JP2011256130A - Method for producing carbamate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カルバメートの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing carbamate.
特許文献１には、エチル[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]カルバメートの製造方法が記載されている。すなわち、式：
で示される化合物をエチルクロロホルメートと炭酸カリウム存在下でアセトン溶媒中反応させ、式：
で示される化合物を製造する方法が記載されている。特許文献１では、反応後に中和処理を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮乾固することにより、目的物を得ている。
非特許文献１には、以下の工程が記載されている。
該文献では、エチルクロロホルメートとベンゼンスルホンアミドのアルカリ溶液を酸性にして、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カルバメートを析出させることにより、製造している。
Patent Document 1 describes a method for producing ethyl [(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] carbamate. That is, the formula:
Is reacted with ethyl chloroformate in the presence of potassium carbonate in an acetone solvent, and the formula:
A process for producing the compound represented by is described. In Patent Document 1, a target product is obtained by performing neutralization after the reaction, extracting with ethyl acetate, and concentrating and drying the organic layer.
Non-Patent Document 1 describes the following steps.
In this document, an alkaline solution of ethyl chloroformate and benzenesulfonamide is acidified to precipitate N- (benzenesulfonyl) carbamate.
非特許文献２には、カルバメートからイミドジカルボネートを製造する方法が記載されている。
非特許文献３には、以下の工程が記載されている。
非特許文献３では、化合物４２に２モル当量のＲ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＬｉをテトラヒドロフラン中で反応させ、化合物４５や化合物４６を製造している。
非特許文献４には、以下の工程が記載されている。
非特許文献４では、化合物Ｉと化合物ＩＩを出発原料として、化合物ＩＩＩを経由して、化合物ＩＶを製造している。化合物ＩＶとして、具体的には、メチル Ｎ−tert−ブチルスルホニルカルバメート、エチル Ｎ−tert−ブチルスルホニルカルバメートなどが、それぞれ収率５９％、３５％で製造されている。また、該文献には、非特許文献７の方法によっても、エチル Ｎ−tert−ブチルスルホニルカルバメートが収率３５％で製造できたことが記載されている。
Non-Patent Document 2 describes a method for producing imidodicarbonate from carbamate.
Non-Patent Document 3 describes the following steps.
In Non-Patent Document 3, Compound 45 and Compound 46 are produced by reacting Compound 42 with 2 molar equivalents of R—C (═O) NLi in tetrahydrofuran.
Non-Patent Document 4 describes the following steps.
In Non-Patent Document 4, Compound IV is produced via Compound III using Compound I and Compound II as starting materials. As compound IV, specifically, methyl N-tert-butylsulfonylcarbamate, ethyl N-tert-butylsulfonylcarbamate and the like are produced in 59% and 35% yields, respectively. The document also describes that ethyl N-tert-butylsulfonylcarbamate could be produced in a yield of 35% by the method of Non-Patent Document 7.
非特許文献５には、以下の工程が記載されている。フェニルチオ体（化合物１３）を、オキソンを用いて酸化し、ベンゼンスルホニル体（化合物１４）を製造している。
非特許文献６には、Ｈ２Ｏ２、Ｎａ２ＷＯ４を用いた以下の酸化反応が記載されている。
非特許文献７には、ＲＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ’で示される化合物の製造方法が記載されている。ＲＳＯ２ＮＨＣＯＯＲ’で示される化合物が中間体として記載されているが、蒸留を試みると分解してしまう旨記載されている。
特許文献２〜４には、式：
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１以上で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ｎは０〜２の整数であり、ＸはＳまたはＯである。）
で示される化合物が、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物として、その製造方法と共に記載されている。
Non-Patent Document 5 describes the following steps. A phenylthio compound (compound 13) is oxidized using oxone to produce a benzenesulfonyl compound (compound 14).
Non-Patent Document 6 describes the following oxidation reaction using H 2 O 2 and Na 2 WO 4 .
Non-Patent Document 7 describes a method for producing a compound represented by RSO 2 NHCONHR ′. Although a compound represented by RSO 2 NHCOOR ′ is described as an intermediate, it is described that it decomposes when distillation is attempted.
In Patent Documents 2 to 4, the formula:
Wherein R 1 is substituted with one or more selected from C1-C6 alkyl; C3-C8 cycloalkyl; or halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl and C1-C6 haloalkoxy. Each of R 3 is independently halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 alkylcarbonyl, and n is 0-2. And X is S or O.)
Is described as a compound having an NPY Y5 receptor antagonistic activity together with its production method.
カルバメートの効率的な製造方法を見出す。 Find efficient carbamate production methods.
本発明者は、以下の発明を見出した。
（１）
式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである）で示される化合物に、
式（Ｉ）で示される化合物に対して２モル当量以上の式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（２）
蒸留工程を含まないことを特徴とする、上記（１）記載の製造方法。
（３）
式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記（１）と同意義である。）で示される化合物を塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出する工程を含むことを特徴とする、上記（１）記載の製造方法。
（４）
塩基が無機塩基であることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）
Ｒ１がiso-プロピルまたはtert-ブチルであり、Ｒ２がメチルまたはエチルである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
The inventor has found the following invention.
(1)
Formula (I):
(Wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl),
Two or more molar equivalents of formula (III) with respect to the compound represented by formula (I):
Wherein R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, and X is a leaving group, and is reacted in the presence of a base,
Formula (II):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above).
(2)
The production method according to (1) above, which does not include a distillation step.
(3)
Formula (II):
(In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as in the above (1).) The compound represented by (1) is dissolved in a basic aqueous solution, washed with an organic solvent, and then acidified by adding an acid. (1) The manufacturing method according to (1) above, which comprises a step of extracting at step (1).
(4)
The production method according to any one of (1) to (3) above, wherein the base is an inorganic base.
(5)
The production method according to any one of the above (1) to (4), wherein R 1 is iso-propyl or tert-butyl and R 2 is methyl or ethyl.
（６）
式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｘは脱離基である）で示される化合物に、
式（Ｖ）：
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、
式(ＶＩ)：
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（７）
式(ＶＩ)：
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記（６）と同意義である。）で示される化合物を塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出する工程を含むことを特徴とする、上記（６）記載の製造方法。
（８）
塩基が有機リチウム塩基である、上記（６）または（７）記載の製造方法。
(6)
Formula (IV):
Wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, and X is a leaving group;
Formula (V):
(Wherein R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl), and is reacted in the presence of a base,
Formula (VI):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above).
(7)
Formula (VI):
(In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as in (6) above) The compound represented by (6) is dissolved in a basic aqueous solution, washed with an organic solvent, and then acidified by adding an acid. The manufacturing method according to (6) above, which comprises a step of extracting at
(8)
The production method according to (6) or (7) above, wherein the base is an organolithium base.
（９）
式(ＶＩ)：
（Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。）で示される化合物を酸化することを特徴とする、
式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（１０）
m-クロロ過安息香酸、過酸化水素またはオキソン（登録商標）を用いて酸化することを特徴とする、上記（９）記載の製造方法。
（１１）
過酸化水素及びタングステン酸２水和物を用いて酸化することを特徴とする、上記（９）記載の製造方法。
(9)
Formula (VI):
(R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, and R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl). Features
Formula (II):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above).
(10)
The method according to (9) above, wherein the oxidation is carried out using m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide or oxone (registered trademark).
(11)
The method according to (9) above, wherein the oxidation is performed using hydrogen peroxide and tungstic acid dihydrate.
（１２）
式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである）で示される化合物を、
式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物に塩基存在下で反応させることを特徴とする、
式(ＶＩ)：
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（１３）
式(ＶＩ)：
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記（１２）と同意義である。）で示される化合物を塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出する工程を含むことを特徴とする、上記（１２）記載の製造方法。
（１４）
塩基が有機リチウム塩基である、上記（１２）または（１３）記載の製造方法。
(12)
Formula (VII):
Wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl,
Formula (VIII):
Wherein R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, and X is a leaving group, and is reacted in the presence of a base,
Formula (VI):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above).
(13)
Formula (VI):
(In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as in (12) above) The compound represented by (12) is dissolved in a basic aqueous solution, washed with an organic solvent, and then acidified by adding an acid. (12) The manufacturing method of the said (12) description characterized by including the process extracted by.
(14)
The production method according to (12) or (13) above, wherein the base is an organolithium base.
（１５）
式(ＶＩ)：
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｒ１がiso-プロピルまたはtert-ブチルであり、Ｒ２がメチルまたはエチルである、上記（１５）記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。「塩」としては、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩や、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩等の無機塩基の塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ジメチルアミノピリジン塩等の有機塩基の塩が挙げられる。「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、化合物またはその塩の１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
(15)
Formula (VI):
Wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, and R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, or a salt thereof Or a solvate thereof.
(16)
The compound according to the above (15), a salt thereof or a solvate thereof, wherein R 1 is iso-propyl or tert-butyl and R 2 is methyl or ethyl.
In the present specification, reacting a compound with a compound includes reacting a salt thereof or a solvate thereof. “Salts” include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as acetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid, and sodium salts And salts of inorganic bases such as potassium salts and lithium salts; salts of organic bases such as triethylamine salts, pyridine salts and dimethylaminopyridine salts. Examples of the “solvate” include a hydrate of a compound or a salt thereof, an alcohol solvate and the like. Examples thereof include monohydrate, dihydrate, monoalcohol, dialcohol, and the like of the compound or a salt thereof.
Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルであり、さらには、iso-プロピルまたはtert-ブチルが好ましい。
Ｒ２としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルであり、さらには、メチル、エチルが好ましい。
Ｘとしては、脱離基が挙げられる。脱離基としては、特に限定されるものではなく、本発明において、脱離する置換基であれば、自由に選択することができる。脱離基としては、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。特に、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）が好ましい。
アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
シクロアルキルとは、炭素数３〜８の環状のアルキルを意味する。炭素数３〜６の環状のアルキル、炭素数５または６の環状のアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
アリールとは、芳香族炭素環式基を意味し、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリール、シクロアルキル、ニトロ、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシなどである。置換可能な任意の位置が、これらの基で置換された基を意味する。
アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシのアルキルは、上記アルキルを意味する。
R 1 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl. Preferred is substituted or unsubstituted alkyl, and iso-propyl or tert-butyl is more preferred.
R 2 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl. Preferred is substituted or unsubstituted alkyl, and methyl and ethyl are more preferred.
X includes a leaving group. The leaving group is not particularly limited, and any leaving group that can be eliminated in the present invention can be selected freely. Examples of the leaving group include halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyloxy and the like. In particular, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) is preferable.
Alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Including alkyl having 1 to 4 carbon atoms and alkyl having 1 to 3 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like can be mentioned.
Cycloalkyl means cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, cyclic alkyl having 5 or 6 carbon atoms, and the like. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned.
Aryl means an aromatic carbocyclic group and includes phenyl, naphthyl and the like.
Substituents of substituted alkyl, substituted cycloalkyl, substituted aryl are halogen, hydroxy, amino, aryl, cycloalkyl, nitro, alkyloxy, alkylamino, alkylsulfonylamino, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl Such as oxy. Any substitutable position means a group substituted with these groups.
Alkyl of alkyloxy, alkylamino, alkylsulfonylamino, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyloxy means the above alkyl.
本発明により、NPYY5受容体拮抗作用を有する化合物の有用な合成中間体である式（ＩＩ）で示される化合物を効率よく製造することができる。式（Ｉ）で示される化合物に対して２モル当量以上の式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、収率よく、純度よく、式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができることを見出した。 According to the present invention, a compound represented by the formula (II) which is a useful synthetic intermediate of a compound having an NPYY5 receptor antagonistic action can be efficiently produced. By reacting the compound represented by the formula (III) with 2 mole equivalents or more with respect to the compound represented by the formula (I), the compound represented by the formula (II) can be produced with good yield and purity. I found out that I can do it.
（上記図中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｘは脱離基である）
式（Ｉ）で示される化合物に式（ＩＩＩ）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることにより、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本発明者は、本工程において、式（Ｉ）で示される化合物に対して２モル当量以上の式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、収率よく、純度よく、式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができることを見出した。これにより、式（ＩＩ）で示される化合物を蒸留することなく、次の工程に使用することができる。
本工程に使用される塩基は、特に限定されるものではない。有機塩基または無機塩基を用いることができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどを用いることができる。好ましくは、無機塩基である。無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。
(In the above figure, R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, and X is a leaving group. is there)
In this step, the compound represented by the formula (II) is reacted with the compound represented by the formula (III) in the presence of a base.
In this step, the present inventor reacts the compound represented by the formula (III) with 2 mole equivalents or more with respect to the compound represented by the formula (I) in a high yield and purity. It has been found that a compound represented by the following can be produced. Thereby, the compound shown by Formula (II) can be used for the following process, without distilling.
The base used in this step is not particularly limited. Organic bases or inorganic bases can be used. As the organic base, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like can be used. Preferably, it is an inorganic base. As the inorganic base, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used.
使用する塩基の量としては、式（Ｉ）で示される化合物に対して、１モル当量または過剰に使用することができ、１〜１０モル当量、このましくは１〜２モル当量を用いることができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物中の脱離基（Ｘ）としては、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。好ましくは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）である。
使用する式（ＩＩＩ）で示される化合物の量としては、式（Ｉ）で示される化合物に対して、２モル当量以上使用することを特徴とする。２モル当量以上使用することにより、収率よく、純度よく、式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。このましくは２〜４モル当量を用いることができる。
反応温度は、使用する塩基や溶媒などに依存するが、室温〜加熱還流で行うことができる。
反応溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレンなどを用いることができる。
生成した式（ＩＩ）で示される化合物は、転溶抽出法により、化合物の純度を高めることができる。たとえば、塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出し、その後有機溶媒を留去することにより、単離精製することができる。これにより、蒸留を行うことなく、収率よく、高い純度で、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
ここで「有機溶媒で洗浄」とは、塩基性の水溶液と有機溶媒を混ぜ、塩基性の水溶液中に存在していた不純物・分解物を有機層に溶解し、分液操作を行い水層のみを取り出す工程を意味する。なお、その際、分けた有機層を別に用意した塩基性水溶液で抽出し、目的とする式（ＩＩ）で示される化合物をその塩基性水溶液に抽出して、得られた塩基性水溶液を既に得ている水溶液と一緒にして、その後の操作を行ってもよい。
The amount of the base used can be 1 molar equivalent or excess with respect to the compound represented by formula (I), and 1 to 10 molar equivalents, or preferably 1 to 2 molar equivalents. Can do.
Examples of the leaving group (X) in the compound represented by the formula (III) include halogen, alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyloxy and the like. Preferred is halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine).
The amount of the compound represented by the formula (III) to be used is characterized by using 2 molar equivalents or more based on the compound represented by the formula (I). By using 2 molar equivalents or more, the compound represented by the formula (II) can be produced with good yield and high purity. Preferably, 2 to 4 molar equivalents can be used.
The reaction temperature depends on the base and solvent to be used, but can be carried out at room temperature to heating under reflux.
As the reaction solvent, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, benzene, xylene and the like can be used.
The purity of the compound represented by the formula (II) produced can be increased by a solution extraction method. For example, it can be isolated and purified by dissolving in a basic aqueous solution, washing with an organic solvent, adding acid to make it acidic, extracting with an organic solvent, and then distilling off the organic solvent. Thereby, the compound represented by the formula (II) can be obtained with high yield and high purity without performing distillation.
Here, “washing with an organic solvent” means mixing a basic aqueous solution and an organic solvent, dissolving impurities and decomposition products present in the basic aqueous solution in the organic layer, performing a liquid separation operation, and performing only the aqueous layer. Means the step of taking out At this time, the separated organic layer was extracted with a separately prepared basic aqueous solution, and the target compound represented by the formula (II) was extracted into the basic aqueous solution to obtain the obtained basic aqueous solution. The subsequent operation may be performed together with the aqueous solution.
（上記図中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｘは脱離基である）
式（Ｖ）で示される化合物に式（ＩＶ）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることにより、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程に使用される塩基は、特に限定されるものではない。たとえば、強塩基が好ましい。強塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウムや有機リチウム塩基が挙げられる。有機リチウム塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムなどの強塩基を用いることができる。
(In the above figure, R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, and X is a leaving group. is there)
In this step, the compound represented by the formula (V) is reacted with the compound represented by the formula (IV) in the presence of a base.
The base used in this step is not particularly limited. For example, a strong base is preferred. Strong bases include sodium hydride, lithium hydride and organic lithium base. As the organic lithium base, strong bases such as n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, s-butyllithium, and t-butyllithium can be used.
使用する塩基の量としては、式（Ｖ）で示される化合物に対して、１モル当量または過剰に使用することができ、１〜５モル当量、このましくは１〜２モル当量を用いることができる。
式（ＩＶ）で示される化合物中の脱離基（Ｘ）としては、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。好ましくは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）である。
使用する式（Ｖ）で示される化合物の量としては、式（ＩＶ）で示される化合物に対して、１モル当量または過剰に使用することができ、１〜５モル当量、好ましくは２〜３モル当量を用いることができる。特に、式（Ｖ）で示される化合物の量は、式（ＩＶ）で示される化合物に対して２モル当量以上の場合が好ましい。
反応温度は、使用する塩基や溶媒などに依存する。たとえば、塩基としてリチウムヘキサメチルジシラザンを用いる場合は、ドライアイス-アセトンバスで反応液を冷却し、リチウムヘキサメチルジシラザンを加える。反応を処理するために、徐々に室温に戻す。たとえば、−７８℃〜室温で反応を行うことができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル，ジオキサン，ジメトキエタン，ジグライム，シクロヘキサン，ペンタン，ベンゼン，エチルベンゼンなどを用いることができる。
生成した式（ＶＩ）で示される化合物は、塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出し、その後有機溶媒を留去することにより、単離精製することができる。
なお、「有機溶媒で洗浄」とは、塩基性の水溶液と有機溶媒を混ぜ、塩基性の水溶液中に存在していた不純物・分解物を有機層に溶解し、分液操作を行い水層のみを取り出す工程を意味する。なお、その際、分けた有機層を別に用意した塩基性水溶液で抽出し、目的とする式（ＶＩ）で示される化合物をその塩基性水溶液に抽出して、得られた塩基性水溶液を既に得ている水溶液と一緒にして、その後の操作を行ってもよい。
The amount of the base to be used can be 1 molar equivalent or excess with respect to the compound represented by the formula (V), and 1 to 5 molar equivalents, or preferably 1 to 2 molar equivalents are used. Can do.
Examples of the leaving group (X) in the compound represented by the formula (IV) include halogen, alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyloxy and the like. Preferred is halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine).
The amount of the compound represented by the formula (V) to be used can be 1 molar equivalent or excess with respect to the compound represented by the formula (IV), and is 1 to 5 molar equivalents, preferably 2 to 3 Molar equivalents can be used. In particular, the amount of the compound represented by the formula (V) is preferably 2 molar equivalents or more with respect to the compound represented by the formula (IV).
The reaction temperature depends on the base and solvent used. For example, when lithium hexamethyldisilazane is used as the base, the reaction solution is cooled in a dry ice-acetone bath and lithium hexamethyldisilazane is added. Gradually return to room temperature to process the reaction. For example, the reaction can be performed at −78 ° C. to room temperature.
As the reaction solvent, tetrahydrofuran, toluene, hexane, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, diglyme, cyclohexane, pentane, benzene, ethylbenzene and the like can be used.
The produced compound represented by the formula (VI) is dissolved in a basic aqueous solution, washed with an organic solvent, acidified with an acid, extracted with an organic solvent, and then the organic solvent is distilled off. It can be isolated and purified.
“Washing with an organic solvent” means mixing a basic aqueous solution with an organic solvent, dissolving the impurities and decomposition products present in the basic aqueous solution in the organic layer, performing a liquid separation operation, and only the aqueous layer. Means the step of taking out At that time, the separated organic layer was extracted with a separately prepared basic aqueous solution, and the target compound represented by the formula (VI) was extracted into the basic aqueous solution to obtain the obtained basic aqueous solution. The subsequent operation may be performed together with the aqueous solution.
（上記図中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである）
式（ＶＩ）で示される化合物を酸化することにより、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、オキソン（Oxone、登録商標）KMnO4(過マンガン酸カリウム）、NaIO4（過ヨウ素酸ナトリウム)、OsO4(四酸化オスミウム）、K2Cr2O7(重クロム酸カリウム）、RuO4（四酸化ルテニウム）、過酸化ベンゾイル、過酢酸、t-BuOOH（t-ブチルヒドロパーオキサイド）が挙げられる。オキソンは、化学式2KHSO5KHSO4K2SO4で表わされる無機化合物であり、カリウムイオンおよび過硫酸水素イオン、硫酸イオンと硫酸水素イオンからなる複塩である。酸化剤として、特に好ましいのは、オキソンである。
酸化剤として過酸化水素などを用いる場合は、触媒として、タングステン（例えばタングステン酸2水和物）、鉄（例えば鉄ポルフィリン錯体）、ルテニウム（例えばメチルトリオオキソルテニウム）、バナジウム（例えばV2O5：酸化バナジウム）などを用いることができる。
酸化剤の量としては、式（ＶＩ）で示される化合物に対して、１モル当量または過剰に使用することができ、１〜２０モル当量、このましくは１〜１０モル当量を用いることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、塩基性水溶液（たとえば、NaHCO3溶液、NaOH溶液，Na2CO3溶液）、テトラヒドロフラン、水、ジエチルエーテル、メタノール、t-ブチルアルコール、アセトン、ジオキサンなどを用いることができる。
反応温度は、０℃〜３０℃、好ましくは室温である。
(In the above figure, R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, and R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl)
In this step, the compound represented by the formula (II) is produced by oxidizing the compound represented by the formula (VI).
As oxidizing agents, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, Oxone (registered trademark) KMnO4 (potassium permanganate), NaIO4 (sodium periodate), OsO4 (osmium tetroxide), K2Cr2O7 (deuterium chromium) Acid potassium), RuO4 (ruthenium tetroxide), benzoyl peroxide, peracetic acid, and t-BuOOH (t-butyl hydroperoxide). Oxone is an inorganic compound represented by the chemical formula 2KHSO 5 KHSO 4 K 2 SO 4 and is a double salt composed of potassium ions, persulfate ions, sulfate ions and hydrogen sulfate ions. Particularly preferred as the oxidant is oxone.
When hydrogen peroxide or the like is used as the oxidizing agent, the catalyst is tungsten (for example, tungstic acid dihydrate), iron (for example, iron porphyrin complex), ruthenium (for example, methyl trioxoruthenium), vanadium (for example, V2O5: vanadium oxide) ) Etc. can be used.
As the amount of the oxidizing agent, it can be used at 1 molar equivalent or in excess relative to the compound represented by the formula (VI), and 1 to 20 molar equivalents, or preferably 1 to 10 molar equivalents are used. it can.
As the reaction solvent, dichloromethane, chloroform, basic aqueous solution (for example, NaHCO 3 solution, NaOH solution, Na 2 CO 3 solution), tetrahydrofuran, water, diethyl ether, methanol, t-butyl alcohol, acetone, dioxane and the like can be used.
The reaction temperature is 0 ° C. to 30 ° C., preferably room temperature.
（上記図中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｘは脱離基である）
(In the above figure, R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, and X is a leaving group. is there)
式（ＶＩＩ）で示される化合物に式（ＩＩＩ）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることにより、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程に使用される塩基は、特に限定されるものではない。たとえば、強塩基が好ましい。強塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウムや有機リチウム塩基が挙げられる。有機リチウム塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、s-ブチルリチウム，t-ブチルリチウムなどの強塩基を用いることができる。
使用する塩基の量としては、式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、１モル当量または過剰に使用することができ、１〜１０モル当量、このましくは１〜５モル当量を用いることができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物中の脱離基（Ｘ）としては、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。好ましくは、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）である。
使用する式（ＩＩＩ）で示される化合物の量としては、式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、１モル当量または過剰に使用することができ、１〜５モル当量、このましくは２〜４モル当量を用いることができる。
反応温度は、使用する塩基や溶媒などに依存する。たとえば、塩基としてリチウムヘキサメチルジシラザンを用いる場合は、ドライアイス-アセトンバスで反応液を冷却し、リチウムヘキサメチルジシラザンを加える。反応を処理するために、徐々に室温に戻す。たとえば、−７８℃〜室温で反応を行うことができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキエタン、ジグライム、シクロヘキサン、ペンタン、ベンゼン、エチルベンゼンなどを用いることができる。
生成した式（ＶＩ）で示される化合物は、塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出し、その後有機溶媒を留去することにより、単離精製することができる。
なお、「有機溶媒で洗浄」とは、塩基性の水溶液と有機溶媒を混ぜ、塩基性の水溶液中に存在していた不純物・分解物を有機層に溶解し、分液操作を行い水層のみを取り出す工程を意味する。なお、その際、分けた有機層を別に用意した塩基性水溶液で抽出し、目的とする式（ＶＩ）で示される化合物をその塩基性水溶液に抽出して、得られた塩基性水溶液を既に得ている水溶液と一緒にして、その後の操作を行ってもよい。
In this step, the compound represented by the formula (VII) is reacted with the compound represented by the formula (III) in the presence of a base to produce the compound represented by the formula (VI).
The base used in this step is not particularly limited. For example, a strong base is preferred. Strong bases include sodium hydride, lithium hydride and organic lithium base. As the organic lithium base, strong bases such as n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, s-butyllithium, and t-butyllithium can be used.
The amount of the base used can be 1 molar equivalent or excess with respect to the compound represented by the formula (VII), and 1 to 10 molar equivalents, or 1 to 5 molar equivalents are used. Can do.
Examples of the leaving group (X) in the compound represented by the formula (III) include halogen, alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyloxy and the like. Preferred is halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine).
The amount of the compound represented by the formula (III) to be used can be used in an amount of 1 molar equivalent or excess with respect to the compound represented by the formula (VII), and is 1 to 5 molar equivalents. -4 molar equivalents can be used.
The reaction temperature depends on the base and solvent used. For example, when lithium hexamethyldisilazane is used as the base, the reaction solution is cooled in a dry ice-acetone bath and lithium hexamethyldisilazane is added. Gradually return to room temperature to process the reaction. For example, the reaction can be performed at −78 ° C. to room temperature.
As the reaction solvent, tetrahydrofuran, toluene, hexane, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, diglyme, cyclohexane, pentane, benzene, ethylbenzene and the like can be used.
The produced compound represented by the formula (VI) is dissolved in a basic aqueous solution, washed with an organic solvent, acidified with an acid, extracted with an organic solvent, and then the organic solvent is distilled off. It can be isolated and purified.
“Washing with an organic solvent” means mixing a basic aqueous solution with an organic solvent, dissolving the impurities and decomposition products present in the basic aqueous solution in the organic layer, performing a liquid separation operation, and only the aqueous layer. Means the step of taking out At that time, the separated organic layer was extracted with a separately prepared basic aqueous solution, and the target compound represented by the formula (VI) was extracted into the basic aqueous solution to obtain the obtained basic aqueous solution. The subsequent operation may be performed together with the aqueous solution.
以下に実施例を挙げて説明するが、以下の記載は本発明を限定するものではない。なお、ATRは、Attenuated Total Reflection法を意味する。 Examples are described below, but the following description does not limit the present invention. ATR means the Attenuated Total Reflection method.
1000mLのフラスコに、t-ブチルスルホンアミド（50.0g，364.4mmol)、炭酸カリウム（176.3g，1275.6mmol）を加え、これにアセトン（450mL)を加えて顕濁させた。この顕濁液にクロロ炭酸メチル（86.3g，913.2mmol）を室温下で約30分かけて滴下した。しばらく攪拌した後、オイルバスを用いて徐々に54℃まで温度を上げていった（約15分）。還流下4時間反応した後、室温で一晩放置した。翌日、再度還流条件下で約10時間反応した後、室温で放置した。この反応液（顕濁液）を35％塩酸（266.1g，2551.6mmol）と水（774mL）によって希釈した塩酸水に割り込み処理した。処理液はエバポレーターを用いてしばらく濃縮し、アセトンを留去した。これに酢酸エチル（500mL）で3回抽出を行い、得られた酢酸エチルを合併して濃縮すると、粗生成物（固体）が68.02g得られた（NMR純度：93%，換算収率：89%）。
元素分析
Calcd, C:36.91, H:6.71, N:7.17, S:16.42
Found, C:36.83, H:6.56, N:7.33, S:16.71
質量分析（FABMS)
[M+H]+=196，2[M+H]+=391
NMR(CDCl3, δ) 7.58(brs, 1H, NH), 3.80(s, 3H, CH3), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
To a 1000 mL flask, t-butylsulfonamide (50.0 g, 364.4 mmol) and potassium carbonate (176.3 g, 1275.6 mmol) were added, and acetone (450 mL) was added thereto to make it cloudy. To this turbid solution, methyl chlorocarbonate (86.3 g, 913.2 mmol) was added dropwise at room temperature over about 30 minutes. After stirring for a while, the temperature was gradually raised to 54 ° C. using an oil bath (about 15 minutes). After reacting under reflux for 4 hours, the mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The next day, the reaction was again carried out under reflux conditions for about 10 hours, and then allowed to stand at room temperature. This reaction solution (sparkling solution) was interrupted with hydrochloric acid diluted with 35% hydrochloric acid (266.1 g, 2551.6 mmol) and water (774 mL). The treatment liquid was concentrated for a while using an evaporator, and acetone was distilled off. This was extracted three times with ethyl acetate (500 mL), and the obtained ethyl acetate was combined and concentrated to obtain 68.02 g of a crude product (solid) (NMR purity: 93%, conversion yield: 89 %).
Elemental analysis
Calcd, C: 36.91, H: 6.71, N: 7.17, S: 16.42
Found, C: 36.83, H: 6.56, N: 7.33, S: 16.71
Mass spectrometry (FABMS)
[M + H] + = 196, 2 [M + H] + = 391
NMR (CDCl 3 , δ) 7.58 (brs, 1H, NH), 3.80 (s, 3H, CH 3 ), 1.49 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 )
実施例１で得られた粗生成物（固体）68.02gに、酢酸エチル500ｍLを加えて溶解した。次いでこの酢酸エチル溶液に5%重曹水918gを加えて撹拌した。分液操作後、有機（酢酸エチル）層（１）と水層（１）を得た。有機層（１）には再度5%重曹水306.2gを加えて撹拌し、分液後有機層（２）と水層（２）を得た。水層（１）には酢酸エチル250mL加えて撹拌した後、分液を行いそれぞれ有機層（３）と水層（３）を得た。水層（２）に有機層（３）を加え撹拌した後、分液を行い有機層（４）と水層（４）を得た。
水層（３）と水層（４）を合併混合した後、35%塩酸を用い、ｐH１に調整した。この水層に酢酸エチル500mLを用いて2回抽出を行った。得られた有機（酢酸エチル）層を合併混合した。この抽出液を136.5gまで減圧濃縮した後、濃縮液にn-ヘキサン100mLを加え、晶析した。スラリーを室温で1時間撹拌した後、ろ過を行った。得られた結晶をn-ヘキサンを適量用いて洗浄した後、減圧乾燥し、精製物（固体）を47.93g得た（NMR純度：99%，換算収率：75.0%，通算収率：66.8%）。
To 68.02 g of the crude product (solid) obtained in Example 1, 500 mL of ethyl acetate was added and dissolved. Next, 918 g of 5% sodium bicarbonate water was added to the ethyl acetate solution and stirred. After the separation operation, an organic (ethyl acetate) layer (1) and an aqueous layer (1) were obtained. To the organic layer (1), 306.2 g of 5% aqueous sodium bicarbonate was again added and stirred. After separation, an organic layer (2) and an aqueous layer (2) were obtained. To the aqueous layer (1), 250 mL of ethyl acetate was added and stirred, followed by liquid separation to obtain an organic layer (3) and an aqueous layer (3), respectively. The organic layer (3) was added to the aqueous layer (2) and stirred, followed by liquid separation to obtain an organic layer (4) and an aqueous layer (4).
The aqueous layer (3) and the aqueous layer (4) were combined and mixed, and adjusted to pH 1 using 35% hydrochloric acid. This aqueous layer was extracted twice with 500 mL of ethyl acetate. The obtained organic (ethyl acetate) layers were combined and mixed. The extract was concentrated under reduced pressure to 136.5 g, and 100 mL of n-hexane was added to the concentrate for crystallization. The slurry was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered. The obtained crystals were washed with an appropriate amount of n-hexane and then dried under reduced pressure to obtain 47.93 g of a purified product (solid) (NMR purity: 99%, conversion yield: 75.0%, total yield: 66.8% ).
100mLのフラスコに、メチルカルバメート（1.51g，20.1mmol)を加え、テトラヒドロフラン（20.0mL)に溶解させ、ドライアイス-アセトンバスで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン（1M, テトラヒドロフラン溶液）(20.0mL, 20.0mmol)を15分かけて滴下した。ドライアイス-アセトンバスで冷却したままで1時間攪拌した後、t-ブチルスルフィニルクロライド(1.41g, 10.0mmol) のテトラヒドロフラン（10mL) 溶液を約5分かけて滴下した。ドライアイス-アセトンバスで冷却した状態でしばらく攪拌した後、徐々に室温まで温度を上げていった（約2時間）。500mL分液ロートに飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを入れた状態で、反応液を加えた。水層のpHが7.8程度であったので、更に飽和塩化アンモニウム溶液と飽和クエン酸溶液を加えて分液したところ、水層のpHは約2.8であった。この水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、エバポレーターで濃縮した。沈殿物があったので、酢酸エチルを加えて再度ろ過、濃縮して残渣(3.43g）を得た。この濃縮残渣に飽和重曹水(50mL)を加え分液した後、更に飽和重曹水(50mL)で2回抽出した。水層を合わせたときのpHは9.1であり、5%塩酸を加えてpHを2.4の酸性とした後、酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで更に2回抽出した後、有機層を合わせて濃縮すると、粗生成物（液体）が1.33g得られた（NMR純度：78%，換算収率：58%）。
元素分析
Calcd, C:40.21, H:7.31, N:7.81, S:17.89
Found, C:39.85, H:7.24, N:7.69, S:17.50
質量分析（FABMS)
[M+H]+=180
IR （ATR)
1734，1715，1447，1220，1068
NMR(CDCl3, δ) 6.32(brs, 1H, NH), 3.81(s, 3H, CH3), 1.28(s, 9H, C(CH3)3)
Methyl carbamate (1.51 g, 20.1 mmol) was added to a 100 mL flask, dissolved in tetrahydrofuran (20.0 mL), and cooled in a dry ice-acetone bath. Lithium hexamethyldisilazane (1M, tetrahydrofuran solution) (20.0 mL, 20.0 mmol) was added dropwise over 15 minutes. After stirring for 1 hour with cooling in a dry ice-acetone bath, a solution of t-butylsulfinyl chloride (1.41 g, 10.0 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise over about 5 minutes. After stirring for a while in a dry ice-acetone bath, the temperature was gradually raised to room temperature (about 2 hours). With the saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate in a 500 mL separatory funnel, the reaction solution was added. Since the pH of the aqueous layer was about 7.8, a saturated ammonium chloride solution and a saturated citric acid solution were further added for liquid separation, and the pH of the aqueous layer was about 2.8. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated with an evaporator. Since there was a precipitate, ethyl acetate was added thereto, followed by filtration and concentration again to obtain a residue (3.43 g). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was separated, and then extracted twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL). When the aqueous layers were combined, the pH was 9.1, and 5% hydrochloric acid was added to make the pH acidic to 2.4, and then ethyl acetate was added to separate the layers. The aqueous layer was further extracted twice with ethyl acetate, and the organic layers were combined and concentrated to obtain 1.33 g of a crude product (liquid) (NMR purity: 78%, conversion yield: 58%).
Elemental analysis
Calcd, C: 40.21, H: 7.31, N: 7.81, S: 17.89
Found, C: 39.85, H: 7.24, N: 7.69, S: 17.50
Mass spectrometry (FABMS)
[M + H] + = 180
IR (ATR)
1734, 1715, 1447, 1220, 1068
NMR (CDCl 3 , δ) 6.32 (brs, 1H, NH), 3.81 (s, 3H, CH 3 ), 1.28 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 )
m-クロロ過安息香酸での酸化反応
スルフィニルアミド中間体(0.180g，NMR純度：78%，換算mol数：0.781mmol) をジクロロメタン（2.0mL）に溶かして氷浴で冷却し、m-クロロ過安息香酸(0.154g, 0.892mmol)を加えた。氷浴をはずして、室温で3時間20分攪拌した後、m-クロロ過安息香酸(0.157g, 0.911mmol)を室温で加えた。室温で約1時間30分攪拌後、水と酢酸エチルを加えて分液を行った。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせて、水とアスコルビン酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層がヨウ化カリウムデンプン紙で発色しないことを確認した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮後、残渣をTLCで精製した。（SiO2，200×200×0.25mm，4プレート，ヘキサン：酢酸エチル＝60：40）一部分をヨウ素で発色させて、目的物の位置を確認後、目的物のある部分をかきとり、酢酸エチルで抽出、ろ過、濃縮を行うと、目的物（固体）が62.4mg得られた(0.320mmol, 収率：41%）。
元素分析
Calcd, C:36.91, H:6.71, N:7.17, S:16.42
Found, C:36.76, H:6.53, N:7.17, S:16.40
質量分析（FABMS)
[M+H]+=196
IR （ATR)
3242，1761，1461，1331，1185，1122，856
NMR(CDCl3, δ) 6.85(brs, 1H, NH), 3.80(s, 3H, CH3), 1.50(s, 9H, C(CH3)3)
Oxidation reaction with m-chloroperbenzoic acid Sulfinilamide intermediate (0.180 g, NMR purity: 78%, converted mol: 0.781 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL), cooled in an ice bath, and m-chloroperoxybenzoate. Benzoic acid (0.154 g, 0.892 mmol) was added. After removing the ice bath and stirring at room temperature for 3 hours and 20 minutes, m-chloroperbenzoic acid (0.157 g, 0.911 mmol) was added at room temperature. After stirring at room temperature for about 1 hour and 30 minutes, water and ethyl acetate were added for liquid separation. After the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined and washed with water and an aqueous sodium ascorbate solution, and it was confirmed that the aqueous layer was not colored with potassium iodide starch paper. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was purified by TLC. (SiO 2 , 200 × 200 × 0.25mm, 4 plates, hexane: ethyl acetate = 60: 40) After coloring a part with iodine and confirming the position of the target, scrape the part with the target, Extraction, filtration, and concentration yielded 62.4 mg of the desired product (solid) (0.320 mmol, yield: 41%).
Elemental analysis
Calcd, C: 36.91, H: 6.71, N: 7.17, S: 16.42
Found, C: 36.76, H: 6.53, N: 7.17, S: 16.40
Mass spectrometry (FABMS)
[M + H] + = 196
IR (ATR)
3242, 1761, 1461, 1331, 1185, 1122, 856
NMR (CDCl 3 , δ) 6.85 (brs, 1H, NH), 3.80 (s, 3H, CH 3 ), 1.50 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 )
オキソン（登録商標）による酸化反応
スルフィニルアミド中間体(0.132g，NMR純度：78%，換算mol数：0.573mmol)にテトラヒドロフラン(1.0mL)、水(1.0mL)を加えて氷浴で冷却した。オキソン（登録商標）（0.987g，1.61mmol)を加えたのち、氷浴をはずして室温で約3時間攪拌した。水（30mL）、酢酸エチル（20mL）をいれた50mLの分液ロートに反応液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、それぞれの有機層をアスコルビン酸水溶液（20ｍL)で洗浄後、あわせて濃縮を行うと粗生成物（固体）が81.9mg得られた。(0.419mmol，粗収率：73%）
Oxone (Registered Trademark) Oxidation Reaction Tetrahydrofuran (1.0 mL) and water (1.0 mL) were added to a sulfinylamide intermediate (0.132 g, NMR purity: 78%, converted mol number: 0.573 mmol) and cooled in an ice bath. After adding Oxone (registered trademark) (0.987 g, 1.61 mmol), the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for about 3 hours. The reaction solution was added to a 50 mL separatory funnel containing water (30 mL) and ethyl acetate (20 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and each organic layer was washed with an ascorbic acid aqueous solution (20 mL), and then concentrated to obtain 81.9 mg of a crude product (solid). (0.419mmol, crude yield: 73%)
カップリング反応＋酸化工程
リチウムヘキサメチルジシラザンを用いたカップリング反応及びオキソン（登録商標、OXONE）による酸化反応
100mLのフラスコに、メチルカルバメート（1.51g，20.1mmol)を加え、テトラヒドロフラン（40.0mL)に溶解させ、ドライアイス-アセトンバスで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン（1M, テトラヒドロフラン溶液）(20.2mL, 20.2mmol)を15分かけて滴下した。ドライアイス-アセトンバスで冷却したままで45分攪拌した後、t-ブチルスルフィニルクロライド(1.41g, 10.0mmol) のテトラヒドロフラン（10mL) 溶液を約15分かけて滴下した。ドライアイス-アセトンバスで冷却した状態で35分攪拌した後、徐々に室温まで温度を上げていった（約1時間20分）。500mL分液ロートに飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）、酢酸エチル(200mL）を入れた状態で、反応液を加えた。水層のpHが8程度であったので、更に飽和塩化アンモニウム溶液（200mL）、酢酸エチル(50mL）を加えて分液したところ、水層のpHは約7.6であった。この水層を酢酸エチル(200mL)で2回抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、エバポレーターで濃縮した。沈殿物があったので、酢酸エチルを50mL加えて再度、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後100mLのフラスコで濃縮し、スルフィニルアミド中間体（液体）を2.29g(理論収量：1.80g）得た。
Coupling reaction + oxidation process Coupling reaction using lithium hexamethyldisilazane and oxidation reaction using Oxone (registered trademark, OXONE)
Methyl carbamate (1.51 g, 20.1 mmol) was added to a 100 mL flask, dissolved in tetrahydrofuran (40.0 mL), and cooled in a dry ice-acetone bath. Lithium hexamethyldisilazane (1M, tetrahydrofuran solution) (20.2 mL, 20.2 mmol) was added dropwise over 15 minutes. After stirring for 45 minutes while cooled in a dry ice-acetone bath, a solution of t-butylsulfinyl chloride (1.41 g, 10.0 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise over about 15 minutes. The mixture was stirred for 35 minutes while being cooled in a dry ice-acetone bath, and then the temperature was gradually raised to room temperature (about 1 hour and 20 minutes). The reaction solution was added with a saturated ammonium chloride solution (100 mL) and ethyl acetate (200 mL) in a 500 mL separatory funnel. Since the pH of the aqueous layer was about 8, a saturated ammonium chloride solution (200 mL) and ethyl acetate (50 mL) were further added to separate the solution, and the pH of the aqueous layer was about 7.6. This aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (200 mL), and the organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated with an evaporator. Since there was a precipitate, 50 mL of ethyl acetate was added, dried again with sodium sulfate, filtered, and concentrated in a 100 mL flask to obtain 2.29 g (theoretical yield: 1.80 g) of a sulfinylamide intermediate (liquid).
得られた中間体にテトラヒドロフラン(20mL)、水(20mL)を加えて氷浴で冷却した。オキソン（登録商標）（17．20g，28.0mmol)を6分かけて加えたのち、氷浴をはずして室温で1時間20分攪拌した。さらにオキソン（登録商標、OXONE）（6.17g，10.0mmol)を氷浴で冷却しながら加えたのち、室温で約1時間20分攪拌後、一晩放置した。翌日室温でさらに約２時間20分攪拌後、水（200mL）、酢酸エチル（200mL）をいれた500mLの分液ロートに反応液を加えた。水層のpHは約1であり、ヨウ化デンプンカリ試験紙は発色した。有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、ヨウ化デンプンカリ試験紙が発色しないことを確認した。それぞれの水層を酢酸エチル200mLで2回抽出した。有機層を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮を行った。濃縮液に5%重曹水(80mL）、酢酸エチル(40mL)を加えたのち分液した。水層を酢酸エチル(40mL)で洗浄したのち、それぞれの有機層を5%重曹水(80mL）でもう一度抽出した。水層を合わせたときのpHは8.5であり、5%塩酸を70mL加えてpHを2.7の酸性とした後、酢酸エチル150mLを加えて分液した。有機層を水100mLで洗浄したのち、それぞれの水層を酢酸エチル150mLで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過濃縮を行った。濃縮液に酢酸エチル溶解しない不純物があったため、ろ過後更に濃縮を行い、粗結晶を1.46g（理論収量：1.90g）得た。この粗結晶にトルエンを加え、約80℃に加熱溶解ののちヘキサンを加えた。濁りだしたところで、室温まで冷却し一晩放置した。ろ過後、通気乾燥して目的物（固体）1.10gを得た。（理論収量：1.90g，NMR純度：91%，粗収率：56%，換算収率：51%） Tetrahydrofuran (20 mL) and water (20 mL) were added to the obtained intermediate and cooled in an ice bath. Oxone (registered trademark) (17.20 g, 28.0 mmol) was added over 6 minutes, and then the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 20 minutes. Further, oxone (registered trademark, OXONE) (6.17 g, 10.0 mmol) was added while cooling in an ice bath, and the mixture was stirred at room temperature for about 1 hour and 20 minutes, and then left overnight. The next day, the mixture was further stirred at room temperature for about 2 hours and 20 minutes, and then the reaction solution was added to a 500 mL separatory funnel containing water (200 mL) and ethyl acetate (200 mL). The pH of the aqueous layer was about 1, and the iodinated starch potash paper developed color. After washing the organic layer with a 10% aqueous sodium sulfite solution, it was confirmed that the iodinated starch potash test paper did not develop color. Each aqueous layer was extracted twice with 200 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 5% aqueous sodium bicarbonate (80 mL) and ethyl acetate (40 mL) were added to the concentrate, followed by liquid separation. The aqueous layer was washed with ethyl acetate (40 mL), and each organic layer was extracted once more with 5% aqueous sodium bicarbonate (80 mL). When the aqueous layers were combined, the pH was 8.5, 70 mL of 5% hydrochloric acid was added to make the pH acidic to 2.7, and 150 mL of ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was washed with 100 mL of water, and each aqueous layer was extracted twice with 150 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated by filtration. Since there was an impurity that did not dissolve in ethyl acetate in the concentrated solution, it was further concentrated after filtration to obtain 1.46 g (theoretical yield: 1.90 g) of crude crystals. Toluene was added to the crude crystals, heated and dissolved at about 80 ° C., and hexane was added. When it became cloudy, it was cooled to room temperature and left overnight. After filtration, it was dried by aeration to obtain 1.10 g of the desired product (solid). (Theoretical yield: 1.90 g, NMR purity: 91%, crude yield: 56%, conversion yield: 51%)
カップリング反応＋酸化工程
リチウムヘキサメチルジシラザンを用いたカップリング反応及びNa2WO4触媒を用いたH2O2酸化反応による通し実験
100mLのフラスコに、メチルカルバメート（0.750g，10.0mmol)を加え、テトラヒドロフラン（10.0mL)に溶解させ、ドライアイス-アセトンバスで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン（1M, テトラヒドロフラン溶液）(10.0mL, 10.0mmol)を7分かけて滴下した。ドライアイス-アセトンバスで冷却したままで約1時間攪拌した後、t-ブチルスルフィニルクロライド(0.703g, 5.00mmol) のテトラヒドロフラン（5mL) 溶液を約5分かけて滴下し、テトラヒドロフラン（2.5mL)で滴下ロートを洗浄した。ドライアイス-アセトンバスで冷却した状態で約30分攪拌した後、徐々に（約2時間30分）室温まで温度を上げた。反応液をエバポレーターで約半量になるまで濃縮した。200mL分液ロートに飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）を入れた状態で、濃縮した反応液を加えた。水層のpHが7.6程度であったので、更に飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）と酢酸エチル(100mL）を加えて分液したところ、水層のpHは約6.8であった。この水層を酢酸エチル(70mL)で2回抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、200mLのフラスコを用いてエバポレーターで濃縮したところ、スルフィニルアミド中間体（液体）を1.03g(理論収量：0.895g）得た。
Coupling reaction + oxidation process Through experiment using coupling reaction using lithium hexamethyldisilazane and H 2 O 2 oxidation reaction using Na 2 WO 4 catalyst
Methyl carbamate (0.750 g, 10.0 mmol) was added to a 100 mL flask, dissolved in tetrahydrofuran (10.0 mL), and cooled in a dry ice-acetone bath. Lithium hexamethyldisilazane (1M, tetrahydrofuran solution) (10.0 mL, 10.0 mmol) was added dropwise over 7 minutes. After stirring for about 1 hour with cooling in a dry ice-acetone bath, a solution of t-butylsulfinyl chloride (0.703 g, 5.00 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added dropwise over about 5 minutes, and tetrahydrofuran (2.5 mL) was added. The dropping funnel was washed. The mixture was stirred for about 30 minutes while being cooled in a dry ice-acetone bath, and then gradually (about 2 hours and 30 minutes) the temperature was raised to room temperature. The reaction solution was concentrated to about half by an evaporator. In a state where a saturated ammonium chloride solution (50 mL) was placed in a 200 mL separatory funnel, the concentrated reaction solution was added. Since the pH of the aqueous layer was about 7.6, a saturated ammonium chloride solution (100 mL) and ethyl acetate (100 mL) were further added for liquid separation, and the pH of the aqueous layer was about 6.8. This aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (70 mL), and the organic layers were combined and dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered and then concentrated with an evaporator using a 200 mL flask to obtain 1.03 g (theoretical yield: 0.895 g) of a sulfinylamide intermediate (liquid).
得られた中間体に5%NaHCO3溶液(16.76g，10.0mmol)を加えて氷浴で冷却した。タングステン酸2水和物（Na2WO4・2H2O)(83.3mg，0.253mmol)を加えたのち、30%過酸化水素（5.67g，50.0mmol)を加えた。氷浴をはずして室温で3時間30分攪拌した。タングステン酸2水和物（Na2WO4・2H2O)(83.3mg，0.253mmol)と30%過酸化水素（5.67g，50.0mmol)を加えた。反応開始から約5時間後に30%過酸化水素（5.72g，50.5mmol)を、約7時間後にタングステン酸2水和物（Na2WO4・2H2O)(166.6mg，0.51mmol)と30%過酸化水素（11.34g，100.0mmol)を、約９時間後に30%過酸化水素（5.67g，50.0mmol)を加えたのち、室温で合計約11時間30分攪拌後、一晩放置した。翌日、10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（50mL）、酢酸エチル（50mL）をいれた300mLの分液ロートに反応液を加えた。水層のpHは約1であり、ヨウ化デンプンカリ試験紙は発色した。さらに、10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（150mL）、酢酸エチル（50mL）を加えたところ水層のpHは約1であり、ヨウ化デンプンカリ試験紙はまだ発色した。有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、2回目の水層は、ヨウ化デンプンカリ試験紙を発色しなかった。それぞれの水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮を行ったところ、粗結晶を0.74g得た。この粗結晶にトルエンを加え、約80℃に加熱溶解ののちヘキサンを加えた。濁りだしたところで室温まで冷却し、更に氷浴で冷却した。ろ過後、通気乾燥して目的物（固体）0.64gを得た。（理論収量：0.975g，NMR純度：94%，粗収率：66%，換算収率：61%） 5% NaHCO 3 solution (16.76 g, 10.0 mmol) was added to the resulting intermediate and cooled in an ice bath. Tungstic acid dihydrate (Na 2 WO 4 .2H 2 O) (83.3 mg, 0.253 mmol) was added, followed by 30% hydrogen peroxide (5.67 g, 50.0 mmol). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours 30 minutes. Tungstic acid dihydrate (Na 2 WO 4 .2H 2 O) (83.3 mg, 0.253 mmol) and 30% hydrogen peroxide (5.67 g, 50.0 mmol) were added. About 5 hours after the start of the reaction, 30% hydrogen peroxide (5.72 g, 50.5 mmol) was added, and after about 7 hours, tungstic acid dihydrate (Na 2 WO 4 .2H 2 O) (166.6 mg, 0.51 mmol) and 30 % Hydrogen peroxide (11.34 g, 100.0 mmol) was added after about 9 hours, 30% hydrogen peroxide (5.67 g, 50.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for a total of about 11 hours and 30 minutes, and then left overnight. The next day, the reaction solution was added to a 300 mL separatory funnel containing 10% aqueous sodium bisulfite (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The pH of the aqueous layer was about 1, and the iodinated starch potash paper developed color. Further, when 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (150 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added, the pH of the aqueous layer was about 1, and the iodinated starch potash test paper still developed color. After the organic layer was washed twice with 10% aqueous sodium sulfite solution, the second aqueous layer did not develop iodinated starch potash paper. Each aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain 0.74 g of crude crystals. Toluene was added to the crude crystals, heated and dissolved at about 80 ° C., and hexane was added. When it became cloudy, it was cooled to room temperature and further cooled in an ice bath. After filtration, it was dried by aeration to obtain 0.64 g of the desired product (solid). (Theoretical yield: 0.975 g, NMR purity: 94%, crude yield: 66%, conversion yield: 61%)
t-ブチルスルフィニルアミドを原料とした実験
20mLのフラスコに、t-ブチルスルフィニルアミド（0.309g，2.55mmol)を加え、テトラヒドロフラン（3mL)に溶解させ、ドライアイス-アセトンバスで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン（1M, テトラヒドロフラン溶液）(5.40mL, 5.40mmol)を5分かけて滴下した。ドライアイス-アセトンバスで冷却したままで約1時間攪拌した後、クロロ炭酸メチル(0.420ml, 5.40mmol) を加えた。ドライアイス-アセトンバスで冷却した状態で約1時間20分攪拌した後、冷却したままの反応容器に飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えた。室温になってから分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、エバポレーターで濃縮したところ、スルフィニルアミド中間体（液体）が0.547g(理論収量：0.457g）得られた。
Experiments using t-butylsulfinylamide
To a 20 mL flask, t-butylsulfinylamide (0.309 g, 2.55 mmol) was added, dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), and cooled in a dry ice-acetone bath. Lithium hexamethyldisilazane (1M, tetrahydrofuran solution) (5.40 mL, 5.40 mmol) was added dropwise over 5 minutes. The mixture was stirred for about 1 hour while being cooled in a dry ice-acetone bath, and methyl chlorocarbonate (0.420 ml, 5.40 mmol) was added. After stirring in a dry ice-acetone bath for about 1 hour and 20 minutes, a saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the cooled reaction vessel. Liquid separation was performed after reaching room temperature, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated with an evaporator to obtain 0.547 g (theoretical yield: 0.457 g) of a sulfinylamide intermediate (liquid).
得られた中間体に5%NaHCO3溶液(8.57g，5.10mmol)を加えて氷浴で冷却した。タングステン酸2水和物（Na2WO4・2H2O)(84.7mg，0.257mmol)を加えたのち、30%過酸化水素（5.79g，51.0mmol)を加えた。氷浴をはずして室温で1時間30分攪拌した。タングステン酸2水和物（Na2WO4・2H2O)(84.0mg，0.255mmol)と30%過酸化水素（5.77g，50.9mmol)を氷浴下で加えた。氷浴をはずした後、室温で合計約3時間20分攪拌し、一晩放置した。翌日、冷却した10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（50mL）と酢酸エチル（25mL）の混液の中に反応液をゆっくりと加えた。さらに、10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（80mL）、酢酸エチル（100mL）を加えて、分液した。水層を酢酸エチル(125ｍL)で抽出した後、それぞれの有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を合わせた後、濃縮を行ったところ、粗生成物を0.442g得た。粗生成物に5%重曹水(35mL）、酢酸エチル(20mL)を加えたのち分液した。水層を酢酸エチル(20mL)で洗浄したのち、それぞれの有機層を5%重曹水(20mL）でもう一度抽出した。水層を合わせたときのpHは9.1であり、5%塩酸を約28mL加えてpHを1.6の酸性とした後、酢酸エチル100mLを加えて分液した。水層を酢酸エチル100mL抽出し、それぞれの有機層を水50mLで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過濃縮を行ったところ、目的物（固体）を0.369g得た。（理論収量：0.497g，NMR純度：96%，粗収率：76%，換算収率：71%） 5% NaHCO 3 solution (8.57 g, 5.10 mmol) was added to the resulting intermediate and cooled in an ice bath. Tungstic acid dihydrate (Na 2 WO 4 .2H 2 O) (84.7 mg, 0.257 mmol) was added, followed by 30% hydrogen peroxide (5.79 g, 51.0 mmol). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. Tungstic acid dihydrate (Na 2 WO 4 .2H 2 O) (84.0 mg, 0.255 mmol) and 30% hydrogen peroxide (5.77 g, 50.9 mmol) were added in an ice bath. After removing the ice bath, the mixture was stirred at room temperature for a total of about 3 hours and 20 minutes and allowed to stand overnight. The next day, the reaction solution was slowly added to a cooled mixture of 10% aqueous sodium hydrogen sulfite (50 mL) and ethyl acetate (25 mL). Furthermore, 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution (80 mL) and ethyl acetate (100 mL) were added to separate the layers. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (125 mL), and each organic layer was washed with 10% aqueous sodium sulfite solution (50 mL). The organic layers were combined and concentrated to obtain 0.442 g of a crude product. The crude product was separated by adding 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (35 mL) and ethyl acetate (20 mL). The aqueous layer was washed with ethyl acetate (20 mL), and each organic layer was extracted once more with 5% aqueous sodium bicarbonate (20 mL). When the aqueous layers were combined, the pH was 9.1. About 28 mL of 5% hydrochloric acid was added to acidify the pH to 1.6, and then 100 mL of ethyl acetate was added to separate the layers. The aqueous layer was extracted with 100 mL of ethyl acetate, and each organic layer was washed with 50 mL of water. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated by filtration. As a result, 0.369 g of the desired product (solid) was obtained. (Theoretical yield: 0.497 g, NMR purity: 96%, crude yield: 76%, converted yield: 71%)
Claims (16)
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである）で示される化合物に、
式（Ｉ）で示される化合物に対して２モル当量以上の式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。 Formula (I):
(Wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl),
Two or more molar equivalents of formula (III) with respect to the compound represented by formula (I):
Wherein R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, and X is a leaving group, and is reacted in the presence of a base,
Formula (II):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above).
（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１と同意義である。）で示される化合物を塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出する工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。 Formula (II):
(Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as in claim 1), the compound shown in FIG. 1 is dissolved in a basic aqueous solution, washed with an organic solvent, acidified by adding an acid, The manufacturing method according to claim 1, further comprising an extracting step.
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物に、
式（Ｖ）：
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、
式(ＶＩ)：
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。 Formula (IV):
Wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, and X is a leaving group.
Formula (V):
(Wherein R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl), and is reacted in the presence of a base,
Formula (VI):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above).
（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項６と同意義である。）で示される化合物を塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出する工程を含むことを特徴とする、請求項６記載の製造方法。 Formula (VI):
(Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as in claim 6), the compound shown in FIG. 6 is dissolved in a basic aqueous solution, washed with an organic solvent, acidified by adding an acid, The manufacturing method according to claim 6, further comprising an extracting step.
（Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。）で示される化合物を酸化することを特徴とする、
式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。 Formula (VI):
(R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, and R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl). Features
Formula (II):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above).
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである）で示される化合物を、
式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物に塩基存在下で反応させることを特徴とする、
式(ＶＩ)：
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。 Formula (VII):
Wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl,
Formula (VIII):
Wherein R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, and X is a leaving group, and is reacted in the presence of a base,
Formula (VI):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined above).
（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１２と同意義である。）で示される化合物を塩基性の水溶液に溶解し、有機溶媒で洗浄した後に、酸を加えて酸性にして有機溶媒で抽出する工程を含むことを特徴とする、請求項１２記載の製造方法。 Formula (VI):
(Wherein R 1 and R 2 are as defined in claim 12), the compound shown in FIG. 12 is dissolved in a basic aqueous solution, washed with an organic solvent, acidified by adding an acid, The manufacturing method according to claim 12, further comprising an extracting step.
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 Formula (VI):
Wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, and R 2 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl, or a salt thereof Or a solvate thereof.
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|---|---|---|---|---|
| JP2012193132A (en) * | 2011-03-15 | 2012-10-11 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | Method of manufacturing alkylsulfonyl carbamate |
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2010
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