JP2011032170A - Human cell il-17 production inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を抑制するＩＬ−１７産生抑制剤に関する。 The present invention relates to an IL-17 production inhibitor that suppresses IL-17 production in human cells.
Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞は、免疫応答のコントロールにおいて重要な役割を果たしている。Ｔｈ細胞は、従来、そのサイトカイン産生パターンによって、Ｔヘルパータイプ１（Ｔｈ１）細胞，Ｔヘルパータイプ２（Ｔｈ２）細胞の２つのサブセットに分類されていたが、近年、Ｔｈ細胞の新たなサブセットとして、Ｔヘルパータイプ１７（Ｔｈ１７）細胞が注目されている（非特許文献１）。
Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ（インタローキン）−１７を産生するＴｈ細胞であり、炎症、自己免疫疾患等に深く関与していると考えられている。たとえば炎症性腸疾患患者の腸管組織では、Ｔｈ１７細胞が優位な状態にあることが確認されており、ＩＬ−１７などのＴｈ１７関連サイトカインは、炎症の形成に重要な役割を果たしていることが示唆されている。
ナイーブＴ細胞から各種Ｔｈ細胞への分化にはサイトカインの刺激が重要な役割を果たしている。マウスについては、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６の刺激により、ナイーブＴ細胞からＴｈ１７細胞への分化が誘導されることが既に明らかとなっている。しかし、ヒトの場合、ＴＧＦ−βはむしろＴｈ１７細胞への分化を抑制するなど、種差が大きいことが報告されている（非特許文献１〜２等）。
T helper (Th) cells play an important role in controlling immune responses. Th cells have been conventionally classified into two subsets of T helper type 1 (Th1) cells and T helper type 2 (Th2) cells according to their cytokine production patterns. Recently, as a new subset of Th cells, T helper type 17 (Th17) cells have attracted attention (Non-Patent Document 1).
Th17 cells are Th cells that produce IL (interlokin) -17, and are thought to be deeply involved in inflammation, autoimmune diseases, and the like. For example, Th17 cells have been confirmed to be dominant in the intestinal tissue of patients with inflammatory bowel disease, suggesting that Th17-related cytokines such as IL-17 play an important role in the formation of inflammation. ing.
Cytokine stimulation plays an important role in the differentiation of naive T cells into various Th cells. In mice, it has already been clarified that differentiation from naive T cells to Th17 cells is induced by stimulation with TGF-β and IL-6. However, in the case of humans, it has been reported that TGF-β has a large species difference, such as suppressing differentiation into Th17 cells (Non-patent Documents 1 and 2).
ＩＬ−１７は、上記のように、炎症の形成に重要な役割を果たしていることが示唆されている。ＩＬ−１７については、さらに、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、細胞外マトリックス分解酵素群の産生を誘導することも報告されており、ＩＬ−１７産生を抑制することは、炎症や自己免疫疾患等の予防または治療に効果的であると考えられる。そのため、優れたＩＬ−１７産生抑制作用を有する薬剤が望まれる。
しかし、これまで、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生の抑制については、上述したような種差の大きさ等の問題からその評価系が確立していないこともあり、上記のような薬剤についての研究があまり進んでいないのが現状である。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を抑制できるヒト細胞ＩＬ−１７産生抑制剤を提供することを目的とする。
As mentioned above, IL-17 has been suggested to play an important role in the formation of inflammation. Regarding IL-17, it has also been reported that it induces the production of IL-6, TNF-α, and extracellular matrix degrading enzymes. Inhibiting IL-17 production can cause inflammation, autoimmune diseases, etc. It is thought that it is effective for prevention or treatment. Therefore, a drug having an excellent IL-17 production inhibitory action is desired.
However, so far, the evaluation system for IL-17 production in human cells has not been established due to the above-mentioned problems such as the magnitude of species difference. The current situation is not much progress.
This invention is made | formed in view of the said situation, Comprising: It aims at providing the human cell IL-17 production inhibitor which can suppress IL-17 production in a human cell.
本発明者は、鋭意検討を行った結果、特定の５種のサイトカインを用いることにより、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を効果的に誘導できるとの知見を得、かかる知見をもとにさらに検討を重ねた結果、ビフィズス菌およびその菌体由来成分が、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を強く抑制する作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
上記課題を解決する本発明は以下の態様を有する。
［１］ビフィズス菌またはその菌体由来成分を有効成分とするヒト細胞ＩＬ−１７産生抑制剤。
［２］前記ビフィズス菌は、ビフィドバクテリウム・ロンガムおよびビフィドバクテリウム・ブレベからなる群から選択される少なくとも１種である［１］に記載のヒト細胞ＩＬ−１７産生抑制剤。
［３］前記ビフィズス菌は、下記工程（１）〜（３）により求められるＩＬ−１７産生抑制率が８５％以上となるＩＬ−１７産生抑制能を有する、［１］または［２］に記載のヒト細胞ＩＬ−１７産生抑制剤。
工程（１）：ヒト末梢血単核球を液体培地中に１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁し、得られた懸濁液に対し、ＴＧＦ−βを１０ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−６を２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−１βを２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−２１を２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−２３を１２．５ｎｇ／ｍＬ、およびビフィズス菌の加熱菌体を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように添加し、３７℃で７２時間培養した後、その上清を回収する。
工程（２）：ビフィズス菌の加熱菌体を添加しない以外は前記工程（１）と同様にして、上清を回収する。
工程（３）：前記工程（１）、（２）でそれぞれ回収した上清中のＩＬ−１７濃度を測定し、下記式によりＩＬ−１７産生抑制率（％）を求める。
As a result of intensive studies, the present inventor has obtained the knowledge that IL-17 production in human cells can be effectively induced by using five specific cytokines, and further studies based on such knowledge As a result, it was found that bifidobacteria and its cell-derived components have an effect of strongly suppressing IL-17 production in human cells, and thus completed the present invention.
The present invention for solving the above problems has the following aspects.
[1] A human cell IL-17 production inhibitor containing bifidobacteria or a component derived therefrom as an active ingredient.
[2] The human cell IL-17 production inhibitor according to [1], wherein the Bifidobacterium is at least one selected from the group consisting of Bifidobacterium longum and Bifidobacterium breve.
[3] The bifidobacteria described in [1] or [2], which have an IL-17 production inhibitory ability such that an IL-17 production inhibition rate obtained by the following steps (1) to (3) is 85% or more. Human cell IL-17 production inhibitor.
Step (1): Human peripheral blood mononuclear cells are suspended in a liquid medium to 1 × 10 7 cells / mL, and TGF-β is added to 10 ng / mL, IL-6 to the obtained suspension. 25 ng / mL, IL-1β 25 ng / mL, IL-21 25 ng / mL, IL-23 12.5 ng / mL, and Bifidobacterium heated cells at 1 × 10 7 cells / mL After addition and incubation at 37 ° C. for 72 hours, the supernatant is recovered.
Step (2): The supernatant is collected in the same manner as in the above step (1) except that the heated cells of bifidobacteria are not added.
Step (3): The IL-17 concentration in the supernatant collected in each of the steps (1) and (2) is measured, and the IL-17 production inhibition rate (%) is determined by the following formula.
本発明によれば、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を抑制できるヒト細胞ＩＬ−１７産生抑制剤を提供できる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the human cell IL-17 production inhibitor which can suppress IL-17 production in a human cell can be provided.
本発明のヒト細胞ＩＬ−１７産生抑制剤（以下、ＩＬ−１７産生抑制剤ということがある。）は、ビフィズス菌またはその菌体由来成分を有効成分とする。
ここで、本発明における「有効成分」とは、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を抑制する作用（ＩＬ−１７産生抑制能）を有する成分を意味する。
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤に用いられる有効成分が有するＩＬ−１７産生抑制能は、ヒト細胞を、ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−２１およびＩＬ−２３の５種のサイトカインで刺激してＩＬ−１７産生を誘導する系を利用することで評価できる。
すなわち、本発明者らは、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を抑制できる抑制剤を見出すべく鋭意検討を行うなかで、ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−２１およびＩＬ−２３の５種のサイトカインを用いることにより、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を効果的に誘導できるとの知見を得ている。そこで、ヒト細胞を、上記５種のサイトカインで刺激してＩＬ−１７産生を誘導する系を利用することで、ＩＬ−１７産生抑制能を評価できる。
上記評価は、より具体的には、以下の手順で実施できる。
ヒト細胞を上記５種のサイトカインの存在下で培養してヒト細胞からのＩＬ−１７産生を誘導する。このとき、培養を、有効成分の存在下または不在下で行う。培養後、両者のＩＬ−１７産生量を比較することにより、当該有効成分が有するＩＬ−１７産生抑制能を評価できる。
かかる評価方法は、有効成分の不在下で産生されるＩＬ−１７量が多いため、有効成分の添加によってＩＬ−１７産生がどの程度抑制されたのかを判別しやすい。
該評価方法に用いられるヒト細胞としては、ヒト末梢血単核球が好ましい。
上記評価方法の好ましい態様として、後述する工程（１）〜（３）を行い、ＩＬ−１７産生抑制率を求める方法が挙げられる。
The human cell IL-17 production inhibitor (hereinafter sometimes referred to as IL-17 production inhibitor) of the present invention comprises bifidobacteria or a component derived therefrom as an active ingredient.
Here, the “active ingredient” in the present invention means an ingredient having an action of suppressing IL-17 production in human cells (IL-17 production inhibitory ability).
The IL-17 production inhibitory ability of the active ingredient used in the IL-17 production inhibitor of the present invention has five types of TGF-β, IL-6, IL-1β, IL-21 and IL-23. It can be evaluated by using a system that induces IL-17 production by stimulating with other cytokines.
That is, the present inventors have conducted intensive studies to find an inhibitor capable of suppressing IL-17 production in human cells, and in the process of TGF-β, IL-6, IL-1β, IL-21 and IL-23. The knowledge that IL-17 production in human cells can be effectively induced by using five kinds of cytokines has been obtained. Therefore, IL-17 production inhibitory ability can be evaluated by utilizing a system that induces IL-17 production by stimulating human cells with the above five types of cytokines.
More specifically, the evaluation can be performed according to the following procedure.
Human cells are cultured in the presence of the above five cytokines to induce IL-17 production from human cells. At this time, the culture is performed in the presence or absence of an active ingredient. After culturing, the IL-17 production inhibitory ability of the active ingredient can be evaluated by comparing both IL-17 production amounts.
Since this evaluation method has a large amount of IL-17 produced in the absence of an active ingredient, it is easy to determine how much IL-17 production is suppressed by the addition of the active ingredient.
As human cells used in the evaluation method, human peripheral blood mononuclear cells are preferable.
As a preferred embodiment of the above evaluation method, there is a method in which steps (1) to (3) described later are performed to determine the IL-17 production inhibition rate.
「ビフィズス菌」は、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属に属する細菌を意味する。
ビフィズス菌として、具体的には、ビフィドバクテリウム・ロンガム（B. longum）、ビフィドバクテリウム・ブレベ（B. breve）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム（B. pseudolongum）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（B. infantis）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（B. bifidum）、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス（B. adolescentis）、ビフィドバクテリウム・カテヌラタム（B. catenulatum）、ビフィドバクテリウム・アニマリス（B. animalis）等が挙げられる。
これらの中でも、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生の抑制効果に優れること、工業的に加工しやすいこと等から、ビフィドバクテリウム・ロンガムおよびビフィドバクテリウム・ブレベからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。
“Bifidobacterium” means a bacterium belonging to the genus Bifidobacterium.
Specific examples of Bifidobacteria include B. longum, B. breve, B. pseudolongum, and Bifidobacteria. B. infantis, B. bifidum, B. adolescentis, B. catenulatum, B. Examples thereof include B. animalis.
Among these, at least one selected from the group consisting of Bifidobacterium longum and Bifidobacterium breve because of its excellent inhibitory effect on IL-17 production in human cells and ease of industrial processing. Species are preferred.
ビフィズス菌としては、特に、下記工程（１）〜（３）により求められるＩＬ−１７産生抑制率が８５％以上となるＩＬ−１７産生抑制能を有するものが好ましい。該ＩＬ−１７産生抑制率は９５％以上がより好ましい。
工程（１）：ヒト末梢血単核球を液体培地中に１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁し、得られた懸濁液に対し、ＴＧＦ−βを１０ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−６を２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−１βを２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−２１を２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−２３を１２．５ｎｇ／ｍＬ、およびビフィズス菌の加熱菌体を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように添加し、３７℃で７２時間培養した後、その上清を回収する。
工程（２）：ビフィズス菌の加熱菌体を添加しない以外は前記工程（１）と同様にして、上清を回収する。
工程（３）：前記工程（１）、（２）でそれぞれ回収した上清中のＩＬ−１７濃度を測定し、下記式によりＩＬ−１７産生抑制率（％）を求める。
As the bifidobacteria, those having an IL-17 production inhibitory ability, in which the IL-17 production inhibition rate obtained by the following steps (1) to (3) is 85% or more, are particularly preferable. The IL-17 production suppression rate is more preferably 95% or more.
Step (1): Human peripheral blood mononuclear cells are suspended in a liquid medium to 1 × 10 7 cells / mL, and TGF-β is added to 10 ng / mL, IL-6 to the obtained suspension. 25 ng / mL, IL-1β 25 ng / mL, IL-21 25 ng / mL, IL-23 12.5 ng / mL, and Bifidobacterium heated cells at 1 × 10 7 cells / mL After addition and incubation at 37 ° C. for 72 hours, the supernatant is recovered.
Step (2): The supernatant is collected in the same manner as in the above step (1) except that the heated cells of bifidobacteria are not added.
Step (3): The IL-17 concentration in the supernatant recovered in each of the steps (1) and (2) is measured, and the IL-17 production inhibition rate (%) is determined by the following formula.
液体培地としては、ヒト末梢血単核球を培養可能なものであればよく、公知の液体培地のなかから適宜選択できる。具体的には、１０％ヒトＡＢ型血清、３ｍＭグルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、２０μＭ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培地（インビトロジェン社製）；ＡＩＭ−Ｖ培地（ＧＩＢＣＯ社製）等が挙げられる。
ビフィズス菌の加熱菌体は、加熱による殺菌処理を施した菌体である。加熱菌体は、たとえばビフィズス菌の生菌を公知の方法により培養し、得られた培養物に対し、６０〜１２１℃で５〜３０分間程度の加熱処理を行うことにより調製できる。
上清中のＩＬ−１７濃度は、従来、血清等についてのサイトカインアッセイに用いられている方法により測定できる。たとえば、ＢｉｏＰｌｅｘサスペンジョンアレイシステム（ＢｉｏＲａｄ社）等の、市販の測定システムを使用して測定できる。
The liquid medium is not particularly limited as long as human peripheral blood mononuclear cells can be cultured, and can be appropriately selected from known liquid media. Specific examples include RPMI 1640 medium (Invitrogen); AIM-V medium (GIBCO) containing 10% human AB serum, 3 mM glutamine, penicillin, streptomycin, 20 μM 2-mercaptoethanol, and the like.
The heated cell of bifidobacteria is a cell that has been sterilized by heating. The heated cells can be prepared, for example, by culturing viable Bifidobacteria by a known method and subjecting the obtained culture to a heat treatment at 60 to 121 ° C. for about 5 to 30 minutes.
The IL-17 concentration in the supernatant can be measured by a method conventionally used in cytokine assays for serum and the like. For example, the measurement can be performed using a commercially available measurement system such as BioPlex suspension array system (BioRad).
上記ＩＬ−１７産生抑制率が８５％以上となるＩＬ−１７産生抑制能を有するビフィズス菌の菌株としては、たとえば、ビフィドバクテリウム・ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９（製品名：Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＢＢ５３６、森永乳業社製。）、ビフィドバクテリウム・ブレベ ＬＭＧ ２３７２９（製品名：Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｍ−１６Ｖ、森永乳業社製。）等が挙げられる。
ただし本発明はこれに限定されるものではなく、公知の種々のビフィズス菌の菌株について上記工程（１）〜（３）を実施し、所望のＩＬ−１７産生抑制能を有するものを適宜選択して利用できる。
Examples of the strain of Bifidobacterium having IL-17 production inhibitory ability with an IL-17 production inhibition rate of 85% or more include, for example, Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 (product name: Bifidobacterium longum BB536, Morinaga Milk Industry) And Bifidobacterium breve LMG 23729 (product name: Bifidobacterium breve M-16V, manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.).
However, the present invention is not limited to this, and the above steps (1) to (3) are carried out on various known Bifidobacteria strains, and those having the desired ability to suppress IL-17 production are appropriately selected. Available.
有効成分としてビフィズス菌を用いる場合、該ビフィズス菌は、生菌であってもよく、死菌であってもよい。いずれを用いても、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を抑制することができる。特に、性質が安定している点から、前記加熱菌体が好ましい。
有効成分としてビフィズス菌の菌体由来成分を用いる場合、該菌体由来成分としては、細胞破砕物、ビフィズス菌の菌体の一部を構成する成分等が挙げられる。
ビフィズス菌の菌体の一部を構成する成分としては、たとえば、ペプチドグリカンやリポテイコ酸などの細胞壁成分、ＤＮＡなどの核酸成分、細胞外多糖、細胞質成分等が挙げられる。
上記菌体由来成分は、それぞれ、公知の方法により調製できる。具体的には、たとえば細胞破砕物は、超音波処理、フレンチプレスによる物理的破壊等により調製できる。
When bifidobacteria are used as an active ingredient, the bifidobacteria may be live or dead. Any of them can suppress IL-17 production in human cells. In particular, the heated cells are preferred from the viewpoint of stable properties.
In the case of using a bifidobacteria cell-derived component as an active ingredient, examples of the cell-derived component include a cell disrupted product, a component constituting a part of the bifidobacteria cell, and the like.
Examples of components constituting a part of Bifidobacterium cells include cell wall components such as peptidoglycan and lipoteichoic acid, nucleic acid components such as DNA, extracellular polysaccharides, cytoplasmic components, and the like.
Each of the above bacterial cell-derived components can be prepared by a known method. Specifically, for example, a cell lysate can be prepared by ultrasonic treatment, physical destruction by a French press, or the like.
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤が有効成分として含有するビフィズス菌またはその菌体由来成分は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。
また、本発明のＩＬ−１７産生抑制剤は、前記有効成分のみからなるものであってもよく、前記有効成分と、有効成分以外の任意成分とを配合した組成物であってもよい。該任意成分としては、薬理学的に許容し得るものであれば特に限定されず、従来、医薬組成物に配合されている添加剤（たとえば後述する製剤担体等）を配合できる。
The bifidobacteria or its cell-derived component contained in the IL-17 production inhibitor of the present invention as an active ingredient may be one kind or two or more kinds.
Moreover, the IL-17 production inhibitor of this invention may consist only of the said active ingredient, and the composition which mix | blended the said active ingredient and arbitrary components other than an active ingredient may be sufficient as it. The optional component is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and an additive (for example, a pharmaceutical carrier to be described later) that has been conventionally blended in a pharmaceutical composition can be blended.
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤の投与経路は、経口、非経口のいずれでもよく、好ましくは経口である。非経口の投与経路としては、経直腸、経皮等が挙げられる。
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤の投与量は、特に限定されず、期待するＩＬ−１７産生抑制効果に応じ、使用するビフィズス菌またはその菌体由来成分が有するＩＬ−１７産生抑制能や投与経路等を考慮して適宜設定すればよい。
たとえばビフィズス菌を有効成分とし、経口にて投与する場合、１日投与量は、通常、体重１ｋｇあたりの細胞数（ｃｅｌｌｓ／ｋｇ体重）に換算して、１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｋｇ体重以上であることが好ましく、１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｋｇ体重以上がより好ましい。
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤は、１日投与量の全量を１回で投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。
The administration route of the IL-17 production inhibitor of the present invention may be either oral or parenteral, preferably oral. Examples of parenteral routes of administration include rectal and transdermal methods.
The dose of the IL-17 production inhibitor of the present invention is not particularly limited, and the IL-17 production inhibitory ability or administration of the bifidobacteria used or its cell-derived component depends on the expected IL-17 production inhibitory effect. What is necessary is just to set suitably in consideration of a route etc.
For example, when bifidobacteria is used as an active ingredient and is administered orally, the daily dose is usually 1 × 10 6 cells / kg body weight or more in terms of the number of cells per kg body weight (cells / kg body weight). It is preferable that it is 1 × 10 7 cells / kg body weight or more.
The IL-17 production inhibitor of the present invention may be administered in a single daily dose, or may be divided into several doses.
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤は、投与方法に応じ、適宜所定の剤形に製剤化することができる。
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤の剤形としては、たとえば経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤；等が挙げられる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤、貼付剤、噴霧剤等が挙げられる。
製剤化は、剤形に応じ、適宜公知の方法により実施できる。
製剤化に際しては、有効成分のみを製剤化してもよく、適宜、製剤担体を配合して製剤化してもよい。
製剤担体を配合する場合、本発明のＩＬ−１７産生抑制剤中の有効成分の配合量は、特に制限はなく、剤形に合わせて適宜決定すればよい。
The IL-17 production inhibitor of the present invention can be appropriately formulated into a predetermined dosage form according to the administration method.
As the dosage form of the IL-17 production inhibitor of the present invention, for example, in the case of oral administration, solid preparations such as powders, granules, tablets and capsules; solutions such as solutions, syrups, suspensions and emulsions; Etc. In the case of parenteral administration, suppositories, ointments, patches, sprays and the like can be mentioned.
Formulation can be appropriately performed by a known method according to the dosage form.
At the time of formulation, only the active ingredient may be formulated, or a formulation carrier may be blended as appropriate.
When a pharmaceutical carrier is blended, the blending amount of the active ingredient in the IL-17 production inhibitor of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the dosage form.
前記製剤担体としては、剤形に応じ、慣用の各種有機または無機の担体を用いることができる。
たとえば固形製剤の場合の担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
賦形剤としては、たとえば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
経口投与用の液剤の場合の担体としては、水などの溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
As the preparation carrier, various conventional organic or inorganic carriers can be used depending on the dosage form.
For example, as a carrier in the case of a solid preparation, excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, flavoring agents and the like can be mentioned.
Examples of the excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin and carboxymethyl starch; crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium; gum arabic; dextran; pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium magnesium silicate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; And carbonate derivatives such as calcium; sulfate derivatives such as calcium sulfate and the like.
Examples of the binder include gelatin, polyvinyl pyrrolidone, and tuna gorgol in addition to the above excipients.
Examples of the disintegrant include, in addition to the above excipients, chemically modified starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
As the lubricant, for example, talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; waxes such as bee gum and geirow; boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid Carboxylic acid sodium salts such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate; starch derivatives and the like; Can be mentioned.
Examples of the stabilizer include paraoxybenzoates such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; acetic anhydride; sorbic acid and the like.
Examples of the flavoring agent include sweeteners, acidulants, and fragrances.
Examples of the carrier in the case of a solution for oral administration include a solvent such as water and a flavoring agent.
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤の有効成分であるビフィズス菌またはその菌体由来成分は、ヒト細胞におけるＩＬ−１７産生を抑制する作用を有している。そのため、本発明のＩＬ−１７産生抑制剤は、これを投与することにより、投与しない場合に比べて、ヒトの生体内におけるＩＬ−１７の産生を抑制する効果を奏する。
したがって、本発明のＩＬ−１７産生抑制剤は、ＩＬ−１７産生が亢進したヒト疾患の予防または治療薬として有用である。かかる疾患としては、たとえば関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息などのアレルギー疾患等が挙げられる。
また、本発明のＩＬ−１７産生抑制剤は、ビフィズス菌またはその菌体由来成分を有効成分としているため、経口投与した場合の安全性が高く、副作用が生じるおそれも少ない。
本発明のＩＬ−１７産生抑制剤は、各種医薬品、食品、栄養剤等に添加して用いることができる。
The Bifidobacterium which is an active ingredient of the IL-17 production inhibitor of the present invention or a component derived from the fungus body has an action of suppressing IL-17 production in human cells. Therefore, the IL-17 production inhibitor of this invention has the effect which suppresses the production of IL-17 in a human body by administering this compared with the case where it does not administer.
Therefore, the IL-17 production inhibitor of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for human diseases in which IL-17 production is enhanced. Examples of such diseases include allergic diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, and asthma.
In addition, since the IL-17 production inhibitor of the present invention uses bifidobacteria or its cell-derived component as an active ingredient, it has high safety when administered orally and is less likely to cause side effects.
The IL-17 production inhibitor of the present invention can be used by adding to various pharmaceuticals, foods, nutrients and the like.
次に、試験例および実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［試験例１］
目的：マウス脾細胞およびヒト末梢血単核球におけるＩＬ−１７産生の誘導および各系におけるＩＬ−１７産生抑制効果の評価。
使用菌株：表１に示す、ビフィズス菌の２菌株および乳酸菌の１菌株。表中、上付文字Ｔは基準株であることを示す。
Next, although a test example and an Example are shown and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to a following example.
[Test Example 1]
Objective: Induction of IL-17 production in mouse splenocytes and human peripheral blood mononuclear cells and evaluation of IL-17 production inhibitory effect in each system.
Bacterial strains: 2 strains of bifidobacteria and 1 strain of lactic acid bacteria shown in Table 1. In the table, the superscript T indicates that it is a reference stock.
上記各菌株の加熱菌体を下記に示す手順で調製した。
ビフィズス菌：ＭＲＳ（de Man Rogasa Sharpe）培地（Ｄｉｆｃｏ（登録商標）製品、ベクトン・ディッキンソン社製）で１６時間培養したものを、ＰＢＳ（phosphate-buffer saline）で２回洗浄し、さらに蒸留水で２回洗浄した後に、ＰＢＳで懸濁し、８０℃で３０分間加熱処理（殺菌処理）を行った。
乳酸菌：Ｍ１７培地（Ｄｉｆｃｏ（登録商標）製品、ベクトン・ディッキンソン社製）で１６時間培養したものを、ＰＢＳで２回洗浄し、さらに蒸留水で２回洗浄した後に、ＰＢＳで懸濁し、８０℃で３０分間加熱処理（殺菌処理）を行った。
Heated cells of each of the above strains were prepared according to the following procedure.
Bifidobacterium: MRS (de Man Rogasa Sharpe) medium (Difco (registered trademark) product, Becton Dickinson) cultured for 16 hours, washed twice with PBS (phosphate-buffer saline) and further with distilled water After washing twice, it was suspended in PBS and heat-treated (sterilization treatment) at 80 ° C. for 30 minutes.
Lactic acid bacteria: What was cultured in M17 medium (Difco (registered trademark) product, manufactured by Becton Dickinson) for 16 hours was washed twice with PBS, further washed twice with distilled water, suspended in PBS, and 80 ° C. Then, heat treatment (sterilization treatment) was performed for 30 minutes.
試験方法Ｉ（マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生誘導、およびビフィズス菌・乳酸菌によるＩＬ−１７産生抑制効果の評価）：
まず、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾細胞を採取し、細胞数が１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように下記の基本培地に懸濁し、細胞懸濁液を調製した。
マウス脾細胞培養用の基本培地：１０％の非働化ウシ血清（ＧＩＢＣＯ社製）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０ｍＭの２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含むＲＰＩＭ１６４０培地（インビトロジェン社製）。
Test Method I (Induction of IL-17 production in mouse spleen cells and evaluation of IL-17 production inhibitory effect by bifidobacteria and lactic acid bacteria):
First, spleen cells of female BALB / c mice were collected and suspended in the following basic medium so that the number of cells was 1 × 10 7 cells / ml to prepare a cell suspension.
Basal medium for mouse splenocyte culture: 10% inactivated bovine serum (GIBCO), 100 U / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin and 10 mM 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1- Piperazil] RPIM1640 medium (Invitrogen) containing ethanesulfonic acid (HEPES).
次に、上記細胞懸濁液を、１００μｌずつ９６穴プレート（ＢＤ社製）に入れ、各穴に、ＩＬ−１７産生を誘導するため、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６を、それぞれ、最終濃度が２ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌとなるように添加した。また、それと同時に、上記加熱菌体のいずれか１種を、最終濃度が１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌ（マウス脾細胞の濃度の×１倍）となるように添加した。これを３７℃で７２時間培養した後、培養液を回収し、遠心分離（２５００ｒｐｍ、５分間）により細胞残渣を除去し、上清を回収した。
回収した上清中のＩＬ−１７濃度（ｐｇ／ｍｌ）を、ＢｉｏＰｌｅｘサスペンジョンアレイシステム（ＢｉｏＲａｄ）により測定した。
また、対照として、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６および加熱菌体の添加を行わない以外は上記と同様の処理を行い、これを無刺激群とした。また、加熱菌体の添加を行わない以外は上記と同様の処理を行い、これを菌無添加群とした。
Next, 100 μl of the cell suspension is placed in a 96-well plate (manufactured by BD), and in order to induce IL-17 production in each well, TGF-β and IL-6 are respectively added at final concentrations. It added so that it might become 2ng / ml and 20ng / ml. At the same time, any one of the above heated cells was added so that the final concentration was 1 × 10 7 cells / ml (× 1 times the concentration of mouse spleen cells). After culturing this at 37 ° C. for 72 hours, the culture solution was collected, cell debris was removed by centrifugation (2500 rpm, 5 minutes), and the supernatant was collected.
The IL-17 concentration (pg / ml) in the collected supernatant was measured by a BioPlex suspension array system (BioRad).
Further, as a control, the same treatment as described above was performed except that TGF-β, IL-6, and heated cells were not added, and this was used as a non-stimulated group. Moreover, the process similar to the above was performed except not adding a heating microbial cell, and this was made into the bacteria non-addition group.
各菌株を添加した群、無刺激群および菌無添加群のＩＬ−１７濃度の測定結果を表２に示す。
また、該測定結果から、下記の式により、ＩＬ−１７産生の抑制率（％）を求めた。その結果を表２に示す。
式：抑制率（％）＝（１−［各菌株を添加した群のＩＬ−１７濃度］／［菌無添加群のＩＬ−１７濃度］）×１００
Table 2 shows the measurement results of the IL-17 concentration of the group to which each strain was added, the unstimulated group, and the group to which no bacteria were added.
Moreover, the inhibition rate (%) of IL-17 production was calculated | required from this measurement result by the following formula. The results are shown in Table 2.
Formula: Inhibition rate (%) = (1− [IL-17 concentration in the group to which each strain was added] / [IL-17 concentration in the group to which no bacteria was added]) × 100
試験方法ＩＩ（ヒト末梢血単核球におけるＩＬ−１７産生誘導、およびビフィズス菌・乳酸菌によるＩＬ−１７産生抑制効果の評価）：
まず、健常ボランティア４名から全血を約１０ｍｌ得て、ただちに、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ １０７７（Ｓｈｉｇｍａ社製）により末梢血単核球画分を調製した。これを、細胞数が１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように下記の基本培地に懸濁し、細胞懸濁液を調製した。
ヒト末梢血単核球培養用の基本培地：１０％のヒトＡＢ型血清（タカラバイオ社製）、３ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび２０ｍＭの２−メルカプトエタノールを含むＲＰＩＭ１６４０培地（インビトロジェン社製）。
Test method II (IL-17 production induction in human peripheral blood mononuclear cells and evaluation of IL-17 production inhibitory effect by bifidobacteria and lactic acid bacteria):
First, about 10 ml of whole blood was obtained from 4 healthy volunteers, and immediately, a peripheral blood mononuclear cell fraction was prepared with Histopaque 1077 (manufactured by Sigma). This was suspended in the following basic medium so that the number of cells became 1 × 10 7 cells / ml to prepare a cell suspension.
Basic medium for human peripheral blood mononuclear cell culture: 10% human AB serum (manufactured by Takara Bio Inc.), 3 mM glutamine, 100 U / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin and 20 mM 2-mercaptoethanol RPIM1640 medium (Invitrogen).
次に、上記細胞懸濁液を、１００μｌずつ９６穴プレート（ＢＤ社製）に入れ、各穴に、ＩＬ−１７産生を誘導するため、ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−２１およびＩＬ−２３を、それぞれ、最終濃度が１０ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、１２．５ｎｇ／ｍｌとなるように添加した。また、それと同時に、上記加熱菌体のいずれか１種を、最終濃度が１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍｌ（ヒト末梢血単核球の濃度の１０倍）となるように添加した。これを３７℃で７２時間培養した後、培養液を回収し、遠心分離（２５００ｒｐｍ、５分間）により細胞残渣を除去し、上清を回収した。
回収した上清中のＩＬ−１７濃度（ｐｇ／ｍｌ）を、ＢｉｏＰｌｅｘサスペンジョンアレイシステム（ＢｉｏＲａｄ）により測定した。
また、対照として、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６および加熱菌体の添加を行わない以外は上記と同様の処理を行い、これを無刺激群とした。また、加熱菌体の添加を行わない以外は上記と同様の処理を行い、これを菌無添加群とした。
Next, 100 μl of the cell suspension is placed in a 96-well plate (manufactured by BD), and in order to induce IL-17 production in each well, TGF-β, IL-6, IL-1β, IL- 21 and IL-23 were added to final concentrations of 10 ng / ml, 25 ng / ml, 25 ng / ml, 25 ng / ml and 12.5 ng / ml, respectively. At the same time, any one of the above heated cells was added so that the final concentration was 1 × 10 8 cells / ml (10 times the concentration of human peripheral blood mononuclear cells). After culturing this at 37 ° C. for 72 hours, the culture solution was collected, cell debris was removed by centrifugation (2500 rpm, 5 minutes), and the supernatant was collected.
The IL-17 concentration (pg / ml) in the collected supernatant was measured by a BioPlex suspension array system (BioRad).
Further, as a control, the same treatment as described above was performed except that TGF-β, IL-6, and heated cells were not added, and this was used as a non-stimulated group. Moreover, the process similar to the above was performed except not adding a heating microbial cell, and this was made into the bacteria non-addition group.
各菌株を添加した群、無刺激群および菌無添加群のＩＬ−１７濃度の測定結果を表２に示す。
また、該測定結果から、前記試験方法Ｉと同様にして、ＩＬ−１７産生の抑制率（％）を求めた。その結果を表２に示す。
Table 2 shows the measurement results of the IL-17 concentration of the group to which each strain was added, the unstimulated group, and the group to which no bacteria were added.
From the measurement results, the inhibition rate (%) of IL-17 production was determined in the same manner as in Test Method I. The results are shown in Table 2.
上記結果に示すように、ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−２１およびＩＬ−２３の５種のサイトカインによる刺激を行うことにより、ヒト末梢血単核球におけるＩＬ−１７産生を効果的に誘導できた。なお、本発明者らの検討によれば、これら５種のサイトカインのいずれかを抜いた場合、ＩＬ−産生を誘導する効果は、５種全てを用いた場合に比べて小さかった。
また、Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９株およびＢ．ブレベＬＭＧ ２３７２９株は、それぞれ、前記５種のサイトカインによる刺激で誘導されたヒト末梢血単核球からのＩＬ−１７産生の抑制効果が高く、抑制率がいずれも８５％を超えていた。これらの菌株は、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−６による刺激で誘導されたマウス脾細胞からのＩＬ−１７産生も抑制したが、その効果は、ヒト末梢血単核球の場合に比べて小さかった。
一方、乳酸菌のＳ．サーモフィラスＡＴＣＣ １９２５８Ｔ株は、マウス脾細胞からのＩＬ−１７産生を強く抑制したが、ヒト末梢血単核球からのＩＬ−１７産生に対する抑制は弱かった。
これらの結果から、Ｂ．ロンガムＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９株およびＢ．ブレベＬＭＧ ２３７２９株が、ヒト細胞からのＩＬ−１７産生に対し、強い抑制作用を有することが確認できた。
As shown in the above results, IL-17 production in human peripheral blood mononuclear cells can be achieved by stimulation with five types of cytokines, TGF-β, IL-6, IL-1β, IL-21 and IL-23. We were able to guide effectively. According to the study by the present inventors, when any of these 5 types of cytokines was omitted, the effect of inducing IL-production was smaller than when all 5 types were used.
B. Longham ATCC BAA-999 strain and Each of the Breve LMG 23729 strains had a high inhibitory effect on IL-17 production from human peripheral blood mononuclear cells induced by stimulation with the above five cytokines, and the inhibition rate exceeded 85%. These strains also suppressed IL-17 production from mouse splenocytes induced by stimulation with TGF-β and IL-6, but the effect was less than that of human peripheral blood mononuclear cells.
On the other hand, S. lactic acid bacteria. The Thermophilus ATCC 19258 T strain strongly suppressed IL-17 production from mouse splenocytes, but weakly suppressed IL-17 production from human peripheral blood mononuclear cells.
From these results, B.I. Longham ATCC BAA-999 strain and It was confirmed that the Breve LMG 23729 strain has a strong inhibitory action on IL-17 production from human cells.
Claims (3)
工程（１）：ヒト末梢血単核球を液体培地中に１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁し、得られた懸濁液に対し、ＴＧＦ−βを１０ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−６を２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−１βを２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−２１を２５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−２３を１２．５ｎｇ／ｍＬ、およびビフィズス菌の加熱菌体を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように添加し、３７℃で７２時間培養した後、その上清を回収する。
工程（２）：ビフィズス菌の加熱菌体を添加しない以外は前記工程（１）と同様にして、上清を回収する。
工程（３）：前記工程（１）、（２）でそれぞれ回収した上清中のＩＬ−１７濃度を測定し、下記式によりＩＬ−１７産生抑制率（％）を求める。
Step (1): Human peripheral blood mononuclear cells are suspended in a liquid medium to 1 × 10 7 cells / mL, and TGF-β is added to 10 ng / mL, IL-6 to the obtained suspension. 25 ng / mL, IL-1β 25 ng / mL, IL-21 25 ng / mL, IL-23 12.5 ng / mL, and Bifidobacterium heated cells at 1 × 10 7 cells / mL After addition and incubation at 37 ° C. for 72 hours, the supernatant is recovered.
Step (2): The supernatant is collected in the same manner as in the above step (1) except that the heated cells of bifidobacteria are not added.
Step (3): The IL-17 concentration in the supernatant collected in each of the steps (1) and (2) is measured, and the IL-17 production inhibition rate (%) is determined by the following formula.
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Legal Events
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| A02 | Decision of refusal |
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