JP2011116716A

JP2011116716A - Amine compound

Info

Publication number: JP2011116716A
Application number: JP2009277181A
Authority: JP
Inventors: Takuya Ikeda; 拓也池田; Takaaki Jojima; 孝明城島; Masayuki Yoshida; 将之吉田; Sakiko Takahashi; 咲子高橋
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2009-12-07
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2011-06-16

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has an excellent neurokinin NK<SB>1</SB>, neurokinin NK<SB>2</SB>and muscarine M<SB>3</SB>receptor antagonism and is useful as a medicine for treating bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary diseases and the like. <P>SOLUTION: There is provided a compound having formula (I) [wherein, R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>are each H, an alkyl, or the like; R<SP>3</SP>, R<SP>4</SP>are each phenyl which may be substituted, or the like; R<SP>5</SP>, R<SP>6</SP>are each H, a halogen, alkyl, or the like; L<SP>1</SP>is a single bond or 1 to 10C alkylene; L<SP>2</SP>is a single bond, a group represented by the formula: -L<SP>3</SP>-N(R<SP>7</SP>)-C(=O)-, a group represented by the formula: -L<SP>3</SP>-C(=O)-N(R<SP>8</SP>)-, or the like; m is an integer of 1 to 4; n is an integer of 1 to 10; p is 1 or 2; r, s, t are each 0 or 1]. <P>COPYRIGHT: (C)2011,JPO&INPIT

Description

本発明は、優れたニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用なインダノール化合物又はその薬理上許容される塩に関する。 The present invention has an excellent neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor antagonistic activity, and is useful as a therapeutic agent for bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease and the like or pharmacologically acceptable thereof. Relating to salt.

気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では、気管支収縮、気道炎症、粘液分泌、咳嗽などが亢進している。サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡが気道収縮作用、炎症作用、咳、粘液分泌に関与しており、サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡの両受容体（ニューロキニンＮＫ_１及びニューロキニンＮＫ_２受容体）に拮抗する化合物は、上記の生理作用を抑制する可能性がある（非特許文献１、非特許文献２）。ニューロキニンＮＫ_１及びニューロキニンＮＫ_２両受容体に拮抗する非ペプチド性低分子化合物は開示されている（特許文献１、特許文献２）が、薬剤使用としての認可は得られていない。一方、アセチルコリンはムスカリン性Ｍ_３受容体に作動することにより、強い気道収縮作用を惹起する（非特許文献３）。ムスカリン性Ｍ_３受容体に拮抗する化合物は気管支拡張作用を有する化合物があり（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、気管支拡張薬剤として使用されている（非特許文献４）。ムスカリン性Ｍ_３受容体およびニューロキニン受容体の両者を拮抗することでより、各々単独で発揮される気管支拡張作用を上回る強い気管支拡張作用を発揮することが開示されている（特許文献６）。しかしながら、ニューロキニンＮＫ_１及びニューロキニンＮＫ_２両受容体に拮抗する化合物が気管支喘息あるいはＣＯＰＤ治療薬として上市されていないことから、単剤を併用することは出来ないという問題点がある。ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリン性Ｍ_３すべての受容体を拮抗することで、強い気管支拡張作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用を有する単一の化合物が望まれていた。 In bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchoconstriction, airway inflammation, mucus secretion, cough, etc. are increased. Substance P or neurokinin A is involved in airway contraction, inflammation, cough, and mucus secretion, and antagonizes both receptors of substance P or neurokinin A (neurokinin NK ₁ and neurokinin NK ₂ receptors). The compound may suppress the physiological action (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2). Non-peptide low molecular compound that antagonize neurokinin NK ₁ and neurokinin NK ₂ both receptors has been disclosed (Patent Documents 1 and 2), approved as a drug used has not been obtained. Meanwhile, acetylcholine by actuating the muscarinic M ₃ receptors, eliciting a strong bronchoconstriction effect (Non-Patent Document 3). Compounds that antagonize muscarinic M ₃ receptor is a compound having a bronchodilation (Patent Document 3, Patent Document 4, Patent Document 5), it has been used as a bronchodilator agent (Non-Patent Document 4). Than by antagonizing both muscarinic M ₃ receptors and neurokinin receptors, exerting strong bronchodilation over bronchodilation, each of which is exhibited alone is disclosed (Patent Document 6). However, since the compounds to antagonize neurokinin NK ₁ and neurokinin NK ₂ both receptors has not been marketed as bronchial asthma or COPD treatment, there is a problem that can not be used in combination monotherapy. A single compound having strong bronchodilating action, anti-inflammatory action, and antitussive expectorant action by antagonizing all receptors of neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ has been desired.

ＵＳ６５１１９７５号公報US65151175 gazette ＵＳ７３６５０６７号公報US7365067 ＵＳ２００４／１６７１６７号公報US2004 / 167167 ＵＳ２００５／２０３１３１号公報US2005 / 203131 Publication ＵＳ２００６／２８１７４０号公報US2006 / 281740 特開２００６−１６０６３９号公報JP 2006-160639 A

アメリカンレビューオブレスピラトリーディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１１８７−１１９８ページ（ＡｍｅｒｉｃａｎＲｅｖｉｅｗＯｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１１８７−１１９８）American Review of Respiratory Diseases, 1991, 144, 1187-1198 (American Review Of Respiratory Disease, 1991, vol. 144, pages 1187-1198) アメリカンレビューオブレスピラトリーディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１３９１−１３９９ページ（ＡｍｅｒｉｃａｎＲｅｖｉｅｗＯｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１３９１−１３９９）American Review of Respiratory Diseases, 1991, 144, 1393-1399 (American Review Of Respiratory Disease, 1991, vol. 144, pages 1391-1399) ライフサイエンス，１９９３年，５２巻，５２１−５２７ページ（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５２１−５２７）Life Science, 1993, 52, 521-527 (Life Sciences, 1993, vol. 52, pages 521-527) ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー，２００６年，５３３巻，３６−３９ページ（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，ｖｏｌ．５３３，ｐａｇｅｓ３６−３９）European Journal of Pharmacology, 2006, 533, 36-39 (European Journal of Pharmacology, 2006, vol. 533, pages 36-39)

本発明者等は、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体のすべてに拮抗作用を有する単一の化合物の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、単一ですべての受容体に拮抗作用を示し、持続的に薬効を示す化合物を見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies over many years on the synthesis and pharmacological activity of a single compound having an antagonistic action on all of neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor, Thus, the present inventors have completed the present invention by finding a compound that exhibits antagonism at all receptors and exhibits sustained drug efficacy.

本発明は、（１）一般式（Ｉ）
The present invention relates to (1) general formula (I)

［式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）メチル基、Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ^３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ^４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基を示し、
Ｌ^１は、単結合又はＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基を示し、
Ｌ^２は、単結合、式−Ｌ^３−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｌ^３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ^３−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ^３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）−で表わされる基又は式−Ｌ^３−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基を示し（Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基を示し（Ｒ^１及びＲ^７が共にＣ_１−Ｃ_６アルキル基の場合、炭素原子同士で結合してもよい。）、Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基を示し（Ｒ^１及びＲ^８が共にＣ_１−Ｃ_６アルキル基の場合、炭素原子同士で結合してもよい。）、Ｌ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基を示す。）、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、１乃至１０の整数を示し、
ｐは、１又は２を示し、
ｒは、０又は１を示し、
ｓは、０又は１を示し、
ｒとｓは、同時に０又は１を示さず、
ｔは、０又は１を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_２−Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。 [Where:
R ¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a (C ₃ -C ₆ cycloalkyl) methyl group, a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group or a benzyl group,
R ² represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group or a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group,
R ³ may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from a group selected from Substituent Group A or 1 to 3 independently substituted with a group selected from Substituent Group A A good heterocyclic group,
R ⁴ may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from a group selected from Substituent Group A or 1 to 3 independently substituted with a group selected from Substituent Group A A good heterocyclic group,
R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ halogenated alkyl group, a hydroxy group or a C ₁ -C ₆ alkoxy group,
R ⁶ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ halogenated alkyl group, a hydroxy group or a C ₁ -C ₆ alkoxy group,
L ¹ represents a single bond or a C ₁ -C ₁₀ alkylene group,
L ² represents a single bond, a group represented by the formula —L ³ —N (R ⁷ ) —C (═O) —, or a group represented by the formula —L ³ —C (═O) —N (R ⁸ ) —. , the formula ^{^{-C (= O) -L 3 -N}} (R 7) -C (= O) - group represented by the formula ^{-C (= O) -L 3 -C} (= O) -N (R 8 )-Or a group represented by the formula -L ³ —CH (OH) — (R ⁷ is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group or C _1. -C ₆ or an alkoxy group ^{(R 1} and ^{R 7} is _C 1 -C ₆ alkyl group both may be bonded to each other carbon atoms.), ^{R 8} represents a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ alkyl Group, C ₃ -C ₆ cycloalkyl group or C ₁ -C ₆ alkoxy group (when R ¹ and R ⁸ are both C ₁ -C ₆ alkyl groups, they are bonded to each other by carbon atoms). And L ³ represents a C ₁ -C ₄ alkylene group),
m represents an integer of 1 to 4,
n represents an integer of 1 to 10,
p represents 1 or 2,
r represents 0 or 1,
s represents 0 or 1,
r and s do not represent 0 or 1 at the same time,
t represents 0 or 1,
Substituent group A is a halogen _atom, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ halogenated alkyl group, hydroxy _group, C 1 -C ₆ alkoxy _group, C 1 -C ₆ halogenated alkoxy group, a cyano group , A carboxyl group, a C ₂ -C ₇ alkylcarbonyloxy group, a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyloxy group, a carbamoyl group, a nitro group, and an amino group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

本発明において、好適には、
（２）（１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）

である化合物又はその薬理上許容される塩。 In the present invention, preferably,
(2) In (1),
The general formula (I) is represented by the general formula (Ia)

Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（３）（２）において、
Ｒ^１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ^１が、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基であり、Ｌ^２が、単結合、式−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基、式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基、式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−で表わされる基又は式−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基であり、ｎが、３であり、ｔが、０又は１であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位又はメタ位である化合物又はその薬理上許容される塩。 (3) In (2),
R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group, R ² is a hydrogen atom or a methyl group, and L ¹ is a single bond, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, or a hexamethylene group. And L ² is a single bond, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₂ —NH—C (═O) —, a formula — (CH ₂ ) ₂ —N (CH ₃ ) —C (═O ) —, A group represented by the formula — (CH ₂ ) ₂ —C (═O) —NH—, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —NH—, a formula A group represented by — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —N (CH ₃ ) —, a formula —C (═O) — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —N (CH ₃ ) — a group represented by or the formula _-CH 2 -CH (OH) - is a group represented by, n is a 3, t is 0 or 1, Salts binding sites on benzene ring is permitted para or meta position, compound or a pharmacologically.

（４）（２）において、
Ｒ^１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ^１が、メチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、Ｌ^２が、式−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−で表わされる基であり、ｎが、３であり、ｔが、０又は１であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位である化合物又はその薬理上許容される塩。 (4) In (2),
R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group, R ² is a hydrogen atom or a methyl group, L ¹ is a methylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group or a pentamethylene group, and L ² is a group represented by the formula − A group represented by (CH ₂ ) ₂ —N (CH ₃ ) —C (═O) —, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —NH—, or a formula — (CH ₂ ) _A compound represented by _3- C (═O) —N (CH ₃ ) —, wherein n is 3, t is 0 or 1, and the bond position on the benzene ring is para-position or Its pharmacologically acceptable salt.

（５）（２）において、
Ｒ^１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^２が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ^１が、メチレン基又はペンタメチレン基であり、Ｌ^２が、式−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−で表わされる基であり、ｎが、３であり、ｔが、０又は１であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位である化合物又はその薬理上許容される塩。 (5) In (2),
R ¹ is a hydrogen atom or a methyl group, R ² is a hydrogen atom or a methyl group, L ¹ is a methylene group or a pentamethylene group, and L ² is a formula — (CH ₂ ) ₂ —N. A group represented by (CH ₃ ) —C (═O) —, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —NH—, or a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) A compound represented by —N (CH ₃ ) —, n is 3, t is 0 or 1, and the bond position on the benzene ring is para, or a pharmacologically acceptable salt thereof. .

（６）（１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）
(6) In (1),
The general formula (I) is represented by the general formula (Ib)

［式中、ａは、０、１又は２を示し、ｂは、０又は１を示し、ｃは、２又は３を示し、ｄは、０又は１を示し、ｅは、３、４又は５を示す。］である化合物又はその薬理上許容される塩。 [Wherein, a represents 0, 1 or 2, b represents 0 or 1, c represents 2 or 3, d represents 0 or 1, e represents 3, 4, or 5] Indicates. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（７）（６）において、
Ｌ^１が、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。 (7) In (6),
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein L ¹ is a methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group or hexamethylene group.

（８）（６）において、
Ｌ^１が、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、ａが、１又は２であり、ｂが、０であり、ｄが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。 (8) In (6),
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein L ¹ is a trimethylene group, a tetramethylene group or a pentamethylene group, a is 1 or 2, b is 0, and d is 0.

（９）（６）において、
Ｌ^１が、ペンタメチレン基であり、ａが、１又は２であり、ｂが、０であり、ｄが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。 (9) In (6),
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein L ¹ is a pentamethylene group, a is 1 or 2, b is 0, and d is 0.

（１０）（１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）
である化合物又はその薬理上許容される塩。 (10) In (1),
The general formula (I) is represented by the general formula (Ic)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（１１）（１０）において、
Ｒ^５が、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ^６が、水素原子又はメトキシ基であり、Ｌ^２が、単結合又は式−（ＣＨ_２）_４−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基であり、ｎが３又は４であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位又はメタ位である化合物又はその薬理上許容される塩。 (11) In (10),
R ⁵ is a hydrogen atom or a chlorine atom, R ⁶ is a hydrogen atom or a methoxy group, and L ² is a single bond or a formula — (CH ₂ ) ₄ —N (CH ₃ ) —C (═O) Or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein n is 3 or 4, and the bonding position on the benzene ring is the para or meta position.

（１２）一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（｛４−［（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１３，１９−トリオキソ−３，１０，１４，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（３−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛［３−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 (12) A compound having the general formula (I)
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,14,20-trioxo-3, 10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] pentyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] propyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -5-oxo-1,4-diazepan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butanoyl} -2-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {2-[({4-[({4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} amino) methyl] phenyl} carbonyl) (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[(4-{[{4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbonyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate ,
1- (2-{[6- (5- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -4-oxo-1,5-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxo-1,4-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl)- 1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,13,19-trioxo -3,10,14,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {2-[{6-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) amino] propyl} ( Methyl) amino] hexanoyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3-methyl-4,14,20-trioxo-3,10, 15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,15,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,13,18-tetramethyl-4,14,19 -Trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,18-dimethyl-4,14,19-trioxo-3, 10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {3-[(4-{[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl) } -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} -2-chloro-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {3-[(4-{[{4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {3-[(3-{[{4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {2-[{[3-({5-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -5-oxopentanoyl} amino) phenyl] carbonyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate, or
1- (2-{[6-({5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] 2-hydroxypentyl} amino) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) which is biphenyl-2-ylcarbamate.

（１３）一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（｛４−［（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１３，１９−トリオキソ−３，１０，１４，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（３−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛［３−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物。 (13) A compound having the general formula (I)
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,14,20-trioxo-3, 10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] pentyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] propyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -5-oxo-1,4-diazepan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butanoyl} -2-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {2-[({4-[({4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} amino) methyl] phenyl} carbonyl) (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[(4-{[{4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbonyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate ,
1- (2-{[6- (5- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -4-oxo-1,5-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxo-1,4-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl)- 1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,13,19-trioxo -3,10,14,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {2-[{6-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) amino] propyl} ( Methyl) amino] hexanoyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3-methyl-4,14,20-trioxo-3,10, 15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,15,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,13,18-tetramethyl-4,14,19 -Trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,18-dimethyl-4,14,19-trioxo-3, 10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {3-[(4-{[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl) } -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} -2-chloro-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {3-[(4-{[{4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {3-[(3-{[{4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- {2-[{[3-({5-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -5-oxopentanoyl} amino) phenyl] carbonyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate, or
1- (2-{[6-({5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] 2-hydroxypentyl} amino) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl The compound according to (1), which is biphenyl-2-ylcarbamate.

（１４）一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 (14) A compound having the general formula (I)
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,14,20-trioxo-3, 10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] pentyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] propyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -5-oxo-1,4-diazepan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[(4-{[{4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbonyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate ,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxo-1,4-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,15,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate, or
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,13,18-tetramethyl-4,14,19 -Trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl Biphenyl-2-ylcarbamate or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（１５）一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物。 (15) The compound having the general formula (I) is
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,14,20-trioxo-3, 10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] pentyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] propyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -5-oxo-1,4-diazepan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[(4-{[{4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbonyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate ,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxo-1,4-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,15,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate, or
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,13,18-tetramethyl-4,14,19 -Trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl The compound according to (1), which is biphenyl-2-ylcarbamate.

（１６）（１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 (16) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

（１７）医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する（１６）に記載された医薬組成物。 (17) The pharmaceutical composition according to (16), wherein the pharmaceutical composition has a bronchodilating action and an anti-inflammatory action.

（１８）医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。 (18) The pharmaceutical composition according to (16), wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of a disease mediated by neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor.

（１９）医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。 (19) The pharmaceutical composition according to (16), wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of respiratory diseases, allergic diseases and / or nervous system diseases.

（２０）医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。 (20) The pharmaceutical composition according to (16), wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of respiratory diseases and / or nervous system diseases.

（２１）医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。 (21) The pharmaceutical composition is bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum secretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, Parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, prostate enlargement, vomiting , Peptic ulcer, retinal examination, acute iritis, keratitis, miosis, excessive salivation by anesthetic, airway secretion and / or treatment and / or prevention of ulcers (16) object.

（２２）医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。 (22) The pharmaceutical composition is used to treat bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum hypersecretion, pain, anxiety, depression, convulsions, Parkinson's, irritable bowel syndrome and / or prostatic hypertrophy and / or The pharmaceutical composition as described in (16) for prevention.

（２３）医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。 (23) The pharmaceutical composition according to (16), wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of bronchial asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease.

（２４）医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、（１９）乃至（２３）から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。 (24) The pharmaceutical composition according to any one of (19) to (23), which is used for pulmonary administration and / or nasal administration.

（２５）医薬組成物を製造するための、（１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。 (25) Use of the compound described in any one of (1) to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for producing a pharmaceutical composition.

（２６）医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である（２５）に記載の使用。 (26) The use according to (25), wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for having bronchodilating action and anti-inflammatory action.

（２７）医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。 (27) The use according to (25), wherein the pharmaceutical composition is a composition for treatment and / or prevention of a disease mediated by neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor.

（２８）医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。 (28) The use according to (25), wherein the pharmaceutical composition is a composition for the treatment and / or prevention of respiratory diseases, allergic diseases and / or nervous system diseases.

（２９）医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。 (29) The use according to (25), wherein the pharmaceutical composition is a composition for treatment and / or prevention of respiratory diseases and / or nervous system diseases.

（３０）医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。 (30) The pharmaceutical composition is bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum secretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, prostatic hypertrophy, vomiting A composition for the treatment and / or prevention of peptic ulcer, retinal examination, acute iritis, keratitis, miosis, excessive salivation by anesthetics, airway secretion and / or ulcers (25) Use of.

（３１）医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。 (31) The pharmaceutical composition may be used to treat bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum hypersecretion, pain, anxiety, depression, convulsions, Parkinson's, irritable bowel syndrome and / or prostate hypertrophy and / or The use according to (25), which is a composition for prevention.

（３２）医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。 (32) The use according to (25), wherein the pharmaceutical composition is a composition for treatment and / or prevention of bronchial asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease.

（３３）医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、（２８）乃至（３２）から選択されるいずれか一項に記載された使用。 (33) The use according to any one of (28) to (32), wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for pulmonary administration and / or nasal administration.

（３４）（１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。 (34) Treatment of diseases and / or diseases in which a pharmacologically effective amount of the compound described in any one of (1) to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a warm-blooded animal Prevention method.

（３５）疾病が、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体が介在する疾患である（３４）に記載の方法。 (35) The method according to (34), wherein the disease is a disease mediated by neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor.

（３６）疾病が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患である（３４）に記載の方法。 (36) The method according to (34), wherein the disease is a respiratory disease, an allergic disease and / or a nervous system disease.

（３７）疾病が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患である（３４）に記載の方法。 (37) The method according to (34), wherein the disease is a respiratory disease and / or a nervous system disease.

（３８）疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である（３４）に記載の方法。 (38) Diseases include bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum secretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, enlarged prostate, vomiting, digestion (34) The method according to (34), which is a sex ulcer, retinal examination, acute iritis, keratitis, miosis, excessive salivation by anesthetic, airway secretion and / or ulcer.

（３９）疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大である（３４）に記載の方法。 (39) The disease is bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum hypersecretion, pain, anxiety, depression, convulsions, Parkinson, irritable bowel syndrome and / or prostate hypertrophy (34) the method of.

（４０）疾病が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患である（３４）に記載の方法。 (40) The method according to (34), wherein the disease is bronchial asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease.

（４１）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項（３６）乃至（４０）から選択されるいずれか一項に記載された方法、
及び、 (41) Any one selected from (36) to (40), characterized in that the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered pulmonary and / or nasally. Or the method described in
as well as,

（４２）温血動物がヒトである請求項（３４）乃至（４１）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。 (42) The method according to any one of (34) to (41), wherein the warm-blooded animal is a human.

本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。 In the present invention, the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferable is a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferable is a fluorine atom.

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ₁−Ｃ_２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。 In the present invention, the “C ₁ -C ₆ alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl , 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl group, preferably having 1 to 4 linear or branched alkyl groups (C ₁ -C ₄ alkyl groups), more preferably methyl groups or ethyl groups (C ₁ -C ₂ alkyl groups), and even more preferably , A methyl group.

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基」に結合した基（Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ₁−Ｃ_２アルキル基」に結合した基（Ｃ_１−Ｃ_２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基である。 In the present invention, the “C ₁ -C ₆ halogenated alkyl group” is a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C ₁ -C ₆ alkyl group”. For example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl or 2- A fluoroethyl group, preferably a group (C ₁ -C ₄ halogenated alkyl group) in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C ₁ -C ₄ alkyl group”. More preferably, the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are groups (C ₁ -C ₂ halogenated alkyl groups) bonded to the “C ₁ -C ₂ alkyl group”. More preferably, it is a trifluoromethyl group or a fluoromethyl group.

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」は、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ₁−Ｃ_３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ₁−Ｃ_２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。 In the present invention, the “C ₁ -C ₆ alkoxy group” is a group in which the “C ₁ -C ₆ alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. It is. For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, 2-methylbutoxy, 3-ethylpropoxy, neopentoxy, hexyloxy or 2,3-dimethylbutoxy group, Preferred is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C ₁ -C ₄ alkoxy group), and more preferred is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group (C an ₁ -C ₃ alkoxy group), still more preferably a methoxy group or an ethoxy group (C ₁ -C ₂ alkoxy group), particularly preferably a methoxy group.

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ₁−Ｃ_２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ_１−Ｃ_２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。 In the present invention, the “C ₁ -C ₆ halogenated alkoxy group” is a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C ₁ -C ₆ alkoxy group”. For example, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, fluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-fluoroethoxy or A pentafluoroethoxy group, preferably a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C ₁ -C ₄ alkoxy group” (C ₁ -C ₄ halogenated alkoxy group) More preferably, the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are groups bonded to the “C ₁ -C ₂ alkoxy group” (C ₁ -C ₂ halogenated alkoxy group), Even more preferred is a trifluoromethoxy group.

本発明において、「Ｃ_２−Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ_２−Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ_２−Ｃ_３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。 In the present invention, the “C ₂ -C ₇ alkylcarbonyloxy group” is a group in which one carbonyl group to which the “C ₁ -C ₆ alkyl group” is bonded is bonded to an oxygen atom. For example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, pivaloyloxy, valeryloxy or isovaleryloxy group, and preferably one of the aforementioned “C ₁ -C ₄ alkyl group” is bonded. is a group a carbonyl group linked to an oxygen atom (C ₂ -C ₅ alkylcarbonyloxy group), more preferably a acetoxy or propionyloxy group (C ₂ -C ₃ alkylcarbonyloxy group), preferably more than Is an acetoxy group.

本発明において、「Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ_２−Ｃ_３アルコキシカルボニル基）である。 In the present invention, the “C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group” is a group in which the “C ₁ -C ₆ alkoxy group” is bonded to a carbonyl group. For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl group, and preferably a group (C ₂₎ in which the “C ₁ -C ₄ alkoxy group” is bonded to a carbonyl group. a -C ₅ alkoxycarbonyl group), more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group _(C 2 -C ₃ alkoxycarbonyl group).

本発明において、「Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ_２−Ｃ_３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。 In the present invention, the “C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyloxy group” is a group in which one carbonyl group to which the “C ₁ -C ₆ alkoxy group” is bonded is bonded to an oxygen atom. For example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, s-butoxycarbonyloxy or t-butoxycarbonyloxy group, preferably one of the above-mentioned “C _1- A carbonyl group to which a “C ₄ alkoxy group” is bonded is a group (C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyloxy group) bonded to an oxygen atom, and more preferably a methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy group (C ₂ -C ₃ An alkoxycarbonyloxy group), and more preferably a methoxycarbonyloxy group.

本発明において、「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。 In the present invention, the “C ₃ -C ₆ cycloalkyl group” is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. Preferred is a cyclopropyl group.

本発明において、「（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）メチル基」は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基である。好適には、シクロプロピルメチル基である。 In the present invention, the “(C ₃ -C ₆ cycloalkyl) methyl group” is a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, or a cyclohexylmethyl group. Preferred is a cyclopropylmethyl group.

本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、ピリジル基又はピリミジニル基である。 In the present invention, the “heterocyclic group” contains 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and may further contain 1 or 2 nitrogen atoms, and the sulfur atom contains 2 oxygen atoms. A 4- to 7-membered heterocyclic group to which atoms may be bonded. For example, furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, An `` aromatic heterocyclic group '' such as a pyrimidinyl or pyrazinyl group, or tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, Thiazolinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxolanyl, dioxanyl or 5,6-dihydro-4H-1,3- A “partially or fully reduced saturated heterocyclic group” such as a xazine group, and the heterocyclic group may be condensed with another cyclic group such as a benzene ring (“fused bicyclic ring”). A heterocyclic group "), for example, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isobenzofuranyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, quinolyl, 1,3-benzodioxolanyl, 1,4-benzodi Oxanyl, indolyl, isoindolyl or indolinyl group, preferably a pyridyl group or a pyrimidinyl group.

本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^３においては、より好適には、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基又は３−ブロモ−４−フルオロフェニル基であり、更により好適には、４−フルオロフェニル基であり、Ｒ^４においては、より好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基であり、更により好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。 In the present invention, the “phenyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group A” is independently 1 to 5 groups with a phenyl group or a group selected from the substituent group A. This is a phenyl group that is substituted. Preferable is a phenyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from Substituent Group A. R ³ is more preferably a 4-fluorophenyl group, 3, 4 -Difluorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group or 3-bromo-4-fluorophenyl group, still more preferably 4-fluorophenyl group, and in R ⁴ , more preferably 3, It is a 5-bis (trifluoromethyl) phenyl group or a 3,4,5-trimethoxyphenyl group, and more preferably a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group.

本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基又はピリミジニル基である。 In the present invention, the “heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A” is the above-mentioned “heterocyclic group” or a group selected from the substituent group A. The “heterocyclic group” is independently 1 to 3 substituted. Preferable is a pyridyl group or a pyrimidinyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A.

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン基」は、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、好適には、炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基（Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン基）であり、より好適には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である。 In the present invention, the “C ₁ -C ₁₀ alkylene group” is a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. For example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, pentamethylene or hexamethylene groups, preferably having 1 carbon atom A divalent group (C ₁ -C ₈ alkylene group) formed by removing 2 hydrogen atoms from 8 to 8 straight chain or branched chain saturated hydrocarbons, and more preferably a methylene group, an ethylene group, trimethylene Group, tetramethylene group, pentamethylene group or hexamethylene group.

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基」は、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン又は２−メチルトリメチレン基であり、好適には、エチレン基又はトリメチレン基である。 In the present invention, the “C ₁ -C ₄ alkylene group” is a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from a straight or branched saturated hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms. For example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene or 2-methyltrimethylene group, preferably ethylene group or trimethylene group.

本発明において、「式−Ｌ^３−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｌ^３−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基又は式−（ＣＨ_２）_４−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基であり、より好適には、式−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基である。 In the present invention, the “group represented by the formula —L ³ —N (R ⁷ ) —C (═O) —” is the “formula HL ³ —N (R ⁷ ) —C (═O) —H It is a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from the “represented compound”. Preferably, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₂ —NH—C (═O) —, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₂ —N (CH ₃ ) —C (═O) —, or A group represented by the formula — (CH ₂ ) ₄ —N (CH ₃ ) —C (═O) —, and more preferably a formula — (CH ₂ ) ₂ —N (CH ₃ ) —C (═O )-.

本発明において、「式−Ｌ^３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｌ^３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基、式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−で表わされる基であり、より好適には、式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−で表わされる基である。 In the present invention, the “group represented by the formula —L ³ —C (═O) —N (R ⁸ ) —” is “the formula HL ³ —C (═O) —N (R ⁸ ) —H”. It is a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from the “represented compound”. Preferably, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₂ —C (═O) —NH—, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —NH—, or a formula — (CH ₂ ) a group represented by _3- C (═O) —N (CH ₃ ) —, and more preferably a group or formula represented by the formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —NH—. It is a group represented by — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —N (CH ₃ ) —.

本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ^３−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ^３−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基である。 In the present invention, the “group represented by the formula —C (═O) —L ³ —N (R ⁷ ) —C (═O) —” means “the formula HC (═O) —L ³ —N ( R ⁷ ) is a divalent group formed by removing two hydrogen atoms from the compound represented by —C (═O) —H. Preferred is a group represented by the formula —C (═O) — (CH ₂ ) ₃ —N (CH ₃ ) —C (═O) —.

本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ^３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ^３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−で表わされる基である。 In the present invention, the “group represented by the formula —C (═O) —L ³ —C (═O) —N (R ⁸ ) —” represents “the formula HC (═O) —L ³ —C ( ═O) —N (R ⁸ ) —H ”is a divalent group formed by removing two hydrogen atoms. Preferred is a group represented by the formula —C (═O) — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —N (CH ₃ ) —.

本発明において、「式−Ｌ^３−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｌ^３−ＣＨ（ＯＨ）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基である。 In the present invention, the “group represented by the formula —L ³ —CH (OH) —” is formed by removing two hydrogen atoms from the “compound represented by the formula HL ³ —CH (OH) —H”. Is a valent group. Preferred is a group represented by the formula —CH ₂ —CH (OH) —.

本発明において、「ｔが１を示す」場合は、Ｌ^１は、フェニル基の２位、３位又は４位に結合するが、好適には、３位又は４位に結合し、より好適には、４位に結合する。 In the present invention, when “t is 1”, L ¹ is bonded to the 2-position, 3-position, or 4-position of the phenyl group, but is preferably bonded to the 3-position or 4-position, and more preferably Binds to the 4-position.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has all isomers (keto-enol isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.).

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various isomers since an asymmetric carbon atom exists in the molecule. In the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.

上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。 For the stereoisomer as described above, an optically active raw material compound is used, or a compound according to the present invention is synthesized using an asymmetric synthesis or asymmetric induction method, or a synthesized compound according to the present invention is synthesized. If desired, it can be obtained by isolation using a conventional optical resolution method or separation method.

本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又は炭素−１４（^１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又は炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。 A compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the atoms constituting such a compound. The atomic isotopes such as deuterium ⁽² H), tritium ⁽³ H), and the like iodine -125 ⁽¹²⁵ I) or carbon -14 ⁽¹⁴ C). In addition, the compound can be radiolabeled with a radioisotope such as tritium ( ³ H), iodine-125 ( ¹²⁵ I) or carbon-14 ( ¹⁴ C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.

「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。 “Pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicine. The compound having the general formula (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, and with a base when it has an acidic group such as a carboxyl group. It can be made into a salt by reacting.

塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C ₁ -C ₆ alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; and glycine salt And amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.

一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 On the other hand, examples of the salt based on the acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt. Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts , Dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, etc. Amine salts such as machine salts; and include glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamic acid salts, amino acid salts such as aspartate.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be left in the air or recrystallized to take in water molecules and become a hydrate. Such hydrates are also included in the salts of the present invention.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also a solvate of the present invention. Included in the salt.

「ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有する化合物」とは、ニューロキニンＮＫ_１受容体拮抗作用、ニューロキニンＮＫ_２受容体拮抗作用及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用の全ての拮抗作用をも有する化合物である。 “A compound having neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor antagonistic activity” refers to a neurokinin NK ₁ receptor antagonistic activity, a neurokinin NK ₂ receptor antagonistic activity and a muscarinic M ₃ receptor antagonistic activity. It is a compound which has all the antagonism of.

「ニューロキニンＮＫ_１受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンＮＫ_１受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、サブスタンスＰ誘発気道収縮等のニューロキニンＮＫ_１受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンＮＫ_１受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。 “Has a neurokinin NK ₁ receptor antagonistic activity” means that it has a specific binding ability to a neurokinin NK ₁ receptor-expressing cell crude membrane specimen and has a neurokinin NK ₁ receptor such as substance P-induced airway contraction. It means having a neurokinin NK ₁ receptor antagonistic action evaluated by inhibiting or suppressing the action of a body agonist, and whether or not a specific compound has such an antagonistic action can be determined by those skilled in the art, For example, it can be easily determined according to the following method.

掛かる方法とは、文献（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌ．５８６，ｐａｇｅｓ３０６−３１２）記載の測定法（２．３Ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇａｓｓａｙ）に従い、ニューロキニンＮＫ_１受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、文献（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９６２，ｖｏｌ．１９，ｐａｇｅｓ１６８−１８２，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，ｖｏｌ．２３１，ｐａｇｅｓ３１−３８を改変）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ_５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ_５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。 The applied method is based on the measurement method (2.3 Receptor binding assay) described in the literature (European Journal of Pharmacology, 2008, vol. 586, pages 306-312), and the neurokinin NK ₁ receptor binding ability is set in advance. And below (Ki = 1 μM, preferably Ki = 10 nM) and literature (British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1962, vol. -38), the airway contraction is measured, and its inhibitory effect is determined in advance by the dose administered into the trachea. Constant value _(ID 50 = 1mg / kg, _{preferably, ID} 50 = _50μg / kg) equal to or less than, the method determines to have antagonistic action can be exemplified.

「ニューロキニンＮＫ_２受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンＮＫ_２受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、ニューロキニンＡ誘発気道収縮等のニューロキニンＮＫ_２受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンＮＫ_２受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。 “Has a neurokinin NK ₂ receptor antagonistic activity” means that it has a specific binding ability to a neurokinin NK ₂ receptor-expressing cell crude membrane specimen, and also neurokinin NK ₂ such as neurokinin A-induced airway contraction. It means having a neurokinin NK ₂ receptor antagonism evaluated by inhibiting or suppressing the action of a receptor agonist, and whether or not a specific compound has such an antagonism can be determined by those skilled in the art. For example, it can be easily determined according to the following method.

掛かる方法とは、文献（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌ．５８６，ｐａｇｅｓ３０６−３１２）記載の測定法（２．３Ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇａｓｓａｙ）に従い、ニューロキニンＮＫ_２受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、測定法（２．６Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎｉｎｇｕｉｎｅａｐｉｇｓ）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ_５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ_５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。 The applied method is based on the measurement method (2.3 Receptor binding assay) described in the literature (European Journal of Pharmacology, 2008, vol. 586, pages 306-312), and is determined in advance by setting the neurokinin NK ₂ receptor binding ability. The airway contraction was measured according to the measured constant value (Ki = 1 μM, preferably Ki = 10 nM) or less, and the measurement method (2.6 Bronchoconstriction in guinea pigs). Can be cited as a method of determining that it has an antagonism as long as it is not more than a predetermined value (ID ₅₀ = 1 mg / kg, preferably ID ₅₀ = 50 μg / kg).

「ムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有する」とは、ムスカリンムスカリンＭ_３受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、アセチルコリン誘発気道収縮等のムスカリンＭ_３受容体アンタゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。 By "muscarinic M ₃ having a receptor antagonism" has a specific ability to bind to muscarinic muscarinic M ₃ receptor-expressing cells crude membrane specimen, and the muscarinic M ₃ receptor antagonists such as acetylcholine-induced bronchoconstriction It means having a muscarinic M ₃ receptor antagonism evaluated by inhibiting or suppressing the action, and whether or not a specific compound has such an antagonism can be determined by those skilled in the art, for example, It can be easily distinguished according to the method.

掛かる方法とは、文献（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５３７−５４４）記載の測定法（Ｈｕｍａｎｍｕｓｃａｒｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｕｄｉｅｓ．）に従い、ムスカリンＭ_３受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、測定法（Ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｓｉｓｉｎａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄｄｏｇｓ．を改変）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ_５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ_５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。 The take method, literature (Life Sciences, 1993, vol.52, pages537-544) measurement method described in accordance with (Human muscarinic receptor studies.), To measure muscarinic _{M 3} receptor binding ability, preset constant value ( Ki = 1 μM, preferably Ki = 10 nM) or less, and the measurement of airway contraction was performed according to the measurement method (Bronchospolysis in anesthetized dogs. Modified), and its inhibitory effect was determined by the dose administered into the trachea. If it is below a certain value (ID ₅₀ = 1 mg / kg, preferably ID ₅₀ = 50 μg / kg), a method of determining that it has an antagonistic action can be mentioned.

掛かる「ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法も本発明に包含される。該方法は、（ｉ）被検化合物がニューロキニンＮＫ_１受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程、（ｉｉ）該被検化合物がニューロキニンＮＫ_２受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程及び（ｉｉｉ）該被検化合物ムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程を含むことからなる。該方法において工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）は、任意の順序で、あるいは２つ以上の工程を同時に並行して行うことができる。工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）のいずれにおいても各受容体拮抗作用を有すると判定された被検化合物を「ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有する化合物」として同定する。 A method for identifying a “compound having neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor antagonistic activity” is also encompassed in the present invention. The method comprises the steps of (i) determining whether a test compound has a neurokinin NK ₁ receptor antagonism, (ii) whether the test compound has a neurokinin NK ₂ receptor antagonism And (iii) determining whether or not the test compound has muscarinic M ₃ receptor antagonism. In the method, the steps (i) to (iii) can be performed in an arbitrary order or two or more steps simultaneously in parallel. The test compound determined to have each receptor antagonistic activity in any of steps (i) to (iii) is referred to as “a compound having neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor antagonistic activity”. Identify.

工程（ｉ）は（ａ）被検化合物のニューロキニンＮＫ_１受容体結合能を測定する工程及び（ｂ）該化合物がニューロキニンＮＫ_１受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンＮＫ_１受容体アゴニストとしては、例えば、サブスタンスＰ等をあげることができる。ニューロキニンＮＫ_１受容体アゴニストの作用としては、例えば、サブスタンスＰ誘発気道収縮等を挙げることができる。 Step (i) includes (a) measuring the neurokinin NK ₁ receptor binding ability of the test compound, and (b) determining whether the compound inhibits or suppresses the action of the neurokinin NK ₁ receptor agonist. Comprising the steps of: Examples of the neurokinin NK ₁ receptor agonist include substance P and the like. Examples of the action of the neurokinin NK ₁ receptor agonist include substance P-induced airway contraction.

工程（ｉｉ）は（ｃ）被検化合物のニューロキニンＮＫ_２受容体結合能を測定する工程及び（ｄ）該化合物がニューロキニンＮＫ_２受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンＮＫ_２受容体アゴニストとしては、例えば、ニューロキニンＡ等をあげることができる。ニューロキニンＮＫ_２受容体アゴニストの作用としては、例えば、ニューロキニンＡ誘発気道収縮等を挙げることができる。 Step (ii) includes (c) measuring the neurokinin NK ₂ receptor binding ability of the test compound and (d) determining whether the compound inhibits or suppresses the action of the neurokinin NK ₂ receptor agonist. Comprising the steps of: Examples of the neurokinin NK ₂ receptor agonist include neurokinin A. Examples of the action of the neurokinin NK ₂ receptor agonist include neurokinin A-induced airway contraction.

工程（ｉｉｉ）は（ｅ）被検化合物のムスカリンＭ_３受容体結合能を測定する工程及び（ｆ）該化合物がムスカリンＭ_３受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ムスカリンＭ_３受容体アゴニストとしては、例えば、アセチルコリン、methacholine等をあげることができる。ムスカリンＭ_３受容体アゴニストの作用としては、例えば、アセチルコリン誘発気道収縮等を挙げることができる。 Step (iii) comprises (e) measuring the muscarinic M ₃ receptor binding ability of the test compound and (f) determining whether the compound inhibits or suppresses the action of the muscarinic M ₃ receptor agonist. Consisting of. The muscarinic M ₃ receptor agonist, for example, may be mentioned acetylcholine, a methacholine like. Examples of the action of a muscarinic M ₃ receptor agonist include acetylcholine-induced airway contraction.

上記の各受容体結合能を測定する工程には、該受容体ポリペプチドを内在性に発現している動物の組織もしくは細胞、または、組換え受容体ポリペプチドを発現している遺伝子導入動物若しくは細胞の膜画分、無傷な細胞（intact cell）等、および、標識した各受容体結合物質を用いることができる。 In the step of measuring each receptor binding ability, the tissue or cell of an animal that endogenously expresses the receptor polypeptide, or a transgenic animal that expresses a recombinant receptor polypeptide or Cell membrane fractions, intact cells, etc., and labeled receptor binding substances can be used.

また、本発明の方法において「ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有する化合物」と同定された化合物は、後述するように、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。従って、本発明の「ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法は、かかる疾患の予防若しくは治療剤を同定する方法としても本発明に含まれる。 In addition, the compound identified as “a compound having neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor antagonistic activity” in the method of the present invention is useful as a medicament, as described later, Asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum hypersecretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, prostatic hypertrophy, vomiting, peptic ulcer, retinal examination, acute It is useful as a preventive or therapeutic agent for iritis, keratitis, miosis, excessive salivation by anesthetic, airway secretion and / or ulcer. Therefore, the method for identifying “a compound having neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor antagonistic activity” of the present invention is also included in the present invention as a method for identifying a prophylactic or therapeutic agent for such diseases. It is.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a medicament because it exhibits an antagonistic action on neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor. , Especially bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum hypersecretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, prostatic hypertrophy, vomiting, peptic ulcer, It is useful as a preventive or therapeutic agent for retinal examination, acute iritis, keratitis, miosis, excessive salivation by anesthetic, airway secretion and / or ulcer.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｃ法に従って製造することができる。 The compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the methods A to C described below.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、一般式（ＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物から選択される複数の化合物を順番に結合させて合成することができる。ただし、結合させる順番は任意であり、どの順番に結合させてもよい。また、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-IntersciencePublication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。 The compound having the general formula (I) of the present invention can be synthesized by sequentially combining a plurality of compounds selected from a compound having the general formula (II) to a compound having the general formula (XVIII). However, the order of combining is arbitrary, and may be combined in any order. In addition, the amino group, hydroxy group and / or carboxyl group may be protected using a protecting group as necessary. Processes that require protection and deprotection are based on known methods (eg, the method described in “Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene, Peter GMWuts, 1999, published by Wiley-Interscience Publication)). Done.

一般式（ＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式（ＩＩ）を有する化合物は、ＵＳ２００５／２０３１３１号公報に従って製造される。 The compound having the general formula (II) or the compound having the general formula (XVIII) is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material. For example, the compound having the general formula (II) is produced according to US2005 / 203131.

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、ｍ、ｎ、ｐ及びｔは、前述したものと同意義を示し、Ｘは、脱離基を示す。 R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , L ¹ , L ² , L ³ , m, n, p and t are as defined above. , X represents a leaving group.

Ｘの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。 The “leaving group” in the definition of X is usually a group leaving as a nucleophilic residue. For example, a halogen atom such as a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom; a lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy; a halogeno lower group such as trifluoromethanesulfonyloxy or pentafluoroethanesulfonyloxy An alkanesulfonyloxy group; an arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, preferably a halogen atom, more preferably a bromine atom or iodine Is an atom.

下記Ａ法乃至Ｃ法で、一般式（ＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物の結合部位の結合方法を示す。 The following method A to method C show a method for binding a binding site of a compound having the general formula (II) to a compound having the general formula (XVIII).

下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。 The solvent used in the reaction of each step of the following methods A to C is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, and is selected from, for example, the following solvent group. Solvent groups include hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, petroleum ether, ligroin, cyclohexane; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N Amides such as methyl-2-pyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol N-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve Such alcohols; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane; nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, carbonic acid Esters such as diethyl; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, chloroform, carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; acetic acid, formic acid, propionic acid, butyric acid, triflu Carboxylic acids such as roacetic acid; N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 2,6-lutidine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4 -Dimethylaminopyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona -5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), such as piperidine Amines; water; and a mixed solvent thereof.

下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４−ＤＭＡＰ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。 The base used in the reaction of each step of the following methods A to C is, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, alkali metal acetates such as cesium acetate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxy Sodium-t-butoxide, potassium methoxide, potassium Alkali metal alkoxides such as um ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide; alkali metal trialkylsiloxides such as sodium trimethylsiloxide, potassium trimethylsiloxide, lithium trimethylsiloxide; sodium thiomethoxide, sodium Mercaptan alkali metals such as thioethoxide; N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 2,6-lutidine, 4- Pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (4-DMAP), 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethyl Ruaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8 Organic bases such as diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); organometallic bases such as n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide; or proline Is an amino acid such as

下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体である。 The condensing agent used in the reaction in each step of the following methods A to C is, for example, azodicarboxylic acid di-lower alkyl ester-triphenylphosphine such as azodicarboxylic acid diethyl ester-triphenylphosphine; N, N ′ -Carbodiimide derivatives such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI); 2-halo-1-lower such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide Alkylpyridinium halides; diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA); phosphoryl chlorides such as diethylphosphoryl chloride; imidazole derivatives such as N, N′-carbodiimidazole (CDI); O— (7 -Azabe Zotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), (1H-benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) Such benzotriazole derivatives.

下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）である。 When a condensing agent is used in the reaction of each step of the following methods A to C, an additive for promoting dehydration condensation or suppressing side reactions may be added as necessary. The additive used is not particularly limited as long as it is generally known, but 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxy-7-azabenzo Triazole (HOAt), hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazine (HOOBt), 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP).

下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。 In the reaction of each step of the following methods A to C, the reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent and the like, and the reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature and the like.

下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。）によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。 In the reaction in each step of the following methods A to C, after completion of the reaction, each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, It can be obtained by washing with water, drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., filtering, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, distillation or a method commonly used for separation and purification of ordinary organic compounds (for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-based Florisil). Such as adsorption column chromatography using such a carrier, Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical) Separation by column chromatography using a suitable carrier, ion exchange chromatography, or normal phase / reverse phase column chromatography using silica gel or alkylated silica gel, preferably various high performance liquid chromatography (HPLC)). Can be purified. In addition, the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.

Ａ法は、アミノ基を有する化合物のアミノ基とカルボキシル基を有する化合物のカルボキシル基を結合させる方法であり、（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の工程がある。 Method A is a method in which the amino group of a compound having an amino group is bonded to the carboxyl group of a compound having a carboxyl group, and includes a step (i), (ii) or (iii).

Ａ法により、例えば、一般式（ＩＩ）を有する化合物のアミノ基と一般式（Ｖ）を有する化合物のカルボキシル基、一般式（Ｘ）を有する化合物のアミノ基と一般式（ＸＩＩ）を有する化合物のカルボキシル基、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物のアミノ基と化合物（ＸＶＩＩ）のカルボキシル基等を結合させる。 According to Method A, for example, an amino group of a compound having the general formula (II) and a carboxyl group of a compound having the general formula (V), an amino group of a compound having the general formula (X), and a compound having the general formula (XII) The amino group of the compound having the general formula (XII), the carboxyl group of the compound (XVII), and the like.

（ｉ）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、カルボキシル基を有する化合物を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と反応させることによって行なわれる。 (I) In this step, a compound having a carboxyl group is converted into an acid halide or a mixed acid anhydride using a halogenating agent or an acid anhydride agent in a solvent, activated, and then in the presence of a base. Alternatively, it is carried out by reacting with a compound having an amino group in the absence.

本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。 The solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.

本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤；三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類；クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類；塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物；無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物；ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、トリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。 Examples of the halogenating agent or acid anhydride agent used in this step include acid halogenating agents such as thionyl chloride and oxalyl chloride; phosphate chlorides such as phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride; Chloroformates such as ethyl and isobutyl chloroformate; acid halides such as acetyl chloride and pivaloyl chloride; acid anhydrides such as acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride; dichlorotriphenylphosphorane, dibromotriphenylphospho Phosphoranes such as orchid, preferably oxalyl chloride, isobutyl chloroformate, pivaloyl chloride, trifluoroacetic anhydride, and more preferably pivaloyl chloride.

本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。 The base used in this step is preferably an organic base, more preferably triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine, and even more preferably triethylamine or diisopropylethylamine.

本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。 The reaction temperature in this step is usually -10 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.

本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間である。 The reaction time in this step is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

（ｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、カルボキシル基を有する化合物とアミノ基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。 (Ii) In this step, a compound having a carboxyl group and a compound having an amino group are reacted in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base, and in the presence or absence of an additive. It is done by.

本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。 The solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, ether, amide or a mixed solvent thereof, more preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof. It is a mixed solvent.

本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰであり、より好適には、ＥＤＣＩである。 The condensing agent used in this step is preferably DCC, EDCI, CDI, HATU, PyBOP, and more preferably EDCI.

本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。 The base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine.

本工程において使用される添加剤は、好適には、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）である。 The additive used in this step is preferably 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP).

本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至８０℃、より好適には２０℃乃至５０℃である。 The reaction temperature in this step is usually from −20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C., more preferably 20 ° C. to 50 ° C.

本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

（ｉｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、カルボキシル基を有する化合物とアミノ基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。 (Iii) This step is performed by reacting a compound having a carboxyl group and a compound having an amino group in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base.

本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）であり、より好適には、塩化ピバロイル又はＥＤＣＩである。 The condensing agent used in this step is preferably pivaloyl chloride, isobutyl chloroformate or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI), more preferably pivaloyl chloride or EDCI. It is.

本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。 The base used in this step is preferably an organic base, more preferably triethylamine or diisopropylethylamine, and even more preferably triethylamine.

本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。 The reaction time in this step is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.

Ｂ法は、脱離基を有する化合物の脱離基を脱離させることで、アミノ基を有する化合物のアミノ基を脱離基の隣位の炭素原子に結合させる方法であり、（ｉ）又は（ｉｉ）の工程がある。 Method B is a method in which an amino group of a compound having an amino group is bonded to a carbon atom adjacent to the leaving group by removing the leaving group of the compound having a leaving group, (i) or There is a process (ii).

Ｂ法により、例えば、一般式（ＩＶ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＶＩ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（ＸＩ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と化合物（ＸＶＩＩ）のアミノ基等を結合させる。 By the method B, for example, the carbon atom adjacent to the leaving group of the compound having the general formula (IV) and the amino group of the compound having the general formula (VIII), the leaving group of the compound having the general formula (VI) The adjacent carbon atom and the amino group of the compound having the general formula (XI), the carbon atom adjacent to the leaving group of the compound having the general formula (XVIII), the amino group of the compound (XVII), and the like are bonded.

（ｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と脱離基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。 (I) This step is performed by reacting a compound having an amino group and a compound having a leaving group in a solvent in the presence or absence of a base.

本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。 The solvent used in this step is preferably a nitrile or amide, more preferably acetonitrile, isobutylnitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide. Even more preferred is N, N-dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide.

本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。 The base used in this step is preferably an organic base, more preferably triethylamine or diisopropylethylamine, and even more preferably diisopropylethylamine.

本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。 The reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C.

（ｉｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と脱離基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。 (Ii) This step is performed by reacting a compound having an amino group with a compound having a leaving group in a solvent in the presence or absence of a base.

本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、アセトニトリルである。 The solvent used in this step is preferably a nitrile or amide, more preferably acetonitrile, isobutylnitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide. Even more preferred is acetonitrile.

本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。 The base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably sodium hydrogen carbonate.

本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。 The reaction temperature in this step is usually −80 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C.

本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。 The reaction time in this step is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.

Ｃ法は、水酸基を有する化合物の水酸基を酸化してアルデヒド基に変換した後、そのアルデヒド基と一級アミノ基を有する化合物のアミノ基を結合させる工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。 Method C is a step of oxidizing a hydroxyl group of a compound having a hydroxyl group to convert it to an aldehyde group, and then bonding the aldehyde group and the amino group of the compound having a primary amino group, and comprises (i) to (ii). .

Ｃ法により、例えば、一般式（Ｖ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物のアミノ基、一般式（Ｖ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（ＩＸ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（Ｘ）を有する化合物のアミノ基等を結合させる。 By the method C, for example, the carbon atom adjacent to the hydroxyl group of the compound having the general formula (V), the amino group of the compound having the general formula (VIII), the carbon adjacent to the hydroxyl group of the compound having the general formula (V) The amino group of the compound having the general formula (IX), the carbon atom adjacent to the hydroxyl group of the compound having the general formula (VII) and the amino group of the compound having the general formula (X) are bonded.

（ｉ）本工程は、溶媒中、水酸基を有する化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。 (I) This step is performed by reacting a compound having a hydroxyl group with an oxidizing agent in a solvent.

本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。 The solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon or an ether, more preferably dichloromethane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof, and still more preferably dichloromethane.

本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のようなクロム酸類；ＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）のようなオキソアンモニウム類；テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬）、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、オキソン^（ＴＭ）（Ｏｘｏｎｅ：２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４）のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）であり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。 The oxidizing agent used in this step is not particularly limited as long as it is used for ordinary alcohol oxidation reaction. For example, chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC) and pyridinium dichromate (PDC). Acids; combinations of various electrophiles such as DCC, trifluoroacetic anhydride, thionyl chloride, oxalyl chloride, chlorine, N-chlorosuccinimide (NCS), sulfur trioxide-pyridine complex; dimethyl sulfoxide; 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine oxoammonium such as 1-oxyl (TEMPO); metal and metal complexes such as tetrapropylammonium perruthenate (TPAP), manganese dioxide; 1,1,1-triacetoxy-1 , 1-Dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one ( Dess-Martin periodinane, Dess-Martin reagent), o-iodoxybenzoic acid (IBX), oxone ^{_{(TM) (Oxone: 2KHSO 5}} · KHSO 4 · K 2 SO 4) an oxidizing agent such as, preferably , A combination of electrophile and dimethyl sulfoxide, 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one or 2,2,6,6-tetra Methylpiperidine 1-oxyl (TEMPO), more preferably a combination of sulfur trioxide-pyridine complex and dimethyl sulfoxide.

本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至３０℃である。 The reaction temperature in this step is usually -80 ° C to 100 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C.

本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６時間であり、好適には、３０分間乃至３時間である。 The reaction time in this step is usually 10 minutes to 6 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.

（ｉｉ）本工程は、溶媒中、前記（ｉ）で得られたアルデヒド化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と反応させることにより行なわれる。 (Ii) This step is performed by reacting the aldehyde compound obtained in (i) with a compound having an amino group in a solvent in the presence of a base or in the absence of a base under reducing conditions.

本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコ−ル類、カルボン酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、酢酸、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。 The solvent used in this step is preferably an alcohol, carboxylic acid, a mixed solvent of alcohol and ether, a mixed solvent of alcohol and water, or a carboxylic acid and water. A mixed solvent, more preferably methanol, ethanol, acetic acid, methanol or ethanol and diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, methanol or ethanol and water. Or a mixed solvent of acetic acid and water.

本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元；又は、水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元であり、より好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる還元である。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。 The reducing conditions used in this step are not particularly limited as long as they are usually used for imine reduction. For example, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc. Reduction using alkali metal borohydride; or catalytic reduction using hydrogen or ammonium formate and a metal catalyst such as palladium or platinum, preferably reduction using alkali metal borohydride, more preferable Is a reduction using sodium triacetoxyborohydride. If necessary, acetic acid, molecular sieves, Lewis acid, etc. may be added.

本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。 The catalyst used in this step is not particularly limited as long as it is usually used for a catalytic reduction reaction. Palladium carbon, palladium black, Raney-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, Triphenylphosphine-rhodium chloride and palladium-barium sulfate, preferably platinum oxide or palladium carbon.

本工程における接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常１気圧乃至１０気圧である。 The pressure during the catalytic reduction in this step is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atmospheres.

本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至７０℃である。 The reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 70 ° C.

本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。 The reaction time in this step is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

一般式（ＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を用いて、Ａ法乃至Ｃ法を使用し、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する組合せの例を、（ａ）乃至（ｅ）に示す。他の組み合わせも同様に示すことができる。 Examples of combinations for producing a compound having the general formula (I) of the present invention using the compound having the general formula (II) or the compound having the general formula (XVIII) using the methods A to C are: Shown in a) to (e). Other combinations can be shown as well.

（ａ）：（ＩＩ）−Ａ−（Ｖ）−Ｃ−（ＸＩＶ）−Ａ−（ＸＶ）−Ａ−（ＸＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。 (A): (II) -A- (V) -C- (XIV) -A- (XV) -A- (XII) -A- (XVII) -B- (XVIII).

上記は、一般式（ＩＩ）を有する化合物の結合部位と一般式（Ｖ）を有する化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（Ｖ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の結合部位はＣ法を使用して結合させ、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＸＶ）を有する化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（ＸＶ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＸＩＩ）を有する化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させて、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物の結合部位と化合物（ＸＶＩＩ）の結合部位はＡ法を使用して結合させて、化合物（ＸＶＩＩ）の結合部位と一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物の結合部位はＢ法を使用して結合させて、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造することを意味する。以下の（ｂ）乃至（ｅ）も同様のことを意味する。 In the above, the binding site of the compound having the general formula (II) and the binding site of the compound having the general formula (V) are bonded using the method A, and the binding site of the compound having the general formula (V) and the general formula The binding site of the compound having (XIV) is bonded using Method C, and the binding site of the compound having General Formula (XIV) and the binding site of the compound having General Formula (XV) are bonded using Method A. The binding site of the compound having the general formula (XV) and the binding site of the compound having the general formula (XII) are bonded using the method A, and the binding site of the compound having the general formula (XII) and the compound ( The binding site of XVII) is bound using method A, the binding site of compound (XVII) and the binding site of the compound having general formula (XVIII) are bound using method B, and A compound having the formula (I) It means that. The following (b) to (e) mean the same thing.

（ｂ）：（ＩＩ）−Ａ−（ＩＶ）−Ｂ−（ＶＩＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。 (B): (II) -A- (IV) -B- (VIII) -A- (XVII) -B- (XVIII).

（ｃ）：（ＩＩ）−Ａ−（ＩＶ）−Ｂ−（Ｘ）−Ａ−（ＸＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。 (C): (II) -A- (IV) -B- (X) -A- (XII) -A- (XVII) -B- (XVIII).

（ｄ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（ＶＩ）−Ｂ−（ＸＩ）−Ａ−（ＸＩＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。 (D): (III) -A- (VI) -B- (XI) -A- (XIII) -A- (XVII) -B- (XVIII).

（ｅ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（ＶＩＩ）−Ｃ−（ＸＩＶ）−Ａ−（ＸＶＩ）−Ａ−（ＸＩＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。 (E): (III) -A- (VII) -C- (XIV) -A- (XVI) -A- (XIII) -A- (XVII) -B- (XVIII).

上記において、アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。 In the above, the protecting group for amino group, hydroxy group and carboxyl group means a protecting group which can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis and photolysis, and is commonly used in organic synthetic chemistry. (See, for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).

上記において、ヒドロキシ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリルのようなＣ_２−Ｃ_７アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ_１−Ｃ_６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ_１−Ｃ_６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）シリル基で置換されたＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ_１−Ｃ_６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。 In the above, the protecting group for hydroxy group is not particularly limited as long as it is a protecting group for hydroxy group used in the field of organic synthetic chemistry. For example, formyl group; acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, C ₂ -C ₇ alkylcarbonyl group such as isovaleryl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, halogenated alkylcarbonyl groups such as trifluoroacetyl, alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, acryloyl, propioloyl, “Alkylcarbonyl groups” such as methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, unsaturated alkylcarbonyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, α-naphthoyl, β-naphthoyl Such arylcarbonyl groups, halogenated arylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl and 4-chlorobenzoyl, C ₁ -C ₆ alkylated arylcarbonyl groups such as 2,4,6-trimethylbenzoyl and 4-toluoyl C ₁ -C ₆ alkoxylated arylcarbonyl groups such as 4-anisoyl, nitrated arylcarbonyl groups such as 4-nitrobenzoyl and 2-nitrobenzoyl, C ₂ -C such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl An “arylcarbonyl group” such as a ₇ alkoxycarbonylated arylcarbonyl group, an arylated arylcarbonyl group such as 4-phenylbenzoyl; the “C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group”, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbo Halogen or tri like Le - (C ₁ -C ₆ alkyl) "alkoxycarbonyl group" such as a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group substituted with a silyl group; tetrahydropyran-2-yl, 3-bromo-tetrahydropyran “Tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group” such as 2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; “Tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group” such as 2-yl, tetrahydrothiofuran-2-yl; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, Birds such as Li triisopropylsilyl - (C ₁ -C ₆ alkyl) silyl group, diphenylmethyl silyl, diphenyl butylsilyl, diphenyl isopropylsilyl, such as phenyl diisopropylsilyl (C ₁ -C ₆ alkyl) diarylsilyl or di - A “silyl group” such as (C ₁ -C ₆ alkyl) arylsilyl group; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl; (C ₁ -C ₆ alkoxy) methyl group such as, (C ₁ -C ₆ alkoxy)-(C ₁ -C ₆ alkoxy) methyl group such as 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl (C ₁ -C ₆ , such as bis (2-chloroethoxy) methyl, “Alkoxymethyl groups” such as halogenated alkoxy) methyl; 1-ethoxyethyl, (C ₁ -C ₆ alkoxy) ethyl groups such as 1- (isopropoxy) ethyl, 2,2,2-trichloroethyl and the like “Substituted ethyl group” such as ethyl halide group; 1 to 3 such as benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl C ₁ -C ₆ alkyl group substituted with an aryl group, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl _C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ alkoxy, nitro, halogen, cyano group, such as - Le ring of 1 to 3 substituted ants - _C 1 -C substituted with Le group ₆ “Aralkyl groups” such as alkyl groups; “alkenyloxycarbonyl groups” such as vinyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl An “aralkyloxycarbonyl group” in which the aryl ring may be substituted with one or two C ₁ -C ₆ alkoxy or nitro groups, such as oxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl, Is an alkylcarbonyl group, a silyl group or an aralkyl group.

上記において、カルボキシル基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルのような「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルのような「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基」；前記「Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ_２−Ｃ_７アルキルカルボニル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又はアラルキル基である。 In the above, the protecting group for the carboxyl group is not particularly limited as long as it is a protecting group for the carboxyl group used in the field of organic synthetic chemistry. For example, the above-mentioned “C ₁ -C ₆ alkyl group”; “C ₂ -C ₆ alkenyl groups” such as propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl; “C ₂ — such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl” C ₆ alkynyl group ”; the aforementioned“ C ₁ -C ₆ halogenated alkyl group ”; C ₁ -C ₆ hydroxyalkyl group such as hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl; (C ₂ -C ₇ alkyl such as acetylmethyl) carbonyl) - _(C 1 -C ₆ alkyl group); the "aralkyl group"; a or the "silyl group", _preferably, also C 1 -C ₆ alkyl group An aralkyl group.

上記において、アミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。 In the above, the amino-protecting group is not particularly limited as long as it is an amino-protecting group used in the field of synthetic organic chemistry. For example, in the above-mentioned “hydroxy-protecting group”, “alkylcarbonyl group” "Arylcarbonyl group"; "alkoxycarbonyl group"; "silyl group"; "aralkyl group"; "alkenyloxycarbonyl group"; or a group similar to "aralkyloxycarbonyl group" or N, N-dimethyl “Substituted to form a Schiff base such as aminomethylene, benzylidene, 4-methoxybenzylidene, 4-nitrobenzylidene, salicylidene, 5-chlorosalicylidene, diphenylmethylene, (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenylmethylene Methylene group ”, preferably an alkylcarbonyl group, Le carbonyl or alkoxycarbonyl group, more preferably an alkoxycarbonyl group.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。 The administration form of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or injections or suppositories. Parenteral administration, etc. Furthermore, the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered pulmonary as a powder, solution or suspension. Formulations for these are produced by well-known methods using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.

賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。 Excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbit, starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin or carboxymethyl starch, crystalline cellulose, low degree of substitution Organic excipients such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose sodium, gum arabic, dextran, or pullulan; or light anhydrous silicic acid, synthetic silicic acid Silicate derivatives such as aluminum or magnesium metasilicate aluminate, phosphates such as calcium phosphate, carbonates such as calcium carbonate, or It may be inorganic excipients such as sulfuric acid salts, such as calcium.

滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。 Lubricants include, for example, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bee gum or gay wax; boric acid; adipic acid; sulfuric acid such as sodium sulfate Salt; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic acid such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or the above starch It can be a derivative.

結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。 The binder may be, for example, polyvinyl pyrrolidone or macrogol, or a compound similar to the excipient.

崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。 The disintegrant may be, for example, the same compound as the excipient, or a chemically modified starch / cellulose such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium or crosslinked polyvinylpyrrolidone.

安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。 Stabilizers include, for example, paraoxybenzoates such as methyl paraben or propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; Dehydroacetic acid; or sorbic acid.

矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。 The flavoring agent can be a commonly used sweetener, acidulant, fragrance or the like.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の化合物を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。 When preparing a solution or suspension for pulmonary administration of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, for example, the compound of the present invention is combined with water or water. It can be produced by dissolving or suspending in a mixture of a co-solvent (for example, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.). Such solutions or suspensions may further comprise preservatives (eg benzauconium chloride), solubilizers (eg polysorbates such as Tween 80 or Span 80, or surfactants such as benzalkonium chloride), Buffers, isotonic agents (eg, sodium chloride), absorption enhancers and / or thickeners may be included. The suspension may further contain a suspending agent (for example, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, etc.).

上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の化合物を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。 Compositions for pulmonary administration prepared as described above are administered directly to the nasal cavity or oral cavity by means common in the field of inhalants (eg, using a dropper, pipette, cannula or nebulizer). When using a nebulizer, the compound of the present invention is combined with a suitable propellant (eg, a chlorofluorocarbon such as dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane or dichlorotetrafluoroethane, or a gas such as carbon dioxide) in a pressurized pack. It can be sprayed as a shaped aerosol or administered using a nebulizer.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。 The amount of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptom, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human). Per day, the lower limit is 0.1 mg (preferably 1 mg, more preferably 5 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 100 mg, more preferably 50 mg) divided into 1 or several times. It is desirable to administer depending on the symptoms. In the case of intravenous administration, the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.1 mg) and the upper limit is 100 mg (preferably 10 mg) per day for adults. Is desirable.

また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．５μｇ／ｋｇ）、上限として、１００００μｇ／ｋｇ（好ましくは１０００μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。 In addition, the amount used in the case of pulmonary administration of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the symptom, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human). In an adult, the lower limit is 0.1 μg / kg (preferably 0.5 μg / kg) and the upper limit is 10,000 μg / kg (preferably 1000 μg / kg) once or several times. It is desirable to administer depending on

以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a test example are given and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to these.

実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（ＴｈｉｎＬａｙｅｒＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ_２５４、もしくは富士シリシア社製のＴＬＣ plates ＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、ＳＫ−３４（７０〜２３０メッシュ）、関東化学社製のシリカゲル６０Ｎ（４０〜５０μｍ）、富士シリシア社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨＤＭ１０２０（１００〜２００メッシュ）、ＤＭ２０３５ＳＧ（２００〜３５０メッシュ）もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−ｐｒｅｐ４）とディスポーザブルカラム（モリテックス社、山善社、和光純薬社）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ_２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、逆相分取ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー(High performance liquid chromatography)、ＡＴＲ：全反射測定法。 Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography). In the TLC observation, a silica gel 60F ₂₅₄ manufactured by Merck or TLC plates NH manufactured by Fuji Silysia is used as a TLC plate, and a solvent used as an elution solvent in column chromatography is used as a developing solvent. A UV detector was adopted. The silica gel for the column is also silica gel SK-85 (230-400 mesh), SK-34 (70-230 mesh) manufactured by Kishida Chemical, silica gel 60N (40-50 μm) manufactured by Kanto Chemical, Chromatorex manufactured by Fuji Silysia. NH DM1020 (100 to 200 mesh), DM2035SG (200 to 350 mesh) or silica gel FL100B manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used. In addition to normal column chromatography, Yamazen's automated chromatography device (YFLC-prep4) and disposable columns (Mortex, Yamazen, Wako Pure Chemical Industries) were used as appropriate. The purification by preparative TLC manufactured by Merck silica gel _60F 254, 0.5 mm thick, was used plates 20 × 20 cm. The abbreviations used in the examples have the following significance.
mg: milligram, g: gram, mL: milliliter, MHz: megahertz, HATU: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate WSCI · HCl: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, HOBT · H ₂ O: 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, reverse phase preparative HPLC: high performance liquid chromatography (High performance liquid chromatography), ATR: total reflection measurement method.

以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、¹H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。 In the following examples, nuclear magnetic resonance (hereinafter, ¹ H NMR) spectra are described with chemical shift values expressed as δ values (ppm) using tetramethylsilane as a standard substance. The splitting pattern is indicated by s for single lines, d for double lines, t for triple lines, q for quadruple lines, and br for broad lines.

質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。 Mass spectrometry (hereinafter referred to as MS) was performed by FAB (Fast Atom Bombardment) method, EI (Electron Ionization) method, APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization) method or ESI (Electron Spray Ionization) method.

［実施例１］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 1]
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,14,20-trioxo-3, 10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１ａ］（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン
（２Ｒ）−１−アミノ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（１２８．９２ｇ、０．４１１ｍｏｌ）のベンゼン（１０００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１８．５０ｇ、０．６１７ｍｏｌ）を加え、水分分離器を取り付けて４時間攪拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して（５Ｒ）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジンの粗製物１３９．４３ｇを褐色油状として得た。
得られた粗製物（１３９．４３ｇ）、トリエチルアミン（６９ｍＬ，０．４９５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０２ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１００ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、９：１）で精製し、標記目的化合物１３１．７６ｇ（収率６２％）を淡黄色油状物として得た。 [Example 1a] (5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (2-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} ethyl) -5- (4- Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine (2R) -1-amino-4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2- (4-fluorophenyl) butan-2-ol (128.92 g, Paraformaldehyde (18.50 g, 0.617 mol) was added to a benzene (1000 mL) solution of 0.411 mol), a water separator was attached, and the mixture was stirred and refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product of (5R) -5- (2-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} ethyl) -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine 139. 43 g were obtained as a brown oil.
To a solution of the obtained crude product (139.43 g), triethylamine (69 mL, 0.495 mol), 4- (dimethylamino) pyridine (5.02 g, 0.041 mol) in dichloromethane (1000 mL) under ice-cooling, 3, 5-Bis (trifluoromethyl) benzoyl chloride (100 g, 0.434 mol) was added dropwise and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane, 9: 1) to obtain 131.76 g (yield 62%) of the title object compound as a pale yellow oil.

［実施例１ｂ］２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エタノール
実施例１ａで得た化合物（１３１．７６ｇ，０．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５０８ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、３：７→５：５）で精製して、標記目的化合物１０２．１１ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。 Example 1b 2-[(5R) -3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethanol Example To a solution of the compound obtained in 1a (131.76 g, 0.254 mol) in tetrahydrofuran (500 mL) was added tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1.0 M, 508 mL) and acetic acid (70 mL, 1.27 mol) at room temperature. Stir for 2 hours. Ethyl acetate (1000 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane, 3: 7 → 5: 5) to obtain 102.11 g (yield 99%) of the title object compound as a colorless oil. .

［実施例１ｃ］２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチルメタンスルホネート
実施例１ｂで得た化合物（１０２．１１ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３ｍＬ，０．４５２ｍｏｌ），４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．７６ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（２６ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、３：７→５：５）で精製して、標記目的化合物１０８．２１ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
¹H NMR(CDCl₃, 400MHz): δ2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs), 3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m), 7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)⁺;
IR(ATR) ν_max 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681, 527cm^-1。 [Example 1c] 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl methanesulfonate To a solution of the compound obtained in Example 1b (102.11 g, 0.226 mol), triethylamine (63 mL, 0.452 mol), 4- (dimethylamino) pyridine (2.76 g, 0.0273 mol) in dichloromethane (1000 mL) was added ice. Methanesulfonyl chloride (26 mL, 0.336 mol) was added dropwise under cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction mixture was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane, 3: 7 → 5: 5) to obtain 108.21 g (yield 90%) of the title object compound as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 2.30-2.50 (2H, m), 2.91 (3H, brs), 3.80-4.21 (3H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.90-5.10 ( 1H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 7.11 (2H, brs), 7.20-7.47 (2H, m), 7.91 (2H, s), 8.00 (1H, s);
MS (FAB) m / z: 530 (M + H) ⁺ ;
IR (ATR) ν _max 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681, 527 cm ^-1 .

［実施例１ｄ］ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５０．０ｇ，１６４．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム（含量５５％、１０．７９ｇ、２４７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド（２８．５ｍＬ、３２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を滴下して加えたのち、酢酸エチル（３００ｍＬ、８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、０：１０→２：８）で精製して、標記目的化合物５７．１５ｇを無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 344 ((M+H)⁺).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm^-1. [Example 1d] tert-butyl (2S) -2- (allyloxy) -2,3-dihydro-1′H-spiro [indene-1,4′-piperidine] -1′-carboxylate tert-butyl (2S ) -2-Hydroxy-2,3-dihydro-1′H-spiro [indene-1,4′-piperidine] -1′-carboxylate (50.0 g, 164.8 mmol) in dimethylformamide (150 mL) Sodium hydride (content 55%, 10.79 g, 247.2 mmol) was added in portions under ice-cooling stirring. After the addition, allyl bromide (28.5 mL, 329.6 mmol) was added dropwise and stirred for 1 hour under ice cooling. Water (400 mL) was added dropwise, followed by extraction with ethyl acetate (300 mL, 80 mL × 2). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane, 0: 10 → 2: 8) to obtain 57.15 g of the title object compound as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H , m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB +) m / z: 344 ((M + H) ⁺ ).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm ^-1 .

［実施例１ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１ｄで得た化合物（５７．１５ｇ）をアセトン（４００ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２１．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ｔ−ブタノール溶液、８．３９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２６ｇ、１００ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート６９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．８７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３００、１５０、１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５２ｇを無色アモルファスとして得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 346 ((M+H)⁺).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm^-1. Example 1e tert-Butyl (2S) -2- (2-oxoethoxy) -2,3-dihydro-1′H-spiro [indene-1,4′-piperidine] -1′-carboxylate The compound obtained in 1d (57.15 g) was dissolved in a mixed solvent of acetone (400 mL), t-butanol (200 mL) and water (200 mL), and N-methylmorpholine N-oxide (21.2 g, 181 mmol) and osmium tetroxide (2.5 wt% t-butanol solution, 8.39 g, 0.825 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution (26 g, 100 mL) was added to the reaction solution, followed by stirring for 10 minutes, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added for extraction, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude tert-butyl (2S) -2- (2,3-dihydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1′H—. Spiro [indene-1,4′-piperidine] -1′-carboxylate (69.58 g) was obtained as a pale yellow amorphous.
The obtained crude product was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (400 mL) and water (400 mL), and sodium periodate (52.87 g, 247 mmol) was added little by little while stirring on ice. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (400 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300, 150, 100 mL). The organic layers were combined and washed with saturated brine. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 59.52 g of the crude title object compound as a colorless amorphous.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H , m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB +) m / z: 346 ((M + H) ⁺ ).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm ^-1 .

［実施例１ｆ］｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｅで得た化合物５９．５２ｇをテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とｔ−ブタノール（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メチル−２−ブテン（８７．３ｍＬ）を加えた。氷冷攪拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６４．２７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を順次添加し、水冷下で２．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０６ｍＬ）を滴下した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えたのち、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を氷冷し、４規定塩酸（１６０ｍＬ）を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物５０．６４ｇを白色固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 362 ((M+H)⁺).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm^-1。 Example 1f {[(2S) -1 ′-(tert-butoxycarbonyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetic acid Obtained in Example 1e The compound 59.52 g was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (200 mL) and t-butanol (400 mL), and 2-methyl-2-butene (87.3 mL) was added. Under ice-cooling stirring, sodium dihydrogen phosphate dihydrate (64.27 g, 412 mmol) aqueous solution (100 mL) and sodium chlorite (44.7 g, 494 mmol) were sequentially added, followed by stirring under water cooling for 2.5 hours. did. The reaction mixture was ice-cooled, and 4N aqueous sodium hydroxide solution (206 mL) was added dropwise. After adding water (200 mL) and ethyl acetate (200 mL), the resulting white precipitate was filtered off and the residue was washed with water (100 mL) and ethyl acetate (100 mL). The filtrate was ice-cooled, and 4N hydrochloric acid (160 mL) was added for liquid separation extraction. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 59.58 g of the crude title object compound as a pale yellow amorphous product. The obtained crude product was recrystallized from a mixed solvent of diethyl ether and n-hexane to obtain 50.64 g of the title object compound as a white solid.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 ( 1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB +) m / z: 362 ((M + H) ⁺ ).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm ⁻¹ .

［実施例１ｇ］エチル［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート
実施例１ｆで得た｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸（２８．２０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２８０ｍＬ）に氷冷攪拌下で塩化チオニル（１２．３ｍＬ、１５６ｍｏｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離したのち、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物３２．１ｇを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/z: 290 ((M+H)⁺). [Example 1g] Ethyl [(2S) -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yloxy] acetate obtained in Example 1f {[(2S) -1 ′-(tert -Butoxycarbonyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetic acid (28.20 g, 78.0 mmol) in ethanol solution (280 mL) under ice-cooling and stirring. Thionyl chloride (12.3 mL, 156 mol) was added dropwise and heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool, ethanol in the reaction solution was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained yellow oil, and then washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene was added to the obtained residue for dissolution, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 32.1 g of the crude title object compound as a pale yellow oil.
MS (FAB +) m / z: 290 ((M + H) ⁺ ).

［実施例１ｈ］エチル｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート
実施例１ｇで得た粗製のエチル［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート（３２．１ｇ）と実施例１ｃで得た２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチルメタンスルホネート（３７．６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１６０ｍＬ）に室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム（７．１５ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４時間攪拌還流した。反応液を室温まで放冷したのち、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１―０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物４７．８ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
m/z: 723 ((M+H)⁺).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758, 682 cm^-1. [Example 1h] Ethyl {[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1, 3-Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetate Crude ethyl [(2S) -2 obtained in Example 1g , 3-Dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yloxy] acetate (32.1 g) and 2-[(5R) -3- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl methanesulfonate (37.6 g, 70.9 mmol) in acetonitrile solution (160 mL) with stirring at room temperature. Sodium oxyhydrogenate (7.15 g, 85.11 mmol) was added, and the mixture was stirred and refluxed for 14 hours under a nitrogen atmosphere. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, the organic solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1-0: 1, V / V) to obtain 47.8 g (yield 93%) of the title object compound as a white solid. .
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m) , 2.57-2.80 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m), 5.20-5.40 ( 1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
m / z: 723 ((M + H) ⁺ ).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758, 682 cm ^-1 .

［実施例１ｉ］｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｈで得たエチル｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート（３４．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、１規定塩酸（７１ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物３２．６ｇ（収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m), 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m),
MS (FAB+) m/z: 695 ((M+H)⁺).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm^-1。 [Example 1i] {[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetic acid Ethyl {[(2S) -1'- obtained in Example 1h {2-[(5R) -3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3- To a methanol solution (340 mL) of dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetate (34.1 g, 47.1 mmol) under ice-cooling and stirring, 1N aqueous sodium hydroxide solution (71 mL) 71 mmol) And it was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling and stirring, 1N hydrochloric acid (71 mL, 71 mmol) was added for neutralization, and then methanol was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate and drying over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 32.6 g (yield 99%) of the title object compound as white amorphous.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400MHz): δ 1.70-2.08 (3H, m), 2.25-2.65 (3H, m), 2.82-3.03 (2H, m), 3.10-3.62 (5H, m), 3.85- 4.21 (5H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 5.04-5.50 (2H, m), 7.05-7.25 (6H, m), 7.40-7.62 (2H, m), 7.97-8.20 (3H, m ),
MS (FAB +) m / z: 695 ((M + H) ⁺ ).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm ⁻¹ .

［実施例１ｊ］Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（７２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（２１０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カーバメート（５６２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（２９７ｍｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 751 (M+H)⁺;
IR (ATR) ν_max2926, 1647, 1510, 1434, 1357, 1278, 1132, 838, 757, 681 cm^-1. [Example 1j] N- (3-aminopropyl) -2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetamide obtained in Example 1i The compound (722 mg, 1.04 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL), and triethylamine (0.225 mL, 1.62 mmol) and isobutyl chloroformate (210 μL, 1.62 mmol) were added under ice cooling at room temperature. Stir for minutes. The reaction solution was ice-cooled again, tert-butyl (3-aminopropyl) carbamate (562 mg, 3.22 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed using dichloromethane (× 3), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in 1,4-dioxane (4 mL), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 9: 1-0: 10) to give the title compound ( 297 mg, 91% yield) was obtained as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 751 (M + H) ⁺ ;
IR (ATR) ν _max 2926, 1647, 1510, 1434, 1357, 1278, 1132, 838, 757, 681 cm ^-1 .

［実施例１ｋ］１−｛２−［（６−ブロモヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルビフェニル-2-イルカーバメート（６５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン（０．３８６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（０．３３０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−０：１００）を用いて精製し、標記化合物（９７５ｍｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)⁺;
IR (ATR) ν_max1723, 1648, 1516, 1276, 1222, 1148, 1058, 1042, 748, 706 cm^-1. [Example 1k] 1- {2-[(6-bromohexanoyl) (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate
1- [2- (Methylamino) ethyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (654 mg, 1.85 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 mL), and triethylamine (0.386 mL, 2. 77 mmol) and 6-bromohexanoyl chloride (0.330 mL, 2.22 mmol) were added and stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed using methylene chloride (3 times), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 90: 10-0: 100) to give the title compound (975 mg, yield). 99%) was obtained as a pale yellow oil.
MS (FAB) m / z: 530 (M + H) ⁺ ;
IR (ATR) ν _max 1723, 1648, 1516, 1276, 1222, 1148, 1058, 1042, 748, 706 cm ^-1 .

［実施例１］４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル塩酸塩
４−（メチルアミノ）ブタン酸・塩酸塩（２２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をメタノール（５６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化チオニル（４２ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた白色固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）−ヘキサン（３００ｍＬ）の混合溶媒を用いて洗浄して、標記化合物（２１．２ｇ、収率８８％）を白色個体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ2.13-2.29 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.04 Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m)
MS (EI) m/z: 131 (M)⁺; （フリー体）
IR (KBr) ν_max2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884, 752 cm^-1。 [Example 1] Methyl 4- (methylamino) butanoate hydrochloride 4- (Methylamino) butanoic acid hydrochloride (22.1 g, 144 mmol) was dissolved in methanol (560 mL), and thionyl chloride ( 42 mL) and then stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting white solid was washed with a mixed solvent of dichloromethane (30 mL) -hexane (300 mL) to give the title compound (21.2 g, yield 88%). ) Was obtained as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ2.13-2.29 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.04 Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m ), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m)
MS (EI) m / z: 131 (M) ⁺ ; (free)
IR (KBr) ν _max 2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884, 752 cm ⁻¹ .

［実施例１ｍ］メチル４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ブタノエート
実施例１で得た４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。その後、酢酸エチル（１２ｍＬ）を加えた後、沈殿を濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣と、実施例１ｋで得た化合物（１７１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（８５ｍｇ、収率４５％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 580 (M+H)⁺;
IR (ATR) ν_max2944, 1730, 1639, 1519, 1448, 1437, 1203, 1043, 747, 702 cm^-1. [Example 1m] methyl 4-[{6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} ( Methyl) amino] butanoate Methyl 4- (methylamino) butanoate hydrochloride (81 mg, 0.48 mmol) obtained in Example 1 was dissolved in methanol (6.4 mL), and potassium carbonate (333 mg, 2.41 mmol) was dissolved. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, ethyl acetate (12 mL) was added, the precipitate was filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue and the compound obtained in Example 1k (171 mg, 0.323 mmol) were dissolved in acetonitrile (6.4 mL), potassium iodide (80 mg, 0.48 mmol), and sodium hydrogen carbonate (41 mg, 0 .48 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 9: 1-0: 10) to give the title compound (85 mg, 45% yield) was obtained as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 580 (M + H) ⁺ ;
IR (ATR) ν _max 2944, 1730, 1639, 1519, 1448, 1437, 1203, 1043, 747, 702 cm ^-1 .

［実施例１ｎ］１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｍで得た化合物（３３４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）−水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８６３ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた後、減圧下にて溶媒を留去した後ベンゼン共沸を行い、粗製の４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ブタン酸（３２２ｍｇ）を得た。得られた粗製物（１６１ｍｇ）にジクロロメタン（５．６ｍＬ）、実施例１ｊで得た化合物（１２６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０−０：１００：０−０：１０：１）を用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（５７ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1299 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max3320, 2941, 1648, 1524, 1449, 1439, 1359, 1281, 1139, 752 cm^-1。 [Example 1n] 1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,14,20 -Trioxo-3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound (334 mg, 0.575 mmol) obtained in Example 1m was methanol (5 mL). -It melt | dissolved in the mixed solvent of water (5 mL), 1N sodium hydroxide aqueous solution (0.863 mL, 0.863 mmol) was added, and it stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid (1 mL) was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and benzene azeotropy was performed to obtain crude 4-[{6-[(2- {4-[(biphenyl- 2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} (methyl) amino] butanoic acid (322 mg) was obtained. The obtained crude product (161 mg) was added with dichloromethane (5.6 mL), the compound obtained in Example 1j (126 mg, 0.168 mmol), WSCI.HCl (55 mg, 0.29 mmol), and 4-N, N-dimethyl. Aminopyridine (2.0 mg, 0.02 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 90: 10: 0-0: 100: 0- 0: 10: 1) to obtain a crude product of the title compound. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC (XTerra Prep MS C18 OBD 5 μm 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution, 10: 90-100: 0) to give the title compound (57 mg, yield 15). %) As a white solid.
MS (FAB) m / z: 1299 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 3320, 2941, 1648, 1524, 1449, 1439, 1359, 1281, 1139, 752 cm ⁻¹ .

［実施例２］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 2]
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例２ａ］ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモブチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（５５％，７２ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に１，４−ジブロモブタン（０．７１７ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（３３６ｍｇ，収率６７％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.69-1.77 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.45 (4H, t, J = 6.7 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.07 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 335 (M+H)⁺. [Example 2a] tert-Butyl 4- (4-Bromobutyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate To a suspension of sodium hydride (55%, 72 mg, 1.65 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), ice-cooled. Then, tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate (300 mg, 1.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 1,4-Dibromobutane (0.717 mL, 6.00 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate (x3), and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15-0: 100) to give the title target compound ( 336 mg, 67% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.69-1.77 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.45 ( 4H, t, J = 6.7 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.07 (2H, s).
MS (FAB) m / z: 335 (M + H) ⁺ .

［実施例２ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２ａで得た化合物（３３６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に、４０％メチルアミン−メタノール溶液（２．００ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１０−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（２９０ｍｇ，収率１００％）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 285 (M⁺). [Example 2b] tert-butyl 4- [4- (methylamino) butyl] -3-oxopiperazine-1-carboxylate To the compound obtained in Example 2a (336 mg, 1.00 mmol), 40% methylamine- Methanol solution (2.00 mL, 20.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified using silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 10-10: 1) to give the title object compound (290 mg, yield 100%). Obtained as a pale yellow solid.
MS (ESI) m / z: 285 (M ⁺ ).

［実施例２ｃ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ブチル］アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（１００ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２１６ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２０μＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分間撹拌した。実施例２ｂで得た化合物（５０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて３時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００）を用いて精製し、Ｂｏｃ体（１３６ｍｇ，収率９８％）を得た。
得られたＢｏｃ体に４Ｎ塩酸−ジオキサン（０．７００ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。塩化メチレンを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去して、標記目的化合物（１４４ｍｇ，収率１００％）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 861 (M⁺)。 [Example 2c] 2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methyl-N- [4- (2 -Oxopiperazin-1-yl) butyl] acetamide The compound (100 mg, 0.144 mmol) obtained in Example 1i was dissolved in methylene chloride (2 mL), and triethylamine (30 μL, 0.216 mmol) and pivaloyl chloride were cooled with ice. (20 μL, 0.158 mmol) was added and stirred at room temperature for 40 minutes. A methylene chloride solution (2 mL) of the compound (50 mg, 0.173 mmol) obtained in Example 2b was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-0: 100) to obtain the Boc form (136 mg, yield 98%). Obtained.
4N Hydrochloric acid-dioxane (0.700 mL, 2.83 mmol) was added to the obtained Boc body, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding methylene chloride, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride-methanol (5: 1, x3). After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title object compound (144 mg, yield 100%) as a white solid.
MS (ESI) m / z: 861 (M ^<+> ).

［実施例２ｄ］１−｛２−［（６−ヒドロキシヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルビフェニル-2-イルカーバメート（５．００ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（２．３２ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．０８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（３７３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１５．５時間撹拌した。反応液にメタノール（４７ｍＬ）及び炭酸カリウム（５．８５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。塩化メチレンで希釈した後、水及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン（×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（５．９３ｇ，収率９０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 468 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045, 746, 707 cm^-1. [Example 2d] 1- {2-[(6-hydroxyhexanoyl) (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate
1- [2- (Methylamino) ethyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (5.00 g, 14.1 mmol) was dissolved in methylene chloride (141 mL), and triethylamine (2.35 mL) was cooled with ice. , 16.9 mmol) and 6-bromohexanoyl chloride (2.32 mL, 15.6 mmol) were added and stirred at room temperature for 20 minutes. Under reduced pressure, the solvent was distilled off and water was added to the resulting residue, followed by extraction with ethyl acetate (x3), and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (47 mL) to obtain potassium acetate (2.08 g, 21.2 mmol) and 18-crown. -6 (373 mg, 1.41 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 15.5 hours. Methanol (47 mL) and potassium carbonate (5.85 g, 42.3 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After diluting with methylene chloride, water and saturated brine were added, and the mixture was extracted with methylene chloride (× 3). After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-20: 1), The title object compound (5.93 g, yield 90%) was obtained as a white solid.
MS (FAB) m / z: 468 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045, 746, 707 cm ^-1 .

［実施例２ｅ］１−｛２−［メチル（６−オキソヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｄで得た化合物（２．５０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．８０ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５８ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジンー三酸化硫黄コンプレックス（４．１７ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：０−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（２．３２ｇ，収率９３％）を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.66-1.69 (6H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s), 3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466 (M+H)⁺. [Example 2e] 1- {2- [Methyl (6-oxohexanoyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Compound obtained in Example 2d (2.50 g, 5.35 mmol) , Dimethyl sulfoxide (3.80 mL, 53.5 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (4.58 mL, 26.7 mmol) were dissolved in methylene chloride (54 mL), and under ice cooling, a pyridine-sulfur trioxide complex (4. 17 g, 26.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (× 3). The organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 30: 0-10: 1) to give the title compound ( 2.32 g, 93% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.66-1.69 (6H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s), 3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47- 7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 466 (M + H) ⁺ .

［実施例２ｆ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｅで得た化合物（１４４ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）及び実施例２ｃで得た化合物（１４４ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（４７ｍｇ，収率２５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1311 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2931, 1726, 1648, 1512, 1438, 1358, 1281, 1178, 1138, 753 cm^-1。 [Example 2f] 1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl ] Oxy} acetyl) (methyl) amino] butyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Compound obtained in Example 2e ( 144 mg, 0.309 mmol) and the compound obtained in Example 2c (144 mg, 0.141 mmol) were dissolved in methanol (4 mL) and sodium triacetoxyborohydride (45 mg, 0.21) was dissolved. 2 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate (x3), and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-20: 1). Further purification was performed using silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 100: 0-20: 1) to obtain the title compound (47 mg, yield 25%) as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1311 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2931, 1726, 1648, 1512, 1438, 1358, 1281, 1178, 1138, 753 cm ⁻¹ .

［実施例３］
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 3]
1- (2-{[(4-{[{4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} (tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} phenyl) carbonyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2 -Il Carbamate

［実施例３ａ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（８００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．１５６ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液をＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（５８８ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１９ｍＬ）に氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（５６６ｍｇ，収率６３％）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 778 (M⁺).
IR(ATR) ν_max 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757 cm^-1. [Example 3a] 2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methyl-N- [3- (methyl Amino) propyl] acetamide The compound (800 mg, 1.15 mmol) obtained in Example 1i was dissolved in methylene chloride (6 mL), and triethylamine (0.240 mL, 1.73 mmol) and pivaloyl chloride (0.156 mL) were cooled with ice. , 1.27 mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction solution was added dropwise to a methylene chloride solution (19 mL) of N, N′-dimethylpropanediamine (588 mg, 5.75 mmol) under ice-cooling, and stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 30: 1-10: 1) to give the title object compound (566 mg, yield 63%). Was obtained as a pale yellow solid.
MS (ESI) m / z: 778 (M ⁺ ).
IR (ATR) ν _max 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757 cm ^-1 .

［実施例３ｂ］エチル４−［｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
４−アミノブタン酸エチル塩酸塩（５６５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）と１−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（５４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１７μＬ，３．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７１４ｍｇ、３，３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で1４時間撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、粗製のエチル４−（｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝アミノ）ブタノエートを白色固体として得た。
得られた化合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、室温で二炭酸ジtert-ブチル（１．１０ｇ、５．０５mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１mmol）を加えて4時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−０：１）を用いて精製し、標記化合物（３７５ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 701 (M+H)⁺.
IR(liquid film) ν_max 3357, 2978, 1733, 1713, 1521,1366, 1173, 1044, 753 cm^-1. Example 3b Ethyl 4-[{4-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl} (tert-butoxycarbonyl ) Amino] butanoate ethyl 4-aminobutanoate hydrochloride (565 mg, 3.37 mmol) and 1- {2-[(4-formylbenzoyl) (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate ( 545 mg, 1.12 mmol) and triethylamine (517 μL, 3.71 mmol) were dissolved in methanol (8 mL), sodium triacetoxyborohydride (714 mg, 3,37 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 0-9: 1) to give crude ethyl 4- ( {4-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl} amino) butanoate was obtained as a white solid.
The obtained compound was dissolved in dichloromethane (25 mL), di-tert-butyl dicarbonate (1.10 g, 5.05 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (14 mg, 0.11 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours. . The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1-0: 1) to give the title compound (375 mg, yield 48). %) As a white solid.
MS (ESI) m / z: 701 (M + H) ⁺ .
IR (liquid film) ν _max 3357, 2978, 1733, 1713, 1521,1366, 1173, 1044, 753 cm ^-1 .

［実施例３ｃ］１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｂで得た化合物（１５５ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）（９１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６６ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１７．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１．６６ｍＬ）を加えた後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をトルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１−１０：１）を用いて精製し、４−［｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸を得た。
得られた化合物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、実施例３ａで得た化合物（１７２ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６μＬ，０．３３２ｍｍｏｌ）及びＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４７ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８０：１−４０：１）を用いて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１８２ｍｇ，収率５７％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1433 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2932, 1645, 1449, 1359, 1281, 1233, 1174, 1139, 1045, 755 cm^-1。 [Example 3c] 1- (2-{[(4-{[{4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidine] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} (tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} phenyl) carbonyl] (methyl) amino} ethyl) piperidine-4 -Il Biphenyl-2-ylcarbamate The compound (155 mg, 0.221 mmol) (91 mg, 0.149 mmol) obtained in Example 3b was dissolved in ethanol (2 mL), and 1N sodium hydroxide was dissolved. Potassium solution (1.66 mL, 1.66 mmol) was added, and the mixture was stirred for 17.5 hours at room temperature. 1N Hydrochloric acid (1.66 mL) was added, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was azeotroped with toluene. The obtained residue was purified using silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1-10: 1) to give 4-[{4-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl). ) Oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl} (tert-butoxycarbonyl) amino] butanoic acid.
The obtained compound was dissolved in methylene chloride (2 mL), and the compound obtained in Example 3a (172 mg, 0.221 mmol), triethylamine (46 μL, 0.332 mmol) and WSCI · HCl (47 mg, 0.245 mmol) were added. And stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 80: 1-40: 1). Further purification was performed using silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1-10: 1) to obtain the title object compound (182 mg, yield 57%) as a pale yellow solid.
MS (FAB) m / z: 1433 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2932, 1645, 1449, 1359, 1281, 1233, 1174, 1139, 1045, 755 cm ⁻¹ .

［実施例４］
１−（２２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１５，２１−トリオキソ−３，１０，１６，２０−テトラアザドコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 4]
1- (22-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl)- 1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,15,21-trioxo -3,10,16,20-tetraazadocos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例４ａ］１−（２−｛メチル［６−（メチルアミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２３６ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（０．２３２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４０％メチルアミン−メタノール溶液（５．７６ｍＬ，５６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７．５時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（５７４ｍｇ，収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 481(M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2939, 1719, 1638, 1521, 1449, 1303, 1223, 1045, 749, 704 cm^-1. [Example 4a] 1- (2- {methyl [6- (methylamino) hexanoyl] amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate 1- [2- (methylamino) ethyl] piperidine-4 -Il Biphenyl-2-ylcarbamate (500 mg, 1.41 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 mL), and triethylamine (0.236 mL, 1.70 mmol) and 6-bromohexanoyl chloride (0.232 mL) were cooled with ice. 1.56 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate (x3), and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in methylene chloride (5 mL). Under ice-cooling, 40% methylamine-methanol solution (5.76 mL, 56.4 mmol) was dissolved. ) And stirred at room temperature for 7.5 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-10: 1) to give the title object compound (574 mg, yield 85%). Was obtained as a pale yellow oil.
MS (FAB) m / z: 481 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2939, 1719, 1638, 1521, 1449, 1303, 1223, 1045, 749, 704 cm ^-1 .

［実施例４ｂ］エチル５−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ペンタノエート
実施例４ａで得た化合物（１３５ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、５−ブロモペンタン酸エチル（７１μＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３６ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７０ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（×３）、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（９１ｍｇ，収率５３％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.37 (2H, m), 1.49 (4H, t, J = 7.8 Hz), 1.59-1.68 (6H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.27-2.36 (9H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 608 (M⁺). [Example 4b] Ethyl 5-[{6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} ( Methyl) amino] pentanoate The compound obtained in Example 4a (135 mg, 0.281 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL), and ethyl 5-bromopentanoate (71 μL, 0.450 mmol), sodium bicarbonate (36 mg, 0.422 mmol) and potassium iodide (70 mg, 0.422 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. After the reaction solution was diluted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water (x3) and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title object compound (91 mg, 53% yield) as a colorless oil Obtained as a thing.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.37 (2H, m), 1.49 (4H, t, J = 7.8 Hz), 1.59-1.68 (6H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.27-2.36 (9H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 ( 1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (ESI) m / z: 608 (M ⁺ ).

［実施例４ｃ］１−（２２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１５，２１−トリオキソ−３，１０，１６，２０−テトラアザドコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例４ｂで得た化合物（９１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）−水（０．１７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４４９ｍＬ，０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸（０．５００ｍＬ）を加えた後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をトルエン−テトラヒドロフラン（１：１，×２）で共沸して、粗製の５−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ペンタン酸を得た。
得られた粗製物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、実施例１ｉで得た化合物（１００ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ，０．００７４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８０：１−１０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳＣ１８ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（７７ｍｇ，収率４４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313(M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2938, 1729, 1650, 1523, 1359, 1281, 1180, 1139, 1045, 753 cm^-1。 [Example 4c] 1- (22-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4 -Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4, 15,21-trioxo-3,10,16,20-tetraazadocos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound obtained in Example 4b (91 mg, 0.149 mmol) was added to ethanol (1. (5 mL) -water (0.17 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.449 mL, 0.449 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After adding 1N hydrochloric acid (0.500 mL), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was azeotroped with toluene-tetrahydrofuran (1: 1, x2) to give crude 5-[{6 -[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} (methyl) amino] pentanoic acid was obtained.
The obtained crude product was dissolved in methylene chloride (5 mL), and the compound obtained in Example 1i (100 mg, 0.133 mmol), WSCI.HCl (32 mg, 0.167 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1 mg, 0 .00745 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 80: 1-10: 1). Further purification using reverse phase preparative HPLC (Waters, MS C18 OBD, 5 μm, 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution = 60: 40-100: 0) gave the title compound (77 mg, 44% yield) was obtained as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1313 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2938, 1729, 1650, 1523, 1359, 1281, 1180, 1139, 1045, 753 cm ⁻¹ .

［実施例５］
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 5]
1- (2-{[6- (4- {5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] pentyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例５ａ］ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモペンチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジブロモブタンに代えて、１，５−ジブロモペンタン（０．２７２ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２１ｍｇ，収率６９％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.42-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.56-1.63 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.40-3.44 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.07 (2H, s). [Example 5a] tert-butyl 4- (5-bromopentyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate 1,5-dibromopentane (0.272 mL, 2.00 mmol) instead of 1,4-dibromobutane To give the title object compound (121 mg, 69% yield) as a colorless oil according to the method described in Example 2a.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.42-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.56-1.63 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 3.34 (2H, t , J = 5.3 Hz), 3.40-3.44 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.07 (2H, s).

［実施例５ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（メチルアミノ）ペンチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモブチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例５ａで得た化合物（１２１ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３０ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.42-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.63(2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.91 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 2.69 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.08 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 299 (M⁺). Example 5b tert-butyl 4- [5- (methylamino) pentyl] -3-oxopiperazine-1-carboxylate tert-butyl 4- (4-bromobutyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate Instead, the title compound (130 mg, yield 100%) was obtained as a colorless oil according to the method described in Example 2b using the compound (121 mg, 0.346 mmol) obtained in Example 5a.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.42-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.63 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.91 (2H, quint, J = 7.4 Hz) , 2.69 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.08 (2H, s).
MS (ESI) m / z: 299 (M ⁺ ).

［実施例５ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１ｉで得た化合物（１００ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２１６ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２０μＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。実施例５ｂで得た化合物（５２ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（１２７ｍｇ，収率９０％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.39-1.46 (12H, m), 1.55-1.62 (11H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.38-2.44 (0.5H, m), 2.59-2.63 (0.5H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.27-3.32 (4H, m), 3.35-3.38 (1H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 3.75-3.81 (0.5H, m), 3.85-3.88 (0.5H, m) , 4.04 (3H, s), 4.10-4.24 (2H, m), 4.86-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H,m), 5.23-5.25 (0.5H, m), 5.32-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.16-7.17 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.36-3.40 (1H, m), 7.92 (2H, s), 7.99 (1H, s)。 [Example 5c] tert-butyl 4- {5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl ) Amino] pentyl} -3-oxopiperazine-1-carboxylate The compound obtained in Example 1i (100 mg, 0.144 mmol) was dissolved in methylene chloride (3 mL), and triethylamine (30 μL, 0.216 mmol) was cooled with ice. ) And pivaloyl chloride (20 μL, 0.158 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A methylene chloride solution (3 mL) of the compound (52 mg, 0.173 mmol) obtained in Example 5b was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-0: 100) to give the title object compound (127 mg, yield 90%). Was obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.39-1.46 (12H, m), 1.55-1.62 (11H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.38-2.44 (0.5H, m), 2.59-2.63 (0.5H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.92-2.99 (1H, m) , 3.03-3.11 (1H, m), 3.27-3.32 (4H, m), 3.35-3.38 (1H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 3.75-3.81 (0.5H, m), 3.85-3.88 (0.5H, m), 4.04 (3H, s), 4.10-4.24 (2H, m), 4.86-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H, m), 5.23-5.25 (0.5H, m), 5.32-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.16-7.17 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.36-3.40 (1H, m), 7.92 (2H, s), 7.99 (1H, s).

［実施例５ｄ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（２−オキソピペラジン−１−イル）ペンチル］アセタミド
実施例５ｃで得た化合物（１１８ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸−ジオキサン（２．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。塩化メチレン−メタノール（５：１）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去し得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（８５ｍｇ，収率８０％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.41-1.47 (3H, m), 1.53-1.62 (11H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.38-2.44 (0.5H, m), 2.59-2.62 (0.5H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.86 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.34-3.37 (1H, m), 3.49-3.50 (2H, m), 3.77-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m) , 3.99-4.07 (1H, m), 4.11-4.24 (2H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H,m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16-7.18 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 875 (M⁺). [Example 5d] 2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methyl-N- [5- (2 -Oxopiperazin-1-yl) pentyl] acetamide To the compound obtained in Example 5c (118 mg, 0.121 mmol) was added 4N hydrochloric acid-dioxane (2.00 mL, 8.00 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Stir. Methylene chloride-methanol (5: 1) was added, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride-methanol (5: 1, x3). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-10: 1) to give the title compound ( 85 mg, 80% yield) was obtained as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.41-1.47 (3H, m), 1.53-1.62 (11H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.38-2.44 (0.5H, m), 2.59-2.62 (0.5H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.86 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.93-3.01 (1H, m) , 3.03-3.11 (2H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.34-3.37 (1H, m), 3.49-3.50 (2H, m), 3.77-3.80 ( 0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.11-4.24 (2H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H , m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16-7.18 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m) , 7.36-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 875 (M ⁺ ).

［実施例５ｅ］１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ブチル］アセタミドに代えて、実施例５ｄで得た化合物（７５ｍｇ，０．０８５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｆに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４ｍｇ，収率２１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2931, 1726, 1648, 1512, 1358, 1281, 1223, 1179, 1139, 754 cm^-1。 [Example 5e] 1- (2-{[6- (4- {5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl ] Oxy} acetyl) (methyl) amino] pentyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate 2-{[(2S)- 1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidin-5-yl] ethyl } -2,3-dihydrospi Obtained in Example 5d instead of [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methyl-N- [4- (2-oxopiperazin-1-yl) butyl] acetamide. The title object compound (24 mg, 21% yield) was obtained as a white solid according to the method described in Example 2f using the compound (75 mg, 0.0856 mmol).
MS (FAB) m / z: 1325 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2931, 1726, 1648, 1512, 1358, 1281, 1223, 1179, 1139, 754 cm ⁻¹ .

［実施例６］
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 6]
1- (2-{[6- (4- {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] propyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例６ａ］ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（５５％，２４ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分撹拌した。反応液に（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．１７３ｍＬ，０．７４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２４ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、水（×３）および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（１４３ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.76-1.82 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.62-3.67 (4H, m), 4.06 (2H, s). Example 6a tert-butyl 4- (3-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} propyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate sodium hydride (55%, 24 mg, 0.749 mmol) Tert-Butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.499 mmol) was added to a suspension of styrene in tetrahydrofuran (5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. (3-Bromopropoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (0.173 mL, 0.749 mmol), potassium iodide (124 mg, 0.749 mmol) and N, N-dimethylformamide (5 mL) were added to the reaction solution, Stir at 0 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water (x3) and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15-0: 100) to give the title target compound ( 143 mg, 100% yield) was obtained as a colorless oil.
H NMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.76-1.82 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.5 Hz ), 3.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.62-3.67 (4H, m), 4.06 (2H, s).

［実施例６ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
実施例６ａで得た化合物（１４３ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．５９９ｍＬ，０．５９９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（７７ｍｇ，収率９８％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.73-1.76 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53-3.59 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.11 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 158 (M⁺). [Example 6b] tert-Butyl 4- (3-hydroxypropyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate The compound obtained in Example 6a (143 mg, 0.499 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and tetra After adding butylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution, 0.599 mL, 0.599 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (x3). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-20: 1). To give the title object compound (77 mg, yield 98%) as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.73-1.76 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53-3.59 (4H, m), 3.64 ( 2H, t, J = 5.5 Hz), 4.11 (2H, s).
MS (ESI) m / z: 158 (M ⁺ ).

［実施例６ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−｛２−［（６−ヒドロキシヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメートに代えて、実施例６ｂで得た化合物（７７ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（４５ｍｇ，収率３６％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, s), 9.81 (1H, s)。 Example 6c tert-butyl 3-oxo-4- (3-oxopropyl) piperazine-1-carboxylate 1- {2-[(6-hydroxyhexanoyl) (methyl) amino] ethyl} piperidine-4- Using the compound obtained in Example 6b (77 mg, 0.487 mmol) in place of irbiphenyl-2-ylcarbamate and according to the method described in Example 2e, the title object compound (45 mg, yield 36%) was obtained. Obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, s), 9.81 (1H, s).

［実施例６ｄ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］アセタミド
実施例６ｃで得た化合物（４５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミン−メタノール溶液（２ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去して粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４７ｍｇ）を得た。得られた粗製物（４７ｍｇ）を用いて、実施例２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（４６ｍｇ，収率３１％）を黄色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 847 (M⁺). [Example 6d] 2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methyl-N- [3- (2 -Oxopiperazin-1-yl) propyl] acetamide The compound obtained in Example 6c (45 mg, 0.176 mmol) was dissolved in a 40% methylamine-methanol solution (2 mL) and sodium triacetoxyborohydride (92 mg, 0 .432 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (3 mL), sodium borohydride (92 mg, 0.432 mmol) was further added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride-methanol (5: 1, x3). After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give crude tert-butyl 4- [3- (methylamino) propyl] -3-oxopiperazine-1-carboxylate (47 mg). ) The obtained crude product (47 mg) was used to give the title object compound (46 mg, yield 31%) as a yellow oil according to the method described in Example 2c.
MS (ESI) m / z: 847 (M ⁺ ).

［実施例６ｅ］１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｅで得た化合物（３８ｍｇ，０．０８１５ｍｍｏｌ）及び実施例６ｄで得た化合物（４６ｍｇ，０．０５４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７ｍｇ，０．０８１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−３０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１８ｍｇ，収率２６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1297 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2932, 1726, 1649, 1512, 1357, 1281, 1223, 1179, 1139, 754 cm^-1。 [Example 6e] 1- (2-{[6- (4- {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl ] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Compound obtained in Example 2e ( 38 mg, 0.0815 mmol) and the compound obtained in Example 6d (46 mg, 0.0543 mmol) were dissolved in methanol (1 mL) and sodium triacetoxyborohydride (17 mg, 0.0 815 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-30: 1) to give the title object compound (18 mg, yield 26%). Was obtained as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1297 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2932, 1726, 1649, 1512, 1357, 1281, 1223, 1179, 1139, 754 cm ⁻¹ .

［実施例７］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 7]
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -5-oxo-1,4-diazepan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例７ａ］ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
二炭酸ジ-tert-ブチル（２１０ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（９ｍＬ）に１，４−ジアゼパン−５−オン（１００ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレン（×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去して、標記目的化合物（１７９ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.60-2.63 (2H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.59-3.61 (4H, m), 5.87 (1H, brs). [Example 7a] tert-butyl 5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxylate 1,4-diazepane in a methylene chloride solution (9 mL) of di-tert-butyl dicarbonate (210 mg, 0.964 mmol) After adding 5-one (100 mg, 0.876 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg, 0.0438 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 0.1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride (× 3). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title object compound (179 mg, yield 95%) as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.60-2.63 (2H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.59-3.61 (4H, m), 5.87 (1H, brs ).

［実施例７ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例７ａで得た化合物（１７９ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ａに記載した方法に従い、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモブチル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ）を得た。
得られた粗製物（１９４ｍｇ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５４ｍｇ，収率６２％）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.93 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 2.66-2.68 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.45 (4H, t, J = 6.5 Hz), 3.60-3.62 (4H, m), 9.12 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 299 (M⁺). Example 7b tert-butyl 4- [4- (methylamino) butyl] -5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxylate tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Using the compound obtained in Example 7a (179 mg, 0.835 mmol) and following the procedure described in Example 2a, crude tert-butyl 4- (4-bromobutyl) -5-oxo-1,4-diazepane- 1-carboxylate (194 mg) was obtained.
Using the obtained crude product (194 mg), the title object compound (154 mg, yield 62%) was obtained as a pale yellow solid according to the method described in Example 2b.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.93 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 2.66-2.68 (2H, m) , 2.71 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.45 (4H, t, J = 6.5 Hz), 3.60-3.62 (4H, m), 9.12 (1H, brs).
MS (ESI) m / z: 299 (M ⁺ ).

［実施例７ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
実施例７ｂで得た化合物（７８ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５９ｍｇ，収率７５％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.38-1.67 (10H, m), 1.47 (9H, m), 1.72-1.79 (0.5H, m), 1.87-1.94 (0.5H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.40-2.44 (1H, m), 2.61-2.62 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.95-2.98 (1H, m), 3.06-3.09 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.36-3.40 (3H, m), 3.54 (4H, brs), 3.77-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.24 (3H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H,m), 5.24-5.25 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.16-7.17 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s)。 [Example 7c] tert-butyl 4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl ) Amino] butyl} -5-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate Title compound according to the method described in Example 2c using the compound obtained in Example 7b (78 mg, 0.259 mmol). (159 mg, 75% yield) was obtained as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ 1.38-1.67 (10H, m), 1.47 (9H, m), 1.72-1.79 (0.5H, m), 1.87-1.94 (0.5H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.40-2.44 (1H, m), 2.61-2.62 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.95-2.98 (1H, m), 3.06-3.09 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.36-3.40 (3H, m), 3.54 (4H, brs) , 3.77-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.24 (3H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H, m), 5.24-5.25 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.16-7.17 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).

［実施例７ｄ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブチル］アセタミド
実施例７ｃで得た化合物（１５９ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３０ｍｇ，収率９１％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.49-1.64 (10H, m), 1.72-1.78 (0.5H, m), 1.85-1.92 (0.5H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.62-2.64 (2H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.86-2.94 (8H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.17-3.31 (3H, m), 3.36-3.38 (3H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.25 (3H, m), 4.87-4.89 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H,m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 875 (M⁺). [Example 7d] 2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methyl-N- [4- (7 -Oxo-1,4-diazepan-1-yl) butyl] acetamide Using the compound obtained in Example 7c (159 mg, 0.163 mmol) and following the procedure described in Example 5d, the title compound (130 mg, 91%) was obtained as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.49-1.64 (10H, m), 1.72-1.78 (0.5H, m), 1.85-1.92 (0.5H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.18 -2.28 (2H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.62-2.64 (2H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.86-2.94 (8H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.17-3.31 (3H, m), 3.36-3.38 (3H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.25 (3H, m), 4.87-4.89 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H, m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16 -7.19 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 875 (M ⁺ ).

［実施例７ｅ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｅで得た化合物（７０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）及び実施例７ｄで得た化合物（１１０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間撹拌した。さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−３０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１４７ｍｇ，収率８９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2934, 1729, 1648, 1512, 1437, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm^-1。 [Example 7e] 1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl ] Oxy} acetyl) (methyl) amino] butyl} -5-oxo-1,4-diazepan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Example 2e The compound obtained in (70 mg, 0.150 mmol) and the compound obtained in Example 7d (110 mg, 0.125 mmol) were dissolved in methanol (2 mL), and sodium triacetoxyborohydride (40 mg, 0.188 mmol) was added and stirred at room temperature for 7 hours. Further, sodium triacetoxyborohydride (40 mg, 0.188 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-30: 1) to give the title object compound (147 mg, yield 89%). Was obtained as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1325 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2934, 1729, 1648, 1512, 1437, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm ⁻¹ .

［実施例８］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 8]
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butanoyl} -2-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例８ａ］ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランに代えて、６−ブロモヘキサン酸エチル（０．２１３ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３１ｍｇ，収率６８％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.34 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.58 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.65 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.06 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz). [Example 8a] tert-butyl 4- (6-ethoxy-6-oxohexyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate (3-bromopropoxy) (tert-butyl) The title object compound (231 mg, yield 68%) was obtained as a colorless oil according to the method described in Example 6a using ethyl hexanoate (0.213 mL, 1.20 mmol).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.34 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.58 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.65 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.8 Hz ), 3.63 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.06 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz).

［実施例８ｂ］６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］ヘキサン酸
実施例８ａで得た化合物（２３１ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）をエタノール（２．３ｍＬ）−水（０．２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３時間撹拌した。反応液を塩化メチレンと水で希釈し、１Ｎ塩酸および飽和食塩水を加えた後、塩化メチレン（×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して、標記目的化合物（２４０ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.36 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.59 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.67 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.07 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 314 (M⁺)。 [Example 8b] 6- [4- (tert-Butoxycarbonyl) -2-oxopiperazin-1-yl] hexanoic acid The compound (231 mg, 0.675 mmol) obtained in Example 8a was treated with ethanol (2.3 mL)- The mixture was dissolved in water (0.25 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.01 mL, 1.01 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and water, 1N hydrochloric acid and saturated brine were added, and the mixture was extracted with methylene chloride (× 3). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title object compound (240 mg, yield 100%) as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ 1.36 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.59 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.67 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.2 Hz) ), 4.07 (2H, s).
MS (ESI) m / z: 314 (M ⁺ ).

［実施例８ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
実施例８ｂで得た化合物（２４０ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７ｍＬ）に、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルビフェニル-2-イルカーバメート（２１７ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ，０．０３０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−４０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（４２３ｍｇ，収率１００％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.31-1.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.62-1.70 (4H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.23-2.34 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.69-2.74 (2H, m), 2.93(1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.31-3.35 (2H,m), 3.37-3.41 (3H, m), 3.47 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m). Example 8c tert-Butyl 4- {6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} -3-Oxopiperazine-1-carboxylate To a methylene chloride solution (7 mL) of the compound obtained in Example 8b (240 mg, 0.675 mmol), 1- [2- (methylamino) ethyl] piperidin-4-yl biphenyl was added. -2-ylcarbamate (217 mg, 0.614 mmol), WSCI.HCl (131 mg, 0.683 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (4 mg, 0.0307 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-40: 1) to give the title object compound (423 mg, yield 100%). Was obtained as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.31-1.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.62-1.70 (4H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.23-2.34 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.69-2.74 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.31-3.35 (2H, m), 3.37-3.41 (3H, m), 3.47 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m ), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).

［実施例８ｄ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例８ｃで得た化合物（３９８ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン（３．０５ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。塩化メチレンを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１−１０：１）を用いて精製し、１−（２−｛メチルｌ［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメートを得た。
得られた化合物（１７６ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に、トリエチルアミン（６６μＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）、実施例２０ｃで得た化合物（２５４ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６８ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０１６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳＣ１８ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（６３ｍｇ，収率１５％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2934, 1727, 1651, 1437, 1359, 1224, 1180, 1139, 755 cm^-1。 [Example 8d] 1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl ] Oxy} acetyl) (methyl) amino] butanoyl} -2-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Compound obtained in Example 8c ( To a methanol solution (1.5 mL) of 398 mg, 0.612 mmol) was added 4N hydrochloric acid-dioxane (3.05 mL, 12.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After adding methylene chloride, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine were added, and the mixture was extracted with methylene chloride-methanol (5: 1, x3). After drying over anhydrous sodium sulfate, it was filtered through celite. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 40: 1-10: 1) to give 1- (2- {methyl l [6- (2-Oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate was obtained.
To a methylene chloride solution (4 mL) of the obtained compound (176 mg, 0.320 mmol), triethylamine (66 μL, 0.480 mmol), the compound obtained in Example 20c (254 mg, 0.320 mmol), WSCI · HCl (68 mg, 0.355 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2 mg, 0.0160 mmol) were added and stirred overnight at room temperature. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 100: 0-20: 1). Further purification using reverse phase preparative HPLC (Waters, MS C18 OBD, 5 μm, 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution = 60: 40-100: 0) gave the title compound (63 mg, (15% yield) was obtained as a pale yellow solid.
MS (FAB) m / z: 1325 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2934, 1727, 1651, 1437, 1359, 1224, 1180, 1139, 755 cm ⁻¹ .

［実施例９］
１−｛２−［（｛４−［（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 9]
1- {2-[({4-[({4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} amino) methyl] phenyl} carbonyl) (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

実施例３ｃで得た化合物（１２０ｍｇ，０．０８３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン（０．８０９ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳＣ１８ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝５０：５０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（８０ｍｇ，収率７２％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2929, 1728, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm^-1。 4N Hydrochloric acid-dioxane (0.809 mL, 12.2 mmol) was added to a methanol solution (0.5 mL) of the compound obtained in Example 3c (120 mg, 0.0837 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride-methanol (5: 1, x3). After drying over anhydrous sodium sulfate, it was filtered through celite. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to reverse phase preparative HPLC (Waters, MS C18 OBD, 5 μm, 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution = 50: 50-100: 0. To give the title object compound (80 mg, 72% yield) as a yellow solid.
MS (FAB) m / z: 1333 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2929, 1728, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm ⁻¹ .

［実施例１０］
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 10]
1- (2-{[(4-{[{4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbonyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

実施例９で得た化合物（１０８ｍｇ，０．０７３２ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、３６％ホルマリン水溶液（１．５ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を再びメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳＣ１８ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝５０：５０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（４８ｍｇ，収率４９％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2931, 1729, 1644, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm^-1。 The compound obtained in Example 9 (108 mg, 0.0732 mmol) was dissolved in methanol (6 mL), 36% formalin aqueous solution (1.5 mL) and sodium triacetoxyborohydride (48 mg, 0.220 mmol) were added, and room temperature was added. For 20 minutes. Toluene was added to the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved again in methanol (6 mL). Sodium triacetoxyborohydride (48 mg, 0.220 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1). Further purification using reverse phase preparative HPLC (Waters, MS C18 OBD, 5 μm, 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution = 50: 50-100: 0) gave the title compound (48 mg, Yield 49%) was obtained as a yellow solid.
MS (FAB) m / z: 1347 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2931, 1729, 1644, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm ⁻¹ .

［実施例１１］
１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 11]
1- (2-{[6- (5- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -4-oxo-1,5-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１１ａ］ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−β−アラニネート
３−アミノプロパン−１−オール（３．００ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６３ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１３時間撹拌した。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６．２０ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下、クロロギ酸ベンジル（８．１７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−５：５）を用いて精製し、標記化合物（１２．９ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.80 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.15-3.65 (6H, m), 5.16 (2H, s), 7.29-7.44 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 338 (M+H)⁺.
IR(liquid film) ν_max 3455, 2978, 1726, 1703,1479, 1423, 1323, 1152, 1123, 1062, 846, 699 cm^-1. [Example 11a] tert-butyl N-[(benzyloxy) carbonyl] -N- (3-hydroxypropyl) -β-alaninate 3-aminopropan-1-ol (3.00 g, 39.9 mmol) in acrylic acid Tert-butyl ester (5.63 g, 43.94 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Tetrahydrofuran (80 mL) and triethylamine (6.20 mL, 44.5 mmol) were added, and a solution of benzyl chloroformate (8.17 g, 47.9 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise with stirring under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. did. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 0-5: 5) to obtain the title compound (12.9 g, yield 95%) as a colorless oil. .
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.80 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.15-3.65 (6H, m), 5.16 (2H, s ), 7.29-7.44 (5H, m).
MS (FAB) m / z: 338 (M + H) ⁺ .
IR (liquid film) ν _max 3455, 2978, 1726, 1703,1479, 1423, 1323, 1152, 1123, 1062, 846, 699 cm ^-1 .

［実施例１１ｂ］ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アジドプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニネート
実施例１１ａで得た化合物（３．１１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．４１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下、塩化スルホニル（７８５μＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。そのまま、５分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（４．７９ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、及びテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド（１．１９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−５：５）を用いて精製し、標記化合物（３．１５ｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 3.22-3.43 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.14 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 363 (M+H)⁺.
IR(liquid film) ν_max 2978, 2098, 1726, 1704, 1476,1421, 1367, 1257, 1152, 846, 699 cm^-1. [Example 11b] tert-Butyl N- (3-azidopropyl) -N-[(benzyloxy) carbonyl] -β-alaninate A toluene (40 mL) of the compound obtained in Example 11a (3.11 g, 9.22 mmol). ) Triethylamine (1.41 mL, 10.1 mmol) was added to the solution, and sulfonyl chloride (785 μL, 10.1 mmol) was added dropwise with stirring under ice cooling. After stirring for 5 minutes, sodium azide (4.79 g, 73.7 mmol), water (10 mL), and tetra (n-butyl) ammonium bromide (1.19 g, 3.69 mmol) were added, and the mixture was heated at 80 ° C. Stir for 3 hours. After allowing to cool, ethyl acetate (40 mL) was added, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 0-5: 5). The compound (3.15 g, 94% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 3.22-3.43 (4H, m), 3.51 (2H, t , J = 7.0 Hz), 5.14 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m).
MS (FAB) m / z: 363 (M + H) ⁺ .
IR (liquid film) ν _max 2978, 2098, 1726, 1704, 1476,1421, 1367, 1257, 1152, 846, 699 cm ^-1 .

［実施例１１ｃ］ペンタフルオロフェニルＮ‐（３−アジドプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニネート
実施例１１ｂで得た化合物３．１０ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液１０ｍＬを室温で加え、室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸８．０ｍＬを加えて、さらに１．５時間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）を加えて、溶剤を減圧留去し、粗製のＮ−（３−アジドプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニン（２．６９ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
得られた化合物（２．６９ｇ）及びペンタフルオロフェノール（２．３６ｇ、１２．８mmol）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４．１０ｇ、２１．４mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−６：４）を用いて精製し、標記化合物（３．９２ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2951, 2099, 1787, 1704, 1522, 1422, 1104, 1004, 995, 699 cm^-1。 Example 11c Pentafluorophenyl N- (3-azidopropyl) -N-[(benzyloxy) carbonyl] -β-alaninate 3.10 g (8.55 mmol) of the compound obtained in Example 11b was dissolved in 20 mL of dichloromethane. Then, 10 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 8.0 mL of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was further stirred for 1.5 hours. Toluene (30 mL) was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and crude N- (3-azidopropyl) -N-[(benzyloxy) carbonyl] -β-alanine (2.69 g, quantitative) was colorless oil. Obtained as a thing.
The obtained compound (2.69 g) and pentafluorophenol (2.36 g, 12.8 mmol) were dissolved in dichloromethane (50 mL), and WSCI · HCl (4.10 g, 21.4 mmol) was added with stirring under ice cooling. And stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution for dilution, and the mixture was washed with 10% aqueous citric acid solution and saturated brine. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-6: 4) to give the title The compound (3.92 g, yield 97%) was obtained as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 473 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2951, 2099, 1787, 1704, 1522, 1422, 1104, 1004, 995, 699 cm ⁻¹ .

［実施例１１ｄ］ベンジル４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート
実施例１１ｃで得た化合物（６５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（１３８ｍＬ）に溶解し、室温でトリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（１．７３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０−０：１００）にて精製し、標記化合物２６８ｍｇ（収率７４％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.65-1.95 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.61-3.80 (2H, m), 5.156 and 5.162 (total 2H, each s), 5.79 (1H, brs), 7.30-7.39 (5H, m).
MS (EI) m/z: 263 (M⁺).
IR(KBr) ν_max 3302, 1703, 1660, 1624, 1479, 1317, 1223, 1100, 985, 700 cm^-1. [Example 11d] Benzyl 4-oxo-1,5-diazocan-1-carboxylate The compound (655 mg, 1.37 mmol) obtained in Example 11c was dissolved in toluene (138 mL), and tri (n-butyl) was obtained at room temperature. ) Phosphine (1.73 mL, 6.93 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by NH silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 20: 80-0: 100) to obtain 268 mg (yield 74%) of the title compound as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ 1.65-1.95 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.61-3.80 (2H, m), 5.156 and 5.162 (total 2H, each s), 5.79 (1H, brs), 7.30-7.39 (5H, m).
MS (EI) m / z: 263 (M ⁺ ).
IR (KBr) ν _max 3302, 1703, 1660, 1624, 1479, 1317, 1223, 1100, 985, 700 cm ^-1 .

［実施例１１ｅ］ベンジル５−（４−ブロモブチル）−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１１ｄで得た化合物（１０７ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（９０ｍｇ，収率５６％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.71 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.81-1.89 (3H, m), 1.94-1.97 (1H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.28-3.45 (8H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 5.15 (0.9H, s), 5.16 (1.1H, s), 7.34-7.37 (5H, m). Example 11e benzyl 5- (4-bromobutyl) -4-oxo-1,5-diazocan-1-carboxylate tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate The title object compound (90 mg, yield 56%) was obtained as a colorless oil according to the method described in Example 2a using the compound (107 mg, 0.408 mmol).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.71 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.81-1.89 (3H, m), 1.94-1.97 (1H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.28-3.45 (8H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 5.15 (0.9H, s), 5.16 (1.1H, s), 7.34-7.37 (5H, m).

［実施例１１ｆ］ベンジル５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモブチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１１ｅで得た化合物（９０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、粗製のベンジル 5-[4-(メチルアミノ)ブチル]-4-オキソ-1,5-ジアゾカン-1-カルボキシレート（１０８ｍｇ）を得た。
実施例１ｉで得た化合物（１５８ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（４７μＬ，０．３４１ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（３１μＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、粗製のベンジル５−［４−（メチルアミノ）ブチル］−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温で終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（１８０ｍｇ，収率７７％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.49-1.53 (4H, m), 1.54-1.59 (5H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.07-2.13 (3H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.57-2.63 (3H, m), 2.69-2.74 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.94-2.97 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.25-3.37 (7H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.85-3.88 (0.5H, m) , 4.05-4.22 (3H, m), 4.86-4.88 (0.5H, m), 5.03-5.05 (0.5H, m), 5.14-5.16 (2H, m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.15-7.17 (4H, m), 7.32-7.39 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 1024 (M⁺)。 [Example 11f] Benzyl 5- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino ] Butyl} -4-oxo-1,5-diazocan-1-carboxylate tert-butyl 4- (4-bromobutyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate The compound obtained in Example 11e ( 90 mg, 0.227 mmol) using crude benzyl 5- [4- (methylamino) butyl] -4-oxo-1,5-diazocan-1-carboxylate (108 mg) according to the method described in Example 2b. ) Obtained.
The compound obtained in Example 1i (158 mg, 0.227 mmol) was dissolved in methylene chloride (2.5 mL), and triethylamine (47 μL, 0.341 mmol) and pivaloyl chloride (31 μL, 0.250 mmol) were added under ice cooling. It was. After stirring at room temperature for 15 minutes, crude benzyl 5- [4- (methylamino) butyl] -4-oxo-1,5-diazocan-1-carboxylate (50 mg, 0.173 mmol) in methylene chloride (2 mL). ) Was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-0: 100) to give the title object compound (180 mg, yield 77%). Was obtained as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.49-1.53 (4H, m), 1.54-1.59 (5H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.07-2.13 (3H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.57-2.63 (3H, m), 2.69-2.74 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.94-2.97 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.25-3.37 (7H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 3.76-3.80 (0.5H , m), 3.85-3.88 (0.5H, m), 4.05-4.22 (3H, m), 4.86-4.88 (0.5H, m), 5.03-5.05 (0.5H, m), 5.14-5.16 (2H, m ), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.15-7.17 (4H, m), 7.32-7.39 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 1024 (M ⁺ ).

［実施例１１ｇ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ブチル］アセタミド
１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，１８ｍｇ）に実施例１１ｆで得た化合物（１８０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて２．５時間撹拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−塩化メチレン：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１４１ｍｇ，収率９０％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.32-1.37 (1H, m), 1.41-1.45 (1H, m), 1.51-1.53 (4H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.74-1.79 (0.5H, m), 1.88-1.94 (0.5H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 2.86 (1.3H, s), 2.91 (1.7H, m), 2.95-2.99 (1H, m), 3.04-3.07 (3H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.26-3.38 (3H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.89 (0.5H, m) , 3.98-4.24 (4H, m), 4.87-4.89 (0.5H, m), 5.05-5.06 (0.5H, m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.33-5.36 (0.5H, m), 7.05-7.12 (3H, m), 7.16-7.17 (4H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
IR(KBr) ν_max 2929, 1643, 1472, 1434, 1359, 1281, 1175, 1137, 848, 758 cm^-1. [Example 11g] 2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methyl-N- [4- (2 -Oxo-1,5-diazocan-1-yl) butyl] acetamide To a 10% palladium-carbon (dry, 18 mg) was added a methanol solution (5 mL) of the compound obtained in Example 11f (180 mg, 0.176 mmol). The system was replaced with a hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 2.5 hours. The system was replaced with a nitrogen atmosphere, followed by filtration using celite. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 30: 1-methylene chloride: methanol = 20: 1) to give the title object compound (141 mg, Yield 90%) was obtained as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.32-1.37 (1H, m), 1.41-1.45 (1H, m), 1.51-1.53 (4H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.74-1.79 (0.5H, m), 1.88-1.94 (0.5H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 2.86 (1.3H, s), 2.91 (1.7H, m), 2.95-2.99 (1H, m), 3.04-3.07 (3H, m), 3.15-3.21 ( 1H, m), 3.26-3.38 (3H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.89 (0.5H, m), 3.98-4.24 (4H, m ), 4.87-4.89 (0.5H, m), 5.05-5.06 (0.5H, m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.33-5.36 (0.5H, m), 7.05-7.12 (3H, m) , 7.16-7.17 (4H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
IR (KBr) ν _max 2929, 1643, 1472, 1434, 1359, 1281, 1175, 1137, 848, 758 cm ^-1 .

［実施例１１ｈ］１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１１ｇで得た化合物（１００ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、実施例２ｅで得た化合物（１４３ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳＣ１８ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝５０：５０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（１１４ｍｇ，収率７６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2932, 1730, 1644, 1513, 1449, 1359, 1281, 1177, 1139, 755 cm^-1. [Example 11h] 1- (2-{[6- (5- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl ] Oxy} acetyl) (methyl) amino] butyl} -4-oxo-1,5-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Example 11g The compound obtained in (100 mg, 0.112 mmol) was dissolved in methanol (2 mL), the compound obtained in Example 2e (143 mg, 0.307 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Toluene was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in methanol (2 mL). Sodium triacetoxyborohydride (119 mg, 0.560 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Stir. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 30: 1-10: 1). Further purification using reverse phase preparative HPLC (Waters, MS C18 OBD, 5 μm, 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution = 50: 50-100: 0) gave the title compound (114 mg, Yield 76%) was obtained as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1339 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2932, 1730, 1644, 1513, 1449, 1359, 1281, 1177, 1139, 755 cm ^-1 .

［実施例１２］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 12]
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxo-1,4-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１２ａ］ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）グリシネート
４−アミノブタン−１−オール（５．４８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）にトリエチルアミン（３．４３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌したのち、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヒドロキシブチル）グリシネートを無色油状物として得た。
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下、クロロギ酸ベンジル（８．１７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−５：５）を用いて精製し、標記化合物（６．８０ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.39 and 1.46(total 9H, each s), 1.45-1.70 (4H, m), 3,30-3.45 (2H, m), 3.60 and 3.68 (total 2H, each t, J= 5.5 Hz), 3.85 and 3.91 (total 2H, each s), 5.12 and 5.16 (total 2H, each s), 7.31-7.38 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 338 (M+H)⁺.
IR(liquid film) ν_max 3424, 2938, 1744, 1703, 1474, 1455, 1368, 1228, 1155, 698 cm^-1. [Example 12a] tert-Butyl N-[(benzyloxy) carbonyl] -N- (4-hydroxybutyl) glycinate To a tetrahydrofuran solution (30 mL) of 4-aminobutan-1-ol (5.48 g, 61.5 mmol). Triethylamine (3.43 mL, 24.6 mmol) was added, and bromoacetic acid tert-butyl ester (4.00 g, 20.5 mmol) was added dropwise under ice-cooling and stirring. After stirring at room temperature for 16 hours, ethyl acetate was added for dilution, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude tert-butyl N- (4-hydroxybutyl) glycinate as a colorless oil.
Tetrahydrofuran (120 mL) and triethylamine (13.7 mL, 98.4 mmol) were added to the obtained crude product, and a tetrahydrofuran solution (60 mL) of benzyl chloroformate (8.17 g, 47.9 mmol) was added dropwise with ice-cooling and stirring. And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 0-5: 5) to obtain the title compound (6.80 g, yield 98%) as a colorless oil. .
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.39 and 1.46 (total 9H, each s), 1.45-1.70 (4H, m), 3,30-3.45 (2H, m), 3.60 and 3.68 (total 2H, each t, J = 5.5 Hz), 3.85 and 3.91 (total 2H, each s), 5.12 and 5.16 (total 2H, each s), 7.31-7.38 (5H, m).
MS (FAB) m / z: 338 (M + H) ⁺ .
IR (liquid film) ν _max 3424, 2938, 1744, 1703, 1474, 1455, 1368, 1228, 1155, 698 cm ^-1 .

［実施例１２ｂ］ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アジドブチル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシネート
実施例１２ａで得た化合物（２．８１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｂに記載した方法に従い、標記化合物（２．４０ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.39 and 1.46(total 9H, each s), 1.51-1.70 (4H, m), 3,18-3.44 (4H, m), 3.84 and 3.90 (total 2H, each s), 5.12 and 5.16 (total 2H, each s), 7.27-7.37 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 363 (M+H)⁺.
IR(liquid film) ν_max 2978, 2939, 2097, 1745, 1709, 1456, 1368, 1231, 1156, 1132, 997, 698 cm^-1. Example 12b tert-Butyl N- (4-azidobutyl) -N-[(benzyloxy) carbonyl] glycinate Described in Example 11b using the compound obtained in Example 12a (2.81 g, 8.33 mmol). According to the above method, the title compound (2.40 g, yield 80%) was obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ 1.39 and 1.46 (total 9H, each s), 1.51-1.70 (4H, m), 3,18-3.44 (4H, m), 3.84 and 3.90 (total 2H, each s), 5.12 and 5.16 (total 2H, each s), 7.27-7.37 (5H, m).
MS (FAB) m / z: 363 (M + H) ⁺ .
IR (liquid film) ν _max 2978, 2939, 2097, 1745, 1709, 1456, 1368, 1231, 1156, 1132, 997, 698 cm ^-1 .

［実施例１２ｃ］ペンタフルオロフェニルＮ−（４−アジドブチル）−Ｎ−［（ベンゾイルオキシ）カルボニル］グリシネート
実施例１２ｂで得た化合物２．３６ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｃに記載した方法に従い、標記化合物（３．０３ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)⁺.
IR(liquid film) ν_max 2948, 2099, 1807, 1708, 1521, 1239, 1112, 998, 699 cm^-1。
［実施例１２ｄ］ベンジル３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
実施例１２ｃで得られた化合物（２．９０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０７ｍＬ）に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン（４．８３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０−０：１００）にて精製し、標記化合物（３２９ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.65-1.85 (4H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m), 4.24 and 4.30 (total 2H, each s) 5.18 (2H, s), 5.87 (1H, brs), 7.25-7.40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 263 (M+H⁺). Example 12c Pentafluorophenyl N- (4-azidobutyl) -N-[(benzoyloxy) carbonyl] glycinate Described in Example 11c using 2.36 g (6.51 mmol) of the compound obtained in Example 12b. According to the method, the title compound (3.03 g, yield 98%) was obtained as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 473 (M + H) ⁺ .
IR (liquid film) ν _max 2948, 2099, 1807, 1708, 1521, 1239, 1112, 998, 699 cm ⁻¹ .
[Example 12d] Benzyl 3-oxo-1,4-diazocan-1-carboxylate The compound (2.90 g, 6.13 mmol) obtained in Example 12c was dissolved in toluene (307 mL), and triphenyl was dissolved at room temperature. Phosphine (4.83 g, 18.4 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by NH silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 20: 80-0: 100) to obtain the title compound (329 mg, yield 20%) as a white solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.65-1.85 (4H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m), 4.24 and 4.30 (total 2H, each s) 5.18 ( 2H, s), 5.87 (1H, brs), 7.25-7.40 (5H, m).
MS (ESI) m / z: 263 (M + H ⁺ ).

［実施例１２ｅ］ベンジル４−（４−ブロモブチル）−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１２ｄで得た化合物（１１０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（９１ｍｇ，収率５５％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.66-1.74 (6H, m), 1.84 (2H, quint, J = 7.0 Hz), 3.35-3.38 (2H, m), 3.41-3.46 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.28-4.33 (2H, m), 5.17 (2H, s), 7.33-7.36 (5H, m). Example 12e benzyl 4- (4-bromobutyl) -3-oxo-1,4-diazocan-1-carboxylate tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate The title object compound (91 mg, 55% yield) was obtained as a colorless oil according to the method described in Example 2a using the compound (110 mg, 0.419 mmol).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ 1.66-1.74 (6H, m), 1.84 (2H, quint, J = 7.0 Hz), 3.35-3.38 (2H, m), 3.41-3.46 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.28-4.33 (2H, m), 5.17 (2H, s), 7.33-7.36 (5H, m).

［実施例１２ｆ］ベンジル４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモブチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１２ｅで得た化合物（９１ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、粗製のベンジル4-[4-(メチルアミノ)ブチル]-3-オキソ-1,4-ジアゾカン-1-カルボキシレートを得た。
実施例１ｉで得た化合物（１５０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３９μＬ，０．２８４ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２６μＬ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に得られた粗製のベンジル４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートの塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（１６０ｍｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ1.28-1.32 (0.5H, m), 1.36-1.39 (0.5H, m), 1.48-1.51 (4H, m), 1.64-1.72 (7.5H, m), 1.87-1.92 (0.5H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.83 -2.90 (3H, m), 2.95-2.99 (1H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.23-3.36 (4H, m), 3.41-3.43 (1H, m), 3.57-3.59 (2H, m), 3.77-3.79 (0.5H, m), 3.86-3.90 (0.5H, m), 3.98-4.19 (4H, m), 4.21-4.30 (2H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.05 (0.5H, m), 5.16 (2H, s), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.33-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (3H, m), 7.13-7.20 (4H, m), 7.34-7.36 (6H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 1024 (M⁺)。 [Example 12f] Benzyl 4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino ] Butyl} -3-oxo-1,4-diazocan-1-carboxylate tert-butyl 4- (4-bromobutyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate The compound obtained in Example 12e ( 91 mg, 0.229 mmol) to give crude benzyl 4- [4- (methylamino) butyl] -3-oxo-1,4-diazocan-1-carboxylate according to the method described in Example 2b It was.
The compound obtained in Example 1i (150 mg, 0.189 mmol) was dissolved in methylene chloride (2 mL), and triethylamine (39 μL, 0.284 mmol) and pivaloyl chloride (26 μL, 0.208 mmol) were added under ice-cooling. For 15 minutes. A methylene chloride solution (2 mL) of the crude benzyl 4- [4- (methylamino) butyl] -3-oxo-1,4-diazocan-1-carboxylate obtained in the reaction solution was added dropwise under ice-cooling, and room temperature. At rt overnight. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title object compound (160 mg, yield 83%) as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ1.28-1.32 (0.5H, m), 1.36-1.39 (0.5H, m), 1.48-1.51 (4H, m), 1.64-1.72 (7.5H, m) , 1.87-1.92 (0.5H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.83 -2.90 (3H, m), 2.95-2.99 (1H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.23-3.36 (4H, m), 3.41-3.43 (1H, m), 3.57-3.59 (2H, m) , 3.77-3.79 (0.5H, m), 3.86-3.90 (0.5H, m), 3.98-4.19 (4H, m), 4.21-4.30 (2H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04 -5.05 (0.5H, m), 5.16 (2H, s), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.33-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (3H, m), 7.13-7.20 (4H , m), 7.34-7.36 (6H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 1024 (M ⁺ ).

［実施例１２ｇ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ブチル］アセタミド
実施例１２fで得た化合物（１６７ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３６ｍｇ，収率９４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 890 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2929, 1645, 1510, 1432, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758 cm^-1. [Example 12g] 2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methyl-N- [4- (2 -Oxo-1,4-diazocan-1-yl) butyl] acetamide Using the compound obtained in Example 12f (167 mg, 0.163 mmol) and following the procedure described in Example 11 g, the title compound (136 mg, 94%) was obtained as a white solid.
MS (FAB) m / z: 890 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2929, 1645, 1510, 1432, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758 cm ^-1 .

［実施例１２ｈ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１２ｇで得た化合物（１１６ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（２７ｍｇ，収率１５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2930, 1727, 1645, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm^-1。 [Example 12h] 1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl ] Oxy} acetyl) (methyl) amino] butyl} -3-oxo-1,4-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Example 12g The title compound (27 mg, yield 15%) was obtained as a white solid according to the method described in Example 11h using the compound obtained in (116 mg, 0.130 mmol).
MS (FAB) m / z: 1339 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2930, 1727, 1645, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm ⁻¹ .

［実施例１３］
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１３，１９−トリオキソ−３，１０，１４，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 13]
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl)- 1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,13,19-trioxo -3,10,14,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１３ａ］ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−β−アラニネート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルビフェニル-2-イルカーバメート（３００ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１７７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（０．１４０ｍＬ，０．９３４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３５分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣の半分量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−β−アラニネート（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００３，５１，７５９−７７１．に記載）（１０２ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３６４ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０６ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（×３）、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（１９６ｍｇ，収率７６％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 608 (M⁺).
IR(KBr) ν_max 2946, 1723, 1650, 1525, 1277, 1236, 1152, 1046, 743, 701 cm^-1. Example 13a tert-butyl N- {6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} -N-methyl-β-alaninate
1- [2- (Methylamino) ethyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (300 mg, 0.849 mmol) was dissolved in methylene chloride (8.5 mL), and triethylamine (0.177 mL) was cooled with ice. , 1.27 mmol) and 6-bromohexanoyl chloride (0.140 mL, 0.934 mmol) were added and stirred at room temperature for 35 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and half of the resulting residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL) and tert-butyl N-methyl-β-alaninate (Chem). Pharm.Bull.2003, 51, 759-771.) (102 mg, 0.638 mmol), sodium bicarbonate (364 mg, 0.638 mmol) and potassium iodide (106 mg, 0.638 mmol) are added, and 50 ° C. For 5.5 hours. After the reaction solution was diluted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water (x3) and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title object compound (196 mg, yield 76%) as a colorless oil. Obtained as a thing.
MS (ESI) m / z: 608 (M ⁺ ).
IR (KBr) ν _max 2946, 1723, 1650, 1525, 1277, 1236, 1152, 1046, 743, 701 cm ^-1 .

［実施例１３ｂ］１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１３，１９−トリオキソ−３，１０，１４，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１３ａで得た化合物（１４３ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン（１．２０ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去した後、トルエン（×２）で共沸し、粗製のN-{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソへきしる}-N-メチル-β-アラニンを得た。
得られた粗製物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１０３ｍＬ，０．７４１ｍｍｏｌ）、実施例１ｊで得た化合物（１００ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５２ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ，０．００８１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８０：１−１０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳＣ１８ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（１４２ｍｇ，収率８３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1285 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2941, 1728, 1650, 1522, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm^-1。 [Example 13b] 1- (20-{[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4 -Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4, 13,19-Trioxo-3,10,14,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound obtained in Example 13a (143 mg, 0.235 mmol) was added to 4N hydrochloric acid-dioxane. (1.20 mL, 4.70 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, azeotropic distillation with toluene (× 2) gave crude N- {6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl. } Ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} -N-methyl-β-alanine was obtained.
The obtained crude product was dissolved in methylene chloride (5 mL), triethylamine (0.103 mL, 0.741 mmol), the compound obtained in Example 1j (100 mg, 0.133 mmol), WSCI · HCl (52 mg, 0.276 mmol). ) And 4-dimethylaminopyridine (1 mg, 0.00819 mmol) were added and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 80: 1-10: 1). Further purification using reverse phase preparative HPLC (Waters, MS C18 OBD, 5 μm, 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution = 60: 40-100: 0) gave the title compound (142 mg, Yield 83%) was obtained as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1285 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2941, 1728, 1650, 1522, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm ⁻¹ .

［実施例１４］
１−（１９−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１２，１８−トリオキソ−３，１０，１３，１７−テトラアザノナデカ−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 14]
1- (19-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl)- 1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,12,18-trioxo -3,10,13,17-tetraazanonadec-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１４ａ］ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチルグリシネート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチルグリシネート塩酸塩（２０２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶剤を留去してｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチルグリシネートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−β−アラニネートに代えて、得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチルグリシネートを用いて、実施例１３ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２２４ｍｇ，収率８９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 595 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2944, 1721, 1649, 1525, 1277, 1236, 1148, 1046, 743, 701 cm^-1. Example 14a tert-butyl N- {6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} -N-methylglycinate tert-butyl N-methylglycinate Hydrochloride (202 mg, 1.11 mmol) was suspended in ethyl acetate, 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain tert-butyl N-methylglycinate.
Using the obtained tert-butyl N-methylglycinate instead of tert-butyl N-methyl-β-alaninate, according to the method described in Example 13a, the title object compound (224 mg, yield 89%) was obtained. Obtained as a white solid.
MS (FAB) m / z: 595 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2944, 1721, 1649, 1525, 1277, 1236, 1148, 1046, 743, 701 cm ^-1 .

［実施例１４ｂ］１−（１９−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１２，１８−トリオキソ−３，１０，１３，１７−テトラアザノナデカ−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−β−アラニネートに代えて、実施例１４ａで得た化合物（１４７ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４６ｍｇ，収率８６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1271 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2941, 1729, 1648, 1521, 1438, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm^-1。 [Example 14b] 1- (19-{[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4 -Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4, 12,18-trioxo-3,10,13,17-tetraazanonadec-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate tert-butyl N- {6-[(2- {4- [ Instead of (biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} -N-methyl-β-alaninate, the compound (147 mg) obtained in Example 14a , 0.247 mmol) and the title compound (146 mg, 86% yield) was obtained as a white solid according to the method described in Example 13b.
MS (FAB) m / z: 1271 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2941, 1729, 1648, 1521, 1438, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm ⁻¹ .

［実施例１５］
１−｛２−［｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 15]
1- {2-[{6-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) amino] propyl} ( Methyl) amino] hexanoyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１５ａ］１−｛２−［｛６−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｋで得た化合物（１５４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と文献（J. Am. Chem. Soc.; EN; 124; 15; 2002; 3810-3811.)記載の化合物であるtert−ブチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバーメート(82mg、0.44mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.45mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、４規定塩酸（１．４５ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣に４規定塩酸／ジオキサン溶液（５．８ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−７０：３０）で精製し、標記化合物（８２ｍｇ、収率５３％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 538 (M+H)⁺;
IR (Liquid film) ν_max2942, 2857, 1716, 1634, 1521, 1450, 1225, 1046, 749, 703 cm^-1. Example 15a 1- {2-[{6-[(3-Aminopropyl) (methyl) amino] hexanoyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate In Example 1k The obtained compound (154 mg, 0.290 mmol) and tert-butyl [3- (methylamino) which is a compound described in the literature (J. Am. Chem. Soc .; EN; 124; 15; 2002; 3810-3811.) Propyl] carbamate (82 mg, 0.44 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (1.45 mL), sodium bicarbonate (37 mg, 0.44 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hr. 4N hydrochloric acid (1.45 mL) was added after completion | finish of reaction, and it stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed using dichloromethane (three times), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4N hydrochloric acid / dioxane solution (5.8 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: methanol = 100: 0-70: 30) to give the title compound (82 mg, 53% yield). Was obtained as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 538 (M + H) ⁺ ;
IR (Liquid film) ν _max 2942, 2857, 1716, 1634, 1521, 1450, 1225, 1046, 749, 703 cm ^-1 .

［実施例１５ｂ］１−｛２−［｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１３６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と実施例１５ａで得た化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０−０：１００：０−０：９０：１０）を用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（７４ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1214 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2942, 1647, 1522, 1449, 1359, 1281, 1139, 847, 753, 702 cm^-1。 Example 15b 1- {2-[{6-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) Benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) Amino] propyl} (methyl) amino] hexanoyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Compound obtained in Example 1i (136 mg, 0.195 mmol) and obtained in Example 15a Compound (70 mg, 0.13 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.6 mL) and WSCI.HCl (37 mg, 0.20 mmol) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (0 .8 mg, 0.007 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 90: 10: 0-0: 100: 0- 0:90:10) to give a crude product of the title compound. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC (XTerra Prep MS C18 OBD 5 μm 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution, 10: 90-100: 0) to give the title compound (74 mg, yield 47). %) As a white solid.
MS (FAB) m / z: 1214 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2942, 1647, 1522, 1449, 1359, 1281, 1139, 847, 753, 702 cm ⁻¹ .

［実施例１６］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１５，１９−テトラメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 16]
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,15,19-tetramethyl-4,14,20 -Trioxo-3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

実施例１ｍで得た化合物（８５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び実施例３ａで得た化合物（１０５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｎに記載した方法に従って、標記化合物（８５ｍｇ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1327 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2933, 1646, 1513, 1438, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 754 cm^-1。 Using the compound obtained in Example 1m (85 mg, 0.146 mmol) and the compound obtained in Example 3a (105 mg, 0.135 mmol) according to the method described in Example 1n, the title compound (85 mg, yield 48) was obtained. %) As a pale yellow solid.
MS (FAB) m / z: 1327 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2933, 1646, 1513, 1438, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 754 cm ⁻¹ .

［実施例１７］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 17]
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3-methyl-4,14,20-trioxo-3,10, 15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１７ａ］エチル４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
実施例２ｅで得た化合物（１３９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、エチル４−アミノブタノエート塩酸塩（１００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８２９ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンを加えて、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）、酢酸エチル（×１）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をジクロロメタン（２．９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ-tert-ブチル（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（９９ｍｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 681 (M+H)⁺;
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 1.20-1.35 (5H, m), 1.41-1.46 (9H, m), 1.47-1.72 (4H, m), 1.75-2.00 (6H, m), 2.20-2.35 (6H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.60-2.77 (2H, m), 2.90-3.01 (3H, m), 3.07-3.25 (4H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.65-4.78 (1H, m), 6.56-6.64 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.03-8.12 (1H, m). Example 17a Ethyl 4-[{6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} ( tert-Butoxycarbonyl) amino] butanoate The compound obtained in Example 2e (139 mg, 0.298 mmol) was dissolved in methanol (3 mL), and ethyl 4-aminobutanoate hydrochloride (100 mg, 0.596 mmol), triethylamine ( 0.0829 mL, 0.596 mmol) was added, toluene was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (3 mL), sodium triacetoxyborohydride (126 mg, 0.596 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed using dichloromethane (× 3) and ethyl acetate (× 1), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was dissolved in dichloromethane (2.9 mL), triethylamine (0.062 mL, 0.45 mmol), and di-tert-butyl dicarbonate (97 mg, 0. 45 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-0: 10) to give the title compound (99 mg, 49% yield) was obtained as a colorless oil.
MS (ESI) m / z: 681 (M + H) ⁺ ;
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 1.20-1.35 (5H, m), 1.41-1.46 (9H, m), 1.47-1.72 (4H, m), 1.75-2.00 (6H, m), 2.20-2.35 (6H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.60-2.77 (2H, m), 2.90-3.01 (3H, m), 3.07-3.25 (4H, m), 3.31-3.49 (2H , m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.65-4.78 (1H, m), 6.56-6.64 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m ), 7.31-7.43 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.03-8.12 (1H, m).

［実施例１７ｂ］１−［２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１７ａで得た化合物（９９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）−水（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２１７ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（０．２９０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。トルエン共沸を行い、得られた残渣にジクロロメタン（６ｍＬ）、実施例１ｄで得た化合物（９７．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（１１１ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1385 (M+H)⁺. Example 17b 1- [21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -10- (tert-butoxycarbonyl) -3- Methyl-4,14,20-trioxo-3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound obtained in Example 17a (99 mg, 0. 15 mmol) is dissolved in a mixed solvent of ethanol (1.5 mL) -water (1.5 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.217 mL, 0.217 mmol) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. It was. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid (0.290 mL, 0.290 mmol) was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene azeotropy was performed, and the resulting residue was dichloromethane (6 mL), the compound obtained in Example 1d (97.8 mg, 0.130 mmol), WSCI.HCl (55 mg, 0.29 mmol), and 4-N, N -Dimethylaminopyridine (0.8 mg, 0.007 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-0: 10) to give the title compound (111 mg Yield 62%) as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1385 (M + H) ⁺ .

［実施例１７ｃ］１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１７ｂで得た化合物（１０９ｍｇ、０．０７８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し４規定塩酸／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた後、メタノール（１ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣をメタノールに溶解し、ＮＨシリカゲルを加えて室温で３０分撹拌した。その後ＮＨシリカゲルを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（８９ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1285 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2933, 1649, 1523, 1359, 1281, 1139, 906, 847, 754, 702 cm^-1。 [Example 17c] 1- (21-{[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3-methyl-4,14,20-trioxo −3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound obtained in Example 17b (109 mg, 0.0787 mmol) was converted to 1,4-dioxane ( 2N), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2 mL) was added, methanol (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, toluene was added, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was dissolved in methanol, NH silica gel was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, NH silica gel was filtered off, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 9: 1: 0-). 0: 10: 0-0: 9: 1) to obtain a crude product of the title compound. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC (XTerra Prep MS C18 OBD 5 μm 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution, 10: 90-100: 0) to give the title compound (89 mg, yield 88). %) As a white solid.
MS (FAB) m / z: 1285 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2933, 1649, 1523, 1359, 1281, 1139, 906, 847, 754, 702 cm ⁻¹ .

［実施例１８］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 18]
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１８ａ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセタミド
実施例１ｉで得た化合物（３．４３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（１．００ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。再び氷冷下し、３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（１．３１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（２．９６ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 766 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2930, 1647, 1436, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm^-1. [Example 18a] 2-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1 , 3-Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N- (3-hydroxypropyl) -N-methylacetamide Examples The compound obtained in 1i (3.43 g, 4.94 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and triethylamine (2.06 mL, 14.8 mmol) and isobutyl chloroformate (1.00 mL, 7.48 mmol) were cooled with ice. ) And then stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was cooled on ice again, 3- (methylamino) propan-1-ol (1.31 g, 14.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified using NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 8: 2-0: 10) to give the title compound (2.96 g, yield 78%) as a white solid. Got as.
MS (FAB) m / z: 766 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2930, 1647, 1436, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm ^-1 .

［実施例１８ｂ］Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミド
実施例１８ａで得た化合物（２．１５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５８６ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．２５９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下、１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、粗製の３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピルメタンスルホネート（２．３１ｇ）を白色固体として得た。得られた粗製物（１．９４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル（×２）で抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、得られた濾液を減圧下にて溶媒を留去して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−９０：１０）を用いて精製し、標記化合物（１８２ｍｇ、収率１１％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1105 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max1651, 1511, 1436, 1359, 1281, 1181, 1138, 907, 848, 758, 682 cm^-1. [Example 18b] N- (3-aminopropyl) -2-{[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -N-methylacetamide Examples Triethylamine (0.586 mL, 4.21 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.259 mL, 3.37 mmol) were added to a solution of the compound obtained in 18a (2.15 g, 2.81 mmol) in dichloromethane (30 mL), and iced. Stir for 1 hour under cooling. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed using dichloromethane, and the obtained organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give crude 3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5. -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino ] Propyl methanesulfonate (2.31 g) was obtained as a white solid. The obtained crude product (1.94 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (11 mL), sodium azide (224 mg, 3.36 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. After completion of the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (× 2). The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethanol (20 mL), 10% palladium-carbon (300 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through Celite, the solvent was distilled off from the obtained filtrate under reduced pressure, and the residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: methanol = 100: 0-90: 10). To give the title compound (182 mg, 11% yield).
MS (FAB) m / z: 1105 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 1651, 1511, 1436, 1359, 1281, 1181, 1138, 907, 848, 758, 682 cm ^-1 .

［実施例１８ｃ］１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｍで得た化合物（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）−水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２５３ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応終了後、１規定塩酸（０．３３７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンを用いて共沸して残渣を得た。
得られた残渣にジクロロメタン（３．２ｍＬ）、実施例１８ｂで得た化合物（１２６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記化合物（４１ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2931, 1647, 1520, 1449, 1438, 1359, 1281, 1139, 754, 702 cm^-1。 [Example 18c] 1- (21-{[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,19-trimethyl-4,14 , 20-Trioxo-3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound (98 mg, 0.17 mmol) obtained in Example 1m was dissolved in methanol ( 2 mL) -water (2 mL) was dissolved in a mixed solvent, 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.253 mL, 0.253 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid (0.337 mL, 0.337 mmol) was added and azeotroped with toluene to obtain a residue.
To the obtained residue was added dichloromethane (3.2 mL), the compound obtained in Example 18b (126 mg, 0.151 mmol), WSCI · HCl (64 mg, 0.34 mmol), and 4-N, N-dimethylaminopyridine (0 .9 mg, 0.008 mmol) was added and stirred at room temperature for 13 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (XTerra Prep MS C18 OBD 5 μm 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution, 10: 90-100). : 0, V / V) to give the title compound (41 mg, 21% yield) as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1313 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2931, 1647, 1520, 1449, 1438, 1359, 1281, 1139, 754, 702 cm ⁻¹ .

［実施例１９］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 19]
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,15,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例１９ａ］ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝カーバメート
実施例３ａで得た化合物（１４８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．８ｍＬ）に溶解し、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（５７．８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１）で精製し、標記化合物（１５２ｍｇ、収率８２％）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 964 (M+H)⁺. [Example 19a] tert-butyl {4-[{3-[({[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl]- 5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) Amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} carbamate The compound obtained in Example 3a (148 mg, 0.190 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.8 mL) to give 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino. ] Butanoic acid (57.8 mg, 0.285 mmol), WSCI.HCl (54 mg, 0.29 mmol), and 4-N, N-dimethylaminopyridine (1.2 mg, 0.0098 mmol) was added and stirred at room temperature for 13 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-0: 1) to give the title compound (152 mg, 82% yield) was obtained as a colorless solid.
MS (ESI) m / z: 964 (M + H) ⁺ .

［実施例１９ｂ］１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１９ａで得た化合物（１５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣と実施例２ｅで得た化合物（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）を加えて、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３８ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2929, 1725, 1645, 1359, 1281, 1223, 1180, 1139, 752, 702 cm^-1。 [Example 19b] 1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,15,19-trimethyl-4,14 , 20-trioxo-3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound obtained in Example 19a (150 mg, 0.155 mmol) was added to dioxane ( 1.5N), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (1.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, toluene was added, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue and the compound obtained in Example 2e (79 mg, 0.17 mmol) were dissolved in methanol (1.5 mL), and then triethylamine (0.043 mL, 0.31 mmol) and toluene (1.5 mL) were added. The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (1.5 mL), sodium triacetoxyborohydride (65 mg, 0.31 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hr. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 9: 1: 0-0: 10: 0- 0: 9: 1) to obtain a crude product of the title compound. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC (XTerra Prep MS C18 OBD 5 μm 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution 10: 90-100: 0) to give the title compound (38 mg, yield 28). %) As a white solid.
MS (FAB) m / z: 1313 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2929, 1725, 1645, 1359, 1281, 1223, 1180, 1139, 752, 702 cm ⁻¹ .

［実施例２０］
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 20]
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,13,18-tetramethyl-4,14,19 -Trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例２０ａ］１−｛２−［メチル（６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｋで得た化合物（１１３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：９：０−０：１０：０−０：９：１）を用いて精製し、標記化合物（１０４ｍｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 538 (M+H)⁺;
IR (Liquid film) ν_max2942, 2851, 1716, 1643, 1521, 1450, 1226, 1061, 1046, 748 cm^-1. Example 20a] 1- {2- [Methyl (6- {methyl [2- (methylamino) ethyl] amino} hexanoyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate obtained in Example 1k The compound (113 mg, 0.213 mmol) and N, N′-dimethylethylenediamine (94 mg, 1.1 mmol) were dissolved in acetonitrile (4 mL), and potassium iodide (35 mg, 0.21 mmol) and sodium bicarbonate (18 mg, 0.21 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 1: 9: 0-0: 10: 0-0). : 9: 1) to give the title compound (104 mg, 91% yield) as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 538 (M + H) ⁺ ;
IR (Liquid film) ν _max 2942, 2851, 1716, 1643, 1521, 1450, 1226, 1061, 1046, 748 cm ^-1 .

［実施例２０ｂ］メチル４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノエート
実施例１ｉで得た化合物（３３２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（９２．８μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で３０分撹拌した。氷冷下で実施例１で得た４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて、同温で３０分撹拌した後、室温まで昇温した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（２１７ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 808 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758, 682 cm^-1。 Example 20b Methyl 4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] butanoate In Example 1i The obtained compound (332 mg, 0.478 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL), and triethylamine (0.266 mL, 1.91 mmol) and isobutyl chloroformate (92.8 μL, 0.717 mmol) were added under ice cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Under ice cooling, methyl 4- (methylamino) butanoate hydrochloride (240 mg, 1.44 mmol) obtained in Example 1 was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then warmed to room temperature. After completion of the reaction, water was added and extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography to obtain the title compound (217 mg, yield 56%) as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 808 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758, 682 cm ⁻¹ .

［実施例２０ｃ］４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタン酸
実施例２０ｂで得た化合物（５１９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）−水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９６４ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）を室温で加えて、同温で４時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸を加えて、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：８：２）を用いて精製し、標記化合物（３６７ｍｇ、収率７２％）を得た。
MS (FAB) m/z: 794 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682 cm^-1. [Example 20c] 4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] butanoic acid in Example 20b The obtained compound (519 mg, 0.643 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (12 mL) -water (6 mL), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.964 mL, 0.964 mmol) was added at room temperature. Stir at warm for 4 hours. 1N hydrochloric acid was added after completion | finish of reaction, and the dichloromethane (x3) extracted. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate: methanol = 9: 1: 0-0: 10: 0-0: 8: 2) to give the title compound (367 mg, Yield 72%).
MS (FAB) m / z: 794 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682 cm ^-1 .

［実施例２０ｄ］１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛２−［｛６−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメートに代えて実施例２０ａで得た化合物（１０４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉで得た化合物に代えて実施例２０ｃで得た化合物（１５３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５ｂに記載した方法に従って、標記化合物（３９ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2933, 1646, 1438, 1359, 1223, 1179, 1139, 847, 753, 702 cm^-1。 [Example 20d] 1- (20-{[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,13,18-tetramethyl- 4,14,19-trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate 1- {2-[{6-[(3-aminopropyl) ( (Methyl) amino] hexanoyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl Biphenyl-2-ylcarbamate instead of the compound obtained in Example 20a (104 mg, 0.193 mmol) Using the compound obtained in Example 20c (153 mg, 0.193 mmol) in place of the compound obtained in Example 1i, the title compound (39 mg, 15% yield) was obtained as a white solid according to the method described in Example 15b. Got as.
MS (FAB) m / z: 1313 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2933, 1646, 1438, 1359, 1223, 1179, 1139, 847, 753, 702 cm ⁻¹ .

［実施例２１］
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 21]
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,18-dimethyl-4,14,19-trioxo-3, 10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例２１ａ］ベンジル［２−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）エチル］カーバメート
実施例１ａで得た化合物（１７７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、ベンジル（２−アミノエチル）カーバメート塩酸塩（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）を用いて精製し、標記化合物（１８３ｍｇ、収率８５％）を得た。
MS (FAB) m/z: 644 (M+H)⁺;
IR (Thin film) ν_max 3318, 2943, 1691, 1539, 1454, 1261, 1143, 1045, 748, 698 cm^-1. Example 21a benzyl [2-({6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} Amino) ethyl] carbamate The compound obtained in Example 1a (177 mg, 0.334 mmol) was dissolved in acetonitrile (6 mL), and benzyl (2-aminoethyl) carbamate hydrochloride (230 mg, 1.00 mmol), triethylamine (0. 139 mL, 1.00 mmol), potassium iodide (55 mg, 0.33 mmol), and sodium hydrogen carbonate (56 mg, 0.67 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 9: 1: 0-0: 10: 0- 0: 9: 1) to give the title compound (183 mg, 85% yield).
MS (FAB) m / z: 644 (M + H) ⁺ ;
IR (Thin film) ν _max 3318, 2943, 1691, 1539, 1454, 1261, 1143, 1045, 748, 698 cm ^-1 .

［実施例２１ｂ］ベンジル｛２−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝カーバメート
実施例２１ａで得た化合物（２４８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ-tert-ブチル（１６８ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）で精製し、標記化合物（１２４ｍｇ、収率４３％）を得た。
MS (FAB) m/z: 744 (M+H)⁺;
IR (Thin film) ν_max 2934, 1721, 1634, 1521, 1450, 1246, 1160, 1045, 751, 701 cm^-1. Example 21b benzyl {2-[{6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl} (Tert-Butoxycarbonyl) amino] ethyl} carbamate The compound obtained in Example 21a (248 mg, 0.358 mmol) was dissolved in dichloromethane (7 mL), triethylamine (0.107 mL, 0.771 mmol), and di-dicarbonate. tert-Butyl (168 mg, 0.771 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 9: 1: 0-0: 10: 0- 0: 9: 1) to give the title compound (124 mg, 43% yield).
MS (FAB) m / z: 744 (M + H) ⁺ ;
IR (Thin film) ν _max 2934, 1721, 1634, 1521, 1450, 1246, 1160, 1045, 751, 701 cm ^-1 .

［実施例２１ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カーバメート
実施例２１ｂで得た化合物（１２４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１２４ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：８：２）で精製し、標記化合物（９５ｍｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 610 (M+H)⁺;
IR (Thin film) ν_max 2935, 1689, 1638, 1521, 1451, 1416, 1223, 1166, 1045, 752 cm^-1。 Example 21c tert-butyl (2-aminoethyl) {6-[(2- {4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) amino] -6 -Oxohexyl} carbamate The compound obtained in Example 21b (124 mg, 0.167 mmol) was dissolved in methanol (4 mL), 10% palladium-carbon (124 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2.5 hours. . After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 9: 1: 0-0: 10: 0-0: 8: 2) to give the title compound (95 mg, 92% yield) as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 610 (M + H) ⁺ ;
IR (Thin film) ν _max 2935, 1689, 1638, 1521, 1451, 1416, 1223, 1166, 1045, 752 cm ⁻¹ .

［実施例２１ｄ］１−［２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２１ｃで得た化合物（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と実施例２０ｃで得た化合物（１３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）を用いて精製し、標記化合物（１４０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1385 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2934, 1648, 1360, 1281, 1139, 906, 848, 755, 702, 682 cm^-1. [Example 21d] 1- [20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -10- (tert-butoxycarbonyl) -3, 18-dimethyl-4,14,19-trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Compound obtained in Example 21c (90 mg, 0.14 mmol) ) And the compound obtained in Example 20c (132 mg, 0.167 mmol) in dichloromethane (4 mL), WSCI.HCl (55 mg, 0.29 mmol), and 4- N, N-dimethylaminopyridine (0.8 mg, 0.007 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 9: 1: 0-0: 10: 0-0: 9: 1) to give the title compound (140 mg, 70% yield) as a white solid.
MS (FAB) m / z: 1385 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2934, 1648, 1360, 1281, 1139, 906, 848, 755, 702, 682 cm ^-1 .

［実施例２１ｅ］１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２１ｄで得た化合物（１４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：９：０−０：１０：０−０：９：１）にて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３９ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1285 (M+H)⁺;
IR (KBr) ν_max2928, 1646, 1359, 1281, 1181, 1139, 906, 847, 753, 703 cm^-1。 [Example 21e] 1- (20-{[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -3,18-dimethyl-4,14,19 -Trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound obtained in Example 21d (140 mg, 0.101 mmol) was dissolved in dioxane (2 mL). 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate: methanol = 1: 9: 0-0: 10: 0- 0: 9: 1) to obtain a crude product of the title compound. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC (XTerra Prep MS C18 OBD 5 μm 30 × 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution, 10: 90-100: 0) to give the title compound (39 mg, yield 30). %) As a white solid.
MS (FAB) m / z: 1285 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2928, 1646, 1359, 1281, 1181, 1139, 906, 847, 753, 703 cm ⁻¹ .

［実施例２２］
１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 22]
1- {3-[(4-{[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl } -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} -2-chloro-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例２２ａ］１−｛３−［（４−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７Ａ１）（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール、５／１の混合溶媒（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（tetrahedron Lett.; EN; 29; 48; 1988; 6223-6226.）（６１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１０１ｍｇ、収率７４％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 737 ((M+H)⁺); （フリー体）. [Example 22a] 1- {3-[(4-{[{4-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} -2-chloro-5-methoxyphenyl) Amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate 1- {3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidine-4 -Il Biphenyl-2-ylcarbamate (US2004 / 167167 A1) (100 mg, 0.187 mmol) was dissolved in a mixed solvent (6 mL) of methylene chloride / methanol, 5/1, and tert-butyl methyl [4 -(Methylamino) butyl] carbamate (tetrahedron Lett .; EN; 29; 48; 1988; 6223-6226.) (61 mg, 0.280 mmol) , Sodium triacetoxyborohydride (59 mg, 0.280 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 10: 1) to give the title object compound (101 mg, yield 74%) as a colorless oil.
MS (ESI): m / z 737 ((M + H) ⁺ ); (free).

［実施例２２ｂ］１−（３−｛［２−クロロ−５−メトキシ−４−（｛メチル［４−（メチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２２ａで得た化合物（１０１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をエタノール溶液（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。氷冷下で酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去し、粗製の１−（３−｛［２−クロロ−５−メトキシ−４−（｛メチル［４−（メチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（９１ｍｇ）を無色油状物質として得た。 Example 22b 1- (3-{[2-Chloro-5-methoxy-4-({methyl [4- (methylamino) butyl] amino} methyl) phenyl] amino} -3-oxopropyl) piperidine- 4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound obtained in Example 22a (101 mg, 0.137 mmol) was dissolved in an ethanol solution (1 mL), and 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (4 mL) was cooled with ice. And stirred at room temperature for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The mixture was diluted with ethyl acetate under ice-cooling, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and separated. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 1- (3-{[2-chloro-5-methoxy-4. -({Methyl [4- (methylamino) butyl] amino} methyl) phenyl] amino} -3-oxopropyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (91 mg) was obtained as a colorless oil.

［実施例２２ｃ］１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（８０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（１７μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて１５分撹拌した。続いて氷冷下、実施例２２ｂで得た化合物（９１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル―酢酸エチル：エタノール、１０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０Φ ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物（１９ｍｇ、収率１３％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1312 ((M + H )⁺) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax 2936, 1731, 1650, 1558, 1522, 1358, 1281, 1182, 1140, 755 cm^-1。 [Example 22c] 1- {3-[(4-{[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} -2-chloro-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Example 1i The compound obtained in (1) (80 mg, 0.115 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and triethylamine (24 μL, 0.173 mmol), pivaloyl chloride (17 μL, 0.138) was cooled with ice. mol) was added, under a nitrogen atmosphere and stirred 15 minutes at the same temperature. Subsequently, a solution of the compound obtained in Example 22b (91 mg, 0.137 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-ethyl acetate: ethanol, 10: 1) and then reverse-phase preparative HPLC (Xterra Prep MS C18 OBD 5 μm 30Φ x 100 mm) (acetonitrile: 0.1% ammonium acetate Purification with an aqueous solution, 50: 50-acetonitrile) gave the title object compound (19 mg, 13% yield) as a pale yellow solid.
MS (FAB): m / z 1312 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2936, 1731, 1650, 1558, 1522, 1358, 1281, 1182, 1140, 755 cm ⁻¹ .

［実施例２３］
１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 23]
1- {3-[(4-{[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl } -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

１−｛３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００５／１１３４１７Ａ１（２００５／０５／２６））（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２２ａ、実施例２２ｂ、及び実施例２２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２１２ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1248 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2944, 1649, 1513, 1439, 1359, 1280, 1182, 1139, 1045, 756 cm^-1。 1- {3-[(4-Formylphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US2005 / 113417 A1 (2005/05/26)) (150 mg, 0.318 mmol ) To give the title object compound (212 mg, 49% yield) as a white solid according to the method described in Example 22a, Example 22b, and Example 22c.
MS (FAB): m / z 1248 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2944, 1649, 1513, 1439, 1359, 1280, 1182, 1139, 1045, 756 cm ⁻¹ .

［実施例２４］
１−｛３−［（３−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート三塩酸塩 [Example 24]
1- {3-[(3-{[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl) } -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride

４−アミノ安息香酸メチルの代わりに３−アミノ安息香酸メチルを用いて公開特許ＵＳ２００５／１１３４１７Ａ１（２００５／０５／２６））に記載された方法に準じて合成した１−｛３−［（３−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（５００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２２ａ、実施例２２ｂ、及び実施例２２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（１０９ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
得られた化合物（５０ｍｇ、０．１２０ｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（９０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（３１．１ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1248 ((M + H )⁺) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax 3421, 2937, 1651, 1448, 1359, 1282, 1224, 1177, 1138, 753 cm^-1。
1- {3-[(3) synthesized according to the method described in the published patent US2005 / 113417 A1 (2005/05/26)) using methyl 3-aminobenzoate instead of methyl 4-aminobenzoate. -Formylphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (500 mg, 0.318 mmol) according to the method described in Example 22a, Example 22b, and Example 22c. The free form (109 mg, 19% yield) of the title object compound was obtained as a white solid.
The obtained compound (50 mg, 0.120 mol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (90 μL, 0.360 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes and concentrated under reduced pressure. The compound (31.1 mg, yield 7%) was obtained as a white solid.
MS (FAB): m / z 1248 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 3421, 2937, 1651, 1448, 1359, 1282, 1224, 1177, 1138, 753 cm ⁻¹ .

［実施例２５］
１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート三塩酸塩 [Example 25]
1- {3-[(4-{[{4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} -2-chloro-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2 -Ilcarbamate trihydrochloride

実施例２０ｃで得た化合物（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、実施例２２ｂで得た化合物（１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル―酢酸エチル：エタノール、１０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０Φ ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合のフリー体（９２ｍｇ、収率５２％）を無色油状物質として得た。
得られた化合物（４２ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２３μＬ、９０．７μｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（３０．８ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1411 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2938, 1648, 1522, 1449, 1360, 1282, 1173, 1139, 848, 753 cm^-1。 The compound obtained in Example 20c (100 mg, 0.126 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and the compound obtained in Example 22b (120 mg, 0.189 mmol), WSCI · HCl (36 mg, 0 mL) was cooled with ice. .189 mmol) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (2 mg, 19.3 μmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate-ethyl acetate: ethanol, 10: 1), and then reverse-phase preparative HPLC (Xterra Prep MS C18 OBD 5 μm 30Φ x 100 mm) (acetonitrile: 0.1% ammonium acetate Purification with aqueous solution (50: 50-acetonitrile) gave the free form of the title compound (92 mg, 52% yield) as a colorless oil.
The obtained compound (42 mg, 29.7 μmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (23 μL, 90.7 μmol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes and concentrated under reduced pressure. The compound (30.8 mg, yield 68%) was obtained as a white solid.
MS (FAB): m / z 1411 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2938, 1648, 1522, 1449, 1360, 1282, 1173, 1139, 848, 753 cm ⁻¹ .

［実施例２６］
１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート三塩酸塩 [Example 26]
1- {3-[(4-{[{4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride

実施例２０ｃで得た化合物（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と１−｛３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００５／１１３４１７Ａ１（２００５／０５／２６））（１０８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５に記載した方法に従い、標記目的化合物（６４ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2941, 1647, 1515, 1360, 1282, 1225, 1182, 1138, 848, 753 cm^-1。 The compound obtained in Example 20c (100 mg, 0.126 mmol) and 1- {3-[(4-formylphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US2005 / 113417) According to the method described in Example 25 using A1 (2005/05/26)) (108 mg, 0.189 mmol), the title object compound (64 mg, 37% yield) was obtained as a white solid.
MS (FAB): m / z 1347 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2941, 1647, 1515, 1360, 1282, 1225, 1182, 1138, 848, 753 cm ⁻¹ .

［実施例２７］
１−｛３−［（３−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート三塩酸塩 [Example 27]
1- {3-[(3-{[{4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride

４−アミノ安息香酸メチルに代えて、３−アミノ安息香酸メチル（４．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６に記載した方法に従い、標記目的化合物（７９ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2937, 1725, 1647, 1448, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138, 753 cm^-1。 The title compound (79 mg, yield 7%) was prepared according to the method described in Example 26 using methyl 3-aminobenzoate (4.00 g, 26.5 mmol) instead of methyl 4-aminobenzoate. Obtained as a white solid.
MS (FAB): m / z 1347 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2937, 1725, 1647, 1448, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138, 753 cm ⁻¹ .

［実施例２８］
１−［３−（｛４−［（｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート三塩酸塩 [Example 28]
1- [3-({4-[({4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Trihydrochloride

［実施例２８ａ］３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−５−メトキシフェニル）プロパナミド
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７Ａ１）（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４−アミノ−１−ブタノール（５０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（９６ｍｇ、収率８５％）を無色油状物質として得た。
¹H HMR (CDCl₃, 400MHz) : δ 1.6-1.7 (4H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 2.5-2.6 (4H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 2.7 (2H, s), 3.8 (3H, s), 4.7-4.9 (1H, m), 6.6 (1H, s), 7.2-7.6 (9H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 10.6 (1H, s). Example 28a] 3- {4- [2- (biphenyl-2-ylamino) -2-oxoethoxy] piperidin-1-yl} -N- (2-chloro-4-{[(4-hydroxybutyl) Amino] methyl} -5-methoxyphenyl) propanamide 1- {3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US2004 / 167167 A1) (100 mg, 0.187 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL), and under ice cooling, 4-amino-1-butanol (50 mg, 0.560 mmol), sodium triacetoxyborohydride (43 mg, 0.206 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 10: 1) to give the title object compound (96 mg, yield 85%) as a colorless oil.
¹ H HMR (CDCl ₃ , 400MHz): δ 1.6-1.7 (4H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 2.5-2.6 (4H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 2.7 (2H, s), 3.8 (3H, s), 4.7-4.9 (1H, m), 6.6 (1H, s), 7.2-7.6 (9H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 10.6 (1H, s).

［実施例２８ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンジル｝（４−ヒドロキシブチル）カーバメート
実施例２８ａで得た化合物（９６ｍｇ、０．１５８ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を除去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：５）を用いて精製し、標記目的化合物（１００ｍｇ、収率９０％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 610 ((M + H )⁺) ;(脱Boc体). Example 28b tert-butyl {4-[(3- {4- [2- (biphenyl-2-ylamino) -2-oxoethoxy] piperidin-1-yl} propanoyl) amino] -5-chloro-2 -Methoxybenzyl} (4-hydroxybutyl) carbamate The compound obtained in Example 28a (96 mg, 0.158 mol) was dissolved in methylene chloride (5 mL), and di-tert-butyl dicarbonate (41 mg, 0) under ice-cooling. 189 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 5) to give the title object compound (100 mg, yield 90%) as a colorless oil.
MS (ESI): m / z 610 ((M + H) ⁺ ); (de-Boc form).

［実施例２８ｃ］１−［３−（｛４−［（｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート三塩酸塩
実施例２８ｂで得た化合物（１００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（１６μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、４０％メチルアミン／メタノール溶液（５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を除去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、５：１）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンジル｝［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（８１ｍｇ、収率８０％）を無色油状物質として得た。
実施例２０ｃで得た化合物（１０７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、先ほど得られたｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンジル｝［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（８１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：０−２０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０Φ ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（１０４ｍｇ、収率６２％）を無色油状物質として得た。
得られた化合物（１０４ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．３５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体（７７ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
得られたフリー体（７７ｍｇ、５５．１μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４１．３μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（４７．９ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1397 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2940, 1648, 1521, 1449, 1359, 1282, 1224, 1174, 1138, 753 cm^-1。 [Example 28c] 1- [3-({4-[({4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5- Bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidine]- 2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl -2-ylcarbamate trihydrochloride The compound obtained in Example 28b (100 mg, 0.141 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 mL), and methanesulfonyl chloride (16 μL, 0.211 mmol) was cooled with ice. ), Triethylamine (35 μL, 0.254 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, 40% methylamine / methanol solution (5 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 5: 1) and tert-butyl {4-[(3- {4- [2- (biphenyl-2-ylamino) -2-oxo]. Ethoxy] piperidin-1-yl} propanoyl) amino] -5-chloro-2-methoxybenzyl} [4- (methylamino) butyl] carbamate (81 mg, 80% yield) was obtained as a colorless oil.
The compound (107 mg, 0.135 mmol) obtained in Example 20c was dissolved in dichloromethane (5 mL), and the resulting tert-butyl {4-[(3- {4- [2- (biphenyl)] was obtained under ice cooling. -2-ylamino) -2-oxoethoxy] piperidin-1-yl} propanoyl) amino] -5-chloro-2-methoxybenzyl} [4- (methylamino) butyl] carbamate (81 mg, 0.112 mmol), WSCI -HCl (29 mg, 0.135 mmol) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (2 mg, 19.3 μmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 10: 0-20: 1), and then reverse-phase preparative HPLC (Xterra Prep MS C18 OBD 5 μm 30Φ x 100 mm) (acetonitrile: 0.1% acetic acid Purified with aqueous ammonium solution, 50: 50-acetonitrile), 1- {3-[(4-{[{4-[{4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R)- 3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene- 1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] butanoyl} (methyl) amino] butyl} (tert-butoxycarbonyl) a Roh] methyl} -2-chloro-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl-biphenyl-2-yl carbamate (104 mg, 62% yield) as a colorless oily substance.
The obtained compound (104 mg, 69.4 μmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (0.35 mL, 1.39 mmol) was added under ice cooling, and under a nitrogen atmosphere, Stir at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added under ice-cooling, and a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was further neutralized to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 10: 1) to obtain a free form (77 mg, yield 88%) of the title object compound as a white solid.
The obtained free form (77 mg, 55.1 μmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (41.3 μL, 0.165 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes and concentrated under reduced pressure. The title compound (47.9 mg, 83% yield) was obtained as a white solid.
MS (FAB): m / z 1397 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2940, 1648, 1521, 1449, 1359, 1282, 1224, 1174, 1138, 753 cm ⁻¹ .

［実施例２９］
１−｛２−［｛［３−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート二塩酸塩 [Example 29]
1- {2-[{[3-({5-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy } Acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -5-oxopentanoyl} amino) phenyl] carbonyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate dihydrochloride

［実施例２９ａ］Ｎ−（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
３−ニトロ安息香酸（５７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルビフェニル-2-イルカーバメート（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．０９３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：４）を用いて精製し、標記目的化合物（１７４ｍｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 503 ((M + H )⁺). Example 29a N- (2- {4- [2- (biphenyl-2-ylamino) -2-oxoethoxy] piperidin-1-yl} ethyl) -N-methyl-3-nitrobenzamide 3-nitrobenzoic acid The acid (57 mg, 0.340 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL) and 1- [2- (methylamino) ethyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (100 mg, 0.283 mmol) was cooled with ice. ), WSCI.HCl (0.093 mg, 0.283 mmol) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (2 mg, 19.3 μmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 4) to give the title object compound (174 mg, yield 100%) as a colorless oil.
MS (ESI): m / z 503 ((M + H) ⁺ ).

［実施例２９ｂ］エチル５−（｛３−［（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５−オキソペンタノエート
実施例２９ａで得た化合物（１７４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、室温下、１０％パラジウム炭素（３５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗い、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、３−アミノ−Ｎ−（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１７４ｍｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
得られた３−アミノ−Ｎ−（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１２５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、エチルグルタリルクロリド（６０μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（１４５ｍｇ、収率８９％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 601 ((M + H )⁺)。 Example 29b Ethyl 5-({3-[(2- {4- [2- (biphenyl-2-ylamino) -2-oxoethoxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} Amino) -5-oxopentanoate The compound obtained in Example 29a (174 mg, 0.346 mmol) was dissolved in methanol (6 mL), 10% palladium carbon (35 mg) was added at room temperature, and hydrogen atmosphere was added at room temperature. For 7 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, the filtrate was washed with ethanol, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give 3-amino-N- (2- {4- [2- (biphenyl-2-ylamino) -2-oxoethoxy] piperidin-1-yl. } Ethyl) -N-methylbenzamide (174 mg, 100% yield) was obtained as a colorless oil.
The resulting 3-amino-N- (2- {4- [2- (biphenyl-2-ylamino) -2-oxoethoxy] piperidin-1-yl} ethyl) -N-methylbenzamide (125 mg, 0.264 mmol) ) Was dissolved in methylene chloride (6 mL), and ethyl glutaryl chloride (60 μL, 0.397 mmol) and triethylamine (66 μL, 0.476 mmol) were added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 5 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title object compound (145 mg, yield 89%) as a colorless oil.
MS (ESI): m / z 601 ((M + H) ⁺ ).

［実施例２９ｃ］５−（｛３−［（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５−オキソペンタン酸
実施例２９ｂで得た化合物（１４５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール、４／１（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４７ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、５０度で２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、５規定塩酸水溶液（０．４２ｍＬ，０．７０８ｍｍｏｌ）を加え、減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記目的化合物（０．１５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８７（（Ｍ＋Ｈ）^＋）. Example 29c 5-({3-[(2- {4- [2- (biphenyl-2-ylamino) -2-oxoethoxy] piperidin-1-yl} ethyl) (methyl) carbamoyl] phenyl} amino ) -5-Oxopentanoic acid The compound (145 mg, 0.236 mmol) obtained in Example 29b was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran / methanol, 4/1 (5 mL), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0 .47 mL, 0.472 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 50 degrees for 2 hours. After completion of the reaction, 5N aqueous hydrochloric acid solution (0.42 mL, 0.708 mmol) was added under ice-cooling, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound (0.153 g).
MS (ESI): m / z 587 ((M + H) ⁺ ).

［実施例２９ｄ］１−｛２−［｛［３−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート二塩酸塩
実施例２９ｃで得た化合物（０．１５３ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、実施例３ａで得た化合物（１８４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル―酢酸エチル：メタノール、１５：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８ＯＢＤ５μｍ３０Φ ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物のフリー体（１５６ｍｇ、収率４５％）を得た。
得られたフリー体（１５６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５７．９μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（１３０ｍｇ、収率７９％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2940, 1731, 1644, 1513, 1438, 1359, 1281, 1182, 1139, 753 cm^-1。 [Example 29d] 1- {2-[{[3-({5-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5- Bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidine]- 2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -5-oxopentanoyl} amino) phenyl] carbonyl} (methyl) amino] ethyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-yl Carbamate dihydrochloride The compound (0.153 g) obtained in Example 29c was dissolved in dichloromethane (5 mL), and the compound obtained in Example 3a (184 mg, 0.236 mmol), WSCI · HCl was dissolved under ice cooling. 62 mg, 0.283 mmol) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (2mg, 19.3μmol) was added, under a nitrogen atmosphere and stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate-ethyl acetate: methanol, 15: 1), and then reverse-phase preparative HPLC (Xterra Prep MS C18 OBD 5 μm 30Φ x 100 mm) (acetonitrile: 0.1% acetic acid Purification with aqueous ammonium solution (50: 50-acetonitrile) gave the free form of the title compound (156 mg, yield 45%).
The obtained free form (156 mg, 0.166 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (57.9 μL, 0.232 mmol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes and concentrated under reduced pressure. The compound (130 mg, yield 79%) was obtained as a pale yellow solid.
MS (FAB): m / z 1347 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2940, 1731, 1644, 1513, 1438, 1359, 1281, 1182, 1139, 753 cm ⁻¹ .

［実施例３０］
１−［３−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 30]
1- [3-({4-[({4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl] } -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] butyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例３０ａ］ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝カーバメート
実施例１ｉで得た化合物（４００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．１０４ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷下で３０分撹拌した。反応液をろ過後、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（１６１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：３）を用いて精製し、標記目的化合物（４３２ｍｇ、収率９２％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 879 ((M + H )⁺). [Example 30a] tert-butyl {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl} -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino ] Butyl} carbamate The compound (400 mg, 0.532 mmol) obtained in Example 1i was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and triethylamine (0.111 mL, 0.798 mmol) and isobutyl chloroformate (0.104 mL) were cooled with ice. , 0.798 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling under a nitrogen atmosphere. After filtering the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane (5 mL), tert-butyl [4- (methylamino) butyl] carbamate (161 mg, 0.798 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours under a nitrogen atmosphere. . After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 3) to give the title object compound (432 mg, yield 92%) as a colorless oil.
MS (ESI): m / z 879 ((M + H) ⁺ ).

［実施例３０ｂ］１−［３−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３０ａで得た化合物（２００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２規定塩酸／エーテル溶液（２．３ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣と１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７Ａ１）（１２１ｍｇ、０．２２８ｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール、５／１の混合溶媒（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｍｇ、８９．８μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（２５ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1298 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2934, 1729, 1649, 1588, 1521, 1358, 1281, 1181, 1139, 755 cm^-1。 Example 30b 1- [3-({4-[({4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] butyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate obtained in Example 30a The compound (200 mg, 0.228 mmol) was dissolved in methylene chloride (2 mL), 2N hydrochloric acid / ether solution (2.3 mL, 4.55 mmol) was added under ice-cooling, and 3.5 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. Agitation Stir. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue and 1- {3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US 2004/167167 A1) (121 mg, 0.228 mol) was dissolved in a mixed solvent (6 mL) of methylene chloride / methanol, 5/1, and sodium triacetoxyborohydride (145 mg, 0.683 mmol) was added under ice cooling, under a nitrogen atmosphere, Stir at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (5 mL), sodium borohydride (3.4 mg, 89.8 μmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hr under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and ethyl acetate was further added to separate the layers. The obtained organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol, 20: 1) to obtain the title object compound (25 mg, yield 9%) as a white solid.
MS (FAB): m / z 1298 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2934, 1729, 1649, 1588, 1521, 1358, 1281, 1181, 1139, 755 cm ⁻¹ .

［実施例３１］
１−［３−（｛４−［（｛６−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ヘキシル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 31]
1- [3-({4-[({6-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl) } -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] hexyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

ｔｅｒｔ−ブチル［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（メチルアミノ）ヘキシル］カーバメートを用いて実施例３０ａ及び実施例３０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（８７．８ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1326 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2931, 1730, 1649, 1588, 1521, 1358, 1281, 1181, 1139, 755 cm^-1。 In place of tert-butyl [4- (methylamino) butyl] carbamate and using tert-butyl [6- (methylamino) hexyl] carbamate, the title target compound ( 87.8 mg, 40% yield) was obtained as a white solid.
MS (FAB): m / z 1326 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2931, 1730, 1649, 1588, 1521, 1358, 1281, 1181, 1139, 755 cm ⁻¹ .

［実施例３２］
１−［３−（｛４−［（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 32]
1- [3-({4-[({5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl) } -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] pentyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

ｔｅｒｔ−ブチル［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（メチルアミノ）ペンチル］カーバメートを用いて実施例３０ａ及び実施例３０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２２．６ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1312 ((M + H )⁺) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax 2934, 1730, 1649, 1588, 1522, 1358, 1281, 1207, 1139, 752 cm^-1。 In place of tert-butyl [4- (methylamino) butyl] carbamate, tert-butyl [6- (methylamino) pentyl] carbamate was used and the title target compound ( 22.6 mg, 11% yield) was obtained as a white solid.
MS (FAB): m / z 1312 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2934, 1730, 1649, 1588, 1522, 1358, 1281, 1207, 1139, 752 cm ⁻¹ .

［実施例３３］
１−［３−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 33]
1- [3-({4-[({4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl] } -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] butyl} amino) methyl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７Ａ１）に代えて、１−｛３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００５／１１３４１７Ａ１）（９１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて実施例３０ａ及び実施例３０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４９．３ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1234 ((M + H )⁺) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax 2931, 1730, 1649, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 756 cm^-1。 Instead of 1- {3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US 2004/167167 A1), 1 -{3-[(4-formylphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US2005 / 113417 A1) (91 mg, 0.193 mmol) was used for Example 30a and The title object compound (49.3 mg, 31% yield) was obtained as a white solid according to the method described in Example 30b.
MS (FAB): m / z 1234 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2931, 1730, 1649, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 756 cm ⁻¹ .

［実施例３４］
１−［３−（｛３−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 34]
1- [3-({3-[({4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl) } -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) ( Methyl) amino] butyl} amino) methyl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７Ａ１）に代えて、実施例２４で中間体として得た１−｛３−［（３−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３０ａ及び実施例３０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（７９ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1234 ((M + H )⁺) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax 2932, 1730, 1648, 1512, 1439, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm^-1。 Implemented instead of 1- {3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US 2004/167167 A1) Using 1- {3-[(3-formylphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (60 mg, 0.141 mmol) obtained as an intermediate in Example 24, According to the method described in Example 30a and Example 30b, the title object compound (79 mg, yield 7%) was obtained as a white solid.
MS (FAB): m / z 1234 ((M + H) ⁺ ); (free)
IR (KBr) νmax 2932, 1730, 1648, 1512, 1439, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm ⁻¹ .

［実施例３５］
１−［３−（｛４−［（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 35]
1- [3-({4-[({3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino ] Propyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例３５ａ］ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１．５６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメートを用いて、実施例５ｃに記載した方法に従い、標記化合物（１．８７ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 865 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 3376, 2933, 1708, 1511, 1360, 1281, 1175, 1139, 907, 848, 759, 682 cm^-1. [Example 35a] tert-butyl {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4 -Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} Carbamate Using the compound obtained in Example 1i (1.56 g, 2.24 mmol) and tert-butyl [3- (methylamino) propyl] carbamate according to the method described in Example 5c, the title compound (1.87 g Yield 97%) as a white solid.
MS (APCI) m / z: 865 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 3376, 2933, 1708, 1511, 1360, 1281, 1175, 1139, 907, 848, 759, 682 cm ^-1 .

［実施例３５ｂ］
実施例３５ａで得た化合物（１．５６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメートを用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、標記化合物（１．８７ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 765 (M+H)⁺(フリー体).
IR(KBr) ν_max 3417, 2937, 1648, 1439, 1360, 1282, 1138, 908, 849, 761, 682 cm^-1.
［実施例３５ｃ］１−［３−（｛４−［（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７Ａ１）（２１４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、実施例３５ｂで得た化合物（３３４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２２μＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）をメタノールージクロロメタンの混合溶液（１：１、４ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）及び逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム，３０×１５０ｍｍ，５μｍ；０．１ｗ／ｖ％ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝５０：５０−２０：８０）を用いて精製し、標記化合物（２０１ｍｇ、収率３９％）を得た。
MS(APCI) m/z: 1284 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2927, 1730, 1648, 1589, 1522, 1358, 1281, 1139, 1045, 907, 754, 704, 682 cm^-1。 [Example 35b]
Using the compound obtained in Example 35a (1.56 g, 2.24 mmol) and tert-butyl [3- (methylamino) propyl] carbamate according to the method described in Example 5d, the title compound (1.87 g, Yield 97%) was obtained as a white solid.
MS (APCI) m / z: 765 (M + H) ⁺ (free).
IR (KBr) ν _max 3417, 2937, 1648, 1439, 1360, 1282, 1138, 908, 849, 761, 682 cm ^-1 .
[Example 35c] 1- [3-({4-[({3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) ) Benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl ) (Methyl) amino] propyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate 1- {3-[(2- Chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US 2004/167167 A1) (214 mg, 0.399 m ol), the compound obtained in Example 35b (334 mg, 0.224 mmol) and triethylamine (122 μL, 0.878 mmol) were dissolved in a mixed solution of methanol-dichloromethane (1: 1, 4 mL), and sodium triacetoxyborohydride was dissolved. (254 mg, 1.198 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 0-9: 1) and reverse phase HPLC (XBridge Prep C18 manufactured by Waters). Purification using an OBD column, 30 × 150 mm, 5 μm; 0.1 w / v% ammonium formate aqueous solution: acetonitrile = 50: 50-20: 80) gave the title compound (201 mg, 39% yield).
MS (APCI) m / z: 1284 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2927, 1730, 1648, 1589, 1522, 1358, 1281, 1139, 1045, 907, 754, 704, 682 cm ⁻¹ .

［実施例３６］
１−［３−（｛４−［（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 36]
1- [3-({4-[({5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino ] -2-Hydroxypentyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

［実施例３６ａ］１−アジド−５−（ベンジルオキシ）ペンタン−２−オール
２−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］オキシラン（Eur.J. Org. Chem.; EN; 7; 2000; 1219-1228.)（１．５３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ、１５．９ｍＬ）を加えて、８０℃で１時間攪拌した。その後、水（２ｍＬ）を加えて、５０℃で６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、水（×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）で精製し、標記化合物（９４５ｍｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.50 - 1.60 (1H, m), 1.62 - 1.72 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 3.03 (1H, d, J=3.9 Hz), 3.19 - 3.39 (2H, m), 3.47 - 3.58 (2H, m), 3.74 - 3.83 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.27 - 7.40 (5H, m).
MS (APCI) m/z: 236 (M+H)⁺. [Example 36a] 1-azido-5- (benzyloxy) pentan-2-ol 2- [3- (benzyloxy) propyl] oxirane (Eur. J. Org. Chem .; EN; 7; 2000; 1219- 1228.) (1.53 g, 7.97 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (8 mL), sodium azide (1.04 g, 15.9 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. Then, water (2 mL) was added and it stirred at 50 degreeC for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (x3), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-1: 1) to give the title compound (945 mg, yield). 50%) as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ1.50-1.60 (1H, m), 1.62-1.72 (1H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 3.03 (1H, d, J = 3.9 Hz) , 3.19-3.39 (2H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m).
MS (APCI) m / z: 236 (M + H) ⁺ .

［実施例３６ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］カーバメート
実施例３６ａで得られた１−アジド−５−（ベンジルオキシ）ペンタン−２−オール（１．９５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した後５５℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（１．００ｇ、収率３９％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.42 - 1.55 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 - 1.68 (1H, m), 1.69 - 1.80 (2H, m), 2.96 - 3.05 (1H, m), 3.24 - 3.34 (2H, m), 3.48 - 3.56 (2H, m), 3.62 - 3.74 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.87 - 5.06 (1H, m), 7.27 - 7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 310 (M+H)⁺. [Example 36b] tert-butyl [5- (benzyloxy) -2-hydroxyphenyl] carbamate 1-azido-5- (benzyloxy) pentan-2-ol obtained in Example 36a (1.95 g, 8 .27 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), 10% palladium-carbon (2 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours in a hydrogen atmosphere and then at 55 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane (100 mL), triethylamine (1.5 mL, 11 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (2.23 g, 10.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed using methylene chloride (× 3), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-0: 10) to give the title compound (1.00 g, Yield 39%) was obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ1.42-1.55 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.59-1.68 (1H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.96-3.05 ( 1H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.87-5.06 (1H, m), 7.27- 7.39 (5H, m).
MS (FAB) m / z: 310 (M + H) ⁺ .

［実施例３６ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例３６ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］カーバメート（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（５．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０．８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１ｇ）を加えて、水素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（６０６ｍｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.36 - 1.82 (18H, m), 1.91 - 2.01 (1H, m), 2.95 - 3.13 (1H, m), 3.56 - 3.78 (3H, m), 4.04 - 4.15 (1H, m)。 [Example 36c] tert-butyl 5- (3-hydroxypropyl) -2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate tert-butyl obtained in Example 36b [5- (benzyloxy) 2-hydroxyphenyl] carbamate (1.00 g, 3.23 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL) and 2,2-dimethoxypropane (5.0 ml, 40 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (60 .8 mg, 0.320 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed using methylene chloride (× 3), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in methanol (10 mL), 10% palladium-carbon (1 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-0: 10) to give the title compound (606 mg, yield 72%) as a colorless oil.
1H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 1.36-1.82 (18H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.95-3.13 (1H, m), 3.56-3.78 (3H, m), 4.04-4.15 ( 1H, m).

［実施例３６ｄ］ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例３６ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４８２ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．２１４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣に４０％メチルアミン／メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で６時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１）で精製し、標記化合物（４９６ｍｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 273 (M+H)⁺. [Example 36d] tert-butyl 2,2-dimethyl-5- [3- (methylamino) propyl] -1,3-oxazolidine-3-carboxylate tert-butyl 5- (3 obtained in Example 36c -Hydroxypropyl) -2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate (600 mg, 2.31 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL), and triethylamine (0.482 mL, 3.47 mmol) was cooled with ice. ), Methanesulfonyl chloride (0.214 mL, 2.77 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed using methylene chloride (× 3), and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 40% methylamine / methanol solution (10 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1-0: 1) to give the title compound (496 mg, yield). 79%) was obtained as a colorless oil.
MS (FAB) m / z: 273 (M + H) ⁺ .

［実施例３６ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル５−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２，２−ｄｉメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例１ｉで得た化合物（１．１４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び実施例３６ｄで得た化合物（４８９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ａの記載に従い、標記化合物（１．２５ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 949 (M+H)⁺;
IR(KBr) ν_max 2936, 1697, 1650, 1395, 1361, 1280, 1177, 1140, 906, 758, 682 cm^-1。 [Example 36e] tert-butyl 5- {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] Propyl} -2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Compound obtained in Example 1i (1.14 g, 1.63 mmol) and compound obtained in Example 36d (489 mg, 1.80 mmol) ) To give the title compound (1.25 g, 81% yield) as a white solid as described in Example 18a.
MS (FAB) m / z: 949 (M + H) ⁺ ;
IR (KBr) ν _max 2936, 1697, 1650, 1395, 1361, 1280, 1177, 1140, 906, 758, 682 cm ^-1 .

［実施例３６ｆ］Ｎ−（５−アミノ−４−ヒドロキシペンチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミド二塩酸塩
実施例３６ｅで得た化合物（1.16ｇ、１．２２ｍｍol）をトリフルオロ酢酸−水の混合溶液（２０：１、２０ｍＬ）に溶解して室温で30分間撹拌した。反応液にトルエン（20ｍＬ）を加えて溶剤を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、標記化合物のフリー体（９３８ｍｇ、収率９５％）を得た。
得られたフリー体（９３８ｍｇ、１．１６mmol）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で2規定塩酸―エーテル溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた白色沈殿をジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて溶解させて均一にした後、溶剤を減圧留去して乾固し、標記化合物（９５７ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 809 (M+H)⁺(フリー体).
IR(KBr) ν_max 3363, 2936, 1650,1511, 1360, 1282, 1138, 907, 848, 760, 682 cm^-1. [Example 36f] N- (5-amino-4-hydroxypentyl) -2-{[(2S) -1 '-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl)] Benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} -N -Methylacetamide dihydrochloride The compound obtained in Example 36e (1.16 g, 1.22 mmol) was dissolved in a mixed solution of trifluoroacetic acid-water (20: 1, 20 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. Toluene (20 mL) was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After adding anhydrous magnesium sulfate and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 0-9: 1). A free form (938 mg, yield 95%) was obtained.
The obtained free form (938 mg, 1.16 mmol) was dissolved in dichloromethane (40 mL), and 2N hydrochloric acid-ether solution (10 mL) was added under ice cooling. The resulting white precipitate was dissolved in dichloromethane (50 mL) to make it uniform, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to dryness to obtain the title compound (957 mg, yield 94%) as a white solid.
MS (FAB) m / z: 809 (M + H) ⁺ (free).
IR (KBr) ν _max 3363, 2936, 1650,1511, 1360, 1282, 1138, 907, 848, 760, 682 cm ^-1 .

［実施例３６ｇ］１−［３−（｛４−［（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７Ａ１）（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び実施例３６ｆで得た化合物（４８９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）及び逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム，３０×１５０ｍｍ，５μｍ；０．１ｗ／ｖ％ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝５０：５０−２０：８０）を用いて精製し、標記化合物（１０６ｍｇ、収率４３％）を得た。
MS(APCI) m/z: 1328 (M+H)⁺.
IR(KBr) ν_max 2933, 1731, 1648, 1588, 1522, 1449, 1359, 1281, 1139, 1045, 754, 704, 682 cm^-1。 [Example 36g] 1- [3-({4-[({5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) ) Benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl ) (Methyl) amino] -2-hydroxypentyl} amino) methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl} amino) -3-oxopropyl] piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate 1- {3- [(2-Chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl) amino] -3-oxopropyl} piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (US 2004/167167 A1) (100 m 0.186 mmol) and the compound obtained in Example 36f (489 mg, 0.224 mmol) and triethylamine (78 μL, 0.56 mmol) in methanol (4 mL) were added sodium triacetoxyborohydride (118 mg, 0.559 mmol). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 0-9: 1) and reverse phase HPLC (XBridge Prep C18 manufactured by Waters). Purification using an OBD column, 30 × 150 mm, 5 μm; 0.1 w / v% ammonium formate aqueous solution: acetonitrile = 50: 50-20: 80) gave the title compound (106 mg, 43% yield).
MS (APCI) m / z: 1328 (M + H) ⁺ .
IR (KBr) ν _max 2933, 1731, 1648, 1588, 1522, 1449, 1359, 1281, 1139, 1045, 754, 704, 682 cm ^-1 .

［実施例３７］
１−（２−｛［６−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルビフェニル−２−イルカーバメート [Example 37]
1- (2-{[6-({5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (methyl) amino] -2-hydroxypentyl} amino) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate

実施例３６ｆで得た化合物（２００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ），実施例２ｅで得た化合物（９８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｇに記載した方法に従い、標記化合物（５２ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 1258 (M+H)⁺。 The compound obtained in Example 36f (200 mg, 0.227 mmol), the compound obtained in Example 2e (98 mg, 0.210 mmol), triethylamine (63 μL, 0.45 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (134 mg, 0. The title compound (52 mg, 18% yield) was obtained as a white solid according to the method described in Example 36g using 63 mmol).
MS (FAB) m / z: 1258 (M + H) ^<+> .

（試験例１）
［モルモットNK₁受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK₁受容体高発現部位である肺組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK₁受容体への親和性を算出できる。 (Test Example 1)
[Guinea pig NK ₁ receptor binding test]
Receptor binding tests can be performed from guinea pig crude film specimens. That is, by removing the lung tissue, which is a highly expressed NK ₁ receptor site, preparing a crude membrane specimen, reacting the radiolabeled substance P and the test substance together with the crude membrane specimen liquid, and then measuring the radioactivity after collecting membrane components The affinity of the test substance for the guinea pig NK ₁ receptor can be calculated.

（試験例２）
［モルモットNK₂受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK₂受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識SR-48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK₂受容体への親和性を算出できる。 (Test Example 2)
[Guinea pig NK ₂ receptor binding test]
Receptor binding tests can be performed from guinea pig crude film specimens. That is, after removing the ileal tissue, which is a highly expressed NK ₂ receptor site, a crude membrane sample is prepared, and after reacting the radiolabeled SR-48968 or neurokinin A and the test substance together with the crude membrane sample solution, the radioactivity is recovered after recovering the membrane components. By measuring, the affinity of the test substance to the guinea pig NK ₂ receptor can be calculated.

（試験例３）
［モルモットM₃受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM₃受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識[N-methyl-³H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM₃受容体への親和性を算出できる。 (Test Example 3)
[Guinea M ₃ receptor binding test]
Receptor binding tests can be performed from guinea pig crude film specimens. That is, after removing the submandibular gland tissue, which is the M ₃ receptor high expression site, a crude membrane specimen is prepared, and the radiolabeled [N-methyl- ³ H]-(-)-Scopolamine methyl chloride and the test substance together with the crude membrane specimen solution after reacting, by measuring the film component recovery after radioactivity can calculate the affinity to guinea pig M ₃ receptors of the test substances.

（試験例４）
［ヒトNK₁受容体結合試験］
ヒト型NK₁受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK₁受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、放射性標識substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK₁受容体への親和性を算出できる。 (Test Example 4)
[Human NK ₁ receptor binding test]
A receptor binding test can be performed from a human NK ₁ receptor-expressing cell-derived crude membrane specimen. That is, for the crude membrane sample prepared from human NK ₁ receptor-expressing COS cells, after reacting the radiolabeled substance P and the test substance together with the crude membrane sample solution, measuring the radioactivity after recovering the membrane components, The affinity of the test substance for the human NK ₁ receptor can be calculated.

（試験例５）
［ヒトNK₂受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK₂受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.04% BSAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x10⁶ cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[³H]SR-48968を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6 mM塩化マンガン、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした（[³H]SR-48968は、最終濃度1 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR）にて放射活性を測定した。
NK₂ 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC₅₀）およびNK₂受容体に対する[³H]SR-48968の親和性（Kd）より、被験物質のNK₂受容体への親和性（Ki）として算出した。 (Test Example 5)
[Human NK ₂ receptor binding test]
(A) Preparation of crude membrane specimen A cryopreserved cell solution of human NK ₂ receptor-expressing COS cells was diluted with a buffer solution (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 containing 0.04% BSA) to give 5.0 × 10 ⁶ cells / mL was used as a crude membrane sample.
(B) Receptor binding test
[ ³ H] SR-48968 with 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 6 mM manganese chloride, 800 μg / mL BSA, 8 μg / mL chymostatin, 8 μg / mL leupeptin, 80 μg / mL bacitracin, 20 μg Dilute with / mL phosphoramidon mixture. To this mixed solution 250 μL, a test substance and 250 μL of a crude membrane sample solution were added and incubated at room temperature for 35 minutes ([ ³ H] SR-48968 was a final concentration of 1 nM). After the reaction, membrane components were collected on GF / B glass fiber filter paper (Whatman, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.) using an automatic filtration device (Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.). The glass fiber filter paper was pre-treated with 0.1% polyethyleneimine solution for about 4 hours in order to keep non-specific binding low. The membrane component recovery filter was transferred to a mini plastic vial containing 3 mL of Picoflow, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter (Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR).
NK ₂ receptor binding activity is 50% bound dose (IC ₅₀₎ and the affinity of ^[3 H] SR-48968 against NK ₂ receptors than (Kd), affinity for NK ₂ receptors of the test substance ( Ki).

結果を表１に示す。
（表１）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１０．７３
２０．３０
３０．４４
４０．３６
５０．６３
６０．３４
７０．３８
８０．６０
９０．２０
１００．２９
１１０．９７
１２０．４６
１３１．１
１５０．９９
１６０．５６
１７０．５２
１８０．２８
１９０．２７
２００．４３
２１０．２１
２２０．６２
２４０．６６
２５０．６４
２６０．３８
２７０．３３
２８０．４２
２９１．０
３００．４６
３１０．５２
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ_２受容体結合作用を有する。 The results are shown in Table 1.
(Table 1)
---------------
Example Ki (nM)
---------------
1 0.73
2 0.30
3 0.44
4 0.36
5 0.63
6 0.34
7 0.38
8 0.60
9 0.20
10 0.29
11 0.97
12 0.46
13 1.1
15 0.99
16 0.56
17 0.52
18 0.28
19 0.27
20 0.43
21 0.21
22 0.62
24 0.66
25 0.64
26 0.38
27 0.33
28 0.42
29 1.0
30 0.46
31 0.52
From the above results, the compound of the present invention has an excellent neurokinin NK ₂ receptor binding action.

（試験例６）
［ヒトM₃ 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型M₃受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.05 mM EDTAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x10⁶ cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[N-methyl-³H]-(-)-Scopolamine methyl chloride（GEヘルスケア・ジャパン（株））を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置（Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した（[N-methyl-³H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM）。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR）にて放射活性を測定した。
M₃ 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC₅₀）およびM₃受容体に対する[N-methyl-³H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性（Kd）より、被験物質のM₃受容体への親和性（Ki）として算出した。 (Test Example 6)
[Human M ₃ receptor binding test]
(A) crude membrane cryopreservation cell suspension of buffer prepared human M ₃ receptor expressing CHO cells of the sample (50 mM Tris containing 0.05 mM EDTA - HCl, pH7.4) 5.0x10 ⁶ cells were diluted with / mL was used as a crude membrane sample.
(B) Receptor binding test
[N-methyl- ³ H]-(-)-Scopolamine methyl chloride (GE Healthcare Japan Co., Ltd.) is diluted with 50 mM Tris-HCl (pH 7.4). 250 μL of the crude membrane sample solution was added and incubated at room temperature for 60 minutes. After the reaction, the membrane components were collected on GF / B glass fiber filter paper (Whatman, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.) using an automatic filtration device (Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.) [[N -methyl- ³ H]-(-)-Scopolamine methyl chloride has a final concentration of 0.5 nM). The glass fiber filter paper was pre-treated with 0.1% polyethyleneimine solution for about 4 hours in order to keep non-specific binding low. The membrane component recovery filter was transferred to a mini plastic vial containing 3 mL of Picoflow, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter (Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR).
The M ₃ receptor binding action is determined by the test substance based on the 50% binding dose (IC ₅₀ ) and the affinity (Kd) of [N-methyl- ³ H]-(-)-Scopolamine methyl chloride for the M ₃ receptor. It was calculated as the affinity for M ₃ receptor (Ki).

結果を表２に示す。
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１０．５５
２１．４
４０．４４
５１．８
６１．５
７１．７
８０．５０
９０．４７
１０１．１
１１０．４２
１２１．１
１３０．４４
１４０．３８
１５２．９
１６１．４
１７０．３８
１８１．３
１９１．４
２００．５２
２１０．３７
２２３．２
２６１．３
２７５．３
２９５．０
３７７．７
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたムスカリンＭ_３受容体結合作用を有する。 The results are shown in Table 2.
(Table 2)
---------------
Example Ki (nM)
---------------
1 0.55
2 1.4
4 0.44
5 1.8
6 1.5
7 1.7
8 0.50
9 0.47
10 1.1
11 0.42
12 1.1
13 0.44
14 0.38
15 2.9
16 1.4
17 0.38
18 1.3
19 1.4
20 0.52
21 0.37
22 3.2
26 1.3
27 5.3
29 5.0
37 7.7
--------------.
From the above results, the compound of the present invention has an excellent muscarinic M ₃ receptor binding action.

（試験例７）
[Methacholine気道収縮の抑制作用（in vivo, 気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、ムスカリン受容体アゴニストであるmethacholineによる気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL 液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg, 60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、methacholine 30 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B ）を用いて、methacholine刺激の60分前に気管内投与した。
Methacholine投与後10 分間の増加気道内圧面積値をmethacholine誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ_５０値として算出した。 (Test Example 7)
[Inhibition of methacholine airway contraction (in vivo, intratracheal administration)]
In healthy guinea pigs (weight 350-550 g, Hartley male guinea pigs), the inhibitory effect on airway contraction by the muscarinic receptor agonist methacholine was studied by Kontzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71 ( 1940)) was used to examine airway pressure as an index.
A guinea pig anesthetized with pentobarbital (50 mg / mL solution, 0.40-0.50 mL / body, sc) was equipped with a tracheal cannula and a venous cannula. In addition, an arterial cannula filled with physiological saline containing heparin (100 U / mL) was attached, and blood pressure and heart rate were monitored via an amplifier and an instantaneous heart rate monitor. Next, after gallamine (20 mg / kg, iv) was administered and spontaneous breathing was stopped, positive pressure breathing (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No. 7025) was quickly performed at 10 mL / kg, 60 times / min. ). The airway pressure during artificial respiration is detected by a pressure transducer (Nihon Kohden, TP-200T or TP-400T) attached to the side branch of the tracheal cannula and amplified (Nihon Kohden, AP-601G). And recorded on the recorder. After airway pressure and blood pressure heart rate were stabilized, methacholine 30 μg / kg was intravenously administered through a venous cannula to induce airway contraction, and then the airway pressure was measured for 10 minutes.
The test substance was dissolved in 5% glucose solution, and 0.5 mL / kg solution was intratracheally administered 60 minutes before methacholine stimulation using an intratracheal administration device (Penn-century. Inc., model 1A-1B) .
The increased airway pressure area value for 10 minutes after the administration of Methacholine was taken as the intensity of the methacholine-induced airway contraction, and was calculated as an ID ₅₀ value from the inhibition rate for the control group (5% glucose liquid intratracheal administration group).

結果を表３に示す。
（表３）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例ＩＤ_５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１１３．３
２３８．０
６４７．３
１８２８．６
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ムスカリンＭ_３受容体に対して優れた拮抗作用を有する。 The results are shown in Table 3.
(Table 3)
----------------
Example ID ₅₀ (ug / kg)
----------------
1 13.3
2 38.0
6 47.3
18 28.6
----------------.
From the above results, the compounds of the present invention have an excellent antagonism against muscarinic M ₃ receptors.

（試験例８）
[Substance P誘発気道収縮の抑制作用（in vivo, 気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、NK₁受容体アゴニストであるsubstance P（SP）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg、60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、SP 20 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具（Penn-century. Inc., model 1A-1B）を用いて、SP刺激の60分前に気管内投与した。
SP投与後10分間の増加気道内圧面積値をSP誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ_５０値として算出した。 (Test Example 8)
[Inhibition of Substance P-induced airway contraction (in vivo, intratracheal administration)]
In healthy guinea pigs (weight 350-550 g, Hartley male guinea pigs), the inhibitory effect on airway contraction by substance P (SP), an NK ₁ receptor agonist, was demonstrated by Kontzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol 195, 71 (1940)), and airway pressure was examined as an index.
A guinea pig anesthetized with pentobarbital (50 mg / mL solution, 0.40-0.50 mL / body, sc) was equipped with a tracheal cannula and a venous cannula. In addition, an arterial cannula filled with physiological saline containing heparin (100 U / mL) was attached, and blood pressure and heart rate were monitored via an amplifier and an instantaneous heart rate monitor. Next, after gallamine (20 mg / kg, iv) was administered and spontaneous breathing was stopped, positive pressure breathing (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No. 7025) was rapidly performed at 10 mL / kg, 60 times / min. ). The airway pressure during artificial respiration is detected by a pressure transducer (Nihon Kohden, TP-200T or TP-400T) attached to the side branch of the tracheal cannula and amplified (Nihon Kohden, AP-601G). And recorded on the recorder. After airway pressure and blood pressure heart rate were stabilized, SP 20 μg / kg was intravenously administered through a venous cannula to induce airway contraction, and then the airway pressure for 10 minutes was measured.
The test substance was dissolved in 5% glucose solution, and 0.5 mL / kg solution was intratracheally administered 60 minutes before SP stimulation using an endotracheal administration device (Penn-century. Inc., model 1A-1B). .
The increased airway pressure area value for 10 minutes after SP administration was taken as the strength of SP-induced airway contraction, and the ID ₅₀ value was calculated from the inhibition rate for the control group (5% glucose solution intratracheal administration group).

結果を表４に示す。
（表４）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例ＩＤ_５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１３７．４
２３７．８
６５．１
１８６７．６
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ_１受容体に対して優れた拮抗作用を有する。 The results are shown in Table 4.
(Table 4)
----------------
Example ID ₅₀ (ug / kg)
----------------
1 37.4
2 37.8
6 5.1
18 67.6
----------------.
From the above results, the compound of the present invention has an excellent antagonistic action on the neurokinin NK ₁ receptor.

（試験例９）
[Neurokinin A誘発気道収縮の抑制作用（in vivo,気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、NK_２受容体アゴニストであるneurokinin A（NKA）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg、60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、NKA 4 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具（Penn-century. Inc., model 1A-1B）を用いて、NKA刺激の60分前に気管内投与した。
NKA投与後10 分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ_５０値として算出した。 (Test Example 9)
[Inhibition of Neurokinin A-induced airway contraction (in vivo, intratracheal administration)]
In healthy guinea pigs (weight 350-550 g, Hartley male guinea pigs), the inhibitory effect on airway contraction by neurokinin A (NKA), an NK ₂ receptor agonist, was demonstrated by Konzet-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol 195, 71 (1940)) was used to examine airway pressure as an index.
A guinea pig anesthetized with pentobarbital (50 mg / mL solution, 0.40-0.50 mL / body, sc) was equipped with a tracheal cannula and a venous cannula. In addition, an arterial cannula filled with physiological saline containing heparin (100 U / mL) was attached, and blood pressure and heart rate were monitored via an amplifier and an instantaneous heart rate monitor. Next, after gallamine (20 mg / kg, iv) was administered and spontaneous breathing was stopped, positive pressure breathing (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No. 7025) was rapidly performed at 10 mL / kg, 60 times / min. ). The airway pressure during artificial respiration is detected by a pressure transducer (Nihon Kohden Co., TP-200T or TP-400T) attached to the side branch of the tracheal cannula and amplified (Nihon Kohden Co., AP-601G). And recorded on the recorder. After the airway pressure and blood pressure heart rate were stabilized, NKA 4 μg / kg was intravenously administered via a venous cannula to induce airway contraction, and then the airway pressure for 10 minutes was measured.
The test substance was dissolved in 5% glucose solution, and 0.5 mL / kg solution was intratracheally administered 60 minutes before NKA stimulation using an intratracheal administration device (Penn-century. Inc., model 1A-1B). .
The increased airway pressure area value for 10 minutes after NKA administration was taken as the intensity of NKA-induced airway contraction, and calculated as an ID ₅₀ value from the inhibition rate for the control group (5% glucose liquid intratracheal administration group).

結果を表５に示す。
（表５）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例ＩＤ_５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１１５３
２２１．９
１８４１．２
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ_２受容体に対して優れた拮抗作用を有する。 The results are shown in Table 5.
(Table 5)
----------------
Example ID ₅₀ (ug / kg)
----------------
1 153
2 21.9
18 41.2
----------------.
From the above results, the compound of the present invention has an excellent antagonistic action on the neurokinin NK ₂ receptor.

表１乃至表５の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体のすべてに対して優れた拮抗作用を有し、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。 From the results of Tables 1 to 5, the compound of the present invention has excellent antagonism against all of neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor, and bronchial asthma, bronchitis, chronic Obstructive pulmonary disease, cough, sputum secretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, prostatic hypertrophy, vomiting, peptic ulcer, retinal examination, acute iritis, keratitis, It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases selected from the group consisting of miosis, excessive salivation by anesthetics, airway secretion, and ulcers.

製剤例
製剤例１散剤
実施例１の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇおよびトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤をえることができる。 Formulation Example Formulation Example 1 Powder A powder can be obtained by mixing 5g of the compound of Example 1, 895g of lactose, and 100g of corn starch with a blender.

製剤例２顆粒剤
実施例１の化合物５ｇ、乳糖８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。 Formulation Example 2 Granules After mixing 5 g of the compound of Example 1, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of a 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.

製剤例３錠剤
実施例４の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。 Formulation Example 3 Tablet 5 g of the compound of Example 4, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate are mixed in a blender, and then tableted in a tablet machine to obtain a tablet.

製剤例４吸入用液剤１
実施例９の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。 Formulation Example 4 Inhalation Solution 1
The compound of Example 9 was 10% (W / W), benzalkonium chloride was 0.04% (W / W), phenethyl alcohol was 0.40% (W / W), and purified water was 89.56% ( W / W) is prepared.

製剤例５吸入用液剤２
実施例７の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する Formulation Example 5 Solution 2 for inhalation
The compound of Example 7 is 10% (W / W), benzalkonium chloride is 0.04% (W / W), polyethylene glycol is 10% (W / W), and propylene glycol is 30% (W / W). Prepare the liquid so that purified water is 39.96% (W / W)

製剤例６吸入用散剤
実施例９の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。 Formulation Example 6 Powder for Inhalation A powder is prepared so that the compound of Example 9 is 40% (W / W) and lactose is 60% (W / W).

製剤例７エアゾール剤
実施例７の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。 Formulation Example 7 Aerosol The compound of Example 7 is 10% (W / W), lecithin is 0.5% (W / W), Freon 11 is 34.5% (W / W), and Freon 12 is 55% ( An aerosol agent is prepared so that it may become (W / W).

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ_１、ニューロキニンＮＫ_２及びムスカリンＭ_３受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits antagonistic action against all of the neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptors, and has low toxicity. Since it has excellent pharmacokinetics, it is useful as a medicine, and particularly useful as a preventive or therapeutic agent for respiratory diseases, allergic diseases and / or nervous system diseases.

Claims

Formula (I)

[Where:
R ¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a (C ₃ -C ₆ cycloalkyl) methyl group, a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group or a benzyl group,
R ² represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group or a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group,
R ³ may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from a group selected from Substituent Group A or 1 to 3 independently substituted with a group selected from Substituent Group A A good heterocyclic group,
R ⁴ may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from a group selected from Substituent Group A or 1 to 3 independently substituted with a group selected from Substituent Group A A good heterocyclic group,
R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ halogenated alkyl group, a hydroxy group or a C ₁ -C ₆ alkoxy group,
R ⁶ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ halogenated alkyl group, a hydroxy group or a C ₁ -C ₆ alkoxy group,
L ¹ represents a single bond or a C ₁ -C ₁₀ alkylene group,
L ² represents a single bond, a group represented by the formula —L ³ —N (R ⁷ ) —C (═O) —, or a group represented by the formula —L ³ —C (═O) —N (R ⁸ ) —. , the formula ^{^{-C (= O) -L 3 -N}} (R 7) -C (= O) - group represented by the formula ^{-C (= O) -L 3 -C} (= O) -N (R 8 )-Or a group represented by the formula -L ³ —CH (OH) — (R ⁷ is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group or C _1. -C ₆ or an alkoxy group ^{(R 1} and ^{R 7} is _C 1 -C ₆ alkyl group both may be bonded to each other carbon atoms.), ^{R 8} represents a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ alkyl Group, C ₃ -C ₆ cycloalkyl group or C ₁ -C ₆ alkoxy group (when R ¹ and R ⁸ are both C ₁ -C ₆ alkyl groups, they are bonded to each other by carbon atoms). And L ³ represents a C ₁ -C ₄ alkylene group),
m represents an integer of 1 to 4,
n represents an integer of 1 to 10,
p represents 1 or 2,
r represents 0 or 1,
s represents 0 or 1,
r and s do not represent 0 or 1 at the same time,
t represents 0 or 1,
Substituent group A is a halogen _atom, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ halogenated alkyl group, hydroxy _group, C 1 -C ₆ alkoxy _group, C 1 -C ₆ halogenated alkoxy group, a cyano group , A carboxyl group, a C ₂ -C ₇ alkylcarbonyloxy group, a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyloxy group, a carbamoyl group, a nitro group, and an amino group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

In Claim 1, General formula (I) is general formula (Ia).

Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

In Claim 2, R < ¹ > is a hydrogen atom or a methyl group, R < ² > is a hydrogen atom or a methyl group, L < ¹ > is a single bond, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentane. A methylene group or a hexamethylene group, and L ² is a single bond, a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₂ —NH—C (═O) —, a formula — (CH ₂ ) ₂ —N (CH ₃ ); A group represented by —C (═O) —, a group represented by formula — (CH ₂ ) ₂ —C (═O) —NH—, and a group represented by formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —NH—. A group represented by the formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —N (CH ₃ ) —, a group represented by the formula —C (═O) — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —N (CH ₃₎ - group, or a group represented by formula _-CH 2 -CH represented by (OH) - is a group represented by, n is a 3, t is 0 or a 1, salt binding position on the benzene ring is allowed para or meta position, compound or a pharmacologically.

In Claim 2, R < ¹ > is a hydrogen atom or a methyl group, R < ² > is a hydrogen atom or a methyl group, L < ¹ > is a methylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, or a pentamethylene group, ² is a group represented by the formula — (CH ₂ ) ₂ —N (CH ₃ ) —C (═O) —, a group or a formula represented by the formula — (CH ₂ ) ₃ —C (═O) —NH— _{_{- (CH 2) 3 -C (}} = O) -N (CH 3) - is a group represented by, n is a 3, t is 0 or 1, the binding position on the benzene ring is para Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

In Claim 1, General formula (I) is general formula (Ib).

[Wherein, a represents 0, 1 or 2; b represents 0 or 1; c represents 2 or 3; d represents 0 or 1; e represents 3, 4 or 5] Indicates. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

In claim 5, a salt which L ^1, methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, acceptable compound or a pharmacologically pentamethylene group or hexamethylene group.

The compound or pharmacologically acceptable compound thereof according to claim 5, wherein L ¹ is a trimethylene group, a tetramethylene group or a pentamethylene group, a is 1 or 2, b is 0, and d is 0. Salt.

In Claim 1, General formula (I) is general formula (Ic).

Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

According to claim 8, ^{R 5} is hydrogen atom or chlorine atom, ^{R 6} is hydrogen atom or a methoxy group, ^{L 2} is a single bond or the formula _{_{- (CH 2) 4 -N (}} CH 3) - A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a group represented by C (═O) —, n is 3 or 4, and the bonding position on the benzene ring is para or meta.

A compound having the general formula (I)
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10-dimethyl-4,14,20-trioxo-3, 10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {5-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] pentyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] propyl} -3-oxopiperazin-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -5-oxo-1,4-diazepan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (2-{[(4-{[{4-[{3-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl] carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy} acetyl) (methyl) amino] propyl} (methyl) amino] -4-oxobutyl} (methyl) amino] methyl} phenyl) carbonyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate ,
1- (2-{[6- (4- {4-[({[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Carbonyl} -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy} acetyl) (Methyl) amino] butyl} -3-oxo-1,4-diazocan-1-yl) hexanoyl] (methyl) amino} ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate,
1- (21-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,15,19-trimethyl-4,14,20-trioxo- 3,10,15,19-tetraazahenicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate, or
1- (20-{[(2S) -1 ′-{2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3 -Oxazolidin-5-yl] ethyl} -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy} -3,10,13,18-tetramethyl-4,14,19 The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is -trioxo-3,10,13,18-tetraazaicos-1-yl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate.

A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the pharmaceutical composition has bronchodilator action and anti-inflammatory action.

The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of a disease mediated by neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor.

The pharmaceutical composition according to claim 11 for the treatment and / or prevention of respiratory diseases, allergic diseases and / or nervous system diseases.

The pharmaceutical composition is bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, vaginal hypersecretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, prostatic hypertrophy, vomiting, digestibility 12. A pharmaceutical composition according to claim 11 for the treatment and / or prevention of ulcers, retinal examination, acute iritis, keratitis, miosis, excessive salivation by anesthetics, airway secretion and / or ulcers.

The pharmaceutical composition according to claim 11 for treating and / or preventing bronchial asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 14 to 16, wherein the pharmaceutical composition is for pulmonary administration and / or nasal administration.

Use of the compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for producing a pharmaceutical composition.

The use according to claim 18, wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for having bronchodilator action and anti-inflammatory action.

The use according to claim 18, wherein the pharmaceutical composition is a composition for treatment and / or prevention of a disease mediated by neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor.

The pharmaceutical composition is bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum secretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, Parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, prostatic hypertrophy, vomiting, digestibility Use according to claim 18, which is a composition for the treatment and / or prevention of ulcers, retinal examination, acute iritis, keratitis, miosis, excessive salivation by anesthetics, airway secretion and / or ulcers.

The use according to claim 21, wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for pulmonary administration and / or nasal administration.

A method for treating and / or preventing a disease, comprising administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The method according to claim 23, wherein the disease is a disease mediated by neurokinin NK ₁ , neurokinin NK ₂ and muscarinic M ₃ receptor.

Diseases include bronchial asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cough, sputum hypersecretion, rhinitis, pain, anxiety, depression, convulsions, parkinson, urinary incontinence, irritable bowel syndrome, prostatic hypertrophy, vomiting, peptic ulcer, 24. The method according to claim 23, wherein the method is retinal examination, acute iritis, keratitis, miosis, excessive salivation by anesthetic, airway secretion and / or ulcer.

26. The method according to claim 25, wherein the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered by pulmonary administration and / or nasal administration.

The method according to any one of claims 23 to 26, wherein the warm-blooded animal is a human.