JP2011079782A - Optically active 1-amino-2-propanol, intermediate of the same and method for producing them - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光学活性１−アミノ−２−プロパノール及びこの製造中間体となるジアステレオマー塩、並びに、それらの製造方法に関するものである。 The present invention relates to optically active 1-amino-2-propanol, a diastereomeric salt serving as a production intermediate thereof, and a production method thereof.
光学活性１−アミノ−２−プロパノールは、メラニン凝集ホルモン受容体に対し、拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用なキノリン化合物の原料として用いられる例が報告されている（特許文献１参照）。
光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法としては、光学活性体な原料からの化学合成とラセミ体の光学分割による合成が知られている。前述の化学合成法としては、光学活性エポキシドからの合成法（特許文献２参照）や、光学活性アミノ酸類からの合成法（非特許文献１及び２参照）が報告されている。
An example in which optically active 1-amino-2-propanol has an antagonistic action on melanin-concentrating hormone receptor and is used as a raw material for a quinoline compound useful as a prophylactic / therapeutic agent for obesity and the like has been reported ( Patent Document 1).
As a method for producing optically active 1-amino-2-propanol, chemical synthesis from optically active raw materials and synthesis by racemic optical resolution are known. As the aforementioned chemical synthesis method, a synthesis method from an optically active epoxide (see Patent Document 2) and a synthesis method from optically active amino acids (see Non-Patent Documents 1 and 2) have been reported.
一方、光学活性アミン類合成には光学分割法が汎用されている。この方法は原料が安価なこと、操作が単純で不純物が生成しにくいこと、などのメリットがある。光学活性１−アミノ−２−プロパノールの光学分割法による合成法としては、酒石酸によるもの（非特許文献３参照）、光学活性フェニルプロピオン酸誘導体によるもの（特許文献３参照）等が報告されている。また、酸性光学分割剤のタートラニル酸に関して、合成方法や結晶構造について報告されている（非特許文献４参照）。 On the other hand, an optical resolution method is widely used for synthesizing optically active amines. This method has advantages such as inexpensive raw materials, simple operation and difficulty in generating impurities. As the synthesis method of optically active 1-amino-2-propanol by optical resolution, those using tartaric acid (see Non-patent Document 3), those using optically active phenylpropionic acid derivatives (see Patent Document 3), and the like have been reported. . Moreover, regarding the acidic optical resolving agent tartranilic acid, a synthesis method and a crystal structure have been reported (see Non-Patent Document 4).
特許文献２、並びに、非特許文献１及び２に記載された光学活性１−アミノ−２−プロパノールの化学合成法では、出発物質が高価で、実用的ではない。また、非特許文献３に記載された方法は光学分割剤の回収、再使用が煩雑であり、特許文献３に記載された方法は光学分割剤の入手が工業的に難しく、高価である難点があるため、実用的ではない。
そこで、光学活性１−アミノ−２−プロパノールの両エナンチオマーを効率的に得ることができる製造法が望まれてきた。
In the chemical synthesis methods of optically active 1-amino-2-propanol described in Patent Document 2 and Non-Patent Documents 1 and 2, the starting materials are expensive and impractical. In addition, the method described in Non-Patent Document 3 involves complicated recovery and reuse of the optical resolving agent, and the method described in Patent Document 3 has an industrial difficulty in obtaining the optical resolving agent and is difficult. Because it is not practical.
Therefore, a production method capable of efficiently obtaining both enantiomers of optically active 1-amino-2-propanol has been desired.
本発明の目的は以下の通りである。すなわち、本発明の目的は、容易に入手可能な原料を用いて、医薬品及び農薬原料として有用な光学活性１−アミノ−２−プロパノールの実用的製造方法を提供することである。また、本発明の他の目的は、上記の目的を達成するために光学活性１−アミノ−２−プロパノールを含有する新規なジアステレオマー塩の製造方法を提供することである。さらに本発明は、合成した新規なジアステレオマー塩から効率的に光学活性１−アミノ−２−プロパノールを単離し、なおかつ容易に光学分割剤が回収可能な製造方法を提供することである。 The objects of the present invention are as follows. That is, an object of the present invention is to provide a practical method for producing optically active 1-amino-2-propanol useful as a pharmaceutical and agricultural chemical raw material, using easily available raw materials. Another object of the present invention is to provide a method for producing a novel diastereomeric salt containing optically active 1-amino-2-propanol in order to achieve the above object. Furthermore, the present invention is to provide a production method in which optically active 1-amino-2-propanol can be efficiently isolated from a synthesized novel diastereomeric salt and an optical resolution agent can be easily recovered.
本発明の上記課題は、以下の＜１＞、＜３＞及び＜６＞に記載の手段により解決された。好ましい実施態様である＜２＞、＜４＞及び＜５＞とともに以下に記載する。
＜１＞ 式（１）で表される１−アミノ−２−プロパノールと式（２）で表される光学分割剤とを反応させて式（３）で表されるジアステレオマー塩を形成する工程、及び、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、精製ジアステレオマー塩を析出させる工程を含むことを特徴とする、式（３）で表されるジアステレオマー塩の製造方法。
The above-described problems of the present invention have been solved by means described in the following <1>, <3>, and <6>. It is described below together with <2>, <4> and <5> which are preferred embodiments.
<1> A diastereomeric salt represented by the formula (3) is formed by reacting 1-amino-2-propanol represented by the formula (1) with the optical resolution agent represented by the formula (2). The production of the diastereomeric salt represented by the formula (3), comprising a step of precipitating at least a part of the obtained diastereomeric salt and precipitating a purified diastereomeric salt. Method.
す。）
The )
＜２＞ ＜１＞に記載の製造方法により得られることを特徴とする、式（３）で表されるジアステレオマー塩。
＜３＞ 式（１）で表される１−アミノ−２−プロパノールと式（２）で表される光学分割剤とを反応させて式（３）で表されるジアステレオマー塩を形成する工程、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、精製ジアステレオマー塩を析出させる工程、及び、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得る工程を含むことを特徴とする光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法。
<2> A diastereomeric salt represented by the formula (3), which is obtained by the production method according to <1>.
<3> A diastereomeric salt represented by the formula (3) is formed by reacting 1-amino-2-propanol represented by the formula (1) with the optical resolution agent represented by the formula (2). An optical activity comprising a step of precipitating at least a part of the obtained diastereomeric salt to precipitate a purified diastereomeric salt, and a step of obtaining optically active 1-amino-2-propanol. A method for producing 1-amino-2-propanol.
＜４＞ 式（３）で表されるジアステレオマー塩を析出させる工程の後、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得る工程の前に、式（３）で表されるジアステレオマー塩を水に難溶性の有機溶媒と、酸性又は塩基性水溶液とを用いて分解する工程を含む、＜３＞に記載の光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法。
＜５＞ 光学分割剤を回収する工程を含む、＜３＞又は＜４＞に記載の光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法。
＜６＞ ＜３＞から＜５＞のいずれか１つに記載の製造方法により得られることを特徴とする光学活性１−アミノ−２−プロパノール。
<4> The diastereomeric salt represented by the formula (3) after the step of precipitating the diastereomeric salt represented by the formula (3) and before the step of obtaining the optically active 1-amino-2-propanol. The method for producing optically active 1-amino-2-propanol according to <3>, which comprises a step of decomposing the compound using an organic solvent hardly soluble in water and an acidic or basic aqueous solution.
<5> The method for producing optically active 1-amino-2-propanol according to <3> or <4>, comprising a step of recovering the optical resolution agent.
<6> An optically active 1-amino-2-propanol obtained by the production method according to any one of <3> to <5>.
本発明によれば、容易に入手可能な原料を用いて、医薬品及び農薬原料として有用な光学活性１−アミノ−２−プロパノールの実用的製造方法を提供するができた。また、本発明によれば、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを含有する新規なジアステレオマー塩の製造方法を提供することができた。さらに本発明によれば、合成した新規なジアステレオマー塩から効率的に光学活性１−アミノ−２−プロパノールを単離し、かつ、容易に光学分割剤が回収可能な製造方法を提供することができた。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the practical manufacturing method of optically active 1-amino-2-propanol useful as a pharmaceutical and agrochemical raw material was able to be provided using the easily available raw material. Moreover, according to this invention, the manufacturing method of the novel diastereomeric salt containing optically active 1-amino-2-propanol was able to be provided. Furthermore, according to the present invention, it is possible to provide a production method capable of efficiently isolating optically active 1-amino-2-propanol from a synthesized novel diastereomeric salt and easily recovering an optical resolution agent. did it.
本発明の下記式（３）で表されるジアステレオマー塩の製造方法は、下記式（１）で表される１−アミノ−２−プロパノールと下記式（２）で表される光学分割剤（タートラニル酸誘導体）とを反応させて下記式（３）で表されるジアステレオマー塩を形成する工程（以下、「形成工程」ともいう。）、及び、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、精製ジアステレオマー塩を析出させる工程（以下、「析出工程」ともいう。）を含むことを特徴とする。
また、本発明の光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法は、下記式（１）で表される１−アミノ−２−プロパノールと下記式（２）で表される光学分割剤（タートラニル酸誘導体）とを反応させて式（３）で表されるジアステレオマー塩を形成する工程（形成工程）、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、精製ジアステレオマー塩を析出させる工程（析出工程）、及び、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得る工程（以下、「単離工程」ともいう。）を含むことを特徴とする。下記式（３）で表されるジアステレオマー塩を析出させる工程（析出工程）の後、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得る工程（単離工程）の前に、式（３）で表されるジアステレオマー塩を水に難溶な有機溶媒と、酸性又は塩基性水溶液とを用いて分解する工程（以下、「分解工程」ともいう。）を含むことが好ましく、また、光学分割剤を回収する工程（以下、「回収工程」ともいう。）を含むことが好ましい。
本発明の光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法により、光学純度の高い１−アミノ−２−プロパノールを、簡便な操作で効率よく製造することができる。また、回収工程を含む態様では、光学分割剤の再利用が可能であり、安価に光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得ることができる。
The manufacturing method of the diastereomeric salt represented by the following formula (3) of the present invention includes 1-amino-2-propanol represented by the following formula (1) and an optical resolution agent represented by the following formula (2). A step of forming a diastereomeric salt represented by the following formula (3) by reacting with (terthranilic acid derivative) (hereinafter also referred to as “forming step”), and at least one of the obtained diastereomeric salts It includes a step of precipitating a part and precipitating a purified diastereomeric salt (hereinafter also referred to as “precipitation step”).
Moreover, the manufacturing method of the optically active 1-amino-2-propanol of this invention is 1-amino-2-propanol represented by following formula (1), and the optical resolution agent (tartranyl represented by following formula (2). Acid derivative) to form a diastereomeric salt represented by the formula (3) (formation step), precipitate at least part of the obtained diastereomeric salt, It includes a step of precipitation (precipitation step) and a step of obtaining optically active 1-amino-2-propanol (hereinafter also referred to as “isolation step”). After the step of precipitating the diastereomeric salt represented by the following formula (3) (precipitation step) and before the step of obtaining optically active 1-amino-2-propanol (isolation step), the formula (3) Preferably, the method includes a step of decomposing the diastereomeric salt represented using an organic solvent hardly soluble in water and an acidic or basic aqueous solution (hereinafter also referred to as “decomposition step”), and optical resolution. It is preferable to include a step of recovering the agent (hereinafter also referred to as “recovery step”).
By the method for producing optically active 1-amino-2-propanol of the present invention, 1-amino-2-propanol having high optical purity can be efficiently produced by a simple operation. In the embodiment including the recovery step, the optical resolution agent can be reused, and optically active 1-amino-2-propanol can be obtained at low cost.
なお、本発明において、化学構造式の一部について、炭化水素鎖を炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）の記号を省略した簡略構造式で記載する。
また、数値範囲を表す「Ａ〜Ｂ」の記載は、特に断りのない限り、「Ａ以上Ｂ以下」を意味する。すなわち、端点であるＡ及びＢを含む数値範囲を表す。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
In addition, in this invention, about a part of chemical structure formula, a hydrocarbon chain is described by the simplified structural formula which abbreviate | omitted the symbol of carbon (C) and hydrogen (H).
Moreover, the description of “A to B” representing a numerical range means “A or more and B or less” unless otherwise specified. That is, a numerical range including A and B which are end points is represented.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
（式（２）で表される光学分割剤）
本発明は、上記式（２）で表される光学分割剤（以下、式（２）で表される光学分割剤を、「酸性分割剤」ともいう。）を使用して、１−アミノ−２−プロパノール誘導体を光学分割する点に特徴がある。
式（２）中、Ｘはハロゲン原子であり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示できるが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であることが好ましく、フッ素原子又は塩素原子であることがより好ましく、フッ素原子であることが特に好ましい。
Ｘがフッ素原子であると、分割効率が高く、より高い光学純度の１−アミノ−２−プロパノールを得ることができるのでもっとも好ましい。
(Optical resolving agent represented by formula (2))
The present invention uses an optical resolving agent represented by the above formula (2) (hereinafter, the optical resolving agent represented by the formula (2) is also referred to as “acid resolving agent”), and 1-amino- The 2-propanol derivative is characterized by optical resolution.
In the formula (2), X is a halogen atom, and examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, and are a fluorine atom or a chlorine atom. It is more preferable that it is a fluorine atom.
When X is a fluorine atom, 1-amino-2-propanol having higher resolution efficiency and higher optical purity can be obtained, which is most preferable.
Ｘで表されるハロゲン原子の置換位置は、オルト位（ｏ−）、メタ位（ｍ−）、パラ位（ｐ−）のいずれでもよく、特に限定されないが、好ましい態様は以下の通りである。
Ｘがフッ素原子の場合、フッ素原子の置換位置はオルト位又はメタ位であることが好ましく、オルト位であることがさらに好ましい。
Ｘが臭素原子の場合、臭素原子の置換位置は、パラ位であることが好ましい。
Ｘが塩素原子の場合、塩素原子の置換位置はパラ位又はメタ位であることが好ましく、メタ位であることがより好ましい。
これらの中でも、Ｘがフッ素原子であることが好ましく、置換位置がオルト位又はメタ位であることがより好ましく、オルト位であることがさらに好ましい。
The substitution position of the halogen atom represented by X may be any of ortho-position (o-), meta-position (m-), and para-position (p-), and is not particularly limited, but preferred embodiments are as follows. .
When X is a fluorine atom, the substitution position of the fluorine atom is preferably the ortho position or the meta position, and more preferably the ortho position.
When X is a bromine atom, the substitution position of the bromine atom is preferably the para position.
When X is a chlorine atom, the substitution position of the chlorine atom is preferably a para position or a meta position, and more preferably a meta position.
Among these, X is preferably a fluorine atom, the substitution position is more preferably the ortho position or the meta position, and even more preferably the ortho position.
前記式（２）で表される光学分割剤（酸性分割剤）は、ラセミ体であっても、任意の比率の鏡像異性体混合物であってもよく、鏡像体過剰率（enantiomeric excess、以下eeあるいは、単に光学純度と記すことがある。）が０％以上１００％以下の酸性分割剤が使用できる。
前記酸性分割剤は、光学分割能及び収率の観点から、光学純度が高いことが好ましいが、鏡像体過剰率が９０％以上であることが好ましく、９５％以上であることがより好ましく、９９％以上であることがさらに好ましい。
The optical resolving agent (acid resolving agent) represented by the formula (2) may be a racemate or an enantiomeric mixture of any ratio, and an enantiomeric excess (hereinafter referred to as ee). Alternatively, an acidic resolving agent having an optical purity of 0% or more and 100% or less may be used.
The acidic resolving agent preferably has high optical purity from the viewpoint of optical resolution and yield, but the enantiomeric excess is preferably 90% or more, more preferably 95% or more, and 99 % Or more is more preferable.
次に、本発明の上記式（３）で表されるジアステレオマー塩の製造方法及び光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法に使用される、それぞれの工程について詳述する。 Next, each process used for the manufacturing method of the diastereomeric salt represented by the said Formula (3) of this invention and the manufacturing method of optically active 1-amino-2-propanol is explained in full detail.
（形成工程：式（１）で表される１−アミノ−２−プロパノールと式（２）で表される光学分割剤とを反応させて式（３）で表されるジアステレオマー塩を形成する工程）
本発明の上記式（３）で表されるジアステレオマー塩の製造方法及び光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法は、式（１）で表される１−アミノ−２−プロパノールと式（２）で表される光学分割剤とを反応させて式（３）で表されるジアステレオマー塩を形成する工程（形成工程）を含む。
(Formation step: 1-amino-2-propanol represented by formula (1) is reacted with an optical resolution agent represented by formula (2) to form a diastereomeric salt represented by formula (3) Process)
The production method of the diastereomeric salt represented by the above formula (3) and the production method of the optically active 1-amino-2-propanol of the present invention include 1-amino-2-propanol represented by the formula (1) and A step (formation step) of forming a diastereomeric salt represented by the formula (3) by reacting with the optical resolution agent represented by the formula (2).
形成工程において原料として使用する１−アミノ−２−プロパノールは、ラセミ体であってもよいし、任意の比率の鏡像異性体混合物であってもよく、鏡像体過剰率が０％以上１００％未満であれば特に限定されない。また、１−アミノ−２−プロパノールのラセミ体は、上市されている。 The 1-amino-2-propanol used as a raw material in the forming step may be a racemate or an enantiomeric mixture of any ratio, and the enantiomeric excess is 0% or more and less than 100%. If it is, it will not specifically limit. The racemic form of 1-amino-2-propanol is commercially available.
上記の形成工程において得られるジアステレオマー塩は、１−アミノ−２−プロパノールと、前記式（２）で表される光学分割剤とからなるジアステレオマー塩である。また、１−アミノ−２−プロパノールと酸性分割剤との結合比は特に限定されないが、１：３〜３：１であることが好ましく、１：２〜２：１であることがより好ましく、１：１であることがさらに好ましい。
上記の形成工程において得られるジアステレオマー塩は、結晶中に水、有機溶媒等を含んでいてもよい。
The diastereomeric salt obtained in the above forming step is a diastereomeric salt composed of 1-amino-2-propanol and the optical resolution agent represented by the formula (2). The binding ratio of 1-amino-2-propanol and the acidic resolving agent is not particularly limited, but is preferably 1: 3 to 3: 1, more preferably 1: 2 to 2: 1. More preferably, it is 1: 1.
The diastereomeric salt obtained in the above formation step may contain water, an organic solvent, or the like in the crystal.
前記形成工程におけるジアステレオマー塩の調製は無溶媒でも可能であるが、溶媒を用いることが好ましい。すなわち、１−アミノ−２−プロパノールを、水もしくは有機溶剤、又は、それらの任意の混合物からなる媒体中において、酸性分割剤と作用させることが好ましい。溶媒は、原料となる１−アミノ−２−プロパノール及び酸性分割剤に対して不活性で、酸性分割剤及び１−アミノ−２−プロパノールが可溶であり、生成するジアステレオマー塩のうち一方の光学活性体が析出する性質を有するものを使用することが好ましい。 Preparation of the diastereomeric salt in the forming step can be performed without a solvent, but it is preferable to use a solvent. That is, 1-amino-2-propanol is preferably allowed to act with an acidic resolving agent in a medium composed of water, an organic solvent, or any mixture thereof. The solvent is inert to 1-amino-2-propanol and the acidic resolving agent as raw materials, the acidic resolving agent and 1-amino-2-propanol are soluble, and one of the generated diastereomeric salts It is preferable to use those having the property of precipitating the optically active substance.
上記の溶媒としては、具体的にはメタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン等のケトン類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、及び、水が溶媒として利用できる。またこれらの溶媒は１種を単独で使用してもよく、２種以上の溶媒を任意の比率で混合して使用してもよい。この中では特にアルコール類の使用が好ましく、とりわけ２−プロパノール、１−プロパノールの使用が特に好ましい。
溶媒の使用量は酸性分割剤及び１−アミノ−２−プロパノールの双方が溶解し、かつ、光学活性ジアステレオマー塩の一方の異性体が溶解している範囲が好ましく、溶解している総固形分の１〜１００重量倍の範囲で使用することがより好ましく、さらに好ましくは溶解している総固形分の１〜３０重量倍であり、特に好ましくは溶解している総固形分の２〜１０重量倍である。
Specific examples of the solvent include alcohols such as methanol, halogenated hydrocarbons such as chloroform, hydrocarbons such as toluene and hexane, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, and ethers such as tetrahydrofuran. And water can be used as the solvent. These solvents may be used alone or in a mixture of two or more solvents at an arbitrary ratio. Of these, the use of alcohols is particularly preferred, and the use of 2-propanol and 1-propanol is particularly preferred.
The amount of the solvent used is preferably a range in which both the acidic resolving agent and 1-amino-2-propanol are dissolved, and one isomer of the optically active diastereomeric salt is dissolved, and the total solid dissolved It is more preferable to use in the range of 1 to 100 times by weight, more preferably 1 to 30 times by weight of the total solid dissolved, and particularly preferably 2 to 10 by the total solid dissolved. Weight times.
ジアステレオマー塩形成時の反応温度は、溶媒の融点から沸点までの範囲で特に限定されないが、酸性分割剤及び１−アミノ−２−プロノールの双方が溶解するという観点から、酸性分割剤及び１−アミノ−２−プロパノールを加熱下で混合することが好ましく、室温から溶媒の沸点までの間で適宜選択することが好ましい。
溶媒として２−プロパノールを使用した場合には混合物を好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは５０〜７０℃、さらに好ましくは５５〜６５℃まで加熱して溶解することが好ましい。
The reaction temperature for forming the diastereomeric salt is not particularly limited in the range from the melting point to the boiling point of the solvent, but from the viewpoint that both the acidic resolving agent and 1-amino-2-pronol are dissolved, the acidic resolving agent and 1 It is preferable to mix amino-2-propanol under heating, and it is preferable to select appropriately between room temperature and the boiling point of the solvent.
When 2-propanol is used as the solvent, the mixture is preferably heated to 40 to 80 ° C, more preferably 50 to 70 ° C, and even more preferably 55 to 65 ° C to dissolve.
なお、形成工程における酸性分割剤と１−アミノ−２−プロパノールの混合比は１０：１〜１：１０であることが好ましく、より好ましくは１．０：１．６〜１．０：２．４である。
１−アミノ−２−プロパノールと酸性分割剤との混合比が上記範囲内であると、光学分割効率に優れ、また、不純物の混入が少ないので好ましい。
In addition, it is preferable that the mixing ratio of the acidic resolving agent and 1-amino-2-propanol in a formation process is 10: 1 to 1:10, More preferably, it is 1.0: 1.6 to 1.0: 2. 4.
It is preferable that the mixing ratio of 1-amino-2-propanol and the acidic resolving agent is within the above range because the optical resolving efficiency is excellent and impurities are less mixed.
上記の１−アミノ−２−プロパノール誘導体及び酸性分割剤並びに必要に応じて溶媒とともに、さらに、反応系内にアキラルなカルボン酸、スルホン酸又は鉱酸等の酸を併用することも好ましい。これにより、ジアステレオマー塩の光学純度がより向上することがある。
併用する酸は酸性分割剤及び溶媒に対して不活性ならばどのようなものでも利用できるが一般には安価な塩酸の使用が好ましい。使用量は１−アミノ−２−プロパノール１モルに対して３．０〜０．１モル当量が好ましく、２．０〜０．２モル当量であることがより好ましく、１．０〜０．２５モル当量であることがさらに好ましい。
It is also preferable to use an achiral carboxylic acid, sulfonic acid, mineral acid, or other acid in the reaction system together with the 1-amino-2-propanol derivative and the acidic resolving agent and, if necessary, a solvent. Thereby, the optical purity of the diastereomeric salt may be further improved.
Any acid can be used as long as it is inert with respect to the acidic resolving agent and the solvent, but in general, inexpensive hydrochloric acid is preferably used. The amount used is preferably 3.0 to 0.1 molar equivalent, more preferably 2.0 to 0.2 molar equivalent, relative to 1 mole of 1-amino-2-propanol, and 1.0 to 0.25. More preferably, the molar equivalent.
（析出工程：得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、精製ジアステレオマー塩を析出させる工程）
本発明の前記式（３）で表されるジアステレオマー塩の製造方法及び光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法は、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、精製ジアステレオマー塩を析出させる工程（析出工程）を含む。
前記析出工程における析出手段としては特に限定されず、形成工程により形成されたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させる手段であれば特に限定されない。
(Precipitation step: a step of precipitating at least a part of the obtained diastereomeric salt to precipitate a purified diastereomeric salt)
The method for producing a diastereomeric salt represented by the above formula (3) and the method for producing an optically active 1-amino-2-propanol of the present invention precipitates at least a part of the obtained diastereomeric salt and purifies it. A step of precipitating the diastereomeric salt (precipitation step).
The precipitation means in the precipitation step is not particularly limited as long as it is a means for precipitating at least a part of the diastereomeric salt formed in the formation step.
析出手段としては、例えば、前記形成工程において得られたジアステレオマー塩を含む混合物を静置し、ジアステレオマー塩を析出することが挙げられる。前記形成工程において溶媒を使用し、かつ、加熱を行って１−アミノ−２−プロパノールと酸性分割剤とを溶解し、その後、冷却してジアステレオマー塩を析出することが好ましい。
溶媒として２−プロパノールを使用した場合には、上述のように加熱して溶解した後、好ましくは５〜４０℃、より好ましくは１０〜３０℃まで冷却して、ジアステレオマー塩を析出させ、析出したジアステレオマー塩を固液分離することでジアステレオマー塩を得ることが好ましい。
As a precipitation means, for example, the mixture containing the diastereomeric salt obtained in the forming step is allowed to stand to precipitate the diastereomeric salt. It is preferable to use a solvent in the forming step and heat to dissolve 1-amino-2-propanol and the acidic resolving agent, and then cool to precipitate a diastereomeric salt.
When 2-propanol is used as a solvent, after heating and dissolving as described above, it is preferably cooled to 5 to 40 ° C., more preferably 10 to 30 ° C. to precipitate a diastereomeric salt, It is preferable to obtain a diastereomeric salt by solid-liquid separation of the precipitated diastereomeric salt.
析出工程において、溶媒としては前記形成工程において例示したものと同様なものが好適である。また、溶媒は１種を単独で使用しても、２種以上を任意の比率で混合して使用してもよく、特に限定されない。 In the precipitation step, a solvent similar to that exemplified in the formation step is suitable. Moreover, a solvent may be used individually by 1 type, or may mix and use 2 or more types by arbitrary ratios, It does not specifically limit.
また、前記形成工程及び析出工程は、同時に行っても逐次に行ってもよい。また、形成工程後、一旦ジアステレオマー塩として単離し、その後、析出工程を行って、精製ジアステレオマー塩の析出を行ってもよい。
また、操作の簡便性の観点から、前記形成工程及び析出工程において、同一の溶媒を使用することが好ましく、同一の溶媒として、２−プロパノールを使用することが好ましい。
Further, the forming step and the precipitation step may be performed simultaneously or sequentially. Further, after the formation step, it may be once isolated as a diastereomeric salt, and then a precipitation step may be performed to precipitate a purified diastereomeric salt.
From the viewpoint of simplicity of operation, it is preferable to use the same solvent in the formation step and the precipitation step, and it is preferable to use 2-propanol as the same solvent.
また、前記析出工程において、析出した精製ジアステレオマー塩を溶媒や反応残渣等から分離する方法としては特に制限はなく、濾過等の公知の方法により分離すればよい。 Moreover, in the said precipitation process, there is no restriction | limiting in particular as a method to isolate | separate the refined | purified diastereomeric salt precipitated from a solvent, a reaction residue, etc., What is necessary is just to isolate | separate by well-known methods, such as filtration.
前記析出工程では、析出した固体として精製ジアステレオマー塩を得てもよく、析出した固体を除いた溶液から析出した固体とは異なる異性体である精製ジアステレオマー塩を得てもよく、また、析出した固体及び該固体を除いた溶液のそれぞれから、精製ジアステレオマー塩を得てもよい。
また、所望の光学純度に応じ、前記析出工程で得られた精製ジアステレオマー塩に対し、さらに析出工程を１回以上繰り返したり、再結晶や再沈殿等の手段を１回以上行い、精製ジアステレオマー塩をさらに精製してもよい。
In the precipitation step, a purified diastereomeric salt may be obtained as a precipitated solid, a purified diastereomeric salt that is an isomer different from the precipitated solid may be obtained from a solution excluding the precipitated solid, A purified diastereomeric salt may be obtained from each of the precipitated solid and the solution excluding the solid.
In addition, depending on the desired optical purity, the purification diastereomeric salt obtained in the precipitation step is further repeated one or more times, or a means such as recrystallization or reprecipitation is performed once or more. Stereomeric salts may be further purified.
（単離工程：光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得る工程）
本発明の光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法は、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得る工程（単離工程）を含む。
前記単離工程における単離手段としては、前記析出工程で得られた精製ジアステレオマー塩から光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得ることができる手段であれば特に限定されず、公知の手段を適用することができる。
これらの中でも、精製ジアステレオマー塩を水に難溶性の有機溶媒及び酸性又は塩基性水溶液に溶解又は懸濁させ、精製ジアステレオマー塩を中和して形成した塩を分解し、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを有機層に、酸性分割剤を水層に移行させることが好ましい。より好ましくは、精製ジアステレオマー塩を水に難溶性の有機溶媒及び塩基性水溶液に溶解又は懸濁させ、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを有機層に、酸性分割剤を水層に移行させることである。
なお、上記手段においては、水に難溶性の有機溶媒及び塩基性水溶液の添加は、同時であっても逐次であってもよく、また、水に難溶性の有機溶媒及び塩基性水溶液のいずれを先に添加してもよく、特に限定されない。
また、これらの溶媒はそれぞれ、１種単独で使用してもよく、２種以上を任意の比率で混合して使用してもよい。
(Isolation step: step of obtaining optically active 1-amino-2-propanol)
The method for producing optically active 1-amino-2-propanol of the present invention includes a step of obtaining optically active 1-amino-2-propanol (isolation step).
The isolation means in the isolation step is not particularly limited as long as it is a means capable of obtaining optically active 1-amino-2-propanol from the purified diastereomeric salt obtained in the precipitation step. Can be applied.
Among these, the purified diastereomeric salt is dissolved or suspended in a water-insoluble organic solvent and an acidic or basic aqueous solution, and the salt formed by neutralizing the purified diastereomeric salt is decomposed to produce optically active 1 It is preferable to transfer amino-2-propanol to the organic layer and the acidic resolving agent to the aqueous layer. More preferably, the purified diastereomeric salt is dissolved or suspended in a water-insoluble organic solvent and a basic aqueous solution, and the optically active 1-amino-2-propanol is transferred to the organic layer and the acidic resolving agent is transferred to the aqueous layer. It is to let you.
In the above means, the addition of the water-insoluble organic solvent and the basic aqueous solution may be simultaneous or sequential, and either the water-insoluble organic solvent or the basic aqueous solution is added. It may be added first and is not particularly limited.
Each of these solvents may be used alone or in a mixture of two or more at any ratio.
前記単離工程において使用される有機溶媒は水に難溶で水と界面を形成し、酸性又は塩基性でも分解せず、１−アミノ−２−プロパノール及び酸性分割剤に対して不活性であれば、どのような溶媒でもよい。具体的にはジクロロメタン等のハロゲン化アルキル類，ヘキサン等の炭化水素類、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、４−メチル−２−ペンタノン等の溶媒が例示できる。
有機溶媒の使用量は、実用的にはジアステレオマー塩に対して１〜１００重量倍であることが好ましく、１．５〜３０重量倍であることがより好ましく、２〜１０重量倍であることがさらに好ましい。
The organic solvent used in the isolation step is hardly soluble in water, forms an interface with water, does not decompose even if acidic or basic, and is inert to 1-amino-2-propanol and acidic resolving agent. Any solvent may be used. Specific examples include alkyl halides such as dichloromethane, hydrocarbons such as hexane, ethers such as t-butyl methyl ether, and solvents such as 4-methyl-2-pentanone.
The use amount of the organic solvent is practically preferably 1 to 100 times by weight, more preferably 1.5 to 30 times by weight, and more preferably 2 to 10 times by weight with respect to the diastereomeric salt. More preferably.
一方、光学活性１−アミノ−２−プロパノール単離時に使用される塩基性水溶液は、抽出に使用される有機溶媒及び単離生成物に対して不活性ならば特に限定されず、無機塩基水溶液及び有機塩基水溶液のいずれを使用してもよい。安価であるという観点から、塩基性水溶液としては、水酸化カリウム水溶液又は炭酸カリウム水溶液の使用が好ましい。
また、塩基の添加量はジアステレオマー塩に含有される酸性分割剤１モルに対して、１〜１０モル当量であることが好ましく、より好ましくは１〜２モル当量である。
さらに塩基性水溶液の使用量はジアステレオマー塩の１〜１００重量倍であることが好ましく、１．５〜３０重量倍であることがより好ましく、２〜１０重量倍が好ましい。
On the other hand, the basic aqueous solution used at the time of isolating optically active 1-amino-2-propanol is not particularly limited as long as it is inactive with respect to the organic solvent used for extraction and the isolated product. Any aqueous organic base solution may be used. From the viewpoint of being inexpensive, it is preferable to use a potassium hydroxide aqueous solution or a potassium carbonate aqueous solution as the basic aqueous solution.
Moreover, it is preferable that the addition amount of a base is 1-10 molar equivalent with respect to 1 mol of acidic resolving agents contained in a diastereomeric salt, More preferably, it is 1-2 molar equivalent.
Furthermore, the amount of the basic aqueous solution used is preferably 1 to 100 times by weight of the diastereomeric salt, more preferably 1.5 to 30 times by weight, and preferably 2 to 10 times by weight.
分液して得られた有機層から、溶媒を減圧留去することにより、光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得ることができる。
また、所望の光学純度の１−アミノ−２−プロパノールを得るために、本発明の光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法における形成工程、析出工程及び単離工程を任意の回数繰り返して行ってもよい。
また、本発明の光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法により得られた１−アミノ−２−プロパノールは、所望の純度や光学純度に応じ、再結晶や再沈殿等の公知の手段を用いてさらに精製を行ってもよい。
Optically active 1-amino-2-propanol can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure from the organic layer obtained by liquid separation.
In addition, in order to obtain 1-amino-2-propanol having a desired optical purity, the formation step, the precipitation step, and the isolation step in the production method of the optically active 1-amino-2-propanol of the present invention are repeated any number of times. You may go.
In addition, 1-amino-2-propanol obtained by the method for producing optically active 1-amino-2-propanol of the present invention is subjected to known means such as recrystallization and reprecipitation according to the desired purity and optical purity. May be used for further purification.
本発明において、酸性分割剤を回収する工程を含むことが好ましく、水層からは酸性分割剤を回収することができる。酸性分割剤を回収することにより、酸性分割剤を再利用に供することができる。
上述のような精製ジアステレオマー塩に有機溶媒及び塩基性水溶液を添加した後、分液する方法では、水層側に酸性分割剤が塩として含まれている。本発明において、酸性分割剤はこのまま塩として回収してもよいが、塩を形成していない酸性分割剤として回収する場合、分離した水層に、有機溶媒及び酸を添加した後分液することで、有機層から塩を形成していない酸性分割剤が回収される。
前記酸としては特に限定されず、無機酸であっても有機酸であってもよい。中でも、鉱酸を使用することが好ましく、塩酸がより好ましい。また、酸はそのまま添加しても、水溶液として添加してもよく、特に限定されない。また、酸の添加量は、酸性分割剤１モルに対して、１〜１０モル当量であることが好ましく、より好ましくは１〜２モル当量である。
また、回収した酸性分割剤の純度が十分でない場合には、カラムクロマトグラフィーや再結晶、蒸留などの公知の方法により精製することができる。
In this invention, it is preferable to include the process of collect | recovering acidic resolving agents, and an acidic resolving agent can be collect | recovered from an aqueous layer. By collecting the acidic resolving agent, the acidic resolving agent can be reused.
In the method of separating the liquid after adding an organic solvent and a basic aqueous solution to the purified diastereomeric salt as described above, an acidic resolving agent is included as a salt on the aqueous layer side. In the present invention, the acidic resolving agent may be recovered as a salt as it is, but when recovering as an acidic resolving agent that does not form a salt, it is separated after adding an organic solvent and an acid to the separated aqueous layer. Thus, the acidic resolving agent that does not form a salt is recovered from the organic layer.
The acid is not particularly limited, and may be an inorganic acid or an organic acid. Among these, it is preferable to use a mineral acid, and hydrochloric acid is more preferable. The acid may be added as it is or as an aqueous solution, and is not particularly limited. Moreover, it is preferable that the addition amount of an acid is 1-10 molar equivalent with respect to 1 mol of acidic resolving agents, More preferably, it is 1-2 molar equivalent.
Moreover, when the purity of the collected acidic resolving agent is not sufficient, it can be purified by a known method such as column chromatography, recrystallization or distillation.
本発明における化合物の光学純度の測定方法としては、特に制限されず、公知の方法により測定することができる。これらの中でも、キラルカラムを用いて、ガスクロマトグラフィー法（ＧＣ）により測定することが好ましい。 The method for measuring the optical purity of the compound in the present invention is not particularly limited, and can be measured by a known method. Among these, it is preferable to measure by a gas chromatography method (GC) using a chiral column.
以下実施例により本発明をさらに具体的に説明する。本発明は実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. The present invention is not limited to the examples.
（光学純度の測定）
前処理として、測定する１−アミノ−２−プロパノール（１．０ｇ）、ピリジン（１０ｍｌ）を混合して、液温を０〜１０℃に冷却した。液温を保ちながら無水酢酸（５．０ｇ）を滴下した。反応液を５時間撹拌後、減圧留去して溶媒を除去し、測定サンプルを得た。
上記測定サンプルを、下記の条件でガスクロマトグラフィーを行うことにより、光学純度を測定することができる。なお、下記の条件では、（Ｓ）体の保持時間は３２．３分であり、（Ｒ）体の保持時間は３５．３分である。
(Measurement of optical purity)
As pretreatment, 1-amino-2-propanol (1.0 g) to be measured and pyridine (10 ml) were mixed, and the liquid temperature was cooled to 0 to 10 ° C. Acetic anhydride (5.0 g) was added dropwise while maintaining the liquid temperature. After stirring the reaction solution for 5 hours, the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain a measurement sample.
Optical purity can be measured by subjecting the measurement sample to gas chromatography under the following conditions. In addition, on the following conditions, the retention time of (S) body is 32.3 minutes, and the retention time of (R) body is 35.3 minutes.
〔測定条件〕
カラム：クロムパック社製Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＤ ０．２５ｍｍφ×２５ｍ
検出器：水素炎イオン化検出器
キャリア：ヘリウム ２５０ｋｇ／ｃｍ2
インジェクション温度：２５０℃
カラム温度：８０℃で５分間保持後に１℃／ｍｉｎで昇温操作を実施し、１４０℃で１０分間保持した。
〔Measurement condition〕
Column: Chirazil-Dex CD 0.25 mmφ × 25 m manufactured by Chrome Pack
Detector: Hydrogen flame ionization detector Carrier: Helium 250 kg / cm 2
Injection temperature: 250 ° C
Column temperature: The temperature was raised at 1 ° C./min after being held at 80 ° C. for 5 minutes, and held at 140 ° C. for 10 minutes.
（非水滴定）
サンプルを酢酸に溶解させ、指示薬としてナフトールベンゼイン溶液を使用して、０．１ｍｏｌ／ｌ過塩素酸酢酸溶液で滴定を実施した。
(Non-water titration)
The sample was dissolved in acetic acid and titrated with 0.1 mol / l perchloric acid acetic acid solution using naphtholbenzein solution as an indicator.
（実施例１−１）
（ＲＳ）−１−アミノ−２−プロパノール（７５．１ｇ（１．００ｍｏｌ））、（Ｒ，Ｒ）−２’−フルオロタートラニル酸（１２１．６ｇ（０．５００ｍｏｌ））、２−プロパノール（３００ｃｍ3）を混合し、液温を６０〜７０℃まで加熱して、内容物を溶解させた。これに３５％塩酸（５２．１ｇ（０．５００ｍｏｌ））を添加後、溶液を２０〜３０℃まで冷却し、一晩静置した。
生じた結晶を分離、乾燥して、粗ジアステレオマー塩を得た（収量１３１．０ｇ、収率８２．３％、光学純度７２％ｅｅ（ＧＣ））。
粗ジアステレオマー塩をメタノールから再結晶して精製ジアステレオマー塩を得た（（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール：（Ｒ，Ｒ）−２’−フルオロタートラニル酸（結合比）＝１：１、収量１１６．０ｇ、収率７２．９％、光学純度９８％ｅｅ（ＧＣ））。
なお、１−アミノ−２−プロパノールと酸性分割剤の結合比は、非水滴定法にて測定した。
(Example 1-1)
(RS) -1-amino-2-propanol (75.1 g (1.00 mol)), (R, R) -2′-fluoroterthranilic acid (121.6 g (0.500 mol)), 2-propanol (300 cm < 3 >) was mixed and the liquid temperature was heated to 60-70 degreeC, and the content was dissolved. After 35% hydrochloric acid (52.1 g (0.500 mol)) was added thereto, the solution was cooled to 20-30 ° C. and allowed to stand overnight.
The resulting crystals were separated and dried to obtain a crude diastereomeric salt (yield 131.0 g, yield 82.3%, optical purity 72% ee (GC)).
The crude diastereomeric salt was recrystallized from methanol to obtain a purified diastereomeric salt ((S) -1-amino-2-propanol: (R, R) -2′-fluoroterthranilic acid (binding ratio). ) = 1: 1, yield 116.0 g, yield 72.9%, optical purity 98% ee (GC)).
The binding ratio between 1-amino-2-propanol and the acidic resolving agent was measured by a non-aqueous titration method.
精製ジアステレオマー塩（（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール：（Ｒ，Ｒ）−２’−フルオロタートラニル酸＝１：１、１１５．０ｇ（０．３６１ｍｏｌ））、５％水酸化カリウム水溶液（４８６ｇ（０．４３３ｍｏｌ））を混合し、ジクロロメタン（４８０ｃｍ3）で３回抽出した。有機層より光学活性１−アミノ−２−プロパノールを回収し、水層より酸性分割剤を回収した。
有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで減圧乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物を得た（収量２２．２ｇ、ジアステレオマー塩からの収率８２．０％）。
Purified diastereomeric salt ((S) -1-amino-2-propanol: (R, R) -2′-fluoroterthranilic acid = 1: 1, 115.0 g (0.361 mol)), 5% water An aqueous potassium oxide solution (486 g (0.433 mol)) was mixed and extracted three times with dichloromethane (480 cm 3 ). Optically active 1-amino-2-propanol was recovered from the organic layer, and an acidic resolving agent was recovered from the aqueous layer.
The organic layers were combined and dried under reduced pressure with sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (yield 22.2 g, yield from diastereomeric salt 82.0%).
（実施例１−２〜１−６、実施例２−１〜２−２、実施例３−１〜３−３）
酸性分割剤を変更した以外は、実施例１−１と同様な操作を行い、粗ジアステレオマー塩を得ることができた。
結果を以下の表１〜表３に示す。
（比較例１〜２）
光学分割剤として、表４に示した化合物を使用した以外は、実施例１−１と同様な操作を行った。結果を以下の表４に示す。
(Examples 1-2 to 1-6, Examples 2-1 to 2-2, Examples 3-1 to 3-3)
Except having changed the acidic resolving agent, operation similar to Example 1-1 was performed and the crude diastereomeric salt could be obtained.
The results are shown in Tables 1 to 3 below.
(Comparative Examples 1-2)
The same operation as in Example 1-1 was performed except that the compounds shown in Table 4 were used as the optical resolution agent. The results are shown in Table 4 below.
光学活性１−アミノ−２−プロパノールは医薬品などの中間体原料として広範な用途が期待されている化合物である。本法は原料が安価に入手でき、簡便な操作で光学活性体を製造することができる。このため、大きな産業上の利用可能性を有している。 Optically active 1-amino-2-propanol is a compound that is expected to be widely used as an intermediate material for pharmaceuticals and the like. In this method, raw materials can be obtained at low cost, and an optically active substance can be produced by a simple operation. For this reason, it has great industrial applicability.
Claims (6)
得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、精製ジアステレオマー塩を析出させる工程を含むことを特徴とする、
式（３）で表されるジアステレオマー塩の製造方法。
Depositing at least a portion of the obtained diastereomeric salt, and precipitating a purified diastereomeric salt,
The manufacturing method of the diastereomeric salt represented by Formula (3).
得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ、精製ジアステレオマー塩を析出させる工程、及び、
光学活性１−アミノ−２−プロパノールを得る工程を含むことを特徴とする
光学活性１−アミノ−２−プロパノールの製造方法。
Precipitating at least a portion of the obtained diastereomeric salt, precipitating a purified diastereomeric salt, and
A method for producing optically active 1-amino-2-propanol, comprising a step of obtaining optically active 1-amino-2-propanol.
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