JP2011136973A - Stable edaravone-containing aqueous formulation - Google Patents
Stable edaravone-containing aqueous formulation Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011136973A JP2011136973A JP2009299576A JP2009299576A JP2011136973A JP 2011136973 A JP2011136973 A JP 2011136973A JP 2009299576 A JP2009299576 A JP 2009299576A JP 2009299576 A JP2009299576 A JP 2009299576A JP 2011136973 A JP2011136973 A JP 2011136973A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- edaravone
- containing aqueous
- aqueous preparation
- formulation
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、脳梗塞による機能障害の改善のために使用されているフリーラジカルスカベンジャーであるエダラボンを含有する安定な水性製剤に関する。The present invention relates to a stable aqueous formulation containing edaravone, a free radical scavenger used to improve dysfunction due to cerebral infarction.
エダラボンは、脳梗塞による機能障害の改善のためのフリーラジカルスカベンジャーとしてガラスアンプルに充填された水性注射剤として販売されている。エダラボン含有水性製剤を投与する場合には、輸液剤に混注して点滴注射されるが、糖類を含む輸液剤に混注するとエダラボンの濃度低下を起こすため、生理食塩水で希釈して用いられている。エダラボン含有水性製剤は、エダラボンの安定化を図るため製剤中に、亜硫酸およびこの塩及びシステインを抗酸化剤として添加して酸素に対する高い親和性を抑制している（特許文献１）。近年、ガラスアンプルに充填されていた水性製剤は緊急時にも迅速な対応が可能なプレフィルドシリンジ製剤化が、さらに使用後の廃棄物が少なく、処理も容易なプラスチック製のプレフィルドシリンジ製剤化が試みられてきている。また、上述のエダラボン含有水性製剤のように、使用に際して予め輸液剤等に混合し希釈して投与される製剤のなかには、始めから希釈された薬剤濃度でバッグやボトル形態のプラスチック製輸液剤容器に充填されたプレミックス製剤化が試みられてきている（特許文献２）Edaravone is marketed as an aqueous injection filled in glass ampoules as a free radical scavenger for the improvement of dysfunction due to cerebral infarction. When administering edaravone-containing aqueous preparations, it is mixed with an infusion and infused, but when mixed with an infusion containing saccharides, the concentration of edaravone is lowered, so it is diluted with physiological saline. . In order to stabilize edaravone, edaravone-containing aqueous preparations contain sulfurous acid, salts thereof and cysteine as antioxidants in the preparation to suppress high affinity for oxygen (Patent Document 1). In recent years, prefilled syringe preparations that can be quickly handled in the event of an emergency have been attempted for aqueous preparations filled in glass ampoules, and plastic prefilled syringe preparations that can be handled easily with less waste after use have been attempted. It is coming. In addition, as in the above-mentioned edaravone-containing aqueous preparation, among preparations that are mixed and diluted in advance with an infusion solution or the like before use, in a plastic infusion solution container in the form of a bag or bottle with a drug concentration diluted from the beginning. Attempts have been made to formulate filled premixes (Patent Document 2).
本発明の目的は、エダラボン含有水性製剤を安定に収納するプラスチック製のボトル、バッグまたはプレフィルドシリンジ製剤を提供することである。また、抗酸化剤として使用されている亜硫酸およびこの塩は、アレルギー反応を起こす成分として知られている。１００人に１人は亜硫酸塩に対する異常な反応を抱えており、喘息を抱える人々の５％は亜硫酸塩に対するひどい反応を起こす危険性もある。抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を使用せず、安定で長期間にわたって室温保管可能なエダラボン含有水性製剤を提供することを目的とするものである。An object of the present invention is to provide a plastic bottle, bag or prefilled syringe preparation that stably stores an edaravone-containing aqueous preparation. In addition, sulfurous acid and its salts used as antioxidants are known as components that cause allergic reactions. One in 100 people have an abnormal response to sulfite, and 5% of people with asthma are at risk of having a severe reaction to sulfite. An object of the present invention is to provide an edaravone-containing aqueous preparation that does not use sulfurous acid and its salt as an antioxidant and is stable and can be stored at room temperature for a long period of time.
上記課題に鑑み、エダラボン自体の分解を抑制するとともに、エダラボンと他の成分との付加反応生成物の生成を抑制すべく、鋭意検討した結果、本発明者らは、亜硫酸およびこの塩の抗酸化剤を処方から抜くことでエダラボン水性製剤の安定性を保つとともに、抗酸化剤で酸素吸収する役割を脱酸素剤にて担うことを試み本発明を完成するに至った。
即ち、上記課題は、以下の（１）〜（４）によって解決される。
（１）エダラボンを含有し、抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含有せず、注射液が充填されたプラスチック製容器と脱酸素剤とが酸素難透過性包材に封入されてなることを特徴とするエダラボン含有水性製剤。
（２）前記プラスチック製容器が、ボトル、バッグまたはプレフィルドシリンジである上記（１）に記載のエダラボン含有水性製剤。
（３）前記水性製剤は高圧蒸気滅菌されたものである上記（１）または（２）に記載のエダラボン含有水性製剤。
（４）前記酸素難透過性包材は遮光性を有するものである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のエダラボン含有水性製剤。In view of the above problems, as a result of earnest studies to suppress the decomposition of edaravone itself and to suppress the formation of addition reaction products of edaravone and other components, the present inventors have found that antioxidants of sulfite and this salt are oxidized. By removing the agent from the formulation, the stability of the edaravone aqueous preparation was maintained, and the present invention was completed by attempting to play the role of oxygen absorption by the antioxidant in the oxygen scavenger.
That is, the said subject is solved by the following (1)-(4).
(1) It is characterized in that it contains edaravone, does not contain sulfurous acid and this salt as an antioxidant, and is filled with a plastic container filled with an injection solution and an oxygen scavenger in a poorly oxygen permeable packaging material. An edaravone-containing aqueous preparation.
(2) The edaravone-containing aqueous preparation according to (1), wherein the plastic container is a bottle, a bag, or a prefilled syringe.
(3) The edaravone-containing aqueous preparation according to (1) or (2) above, wherein the aqueous preparation is sterilized by high-pressure steam.
(4) The edaravone-containing aqueous preparation according to any one of (1) to (3), wherein the oxygen poorly permeable packaging material has a light shielding property.
本発明は、抗酸化剤としての亜硫酸およびこの塩を不含とし、エダラボン等との付加反応生成物の生成を抑制するとともに、酸化反応の抑制が、室温下において長期間維持されることを可能とし、室温保存可能なエダラボン水性製剤を提供するものである。また、容器がプラスチック製であるので、破損のおそれもなく、ガラスフレークが注射液に混入するおそれもなくなり、医療現場に更なる安全と安心を提供するものである。The present invention does not contain sulfurous acid or its salt as an antioxidant, suppresses the formation of an addition reaction product with edaravone and the like, and can suppress the oxidation reaction for a long time at room temperature. And an aqueous edaravone preparation that can be stored at room temperature. Further, since the container is made of plastic, there is no risk of breakage, and there is no possibility of glass flakes being mixed into the injection solution, thereby providing further safety and security to the medical site.
本発明によって提供されるエダラボン含有水性製剤は、エダラボンを含有する水性製剤を収納する容器の少なくとも一部が、プラスチック製容器に充填密封されている。エダラボン含有水性製剤は、「ラジカット（登録商標）注」の名称で注射剤が販売（三菱ウェルファーマ（株））されている。本発明のエダラボン含有水性製剤は、既に販売されている上記注射剤と主薬であるエダラボンの濃度が同じものと、直接投与するのに適した濃度まで生理食塩水で希釈した状態で製剤化されたプレミックスタイプの水性製剤も含んだ用語である。
本発明における、プレミックスタイプの水性製剤のエダラボン濃度は０．０６〜０．６ｍｇ／ｍＬ、水性製剤の液量は５０〜５００ｍＬであることが好ましい。本発明のエダラボン水性製剤は、抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含有しないエダラボン溶液からなる水性製剤をプラスチック製容器に充填し、密封したものを高圧蒸気滅菌したのち、脱酸素剤とともに酸素難透過性材に封入したもので、エダラボンの分解物や付加反応生成物の生成が抑制された安定な注射液製剤である。In the edaravone-containing aqueous preparation provided by the present invention, at least a part of a container for storing the aqueous preparation containing edaravone is filled and sealed in a plastic container. As an edaravone-containing aqueous preparation, an injection is sold under the name of “Radicut (registered trademark) Note” (Mitsubishi Pharma Corporation). The edaravone-containing aqueous preparation of the present invention was formulated in a state diluted with physiological saline to a concentration suitable for direct administration, with the same concentration of edaravone which is the main drug as the above-mentioned injection already sold. This term includes premix-type aqueous preparations.
In the present invention, the edaravone concentration of the premix type aqueous preparation is preferably 0.06 to 0.6 mg / mL, and the amount of the aqueous preparation is preferably 50 to 500 mL. The aqueous edaravone preparation of the present invention is prepared by filling a plastic container with an aqueous preparation comprising edaravone solution containing neither sulfurous acid nor its salt as an antioxidant, and autoclaving the sealed one, followed by oxygen permeation with an oxygen scavenger. It is a stable injection formulation that is sealed in a sex material and suppresses the formation of edaravone degradation products and addition reaction products.
本発明のプラスチック容器は、ボトル、バッグあるいはプレフィルドシリンジのいずれの形状でもよく、水性製剤の液量、適用の部位・方法によって適宜選択できる。本発明におけるプラスチック製容器としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、環状オレフィンホモポリマー、環状オレフィンコポリマー等の酸素透過性プラスチックを用いることができる。ボトル、バッグあるいはプレフィルトシリンジは、射出成形、ブロー成形、インフレーション成形などの公知の各種成形手段と必要に応じてヒートシール、高周波融着あるいは超音波融着等の公知の各種シール手段を組み合わせるなど、公知の方法で製造することができる。なおバッグは柔軟であることが望ましい。The plastic container of the present invention may have any shape of a bottle, a bag, or a prefilled syringe, and can be appropriately selected depending on the liquid amount of the aqueous preparation and the site / method of application. As the plastic container in the present invention, oxygen permeable plastics such as polypropylene, polyethylene, cyclic olefin homopolymer, and cyclic olefin copolymer can be used. For bottles, bags or prefilled syringes, various known molding means such as injection molding, blow molding, inflation molding and the like and various known sealing means such as heat sealing, high frequency fusion or ultrasonic fusion are combined as necessary. Etc., and can be produced by a known method. The bag is preferably flexible.
本発明のプラスチック容器であるボトルのゴム栓、バッグの排出口のゴム栓あるいはプレフィルドシリンジのガスケットなどプラスチック容器に備えられたゴム状弾性体は、エラストマー、イソプレンゴムあるいはブチルゴムで形成するのが、エダラボンの安定性の面から好ましい。
本発明のプラスチック容器であるボトルのゴム栓、バッグの排出口のゴム栓あるいはプレフィルドシリンジのガスケットなどのゴム状弾性体の少なくともエダラボン含有水性製剤と接触する面は、フッ素系樹脂あるいはパリレン樹脂等で被覆することが好ましい。The rubber-like elastic body provided in the plastic container such as the rubber stopper of the bottle which is the plastic container of the present invention, the rubber stopper of the bag discharge port or the gasket of the prefilled syringe is formed of elastomer, isoprene rubber or butyl rubber. From the standpoint of stability.
The surface of the rubber elastic body such as the rubber stopper of the bottle which is the plastic container of the present invention, the rubber stopper of the bag outlet or the gasket of the prefilled syringe, which is in contact with the aqueous preparation containing edaravone, is made of a fluorine resin or parylene resin It is preferable to coat.
本発明において使用される包材は酸素難透過性を有するものであり、該包材を形成する材料は、酸素透過性が無いか、あっても極めて低いものであり、例えば、アルミニウム箔、アルミ蒸着フィルム、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化珪素蒸着フィルム、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ塩化ビニリデン、等をガスバリア層として有するラミネートフィルム、または積層シートが挙げられる。積層シートとしては特開２００８−２９７４２３号公報等に開示されている公知の方法を用いて行うことができる。包装体としたとき包材の外から内部を視認する必要がある場合は、酸化アルミ蒸着フィルム、酸化珪素蒸着フィルム、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ塩化ビニリデン、等の透明性の高いガスバリア層を採用することが好ましいが、必要に応じアルミニウム箔やアルミ蒸着フィルム等を採用して遮光包材とすることもできる。酸素透過性は空間容積の酸素濃度を０．１ｖ／ｖ％・２４ｈ以下とする仕様が望ましい。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするもの等を利用できる。その市販品としては、エージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）およびセキュール（日本曹達（株）製）等が挙げられる。The packaging material used in the present invention has poor oxygen permeability, and the material forming the packaging material has no or even very low oxygen permeability. For example, aluminum foil, aluminum Examples thereof include a laminated film or a laminated sheet having a vapor-deposited film, an aluminum oxide vapor-deposited film, a silicon oxide vapor-deposited film, polyvinyl alcohol, ethylene vinyl alcohol copolymer, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyvinylidene chloride, etc. as a gas barrier layer. As a laminated sheet, it can carry out using the well-known method currently disclosed by Unexamined-Japanese-Patent No. 2008-297423 etc. When it is necessary to visually recognize the inside from the outside of the packaging material when it is used as a package, aluminum oxide vapor-deposited film, silicon oxide vapor-deposited film, polyvinyl alcohol, ethylene vinyl alcohol copolymer, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyvinylidene chloride It is preferable to employ a highly transparent gas barrier layer such as, etc., but if necessary, an aluminum foil, an aluminum vapor-deposited film or the like may be employed to form a light-shielding packaging material. The oxygen permeability is preferably specified so that the oxygen concentration in the space volume is 0.1 v / v% · 24 h or less.
As the oxygen scavenger, those containing iron compounds such as iron hydroxide, iron oxide and iron carbide as active ingredients can be used. The commercial products include AGELESS (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.), Modulan (Nippon Kayaku Co., Ltd.), Secur (Nippon Soda Co., Ltd.) and the like.
本発明では、上記した脱酸素剤と共に抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含有しないエダラボン水性製剤を充填したプラスチック容器を酸素難透過性包材で密封することで、該水性製剤内の溶存酸素等の酸素を徐々に除去することでエダラボンの酸化分解を抑制し、上述したように抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩を含んでいないのでエダラボン等との付加反応生成物の生成も起こらず、室温下であっても長期にわたる保存安定化を可能としている。In the present invention, a plastic container filled with edaravone aqueous preparation not containing sulfurous acid and this salt as an antioxidant together with the oxygen scavenger described above is sealed with a poorly oxygen permeable packaging material, so that dissolved oxygen in the aqueous preparation and the like The oxidative degradation of edaravone is suppressed by gradually removing the oxygen of the edaravone, and as mentioned above, since it does not contain sulfite and this salt as an antioxidant, the formation of addition reaction products with edaravone etc. does not occur at room temperature. Even so, long-term storage stabilization is possible.
本発明における水性製剤中や容器内の空間部に存在する酸素による酸化を防ぐためには、調剤工程・充填工程・滅菌工程を例えば以下（１）〜（３）のようにすることが望ましい。
（１）水性製剤を窒素等の不活性ガスでバブリングし、調剤時の溶存酸素を０．１〜２．０ｐｐｍとする。
（２）エダラボン水性製剤を充填するプラスチック容器への充填を窒素等の不活性ガス雰囲気下で行い、容器ヘッドスペース酸素濃度を１．０〜４．０％とする。
（３）高圧蒸気滅菌中の圧力調整はエアーを用いず窒素等の不活性ガスを用いる。
また、充填後高圧蒸気滅菌をしない場合は、エダラボン調剤液を窒素等の不活性ガスでバブリングし、調剤時の溶存酸素を０．１〜２．０ｐｐｍとした後０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過して得たエダラボン水性製剤を、アイソレーター等を用いて無菌操作し、無菌保証されているプラスチック製容器への充填を窒素などの不活性ガス雰囲気下で行い、容器ヘッドスペース酸素濃度を１．０〜４．０％となるように調整しゴム栓体で密封する。該水性製剤を充填したプラスチック容器を脱酸素財と共に酸素難透過脱酸包材で密封する。In order to prevent oxidation due to oxygen present in the space in the aqueous preparation or in the container according to the present invention, it is desirable to carry out the dispensing step, filling step, and sterilization step, for example, as described in (1) to (3) below.
(1) The aqueous preparation is bubbled with an inert gas such as nitrogen so that the dissolved oxygen at the time of dispensing is 0.1 to 2.0 ppm.
(2) Filling the plastic container filled with the edaravone aqueous preparation under an inert gas atmosphere such as nitrogen, the container headspace oxygen concentration is 1.0-4.0%.
(3) Pressure adjustment during high-pressure steam sterilization uses an inert gas such as nitrogen instead of air.
Also, when high-pressure steam sterilization is not performed after filling, the edaravone dispensing liquid is bubbled with an inert gas such as nitrogen, and the dissolved oxygen at the time of dispensing is adjusted to 0.1 to 2.0 ppm, and then a membrane filter having a pore diameter of 0.22 μm The edaravone aqueous formulation obtained by aseptic filtration using a sterilizer is sterilized using an isolator or the like, and filled into a plastic container that is guaranteed sterility under an inert gas atmosphere such as nitrogen, and the container headspace oxygen The concentration is adjusted to 1.0 to 4.0% and sealed with a rubber stopper. The plastic container filled with the aqueous preparation is sealed together with a deoxidized good with a poorly oxygen permeable deoxidizing packaging material.
本発明は、エダラボンを含有する水性製剤を、プラスチック製容器に収納したエダラボン含有水性製剤であるので、既にガラスアンプルに充填されて製造されているエダラボン製剤と同じ濃度の水性製剤はもとより、エダラボン濃度の薄いプレミックスタイプの水性製剤においてもエダラボンの実質的な変質や含有量の低下のない安定性に優れたエダラボン水性製剤が提供できる。Since the present invention is an edaravone-containing aqueous preparation in which an aqueous preparation containing edaravone is contained in a plastic container, not only the aqueous preparation having the same concentration as the edaravone preparation already produced by filling a glass ampoule, Even in a thin premix type aqueous preparation, an edaravone aqueous preparation excellent in stability without substantial alteration or content reduction of edaravone can be provided.
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
（実施例１）
（エダラボン含有水性製剤の調製）
エダラボン１．５ｇ、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物０．５ｇ、塩化ナトリウム６．７５ｇ、リン酸２．１ｇを注射用水８５０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを３．７に調整した後、注射用水にて全量を１Ｌとし、エダラボン１．５ｍｇ／ｍＬ濃度の水溶液を得た。この溶液を０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過し、エダラボン含有水性製剤を調製した。
（エダラボン・プレミックス製剤の調製）
上記で調製したエダラボン含有水性製剤に、０．２２μｍの孔径のメンブランフィルターを用いてろ過した生理食塩水を加え、エダラボン０．２５ｍｇ／ｍＬのプレミックス製剤を調製した。
上記の両調製時とも窒素気流下で行い、注射用水及び生理食塩水は窒素をバブリングし、調製した製剤の容器への充填時及び滅菌時にも同程度の注意を払って酸素管理を十分に行った。
エダラボン・プレミックス製剤を２０ｍＬ容量の以下のシート構成からなる注射剤容器に２０ｍＬ充填し、排出口のゴム栓にはフッ素系樹脂で被覆されたイソプレン系ゴムを使用し、常法により高圧蒸気滅菌をして、軟質バッグ製剤を製した。ついで、以下のシート構成からなる包装用ボトム材容器に脱酸素剤（商品名：エージレス、三菱ガス化学株式会社製）と共に軟質バッグ製剤を納め、エチレンビニルアルコール共重合体製ガスバリア層を有するラミネートフィルムからなる酸素難透過性包材とをヒートシールすることにより密封包装して、エダラボン水性製剤包装体とした。
注射剤容器、外層：ポリプロピレン系樹脂（１００μｍ）／中間層：環状オレフィンホモポリマー（３０μｍ）／内層：ポリプロピレン系樹脂（１００μｍ）
包装用ボトム材容器、外層：ポリプロピレン系樹脂（４００μｍ）／接着層：接着性樹脂（２０μｍ／中間層：エチレンビニルアルコール共重合体（４０μｍ）／接着層：接着性樹脂（２０μｍ）／内層：ポリプロピレン系樹脂（４００μｍ）EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not necessarily limited to these.
(Example 1)
(Preparation of edaravone-containing aqueous preparation)
Dissolve 1.5 g of edaravone, 0.5 g of L-cysteine hydrochloride monohydrate, 6.75 g of sodium chloride, and 2.1 g of phosphoric acid in 850 mL of water for injection and adjust the pH to 3.7 with an appropriate amount of sodium hydroxide. After that, the total amount was made 1 L with water for injection to obtain an aqueous solution of edaravone 1.5 mg / mL concentration. This solution was aseptically filtered using a membrane filter having a pore size of 0.22 μm to prepare an edaravone-containing aqueous preparation.
(Preparation of edaravone premix formulation)
To the edaravone-containing aqueous preparation prepared above, physiological saline filtered using a membrane filter having a pore size of 0.22 μm was added to prepare a premixed preparation of edaravone 0.25 mg / mL.
Both of the above preparations should be performed under a nitrogen stream, and water for injection and physiological saline should be bubbled with nitrogen, and oxygen management should be performed with the same level of care when filling the prepared preparations into containers and during sterilization. It was.
20 mL of edaravone premix preparation is filled into a 20 mL injection container consisting of the following sheet composition, and the rubber stopper at the outlet uses isoprene-based rubber coated with fluororesin, and is autoclaved by high-pressure steam in a conventional manner. A soft bag formulation was made. Next, a laminate film having a gas barrier layer made of an ethylene vinyl alcohol copolymer, containing a soft bag preparation together with an oxygen scavenger (trade name: Ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) in a packaging bottom material container having the following sheet configuration. The edaravone aqueous preparation package was hermetically sealed by heat sealing with a poorly oxygen permeable packaging material comprising
Injection container, outer layer: polypropylene resin (100 μm) / intermediate layer: cyclic olefin homopolymer (30 μm) / inner layer: polypropylene resin (100 μm)
Packaging bottom material container, outer layer: polypropylene resin (400 μm) / adhesive layer: adhesive resin (20 μm / intermediate layer: ethylene vinyl alcohol copolymer (40 μm) / adhesive layer: adhesive resin (20 μm) / inner layer: polypropylene Resin (400μm)
（比較例１）実施例１において、エダラボン含有水性製剤の調製をする際、亜硫酸水素ナトリウム１．０ｇを同時に加えた以外は、実施例１と同様にして製造し、エダラボン水性製剤包装体とした。(Comparative Example 1) In Example 1, when preparing an edaravone-containing aqueous preparation, it was produced in the same manner as in Example 1 except that 1.0 g of sodium bisulfite was added at the same time to obtain an edaravone aqueous preparation package. .
（試験例１）実施例１および比較例１で得られたエダラボン水性製剤包装体をそれぞれ、４０℃、７５％ＲＨ条件下にて保存し、製造直後の試験開始時、試験開始より１週間経過後、２週間経過後、３週間経過後、３箇月経過後、６箇月経過後の各時点でのエダラボンの含量（％）ＨＰＬＣを用いて以下の条件にて測定し、その結果を表１に示した（表中、値はｎ＝３の平均値，単位は％）。
また、含量測定と同時に各時点での不純物量を測定し、表２に示した（表中、値はｎ＝３の平均値，単位は％）。さらに、ｐＨの結果は、表３に示すとおりであった。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）。
カラム：内径約４ｍｍ、長さ約１５ｃｍのステンレス管に５ｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したものを５０℃付近の一定温度で使用。
移動相：１０ｍＭ酢酸水溶液・メタノール混液（３：１）をアンモニア水でｐＨ５．５に調整した溶液。
流量：エダラボンの保持時間が約８分になるように調整した。(Test Example 1) The edaravone aqueous preparation packages obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were stored under the conditions of 40 ° C. and 75% RH, respectively, and one week passed from the start of the test immediately after the start of the test. Thereafter, after 2 weeks, 3 weeks, 3 months, and 6 months, edaravone content (%) at each time point was measured under the following conditions using HPLC. The results are shown in Table 1. (In the table, the value is an average value of n = 3, and the unit is%).
Simultaneously with the content measurement, the amount of impurities at each time point was measured and shown in Table 2 (in the table, the value is an average value of n = 3, and the unit is%). Furthermore, the results of pH were as shown in Table 3.
Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 240 nm).
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of about 4 mm and a length of about 15 cm packed with 5 m of octadecylsilylated silica gel is used at a constant temperature around 50 ° C.
Mobile phase: 10 mM aqueous acetic acid / methanol mixture (3: 1) adjusted to pH 5.5 with aqueous ammonia.
Flow rate: The edaravone retention time was adjusted to about 8 minutes.
表１の結果、実施例１、比較例１の製剤は、ともに保存条件下６箇月間にわたって有意な含量低下は認められなかった。された。しかし、表２の結果、比較例１においては３ヶ月経過後および６箇月経過後の不純物の発生が認められ、エダラボン分解物あるいは付加反応生成物の生成が示唆された。表３の結果からは、６箇月間経過後のｐＨの変化は、ほとんどなかったことが確認された。測定の結果により、抗酸化剤として亜硫酸およびこの塩が不含でも、エダラボンの濃度が薄いプレミックスタイプの水性製剤において、安定性が保てることが明らかとなった。As a result of Table 1, in the preparations of Example 1 and Comparative Example 1, no significant decrease in content was observed over 6 months under storage conditions. It was done. However, as a result of Table 2, in Comparative Example 1, generation of impurities after 3 months and 6 months was observed, suggesting the formation of edaravone decomposition product or addition reaction product. From the results in Table 3, it was confirmed that there was almost no change in pH after the lapse of 6 months. As a result of the measurement, it has been clarified that the stability can be maintained in the premix-type aqueous preparation with a low concentration of edaravone even when sulfurous acid and this salt are not contained as an antioxidant.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009299576A JP2011136973A (en) | 2009-12-28 | 2009-12-28 | Stable edaravone-containing aqueous formulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009299576A JP2011136973A (en) | 2009-12-28 | 2009-12-28 | Stable edaravone-containing aqueous formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011136973A true JP2011136973A (en) | 2011-07-14 |
Family
ID=44348770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009299576A Pending JP2011136973A (en) | 2009-12-28 | 2009-12-28 | Stable edaravone-containing aqueous formulation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2011136973A (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105012230A (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 长春海悦药业有限公司 | Medicine composition of edaravone |
| CN105616346A (en) * | 2016-03-09 | 2016-06-01 | 海南合瑞制药股份有限公司 | Edaravone medicine composition and preparation method thereof |
| JP2017533267A (en) * | 2014-11-05 | 2017-11-09 | 中国人民解放軍第三軍医大学第三附属医院 | Use of edaravone for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| WO2020044106A3 (en) * | 2018-08-29 | 2020-04-30 | СИА Эмтеко Холдинг | Liquid dosage form of edaravone or pharmaceutically acceptable salts thereof which is stable in storage, transportation and use |
| JP2021514934A (en) * | 2018-11-14 | 2021-06-17 | エーブイエム・バイオテクノロジー・エルエルシー | Stable glucocorticoid preparation |
| EP4023292A4 (en) * | 2019-08-30 | 2023-09-06 | TERUMO Kabushiki Kaisha | Injection formulation |
-
2009
- 2009-12-28 JP JP2009299576A patent/JP2011136973A/en active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105012230A (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 长春海悦药业有限公司 | Medicine composition of edaravone |
| CN105012230B (en) * | 2014-04-30 | 2018-01-16 | 长春海悦药业股份有限公司 | A kind of pharmaceutical composition of Edaravone |
| JP2017533267A (en) * | 2014-11-05 | 2017-11-09 | 中国人民解放軍第三軍医大学第三附属医院 | Use of edaravone for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| CN105616346A (en) * | 2016-03-09 | 2016-06-01 | 海南合瑞制药股份有限公司 | Edaravone medicine composition and preparation method thereof |
| WO2020044106A3 (en) * | 2018-08-29 | 2020-04-30 | СИА Эмтеко Холдинг | Liquid dosage form of edaravone or pharmaceutically acceptable salts thereof which is stable in storage, transportation and use |
| CN112672733A (en) * | 2018-08-29 | 2021-04-16 | 新航益泰科股份有限公司 | Liquid dosage form of edaravone or pharmaceutically acceptable salt that is stable to storage, transport and easy to use |
| JP2021514934A (en) * | 2018-11-14 | 2021-06-17 | エーブイエム・バイオテクノロジー・エルエルシー | Stable glucocorticoid preparation |
| JP7337060B2 (en) | 2018-11-14 | 2023-09-01 | エーブイエム・バイオテクノロジー・エルエルシー | Stable glucocorticoid formulation |
| EP4023292A4 (en) * | 2019-08-30 | 2023-09-06 | TERUMO Kabushiki Kaisha | Injection formulation |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5711868B2 (en) | Stable edaravone-containing aqueous formulation | |
| JP6812094B2 (en) | Injectable form of norepinephrine | |
| EP3171868B1 (en) | Packaged acetaminophen injection solution preparation | |
| JP2011136973A (en) | Stable edaravone-containing aqueous formulation | |
| JP5465409B2 (en) | Edaravone premix formulation | |
| JP7262528B2 (en) | Parenteral Dosage Forms of Diltiazem | |
| JP2009248983A (en) | Medicine tablet | |
| JP6741286B2 (en) | Method for producing packaged acetaminophen injection solution formulation | |
| AU2019257508B2 (en) | Process of manufacturing a stable, ready to use infusion bag for an oxidation sensitive formulation | |
| WO2021039084A1 (en) | Injection formulation | |
| US20210353538A1 (en) | Liquid dosage form of edaravone or pharmaceutically acceptable salts thereof which is stable in storage, transportation and use | |
| JP2021175713A (en) | Sugammadex, or liquid preparation containing pharmacologically acceptable salt thereof | |
| JP4598484B2 (en) | Ritodrine hydrochloride injection solution | |
| US20220105000A1 (en) | Stable parenteral dosage form of pyrazolone derivative | |
| JP2012188397A (en) | Morphine hydrochloride injection formulation package | |
| JP2021073201A (en) | Dosage form of vinca alkaloid drug | |
| JP5438999B2 (en) | Argatroban injection formulation | |
| JP6081102B2 (en) | Stable granisetron-containing aqueous formulation | |
| JP2012001493A (en) | Ritodrine hydrochloride injection formulation | |
| TW201603801A (en) | Packaged acetaminophen injection solution preparation | |
| JP7512762B2 (en) | Liquid preparations containing sugammadex | |
| JP2023119488A (en) | Liquid preparation containing sugammadex | |
| JP2024517732A (en) | A solution of dexmedetomidine in a low-density polyethylene container | |
| WO2021178946A1 (en) | Packaged, sealed container system for stable storage of an oxygen sensitive pharmaceutical formulation | |
| JP2023024378A (en) | Sugammadex-containing liquid formulation |