽死させた。

組織化学

血管は、４℃で２４時間の固定化処理につづいて、１５％のスクロース中に置かれた。ついで組織はホルダー上に設けられ、Ｌｅｉｃａ ｃｒｙｏｓｔａｔ（商品名）（ドイツ連邦共和国、ヌスロッホのライカ インスツルメンツ ゲーエムベーハーのＣＭ３０００）で凍結された。マイナス２４℃まで血管を凍結後、取り付け媒体で被覆し、１０マイクロメータの部分に切断し、ついでＳｕｐｅｒ Ｆｒｏｓｔ／Ｐｌｕｓ（商品名）の対物レンズ（ドイツ連邦共和国、ブラウンスヴァイクのメンツェル−グレーツァー社）に置かれた。部分は、ヘマトキシリンとエオシンによって染色された。ついで、スライドがライカ社のＤＭ４０００Ｂで視認され、結合されたライカ社のＤＦＣ３２０ＣＣＤカメラで撮像されたＩｍａｇｅＪ（商品名）（アメリカ合衆国、マサチューセッツ州のエヌアイエチ社の開放−ソースプログラム）を用いて血管壁の穿孔の定量化が測定された。

大型動物調製

すべての動物実験がスウェーデン王国、ストックホルムのカロリンスカ・ユニバーシティ・ホスピタルの動物研究のための地域倫理委員会からのガイドラインにしたがって行われた二匹の雄のニュージーランドホワイトラビットが研究に含まれた。外科手術用の麻酔が、ｄｉａｚｅｐａｍと組み合わされたＨｙｐｎｏｒｍ（ベルギー王国、ベールゼのジャンセン・ファーマシューティカル社の ｆｅｎｔａｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ（商品名）０．３１５ｍｇ／ｍｌ、ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ（商品名）１０ｍｇ／ｍｌ）の皮下注入にっよって導入された。静脈ラインが左右両側の耳静脈内に確立された。プロポフォールの急速投与がなされ、その後、ウサギがサイズ３の小児科チューブによって挿管されジーメンス社の９００ｓｅｒｖｏ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ（商品名）に接続された。動物は標準的なウサギの投与にしたがってプロポフォールの注入がなされた。加えて、０．１ｍｌのＨｙｐｎｏｒｍが３０分ごとに静脈内に注入された。

大型動物の外科的処置と血管内処置

麻酔下のウサギの大腿動脈が外科的に露出され、５Ｆｒｅｎｃｈ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ（商品名）（アメリカ合衆国のＴｅｒｕｍｏ社）が血管腔内に挿入された。標準的な血管造影診断法の制御下で、５Ｆｒｅｎｃｈ Ｅｎｖｏｙ ｇｕｉｄｉｎｇ ｃａｔｈｅｔｅｒ（商品名）（アメリカ合衆国、コーディス コーポレーション）がウサギの血管構造の異なる部位に前進した。Ｐｒｏｗｌｅｒ Ｐｌｕｓ ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ（商品名）（アメリカ合衆国、コーディス コーポレーション）が、Ｅｎｖｏｙ ｇｕｉｄｉｎｇ ｃａｔｈｅｔｅｒ（商品名）内で、微小血管構造（０．５乃至１ｍｍの腔径）への血管造影診断法の制御下で誘導されたＴｒａｎｓｅｎｄ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｔｉｐ ｇｕｉｄｅｗｉｒｅ（商品名）（アメリカ合衆国、ボストン サイエンティフィック社）と共に、ウサギの中枢神経系を含む異なる部位に挿入された。ガイドワイヤはＰｒｏｗｌｅｒ Ｐｌｕｓ ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ（商品名）から回収され、外方誘導装置の実施品Ｅが、外径０．４１プラスマイナス０．０２５４ｍｍと内径０．２５プラスマイナス０．０２５４ｍｍのチュービング（スウェーデン王国のＡｇｎＴｈｏ社）をもつＰＴＦＥ-１６０のＳｕｂ−Ｌｉｔe（商品名）の壁内部のＰｒｏｗｌｅｒ Ｐｌｕｓ ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ（商品名）内に挿入された。

プロタイプＡが６匹の動物でテストしたが、術中の出血又は腔内血栓症のケースはなかった。それゆえ、血管穿孔処置は良好であり、血管壁は外方誘導装置の周りを完全に封止し、血液の漏れを防止した。血管は、穿孔処置により血管痙攣の可能性を解決するためにパパベリンに晒した、その結果、出血又は他の合併症は９０分の間見られなかった。血管の組織化学的分析は、７０マイクロメータの平均穿孔径を示した。

プロタイプＢは７匹の動物でテストしたが、なんら出血や他の合併症はなかった。介入後１４日間、実施品Ｂで手術されたグループは指定された体重チャートを付けたが、二日からそれ以上、カロリンスカ・インスティテュテット罹病動物テンプレートによって予測された痛みや苦痛の兆候はなかったことを示した。介入に対して遠位の血流の機能障害の兆候は視られず、血管によって供給される器官の組織化学的分析は、梗塞がなかったことを示した。初期処置後の再誘導の１４日間の血管検査は、血管解離なく、介入部位に対する遠位の通常の流れと、遅延した出血の兆候により、生存可能であることを示した。外方誘導装置実施品Ｂは血管壁の外側又は穿孔部位に隣接した血管外壁空間内に関連することが見出された。

プロトタイプＣは、まず、血管壁を穿孔して、血管に接続されたローディングセルを通じて印加された力を分析する死体分析から得られた生体外で評価された。先端のみによる穿刺と、侵入制限装置による穿孔との間の力の比率の算出を行った。適切な直径で、生体内の血管の穿刺があらゆるケースで認識され、係止半径があらゆる場合の最適な位置決めを可能にした。出血、解離又は血栓症などの合併症に遭わなかった。伸縮可能な設計のテスト結果は中実の係止機構の結果と同じであった。プロトタイプＤは、合併症なしに、近位接続カテーテルから遠位穿刺端を分割する一つの可能な機構を生体内で評価した。長さ２９ｃｍのニチノールのチューブは一端で研磨され、鋭い先端を創り、アルコールで洗浄され、捩れ得るシャフト上で鋭い先端を下に向けて垂直に吊り下げた。チューブ全体を四つの直角方向からブランクホワイトアクリルペイント（ｂｌａｎｃ ｗｈｉｔｅ ａｃｒｙｌｉｃ ｐａｉｎｔ）すなわちＣＲＣ Ｐｒｏ Ｐａｉｎｔ（商品名）（スウェーデン王国、Ｃｌａｓ Ｏｈｌｓｓｏｎ社）によりスプレー塗装を行い、室温で一時間放置した。内径３１０マイクロメータ、外径８００マイクロメータ、長さ１０ｍｍのステンレス鋼のチューブが塗装を損傷することなく塗装されたカテーテル上に注意深く螺子きりされる。塗装部における円周状の切削は鋭い先端から約２ｍｍなされ、ステンレス鋼チューブに隣接している。電極がステンレス鋼チューブに取り付けられ、カテーテルのうち約５ｃｍが、電極とカテーテルだけを残し、溶液から突出させて生理的食塩水に浸された。７Ｖの電圧が、電極（カソード）とカテーテル（アノード）との間の外部電源によって印加され、カテーテルの円周状の溶解を引き起こし、塗装の切削がなされた。ついで遠位穿刺端がニチノールのチューブの近位接続から分離された。

外方誘導装置の実施品Ｅが微小血管構造の異なる部分における血管壁を穿刺する能力がテストされた。それゆえ、これらの実験は臨床的状況を完全にシミュレートするように設計され、これによって適合性の分析と外方誘導装置の挙動の分析を可能にした。

外方誘導装置の実施品がニチノールで構成され、シミュレータで生体外で、ラットとウサギで生体内でテストされた。外方誘導装置は単一の腔、長い柔軟なチューブからなり、当該チューブは遠位端で血管穿刺装置との中空取り外し領域と接続されている。当該装置は所望の位置への誘導の間、マイクロシリコンチュービングの内側で保護される。取り外し領域と穿刺装置との間の接合部に、伸張し得る係止部が存在し、蛍光透視によってシステムの最適な位置決めを可能にする。システムの寸法は標的の器官における血管寸法にしたがって変化し得る。小さい内腔寸法のために、物理的法則が、取り外された遠位部を介して内部から外部に血液が流れるのを防止する。長い内腔径のために、金属やシリコンなどの適切な材料の栓チューブを介して遠位部に前進して、取り外し前に腔を封止する。封止はＸ線照射の下で造影剤注入によって確かめられる。ラットの動脈のカテーテル施術が左鎖骨下または総頚動脈まで内側尾動脈を介してなされ、血管系の出口が施された（ｎ＝４０）。静脈のカテーテル施術が、出口が施された静脈までの適切な接続静脈を介してなされた。外科的露出は尾における血管入り口部、首又は腋における出口部でなされた。血管及び組織は、１４日後の急性期に分析された。

一つの可能な適用、すなわち細胞移植術の実現可能性をテストするために、細胞懸濁液がニチノールカテーテルと遠位外方誘導装置の腔を介して注入された。これらのテストは入手し得るもっとも小さい腔径（ＩＤ０．１０４プラスマイナス０．０１２７ｍｍ）をもつシステムで実施された。

結果

介入が内側尾動脈を介してカテーテルの導入によって実施され、鎖骨下動脈又は左側の総頚動脈のいずれかで外方誘導装置の実施品をテストした。また介入が標準的な導入器を用いて、カテーテル及びマイクロカテーテル並びにワイヤをガイドして、大腿部動脈を介してカテーテルの導入によってウサギによって行われた。

外方誘導装置の五つの異なる開発ステップ、すなわち実施品Ａ乃至Ｅがテストされた、実施品Ａ乃至ＣとＥは、すべて、内から外への動脈又は静脈が存在するとき、絶対的な血管外止血と血栓塞栓症の合併症がないことを示し、一方実施品Ｄは生体外でテストされた。

外方誘導装置の実施品Ｂは再誘導時の血流における機能不全がなく、１４日を超えて血管壁に位置づけられた。

実施品Ｅは、さらに、標準的な使用のために配置可能な完全動作性のキットの概念を確かめつつ小動物のテストから得た機能性を完全に保持する完全な臨床設定との完全な適合性を示した。血管壁の穿刺は１００％の試料（ｎ＝２０）で容易に実施された。二匹の動物が実験の直後に犠牲にされた。ウサギの実験はこれにより、外方誘導装置システムが標準的な血管造影環境および標準的な臨床的に入手可能な導入器、ガイドカテーテル及びマイクロカテーテルで機能することを示した。一つの可能な適用、例えば入手できる最小の腔径を介した細胞移植が、細胞の１０％が通路のために死ぬが、細胞の残りの９０％が生き残り、再び生体外に通過できた。カテーテルと外方誘導装置を介して通常の粘度の他の物質の注入がなんら問題なく動作した。これは、外方誘導装置を介してラットの血管外空間内のメチレンブルーの析出によって生体内でも示された。

実例の結果

システムのテストが生体外で実施され、人の血管構造の寸法とトーチュイシティ（ｔｏｒｔｕｉｓｉｔｙ）をシミュレートした。全システムは標準的なマイクロカテーテルシステム内に容易に置かれる。異なる寸法のラットの血管がシミュレータの遠位端で取り付けられ外方誘導装置の遠位部の設計を最適化した。内から外へ動脈または静脈を存在させた後、細胞または物質が血管外空間に注入することができ、その後、外方誘導装置の分離された遠位端の血管壁に隣接して存在する微小係止機構だけをもつ血管壁を介して残しつつ遠位部が取り外された。

［結論］細胞又は物質の身体中のあらゆる器官への注入若しくはサンプリング用のシステムが血管内の経路を用いて設けられた。システムの設計が微小血管構造の誘導及び取り出しを動脈側と静脈側の両方で可能にした。システムの可能な応用は多く、例えば、中枢神経系、膵臓又は心臓などの穿孔若しくは外科手術によって到達困難な器官への幹細胞移植。

外方誘導装置の実施品の新規な設計は、出血のないあらゆるテストを支持した。細胞培地の移植を目的とした血管内介入の適用、薬剤の搬送及び体液のサンプリング並びに細胞学的な調製の新規な方法である。全システムは、現在の標準的なカテーテルシステムに適合し、外方誘導装置による誘導の必要性を除去し、現在の標準的な装置と容易に一体化する。

本発明は、特定の実施形態を参照して上述した。しかし、上述の実施形態以外の他の実施形態が本発明の範囲内で等しく可能である。ハードウェアまたはソフトウェアによる方法を実行する、上述の方法とは異なる方法の工程が本発明の範囲内で提供され得る。本発明の異なる特徴および工程が記載されたもの以外の他の組み合わせで組み合わせられ得る。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (25)

1. ヒトまたは動物の体の血管構造の、微小血管構造の部位などの、血管構造部位（４）における血管標的外部位（５）までの腔内搬送のために案出された医療用腔内接続装置（１）であって、前記装置（１）が、前記装置の遠位端（１００）において開放して終了する連続通路（１１３）の周りに配設された中空体（１１２）を備え、前記中空体（１１２）が前記体の前記血管構造部位（４）における前記血管構造の組織壁（２００）を超えて延びるように案出され、前記通路（１１３）を介して前記血管外標的部位（５）との連絡を提供するように案出され、前記組織壁（２００）と少なくとも部分的に並置するために案出された取り外し可能な長く延びた遠位部（１０２）と、近位接続部（１０１）において、前記遠位部（１０２）近位的に隣接している近位部（１１０）とをそなえ、前記装置（１）が、前記近位接続部（１０１）において前記中空体（１１２）の前記近位部（１１０）から前記遠位部（１０２）の制御された分離のために前記中空体（１１２）において配設された中空分離部（１１５）を含んでなる医療用腔内接続装置。
2. 前記取り外し可能な長く延びた遠位部（１０２）が、前記遠位端（１００）において組織穿刺先端を有する請求項１記載の医療用腔内接続装置（１）。
3. 前記中空分離部（１１５）が、前記血管部位（４）への搬送とそれに続く前記通路（１１３）を介する流体連絡のためのあらかじめ規定された時間の間、前記近位部（１１０）と前記遠位穿刺部（１０２）との接続を提供し、前記あらかじめ規定された時間に続いて、前記近位接続部（１０１）と前記遠位穿刺部（１０２）との互いの分離を促進するように適合される請求項１または２記載の医療用腔内接続装置（１）。
4. 前記中空分離部（１１５）が、前記近位接続部（１０１）から前記遠位穿刺部（１０２）の分離のために電気的、磁気的、誘導または熱的取り外し、バネ力解放、少なくとも一つの所定の破断点、ネジきりされた取り外しもしくは切断回転運動を提供するために案出されてなる請求項１乃至３のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
5. 前記血管壁における所望の侵入深さを超えて前記遠位穿刺部（１０２）の侵入を防止するための侵入深さ制限ユニット（１１６）を含み、前記中間分離部（１１５）が前記侵入深さ制限ユニット（１１６）の近位に配設され、前記近位接続部（１０１）から前記遠位穿刺部（１０２）を互いに分離するように配設される請求項１乃至４のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
6. 前記侵入深さ制限ユニット（１１６）が、前記組織壁への前記医療用腔内接続装置の侵入深さを制限するように案出された鍔（１１８）を含む保持ユニットであるか、または前記侵入深さ制限ユニット（１１６）が、前記組織壁への前記医療用腔内接続装置の侵入深さを制限するように案出された鍔（１１８）を含む保持ユニットであり、前記鍔（１１８）が前記中空体（１１２）に向かって折れ曲がることができるか、もしくは前記侵入深さ制限ユニット（１１６）が前記中空体（１１２）の外壁における凹である請求項５記載の医療用腔内接続装置（１）。
7. 前記長く延びた遠位穿刺部（１０２）が前記遠位端（１００）に向かってテーパーが形成されてなる請求項１乃至６のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
8. 前記遠位部（１０２）における前記通路（１１３）が、前記遠位部（１０２）が生理学的圧力における血流のために自動封止するように長さに対する内径の比率を有し、前記装置（１）が前記血管構造の動脈側または静脈側のいずれかの搬送のために適合されてなる請求項１乃至７のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
9. 前記遠位部（１０２）の前記長さに対する前記腔径の前記比率が0.03乃至0.1の範囲である請求項８の記載の医療用腔内接続装置（１）。
10. 前記遠位部（１０２）の取り外し前に、前記装置の全長に対する前記遠位部（１０２）の長さの比率が少なくとも0.0042である請求項１乃至９のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
11. 前記医療用腔内接続装置（１）が、前記医療用腔内接続装置（１）の前記中空体（１１２）を介して前記遠位取り外し可能部（１０２）まで前進するときに封止栓によって封止され、そのとき前記遠位取り外し可能部（１０２）が前記血管構造部位（４）における血管壁に残される請求項１乃至１０のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
12. 前記中空体（１１２）が中空チューブであり前記中空体（１１２）の材料が生体適合性の材料である請求項１乃至１１のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
13. 遠位部（１０２）の材料が生体吸収性または生体分解性の材料である請求項１乃至１２のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
14. 前記医療用接続装置（１）が、前記標的部位（５）の遠隔の部位までの搬送のための標準的な大きいカテーテルと、前記微小血管構造部位近傍への搬送のための前記カテーテルの同軸状の内部のマイクロカテーテル（３）とに嵌入するように適合されてなる請求項(１)乃至（１３）のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）。
15. 請求項１乃至１４のいずれかに記載の医療用腔内接続装置（１）と第一の長く延び管状の搬送装置を含むキット。
16. 前記第一の長く延びた管状の搬送装置が前記医療用接続装置（１）の周りに同軸状に配設されたポリマー材料の配管系（２）であり、第一の組立体を提供し、前記第一の組立体が前記配管系（２）における摺動運動のために配設される請求項１５記載のキット。
17. 前記第一の組立体がマイクロカテーテル（３）における摺動運動のために同軸状に配設される請求項１６記載のキット。
18. ヒトまたは動物の体における血管構造の部位の血管外標的部位（５）への腔内接続の方法であって、請求項１乃至１７のいずれかに記載の装置を使用することを含み、前記方法が前記体の血管外標的部位（５）で前記血管構造（４）の血管壁（２００）を穿孔する工程と前記組織壁（２００）と少なくとも部分的に並置する前記組織壁（２００）を超えて延びる前記装置の遠位部（１０２）を位置決めする工程及び前記装置における連絡通路（１１３）を介して前記標的部位（５）の血管外空間との連絡を提供する工程と、前記遠位部（１０２）を近位部（１１０）から取り外し処置後前記血管壁（２００）に前記遠位部（１０２）を残して前記体から前記装置の近位接続部（１０１）を取り除く工程を含む血管外標的部位（５）への腔内接続の方法。
19. 前記穿孔工程が前記遠位部（１０２）の遠位端における尖端によってなされる請求項１８記載の方法
20. 前記取り外し工程後に前記遠位部（１０２）が前記血管内の生理学的圧力での血流のために自動封止している請求項１８または１９記載の方法。
21. 動物またはヒトの体における標的部位（５）との連絡の方法であって、請求項１８乃至２０のいずれかに記載の方法を実行することにより前記標的部位（５）との連絡を確立する工程を含み、前記手順が前記連絡通路（１１３）を介して前記標的部位（５）への物質の搬送または前記標的部位（５）からのサンプルの採取であり前記搬送またはサンプルの採取が前記血管内の生理学的圧力よりも高い圧力でなされる標的部位（５）との連絡方法。
22. 前記物質が幹細胞などの細胞を含み、前記細胞を前記標的部位（５）に腔内移植する請求項２１記載の方法。
23. 物質の前記搬送が細胞増殖抑制剤、成長因子または対照などの前記物質の局所的投与を含む請求項２１記載の方法。
24. 前記サンプルの前記採取がたとえば被覆体の穿孔を含む請求項２１記載の方法。
25. 前記装置（１）によって血管の閉塞または狭窄を内膜的に通す工程をさらに含む請求項２１記載の方法。

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