JP2011136914A - Method for producing 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、液晶組成物として有用な2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative useful as a liquid crystal composition.
2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体は、液晶組成物として有用である(例えば、特許文献1)。
従来、2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法として、アルカール誘導体とアリール酢酸エステル誘導体を製造原料として用いた方法が開示されている(例えば、特許文献1)。この方法によると、4−プロピルシクロヘキサンカルバルデヒドから7工程で2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体を製造しているが、総収率が3%と効率的な方法とはいえない。また、アルカール誘導体と2−アリール−3−ブテン−1−オール誘導体を製造原料として用いた2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法も開示されている(例えば、特許文献2)。
しかしながら、2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体から、2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体を得る本発明の製造方法は、これまでに報告されていない。
A 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative is useful as a liquid crystal composition (for example, Patent Document 1).
Conventionally, as a method for producing a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative, a method using an alkal derivative and an aryl acetate derivative as production raw materials has been disclosed (for example, Patent Document 1). According to this method, a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative is produced from 4-propylcyclohexanecarbaldehyde in 7 steps, but the total yield is 3%, which is not an efficient method. Also disclosed is a method for producing a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative using an alkal derivative and a 2-aryl-3-buten-1-ol derivative as production raw materials (for example, Patent Document 2).
However, the production method of the present invention for obtaining a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative from a 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative has not been reported so far.
従来の2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法は、工程数が長く、かつ反応により副生成物が生じることから、総収率が悪く、製造コストが高くなるという問題があった。本発明の課題は、単工程、高収率、高選択的かつ安価な2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法を提供することにある。 The conventional method for producing a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative has a problem that the number of steps is long and a by-product is generated by the reaction, so that the total yield is poor and the production cost is high. An object of the present invention is to provide a method for producing a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative which is a single step, high yield, high selectivity and low cost.
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)の還元反応を行うことで、2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors obtained a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative by carrying out a reduction reaction of the 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6). As a result, the present invention has been completed.
すなわち本発明は、一般式(6) That is, the present invention provides a general formula (6)
(式中、R1は、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数1から10のアルキル基;炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から8のシクロアルキル基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数2から10のアルケニル基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数2から8のアルキニル基;または、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。R3は、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数1から10のアルキル基;炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から8のシクロアルキル基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数2から10のアルケニル基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数2から8のアルキニル基;ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数1から4のアルコキシ基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアシロキシ基;ハロゲン原子;炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基;または、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよいビフェニリル基を表す。mは1から4の整数を表し、mが2〜4の時は、複数のR3は同一又は相異なっていてもよい。Xは、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1から6のアシロキシ基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基;または、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。)で表される2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体を還元することを特徴とする、一般式(11) (Wherein R 1 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms) A haloalkyl group, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; An alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms which may be substituted by an atom; or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a halogen atom or carbon .R 3 is of substituted halogen atoms or C 1 -C 4 alkoxy group represented by which may be a phenyl group substituted with C 1 4 alkoxy groups An optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a carbon atom optionally substituted with a halogen atom A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; a halogen atom or carbon number An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4; an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; a halogen atom; an alkyl having 1 to 10 carbon atoms Substituted with a group, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms Optionally substituted phenyl group; or substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms And m represents an integer of 1 to 4, and when m is 2 to 4, a plurality of R 3 may be the same or different, X is a halogen atom; An acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group; an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; or Represents an alkyl group, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a phenylsulfonyloxy group which may be substituted with a halogen atom.) 2,3,5-trisubstituted A tetrahydropyran derivative is reduced and is represented by the general formula (11)
(式中、R1、R3およびmは前記と同じ意味を表す。)で表される2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式(6)
(Wherein R 1 , R 3 and m represent the same meaning as described above), and relates to a method for producing a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative represented by:
The present invention also provides a general formula (6)
(式中、R1、R3、Xおよびmは前記と同じ意味を表す。)で表される2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体を脱HX(式中、Xは前記と同じ意味を表す。)することにより、一般式(10) (Wherein R 1 , R 3 , X and m have the same meanings as described above), and the 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative represented by To represent the general formula (10)
(式中、R1、R3およびmは前記と同じ意味を表す。)で表される5,6−ジヒドロ−2H−ピラン誘導体を得、これを還元することを特徴とする、一般式(11) (Wherein R 1 , R 3 and m have the same meanings as described above), a 6,6-dihydro-2H-pyran derivative represented by the general formula ( 11)
(式中、R1、R3およびmは前記と同じ意味を表す。)で表される2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法に関するものである。 (Wherein R 1 , R 3 and m represent the same meanings as described above), and relates to a method for producing a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative represented by
本発明により、2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)から液晶組成物である2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体(11)を、簡便かつ高収率で製造することができる。 According to the present invention, a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative (11), which is a liquid crystal composition, can be easily produced in a high yield from a 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6).
以下に、本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
〔R1およびR3について〕
R1は、(i)ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数1から10のアルキル基;(ii)炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から8のシクロアルキル基;(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数2から10のアルケニル基;(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数2から8のアルキニル基;または、(v)炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。
R3は、(i)ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数1から10のアルキル基;(ii)炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から8のシクロアルキル基;(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数2から10のアルケニル基;(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数2から8のアルキニル基;(vi)ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数1から4のアルコキシ基;(vii)ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアシロキシ基;(viii)ハロゲン原子;(v)炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基;または、(ix)炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよいビフェニリル基を表す。
[About R 1 and R 3 ]
R 1 represents (i) an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; (ii) an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms; A haloalkyl group having 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; (iii) a carbon number having 2 to 10 which may be substituted with a halogen atom; (Iv) an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; or (v) an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a carbon number It represents a phenyl group which may be substituted with an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
R 3 represents (i) an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; (ii) an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, A haloalkyl group having 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; (iii) a carbon number having 2 to 10 which may be substituted with a halogen atom; (Iv) an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; (vi) one having 1 carbon atom which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; An alkoxy group having 4 carbon atoms; (vii) an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; (viii) a halogen atom; (v) having 1 to 10 carbon atoms An alkyl group, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; or (ix) 1 carbon atom Represents a biphenylyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
R1およびR3で表される炭素数1から10のアルキル基としては、直鎖状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等を例示することができる。
これらの炭素数1から10のアルキル基は、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、1−ブロモ−1−メチルエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、3−クロロプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基等を例示することができる。
The alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 1 and R 3 may be linear or branched, and is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl Group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group and the like.
These alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, 1-bromo-1-methylethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 3- Chloropropyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 3-fluoropropyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, etc. Can be illustrated.
R1およびR3で表される炭素数3から8のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等を例示することができる。
これらの炭素数3から8のシクロアルキル基は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、4−メチルシクロヘキシル基、4−エチルシクロヘキシル基、4−プロピルシクロヘキシル基、4−ブチルシクロヘキシル基、4−ペンチルシクロヘキシル基、4−ビニルシクロヘキシル基、4−(1−ブテニル)シクロヘキシル基、4−(2−ブテニル)シクロヘキシル基、4−(3−ブテニル)シクロヘキシル基、4−(1−ペンテニル)シクロヘキシル基、4−(2−ペンテニル)シクロヘキシル基、4−(3−ペンテニル)シクロヘキシル基、4−(4−ペンテニル)シクロヘキシル基、3,3−ジフルオロ−4−プロピルシクロヘキシル基等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、4−プロピルシクロヘキシル基を用いることが好ましい。
Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms represented by R 1 and R 3 include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group.
These cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a halogen atom. Specifically, 4-methylcyclohexyl group, 4-ethylcyclohexyl group, 4-propylcyclohexyl group, 4-butylcyclohexyl group, 4-pentylcyclohexyl group, 4-vinylcyclohexyl group, 4- (1-butenyl) cyclohexyl group 4- (2-butenyl) cyclohexyl group, 4- (3-butenyl) cyclohexyl group, 4- (1-pentenyl) cyclohexyl group, 4- (2-pentenyl) cyclohexyl group, 4- (3-pentenyl) cyclohexyl group , 4- (4-pentenyl) cyclohexyl group, 3,3-difluoro-4-propylcyclohexyl group, and the like. Among these, it is preferable to use a 4-propylcyclohexyl group in terms of a good yield.
R1およびR3で表される炭素数2から10のアルケニル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、2−メチル−2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、1−シクロペンテニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、1−シクロヘキセニル基、4−プロピル−1−シクロヘキセニル基、1−ヘプテニル基、1−オクテニル基等を例示することができる。
これらの炭素数2から10のアルケニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、1,2,2−トリフルオロビニル基、2,3,3−トリフルオロアリル基、3,3,3−トリフルオロプロペニル基等を例示することができる。
The alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms represented by R 1 and R 3 may be linear, cyclic or branched, and is a vinyl group, 1-propenyl group, allyl group, 2-methyl. 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 1-cyclopentenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl Examples thereof include a group, 1-cyclohexenyl group, 4-propyl-1-cyclohexenyl group, 1-heptenyl group, 1-octenyl group and the like.
These alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms may be substituted with a halogen atom. Specific examples include 1,2,2-trifluorovinyl group, 2,3,3-trifluoroallyl group, 3,3,3-trifluoropropenyl group and the like.
R1およびR3で表される炭素数2から8のアルキニル基としては、直鎖状もしくは分岐状のいずれであってもよく、エチニル基、プロパルギル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−ペンチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、1−オクチニル基等を例示することができる。
これらの炭素数2から8のアルキニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、3,3,3−トリフルオロ−1−プロピニル基、4,4,4−トリフルオロ−1−ブチニル基等を例示することができる。
The alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms represented by R 1 and R 3 may be linear or branched, and is an ethynyl group, a propargyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, Examples include 3-butynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 1-octynyl group and the like.
These alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms may be substituted with a halogen atom. Specific examples include a 3,3,3-trifluoro-1-propynyl group and a 4,4,4-trifluoro-1-butynyl group.
R1およびR3で表されるフェニル基は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、フェニル基、p−トリル基、m−トリル基、o−トリル基、2,4−ジメチルフェニル基、3,5−ジメチルフェニル基、メシチル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、2,4−ジエチルフェニル基、3,5−ジエチルフェニル基、2−プロピルフェニル基、4−プロピルフェニル基、2−イソプロピルフェニル基、2,4−ジイソプロピルフェニル基、4−ブチルフェニル基、4−tert−ブチルフェニル基、2,4−ジ−tert−ブチルフェニル基、4−ペンチルフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル基、2,3−ジフルオロ―4−プロピルフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−フルオロ−3−メチルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルフェニル基、2−フルオロ−3−メチルフェニル基、p−トリフルオロメチルフェニル基、m−トリフルオロメチルフェニル基、o−トリフルオロメチルフェニル基、2−ビニルフェニル基、3−ビニルフェニル基、4−ビニルフェニル基、2−アリルフェニル基、3−アリルフェニル基、4−アリルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル基、2,3−(メチレンジオキシ)フェニル基、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル基等を例示することができる。 The phenyl group represented by R 1 and R 3 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a halogen atom, or an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. It may be substituted with a group. Specifically, phenyl group, p-tolyl group, m-tolyl group, o-tolyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, mesityl group, 2-ethylphenyl group, 3- Ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2,4-diethylphenyl group, 3,5-diethylphenyl group, 2-propylphenyl group, 4-propylphenyl group, 2-isopropylphenyl group, 2,4-diisopropylphenyl Group, 4-butylphenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 2,4-di-tert-butylphenyl group, 4-pentylphenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl Group, 2,3-difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group Nyl group, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl group, 2,3-difluoro-4-propylphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl Group, 3,5-dichlorophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group, 2-fluoro-3-methylphenyl group P-trifluoromethylphenyl group, m-trifluoromethylphenyl group, o-trifluoromethylphenyl group, 2-vinylphenyl group, 3-vinylphenyl group, 4-vinylphenyl group, 2-allylphenyl group, 3 -Allylphenyl group, 4-allylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxy Examples include phenyl group, 4-ethoxyphenyl group, 4-ethoxy-2,3-difluorophenyl group, 2,3- (methylenedioxy) phenyl group, 3,4- (methylenedioxy) phenyl group, and the like. it can.
R3で表される炭素数1から4のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等を例示することができる。
これらの炭素数1から4のアルコキシ基は、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、2−エトキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、tert−ブチルオキシメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、エトキシ基を用いることが好ましい。
Examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 3 include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropyloxy group, butoxy group, isobutyloxy group, sec-butyloxy group, tert-butyloxy group and the like. be able to.
These alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, methoxymethoxy group, ethoxymethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 2-methoxyethoxy group, tert-butyloxymethoxy group, difluoromethoxy group, bromodifluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2,2, Examples include 2-trifluoroethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, and the like. Among these, it is preferable to use an ethoxy group in terms of a good yield.
なお、後記するR3−3で表される炭素数1から4のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、エトキシ基を用いることが好ましい。 In addition, as a C1-C4 alkoxy group represented by R3-3 mentioned later, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a cyclopropyloxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, sec- A butyloxy group, a tert-butyloxy group, etc. can be illustrated. Among these, it is preferable to use an ethoxy group in terms of a good yield.
R3で表される炭素数1から6のアシロキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基等を例示することができる。
これらの炭素数1から6のアシロキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基等を例示することができる。
Examples of the acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 3 include a formyloxy group and an acetoxy group.
These acyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms may be substituted with a halogen atom. Specifically, a trifluoroacetoxy group, a trichloroacetoxy group, etc. can be illustrated.
R3で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、フッ素原子を用いること好ましい。 Examples of the halogen atom represented by R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Among these, it is preferable to use a fluorine atom in terms of a good yield.
R3で表されるビフェニリル基としては、2−ビフェニリル基、3−ビフェニリル基、4−ビフェニリル基等を例示することができる。
これらのビフェニリル基は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基、炭素数2から10のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、4’−メトキシビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル基、4’−エチル−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−プロピルビフェニル−4−イル基、4’−ブチル−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−ペンチルビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−ヘキシルビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−ヘプチルビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−オクチルビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−ノニルビフェニル−4−イル基、4’−デシル−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、4’−(1−ブテニル)−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、4’−(2−ブテニル)−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、4’−(3−ブテニル)−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(1−ペンテニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(2−ペンテニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(3−ペンテニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(4−ペンテニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(1−ヘキセニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(2−ヘキセニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(2−ヘキセニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(4−ヘキセニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−(5−ヘキセニル)ビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−エトキシ−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル基、2’,3’−ジフルオロ−4’−プロポキシビフェニル−4−イル基、4’−ブトキシ−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル基等を例示することができる。
Examples of the biphenylyl group represented by R 3 include a 2-biphenylyl group, a 3-biphenylyl group, and a 4-biphenylyl group.
These biphenylyl groups may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Good. Specifically, 4′-methoxybiphenyl-4-yl group, 2 ′, 3′-difluoro-4′-methylbiphenyl-4-yl group, 4′-ethyl-2 ′, 3′-difluorobiphenyl-4 -Yl group, 2 ', 3'-difluoro-4'-propylbiphenyl-4-yl group, 4'-butyl-2', 3'-difluorobiphenyl-4-yl group, 2 ', 3'-difluoro- 4′-pentylbiphenyl-4-yl group, 2 ′, 3′-difluoro-4′-hexylbiphenyl-4-yl group, 2 ′, 3′-difluoro-4′-heptylbiphenyl-4-yl group, 2 ', 3'-difluoro-4'-octylbiphenyl-4-yl group, 2', 3'-difluoro-4'-nonylbiphenyl-4-yl group, 4'-decyl-2 ', 3'-difluorobiphenyl -4-yl group, 4 '-(1-butenyl) -2', 3'-difluorobiphe Nyl-4-yl group, 4 ′-(2-butenyl) -2 ′, 3′-difluorobiphenyl-4-yl group, 4 ′-(3-butenyl) -2 ′, 3′-difluorobiphenyl-4- Yl group, 2 ′, 3′-difluoro-4 ′-(1-pentenyl) biphenyl-4-yl group, 2 ′, 3′-difluoro-4 ′-(2-pentenyl) biphenyl-4-yl group, 2 ', 3'-difluoro-4'-(3-pentenyl) biphenyl-4-yl group, 2 ', 3'-difluoro-4'-(4-pentenyl) biphenyl-4-yl group, 2 ', 3' -Difluoro-4 '-(1-hexenyl) biphenyl-4-yl group, 2', 3'-difluoro-4 '-(2-hexenyl) biphenyl-4-yl group, 2', 3'-difluoro-4 '-(2-hexenyl) biphenyl-4-yl group, 2', 3'-difluoro-4 '-(4-hexenyl ) Biphenyl-4-yl group, 2 ′, 3′-difluoro-4 ′-(5-hexenyl) biphenyl-4-yl group, 2 ′, 3′-difluoro-4′-methoxybiphenyl-4-yl group, 4′-ethoxy-2 ′, 3′-difluorobiphenyl-4-yl group, 2 ′, 3′-difluoro-4′-propoxybiphenyl-4-yl group, 4′-butoxy-2 ′, 3′-difluoro Examples thereof include a biphenyl-4-yl group.
R1は、炭素数1から10のアルキル基で置換されていてもよい炭素数3から8のシクロアルキル基が好ましく、炭素数1から10のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基がより好ましく、4−プロピルシクロヘキシル基がさらにより好ましい。 R 1 is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a cyclohexyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Preferably, 4-propylcyclohexyl group is even more preferred.
〔mについて〕
mは1から4の整数を表し、mが2〜4の時は、複数のR3は同一又は相異なっていてもよい。
[About m]
m represents an integer of 1 to 4, and when m is 2 to 4, a plurality of R 3 may be the same or different.
m個のR3で置換されているフェニル基としては、収率が良い点で、4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル基を用いることが好ましい。 As the phenyl group substituted with m R 3 , a 4-ethoxy-2,3-difluorophenyl group is preferably used in terms of a good yield.
R1とm個のR3で置換されているフェニル基の組み合わせとして、収率が良い点で、R1が4−プロピルシクロヘキシル基で、m個のR3で置換されているフェニル基が4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル基である組み合わせが好ましい。 As a combination of R 1 and a phenyl group substituted with m R 3 , R 1 is a 4-propylcyclohexyl group, and a phenyl group substituted with m R 3 is 4 in terms of a good yield. The combination which is -ethoxy-2,3-difluorophenyl group is preferable.
〔Xについて〕
Xは、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1から6のアシロキシ基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基;または、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。
[About X]
X represents a halogen atom; a hydroxyl group; an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group; an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; or Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a phenylsulfonyloxy group which may be substituted with a halogen atom.
Xで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。その中でも、収率が良い点で、塩素原子、臭素原子を用いることが好ましい。 Examples of the halogen atom represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Among them, it is preferable to use a chlorine atom or a bromine atom in terms of a good yield.
Xで表される炭素数1から6のアシロキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基を例示することができる。
これらの炭素数1から6のアシロキシ基は、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等を例示することができる。
Examples of the acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by X include a formyloxy group and an acetoxy group.
These C1-C6 acyloxy groups may be substituted with a halogen atom or a phenyl group. Specifically, a trifluoroacetoxy group, a benzoyloxy group, etc. can be illustrated.
Xで表される炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。
これらのアルキルスルホニルオキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。その中でも、収率が良い点で、メタンスルホニルオキシ基を用いることが好ましい。
Examples of the alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by X include a methanesulfonyloxy group and an ethanesulfonyloxy group.
These alkylsulfonyloxy groups may be substituted with a halogen atom. Specifically, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a trichloromethanesulfonyloxy group, etc. can be illustrated. Among these, it is preferable to use a methanesulfonyloxy group in terms of a good yield.
Xで表されるフェニルスルホニルオキシ基は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、p−トルエンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、4−トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ基、4−フルオロフェニルスルホニルオキシ基等を例示することができる。その中でも、収率が良い点で、p−トルエンスルホニルオキシ基を用いることが好ましい。
Xは、塩素原子、臭素原子、p−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基であることが好ましい。
The phenylsulfonyloxy group represented by X may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom. Specific examples include p-toluenesulfonyloxy group, phenylsulfonyloxy group, 4-trifluoromethylphenylsulfonyloxy group, 4-fluorophenylsulfonyloxy group and the like. Among these, it is preferable to use a p-toluenesulfonyloxy group in terms of good yield.
X is preferably a chlorine atom, a bromine atom, a p-toluenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group.
〔Lについて〕
Lは、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1から6のアシロキシ基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基;または、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。
Lは、水酸基とJを含むものである。
[About L]
L represents a halogen atom; a hydroxyl group; an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group; an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; or Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a phenylsulfonyloxy group which may be substituted with a halogen atom.
L contains a hydroxyl group and J.
Lで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。 Examples of the halogen atom represented by L include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
Lで表される炭素数1から6のアシロキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基を例示することができる。
これらの炭素数1から6のアシロキシ基は、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等を例示することができる。
Examples of the acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by L include a formyloxy group and an acetoxy group.
These C1-C6 acyloxy groups may be substituted with a halogen atom or a phenyl group. Specifically, a trifluoroacetoxy group, a benzoyloxy group, etc. can be illustrated.
Lで表される炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。
これらのアルキルスルホニルオキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。
Examples of the alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by L include a methanesulfonyloxy group and an ethanesulfonyloxy group.
These alkylsulfonyloxy groups may be substituted with a halogen atom. Specifically, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a trichloromethanesulfonyloxy group, etc. can be illustrated.
Lで表されるフェニルスルホニルオキシ基は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、具体的には、p−トルエンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、4−トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ基、4−フルオロフェニルスルホニルオキシ基等を例示することができる。 The phenylsulfonyloxy group represented by L may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom. Specifically, a p-toluenesulfonyloxy group , Phenylsulfonyloxy group, 4-trifluoromethylphenylsulfonyloxy group, 4-fluorophenylsulfonyloxy group and the like.
さらに好ましい態様として、以下の6態様が挙げられる。
(I)一般式(6)が一般式(6a)であり、一般式(11)が一般式(11a)であること。
(II)一般式(6a)が一般式(6b)であり、一般式(11a)が一般式(11b)であること。
(III)一般式(6b)が一般式(6c)であり、一般式(11b)が一般式(11c)であること。
(IV)一般式(6)が一般式(6a)であり、一般式(10)が一般式(10a)であり、一般式(11)が一般式(11a)であること。
(V)一般式(6)が一般式(6a)であり、一般式(10)が一般式(10b)であり、一般式(11)が一般式(11b)であること。
(VI)一般式(6)が一般式(6c)であり、一般式(10)が一般式(10c)であり、一般式(11)が一般式(11c)であること。
Further preferred embodiments include the following six embodiments.
(I) General formula (6) is general formula (6a), and general formula (11) is general formula (11a).
(II) General formula (6a) is general formula (6b), and general formula (11a) is general formula (11b).
(III) General formula (6b) is general formula (6c), and general formula (11b) is general formula (11c).
(IV) General formula (6) is general formula (6a), general formula (10) is general formula (10a), and general formula (11) is general formula (11a).
(V) General formula (6) is general formula (6a), general formula (10) is general formula (10b), and general formula (11) is general formula (11b).
(VI) General formula (6) is general formula (6c), general formula (10) is general formula (10c), and general formula (11) is general formula (11c).
(I)前記一般式(6)が、下記一般式(6a)であり、 (I) The general formula (6) is the following general formula (6a),
(上記式中、R1およびXは前記と同じ意味を表す。R3−1およびR3−2は各々独立に水素原子またはフッ素原子を表し、R3−3は炭素数1から4のアルコキシ基を表す。)
前記一般式(11)が、下記一般式(11a)である2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
(In the above formula, R 1 and X represent the same meaning as described above. R 3-1 and R 3-2 each independently represent a hydrogen atom or a fluorine atom, and R 3-3 represents an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. Represents a group.)
The manufacturing method of the 2, 5- disubstituted tetrahydropyran derivative whose said General formula (11) is the following general formula (11a).
(上記式中、R1、R3−1、R3−2およびR3−3は前記と同じ意味を表す。) (In the above formula, R 1 , R 3-1 , R 3-2 and R 3-3 have the same meaning as described above.)
(II)前記一般式(6a)が、下記一般式(6b)であり、 (II) The general formula (6a) is the following general formula (6b),
(上記式中、R1、R3−3およびXは前記と同じ意味を表す。)
前記一般式(11a)が、下記一般式(11b)である2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
(In said formula, R < 1 > , R <3-3> and X represent the same meaning as the above.)
The manufacturing method of the 2, 5- disubstituted tetrahydropyran derivative whose said general formula (11a) is the following general formula (11b).
(上記式中、R1およびR3−3は前記と同じ意味を表す。) (In the above formula, R 1 and R 3-3 represent the same meaning as described above.)
(III)前記一般式(6b)が、下記一般式(6c)であり、 (III) The general formula (6b) is the following general formula (6c),
(上記式中、R1およびXは前記と同じ意味を表す。)
前記一般式(11b)が、下記一般式(11c)である2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
(In the above formula, R 1 and X have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the 2, 5- disubstituted tetrahydropyran derivative whose said general formula (11b) is the following general formula (11c).
(上記式中、R1は前記と同じ意味を表す。) (In the above formula, R 1 has the same meaning as described above.)
(IV)前記一般式(6)が、下記一般式(6a)であり、 (IV) The general formula (6) is the following general formula (6a),
(上記式中、R1およびXは前記と同じ意味を表す。R3−1およびR3−2は各々独立に水素原子またはフッ素原子を表し、R3−3は炭素数1から4のアルコキシ基を表す。)
前記一般式(10)が、下記一般式(10a)であり、
(In the above formula, R 1 and X represent the same meaning as described above. R 3-1 and R 3-2 each independently represent a hydrogen atom or a fluorine atom, and R 3-3 represents an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. Represents a group.)
The general formula (10) is the following general formula (10a),
(上記式中、R1、R3−1、R3−2およびR3−3は前記と同じ意味を表す。)
前記一般式(11)が、下記一般式(11a)である2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
(In the above formula, R 1 , R 3-1 , R 3-2 and R 3-3 have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the 2, 5- disubstituted tetrahydropyran derivative whose said General formula (11) is the following general formula (11a).
(上記式中、R1、R3−1、R3−2およびR3−3は前記と同じ意味を表す。) (In the above formula, R 1 , R 3-1 , R 3-2 and R 3-3 have the same meaning as described above.)
(V)前記一般式(6a)が、下記一般式(6b)であり、 (V) The general formula (6a) is the following general formula (6b),
(上記式中、R1、R3−3およびXは前記と同じ意味を表す。)
前記一般式(10a)が、下記一般式(10b)であり、
The general formula (10a) is the following general formula (10b),
(上記式中、R1およびR3−3は前記と同じ意味を表す。)
前記一般式(11a)が、下記一般式(11b)である2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
(In the above formula, R 1 and R 3-3 represent the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the 2, 5- disubstituted tetrahydropyran derivative whose said general formula (11a) is the following general formula (11b).
(上記式中、R1およびR3−3は前記と同じ意味を表す。) (In the above formula, R 1 and R 3-3 represent the same meaning as described above.)
(VI)前記一般式(6b)が、下記一般式(6c)であり、
前記一般式(10b)が、下記一般式(10c)であり、
(VI) The general formula (6b) is the following general formula (6c),
The general formula (10b) is the following general formula (10c),
(上記式中、R1は前記と同じ意味を表す。)
前記一般式(11b)が、下記一般式(11c)である2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
(In the above formula, R 1 has the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the 2, 5- disubstituted tetrahydropyran derivative whose said general formula (11b) is the following general formula (11c).
(上記式中、R1は前記と同じ意味を表す。) (In the above formula, R 1 has the same meaning as described above.)
次に、本発明の製造方法について詳しく述べる。 Next, the production method of the present invention will be described in detail.
本発明の原料である2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)の製造方法、および本発明の2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体(11)の製造方法は、下記スキームに示すとおりである。 The production method of the 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6), which is the raw material of the present invention, and the production method of the 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative (11) of the present invention are as shown in the following scheme. It is.
(式中、R1、R3、m、LおよびXは前記と同じ意味を表す。R2aは置換されていてもよいジ(炭素数1から3のアルコキシ)メチル基または置換されていてもよいビス(炭素数1から3のアルキルチオ)メチル基を表し、Zは脱離基を表す。MはNa、MgQ、ZnQまたはLiを表し、Qはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子を表す。Jは、ハロゲン原子;ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1から6のアシロキシ基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基;または、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。) (Wherein R 1 , R 3 , m, L and X represent the same meaning as described above. R 2a may be an optionally substituted di (C 1-3 alkoxy) methyl group or an optionally substituted group. Represents a good bis (C1-C3 alkylthio) methyl group, Z represents a leaving group, M represents Na, MgQ, ZnQ or Li, Q represents an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom. Is a halogen atom; an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group; an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; or Represents a 1 to 10 alkyl group, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a phenylsulfonyloxy group optionally substituted with a halogen atom.)
〔工程1について〕
工程1は、アリルアルコール誘導体(2)とアセタール誘導体(3a)とを、塩基存在下反応させ、アリルエーテル誘導体(1a)を製造する工程である。
[About Step 1]
Step 1 is a step of producing an allyl ether derivative (1a) by reacting an allyl alcohol derivative (2) with an acetal derivative (3a) in the presence of a base.
(R2aとZについて)
R2aは置換されていてもよいジ(炭素数1から3のアルコキシ)メチル基または置換されていてもよいビス(炭素数1から3のアルキルチオ)メチル基を表し、Zは脱離基を表す。
(About R 2a and Z)
R 2a represents an optionally substituted di (C1-3 alkoxy) methyl group or an optionally substituted bis (C1-3alkylthio) methyl group, and Z represents a leaving group. .
R2aで表される「置換されていてもよいジ(炭素数1から3のアルコキシ)メチル基」としては、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基等を例示することができる。 Examples of the “optionally substituted di (C1-3 alkoxy) methyl group” represented by R 2a include a dimethoxymethyl group, a diethoxymethyl group, and the like.
R2aで表される「置換されていてもよいビス(炭素数1から3のアルキルチオ)メチル基」としては、ビス(メチルチオ)メチル基、ビス(エチルチオ)メチル基等を例示することができる。 Examples of the “optionally substituted bis (C1-C3 alkylthio) methyl group” represented by R 2a include bis (methylthio) methyl group, bis (ethylthio) methyl group and the like.
Zで表される「脱離基」としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等を例示することができる。 Examples of the “leaving group” represented by Z include halogen atoms such as iodine atom, bromine atom and chlorine atom, sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and p-toluenesulfonyloxy group. It can be illustrated.
具体的に、工程1の反応で用いることのできるアセタール誘導体(3a)としては、2−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール、2−クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール、2−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール、2−ブロモアセトアルデヒドビス(エチルチオ)アセタール等を例示することができる。これらのアセタール誘導体(3a)は、使用に際して対応するアルデヒドから合成してもよいが(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd.ed.,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wiley&Sons,Inc,pp.293−368,1999)、市販品を入手することもできる。 Specifically, as the acetal derivative (3a) that can be used in the reaction of Step 1, 2-bromoacetaldehyde dimethyl acetal, 2-chloroacetaldehyde dimethyl acetal, 2-bromoacetaldehyde diethyl acetal, 2-bromoacetaldehyde bis (ethylthio) Acetal etc. can be illustrated. These acetal derivatives (3a) may be synthesized from the corresponding aldehydes in use (eg, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd. Ed., PGM M. Wuts & TW Greene, John Wiley & Sons, Inc.). , Pp.293-368, 1999), and commercially available products can also be obtained.
アリルアルコール誘導体(2)は、当該(2)に対応するアルデヒドとビニル金属試薬から簡便に調製できる。
前記(2)としては、例えば、1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペン−1−オール(2)などが挙げられる。
The allyl alcohol derivative (2) can be easily prepared from an aldehyde corresponding to the (2) and a vinyl metal reagent.
Examples of (2) include 1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propen-1-ol (2).
工程1の反応で用いることのできる塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、水素化ナトリウムを用いることが好ましい。 Examples of the base that can be used in the reaction of Step 1 include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide, alkyllithiums such as butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium, and lithium diisopropylamide. Metal amides such as lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperazide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, sodium hydride, potassium hydride, etc. Examples thereof include inorganic salts such as metal hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate. Among these, it is preferable to use sodium hydride in terms of good yield.
また、工程1では収率向上のために添加剤を加えてもよい。添加剤として、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等を例示することができる。
なお、添加剤の使用量は、いわゆる触媒量でよく、アセタール誘導体(3a)に対して1〜10モル%程度用いることが好ましい。
In Step 1, an additive may be added to improve the yield. Examples of the additive include tetrabutylammonium iodide, sodium iodide, potassium iodide, lithium iodide and the like.
In addition, the usage-amount of an additive may be what is called a catalyst amount, and it is preferable to use about 1-10 mol% with respect to an acetal derivative (3a).
工程1の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良い。具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、メタノール、エタノール、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンを用いることが好ましい。 As a solvent that can be used in the reaction of Step 1, any solvent that does not inhibit the reaction may be used. Specifically, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, cyclohexane, Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 ( 1H) -pyrimidinone, methanol, ethanol, water and the like can be exemplified. Two or more of these solvents may be mixed and used. Among these, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane are preferably used in terms of good yield.
アリルアルコール誘導体(2)とアセタール誘導体(3a)とのモル比は、1:1から1:5が好ましい。この中でも、収率が良い点で1:1から1:3がさらに好ましい。 The molar ratio of the allyl alcohol derivative (2) and the acetal derivative (3a) is preferably 1: 1 to 1: 5. Among these, 1: 1 to 1: 3 is more preferable in terms of a good yield.
アリルアルコール誘導体(2)と塩基とのモル比は特に限定されるものではないが、通常1:1から1:5が好ましい。この中でも、収率が良い点で1:1から1:3がさらに好ましい。 The molar ratio of the allyl alcohol derivative (2) and the base is not particularly limited, but usually 1: 1 to 1: 5 is preferable. Among these, 1: 1 to 1: 3 is more preferable in terms of a good yield.
反応温度は、特に限定はないが、通常、−78℃から180℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。この中でも、収率が良い点で、70℃から120℃の範囲が好ましい。 The reaction temperature is not particularly limited, but can usually be carried out at a temperature appropriately selected from the range of -78 ° C to 180 ° C. Among these, the range of 70 ° C. to 120 ° C. is preferable in terms of a good yield.
反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating the desired product from the solution after the reaction is not particularly limited. For example, the desired product can be obtained by a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.
このようにして得られるアリルエーテル誘導体(1a)としては、2−〔1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒドジエチルアセタール(1a)などを挙げることができる。 Examples of the allyl ether derivative (1a) thus obtained include 2- [1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] acetaldehyde diethyl acetal (1a).
〔工程2について〕
工程2は、アリルエーテル誘導体(1a)のアセタール部位を脱保護することにより、アセトアルデヒド誘導体(1b)を製造する工程である。
[About step 2]
Step 2 is a step of producing an acetaldehyde derivative (1b) by deprotecting the acetal part of the allyl ether derivative (1a).
アセタール部位の脱保護反応には、公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd.ed.,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wiley&Sons,Inc,pp.293−368,1999)を利用することができる。置換基R2aによって望ましい反応条件が異なる。 For the deprotection reaction of the acetal site, a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd. Ed., PGM Wuts & TW Greene, John Wiley & Sons, Inc., pp. 293-368, 1999). Can be used. Desirable reaction conditions differ depending on the substituent R 2a .
置換基R2aが、ジメトキシメチル基のようなジ(炭素数1から3のアルコキシ)メチル基の場合は、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などの酸を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アセトアルデヒド誘導体(1b)を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から100℃程度で実施することができる。
この場合、酸の使用量は、特に限定はないが、アリルエーテル誘導体(1a)に対して10〜200モル%程度用いることが好ましい。
When the substituent R 2a is a di (C 1 -C 3 alkoxy) methyl group such as a dimethoxymethyl group, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, or p-toluenesulfonic acid is used. By reacting this in a solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof, the acetaldehyde derivative (1b) is obtained in a high yield. Obtainable. Although the reaction temperature is not particularly limited, it can usually be carried out at from room temperature to about 100 ° C.
In this case, although the usage-amount of an acid does not have limitation in particular, it is preferable to use about 10-200 mol% with respect to an allyl ether derivative (1a).
置換基R2aが、ビス(エチルチオ)メチル基のようなビス(炭素数1から3のアルキルチオ)メチル基の場合は、水銀塩、銅塩、銀塩、タリウム塩などの無機塩、ヨウ化メチル、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、ヨウ素、高原子価ヨウ化物などの酸化剤を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アセトアルデヒド誘導体(1b)を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から100℃程度で実施することができる。
この場合、前記無機塩の使用量は、特に限定はないが、アリルエーテル誘導体(1a)に対して1〜4等量程度用いることが好ましく、また、前記酸化剤の使用量は、アリルエーテル誘導体(1a)に対して1〜4等量程度用いることが好ましい。
When the substituent R 2a is a bis (C 1 -C 3 alkylthio) methyl group such as a bis (ethylthio) methyl group, an inorganic salt such as mercury salt, copper salt, silver salt, thallium salt, methyl iodide An oxidizing agent such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, iodine, or high-valent iodide is used. The acetaldehyde derivative (1b) is obtained by carrying out the reaction in a solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof. Can be obtained with good yield. Although the reaction temperature is not particularly limited, it can usually be carried out at from room temperature to about 100 ° C.
In this case, the amount of the inorganic salt used is not particularly limited, but is preferably about 1 to 4 equivalents relative to the allyl ether derivative (1a), and the amount of the oxidizing agent used is the allyl ether derivative. It is preferable to use about 1 to 4 equivalents with respect to (1a).
これらいずれの場合においても、反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
このようにして得られるアセトアルデヒド誘導体(1b)としては、2−〔1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒド(1b)などを挙げることができる。
In any of these cases, the method for isolating the target product from the solution after the reaction is not particularly limited. For example, the desired product can be obtained by a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.
Examples of the acetaldehyde derivative (1b) thus obtained include 2- [1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] acetaldehyde (1b).
〔工程3について〕
工程3は、アセトアルデヒド誘導体(1b)とアリール金属試薬(5)とを反応させることで、ベンジルアルコール誘導体(4a)を製造する工程である。
[About step 3]
Step 3 is a step of producing the benzyl alcohol derivative (4a) by reacting the acetaldehyde derivative (1b) with the aryl metal reagent (5).
工程3の反応で用いるアリール金属試薬(5)は、当該金属試薬(5)に対応するハロゲン化アリール化合物とブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬、またはリチウム、ナトリウム、マグネシウム、亜鉛などの金属を用いて、必要であれば塩化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化亜鉛、臭化マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛等の無機塩存在下、ハロゲン−金属交換反応を行い調製できる。
ここで、一般式(5)中、MはNa、MgQ、ZnQまたはLiを表し、Qはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子を表す。
前記金属試薬(5)としては、例えば、臭化4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニルマグネシウム(5)などが挙げられる。
The aryl metal reagent (5) used in the reaction of Step 3 is an aryl halide compound corresponding to the metal reagent (5) and an alkyl lithium reagent such as butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, isopropyl magnesium chloride, If necessary, inorganic salts such as zinc chloride, magnesium chloride, zinc bromide, magnesium bromide, zinc trifluoromethanesulfonate using Grignard reagents such as isopropylmagnesium bromide or metals such as lithium, sodium, magnesium, zinc It can be prepared by performing a halogen-metal exchange reaction in the presence.
Here, in the general formula (5), M represents Na, MgQ, ZnQ, or Li, and Q represents an iodine atom, a bromine atom, or a chlorine atom.
Examples of the metal reagent (5) include 4-ethoxy-2,3-difluorophenylmagnesium bromide (5).
工程3の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良い。具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等を例示することができる。これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、テトラヒドロフランを用いることが好ましい。 As a solvent that can be used in the reaction of Step 3, any solvent that does not inhibit the reaction may be used. Specifically, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, cyclohexane, Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene can be exemplified. Two or more of these solvents may be mixed and used. Of these, tetrahydrofuran is preferably used from the viewpoint of good yield.
アセトアルデヒド誘導体(1b)とアリール金属試薬(5)とのモル比は、特に限定されるものではないが、通常1:1から1:10が好ましい。この中でも、収率が良い点で1:1から1:2がさらに好ましい。 The molar ratio of the acetaldehyde derivative (1b) and the aryl metal reagent (5) is not particularly limited, but is usually preferably 1: 1 to 1:10. Among these, 1: 1 to 1: 2 is more preferable in terms of a good yield.
反応温度は、特に限定はないが、通常、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。この中でも、収率が良い点で、−78℃から室温の範囲が好ましい。 The reaction temperature is not particularly limited, but can usually be carried out at a temperature appropriately selected from the range of -78 ° C to 100 ° C. Among these, a range from −78 ° C. to room temperature is preferable in terms of a good yield.
反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating the desired product from the solution after the reaction is not particularly limited. For example, the desired product can be obtained by a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.
このようにして得られるベンジルアルコール誘導体(4a)としては、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)などを挙げることができる。 The benzyl alcohol derivative (4a) thus obtained includes (1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl). ) -2-propenyloxy] ethanol (4a).
〔工程4について〕
工程4は、ベンジルアルコール誘導体(4a)をアリルエーテル誘導体(4b)に変換する工程である。
[About Step 4]
Step 4 is a step of converting the benzyl alcohol derivative (4a) into the allyl ether derivative (4b).
工程4で用いる試薬は、製造する(4b)の置換基Jによって異なる。
Jは、ハロゲン原子;ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1から6のアシロキシ基;ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基;または、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。
The reagent used in Step 4 varies depending on the substituent J of (4b) to be produced.
J represents a halogen atom; an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group; an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom; or carbon It represents a phenylsulfonyloxy group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom.
Jで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。 Examples of the halogen atom represented by J include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
Jで表される「炭素数1から6のアシロキシ基」としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基を例示することができる。これらの炭素数1から6のアシロキシ基は、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等を例示することができる。 Examples of the “acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms” represented by J include a formyloxy group and an acetoxy group. These C1-C6 acyloxy groups may be substituted with a halogen atom or a phenyl group. Specifically, a trifluoroacetoxy group, a benzoyloxy group, etc. can be illustrated.
Jで表される「炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基」としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。これらのアルキルスルホニルオキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。 Examples of the “alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms” represented by J include a methanesulfonyloxy group and an ethanesulfonyloxy group. These alkylsulfonyloxy groups may be substituted with a halogen atom. Specifically, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a trichloromethanesulfonyloxy group, etc. can be illustrated.
Jで表されるフェニルスルホニルオキシ基は、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、p−トルエンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、4−トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ基、4−フルオロフェニルスルホニルオキシ基等を例示することができる。 The phenylsulfonyloxy group represented by J may be substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom. Specific examples include p-toluenesulfonyloxy group, phenylsulfonyloxy group, 4-trifluoromethylphenylsulfonyloxy group, 4-fluorophenylsulfonyloxy group and the like.
置換基Jがハロゲン原子の場合、フッ化水素水、塩化水素水、臭化水素水、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化イリジウム、塩化鉄、臭化亜鉛、臭化マグネシウム、三臭化ビスマス、三臭化りん、五塩化りん、三塩化りん、四塩化炭素−トリフェニルホスフェイン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アリルエーテル誘導体(4b)を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から100℃程度で実施することができる。
この中でも、五塩化りん、三臭化りんを用いることが好ましい。
この場合、ハロゲン化剤の使用量は、特に制限はないが、ベンジルアルコール誘導体(4a)に対して1等量から4等量用いることが好ましい。
When the substituent J is a halogen atom, hydrogen fluoride water, hydrogen chloride water, hydrogen bromide water, boron trifluoride diethyl ether complex, aluminum chloride, titanium tetrachloride, iridium chloride, iron chloride, zinc bromide, bromide A halogenating agent such as magnesium, bismuth tribromide, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, carbon tetrachloride-triphenylphosphine, carbon tetrabromide-triphenylphosphine is used. By performing this reaction in a solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof, an allyl ether derivative (4b) is obtained. Can get well. Although the reaction temperature is not particularly limited, it can usually be carried out at from room temperature to about 100 ° C.
Among these, it is preferable to use phosphorus pentachloride and phosphorus tribromide.
In this case, the amount of the halogenating agent to be used is not particularly limited, but it is preferably 1 to 4 equivalents with respect to the benzyl alcohol derivative (4a).
置換基Jが、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1から6のアシロキシ基の場合、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水安息香酸、塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチル等のアシル化剤を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アリルエーテル誘導体(4b)を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から100℃程度で実施することができる。
この中でも、塩化アセチルまたは無水酢酸を用いることが好ましい。
この場合、アシル化剤の使用量は、特に制限はないが、ベンジルアルコール誘導体(4a)に対して1等量から4等量用いることが好ましい。
When the substituent J is an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, benzoic anhydride, acetyl chloride An acylating agent such as trifluoroacetyl chloride is used. By carrying out the reaction in a solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, water, or a mixed solvent thereof, an allyl ether derivative (4b) is obtained in a high yield. be able to. Although the reaction temperature is not particularly limited, it can usually be carried out at from room temperature to about 100 ° C.
Among these, acetyl chloride or acetic anhydride is preferably used.
In this case, the amount of the acylating agent to be used is not particularly limited, but it is preferably 1 to 4 equivalents with respect to the benzyl alcohol derivative (4a).
置換基Jが、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキルスルホニルオキシ基;または、炭素数1から10のアルキル基、炭素数1から10のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基の場合、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド、p−トルエンスルホン酸クロリド等のスルホニル化剤を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アリルエーテル誘導体(4b)を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から100℃程度で実施することができる。
この中でも、メタンスルホン酸クロリドまたはp−トルエンスルホン酸クロリドを用いることが好ましい。
この場合、スルホニル化剤の使用量は、特に制限はないが、ベンジルアルコール誘導体(4a)に対して1等量から4等量用いることが好ましい。
The substituent J is optionally substituted with a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms; or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom. In the case of an optionally substituted phenylsulfonyloxy group, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, anhydrous methanesulfonic acid, anhydrous trifluoromethanesulfonic acid, anhydrous benzenesulfonic acid, anhydrous p-toluene A sulfonylating agent such as sulfonic acid, methanesulfonic acid chloride, trifluoromethanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride, or p-toluenesulfonic acid chloride is used. By carrying out the reaction in a solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, water, or a mixed solvent thereof, an allyl ether derivative (4b) is obtained in a high yield. be able to. Although the reaction temperature is not particularly limited, it can usually be carried out at from room temperature to about 100 ° C.
Among these, it is preferable to use methanesulfonic acid chloride or p-toluenesulfonic acid chloride.
In this case, the amount of the sulfonylating agent is not particularly limited, but it is preferably 1 to 4 equivalents with respect to the benzyl alcohol derivative (4a).
反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating the desired product from the solution after the reaction is not particularly limited. For example, the desired product can be obtained by a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.
このようにして得られるアリルエーテル誘導体(4b)としては、(3RS)−3−〔(2RS)−2−ブロモ−2−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)エチルオキシ〕−3−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)プロペン(4b)などを挙げることができる。 The allyl ether derivative (4b) thus obtained includes (3RS) -3-[(2RS) -2-bromo-2- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) ethyloxy] -3- ( (trans-4-propylcyclohexyl) propene (4b) and the like.
〔工程5について〕
工程5は、アリルエーテル誘導体(4)をブレンステッド酸もしくはルイス酸存在下反応させることで、2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)を製造する工程である。
[About step 5]
Step 5 is a step of producing a 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6) by reacting the allyl ether derivative (4) in the presence of Bronsted acid or Lewis acid.
Lは、前記で説明したとおりである。Lは、水酸基とJを含むものである。 L is as described above. L contains a hydroxyl group and J.
工程5の反応で用いることのできるブレンステッド酸としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸を用いることが好ましい。メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸を用いることが更に好ましい。p−トルエンスルホン酸一水和物を用いることができる。 Examples of the Bronsted acid that can be used in the reaction of Step 5 include hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and benzene. Examples include sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Among these, it is preferable to use acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid in terms of a good yield. More preferably, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid is used. p-Toluenesulfonic acid monohydrate can be used.
工程5の反応で用いることのできるルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化イリジウム、塩化鉄、臭化亜鉛、臭化マグネシウム、三臭化ビスマス、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウムまたは三臭化ビスマスを用いることが好ましい。塩化アルミニウムまたは三臭化ビスマスを用いることが更に好ましい。 Examples of the Lewis acid that can be used in the reaction of Step 5 include boron trifluoride diethyl ether complex, aluminum chloride, titanium tetrachloride, iridium chloride, iron chloride, zinc bromide, magnesium bromide, bismuth tribromide, and trifluoromethane. Examples thereof include scandium sulfonate. Among these, it is preferable to use boron trifluoride diethyl ether complex, aluminum chloride or bismuth tribromide in terms of a good yield. More preferably, aluminum chloride or bismuth tribromide is used.
工程5の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良い。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、ジクロロメタンを用いることが好ましい。 The solvent that can be used in the reaction of step 5 may be any solvent that does not inhibit the reaction. Specifically, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentylmethyl ether, hexane, pentane And hydrocarbon solvents such as cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, acetic acid, water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used. Among these, it is preferable to use dichloromethane from the viewpoint of good yield.
アリルエーテル誘導体(4)とブレンステッド酸もしくはルイス酸とのモル比は、特に限定されるものではないが、通常1:1から1:10が好ましいその中でも、収率が良い点で1:1から1:3がさらに好ましい。 The molar ratio of the allyl ether derivative (4) to the Bronsted acid or Lewis acid is not particularly limited, but is preferably 1: 1 to 1:10, and among them, 1: 1 is preferable in that the yield is good. To 1: 3 is more preferred.
反応温度は、特に制限はないが、通常、−78℃から100℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。この中でも、収率が良い点で、−78℃から室温の範囲が好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular in reaction temperature, Usually, it can carry out at the temperature suitably selected from the range of -78 degreeC to 100 degreeC. Among these, a range from −78 ° C. to room temperature is preferable in terms of a good yield.
反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating the desired product from the solution after the reaction is not particularly limited. For example, the desired product can be obtained by a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.
このようにして得られる2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)としては、酢酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)、(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)、メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)、p−トルエンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)、ベンゼンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)、トリフルオロ酢酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)、トリフルオロメタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)、(2R*,3S*,5R*)−3−クロロ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)、(2R*,3S*,5R*)−3−ブロモ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)、(2R*,3S*,5R*)−3−ブロモ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)などを挙げることができる。 As the 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6) thus obtained, acetic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl)- 2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6), (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -3-fluoro- 2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6), methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans- 4-propyl-cyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6), p-toluenesulfonic acid (2R *, 3S *, 5R *) -5- (4- ethoxy 2,3-difluorophenyl)-2-(trans-4-propyl-cyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6), benzenesulfonic acid (2R *, 3S *, 5R *) -5- (4- ethoxy - 2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6), trifluoroacetic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2 , 3-Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6), trifluoromethanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2 , 3-Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6 , (2R *, 3S *, 5R *) -3- -chloro-5- (4-ethoxy-2,3 difluorophenyl)-2-(trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6), (2R * , 3S * , 5R * )-3-bromo-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6), (2R * , 3S * , And 5R * )-3-bromo-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6).
〔工程6について〕
工程6は、2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)を還元し、2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体(11)を製造する工程である。
[About step 6]
Step 6 is a step of reducing the 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6) to produce the 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative (11).
工程6の還元反応で用いることのできる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化−sec−ブチルホウ素リチウム、水素化−sec−ブチルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素テトラn−ブチルアンモニウム、トリエチルシラン等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムが好ましい。 Examples of the reducing agent that can be used in the reduction reaction in Step 6 include sodium borohydride, potassium borohydride, lithium aluminum hydride, borane, diisobutylaluminum hydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogenation- sec-butyl boron lithium, hydrogenated-sec-butyl boron potassium, triethyl boron lithium hydride, zinc borohydride, tri-tert-butoxy aluminum lithium hydride, trimethoxy aluminum lithium hydride, bis (2-methoxy hydride) Ethoxy) aluminum sodium, borohydride tetra n-butylammonium, triethylsilane and the like can be exemplified. Among these, sodium borohydride or lithium aluminum hydride is preferable in terms of good yield.
また、工程6では収率向上のために添加剤を加えてもよい。添加剤として、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅、塩化コバルト、水素化ナトリウム、及び1−ペンテン、1−デセン、1−ウンデセン等のアルケン類等を例示できる。
なお、添加剤の使用量は、特に制限はないが、2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)に対して10〜100モル%用いることが好ましい。
In step 6, an additive may be added to improve the yield. Examples of the additive include tetrabutylammonium iodide, sodium iodide, copper iodide, cobalt chloride, sodium hydride, and alkenes such as 1-pentene, 1-decene and 1-undecene.
In addition, the usage-amount of an additive does not have a restriction | limiting in particular, However, It is preferable to use 10-100 mol% with respect to a 2,3,5- trisubstituted tetrahydropyran derivative (6).
工程6の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホラミド、メタノール、エタノール、酢酸、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。 The solvent that can be used in the reaction of Step 6 may be any solvent that does not inhibit the reaction. Specifically, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl-tert-butyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy Ether solvents such as ethane, cyclopentyl methyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethyl Formamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, hexamethylphosphoramide, Methanol, ethanol, acetic acid, It can be exemplified, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used.
2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)と還元剤とのモル比は、特に限定はないが、通常、1:0.2から1:15が好ましい。この中でも、収率が良い点で1:0.25から1:5がさらに好ましい。 The molar ratio of the 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6) and the reducing agent is not particularly limited, but is usually preferably from 1: 0.2 to 1:15. Among these, 1: 0.25 to 1: 5 is more preferable in terms of a good yield.
反応温度は、特に限定はないが、通常、−78℃から150℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。その中でも、収率が良い点で60℃から120℃の範囲が好ましい。 The reaction temperature is not particularly limited, but can usually be carried out at a temperature appropriately selected from the range of -78 ° C to 150 ° C. Among these, the range of 60 ° C. to 120 ° C. is preferable in terms of a good yield.
反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating the desired product from the solution after the reaction is not particularly limited. For example, the desired product can be obtained by a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.
このようにして得られる2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体(11)としては、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)などを挙げることができる。 The 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative (11) thus obtained includes (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4). -Propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) and the like.
〔工程7について〕
工程7は、2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)を脱HX(Xは前記と同じ意味を表す。)することにより、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン誘導体(10)を製造する工程である。
[About Step 7]
In step 7, the 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6) is de-HXed (X represents the same meaning as described above) to obtain the 5,6-dihydro-2H-pyran derivative (10). It is a manufacturing process.
工程7の反応で用いることのできる脱HX(Xは前記と同じ意味を表す。)剤としては、カリウムtert−ブトキシド、ナトリムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、塩化リチウム等の無機塩、トリエチルアミン、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の有機塩基、テトラメチルグアニジン等のグアニジン塩基を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、塩化リチウムまたは1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エンを用いることが好ましい。 Examples of the de-HX agent (X represents the same meaning as described above) that can be used in the reaction of Step 7 include metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, butyl lithium, sec-butyl lithium. Alkyllithium such as tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperazide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, etc. Metal amides, metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, inorganic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate and lithium chloride, triethylamine, diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,5 -Diazabicyclo [4.3.0] non 5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] organic bases such undec-7-ene can be exemplified guanidine base such as tetramethylguanidine. Among these, it is preferable to use lithium chloride or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene in terms of good yield.
工程7の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチル−tert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、ジメチルスルホキシドが好ましい。 The solvent that can be used in the reaction of Step 7 may be any solvent that does not inhibit the reaction. Specifically, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxy Ether solvents such as ethane and cyclopentyl methyl ether, hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methyl Examples include 2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone, water, and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used. Among these, dimethyl sulfoxide is preferable in terms of a good yield.
2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体(6)と脱HX(Xは前記と同じ意味を表す。)剤とのモル比は、特に限定されるものではないが、通常、1:1から1:10が好ましい。この中でも、収率が良い点で1:1から1:5がさらに好ましい。 The molar ratio of the 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative (6) and the de-HX agent (X represents the same meaning as described above) is not particularly limited, but usually from 1: 1. 1:10 is preferred. Among these, 1: 1 to 1: 5 is more preferable in terms of a good yield.
反応温度は、特に限定はないが、通常、−78℃から150℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。この中でも、収率が良い点で80℃から120℃の範囲が好ましい。 The reaction temperature is not particularly limited, but can usually be carried out at a temperature appropriately selected from the range of -78 ° C to 150 ° C. Among these, the range of 80 ° C. to 120 ° C. is preferable in terms of a good yield.
反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating the desired product from the solution after the reaction is not particularly limited. For example, the desired product can be obtained by a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.
このようにして得られる5,6−ジヒドロ−2H−ピラン誘導体(10)としては、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン(10)などを挙げることができる。 The 5,6-dihydro-2H-pyran derivative (10) thus obtained includes (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans- 4-propylcyclohexyl) -5,6-dihydro-2H-pyran (10).
〔工程8について〕
工程8は、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン誘導体(10)を還元し、2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体(11)を製造する工程である。
[About step 8]
Step 8 is a step of reducing the 5,6-dihydro-2H-pyran derivative (10) to produce a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative (11).
工程8の還元反応は、金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下または水素供与体の存在下に行うことができる。
金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウムアルミナ、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムアルミナ等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、汎用触媒であるパラジウム炭素を用いることが好ましい。
溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することができる。
水素供与体としては、シクロヘキセン、1,4−シクロヘキサジエン、ギ酸、デカリン、ギ酸アンモニウム等を例示することができる。
The reduction reaction in step 8 can be performed in the presence of a metal catalyst, in a hydrogen gas atmosphere, or in the presence of a hydrogen donor.
Examples of the metal catalyst include palladium carbon, palladium black, palladium alumina, palladium chloride, palladium hydroxide, Raney nickel, rhodium alumina, and the like. Among these, it is preferable to use palladium carbon which is a general-purpose catalyst in terms of a good yield.
As the solvent, the reaction can be carried out in a solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof.
Examples of hydrogen donors include cyclohexene, 1,4-cyclohexadiene, formic acid, decalin, ammonium formate, and the like.
金属触媒の添加量は、特に限定はないが、通常、いわゆる触媒量でよく、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン誘導体(10)に対して0.1〜1モル%程度用いれば十分である。水素ガスの圧力は常圧から10気圧程度の低圧で反応を行うことができる。 The addition amount of the metal catalyst is not particularly limited, but usually a so-called catalyst amount may be used, and it is sufficient to use about 0.1 to 1 mol% with respect to the 5,6-dihydro-2H-pyran derivative (10). . The reaction can be carried out at a hydrogen gas pressure as low as about 10 to 10 atm.
また、水素ガスの使用量は、特に制限はないが、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン誘導体(10)に対して等量以上用いることが好ましい。
さらに、水素供与体を用いる場合には、該水素供与体の使用量は、特に制限はないが、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン誘導体(10)に対して等量以上用いることが好ましい。
Moreover, the usage-amount of hydrogen gas does not have a restriction | limiting in particular, However, It is preferable to use equivalent amount or more with respect to a 5, 6- dihydro-2H- pyran derivative (10).
Further, when a hydrogen donor is used, the amount of the hydrogen donor used is not particularly limited, but it is preferably used in an amount equal to or greater than that of the 5,6-dihydro-2H-pyran derivative (10).
反応温度は、特に制限はなく、通常、室温から100℃の間から適宜選ばれた温度で実施することができる。水素供与体は原料に対して等量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。 There is no restriction | limiting in particular in reaction temperature, Usually, it can implement at the temperature chosen suitably from room temperature to 100 degreeC. By using an equal amount or more of the hydrogen donor with respect to the raw material, the target product can be obtained in good yield.
反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating the desired product from the solution after the reaction is not particularly limited. For example, the desired product can be obtained by a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation.
本発明によれば、出発物質(2)から化合物(11)を約40%以上の収率で製造できる。また、中間体(6)から工程6を経由した場合、約70%以上の収率で、中間体(6)から工程7及び工程8を経由した場合、約60%以上の収率で、化合物(11)を製造することができる。 According to the present invention, the compound (11) can be produced from the starting material (2) in a yield of about 40% or more. Further, when the intermediate (6) is passed through the step 6, the compound is obtained in a yield of about 70% or more, and when the intermediate (6) is passed through the steps 7 and 8, the compound is obtained in a yield of about 60% or more. (11) can be manufactured.
次に、本発明を実験例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be described in detail by experimental examples, but the present invention is not limited thereto.
実験例1〜25に関しては、実験例1はアリルアルコール誘導体(2)の製造方法、実験例2は工程1、実験例3は工程2、実験例4は工程3、実験例5は工程4、実験例6〜14は工程5、実験例15〜22は工程6、実験例23〜24は工程7、実験例25は工程8を示す。 Regarding Experimental Examples 1 to 25, Experimental Example 1 is a method for producing an allyl alcohol derivative (2), Experimental Example 2 is Step 1, Experimental Example 3 is Step 2, Experimental Example 4 is Step 3, Experimental Example 5 is Step 4, Experimental Examples 6 to 14 show Step 5, Experimental Examples 15 to 22 show Step 6, Experimental Examples 23 to 24 show Step 7, and Experimental Example 25 shows Step 8.
以下の実験例で用いた主な試薬の詳細は、次のとおりである。
塩化ビニルマグネシウム(ビニル金属試薬);関東化学社製、塩化ビニルマグネシウム、1.4Mテトラヒドロフラン溶液(商品名)
trans−4−プロピルシクロヘキサンカルバルデヒド(アルデヒド)は公知文献(CN101323563)に従って調製した。
2−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(3a):ナカライテスク社製、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(商品名)
1−ブロモ−4−エトキシ−2,3−ジフルオロベンゼンは公知文献(CN101003467)に従って調製した。
金属マグネシウム:和光純薬工業社製、試薬名 マグネシウム、削り状(商品名)
ヨウ素:関東化学社製、試薬名 ヨウ素(商品名)
三臭化リン:和光純薬工業社製、三臭化りん(商品名)
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(ルイス酸):和光純薬工業社製、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(商品名)
メタンスルホン酸(ブレンステッド酸):東京化成社製、メタンスルホン酸(商品名)
p−トルエンスルホン酸一水和物(ブレンステッド酸):関東化学社製、p−トルエンスルホン酸一水和物(商品名)
ベンゼンスルホン酸(ブレンステッド酸):アルドリッチ社製、ベンゼンスルホン酸(テクニカルグレード90%)(商品名)
トリフルオロ酢酸(ブレンステッド酸);東京化成社製、トリフルオロ酢酸(商品名)
トリフルオロメタンスルホン酸(ブレンステッド酸):キシダ化学社製、トリフルオロメタンスルホン酸(商品名)
塩化アルミニウム(ルイス酸):和光純薬工業社製、塩化アルミニウム(III)(商品名)
三臭化ビスマス(ルイス酸):アルドリッチ社製、三臭化ビスマス(商品名)
水素化ホウ素ナトリウム(還元剤):アルドリッチ社製、水素化ホウ素ナトリウム(商品名)
水素化ホウ素テトラn−ブチルアンモニウム(還元剤):アクロス社製、水素化ホウ素テトラn−ブチルアンモニウム(商品名)
トリエチルシラン(還元剤):信越化学工業社製、トリエチルシラン(商品名)
水素化アルミニルムリチウム(還元剤):和光純薬工業社製、水素化アルミニルムリチウム(商品名)
塩化リチウム(脱HX剤):関東化学社製、塩化リチウム(商品名)
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(脱HX剤):和光純薬工業社製、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(商品名)
10wt%Pd/C(金属触媒):アルドリッチ社製、パラジウム10wt%on活性炭(商品名)
Details of main reagents used in the following experimental examples are as follows.
Vinylmagnesium chloride (vinyl metal reagent); manufactured by Kanto Chemical Co., Inc., vinylmagnesium chloride, 1.4M tetrahydrofuran solution (trade name)
trans-4-propylcyclohexanecarbaldehyde (aldehyde) was prepared according to the known literature (CN101325633).
2-Bromoacetaldehyde diethyl acetal (3a): Nacalai Tesque, Bromoacetaldehyde diethyl acetal (trade name)
1-Bromo-4-ethoxy-2,3-difluorobenzene was prepared according to known literature (CN10100167).
Metallic magnesium: Wako Pure Chemical Industries, Reagent name Magnesium, Sharpened (trade name)
Iodine: manufactured by Kanto Chemical Co., Inc., reagent name Iodine (trade name)
Phosphorus tribromide: Wako Pure Chemical Industries, Phosphorus tribromide (trade name)
Boron trifluoride diethyl ether complex (Lewis acid): Wako Pure Chemical Industries, Ltd., boron trifluoride diethyl ether complex (trade name)
Methanesulfonic acid (Bronsted acid): manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., methanesulfonic acid (trade name)
p-Toluenesulfonic acid monohydrate (Bronsted acid): manufactured by Kanto Chemical Co., Inc., p-toluenesulfonic acid monohydrate (trade name)
Benzenesulfonic acid (Bronsted acid): manufactured by Aldrich, benzenesulfonic acid (technical grade 90%) (trade name)
Trifluoroacetic acid (Bronsted acid); manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., trifluoroacetic acid (trade name)
Trifluoromethanesulfonic acid (Bronsted acid): manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd., trifluoromethanesulfonic acid (trade name)
Aluminum chloride (Lewis acid): Wako Pure Chemical Industries, Ltd., aluminum chloride (III) (trade name)
Bismuth tribromide (Lewis acid): Aldrich, bismuth tribromide (trade name)
Sodium borohydride (reducing agent): manufactured by Aldrich, sodium borohydride (trade name)
Boron hydride tetra n-butylammonium (reducing agent): manufactured by Acros, borohydride tetra n-butylammonium (trade name)
Triethylsilane (reducing agent): manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., triethylsilane (trade name)
Aluminium lithium hydride (reducing agent): Wako Pure Chemical Industries, aluminium lithium hydride (trade name)
Lithium chloride (de-HX agent): manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd., lithium chloride (trade name)
1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (deHXing agent): manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (trade name) )
10 wt% Pd / C (metal catalyst): Aldrich, palladium 10 wt% on activated carbon (trade name)
なお、実験例においては、以下の方法により、分析を行った。
<1H−NMR>
1H−NMRは、Bruker Avance250(250MHz)またはBruker Avance500(500MHz)を用いて測定した。測定溶媒として重クロロホルム(CDCl3)を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。
<19F−NMR>
19F−NMRは、Bruker Avance250(235MHz)を用いて測定した。測定溶媒として重クロロホルム(CDCl3)を用い、内部標準物質としてベンゾトリフルオリドを用いて測定した。
<13C−NMR>
13C−NMRは、Bruker Avance500(125MHz)を用いて測定した。測定溶媒として重クロロホルム(CDCl3)を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。
<GCEIMS(Gas Chromatography Electron Ionization Mass Spectrometer)>
GCEIMSは、島津社製ガスクロマトグラフ質量分析計(GC−2010)を用いて測定した。測定条件として、インジェクト温度80℃にて、初期温度80℃にて3分間、その後300℃まで11分間かけて昇温し、29分間同温度にてイオン化して行った。
In the experimental examples, analysis was performed by the following method.
<1 H-NMR>
1 H-NMR was measured using a Bruker Avance 250 (250 MHz) or a Bruker Avance 500 (500 MHz). Deuterium chloroform (CDCl 3 ) was used as a measurement solvent, and tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard substance.
< 19 F-NMR>
19 F-NMR was measured using a Bruker Avance 250 (235 MHz). Measurement was performed using deuterated chloroform (CDCl 3 ) as a measurement solvent and benzotrifluoride as an internal standard substance.
< 13C -NMR>
13 C-NMR was measured using Bruker Avance 500 (125 MHz). Deuterium chloroform (CDCl 3 ) was used as a measurement solvent, and tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard substance.
<GCEIMS (Gas Chromatography Electron Ionization Mass Spectrometer)>
GCEIMS was measured using a Shimadzu gas chromatograph mass spectrometer (GC-2010). As measurement conditions, the injection temperature was 80 ° C., the initial temperature was 80 ° C. for 3 minutes, and then the temperature was raised to 300 ° C. over 11 minutes, followed by ionization for 29 minutes at the same temperature.
実験例1〔アリルアルコール誘導体(2)の製造方法について〕
実験例1では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 1 [Method for producing allyl alcohol derivative (2)]
In Experimental Example 1, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、0℃で、塩化ビニルマグネシウム(ビニル金属試薬)の1.46Mテトラヒドロフラン溶液(20mL,29.2mmol)に、trans−4−プロピルシクロヘキサンカルバルデヒド(アルデヒド)(3.65g,25.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液を、30分間かけて滴下し、さらに0℃にて30分間攪拌した。
この反応混合物に、13%塩化アンモニウム水溶液(40mL)を加え、室温にて20分間攪拌した後、ジエチルエーテル(20mLx2)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(300g),ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]により精製し、1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペン−1−オール(2)(4.17g,収率:92%)を無色油状物として得た。
To a 1.46 M tetrahydrofuran solution (20 mL, 29.2 mmol) of vinylmagnesium chloride (vinyl metal reagent) at 0 ° C. in an argon atmosphere, trans-4-propylcyclohexanecarbaldehyde (aldehyde) (3.65 g, 25.0 mmol) was obtained. ) In anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
To this reaction mixture was added 13% aqueous ammonium chloride solution (40 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, and then extracted with diethyl ether (20 mL × 2) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (20 mL) and saturated brine (20 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (300 g), hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give 1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propen-1-ol ( 2) (4.17 g, yield: 92%) was obtained as a colorless oil.
1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペン−1−オール(2)の1H−NMRの結果を以下に示す。
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ5.87(ddd,J=17.3,10.5,6.8Hz,1H),5.20(brd,J=17.3Hz,1H),5.14(brd,J=10.5Hz,1H),3.85(brdd,J=6.8,6.8Hz,1H),1.95−0.78(m,15H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
The results of 1 H-NMR of 1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propen-1-ol (2) are shown below.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 5.87 (ddd, J = 17.3, 10.5, 6.8 Hz, 1 H), 5.20 (brd, J = 17.3 Hz, 1 H), 5. 14 (brd, J = 10.5 Hz, 1H), 3.85 (brdd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 1.95-0.78 (m, 15H), 0.87 (t , J = 7.0 Hz, 3H).
実験例2〔工程1について〕
実験例2では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 2 [About Step 1]
In Experimental Example 2, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン気流下、室温で、1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペン−1−オール(2)(7.38g,40.6mmol)及び2−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(3a)(16.0g,81.2mmol)を含む1,4−ジオキサン溶液(40mL)に、水素化ナトリウム(1.61g,40.3mmol)を加え、100℃にて8時間攪拌した。放冷後、水素化ナトリウム(1.61g,40.3mmol)を加え、100℃にて14時間30分攪拌した。室温まで放冷後、水素化ナトリウム(1.61g,40.3mmol)を加え、100℃にて6時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、0℃に冷やした飽和塩化アンモニウム水溶液40mLに注ぎ、室温にて10分間攪拌し、ジエチルエーテル(100mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(300g),ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]により精製し、2−〔1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒドジエチルアセタール(1a)(10.8g,収率:89%)を無色油状物として得た。
1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propen-1-ol (2) (7.38 g, 40.6 mmol) and 2-bromoacetaldehyde diethyl acetal (3a) (16.) at room temperature under a stream of argon. Sodium hydride (1.61 g, 40.3 mmol) was added to a 1,4-dioxane solution (40 mL) containing 0 g, 81.2 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hours. After allowing to cool, sodium hydride (1.61 g, 40.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 14 hours 30 minutes. After allowing to cool to room temperature, sodium hydride (1.61 g, 40.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hr.
The reaction mixture was allowed to cool, poured into 40 mL of a saturated aqueous ammonium chloride solution cooled to 0 ° C., stirred at room temperature for 10 minutes, and extracted with diethyl ether (100 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (300 g), hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give 2- [1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy]. Acetaldehyde diethyl acetal (1a) (10.8 g, yield: 89%) was obtained as a colorless oil.
2−〔1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒドジエチルアセタール(1a)の1H−NMRの結果を以下に示す。
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ5.65(ddd,J=17.3,10.5,8.0Hz,1H),5.19(brd,J=17.3Hz,1H),5.13(brd,J=10.5Hz,1H),4.61(dd,J=5.8,5.3Hz,1H),3.76−3.48(m,5H),3.40−3.25(m,2H),1.95(m,1H),1.80−1.62(m,2H),1.55−0.76(m,17H),0.86(t,J=7.0Hz,3H).
The result of 1 H-NMR of 2- [1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] acetaldehyde diethyl acetal (1a) is shown below.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 5.65 (ddd, J = 17.3, 10.5, 8.0 Hz, 1H), 5.19 (brd, J = 17.3 Hz, 1H), 5. 13 (brd, J = 10.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.8, 5.3 Hz, 1H), 3.76-3.48 (m, 5H), 3.40-3 .25 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.55-0.76 (m, 17H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実験例3〔工程2について〕
実験例3では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 3 [About Step 2]
In Experimental Example 3, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、2−〔1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒドジエチルアセタール(1a)(4.99g,16.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)に、0.5M塩酸(40mL,20mmol)を加え、80℃にて22時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、ジエチルエーテル(40mLx2)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(300g),ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]により精製し、2−〔1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒド(1b)(3.56g,収率:95%)を無色油状物として得た。
Under argon atmosphere, 2- [1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] acetaldehyde diethyl acetal (1a) (4.99 g, 16.7 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) was added with 0.5 M hydrochloric acid. (40 mL, 20 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 22 hours.
The reaction mixture was allowed to cool and extracted with diethyl ether (40 mL × 2) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (20 mL) and saturated brine (20 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (300 g), hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give 2- [1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy]. Acetaldehyde (1b) (3.56 g, yield: 95%) was obtained as a colorless oil.
2−〔1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒド(1b)の1H−NMRの結果を以下に示す。
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ9.72(brs,1H),5.65(ddd,J=17.3,10.3,8.3Hz,1H),5.27(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),5.15(dd,J=17.3,1.3Hz,1H),4.07(dd,J=17.0,0.8Hz,1H),3.93(dd,J=17.0,0.8Hz,1H),3.41(dd,J=8.3,8.3Hz,1H),1.99(m,1H),1.83−1.65(m,3H),1.55−0.75(m,10H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
The results of 1 H-NMR of 2- [1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] acetaldehyde (1b) are shown below.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 9.72 (brs, 1H), 5.65 (ddd, J = 17.3, 10.3, 8.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 17.0, 0.8 Hz, 1 H), 3 .93 (dd, J = 17.0, 0.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.83 1.65 (m, 3H), 1.55-0.75 (m, 10H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実験例4〔工程3について〕
実験例4では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 4 [About Step 3]
In Experimental Example 4, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下室温で、金属マグネシウム(545mg,22.4mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(15mL)に、ヨウ素(10mg)を加え、続いて、1−ブロモ−4−エトキシ−2,3−ジフルオロベンゼン(5.00g、21.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.0mL)の1mLを滴下した。ヨウ素の色が消失した後、10℃にて、残りの1−ブロモ−4−エトキシ−2,3−ジフルオロベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を、30分間かけて滴下し、その後室温にて2時間攪拌することで、臭化4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニルマグネシウムの0.81Mテトラヒドロフラン溶液を調製した。
アルゴン雰囲気下、0℃で、臭化4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニルマグネシウム(5)の0.81Mテトラヒドロフラン溶液(3.6mL,2.92mmol)に、2−〔1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒド(1b)(427mg,1.91mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0mL)を滴下し、さらに0℃にて30分間攪拌した。
この反応混合物に、1.2M塩酸(3.0mL)を加え、室温にて5分間攪拌し、ジエチルエーテル(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(3.0mL)、飽和食塩水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(72g),ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]により精製し、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(550mg,収率:75%)を白色固体として得た。
Iodine (10 mg) was added to a suspension of metal magnesium (545 mg, 22.4 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) at room temperature under an argon atmosphere, followed by 1-bromo-4-ethoxy-2,3-difluorobenzene ( 1 mL of a tetrahydrofuran solution (5.0 mL) of 5.00 g, 21.1 mmol) was added dropwise. After the iodine color disappears, the remaining tetrahydrofuran solution of 1-bromo-4-ethoxy-2,3-difluorobenzene is added dropwise at 10 ° C. over 30 minutes, and then stirred at room temperature for 2 hours. A 0.81 M tetrahydrofuran solution of 4-ethoxy-2,3-difluorophenylmagnesium bromide was prepared.
To a 0.81 M tetrahydrofuran solution (3.6 mL, 2.92 mmol) of 4-ethoxy-2,3-difluorophenylmagnesium bromide (5) at 0 ° C. in an argon atmosphere, 2- [1- (trans-4 -Propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] acetaldehyde (1b) (427 mg, 1.91 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) was added dropwise, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 30 min.
To this reaction mixture, 1.2M hydrochloric acid (3.0 mL) was added, stirred at room temperature for 5 minutes, and extracted with diethyl ether (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (3.0 mL) and saturated brine (3.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (72 g), hexane-ethyl acetate (5: 1)], and (1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl)- 2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] ethanol (4a) (550 mg, yield: 75%) was obtained as a white solid.
(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)の1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ7.17(ddd,J=9.5,7.3,2.3,1H),6.73(ddd,J=9.0,7.3,1.8,1H),5.66(m,1H),5.24−5.09(m,3H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.72−3.16(m,3H),2.87(d,J=2.5Hz,0.38H),2.82(d,J=2.5Hz,0.62H),1.92(m,1H),1.80−1.62(m,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.36−0.82(m,10H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
1 H- of (1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] ethanol (4a) The results of NMR and 19 F-NMR are shown below.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.17 (ddd, J = 9.5, 7.3, 2.3, 1H), 6.73 (ddd, J = 9.0, 7.3, 1 .8, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.24-5.09 (m, 3H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72-3.16. (M, 3H), 2.87 (d, J = 2.5 Hz, 0.38H), 2.82 (d, J = 2.5 Hz, 0.62H), 1.92 (m, 1H), 1 80-1.62 (m, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36-0.82 (m, 10H), 0.87 (t, J = 7. 0 Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−143.3(d,J=19Hz,0.38F),−143.6(d,J=19Hz,0.62F),−160.1(d,J=19Hz,0.38F),−160.2(d,J=19Hz,0.62F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-143.3 (d, J = 19 Hz, 0.38F), -143.6 (d, J = 19 Hz, 0.62F), −160.1 (d, J = 19 Hz, 0.38 F), −160.2 (d, J = 19 Hz, 0.62 F).
実験例5〔工程4について〕
実験例5では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 5 [About Step 4]
In Experimental Example 5, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、0℃で、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(39.0mg,0.102mmol)のジクロロメタン溶液(1.0mL)に、三臭化リン(0.080mL,0.957mmol)を加え、0℃にて1時間攪拌し、その後室温にて20時間攪拌した。
この反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(4.0mL)を加え、15分間攪拌した後、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]により精製し、(3RS)−3−〔(2RS)−2−ブロモ−2−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)エチルオキシ〕−3−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)プロペン(4b)(14.4mg,収率32%)を無色油状物として得た。
(1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] at 0 ° C. under an argon atmosphere To a solution of ethanol (4a) (39.0 mg, 0.102 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) was added phosphorus tribromide (0.080 mL, 0.957 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then at room temperature. For 20 hours.
A 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 15 minutes and then extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (3.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (5: 1)], and (3RS) -3-[(2RS) -2-bromo- 2- (4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) ethyloxy] -3- (trans-4-propylcyclohexyl) propene (4b) (14.4 mg, 32% yield) was obtained as a colorless oil.
(3RS)−3−〔(2RS)−2−ブロモ−2−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)エチルオキシ〕−3−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)プロペン(4b)の1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ7.13(m,1H),6.72(m,1H),5.63(m,1H),5.31−5.10(m,3H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),3.99(m,1H),3.77(m,1H),3.37(m,1H),1.91−1.01(m,13H),1.45(t,J=7.0Hz,3H),0.86(t,J=7.0Hz,3H),0.85(m,1H).
1 H- of (3RS) -3-[(2RS) -2-bromo-2- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) ethyloxy] -3- (trans-4-propylcyclohexyl) propene (4b) The results of NMR and 19 F-NMR are shown below.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.13 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.31-5.10 (m, 3H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.91-1.01 ( m, 13H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (m, 1H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−140.32(d,J=19Hz,0.5F),−140.34(d,J=19Hz,0.5F),−159.09(d,J=19Hz,0.5F),−159.14(d,J=19Hz,0.5F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-140.32 (d, J = 19 Hz, 0.5 F), −140.34 (d, J = 19 Hz, 0.5 F), −159.09 (d, J = 19 Hz, 0.5 F), −159.14 (d, J = 19 Hz, 0.5 F).
実験例6〔工程5について(I)〕
実験例6では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 6 [Regarding Step 5 (I)]
In Experimental Example 6, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、−78℃にて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(ルイス酸)(0.26mL,1.0mmol)及び酢酸(0.057mL,1.0mmol)を含むジクロロメタン(2.0mL)溶液に、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(38.2mg,0.200mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)を30分間かけて滴下し、室温までゆっくり昇温した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温にて5分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(8:1)]により精製し、酢酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(62.3mg,収率:73%)と(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)(10.5mg,収率:14%)をそれぞれ白色固体として得た。
Dichloromethane (2.0 mL) solution containing boron trifluoride diethyl ether complex (Lewis acid) (0.26 mL, 1.0 mmol) and acetic acid (0.057 mL, 1.0 mmol) at −78 ° C. under argon atmosphere (1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] ethanol (4a) (38 .2 mg, 0.200 mmol) in dichloromethane (2.0 mL) was added dropwise over 30 minutes, and the temperature was slowly raised to room temperature.
To this reaction mixture was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL), the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (3.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (8: 1)], and acetic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- ( 4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) (62.3 mg, yield: 73%) and (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6) (10.5 mg, yield: 14%). Each was obtained as a white solid.
酢酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)の1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
酢酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル:1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ6.80(ddd,J=8.8,7.3,1.9Hz,1H),6.66(ddd,J=8.6,7.3,1.9Hz,1H),4.89(ddd,J=10.3,10.3,4.7Hz,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),3.96(brd,J=10.3Hz,1H),3.33(dd,J=11.0,10.3Hz,1H),3.24−3.17(m,2H),2.33(brd,J=12.4Hz,1H),2.06(s,3H),1.82−1.67(m,4H),1.59−1.42(m,3H),1.42(t,J=7.0Hz,3H),1.36−1.11(m,6H),0.96−0.77(m,2H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
1 H- of acetic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) The results of NMR and 19 F-NMR are shown below.
Acetic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl: 1 H-NMR (500 MHz , CDCl 3 ) δ 6.80 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 10.3, 10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (brd, J = 10.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 11.0, 10.3 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.33 (brd, J = 12.4 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.59-1.42 m, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36-1.11 (m, 6H), 0.96-0.77 (m, 2H), 0.87 ( t, J = 7.0 Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−141.5(d,J=19Hz,1F),−158.9(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-141.5 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.9 (d, J = 19 Hz, 1F).
(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)の融点、1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン:融点:84.5〜87.0℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ6.83(ddd,J=9.3,7.3,2.0Hz,1H),6.67(ddd,J=9.0,7.3,1.8Hz,1H),4.54(dddd,J=49.0,10.0,10.0,5.0Hz,1H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.93(m,1H),3.32−3.12(m,3H),2.38(m,1H),2.00−1.60(m,6H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.50−1.09(m,7H),1.04−0.80(m,2H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
Melting point of (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6), 1 H The results of -NMR and 19 F-NMR are shown below.
(2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran: melting point: 84.5-87 1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 6.83 (ddd, J = 9.3, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 7) .3, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (dddd, J = 49.0, 10.0, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ), 3.93 (m, 1H), 3.32-3.12 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.44 ( t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.09 (m, 7H), 1.04-0.80 (m, 2) ), 0.87 (t, J = 7.0Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−141.9(d,J=19Hz,1F),−158.8(d,J=19Hz,1F),−184.7(s,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-141.9 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.8 (d, J = 19 Hz, 1F), −184.7 (s, 1F).
実験例7〔工程5について(II)〕
実験例7では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 7 [Regarding Step 5 (II)]
In Experimental Example 7, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、−78℃で、メタンスルホン酸(ブレンステッド酸)(0.130mL,2.0mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)に、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(382mg,1.0mmol)を加え、−40℃にて6時間攪拌し、その後−40℃からゆっくり室温まで昇温した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(42g),ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]により精製することで、メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(415mg,収率90%)を白色固体として得た。
To a dichloromethane solution (2.0 mL) of methanesulfonic acid (Bronsted acid) (0.130 mL, 2.0 mmol) at −78 ° C. in an argon atmosphere, (1RS) -1- (4-ethoxy-2,3 -Difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] ethanol (4a) (382 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at −40 ° C. for 6 hours. Then, the temperature was raised slowly from -40 ° C to room temperature.
To this reaction mixture, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL) was added, stirred at room temperature for 10 minutes, and extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (42 g), hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- ( 4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) (415 mg, 90% yield) was obtained as a white solid.
メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)の融点、1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
融点:110.5〜114.0℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ6.82(ddd,J=9.3,7.3,2.0Hz,1H),6.68(ddd,J=9.0,7.3,1.8Hz,1H),4.72(ddd,J=10.3,10.3,4.8Hz,1H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.95(ddd,J=10.8,3.8,2.0Hz,1H),3.35(dd,J=11.0,10.8Hz,1H),3.28−3.14(m,2H),3.03(s,3H),2.56(brd,J=12.0Hz,1H),2.04(ddd,J=12.0,12.0,11.3Hz,1H),1.89−1.49(m,6H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.38−1.07(m,6H),1.04−0.78(m,2H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
Melting point of methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) The results of 1 H-NMR and 19 F-NMR are shown below.
Melting point: 110.5 to 114.0 ° C .; 1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 6.82 (ddd, J = 9.3, 7.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.68 (ddd, J = 9.0, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 10.3, 10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7. 0 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J = 10.8, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.0, 10.8 Hz, 1H), 3.28. -3.14 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.56 (brd, J = 12.0 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 12.0, 12.0, 11.3 Hz, 1H), 1.89-1.49 (m, 6H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38-1.07 (m, 6H) 1.04-0.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.0Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−141.5(d,J=19Hz,1F),−158.7(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-141.5 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.7 (d, J = 19 Hz, 1F).
実験例8〔工程5について(III)〕
実験例8では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 8 [Regarding Step 5 (III)]
In Experimental Example 8, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
p−トルエンスルホン酸一水和物(ブレンステッド酸)(380mg,2.0mmol)を、真空減圧下100℃にて4時間攪拌した。室温に放冷後、アルゴン雰囲気下、そのp−トルエンスルホン酸一水和物をジクロロメタン(1.0mL)に溶解させた後、−78℃にて、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(382mg,1.0mmol)を加え、−78℃にて2時間攪拌した。その後、−55℃まで一気に昇温し、−55℃からゆっくり−40℃まで30分かけて昇温し、さらに室温まで一気に昇温して30分間攪拌した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(42g),ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]により精製することで、p−トルエンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(397mg,収率74%)を白色固体として得た。
p-Toluenesulfonic acid monohydrate (Bronsted acid) (380 mg, 2.0 mmol) was stirred at 100 ° C. under vacuum for 4 hours. After allowing to cool to room temperature, the p-toluenesulfonic acid monohydrate was dissolved in dichloromethane (1.0 mL) under an argon atmosphere, and then at -78 ° C, (1RS) -1- (4-ethoxy- 2,3-difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] ethanol (4a) (382 mg, 1.0 mmol) was added at -78 ° C. Stir for 2 hours. Then, it heated up at a stretch to -55 degreeC, heated up from -55 degreeC slowly to -40 degreeC over 30 minutes, and also heated up to room temperature at once, and stirred for 30 minutes.
To this reaction mixture, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL) was added, stirred at room temperature for 10 minutes, and extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (42 g), hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give p-toluenesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5. -(4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) (397 mg, 74% yield) was obtained as a white solid.
p−トルエンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)の融点、1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
融点:116.5〜121.5℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),6.79(ddd,J=9.3,7.0,2.3Hz,1H),6.67(ddd,J=9.0,7.0,1.8Hz,1H),4.45(ddd,J=10.3,10.3,4.8Hz,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),3.90(m,1H),3.26(dd,J=10.8,10.5Hz,1H),3.24−3.08(m,2H),2.50(m,1H),2.45(s,3H),1.98(ddd,J=12.0,11.8,11.5Hz,1H),1.71(brd,J=12.0Hz,1H),1.58−0.95(m,11H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),0.86(t,J=7.0Hz,3H),0.82(m,1H),0.40(m,1H).
p-Toluenesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) The results of melting point, 1 H-NMR and 19 F-NMR are shown below.
Melting point: 116.5-121.5 ° C .; 1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 6.79 (ddd, J = 9.3, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 4.45. (Ddd, J = 10.3, 10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.8, 10.5 Hz, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.98 (ddd, J = 12.0, 11.8, 11.5 Hz, 1H), 1.71 (brd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.58-0.95 (m, 11H), 1.4 (T, J = 7.0Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.82 (m, 1H), 0.40 (m, 1H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−141.8(d,J=19Hz,1F),−158.8(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-141.8 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.8 (d, J = 19 Hz, 1F).
実験例9〔工程5について(IV)〕
実験例9では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 9 [Regarding Step 5 (IV)]
In Experimental Example 9, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、−78℃で、ベンゼンスルホン酸(ブレンステッド酸)(350mg,2.0mmol)のジクロロメタン溶液(4.0mL)に、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(386mg,1.0mmol)を加え、−78℃からゆっくり室温まで昇温した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(42g),ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]により精製することで、ベンゼンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(275mg,収率43%)を白色固体として得た。
To a dichloromethane solution (4.0 mL) of benzenesulfonic acid (Bronsted acid) (350 mg, 2.0 mmol) at −78 ° C. in an argon atmosphere, (1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluoro was added. Phenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] ethanol (4a) (386 mg, 1.0 mmol) was added, and the temperature was slowly raised from −78 ° C. to room temperature. .
To this reaction mixture, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL) was added, stirred at room temperature for 10 minutes, and extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (3.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (42 g), hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give benzenesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- ( 4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) (275 mg, 43% yield) was obtained as a white solid.
ベンゼンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)の融点、1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
融点:116.0〜119.5℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ7.95(brd,J=7.5Hz,2H),7.67(brt,J=7.5Hz,1H),7.57(brt,J=7.5Hz,2H),6.79(ddd,J=9.3,7.5,2.0Hz,1H),6.67(ddd,J=9.0,7.5,2.0Hz,1H),4.50(ddd,J=10.0,10.0,4.5Hz,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),3.91(m,1H),3.31−3.12(m,3H),2.49(brd,J=12.0Hz,1H),1.98(ddd,J=11.8,11.5,11.0Hz,1H),1.72(brd,J=12.5Hz,1H),1.58−0.95(m,11H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),0.86(t,J=7.0Hz,3H),0.81(m,1H),0.47(m,1H).
Melting point of benzenesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) The results of 1 H-NMR and 19 F-NMR are shown below.
Melting point: 116.0 to 119.5 ° C .; 1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.95 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (brt, J = 7.5 Hz, 1H) 7.57 (brt, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (ddd, J = 9.3, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0) , 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 10.0, 10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.31-3.12 (m, 3H), 2.49 (brd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 11.8, 11 .5, 11.0 Hz, 1H), 1.72 (brd, J = 12.5 Hz, 1H), 1.58-0.95 (m, 11H), 1.44 t, J = 7.0Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.81 (m, 1H), 0.47 (m, 1H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−141.8(d,J=19Hz,1F),−158.8(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-141.8 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.8 (d, J = 19 Hz, 1F).
実験例10〔工程5について(V)〕
実験例10では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 10 [Regarding Step 5 (V)]
In Experimental Example 10, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、0℃で、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(38.2mg,0.10mmol)のジクロロメタン溶液(1.0mL)に、トリフルオロ酢酸(ブレンステッド酸)(0.050mL,0.653mmol)を加え、0℃にて1時間攪拌し、その後室温にて8時間攪拌した。
この反応混合物に8%炭酸水素ナトリウム水溶液(3.0mL)を加え、室温にて5分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄層クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250x250x0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(12:1)]により精製することで、トリフルオロ酢酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(25.9mg,収率54%)を白色固体として得た。
(1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] at 0 ° C. under an argon atmosphere To a solution of ethanol (4a) (38.2 mg, 0.10 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) was added trifluoroacetic acid (Brensted acid) (0.050 mL, 0.653 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. And then stirred at room temperature for 8 hours.
To this reaction mixture was added 8% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3.0 mL), the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (3.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin layer chromatography [silica gel plate (250 × 250 × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (12: 1)] to obtain trifluoroacetic acid (2R * , 3S * , 5R * ). -5- (4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) (25.9 mg, 54% yield) was obtained as a white solid. It was.
トリフルオロ酢酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)の1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ6.82(ddd,J=9.5,7.5,2.0Hz,1H),6.68(ddd,J=8.8,7.5,1.8Hz,1H),5.06(ddd,J=10.3,10.3,4.5Hz,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),4.00(brd,J=10.5Hz,1H),3.43−3.16(m,3H),2.41(brd,J=12.0Hz,1H),1.92(ddd,J=12.0,12.0,11.3Hz,1H),1.84−1.05(m,12H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.02−0.72(m,2H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
Trifluoroacetic acid (2R *, 3S *, 5R *) -5- 1 of (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl)-2-(trans-4-propyl-cyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) The results of H-NMR and 19 F-NMR are shown below.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 6.82 (ddd, J = 9.5, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.8, 7.5, 1 .8 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 10.3, 10.3, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (brd, J = 10.5 Hz, 1H), 3.43-3.16 (m, 3H), 2.41 (brd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 12.0, 12 .0, 11.3 Hz, 1 H), 1.84-1.05 (m, 12 H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.02-0.72 (m, 2 H) , 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−75.4(s,3F),−141.5(d,J=19Hz,1F),−158.6(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-75.4 (s, 3F), -141.5 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.6 (d, J = 19 Hz, 1F).
実験例11〔工程5について(VI)〕
実験例11では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 11 [Regarding Step 5 (VI)]
In Experimental Example 11, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、−78℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(ブレンステッド酸)(0.050mL,0.565mmol)のジクロロメタン溶液(1.0mL)に、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(38.2mg,0.100mmol)を加え、−78℃にて1時間攪拌した。
この反応混合物に、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(3.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物の19F−NMR測定により、トリフルオロメタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)が70%生成していることを確認した。
To a dichloromethane solution (1.0 mL) of trifluoromethanesulfonic acid (Bronsted acid) (0.050 mL, 0.565 mmol) at −78 ° C. under an argon atmosphere, (1RS) -1- (4-ethoxy-2, 3-Difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] ethanol (4a) (38.2 mg, 0.100 mmol) was added and at -78 ° C. Stir for 1 hour.
To this reaction mixture, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3.0 mL) was added, stirred at room temperature for 10 minutes, and extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (3.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. According to 19 F-NMR measurement of the obtained oily substance, trifluoromethanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4- It was confirmed that 70% of propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) was produced.
トリフルオロメタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)の1H−NMRの結果を以下に示す。
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ6.82(ddd,J=9.3,7.3,2.3Hz,1H),6.68(ddd,J=8.8,7.3,1.8Hz,1H),4.95(ddd,J=10.3,10.3,4.8Hz,1H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.94(brd,J=10.0Hz,1H),3.50−3.18(m,3H),2.56(brd,J=12.0Hz,1H),2.14(ddd,J=12.0,12.0,11.5Hz,1H),2.14−0.78(m,14H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
Of trifluoromethanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl (6) The result of 1 H-NMR is shown below.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 6.82 (ddd, J = 9.3, 7.3, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1) .8 Hz, 1H), 4.95 (ddd, J = 10.3, 10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (brd, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50-3.18 (m, 3H), 2.56 (brd, J = 12.0 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 12.0, 12 .0, 11.5 Hz, 1H), 2.14-0.78 (m, 14H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−75.6(s,3F),−141.5(d,J=19Hz,1F),−158.4(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-75.6 (s, 3F), -141.5 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.4 (d, J = 19 Hz, 1F).
実験例12〔工程5について(VII)〕
実験例12では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 12 [Regarding Step 5 (VII)]
In Experimental Example 12, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、−78℃で、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(382mg,1.0mmol)のジクロロメタン溶液(1.0mL)に、塩化アルミニウム(ルイス酸)(133mg,1.0mmol)を加え、−78℃にて1時間30分攪拌し、その後−40℃にて2時間30分攪拌した。
この反応混合物に、8%水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)、クロロホルム(2.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(42g),ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]により精製することで、(2R*,3S*,5R*)−3−クロロ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)(191mg,収率48%)を白色固体として得た。
(1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy at −78 ° C. under argon atmosphere ] To a dichloromethane solution (1.0 mL) of ethanol (4a) (382 mg, 1.0 mmol) was added aluminum chloride (Lewis acid) (133 mg, 1.0 mmol), and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour and 30 minutes. Thereafter, the mixture was stirred at −40 ° C. for 2 hours and 30 minutes.
To this reaction mixture, 8% aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) and chloroform (2.0 mL) were added, stirred at room temperature for 10 minutes, and extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (42 g), hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give (2R * , 3S * , 5R * )-3-chloro-5- (4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6) (191 mg, 48% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,3S*,5R*)−3−クロロ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)の融点、1H−NMR及び19F−NMRの結果を以下に示す。
融点:82.0〜86.0℃;1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81(ddd,J=9.4,7.2,2.2Hz,1H),6.68(ddd,J=9.0,7.2,1.8Hz,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),4.00(ddd,J=11.0,4.3,2.1Hz,1H),3.95(ddd,J=10.2,10.1,3.3Hz,1H),3.37(dd,J=11.0,11.0Hz,1H),3.20(m,1H),3.18(brd,J=10.2Hz,1H),2.47(m,1H),2.05(ddd,J=12.0,12.0,10.2Hz,1H),1.92(m,1H),1.83−1.76(m,2H),1.67(m,1H),1.50(m,1H),1.42(t,J=7.0Hz,3H),1.37−1.11(m,6H),1.00−0.80(m,3H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).
Melting point of (2R * , 3S * , 5R * )-3-chloro-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6), 1 H The results of -NMR and 19 F-NMR are shown below.
Melting point: 82.0-86.0 ° C .; 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 6.81 (ddd, J = 9.4, 7.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.68 (ddd, J = 9.0, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 11.0, 4.3, 2.. 1 Hz, 1 H), 3.95 (ddd, J = 10.2, 10.1, 3.3 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 11.0, 11.0 Hz, 1 H), 3.20 (M, 1H), 3.18 (brd, J = 10.2 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.05 (ddd, J = 12.0, 12.0, 10.2 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (t, J 7.0Hz, 3H), 1.37-1.11 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.0Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−141.9(d,J=19Hz,1F),−158.8(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-141.9 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.8 (d, J = 19 Hz, 1F).
実験例13〔工程5について(VIII)〕
実験例13では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 13 [Regarding Step 5 (VIII)]
In Experimental Example 13, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、0℃で、(1RS)−1−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−〔(1RS)−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペニルオキシ〕エタノール(4a)(383mg,1.0mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)に、三臭化ビスマス(ルイス酸)(673mg,1.5mmol)を加え、0℃にて1時間攪拌し、その後室温にて6時間攪拌した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、不溶物をろ過し、クロロホルム(10mL)と水(10mL)で洗浄し、クロロホルム(5.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(5.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(74g),ヘキサン−酢酸エチル(9:1)]により精製することで、(2R*,3S*,5R*)−3−ブロモ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)(297mg,収率67%)を白色固体として得た。
(1RS) -1- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2-[(1RS) -1- (trans-4-propylcyclohexyl) -2-propenyloxy] at 0 ° C. under an argon atmosphere Bismuth tribromide (Lewis acid) (673 mg, 1.5 mmol) was added to a dichloromethane solution (2.0 mL) of ethanol (4a) (383 mg, 1.0 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then room temperature. For 6 hours.
To this reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL), the insoluble material was filtered, washed with chloroform (10 mL) and water (10 mL), extracted with chloroform (5.0 mL × 3), and the organic layer was extracted. Obtained. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (5.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (74 g), hexane-ethyl acetate (9: 1)] to give (2R * , 3S * , 5R * )-3-bromo-5- (4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6) (297 mg, 67% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,3S*,5R*)−3−ブロモ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)の融点、1H−NMR及び、19F−NMRの結果を以下に示す。 Melting point of (2R * , 3S * , 5R * )-3-bromo-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6), 1 H The results of -NMR and 19 F-NMR are shown below.
融点:78.0〜81.0℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ6.81(ddd,J=9.3,7.0,2.3Hz,1H),6.68(ddd,J=9.0,7.0,1.8Hz,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),4.13−3.97(m,2H),3.42(dd,J=11.0,11.0Hz,1H),3.28(brd,J=10.3Hz,1H),3.21(m,1H),2.58(brd,J=12.3Hz,1H),2.24(ddd,J=12.3,12.3,12.0Hz,1H),2.05−1.07(m,11H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.07−0.77(m,3H),0.87(t,J=7.0Hz,3H). Melting point: 78.0 to 81.0 ° C .; 1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 6.81 (ddd, J = 9.3, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 9.0, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.42 (dd , J = 11.0, 11.0 Hz, 1H), 3.28 (brd, J = 10.3 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.58 (brd, J = 12.3 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.3, 12.3, 12.0 Hz, 1H), 2.05-1.07 (m, 11H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz) , 3H), 1.07-0.77 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−141.9(d,J=19Hz,1F),−158.8(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-141.9 (d, J = 19 Hz, 1F), -158.8 (d, J = 19 Hz, 1F).
実験例14〔工程5について(IX)〕
実験例14では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 14 [Regarding Step 5 (IX)]
In Experimental Example 14, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、室温で、(1RS)−1−〔(2RS)−2−ブロモ−2−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)エチルオキシ〕−1−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−2−プロペン(4b)(44.3mg,0.996mmol)のジクロロメタン溶液(1.0mL)に、三臭化ビスマス(ルイス酸)(2.5mg,0.00557mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温にて5分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(3.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(15:1)]により精製し、(2R*,3S*,5R*)−3−ブロモ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)(30.5mg,収率69%)を白色固体として得た。
(1RS) -1-[(2RS) -2-bromo-2- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) ethyloxy] -1- (trans-4-propylcyclohexyl)-at room temperature under an argon atmosphere Bismuth tribromide (Lewis acid) (2.5 mg, 0.00557 mmol) was added to a dichloromethane solution (1.0 mL) of 2-propene (4b) (44.3 mg, 0.996 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Stir.
To this reaction mixture was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL), the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and extracted with chloroform (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (3.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (15: 1)] to give (2R * , 3S * , 5R * )-3-bromo- 5- (4-Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6) (30.5 mg, 69% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,3S*,5R*)−3−ブロモ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)の1H−NMR及び、19F−NMRの結果は、実験例13と同様であった。 1 H-NMR of (2R * , 3S * , 5R * )-3-bromo-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6) And the result of 19 F-NMR was the same as that of Experimental Example 13.
実験例15〔工程6について(I)〕
実験例15〜19では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 15 [Regarding Step 6 (I)]
In Experimental Examples 15 to 19, reactions shown by the following reaction formulas were performed.
アルゴン雰囲気下、85℃で、メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(32.6mg,0.0709mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(還元剤)(27.0mg,709mmol)を含むジメチルスルホキシド溶液(1.0mL)を、49時間30分攪拌した。この反応混合物を放冷後、さらに水素化ホウ素ナトリウム(27.0mg,709mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、85℃にて43時間30分攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液(3.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(20:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)(16.7mg,収率64%)を白色固体として得た。
Methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran- at 85 ° C. under argon atmosphere A dimethyl sulfoxide solution (1.0 mL) containing 3-yl (6) (32.6 mg, 0.0709 mmol) and sodium borohydride (reducing agent) (27.0 mg, 709 mmol) was stirred for 49 hours and 30 minutes. The reaction mixture was allowed to cool, further sodium borohydride (27.0 mg, 709 mmol) was added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 43 hr 30 min under argon atmosphere.
The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (3.0 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 10 min, and extracted with ethyl acetate (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (20: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy- 2,3-Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) (16.7 mg, yield 64%) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果を以下に示す。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS are shown below.
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ6.80(ddd,J=9.4,7.2,2.1Hz,1H),6.67(ddd,J=9.0,7.2,1.7Hz,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),4.00(ddd,J=11.0,4.1,2.3Hz,1H),3.37(dd,J=11.0,11.0Hz,1H),3.09−3.01(m,2H),2.20−1.92(m,2H),1.81−1.69(m,5H),1.52−1.42(m,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H),1.39−1.23(m,3H),1.23−1.12(m,3H),1.08−0.82(m,3H),0.87(t,J=7.0Hz,3H). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 6.80 (ddd, J = 9.4, 7.2, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 7.2, 1 .7 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 11.0, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.0, 11.0 Hz, 1H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 5H) ), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39-1.23 (m, 3H), 1.23-1.12 (M, 3H), 1.08-0.82 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−142.2(d,J=19Hz,1F),−159.3(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-142.2 (d, J = 19 Hz, 1F), -159.3 (d, J = 19 Hz, 1F).
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ149.5(dd,J=246,11Hz),146.8(dd,J=8.1,3.1Hz),141.6(dd,J=247,15Hz),123.1(d,J=13Hz),121.1(dd,J=5.5,4.9Hz),109.5(d,J=2.7Hz),82.2,72.4,65.4,43.2,39.7,37.5,36.2,33.1,33.0,29.7,29.1,28.64,28.61,20.0,14.8,14.4. 13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 149.5 (dd, J = 246, 11 Hz), 146.8 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz), 141.6 (dd, J = 247, 15 Hz), 123.1 (d, J = 13 Hz), 121.1 (dd, J = 5.5, 4.9 Hz), 109.5 (d, J = 2.7 Hz), 82.2, 72. 4, 65.4, 43.2, 39.7, 37.5, 36.2, 33.1, 33.0, 29.7, 29.1, 28.64, 28.61, 20.0, 14.8, 14.4.
GCEIMS(相対強度)m/Z143(47),156(46),184(33),197(100),241(75),366(M,6). GCEIMS (relative intensity) m / Z 143 (47), 156 (46), 184 (33), 197 (100), 241 (75), 366 (M, 6).
実験例16〔工程6について(II)〕 Experimental Example 16 [Regarding Step 6 (II)]
アルゴン雰囲気下、85℃で、メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(46.3mg,0.101mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(還元剤)(19.0mg,0.502mmol)を含むジメチルスルホキシド溶液(1.0mL)を、99時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液(3.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(28g),ヘキサン−酢酸エチル(6:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)(15.0mg,収率41%)を白色固体として得た。
Methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran- at 85 ° C. under argon atmosphere A dimethyl sulfoxide solution (1.0 mL) containing 3-yl (6) (46.3 mg, 0.101 mmol) and sodium borohydride (reducing agent) (19.0 mg, 0.502 mmol) was stirred for 99 hours.
The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (3.0 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 10 min, and extracted with ethyl acetate (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (28 g), hexane-ethyl acetate (6: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3- Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) (15.0 mg, 41% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例15と同様であった。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 15.
実験例17〔工程6について(III)〕 Experimental Example 17 [Regarding Step 6 (III)]
アルゴン雰囲気下、100℃で、メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(46.3mg,0.101mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(還元剤)(19.0mg,0.502mmol)を含むジメチルスルホキシド溶液(1.0mL)を、36時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液(3.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(20:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)(18.0mg,収率51%)を白色固体として得た。
Methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran- at 100 ° C. under argon atmosphere A dimethyl sulfoxide solution (1.0 mL) containing 3-yl (6) (46.3 mg, 0.101 mmol) and sodium borohydride (reducing agent) (19.0 mg, 0.502 mmol) was stirred for 36 hours.
The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (3.0 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 10 min, and extracted with ethyl acetate (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (20: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy- 2,3-Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) (18.0 mg, 51% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例15と同様であった。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 15.
実験例18〔工程6について(VI)〕 Experimental Example 18 [Regarding Step 6 (VI)]
アルゴン雰囲気下、100℃で、メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(46.6mg,0.102mmol)及び水素化ホウ素テトラn−ブチルアンモニウム(還元剤)(131mg,0.510mmol)を含むジメチルスルホキシド溶液(1.0mL)を、21時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(20:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)(22.3mg,収率61%)を白色固体として得た。
Methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran- at 100 ° C. under argon atmosphere A dimethyl sulfoxide solution (1.0 mL) containing 3-yl (6) (46.6 mg, 0.102 mmol) and tetra n-butylammonium borohydride (reducing agent) (131 mg, 0.510 mmol) was stirred for 21 hours. did.
The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (2.0 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 10 min, and extracted with ethyl acetate (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (20: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy- 2,3-Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) (22.3 mg, 61% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例15と同様であった。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 15.
実験例19〔工程6について(V)〕 Experimental Example 19 [Regarding Step 6 (V)]
アルゴン雰囲気下、メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(46.6mg,0.102mmol)及びトリエチルシラン(還元剤)(24.4mg,0.210mmol)を含むトルエン溶液(0.50mL)に、メタンスルホン酸(0.015mL,0.236mmol)を加え、100℃にて22時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチル(2.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物の19F−NMR測定により、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)が20%生成していることを確認した。
Under an argon atmosphere, methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran-3-yl ( 6) To a toluene solution (0.50 mL) containing (46.6 mg, 0.102 mmol) and triethylsilane (reducing agent) (24.4 mg, 0.210 mmol), methanesulfonic acid (0.015 mL, 0.236 mmol) And stirred at 100 ° C. for 22 hours.
The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.0 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 10 min, and extracted with ethyl acetate (2.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. According to 19 F-NMR measurement of the obtained oil, (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11 ) Was confirmed to be 20%.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例15と同様であった。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 15.
実験例20〔工程6について(VI)〕
実験例20では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 20 [Regarding Step 6 (VI)]
In Experimental Example 20, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、85℃で、p−トルエンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(53.6mg,0.100mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(還元剤)(19.0mg,0.502mmol)を含むジメチルスルホキシド溶液(1.0mL)を、68時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液(3.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(20:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)(22.1mg,収率60%)を白色固体として得た。
P-Toluenesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydro at 85 ° C. under argon atmosphere A dimethyl sulfoxide solution (1.0 mL) containing pyran-3-yl (6) (53.6 mg, 0.100 mmol) and sodium borohydride (reducing agent) (19.0 mg, 0.502 mmol) was stirred for 68 hours. did.
The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (3.0 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 10 min, and extracted with ethyl acetate (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (20: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy- 2,3-Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) (22.1 mg, 60% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例15と同様であった。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 15.
実験例21〔工程6について(VII)〕
実験例21では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 21 [Regarding Step 6 (VII)]
In Experimental Example 21, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、(2R*,3S*,5R*)−3−クロロ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)(26.1mg,0.0653mmol)及び塩化コバルト(II)(添加剤)(8.4mg,0.065mmol)を含むテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)に、水素化アルミニルムリチウム(還元剤)(4.9mg,0.13mmol)を加え、室温にて26時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、10%水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)、クロロホルム(2.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、クロロホルム(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(20:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)(9.5mg,収率36%)を白色固体として得た。
Under an argon atmosphere, (2R * , 3S * , 5R * )-3-chloro-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (6) ( To a tetrahydrofuran solution (1.0 mL) containing 26.1 mg, 0.0653 mmol) and cobalt (II) chloride (additive) (8.4 mg, 0.065 mmol), aluminium lithium hydride (reducing agent) (4. 9 mg, 0.13 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours.
The reaction mixture was allowed to cool, 10% aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) and chloroform (2.0 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min, extracted with chloroform (3.0 mL × 3), and the organic layer was extracted. Obtained. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (20: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy- 2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) (9.5 mg, 36% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例15と同様であった。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 15.
実験例22〔工程6について(VIII)〕
実験例22では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 22 [Regarding Step 6 (VIII)]
In Experimental Example 22, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、100℃で、(2R*,3S*,5R*)−3−ブロモ−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(6)(44.5mg,0.100mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(還元剤)(19.0mg,0.502mmol)を含むジメチルスルホキシド溶液(1.0mL)を、17時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)を加え、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(20:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)(24.3mg,収率66%)を白色固体として得た。
(2R * , 3S * , 5R * )-3-bromo-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran at 100 ° C. under argon atmosphere A dimethyl sulfoxide solution (1.0 mL) containing (6) (44.5 mg, 0.100 mmol) and sodium borohydride (reducing agent) (19.0 mg, 0.502 mmol) was stirred for 17 hours.
The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (2.0 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 10 min, and extracted with ethyl acetate (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (20: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy- 2,3-Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) (24.3 mg, 66% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例15と同様であった。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 15.
実験例23〔工程7について(I)〕
実験例23では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 23 [Regarding Step 7 (I)]
In Experimental Example 23, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、100℃で、メタンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(46.0mg,0.100mmol)及び塩化リチウム(脱HX剤)(21.2mg,0.500mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.50mL)を、25時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、水(2.0mL)を加え、酢酸エチル(2.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(20:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン(10)(23.6mg,収率65%)を白色固体として得た。
Methanesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran- at 100 ° C. under argon atmosphere A solution of N, N-dimethylformamide (0.50 mL) containing 3-yl (6) (46.0 mg, 0.100 mmol) and lithium chloride (deHXing agent) (21.2 mg, 0.500 mmol) for 25 hours Stir.
The reaction mixture was allowed to cool, water (2.0 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (2.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (20: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy- 2,3-Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6-dihydro-2H-pyran (10) (23.6 mg, 65% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン(10)の1H−NMR、19F−NMR及び、GCEIMSの結果を以下に示す。 1 H- of (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6-dihydro-2H-pyran (10) The results of NMR, 19 F-NMR and GCEIMS are shown below.
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ6.83(ddd,J=9.8,7.8,2.3Hz,1H),6.68(ddd,J=9.0,7.8,1.8Hz,1H),5.90(brd,J=10.8Hz,1H),5.82(brd,J=10.8Hz,1H),4.11(m,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),3.95(m,1H),3.88(m,1H),3.40(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),1.89−1.72(m,4H),1.58−1.02(m,7H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),0.99−0.75(m,3H),0.87(t,J=7.0Hz,3H). 1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 6.83 (ddd, J = 9.8, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 9.0, 7.8, 1 .8 Hz, 1H), 5.90 (brd, J = 10.8 Hz, 1H), 5.82 (brd, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.09 (q , J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 1.89 -1.72 (m, 4H), 1.58-1.02 (m, 7H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.75 (m, 3H) , 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
19F−NMR(235MHz,CDCl3)δ−143.2(d,J=19Hz,1F),−159.4(d,J=19Hz,1F). 19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-143.2 (d, J = 19 Hz, 1F), -159.4 (d, J = 19 Hz, 1F).
GCEIMS(相対強度)m/Z41(13),55(18),69(20),83(10),143(64),171(100),184(25),334(11),364(M,2). GCEIMS (relative intensity) m / Z41 (13), 55 (18), 69 (20), 83 (10), 143 (64), 171 (100), 184 (25), 334 (11), 364 (M , 2).
実験例24〔工程7について(II)〕
実験例24では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 24 [Regarding Step 7 (II)]
In Experimental Example 24, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
アルゴン雰囲気下、120℃で、トルエンスルホン酸(2R*,3S*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン−3−イル(6)(53.6mg,0.100mmol)及び1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(脱HX剤)(33.0mg,0.266mmol)を含むトルエン溶液(1.0mL)を、68時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)を加え、酢酸エチル(3.0mLx3)で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水(2.0mL)、飽和食塩水(2.0mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー[シリカゲル(28g),ヘキサン−酢酸エチル(5:1)]により精製し、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン(10)(26.7mg,収率73%)を白色固体として得た。
Toluenesulfonic acid (2R * , 3S * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran- Toluene containing 3-yl (6) (53.6 mg, 0.100 mmol) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (deHXing agent) (33.0 mg, 0.266 mmol) The solution (1.0 mL) was stirred for 68 hours.
The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (2.0 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3.0 mL × 3) to obtain an organic layer. The obtained organic layers were combined, and the organic layer was washed with water (2.0 mL) and saturated brine (2.0 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by medium pressure column chromatography [silica gel (28 g), hexane-ethyl acetate (5: 1)], and (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3- Difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6-dihydro-2H-pyran (10) (26.7 mg, 73% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン(10)の1H−NMR、19F−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例23と同様であった。 1 H- of (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6-dihydro-2H-pyran (10) The results of NMR, 19 F-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 23.
実験例25〔工程8について〕
実験例25では、下記の反応式で示された反応を行った。
Experimental Example 25 [About Step 8]
In Experimental Example 25, the reaction represented by the following reaction formula was performed.
水素雰囲気下、室温で、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン(10)(22.4mg,0.0615mmol)及び10wt%Pd/C(金属触媒)(2.2mg)を含む酢酸エチル溶液(1.0mL)を、16時間攪拌した。
この反応混合物をろ過し、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー[シリカゲルプレート(250mmx250mmx0.50mm),ヘキサン−酢酸エチル(20:1)]により精製することで、(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)(17.2mg,収率76%)を白色固体として得た。
(2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) -5,6-dihydro-2H-pyran at room temperature under hydrogen atmosphere An ethyl acetate solution (1.0 mL) containing (10) (22.4 mg, 0.0615 mmol) and 10 wt% Pd / C (metal catalyst) (2.2 mg) was stirred for 16 hours.
The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. The obtained oil was purified by preparative thin-phase chromatography [silica gel plate (250 mm × 250 mm × 0.50 mm), hexane-ethyl acetate (20: 1)] to give (2R * , 5R * )-5- (4- Ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) (17.2 mg, 76% yield) was obtained as a white solid.
(2R*,5R*)−5−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−2−(trans−4−プロピルシクロヘキシル)テトラヒドロピラン(11)の1H−NMR、19F−NMR、13C−NMR及び、GCEIMSの結果は、実験例15と同様であった。 (2R * , 5R * )-5- (4-ethoxy-2,3-difluorophenyl) -2- (trans-4-propylcyclohexyl) tetrahydropyran (11) 1 H-NMR, 19 F-NMR, 13 The results of C-NMR and GCEIMS were the same as in Experimental Example 15.
本発明の製造方法は、2,3,5−三置換テトラヒドロピラン誘導体を還元することにより、液晶組成物として有用な2,5−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造に利用可能である。 The production method of the present invention can be used to produce a 2,5-disubstituted tetrahydropyran derivative useful as a liquid crystal composition by reducing a 2,3,5-trisubstituted tetrahydropyran derivative.
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