JP2011246454A - Safe immunosuppressant or immunopathy suppressant composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、パンテチン、およびスプラタストまたはその塩を含有する医薬組成物に関する。さらに、本発明は、Ｔ細胞によるサイトカインの異常産生を抑制する医薬組成物、免疫を抑制するため、あるいは、免疫の異常な亢進に起因する疾患を治療または予防するための医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing pantethine and suplatast or a salt thereof. Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition for suppressing abnormal cytokine production by T cells, a pharmaceutical composition for suppressing immunity, or for treating or preventing a disease caused by abnormal enhancement of immunity.
生体の免疫応答の主体をなすリンパ球がＴ細胞であり、Ｔ細胞には免疫反応を調節するヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈと称することがある)がある。ヘルパーＴ細胞にはＴｈ１細胞とＴｈ２細胞がある。 Lymphocytes that form the body's immune response are T cells, and T cells include helper T cells (hereinafter sometimes referred to as Th) that regulate immune responses. Helper T cells include Th1 cells and Th2 cells.
Ｔｈ１の活性化に伴ってインターフェロンγ（以下、ＩＦＮ−γと称することがある）やインターロイキン２（以下、ＩＬ−２と称することがある）などのサイトカインが産生され、Ｔｈ２の活性化に伴ってインターロイキン４（以下、ＩＬ−４と称することがある）などのサイトカインが産生される。 With the activation of Th1, cytokines such as interferon γ (hereinafter sometimes referred to as IFN-γ) and interleukin 2 (hereinafter sometimes referred to as IL-2) are produced, and with the activation of Th2 Thus, cytokines such as interleukin 4 (hereinafter sometimes referred to as IL-4) are produced.
これらのサイトカインは、感染防御などの生体防御に重要な役割をはたすが、異常に産生が亢進すると生体に有害な影響を及ぼす。 These cytokines play an important role in defense of organisms such as defense of infection, but if the production is abnormally increased, it has a harmful effect on the living body.
例えば、慢性関節リウマチは、Ｔｈ１細胞からのＩＦＮ−γなどのサイトカインの異常産生により、本来はウイルス、バクテリアなどに対する感染防御などの細胞性免疫が、自己の関節の組織を攻撃して関節が破壊されることで歩行障害などを生じさせる疾患である。また、アレルギー性疾患は、Ｔｈ２細胞からのＩＬ−４などのサイトカインの異常産生により生じると考えられている。 For example, in rheumatoid arthritis, cellular immunity, such as protection against infection against viruses and bacteria, is originally attacked by the tissue of the own joint due to abnormal production of cytokines such as IFN-γ from Th1 cells. It is a disease that causes gait disturbance. In addition, allergic diseases are considered to be caused by abnormal production of cytokines such as IL-4 from Th2 cells.
一方、免疫抑制剤であるシクロスポリンやタクロリムスは、Ｔｈ細胞からのサイトカインの産生を強く抑制することが知られており、慢性関節リウマチ、アレルギー性疾患であるアトピー性皮膚炎などの自己免疫疾患の治療薬として使用されている。しかし、これらの薬物は副作用が多く、治療の途中で投与を中断したり、別の薬剤に切り替えたりしなければならず、より安全な治療薬が望まれている。 On the other hand, cyclosporine and tacrolimus, which are immunosuppressants, are known to strongly suppress cytokine production from Th cells and treat autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and allergic diseases such as atopic dermatitis. It is used as a medicine. However, these drugs have many side effects, and administration must be interrupted or switched to another drug during the treatment, and a safer therapeutic drug is desired.
パンテチンはＣｏＡの前駆物質であり、粥状硬化進展抑制作用、血清脂質改善作用、脂肪酸酸化促進作用、血小板数改善作用、腸管運動促進作用などが知られている。また、パンテチンがＩＬ−２の活性を優位に増強することも知られている（非特許文献１参照）。 Pantethine is a precursor of CoA, and is known to have atherosclerosis progress inhibitory action, serum lipid improving action, fatty acid oxidation promoting action, platelet number improving action, intestinal motility promoting action, and the like. It is also known that pantethine significantly enhances IL-2 activity (see Non-Patent Document 1).
また、スプラタストは、抗アレルギー作用、ＩｇＥ抗体産生抑制作用、ＩＬ−４およびＩＬ−５産生抑制作用などを有する一方で、ＩＦＮ−γ産生促進作用を有することが報告されている（例えば、非特許文献２、３参照）。 In addition, suplatast has been reported to have an anti-allergic action, an IgE antibody production inhibitory action, an IL-4 and IL-5 production inhibitory action, and the like, while having an IFN-γ production promoting action (for example, non-patented) References 2 and 3).
これまでに、パンテチンとスプラタストの併用により免疫抑制作用を奏することは報告されていない。 So far, it has not been reported that immunosuppressive action is achieved by the combined use of pantethine and suplatast.
本発明の課題は、Ｔ細胞の免疫応答の異常亢進（例えば、サイトカインの異常産生）に起因する疾患を治療または予防することができる、新規かつ安全な免疫抑制剤または免疫異常の抑制剤組成物を提供することである。 An object of the present invention is to provide a novel and safe immunosuppressive agent or immune abnormality suppressor composition capable of treating or preventing a disease caused by abnormally enhanced T cell immune response (for example, abnormal production of cytokines). Is to provide.
発明者らは、このようなヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）の異常な免疫応答を抑制する組成物を探索すべく、マウスより摘出した脾臓細胞からＴｈを分離し、抗原特異的刺激によりＴ細胞から産生されるサイトカイン（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４）を指標として、鋭意スクリーニングを行ってきた。 In order to search for a composition that suppresses such an abnormal immune response of helper T cells (Th), the inventors isolated Th from spleen cells excised from mice, and produced them from T cells by antigen-specific stimulation. Intensive screening has been carried out using the cytokines (IFN-γ, IL-4) as an index.
その結果、パンテチンとスプラタストとの併用により、既存の免疫抑制剤のシクロスポリンに匹敵するほどの、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４の産生抑制効果が発現することを見出し、本発明を完成させた。 As a result, the combined use of pantethine and suplatast has found that IFN-γ and IL-4 production inhibitory effects comparable to those of the existing immunosuppressive agent cyclosporine are expressed, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、
（１）スプラタストまたはその塩およびパンテチンを含有する医薬組成物、
（２）スプラタストまたはその塩がスプラタストトシル酸塩である、前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）パンテチンとスプラタストまたはその塩とのモル比が、パンテチン／スプラタストまたはその塩＝１／２〜３／２である、前記（１）に記載の医薬組成物、
（４）ＩＬ−４の産生を抑制するための、前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）ＩＦＮ−γの産生を抑制するための、前記（１）〜（４）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）免疫を抑制または免疫異常を抑制するための、前記（１）〜（５）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）免疫の異常な亢進に起因する疾患を治療または予防するための、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の医薬組成物、ならびに、
（８）免疫の異常な亢進に起因する疾患が、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデスまたは慢性関節リウマチである、前記（７）に記載の医薬組成物、
である。
That is, the present invention
(1) A pharmaceutical composition comprising suplatast or a salt thereof and pantethine,
(2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein suplatast or a salt thereof is suplatast tosylate,
(3) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the molar ratio of pantethine and suplatast or a salt thereof is pantethine / splatast or a salt thereof = 1/2 to 3/2,
(4) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), for suppressing production of IL-4,
(5) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4) above, for suppressing the production of IFN-γ,
(6) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5) above, for suppressing immunity or immune abnormality,
(7) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) above for treating or preventing a disease caused by abnormal enhancement of immunity, and
(8) The disease caused by abnormally enhanced immunity is allergic bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, psoriasis, systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis, A pharmaceutical composition of
It is.
本発明の、パンテチン、およびスプラタストまたはその塩を含有する医薬組成物は、Ｔ細胞、特にＴｈの免疫応答の異常亢進によって生ずるサイトカインの異常産生を顕著に抑制するため、例えば慢性関節リウマチ、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患などの免疫の異常な亢進に起因する疾患に対する治療薬または予防薬として有用である。 The pharmaceutical composition containing pantethine and suplatast or a salt thereof of the present invention remarkably suppresses abnormal production of cytokines caused by abnormally enhanced immune responses of T cells, particularly Th, for example, rheumatoid arthritis, allergic Therapeutic agents for diseases caused by abnormal immunity such as allergic diseases such as bronchial asthma, allergic dermatitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, autoimmune diseases such as atopic dermatitis, psoriasis and systemic lupus erythematosus Or it is useful as a preventive drug.
本発明の医薬組成物に使用されるパンテチンは、第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手することができる。 Pantethine used in the pharmaceutical composition of the present invention is listed in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia and can be easily obtained.
本発明に使用されるスプラタストの塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩や、クエン酸、安息香酸、トシル酸などの有機酸塩を挙げることができるが、本発明においては、トシル酸塩が好ましい。なお、スプラタストトシル酸塩は市販されている。 Examples of the salt of suplatast used in the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride and sulfate, and organic acid salts such as citric acid, benzoic acid and tosylic acid. Acid salts are preferred. In addition, suplatast tosylate is commercially available.
本発明の医薬組成物におけるパンテチンとスプラタストまたはその塩との含有量は、本発明の効果が奏される限り、特に限定されない。また、本発明の免疫抑制剤におけるパンテチンとスプラタストまたはその塩のモル比も、本発明の効果が奏される限り、特に限定されないが、好ましくは、パンテチン／スプラタストまたはその塩のモル比＝１／２〜３／２であり、より好ましくは、パンテチン／スプラタストまたはその塩のモル比＝２／２〜３／２である。 The content of pantethine and suplatast or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited. Further, the molar ratio of pantethine to suplatast or a salt thereof in the immunosuppressive agent of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exerted. Preferably, the molar ratio of pantethine / splatast or a salt thereof = 1 / The molar ratio of pantethine / splatast or a salt thereof is 2/2 to 3/2.
本発明の医薬組成物は、パンテチンとスプラタストまたはその塩とを含有し、後述する試験例からも明らかなように、ＩＬ−４およびＩＦＮ−γの産生を抑制するため、免疫抑制剤として、また、免疫の異常な亢進に起因する疾患を治療するために使用することができる。免疫の異常な亢進に起因する疾患としては、例えば、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチなどが挙げられるが、これらに限定されない。 The pharmaceutical composition of the present invention contains pantethine and suplatast or a salt thereof, and, as is clear from the test examples described later, to suppress the production of IL-4 and IFN-γ, Can be used to treat diseases resulting from abnormal enhancement of immunity. Examples of diseases caused by abnormally increased immunity include, but are not limited to, allergic bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, and rheumatoid arthritis.
本発明の医薬組成物には、必要に応じて他の薬剤を加えることができる。他の薬剤としては、例えば、慢性関節リウマチやアレルギー性疾患などにおいて現在使用されている気管支拡張剤や既知の抗アレルギー剤、ステロイド剤などが挙げられる。 Other drugs can be added to the pharmaceutical composition of the present invention as necessary. Examples of other drugs include bronchodilators currently used in rheumatoid arthritis and allergic diseases, known antiallergic agents, steroids and the like.
現在、慢性関節リウマチや重症の喘息やアトピー性皮膚炎に対しては、ステロイド剤が最も有効であるとして頻繁に使用されているが、ステロイド剤は長期投与によりステロイド皮膚症、誘発感染症、副腎皮質機能不全、また使用中止後のリバウンドなどの種々の副作用の生じることが問題となっている。従って、本発明の医薬組成物をステロイド剤と併用することにより、ステロイドの使用量を減量することが可能である。同様に副作用の強い免疫抑制剤であるシクロスポリン、シクロフォスファミド、タクロリムスなども使用量を減量することができる。本発明の医薬組成物に、これらの他の薬剤を加える場合には、他の薬剤との合剤であってもよいし、また他の薬剤と併用しても良い。 At present, steroids are frequently used as the most effective treatment for rheumatoid arthritis, severe asthma and atopic dermatitis. Various side effects such as cortical dysfunction and rebound after discontinuation of use are problematic. Therefore, it is possible to reduce the amount of steroid used by using the pharmaceutical composition of the present invention in combination with a steroid. Similarly, cyclosporine, cyclophosphamide, tacrolimus and the like, which are immunosuppressants with strong side effects, can be used in a reduced amount. When these other drugs are added to the pharmaceutical composition of the present invention, they may be combined with other drugs or used in combination with other drugs.
本発明の医薬組成物には、さらに、慢性関節リウマチやアレルギー性疾患などを治療するのに好ましい投与経路に適した薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい。また、本発明の医薬組成物は、通常許容される賦形剤、結合剤、安定化剤などをと共に配合することにより製造することができる。また、注射剤形で用いる場合は、通常許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。 The pharmaceutical composition of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable additive suitable for a preferable administration route for treating rheumatoid arthritis, allergic diseases and the like. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by blending with generally acceptable excipients, binders, stabilizers and the like. In addition, when used in an injection form, generally acceptable buffering agents, solubilizing agents, isotonic agents and the like can be added.
投与法としては、経口および非経口投与のいずれも使用可能である。経口投与の場合はカプセル剤または錠剤、顆粒剤などの剤形で投与することができ、非経口投与の場合は水溶性溶液による皮下あるいは静脈注射剤、点滴剤、点鼻剤、点眼剤あるいは軟膏などの剤形で用いることができる。 As the administration method, both oral and parenteral administration can be used. For oral administration, it can be administered in the form of capsules, tablets, granules, etc. For parenteral administration, it is subcutaneously or intravenously injected with an aqueous solution, instillation, nasal drop, eye drop or ointment. It can be used in a dosage form.
投与量は、対象疾患を有効に治療するに充分な量を使用することが可能であるが、一般に、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合、本発明の医薬組成物に含有されるスプラタストまたはその塩およびパンテチンの合計量あたり、大人では１日当たり１〜1000mgの範囲、好ましくは10〜500mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。非経口投与（注射剤）の場合、本発明の医薬組成物に含有されるスプラタストまたはその塩およびパンテチンの合計量あたり、0.1〜500mgの範囲、好ましくは3〜100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。 The dose can be used in an amount sufficient to effectively treat the target disease, but generally varies depending on symptoms, age, body weight, etc., but in the case of oral administration, it is contained in the pharmaceutical composition of the present invention. The total amount of suplatast or a salt thereof and pantethine to be administered can be administered in the range of 1-1000 mg per day, preferably in the range of 10-500 mg per day for adults, in one or several divided doses. In the case of parenteral administration (injection), once or several times in the range of 0.1 to 500 mg, preferably in the range of 3 to 100 mg per total amount of suplatast or a salt thereof and pantethine contained in the pharmaceutical composition of the present invention Can be administered separately.
以下に、実施例などを示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
（実施例１）錠剤 Example 1 Tablet
（２）製法
上記成分および分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
(2) Manufacturing method Take the above ingredients and quantities, and make tablets according to the section “Tablet” in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
（試験例）マウス脾臓細胞から分離したＣＤ４陽性Ｔ細胞のサイトカイン産生に対する作用
１．実験方法
１）動物
ＢＡＬＢ／ｃマウスは日本チャールスリバー（横浜）より購入し、５週齢の雄を使用した。
(Test example) Effect of CD4 positive T cells isolated from mouse spleen cells on cytokine production Experimental Method 1) Animals BALB / c mice were purchased from Nippon Charles River (Yokohama) and 5 weeks old males were used.
２）培地
ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）に、非働化した牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ，ＤＳファーマバイオメディカル株式会社）を１０％になるように使用した。
2) Medium The inactivated fetal bovine serum (Fetal Bovine Serum, DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) was used in RPMI 1640 medium (Gibco) so as to be 10%.
３）薬剤
パンテチン（第一三共プロファーマ製）１６．７μｇ／ｍＬ、トシル酸スプラタスト（岩城製薬製）０．３、１、３、１０、３０μｇ／ｍＬになるように、さらに両薬物の併用されるように培地により希釈、調製した。また対照薬としてシクロスポリン（和光純薬製）０．１μｇ／ｍＬを使用した。
3) Drug Pantethine (Daiichi Sankyo Propharma) 16.7 μg / mL, Suplatast Tosylate (Iwaki Pharmaceutical) 0.3, 1, 3, 10, 30 μg / mL As prepared, it was diluted with a medium and prepared. In addition, 0.1 μg / mL of cyclosporin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) was used as a control drug.
４）脾臓細胞からＣＤ４陽性Ｔ細胞（Ｔｈ細胞）の分離
脾臓から脾細胞を分離し、溶血、白血球を分離した。さらにＤｙｎａｂｅａｄｓ ＦｌｏｗＣｏｍｐ Ｍｏｕｓｅ ＣＤ４（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてＣＤ４陽性Ｔ細胞を分離した。
4) Separation of CD4-positive T cells (Th cells) from spleen cells Spleen cells were separated from the spleen, and hemolysis and leukocytes were separated. Furthermore, CD4 positive T cells were separated using Dynabeads FlowComp Mouse CD4 (Invitrogen).
５）ＣＤ４陽性Ｔ細胞の刺激によるサイトカイン産生
調製したＣＤ４陽性Ｔ細胞浮遊液（８×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）に、上記３）にて調製した薬剤または対照薬とＤｙｎａｂｅａｄｓ Ｍｏｕｓｅ Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３／ＣＤ２８（ｉｎｖｔｏｒｏｇｅｎ社）を４μＬ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２ 存在下で３日間培養した（０．４ｍｌ／ｗｅｌｌ）。その後、上清中に産生されるＩＬ−４とＩＦＮ−γを、それぞれＥＬＩＳＡ法により定量した。ＥＬＩＳＡ法にはＢｅｎｄｅｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ社製のサイトカイン測定キットを使用した。
5) Cytokine production by stimulation of CD4 positive T cells In the prepared CD4 positive T cell suspension (8 × 10 5 cells / mL), the drug or control drug prepared in 3) above and Dynabeads Mouse T-Activator CD3 / CD28 4 μL of (Invitrogen) was added, and the cells were cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 3 days (0.4 ml / well). Thereafter, IL-4 and IFN-γ produced in the supernatant were each quantified by ELISA. For the ELISA method, a cytokine measurement kit manufactured by Bender MedSystems was used.
２．結果
結果を図１および図２に示す。なお、図１および２における無刺激とは、ＣＤ４陽性Ｔ細胞浮遊液に、薬剤もＤｙｎａｂｅａｄｓ Ｍｏｕｓｅ Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３／ＣＤ２８も添加しなかった場合であり、コントロールとは、薬剤を添加せずＤｙｎａｂｅａｄｓ Ｍｏｕｓｅ Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３／ＣＤ２８のみを添加した場合である。
2. Results The results are shown in FIG. 1 and FIG. In FIG. 1 and 2, no stimulation refers to the case where neither a drug nor Dynabeads Mouse T-Activator CD3 / CD28 was added to the CD4 positive T cell suspension, and the control was Dynabeads Mousee without any drug added. This is a case where only T-Activator CD3 / CD28 is added.
図１および図２から、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ Ｍｏｕｓｅ Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３／ＣＤ２８の添加により、ＩＬ−４およびＩＦＮ−γが産生された。そして、パンテチン単独ではＩＬ−４やＩＦＮ−γの産生の増強が認められた。また、トシル酸スプラタスト単独ではＩＦＮ−γの産生のわずかな増強が認められた。ところが、驚くべきことに、両薬物を併用すると、サイトカインの産生を強力に抑制することが知られているシクロスポリンと同程度に、非常に強いサイトカインの抑制が認められた。従って、パンテチンとトシル酸スプラタストの併用によりＴ細胞の異常亢進によるサイトカインの異常産生を抑制することができることが判明した。 From FIGS. 1 and 2, IL-4 and IFN-γ were produced by the addition of Dynabeads Mouse T-Activator CD3 / CD28. And pantethine alone was observed to enhance IL-4 and IFN-γ production. In addition, suplatast tosylate alone showed a slight enhancement of IFN-γ production. However, surprisingly, when both drugs were used in combination, a very strong cytokine suppression was recognized to the same extent as cyclosporin, which is known to strongly suppress cytokine production. Therefore, it has been found that the combined production of pantethine and suplatast tosylate can suppress abnormal production of cytokines due to abnormal increase of T cells.
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