JP2011225552A - New crystal of piperacillin sodium - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(2S,5R,6R)−6−((2R)−2−((4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−カルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチルアミノ)−3,3−ジメチル−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸(以下、ピペラシリンと称する。)ナトリウムの新規な結晶に関する。 The present invention relates to (2S, 5R, 6R) -6-((2R) -2-((4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl) amino) -2-phenylacetylamino) -3 , 3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as piperacillin) new crystals.
ピペラシリンまたはその塩は、広い菌種、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリアおよびその他の臨床上重要な嫌気性菌に対し、抗菌活性を有することが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎および敗血症等の治療にピペラシリンナトリウムが効果的に使用されている。
一般に薬物の注射剤としては、水などの液体に溶解、乳化または分散させて使用する液体注射剤、および、使用時に液体に溶解、乳化または分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリンナトリウムは、溶液中で不安定であり、ピペラシリンナトリウムの液体注射剤を製造することは難しい。そのため、ピペラシリンナトリウムの凍結乾燥製剤が使用されている。
しかしながら、非晶質の固形物は、吸湿性を有し、用時溶解性に劣る。更に、凍結乾燥による製造は、長時間を要し、製造コストを上昇させるだけでなく、精製が困難であるという問題があった。
一方、ピペラシリンナトリウム・1水和物の結晶が知られている(特許文献1〜3)。
Piperacillin or its salts are known to have antibacterial activity against a wide range of bacterial species, especially gram-negative microorganisms, Pseudomonas arginosa, vulgaris, Serratia species, intestinal bacteria and other clinically important anaerobes Yes. For example, piperacillin sodium is effectively used for the treatment of pneumonia, purulent meningitis and sepsis.
In general, drug injections include liquid injections that are dissolved, emulsified or dispersed in a liquid such as water, and powder injections that are dissolved when used in a liquid at the time of use. Are known.
However, piperacillin sodium is unstable in solution, and it is difficult to produce a liquid injection of piperacillin sodium. Therefore, a freeze-dried preparation of piperacillin sodium is used.
However, an amorphous solid has hygroscopicity and is poor in solubility at the time of use. Furthermore, the production by freeze-drying has a problem that it takes a long time and not only increases the production cost but also makes purification difficult.
On the other hand, crystals of piperacillin sodium monohydrate are known (patent documents 1 to 3).
本発明は、医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶およびそれを充填した注射用製剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel crystal of piperacillin sodium having an excellent action as a medicine and an injectable preparation filled therewith.
本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、ピペラシリンナトリウムに結晶体が存在し、その結晶体に結晶多形が存在することを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a crystal is present in piperacillin sodium and a crystal polymorph is present in the crystal, thereby completing the present invention.
本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、濾過および乾燥が容易で、類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬として有用である。 The novel crystals of piperacillin sodium of the present invention are easy to filter and dry, have a low content of related substances, have high purity, and are useful as drug substances for pharmaceuticals.
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
低級アルコールとは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、2−ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコールまたはプロピレングリコールを意味する。
アルキルケトンとは、例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エーテルとは、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンを意味する。
アルキルエステルとは、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
有機塩基とは、例えば、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムを意味する。
In the present invention, unless otherwise specified, each term has the following meaning.
The lower alcohol means, for example, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, 2-butanol, tert-butanol, ethylene glycol or propylene glycol.
Alkyl ketone means, for example, acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone.
Ether means, for example, dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
Alkyl ester means, for example, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate.
An organic base means, for example, sodium acetate, sodium propionate, sodium butyrate or sodium benzoate.
本発明は、粉末X線回折において、2θで表される7.0、14.1および25.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・1水和物の結晶(以下、β型結晶と称する。)ならびに粉末X線回折において、2θで表される7.4および8.3°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの結晶(以下、γ型結晶と称する。)に関する。なお、粉末X線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、2θは、±0.2°の範囲内で誤差が生じる。従って、「2θで表されるX°の回折角度」は、「2θで表される((X−0.2)〜(X+0.2))°の回折角度」を意味する。 In the powder X-ray diffraction, the present invention relates to crystals of piperacillin sodium monohydrate (hereinafter referred to as β-type crystals) having diffraction angles of 7.0, 14.1 and 25.3 ° represented by 2θ, and powder X-ray diffraction. In particular, it relates to crystals of piperacillin sodium (hereinafter referred to as γ-type crystals) having diffraction angles of 7.4 and 8.3 ° represented by 2θ. In addition, the characteristic peak by powder X-ray diffraction may change with measurement conditions. In general, 2θ causes an error within a range of ± 0.2 °. Therefore, “the diffraction angle of X ° represented by 2θ” means “the diffraction angle of ((X−0.2) to (X + 0.2)) ° represented by 2θ”.
β型結晶、γ型結晶およびピペラシリンナトリウムの凍結乾燥末(以下、非晶質と称する。)の粉末X線回折の測定結果を図4〜6に示す。 Measurement results of powder X-ray diffraction of freeze-dried powder (hereinafter referred to as amorphous) of β-type crystals, γ-type crystals and piperacillin sodium are shown in FIGS.
粉末X線回折測定条件
使用X線:CuKα
X線検出部:2次元検出器
加電圧:40kV
加電流:40mA
ゴニオメーター: 試料水平型(2軸)
試料ステージ:5軸試料ステージ
コリメーター径:300μmφ
走査軸:2θ
走査範囲:2θ=3〜50°
試料−検出器距離:25cm
測定時間:180秒
Powder X-ray diffraction measurement condition use X-ray: CuKα
X-ray detector: Two-dimensional detector applied voltage: 40 kV
Applied current: 40 mA
Goniometer: Sample horizontal type (2 axes)
Sample stage: 5-axis sample stage Collimator diameter: 300 μmφ
Scanning axis: 2θ
Scanning range: 2θ = 3-50 °
Sample-detector distance: 25 cm
Measurement time: 180 seconds
本発明のβ型結晶およびγ型結晶は、以下の条件において測定した赤外吸収スペクトルにおける吸収波長によっても特徴付けられる。
β型結晶、γ型結晶および非晶質の赤外吸収スペクトル測定結果を図7〜9に示す。
The β-type crystal and γ-type crystal of the present invention are also characterized by the absorption wavelength in the infrared absorption spectrum measured under the following conditions.
The results of infrared absorption spectrum measurement of β-type crystal, γ-type crystal and amorphous are shown in FIGS.
赤外吸収スペクトル測定条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル全反射測定法(ATR法)に従って測定した。
Infrared absorption spectrum measurement conditions Measurement was performed according to the Japanese Pharmacopoeia, general test method, and infrared absorption spectrum total reflection measurement method (ATR method).
次に、β型結晶およびγ型結晶の製造法について説明する。β型結晶およびγ型結晶は、例えば、次の製造法で製造することができる。 Next, a method for producing a β-type crystal and a γ-type crystal will be described. The β-type crystal and the γ-type crystal can be produced, for example, by the following production method.
[製造法1]β型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムの含水溶液に、有機塩基を添加することにより、β型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、エーテルおよびアルキルエステルから選ばれる少なくとも1種の溶媒、低級アルコールならびに水の混合溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトンまたはメチルエチルケトンが好ましい。
エーテルとしては、tert−ブチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンが好ましく、1,2−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
低級アルコールとしては、メタノール、エタノールまたはプロパノールが好ましく、メタノールまたはエタノールがより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルエステル、低級アルコールおよび水の混合溶媒が好ましく、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルから選ばれる少なくとも1種の溶媒、メタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも1種の溶媒ならびに水の混合溶媒がより好ましく、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選ばれる少なくとも1種の溶媒、メタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも1種の溶媒ならびに水の混合溶媒が更に好ましい。
有機溶媒および水の混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が50〜99(v/v)%が好ましく、80〜99(v/v)%がより好ましく、90〜99(v/v)%が更に好ましい。
また、有機溶媒の混合比は、特に限定されないが、例えば、アルキルエステルおよび低級アルコールの混合溶媒では、アルキルエステルの含率が60〜95(v/v)%が好ましく、65〜85(v/v)%がより好ましく、70〜80(v/v)%が更に好ましい。
アルキルケトンおよび低級アルコールの混合溶媒では、アルキルケトンの含率が60〜95(v/v)%が好ましく、65〜85(v/v)%がより好ましく、70〜80(v/v)%が更に好ましい。
[Production Method 1] Production of β-type Crystal A β-type crystal can be produced by adding an organic base to an aqueous solution of piperacillin sodium.
Examples of the solvent used for the production include a mixed solvent of at least one solvent selected from alkyl ketones, ethers and alkyl esters, lower alcohols and water.
As the alkyl ketone, acetone or methyl ethyl ketone is preferable.
As the ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is preferable, and 1,2-dimethoxyethane or tetrahydrofuran is more preferable.
As the alkyl ester, methyl acetate, ethyl acetate or butyl acetate is preferable, and methyl acetate is more preferable.
As the lower alcohol, methanol, ethanol or propanol is preferable, and methanol or ethanol is more preferable.
As the mixed solvent, a mixed solvent of an alkyl ester, a lower alcohol and water is preferable, at least one solvent selected from methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate, at least one solvent selected from methanol and ethanol, and water. A solvent is more preferable, and at least one solvent selected from methyl acetate and ethyl acetate, at least one solvent selected from methanol and ethanol, and a mixed solvent of water are more preferable.
The mixing ratio of the organic solvent and water is not particularly limited. For example, the organic solvent content is preferably 50 to 99 (v / v)%, more preferably 80 to 99 (v / v)%, and 90 to 99. (V / v)% is more preferable.
The mixing ratio of the organic solvent is not particularly limited. For example, in the mixed solvent of the alkyl ester and the lower alcohol, the alkyl ester content is preferably 60 to 95 (v / v)%, and 65 to 85 (v / v). v)% is more preferable, and 70 to 80 (v / v)% is still more preferable.
In the mixed solvent of alkyl ketone and lower alcohol, the content of alkyl ketone is preferably 60 to 95 (v / v)%, more preferably 65 to 85 (v / v)%, and 70 to 80 (v / v)%. Is more preferable.
混合溶媒中の水の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、0.1〜1倍量が好ましく、0.1〜0.5倍量がより好ましい。
混合溶媒中の有機溶媒の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して,2〜20倍量が好ましく、3〜10倍量がより好ましい。
The amount of water in the mixed solvent is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 1 times, more preferably 0.1 to 0.5 times the amount of piperacillin sodium.
The amount of the organic solvent in the mixed solvent is not particularly limited, but is preferably 2 to 20 times, more preferably 3 to 10 times the amount of piperacillin sodium.
有機塩基としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムが好ましい。
有機塩基は、低級アルコールまたは水に溶解して添加してもよい。
有機塩基の量は、ピペラシリンナトリウムに対して、0.01〜1当量が好ましく、0.05〜0.5等量がより好ましく、0.05〜0.3等量が更に好ましい。
As the organic base, sodium acetate, sodium propionate or sodium benzoate is preferable.
The organic base may be added by dissolving in a lower alcohol or water.
The amount of the organic base is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.05 to 0.5 equivalent, and still more preferably 0.05 to 0.3 equivalent with respect to piperacillin sodium.
温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい。
この製造において、β型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
この製造において、晶出に要する時間は、特に限定されないが、0.5〜48時間が好ましく、2〜10時間がより好ましい。
Although temperature is not specifically limited, 0-30 degreeC is preferable and 0-10 degreeC is more preferable.
In this production, a seed crystal of β-type crystal can be used, and the amount thereof is not particularly limited.
In this production, the time required for crystallization is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 48 hours, and more preferably 2 to 10 hours.
[製造法2]γ型結晶の製造
ピペラシリンナトリウムの溶液に、有機酸塩を添加することにより、γ型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、エーテルおよびアルキルエステルから選ばれる少なくとも1種の溶媒ならびに低級アルコールの混合溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトンまたは2−ブタノンが好ましい。
エーテルとしては、tert−ブチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン,テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンが好ましく、1,2−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
低級アルコールとしては、メタノール、エタノールまたはプロパノールが好ましく、メタノールまたはエタノールがより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルエステルおよび低級アルコールの混合溶媒が好ましく、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルから選ばれる少なくとも1種の溶媒ならびにメタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも1種の溶媒の混合溶媒がより好ましく、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選ばれる少なくとも1種の溶媒ならびにメタノールおよびエタノールから選ばれる少なくとも1種の溶媒の混合溶媒が更に好ましい。
有機溶媒および低級アルコールの混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が20〜90(v/v)%が好ましく、30〜80(v/v)%がより好ましく、40〜60(v/v)%が更に好ましい。
[Production Method 2] Manufacture of γ-type Crystal A γ-type crystal can be manufactured by adding an organic acid salt to a solution of piperacillin sodium.
Examples of the solvent used in this production include at least one solvent selected from alkyl ketones, ethers and alkyl esters, and mixed solvents of lower alcohols.
As the alkyl ketone, acetone or 2-butanone is preferable.
As the ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is preferable, and 1,2-dimethoxyethane or tetrahydrofuran is more preferable.
As the alkyl ester, methyl acetate, ethyl acetate or butyl acetate is preferable, and methyl acetate is more preferable.
As the lower alcohol, methanol, ethanol or propanol is preferable, and methanol or ethanol is more preferable.
The mixed solvent is preferably a mixed solvent of an alkyl ester and a lower alcohol, more preferably a mixed solvent of at least one solvent selected from methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate and at least one solvent selected from methanol and ethanol. More preferred is a mixed solvent of at least one solvent selected from methyl acetate and ethyl acetate and at least one solvent selected from methanol and ethanol.
The mixing ratio of the organic solvent and the lower alcohol is not particularly limited. For example, the organic solvent content is preferably 20 to 90 (v / v)%, more preferably 30 to 80 (v / v)%, and 40 to 40%. 60 (v / v)% is more preferable.
低級アルコールの量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、0.5〜10倍量が好ましく、1〜5倍量がより好ましい。
有機溶媒の量は、特に限定されないが、ピペラシリンナトリウムに対して、1〜10倍量が好ましく、1〜5倍量がより好ましい。
The amount of the lower alcohol is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 10 times, more preferably 1 to 5 times the amount of piperacillin sodium.
The amount of the organic solvent is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 times, more preferably 1 to 5 times the amount of piperacillin sodium.
有機塩基としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムが好ましい。
有機塩基は、低級アルコールに溶解して添加してもよい。
有機塩基の量は、ピペラシリンナトリウムに対して、0.01〜1当量が好ましく、0.05〜0.5等量がより好ましく、0.05〜0.3等量が更に好ましい。
As the organic base, sodium acetate, sodium propionate or sodium benzoate is preferable.
The organic base may be added after being dissolved in a lower alcohol.
The amount of the organic base is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.05 to 0.5 equivalent, and still more preferably 0.05 to 0.3 equivalent with respect to piperacillin sodium.
温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、0〜10℃がより好ましい。
この製造において、γ型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
この製造において、晶出に要する時間は、特に限定されてないが、0.5〜48時間が好ましく、2〜10時間がより好ましい。
Although temperature is not specifically limited, 0-30 degreeC is preferable and 0-10 degreeC is more preferable.
In this production, a seed crystal of γ-type crystal can be used, and the amount thereof is not particularly limited.
In this production, the time required for crystallization is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 48 hours, and more preferably 2 to 10 hours.
本発明のピペラシリンナトリウムの結晶は、常法にしたがって、注射剤にすることができる。さらに、本発明の結晶は、公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸、スルバクタムおよび/またはタゾバクタムと配合して、配合剤とすることもできる。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、タゾバクタムが挙げられ、その配合比は、特に限定されないが、タゾバクタム1に対して、ピペラシリンナトリウムの結晶4〜8(重量比)が好ましい。 The crystal of piperacillin sodium of the present invention can be made into an injection according to a conventional method. Furthermore, the crystal | crystallization of this invention can also be mix | blended with a well-known beta-lactamase inhibitor, for example, clavulanic acid, sulbactam, and / or tazobactam, and can also be set as a compounding agent. Preferred β-lactamase inhibitors include tazobactam, and the compounding ratio is not particularly limited, but piperacillin sodium crystals 4 to 8 (weight ratio) with respect to tazobactam 1 are preferred.
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を何ら制限するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated concretely, these Examples do not restrict | limit this invention at all.
実施例1(β型結晶)
ピペラシリンナトリウム2.0gをエタノール3.0mLおよび水0.50mLの混合液に溶解し、安息香酸ナトリウム0.052gを添加した。次いで、酢酸メチル8.0mLを添加し、5℃で6時間撹拌した。結晶を濾取し、β型結晶1.6gを得た。
含水率:3.2%
IR(ATR)1769、1689cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図1に、粉末X線回折のパターンを図4に、赤外吸収スペクトル(ATR法)を図7に示す。
Example 1 (β-type crystal)
Piperacillin sodium (2.0 g) was dissolved in a mixture of ethanol (3.0 mL) and water (0.50 mL), and sodium benzoate (0.052 g) was added. Next, 8.0 mL of methyl acetate was added, and the mixture was stirred at 5 ° C. for 6 hours. The crystals were collected by filtration to obtain 1.6 g of β-type crystals.
Moisture content: 3.2%
IR (ATR) 1769, 1689 cm -1
A scanning electron micrograph is shown in FIG. 1, a powder X-ray diffraction pattern is shown in FIG. 4, and an infrared absorption spectrum (ATR method) is shown in FIG.
実施例2(γ型結晶)
ピペラシリンナトリウム2.0gをメタノール3.0mLおよび酢酸メチル3.0mLに溶解し、プロピオン酸ナトリウム0.068gを添加した。次いで、5℃で6時間撹拌した。結晶を濾取し、γ型結晶1.4gを得た。
含水率:0.1%
IR(ATR)1775、1782cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図2に、粉末X線回折のパターンを図5に、赤外吸収スペクトル(ATR法)を図8に示す。
Example 2 (γ-type crystal)
Piperacillin sodium 2.0 g was dissolved in methanol 3.0 mL and methyl acetate 3.0 mL, and sodium propionate 0.068 g was added. Subsequently, it stirred at 5 degreeC for 6 hours. The crystals were collected by filtration to obtain 1.4 g of γ-type crystals.
Moisture content: 0.1%
IR (ATR) 1775, 1782cm -1
A scanning electron micrograph is shown in FIG. 2, a powder X-ray diffraction pattern is shown in FIG. 5, and an infrared absorption spectrum (ATR method) is shown in FIG.
比較例1(非晶質)
ピペラシリン・1水和物90gを水180mLに加えた。炭酸水素ナトリウム14gを6〜10℃で2時間で添加した。不溶物を濾去した後、凍結乾燥し、非晶質89gを得た。
含水率:0.5%
IR(ATR)1765、1713cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図3に、粉末X線回折のパターンを図6に、赤外吸収スペクトル(ATR法)を図9に示す。
Comparative Example 1 (Amorphous)
Piperacillin monohydrate 90 g was added to water 180 mL. 14 g of sodium bicarbonate was added at 6-10 ° C. over 2 hours. Insoluble matter was removed by filtration and then lyophilized to obtain 89 g of amorphous substance.
Moisture content: 0.5%
IR (ATR) 1765, 1713 cm -1
FIG. 3 shows a scanning electron micrograph, FIG. 6 shows a pattern of powder X-ray diffraction, and FIG. 9 shows an infrared absorption spectrum (ATR method).
Claims (2)
(2S, 5R, 6R) -6-((2R) -2-((4-ethyl-2,3-dioxopiperazine) having diffraction angles of 7.4 and 8.3 ° represented by 2θ in powder X-ray diffraction Crystal of sodium -1-carbonyl) amino) -2-phenylacetylamino) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20140603 |