JP2010536888A - Benzenesulfonylaminomethylene substituted thiol pyrrolidine carbapenem derivatives - Google Patents

Benzenesulfonylaminomethylene substituted thiol pyrrolidine carbapenem derivatives Download PDF

Info

Publication number
JP2010536888A
JP2010536888A JP2010522167A JP2010522167A JP2010536888A JP 2010536888 A JP2010536888 A JP 2010536888A JP 2010522167 A JP2010522167 A JP 2010522167A JP 2010522167 A JP2010522167 A JP 2010522167A JP 2010536888 A JP2010536888 A JP 2010536888A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
ester
carboxy
tert
benzenesulfonylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2010522167A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
黄振華
Original Assignee
山東軒竹醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 山東軒竹醫藥科技有限公司 filed Critical 山東軒竹醫藥科技有限公司
Publication of JP2010536888A publication Critical patent/JP2010536888A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は医学技術分野に関与する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物、また一般式（ＩＩ）の中間体に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されたとおりである。本発明は更に、このような化合物及び中間体を調製するための方法、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の、感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用に関する。
【化１】

Figure 2010536888
The present invention relates to the medical technical field. In particular, the invention relates to compounds of general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrolysable esters thereof, isomers thereof, hydrates thereof or hydrates of the aforementioned esters or salts, With respect to the intermediate of formula (II), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined herein. The invention further relates to methods for preparing such compounds and intermediates, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the manufacture of such compounds for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing infectious diseases. Regarding use.
[Chemical 1]
Figure 2010536888

Description

本発明は、ベンゼンスルホニルアミノメチレン置換チオールピロリジン置換カルバペネム誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物、前述のエステル又は塩の水和物及びその中間体、これらの化合物及び中間体の調製方法、このような化合物を含有する医薬組成物並びに感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。   The present invention relates to a benzenesulfonylaminomethylene-substituted thiolpyrrolidine-substituted carbapenem derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolyzable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof, a hydrate of the aforementioned ester or salt, and a derivative thereof The invention relates to intermediates, methods of preparing these compounds and intermediates, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of these compounds in the manufacture of a medicament for treating and / or preventing infections.

幅広い抗菌スペクトル及び強力な抗菌活性を有し、β−ラクタマーゼに対して安定であることから、カルバペネム抗生物質は高い関心を集めている。臨床的に使用されているカルバペネム抗生物質には、イミペネム(Imipenem)、パニペネム（Panipenem）、メロペネム（Meropenem）、ビアペネム（Biapenem）及びドリペネム（Doripenem）が含まれる。ドリペネムは、日本の塩野義製薬（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．Ｌｔｄ．）によって開発されたカルバペネム抗生物質であり、以下の構造式を有する。

Figure 2010536888
Carbapenem antibiotics are of great interest because they have a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, and are stable to β-lactamases. Clinically used carbapenem antibiotics include imipenem, panipem, meropenem, biapenem and doripenem. Doripenem is a carbapenem antibiotic developed by Shionogi & Co. Ltd. in Japan and has the following structural formula.
Figure 2010536888

ドリペネムは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対してイミペネムより良好な抗菌作用を有し、またイミペネム耐性菌に対する抗菌作用を有する。ドリペネムは、腎デヒドロペプチダーゼＩ（ＤＨＰ−Ｉ）に対して安定である。ドリペネムは主に尿路系及び呼吸器系における重症感染症の治療に使用される。しかしながら、ドリペネムを臨床的に適用しすぎたことから、細菌はドリペネムに対する耐性を増してきている。   Doripenem has better antibacterial action than imipenem against gram-positive and gram-negative bacteria, and has antibacterial action against imipenem-resistant bacteria. Doripenem is stable against renal dehydropeptidase I (DHP-I). Doripenem is mainly used to treat severe infections in the urinary tract and respiratory system. However, bacteria have increased resistance to doripenem due to the over-clinical application of doripenem.

メロペネムは、日本の住友製薬（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）によって開発されたカルバペネム抗生物質である。メロペネムは、１９９５年にイタリアで最初に商品化された。メロペネムは以下の構造式を有する。

Figure 2010536888
Meropenem is a carbapenem antibiotic developed by Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. in Japan. Meropenem was first commercialized in Italy in 1995. Meropenem has the following structural formula:
Figure 2010536888

メロペネムは、最初に商品化された１β−メチルカルバペネム抗生物質である。メロペネムの臨床的な適用が増えるにつれて、細菌は徐々にメロペネムに対する耐性を示し始めている。   Meropenem is the first commercialized 1β-methylcarbapenem antibiotic. As the clinical application of meropenem increases, bacteria gradually begin to show resistance to meropenem.

抗生物質の乱用は、細菌の薬剤耐性の増大を引き起こす。消化管における消化には限界があるため、現在商品化されているカルバペネムは診療所にて注射としてしか投与されず、臨床的な利用度は高くない。加えて、メロペネム及びドリペネムは共に半減期が短い。メロペネム及びドリペネムの半減期は共にヒトの体内において約１時間であり、これでは臨床的なニーズを満たすことはできない。   Antibiotic abuse causes an increase in bacterial drug resistance. Due to the limitations of digestion in the digestive tract, currently commercialized carbapenem is only administered as an injection at the clinic, and its clinical utility is not high. In addition, both meropenem and doripenem have a short half-life. Both meropenem and doripenem have a half-life in the human body of approximately 1 hour, which cannot meet clinical needs.

現在臨床的に使用されているメロペネム及びドリペネムに対する菌株の薬剤耐性を克服するために、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対してドリペネム及びメロペネムの抗菌活性より高い又はそれと同等の抗菌活性を示し、またＤＨＰ−Ｉに対する安定性を有する新しいカルバペネムを探す必要がある。更に、このような新しいカルバペネムは、臨床的な適用におけるニーズを満たすためにより長い半減期を有するものでなくてはならない。   In order to overcome the drug resistance of strains to meropenem and doripenem currently in clinical use, antibacterial activity higher or equivalent to that of doripenem and meropenem against gram positive and gram negative bacteria, and There is a need to look for new carbapenems that have stability against DHP-I. Furthermore, such new carbapenems must have a longer half-life to meet the needs in clinical applications.

本発明は、以下の技術的解決策を提供する。   The present invention provides the following technical solutions.

１．一般式（Ｉ）：

Figure 2010536888
（式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物。 1. Formula (I):
Figure 2010536888
 Wherein R 1 represents carboxy, —COOR 6 or a hydrolysable ester, R 6 represents a carboxy protecting group,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, an amino protecting group or a hydrolysable ester;
R 4 represents hydrogen, lower alkyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally halogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, carbamoyl, sulfonic acid group, lower alkylamino and combinations thereof The lower alkyl structure moiety, further substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of and comprising lower alkyl and lower alkyl, is optionally halogen, hydroxy, amino, cyano, amide, aminosulfonyl, carboxy and Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of these combinations;
R 5 represents hydrogen or lower alkyl), pharmaceutically acceptable salts, hydrolysable esters, isomers, hydrates thereof or hydrates of the aforementioned esters or salts.

２．技術的解決策１による一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ´）：

Figure 2010536888
（式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2は及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）を有する。 2. A compound of general formula (I) according to technical solution 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolysable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of said ester or salt, The compound of the general formula (I) is represented by the general formula (I ′):
Figure 2010536888
 Wherein R 1 represents carboxy, —COOR 6 or a hydrolysable ester, R 6 represents a carboxy protecting group,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, an amino protecting group or a hydrolysable ester;
R 4 represents hydrogen, lower alkyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally halogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, carbamoyl, sulfonic acid group, lower alkylamino and combinations thereof The lower alkyl structure moiety, further substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of and comprising lower alkyl and lower alkyl, is optionally halogen, hydroxy, amino, cyano, amide, aminosulfonyl, carboxy and Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of these combinations;
R 5 represents hydrogen or lower alkyl).

３．技術的解決策１又は２による化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、
Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びジフェニルメチルから成る群から選択されるカルボキシ保護基を表し、前述の加水分解性エステルは、アルキルアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルから成る群から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、前述のアミノ保護基は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジアゾ、ベンゾイルメチル及び３−アセトキシプロピルから成る群から選択され、前述の加水分解性エステルは、アルキルアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルから成る群から選択され、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5は、水素又はメチルを表す。 3. A compound according to technical solution 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolysable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of said ester or salt,
R 1 represents carboxy, —COOR 6 or a hydrolyzable ester, and R 6 represents methyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzoxymethyl, benzoylmethyl, ethyl, tert-butyl, allyl, benzyl, p-nitrobenzyl. Represents a carboxy protecting group selected from the group consisting of p-methoxybenzyl and diphenylmethyl, wherein the hydrolysable ester is an alkylacyloxyalkyl ester, an alkoxyacyloxyalkyl ester, a cycloalkylacyloxyalkyl ester, a cycloalkoxyacyloxyalkyl ester And (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, an amino protecting group or a hydrolysable ester, and the amino protecting group is methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl, formyl, acetyl, tert-butoxycarbonyl, Selected from the group consisting of allyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, diazo, benzoylmethyl and 3-acetoxypropyl, wherein the hydrolyzable ester is an alkylacyloxyalkyl ester, alkoxyacyloxyalkyl Selected from the group consisting of esters, cycloalkylacyloxyalkyl esters, cycloalkoxyacyloxyalkyl esters and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl esters;
R 4 represents hydrogen, methyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally fluorine, chlorine, hydroxy, amino, carboxy, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Further substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of: aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, carbamoyl, sulfonic acid group and methylamino;
R 5 represents hydrogen or methyl.

４．技術的解決策１〜３のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、
Ｒ1はカルボキシを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素を表し、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5は、水素又はメチルを表す。 4). A compound according to any of technical solutions 1 to 3, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolysable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of said ester or salt comprising:
R 1 represents carboxy,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen,
R 4 represents hydrogen, methyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally fluorine, chlorine, hydroxy, amino, carboxy, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminosulfonyl, Further substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of methylaminosulfonyl, carbamoyl and methylamino;
R 5 represents hydrogen or methyl.

５．技術的解決策１〜４のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、
Ｒ1はカルボキシを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素を表し、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5はメチルを表す。 5). A compound according to any of technical solutions 1 to 4, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolysable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of said ester or salt,
R 1 represents carboxy,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen,
R 4 represents hydrogen, methyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally fluorine, chlorine, hydroxy, amino, carboxy, cyano, methyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, carbamoyl and Further substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of methylamino;
R 5 represents methyl.

６．技術的解決策１〜５のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物であって、前述の化合物は、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−アミノスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸及び
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸から選択される。 6). A compound according to any of the technical solutions 1-5, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolysable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of said ester or salt, The aforementioned compounds are
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-Methyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-Methyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1 -Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-aminosulfonyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl ] -4-Methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3,4-Dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxy Ethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-Chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid and (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-Carboxy-4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3 .2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid.

７．技術的解決策１〜６のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。   7). One of the compounds according to any of technical solutions 1-6, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolysable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of the aforementioned ester or salt A pharmaceutical composition comprising a combination with the above pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.

８．技術的解決策７による医薬組成物であって、薬学的に許容可能ないずれの剤形である。   8). A pharmaceutical composition according to technical solution 7, which is any pharmaceutically acceptable dosage form.

９．技術的解決策１〜６のいずれかによる化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物の、感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用。   9. Infectious disease of a compound according to any of the technical solutions 1 to 6, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolysable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of the aforementioned ester or salt Use in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention.

１０．一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩／エステル／異性体と、一般式（ＩＩＩ）の化合物との求核置換反応を実行することを含む。

Figure 2010536888
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、技術的解決策１において定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、技術的解決策１において定義されたように置換基により更に置換されてもよく、Ｌは脱離基を表す。） 10. A process for preparing a compound of general formula (I), wherein a nucleophilic substitution reaction of a compound of general formula (II) or a salt / ester / isomer thereof and a compound of general formula (III) is carried out Including that.
Figure 2010536888
 Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in Technical Solution 1, and the phenyl ring in Formula (II) is defined in Technical Solution 1. And may be further substituted with a substituent as described above, and L represents a leaving group.)

１１．式（ＩＩ）：

Figure 2010536888
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、技術的解決策１において定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、技術的解決策１において定義されたように置換基により更に置換されてもよい）の化合物、その塩、その加水分解性エステル又はその異性体。 11. Formula (II):
Figure 2010536888
 Wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined in Technical Solution 1, and the phenyl ring in Formula (II) is a substituent as defined in Technical Solution 1. Or a salt thereof, a hydrolyzable ester thereof or an isomer thereof.

本発明は、一般式（Ｉ）：

Figure 2010536888
（式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物を提供する。 The present invention relates to general formula (I):
Figure 2010536888
 Wherein R 1 represents carboxy, —COOR 6 or a hydrolysable ester, R 6 represents a carboxy protecting group,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, an amino protecting group or a hydrolysable ester;
R 4 represents hydrogen, lower alkyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally halogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, carbamoyl, sulfonic acid group, lower alkylamino and combinations thereof The lower alkyl structure moiety, further substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of and comprising lower alkyl and lower alkyl, is optionally halogen, hydroxy, amino, cyano, amide, aminosulfonyl, carboxy and Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of these combinations;
R 5 represents hydrogen or lower alkyl), pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrolysable esters thereof, isomers thereof, hydrates thereof or hydrates of the aforementioned esters or salts. .

本発明における「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。   “Halogen” in the present invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

本発明における「低級アルキル」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はこれらの類似体である。 In the present invention, “lower alkyl” means C 1-6 linear or branched alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl or the like. It is.

本発明における「低級アルコキシ」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ又はこれらの類似体である。 In the present invention, “lower alkoxy” refers to C 1-6 linear or branched alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy Or an analogue thereof.

上記の低級アルキル及び低級アルコキシは、任意に、ヒドロキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換される。前述の「アミド」には、カルバモイル、アミノアセチル、アミノプロピオニル、アミノブタノイル等が含まれる。   The above lower alkyl and lower alkoxy are optionally a group consisting of hydroxy, amino, amide, aminosulfonyl, halogen, carboxy, cyano, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl and combinations thereof Substituted by one or more substituents selected from The aforementioned “amide” includes carbamoyl, aminoacetyl, aminopropionyl, aminobutanoyl and the like.

本発明における前述の「低級アルコキシカルボニル」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル又はこれらの類似体である。 The aforementioned “lower alkoxycarbonyl” in the present invention is C 1-6 linear or branched alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, sec. -Butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl or analogues thereof.

本発明における前述の「低級アルキルアミノスルホニル」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、ネオペンチルアミノスルホニル、ヘキシルアミノスルホニル又はその類似体である。 The above-mentioned “lower alkylaminosulfonyl” in the present invention is C 1-6 linear or branched alkylaminosulfonyl such as methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, butylaminosulfonyl, isobutylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, sec-butylaminosulfonyl, pentylaminosulfonyl, neopentylaminosulfonyl, hexylaminosulfonyl or analogs thereof.

本発明における「低級アルキルアミノ」は、Ｃ1〜6直鎖又は分岐アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ペンチルオキシアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルオキシアミノ又はその類似体である。 “Lower alkylamino” in the present invention is C 1-6 linear or branched alkylamino, such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, sec-butylamino, Pentyloxyamino, neopentylamino, hexyloxyamino or analogs thereof.

本発明における前述の「カルボキシ保護基」は、カルボン酸の酸性プロトンの置換に慣用的に使用される保護基である。このような基の例には、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエチルメチル、アリル、ベンジルオキシメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、α−メチル−ベンゾイルメチル、パラ−メチオキシベンゾイルメチル、ジアシルメチル、Ｎ−フタルイミドメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−（パラ−ニトロフェニルチオ）エチル、２−（パラ−トリルチオ）エチル、１−メチル−１−フェネチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビス−（オルト−ニトロフェニル）メチル、９−フルオレニルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）フルオレニルメチル、５−ジフェニルチオ、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、パラ−ブロモベンジル、オルト−ニトロベンジル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ピペロニル、４−ピリジルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓ−フェニル、Ｓ−２−ピリジル、Ｎ−ヒドロキシピペリジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリル、Ｏ−アシルオキシム、２，４−ジニトロフェニルチオ、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキサン、トリエチルスタンナン、トリ−ｎ−ブチルスタンナン、Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルヒドラジド及びこれらの類似体が含まれる。   The aforementioned “carboxy protecting group” in the present invention is a protecting group conventionally used for the substitution of an acidic proton of a carboxylic acid. Examples of such groups include methyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethylmethyl, allyl, benzyloxymethyl, benzoylmethyl, para-bromobenzoylmethyl, α-methyl-benzoylmethyl, Para-Methyloxybenzoylmethyl, diacylmethyl, N-phthalimidomethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-haloethyl, ω-chloroalkyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2-methylthioethyl, 2- ( Para-nitrophenylthio) ethyl, 2- (para-tolylthio) ethyl, 1-methyl-1-phenethyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bis- (ortho-nitrophenyl) methyl, 9-fluorenylmethyl, 2- (9,10 -Dioxo) fluorenylmethyl, 5-diphenylthio, benzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, para-bromobenzyl, ortho-nitrobenzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, piperonyl, 4-pyridylmethyl , Trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl, S-tert-butyl, S-phenyl, S-2-pyridyl, N-hydroxypiperidyl, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide N-hydroxybenzotriazolyl, O-acyloxime, 2,4-dinitrophenylthio, 2-alkyl-1,3-oxazoline, 4-alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-alkyl- 4-o Seo-1,3-dioxane, triethyl stannane, tri -n- butyl stannane, N, include N'- diisopropyl hydrazides and analogs thereof.

本発明における前述の「アミノ保護基」は、アミノ酸のプロトンの置換に慣用的に使用される保護基である。このような基の例には、ジイソプロピルメチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−チオキソ）フルオレニルメチル、２−フラニルメチル、２，２，２−トリクロロメチル、２−ハロメチル、２−ヨードエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（パラ−トリルスルホニル）エチル、２−ホスホニウムメチル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）プロピル、１，１−ジフェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、１−メチル−１−（アダマンタニル）エチル、１−メチル−１−フェネチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチル、１−メチル−１−（パラ−ベンゼンアゾフェニル）エチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、１−メチルシクロヘキシル、１−アダマンタニル、イソボルネオリル、シンナミル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、メタ−ニトロフェニル、Ｓ−フェニル、８−キノリニル、Ｎ´−ヒドロキシピペリジニル、４−（１，４−ジメチルピペリジル）、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、２，４，６−トリメチルベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジル、パラ−デシルオキシベンジル、パラ−ニトロベンジル、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル、オルト−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、パラ−シアノベンジル、オルト（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）ベンジル、メタ−クロロ−パラ−アシルオキシベンジル、パラ（ジヒドロキシボラニル）ベンジル、パラ（ベンゼンアゾ）ベンジル、パラ（パラメトキシベンゼンアゾ）ベンジル、５−ベンゾイソオキサゾリルメチル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル（オルト−ニトロフェニル）メチル、ジ（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、イソニコチニル、Ｓ−ベンジル、Ｎ´−ピペリジルカルボニル、Ｎ´−パラ−トリルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ´−アニリノチオカルボニルカルバメート、ホルミル、アセチル、アセチル−ピリジニウム、（Ｎ´−ジチオキソベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、３−フェニルプロピオニル、３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、３−（オルト−ニトロフェニル）プロピオニル、２−メチル−２−（オルト−ニトロフェノキシ）プロピオニル、２−メチル−２−（オルト−ベンゼンアゾフェノキシ）プロピオニル、４−クロロブタノイル、イソブタノイル、オルト−ニトロシンナモイル、ピリジルホルミル、Ｎ´−アセチルメチオニル、Ｎ´−ベンゾイル−フェニルアルキル、ベンゾイル、パラ−フェニルベンゾイル、パラ−メトキシベンゾイル、オルト−ニトロベンゾイル、オルト（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルアミド、パラ−Ｐ−ベンゾイルアミド、フタロイル、２，３−ジフェニルマレオイル及びジチオキソサクシニルの環状イミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンゾイルメチル、３−アセチルオキシプロピル、４−ニトロ−１−シクロヘキシル−２−オキソ−３−ピロリジン−３−イル、第四級アンモニウム塩、メトキシメチル、２−クロロエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ネオ−ペントイルメチル、[１−（アルコキシカルボニルアミノ）]−２，２，２−トリフルオロエチル、[１−トリフルオロメチル−１−（パラ−クロロフェノキシメトキシ）−２，２，２−トリフルオロ]エチル、２−テトラヒドロピラニル、２，４−ジニトロフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、オルト−ニトロベンジル、ジ（パラ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（パラ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジニルメチル、２−ピリジルメチル−Ｎ´−オキシド、５−ジフェニルプロピルシクロヘプチル、Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノメチレン、Ｎ´−イソプロピレン、ベンジレン、パラ−メトキシベンジレン、パラ−ニトロベンジレン、サリチレン、５−クロロサリチレン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、（アシルエテニル）、５，６−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル、ボラン、[フェニル（ペンタカルボニルクロミウム又はタングステン）]カルボニル、銅又は亜鉛キレート、ニトロソ、オキシド、ジフェニルホスフィノ、ジメチルチオホスフィニル、ジフェニルチオホスフィニル、ジエチルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジフェニルホスホリル、ホスホリル、トリメチルシリル、フェニルチオ、オルト−ニトロフェニルチオ、２，４−ジニトロフェニルチオ、２−ニトロ−４−メトキシフェニルチオ、トリフェニルメチルチオ、ベンゼンスルホニル、パラ−メトキシベンゼンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、フェニルメシル、パラ−トリルメシル、トリフルオロメシル、ベンゾイルメシル、ジアゾ及びこれらの類似体が含まれる。   The aforementioned “amino protecting group” in the present invention is a protecting group conventionally used for substitution of protons of amino acids. Examples of such groups include diisopropylmethyl, 9-fluorenylmethyl, 9- (2-thioxo) fluorenylmethyl, 2-furanylmethyl, 2,2,2-trichloromethyl, 2-halomethyl, 2-halomethyl Iodoethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2- (para-tolylsulfonyl) ethyl, 2-phosphonium methyl, 1,1-dimethyl-3- (N, N-dimethylformamido) propyl 1,1-diphenyl-3- (N, N-diethylamino) propyl, 1-methyl-1- (adamantanyl) ethyl, 1-methyl-1-phenethyl, 1-methyl-1- (3,5-dimethoxyphenyl ) Ethyl, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethyl, 1-methyl-1- (para-benzeneazophenyl) Ethyl, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl, 1,1-dimethyl-2-cyanoethyl, 1-methylcyclohexyl, 1-adamantanyl, isoborneolyl, cinnamyl, 2,4,6-tri- tert-butylphenyl, meta-nitrophenyl, S-phenyl, 8-quinolinyl, N'-hydroxypiperidinyl, 4- (1,4-dimethylpiperidyl), 4,5-diphenyl-3-oxazolin-2-one 2,4,6-trimethylbenzyl, para-methoxybenzyl, para-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyl, para-decyloxybenzyl, para-nitrobenzyl, para-nitrobenzyloxycarbonyl, ortho-nitro Benzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl, 2,4-dic Rolobenzyl, para-cyanobenzyl, ortho (N, N-dimethylformamide) benzyl, meta-chloro-para-acyloxybenzyl, para (dihydroxyboranyl) benzyl, para (benzeneazo) benzyl, para (paramethoxybenzeneazo) benzyl, 5-benzoisoxazolylmethyl, 9-anthrylmethyl, diphenylmethyl, phenyl (ortho-nitrophenyl) methyl, di (2-pyridyl) methyl, 1-methyl-1- (4-pyridyl) ethyl, isonicotinyl, S-benzyl, N′-piperidylcarbonyl, N′-para-tolylsulfonylaminocarbonyl, N′-anilinothiocarbonylcarbamate, formyl, acetyl, acetyl-pyridinium, (N′-dithioxobenzyloxycarbonylamino) acetyl, -Phenylpropionyl, 3- (para-hydroxyphenyl) propionyl, 3- (ortho-nitrophenyl) propionyl, 2-methyl-2- (ortho-nitrophenoxy) propionyl, 2-methyl-2- (ortho-benzeneazophenoxy) ) Propionyl, 4-chlorobutanoyl, isobutanoyl, ortho-nitrocinnamoyl, pyridylformyl, N'-acetylmethionyl, N'-benzoyl-phenylalkyl, benzoyl, para-phenylbenzoyl, para-methoxybenzoyl, ortho-nitro Benzoyl, ortho (benzoyloxymethyl) benzoylamide, para-P-benzoylamide, phthaloyl, 2,3-diphenylmaleoyl and dithioxosuccinyl cyclic imide, tert-butoxycarbonyl, allyl, Ryloxycarbonyl, benzoylmethyl, 3-acetyloxypropyl, 4-nitro-1-cyclohexyl-2-oxo-3-pyrrolidin-3-yl, quaternary ammonium salt, methoxymethyl, 2-chloroethoxymethyl, benzyloxy Methyl, neo-pentoylmethyl, [1- (alkoxycarbonylamino)]-2,2,2-trifluoroethyl, [1-trifluoromethyl-1- (para-chlorophenoxymethoxy) -2,2,2 -Trifluoro] ethyl, 2-tetrahydropyranyl, 2,4-dinitrophenyl, 3,4-dimethoxybenzyl, ortho-nitrobenzyl, di (para-methoxyphenyl) methyl, triphenylmethyl, (para-methoxyphenyl) Diphenylmethyl, diphenyl-4-pyridinylmethyl, 2-pyridyl Til-N′-oxide, 5-diphenylpropylcycloheptyl, N ′, N′-dimethylaminomethylene, N′-isopropylene, benzylene, para-methoxybenzylene, para-nitrobenzylene, salicylene, 5-chlorosalicyrene, Diphenylmethylene, (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenylmethylene, (acylethenyl), 5,6-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl, borane, [phenyl (pentacarbonylchromium or tungsten)] carbonyl, copper Or zinc chelate, nitroso, oxide, diphenylphosphino, dimethylthiophosphinyl, diphenylthiophosphinyl, diethylphosphoryl, dibenzylphosphoryl, diphenylphosphoryl, phosphoryl, trimethylsilyl, phenylthio, ortho Nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-nitro-4-methoxyphenylthio, triphenylmethylthio, benzenesulfonyl, para-methoxybenzenesulfonyl, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl, methylsulfonyl, phenylmesyl , Para-tolylmesyl, trifluoromesyl, benzoylmesyl, diazo and analogs thereof.

本発明の更に好ましい化合物は以下のとおりである。化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物１）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物２）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物３）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物４）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物５）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−アミノスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物６）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物７）、化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物８）及び化合物名：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（略称：化合物９）。   Further preferred compounds of the present invention are as follows: Compound name: (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-methyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (abbreviation: compound 1), compound name: (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-Methyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7- Oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (abbreviation: compound 2), compound name: (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S)- 2- [4-Carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidine- 4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (abbreviation) Compound 3), compound name: (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[( 1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (abbreviation: compound 4), compound name: (4R , 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxy Ethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3 2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (abbreviation: compound 5), compound name: (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-aminosulfonyl-benzene] Sulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene 2-carboxylic acid (abbreviation: compound 6), compound name: (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidine-4 -Yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (abbreviation: Compound 7), Compound Name: (4R, 5S, 6S) -3-[(2S , 4S) -2- [4-Chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid (abbreviation: compound 8) and compound name: (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-carboxy -4-Chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0 ] Hept-2-ene-2-carboxylic acid (abbreviation: compound 9).

加えて、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を更に提供し、この方法は、一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩／エステル／異性体と、一般式（ＩＩＩ）の化合物との求核置換反応を実行することを含む。

Figure 2010536888
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記にて定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、上記にて定義されたように置換基により更に置換されてもよく、Ｌは脱離基を表す） In addition, the present invention further provides a method for preparing a compound of general formula (I), which comprises a compound of general formula (II) or a salt / ester / isomer thereof and a general formula (III) ) Carrying out a nucleophilic substitution reaction with the compound.
Figure 2010536888
 Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, and the phenyl ring in formula (II) is a substituent as defined above. And L represents a leaving group)

「脱離基」には、例えばスルホネート（例えば、低級アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、ホスフェート（例えば、ジアリールホスフェート、例えばジフェニルホスフェート）またはハロゲン化物（例えば、塩化物）などのヒドロキシ基、例えば−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ3などのスルホキシドを例とする、迅速な置換が可能な反応基が含まれる。好ましい脱離基は、ジフェニルホスフェート（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2）である。 “Leaving groups” include, for example, sulfonate (eg, lower alkanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy), phosphate (eg, diaryl phosphate, eg, diphenyl phosphate) or halide (eg, chloride). Reactive groups capable of rapid substitution, for example hydroxy groups, such as sulfoxides such as —SOCH═CH—NHCOCH 3 . A preferred leaving group is diphenyl phosphate (—OP (O) (OPh) 2 ).

本発明は、前述の化合物を調製するための方法を更に提供する。前述の方法は、以下の反応式を有する方法を含むが、これに限定はされない。

Figure 2010536888
The present invention further provides a method for preparing the aforementioned compounds. The aforementioned methods include, but are not limited to, methods having the following reaction formula.
Figure 2010536888

反応工程
工程１：式（ａ）の化合物の調製
原料１及びメタノールを乾燥した反応フラスコに加えて均質に混合した。塩化チオニルをこの反応混合物に滴加した。得られた混合物をある時間に亘って攪拌してから冷却した。固形物が混合物から沈殿した。固形物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させると式（ａ）の化合物が得られた。 Reaction process step 1: Preparation of compound of formula (a) Raw material 1 and methanol were added to a dry reaction flask and mixed homogeneously. Thionyl chloride was added dropwise to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred for a period of time and then cooled. A solid precipitated from the mixture. The solid was filtered and the filter cake was dried to give the compound of formula (a).

工程２：式（ｂ）の化合物の調製
乾燥した反応フラスコにおいて、トリエチルアミンの溶液を、ジクロロメタン中の前述の工程で得られた式（ａ）の化合物の溶液に添加した。得られた混合物を攪拌し、トリエチルアミン及び塩化メチルスルホニルを添加して反応を起こした。反応後に得られた生成物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると式（ｂ）の化合物が得られた。 Step 2: Preparation of compound of formula (b) In a dry reaction flask, a solution of triethylamine was added to a solution of the compound of formula (a) obtained in the previous step in dichloromethane. The resulting mixture was stirred and triethylamine and methylsulfonyl chloride were added to cause the reaction. The product obtained after the reaction was washed with water, dried and concentrated to obtain the compound of formula (b).

工程３：式（ｃ）の化合物の調製
乾燥した反応フラスコにおいて、無水塩化亜鉛及び水素化ホウ素カリウムをジオキサンに添加した。混合物を周囲温度で攪拌し、前述の工程で得られた式（ｂ）の化合物を少しずつ添加した。得られた混合物を攪拌しながら還流するまで緩やかに加熱し、還流をその温度である時間に亘って維持した。得られた混合物を周囲温度にまで冷却し、濾過し、塩酸を添加して反応をクエンチした。得られた混合物に溶媒を添加して希釈し、混合物を溶媒で抽出した。得られた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると式（ｃ）の化合物が得られた。 Step 3: Preparation of compound of formula (c) In a dry reaction flask, anhydrous zinc chloride and potassium borohydride were added to dioxane. The mixture was stirred at ambient temperature and the compound of formula (b) obtained in the previous step was added in portions. The resulting mixture was gently heated to reflux with stirring, and reflux was maintained for a period of time at that temperature. The resulting mixture was cooled to ambient temperature, filtered, and hydrochloric acid was added to quench the reaction. The obtained mixture was diluted by adding a solvent, and the mixture was extracted with a solvent. The resulting extract was washed with water, dried and concentrated to give the compound of formula (c).

工程４：式（ｄ）の化合物の調製
乾燥したフラスコに、前述の工程で得られた式（ｃ）の化合物の溶液及びＤＭＦ中のチオ酢酸カリウムを加えた。反応を起こすために得られた混合物をある時間に亘って加熱し、次に周囲温度にまで冷却した。得られた混合物に溶媒を添加して希釈し、混合物を溶媒で抽出した。得られた抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮すると式（ｄ）の化合物が得られた。 Step 4: Preparation of compound of formula (d) To a dried flask was added a solution of the compound of formula (c) obtained in the previous step and potassium thioacetate in DMF. The resulting mixture was heated to react for a period of time and then cooled to ambient temperature. The obtained mixture was diluted by adding a solvent, and the mixture was extracted with a solvent. The resulting extract was washed, dried and concentrated to give the compound of formula (d).

工程５：式（ＩＩ）の化合物の調製
原料２及びトリフェニルホスフィンを、ＴＨＦ中の前述の工程で得られた式（ｄ）の化合物の溶液に添加した。ジエチルアゾジカルボキレートをこの混合物に滴加し、反応をある時間に亘って起こした。反応後、得られた混合物にトルエンを添加した。得られた混合物を、固形物が沈殿するまで濃縮した。沈殿した固形物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、塩酸の溶液を添加した。ある時間に亘る反応の後、得られた混合物から有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル−シクロヘキサン中で再結晶させると式（ＩＩ）の化合物が得られた。 Step 5: Preparation of compound of formula (II) Raw material 2 and triphenylphosphine were added to a solution of the compound of formula (d) obtained in the previous step in THF. Diethyl azodicarboxylate was added dropwise to the mixture and the reaction was allowed to take place over a period of time. After the reaction, toluene was added to the resulting mixture. The resulting mixture was concentrated until a solid precipitated. The precipitated solid was filtered off and the filtrate was concentrated. The resulting residue was dissolved in dichloromethane and a solution of hydrochloric acid was added. After some time of reaction, the organic phase was separated from the resulting mixture, washed with water, dried and concentrated. The resulting residue was recrystallized in ethyl acetate-cyclohexane to give the compound of formula (II).

工程６：式（ｅ）の化合物の調製
乾燥した反応フラスコに、前述の工程で得られた式（ＩＩ）の化合物、アセトニトリル、ジイソプロピルエチルアミン及び式（ＩＩＩ´）の化合物を加え、攪拌した。この混合物を溶媒で希釈し、水、引き続いて飽和塩水で洗浄した。得られたものを水相と有機相とに分離した。有機相を乾燥させ、濃縮すると式（ｅ）の化合物が得られた。 Step 6: Preparation of Compound of Formula (e) To the dried reaction flask, the compound of formula (II), acetonitrile, diisopropylethylamine and the compound of formula (III ′) obtained in the previous step were added and stirred. The mixture was diluted with solvent and washed with water followed by saturated brine. The resulting product was separated into an aqueous phase and an organic phase. The organic phase was dried and concentrated to give the compound of formula (e).

工程７：式（ｆ）の化合物の調製
前述の工程で得られた式（ｅ）の化合物をジクロロメタンに溶解し、次にアニソールとニトロメタンとの溶液を添加した。ニトロメタン中の三塩化アルミニウムの溶液を添加し、攪拌した。得られた混合物に水を添加し、固形物を沈殿させた。濾過後、濾過ケーキが得られた。濾過ケーキをＴＨＦと水との混合物に溶解し、１０％のリンドラーＰｄ−Ｃを添加した。得られたものを、周囲温度にて５Ｍｐａの水素加圧下である時間に亘って攪拌した。Ｐｄ−Ｃは濾過により除去され、ＴＨＦを濾液に添加し、次にＴＨＦ相と水相とに分離した。水相を回収し、ＴＨＦ相には５％塩化マグネシウム溶液を添加した。得られた混合物を静置し、この混合物から水相を分離した。濾液についての上記の作業を繰り返し、得られた水相を合わせた。得られた水層にメタノールをゆっくりと０℃で滴加した。混合物を−１０℃にまで冷却し、攪拌し、濾過した。得られた濾過ケーキを水−イソプロパノールから再結晶させると、式（ｆ）の化合物が得られた。 Step 7: Preparation of compound of formula (f) The compound of formula (e) obtained in the previous step was dissolved in dichloromethane and then a solution of anisole and nitromethane was added. A solution of aluminum trichloride in nitromethane was added and stirred. Water was added to the resulting mixture to precipitate a solid. After filtration, a filter cake was obtained. The filter cake was dissolved in a mixture of THF and water and 10% Lindlar Pd-C was added. The resulting product was stirred at ambient temperature for a time under 5 Mpa hydrogen pressure. Pd-C was removed by filtration, THF was added to the filtrate, and then separated into a THF phase and an aqueous phase. The aqueous phase was recovered and 5% magnesium chloride solution was added to the THF phase. The resulting mixture was allowed to stand and the aqueous phase was separated from this mixture. The above work on the filtrate was repeated and the resulting aqueous phases were combined. Methanol was slowly added dropwise to the obtained aqueous layer at 0 ° C. The mixture was cooled to −10 ° C., stirred and filtered. The obtained filter cake was recrystallized from water-isopropanol to obtain the compound of the formula (f).

上記の反応式においてＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5によって表される基は上記にて定義されたとおりであり、フェニル環は、任意に、上記にて定義されたように１〜２個の置換基により更に置換され、Ｒ7は、カルボキシ保護基を表す。 In the above reaction scheme, the groups represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, and the phenyl ring is optionally 1-2 as defined above. And further substituted with R 7 represents a carboxy protecting group.

加えて、本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）：

Figure 2010536888
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4により表される基は上記にて定義されたとおりであり、フェニル環は、上記にて定義されたように置換基により更に置換されてもよい）の化合物、その塩、その加水分解性エステル又はその異性体である。式（ＩＩ）の具体的な化合物の例は、調製例１の工程５で得られた化合物１の中間体及び調製例２〜９の工程１で得られた化合物２〜９の中間体である。 In addition, another embodiment of the present invention provides a compound of formula (II):
Figure 2010536888
 (Wherein the groups represented by R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, and the phenyl ring may be further substituted with a substituent as defined above). Or a salt thereof, a hydrolysable ester thereof or an isomer thereof. Examples of specific compounds of formula (II) are intermediates of compound 1 obtained in step 5 of preparation example 1 and intermediates of compounds 2 to 9 obtained in step 1 of preparation examples 2-9. .

本発明による一般式（Ｉ）のいずれの化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基塩又は無機塩基塩であり、有機酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸及びフマル酸が含まれ、無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸が含まれ、有機塩基には、メグルミン及びデキストロサミン（ｄｅｘｔｒｏｓａｍｉｎｅ）が含まれ、無機塩基には、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はリチウムのアルカリ性化合物が含まれる。好ましい薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩、例えば（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（つまり、本発明の化合物８のナトリウム塩）である。   Pharmaceutically acceptable salts of any compounds of general formula (I) according to the invention are organic acid salts, inorganic acid salts, organic base salts or inorganic base salts, which include acetic acid, trifluoroacetic acid , Methane sulfonic acid, toluene sulfonic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid and fumaric acid, inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, organic base Includes meglumine and dextrosamine, and inorganic bases include sodium, potassium, barium, calcium, magnesium, zinc or lithium alkaline compounds. Preferred pharmaceutically acceptable salts are sodium and potassium salts, such as (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidine-4. -Yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate sodium (ie , The sodium salt of Compound 8 of the present invention).

本発明による一般式（Ｉ）のいずれの化合物の加水分解性エステルは、生物の体内で対応するカルボン酸に加水分解可能なエステルである。カルボキシル基を備えた化合物により生成される加水分解性エステルの例には、例えば、アルキルアシルオキシアルキルエステル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イソプロピルホルミルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、ネオ−ペンチルホルミルオキシメチルエステル、イソブチルホルミルオキシメチルエステル、ネオ−ペンチルアセトキシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステル、デカノイルオキシメチルエステル及びこれらの類似体）；アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（例えばメトキシホルミルオキシメチルエステル、エトキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、ヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、オクチルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、デシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、ドデシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル及びこれらの類似体）；アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチルエステル、１−イソプロポキシメチルエステル及びこれらの類似体）；アルキルアシルアミノメチルエステル（例えばホルミルアミノメチルエステル、アセチルアミノメチルエステル及びこれらの類似体）；シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル（例えばシクロヘキシルホルミルオキシメチルエステル、シクロヘキシルホルミルオキシ−１−エチルエステル、１−メチル−シクロヘキシルホルミルオキシ−１−エチルエステル、４−メチル−シクロヘキシルホルミルオキシメチルエステル及びこれらの類似体）；シクロアルキルオキシアシルオキシアルキルエステル（例えばシクロペンタニルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル及びこれらの類似体）；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル、２−[（２−メチルプロポキシ）カルボニル]−２−ペンテニルエステル及びこれらの類似体などの低級アルカノイルオキシアルキルエステルが含まれる。好ましい加水分解性エステルには、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシメチルエステル、イソプロポキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシホルミルオキシ−１−エチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル及びこれらの類似体が含まれる。好ましいエステルは、ピバロイルオキシメチルエステル、イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル及び１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（すなわち、本発明による化合物７のピバロイルオキシメチルエステル）である。ヒドロキシに関しては、生体における適した加水分解性エステルには、Ｃ1〜6アルキルアシル、例えばアセチル、プロピオニル及びピバロイル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル並びにフェニルアセチル等が含まれる。 The hydrolysable ester of any compound of general formula (I) according to the present invention is an ester hydrolyzable to the corresponding carboxylic acid in the body of the organism. Examples of hydrolyzable esters produced by compounds with carboxyl groups include, for example, alkylacyloxyalkyl esters (eg acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, isopropylformyloxymethyl ester, tert- Butylformyloxymethyl ester, neo-pentylformyloxymethyl ester, isobutylformyloxymethyl ester, neo-pentylacetoxymethyl ester, octanoyloxymethyl ester, decanoyloxymethyl ester and analogs thereof); alkoxycarbonyloxyalkyl ester (For example, methoxyformyloxymethyl ester, ethoxyformyloxymethyl ester, isopropoxyformyloxy 1-ethyl ester, hexyloxyformyloxy-1-ethyl ester, octyloxyformyloxy-1-ethyl ester, decyloxyformyloxy-1-ethyl ester, dodecyloxyformyloxy-1-ethyl ester and the like) Alkoxymethyl esters (eg methoxymethyl esters, 1-isopropoxymethyl esters and analogs thereof); alkylacylaminomethyl esters (eg formylaminomethyl esters, acetylaminomethyl esters and analogs thereof); cycloalkylacyloxyalkyls Esters such as cyclohexylformyloxymethyl ester, cyclohexylformyloxy-1-ethyl ester, 1-methyl-cyclohexylformyloxy-1-ethyl Esters, 4-methyl-cyclohexylformyloxymethyl esters and the like); cycloalkyloxyacyloxyalkyl esters (eg cyclopentanyloxyformyloxy-1-ethyl ester, cyclohexyloxyformyloxy-1-ethyl ester and the like) Analogs); (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester, 2-[(2-methylpropoxy) carbonyl] -2-pentenyl ester and lower analogs thereof and the like Alkanoyloxyalkyl esters are included. Preferred hydrolyzable esters include propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, tert-butylformyloxymethyl ester, isopropoxyformyloxymethyl ester, isopropoxyformyloxy-1-ethyl ester, cyclohexyloxyformyloxy-1 -Ethyl ester, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester and analogs thereof. Preferred esters are pivaloyloxymethyl ester, isopropoxycarbonyloxyethyl ester, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester and 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl ester, for example Pivaloyloxymethyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R ) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (ie pivaloyloxymethyl of compound 7 according to the invention) Ester). With respect to hydroxy, suitable hydrolyzable esters in living organisms include C 1-6 alkyl acyls such as acetyl, propionyl and pivaloyl, C 1-6 alkoxycarbonyls such as ethoxycarbonyl and phenylacetyl and the like.

本願で使用される用語「異性体」は、全てのエピマー、ジアステレオマー及び互変異性体の形態について言及している。結合が楔状に描かれている場合、これは三次元において、結合が紙から手前に飛び出ることを示し、結合がストライプ線で描かれている場合、これは三次元において、結合が紙の後ろ側に向かうことを示す。式（Ｉ）の化合物は多数の立体中心を含み、４位、５位及び／又は６位のものを含む。本発明の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、化合物はシス及びトランス幾何異性体を有する。   As used herein, the term “isomer” refers to all epimeric, diastereomeric, and tautomeric forms. If the bond is drawn in a wedge shape, this indicates that the bond will jump out of the paper in three dimensions; if the bond is drawn with a stripe line, this means that in three dimensions, the bond is behind the paper Indicates that you are heading to The compounds of formula (I) contain a number of stereocenters, including those at the 4-position, 5-position and / or 6-position. When a compound of the invention contains an olefinic double bond, the compound has cis and trans geometric isomers.

式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体は、水和物の形態であってもよい。水和は、調製過程で完遂しても、或いは当初の無水生成物の吸湿性を利用して徐々に行ってもよい。   The compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, its hydrolysable ester, its isomer may be in the form of a hydrate. Hydration may be accomplished during the preparation process or gradually using the hygroscopic nature of the initial anhydrous product.

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のいずれか、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物並びにその他の薬学的に活性な成分（例えば、シラスタチン及びそのナトリウム塩及び／又はベタミプロン等）を含む医薬組成物について更に請求する。   The invention relates to any of the compounds of general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrolysable esters thereof, isomers thereof, hydrates thereof or hydrates of the aforementioned esters or salts, and others. Further claimed is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically active ingredient (eg, cilastatin and its sodium salt and / or betamipron).

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のいずれか、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物を更に請求する。この組成物は、いずれの臨床的又は薬学的に許容可能な剤形であってもよく、好ましくは経口又は注入可能な配合物である。組成物の単位用量には、０．０１〜１０ｇ、例えば０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．１ｇ、０．１２５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ及び１０ｇ等に亘る生理学的に有効な量の一般式（Ｉ）の化合物が含まれる。   The invention relates to any of the compounds of general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrolysable esters thereof, isomers thereof, hydrates thereof or hydrates of the aforementioned esters or salts, Further claimed is a pharmaceutical composition comprising in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents. The composition may be in any clinically or pharmaceutically acceptable dosage form, preferably an oral or injectable formulation. The unit dose of the composition is 0.01-10 g, for example 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.04 g, 0.05 g, 0.1 g, 0.125 g 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.75 g, 1 g, 1.25 g, 1.5 g, 1.75 g, 2 g, 2.5 g, 3 g Physiologically effective amounts of compounds of general formula (I) ranging from 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g and 10 g are included.

一般式（Ｉ）の化合物のいずれか、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物は、それを必要とする患者に経口又は非経口投与経路により適用することができる。   Any of the compounds of general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrolysable esters thereof, isomers thereof, hydrates thereof, or hydrates of the aforementioned esters or salts may require it. Can be applied to patients by oral or parenteral routes of administration.

非経口経路で投与する場合、化合物は、注入可能な配合物に処方することができる。本願で使用の用語「注入可能な配合物（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」は、薬物から成り且つ生体に注入可能な配合物について言及しており、溶液、エマルション、懸濁液、使用直前に溶液又は懸濁液に再構築又は希釈するための滅菌粉末及び注入用の凍結乾燥粉末の滅菌配合物を含む。注入可能な配合物は、注入可能な溶液、注入用の滅菌粉末及び注入用の濃縮溶液に分類することができる。本願で使用の用語「注入可能な溶液（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」は、薬物から成る滅菌溶液タイプ、エマルションタイプ又は懸濁液タイプの溶液について言及しており、生体に注入することができ、筋肉内投与、静脈内投与、点滴静注による投与等ができる。注入量の規格は、１ｍｌ、２ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌ等であってよく、点滴静注用の大量（通常、１００ｍｌより多い）の注入溶液は、静脈内輸液としても知られる。本願で使用の用語「注入用の滅菌粉末（ｓｔｅｒｉｌｅ ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）」は、使用直前に、適した滅菌溶液でもって透明な溶液又は均質な懸濁液へと再構築するための、薬物から成る滅菌粉末又は滅菌された塊の多い物質について言及している。注入用の滅菌粉末は、注入用の適した溶媒で再構築した後に注射剤として使用することができ、或いは静脈内輸液で再構築した後に点滴静注液として使用することができる。滅菌粉末は、溶媒中での結晶化、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法により調製することができる。本願で使用の用語「注入用の濃縮溶液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）」は、薬物から成る滅菌された濃縮溶液を意味し、使用直前に点滴静注液へと希釈することができる。   When administered by parenteral route, the compounds can be formulated into injectable formulations. As used herein, the term “injectable formulation” refers to a formulation that consists of a drug and is injectable into a living body and is a solution, emulsion, suspension, solution or suspension just prior to use. Includes sterile formulations of sterile powder for reconstitution or dilution into liquid and lyophilized powder for injection. Injectable formulations can be classified into injectable solutions, sterile powders for injection, and concentrated solutions for injection. The term “injectable solution” as used herein refers to a sterile, emulsion or suspension type solution consisting of a drug, which can be injected into a living body and administered intramuscularly. Intravenous administration, intravenous infusion and the like can be performed. The standard of the injection volume may be 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml, 250 ml, 500 ml, etc. Also known as internal infusion. As used herein, the term “sterile powder for injection” consists of a drug for reconstitution into a clear or homogeneous suspension with a suitable sterile solution just prior to use. Mentions sterilized powder or sterilized bulky material. Sterile powder for injection can be used as an injection after reconstitution with a suitable solvent for injection, or as an intravenous drip after reconstitution with intravenous infusion. Sterile powders can be prepared by crystallization in a solvent, spray drying or lyophilization. The term “concentrated solution for injection” as used herein refers to a sterilized concentrated solution consisting of a drug, which can be diluted into an intravenous drip just prior to use.

経口で投与する場合、化合物は、経口投与用の慣用の固形の剤形に処方することができ、例えば錠剤、カプセル、丸薬、顆粒等である。経口投与用の液状の剤形に処方することもでき、例えば経口液剤、経口懸濁液、シロップ等である。本願で使用の用語「錠剤（ｔａｂｌｅｔ）」は、薬物及び適した補助原料を均質に混合し、円形又は不規則な形状のトローチ固形製剤に圧縮することにより調製される固形製剤について言及しており、主に経口投与用の一般的な錠剤であり、バッカル錠、舌下錠、バッカルウェハ、チュアブル錠、分散錠、溶解錠、発泡錠、徐放性錠、放出制御錠、腸溶錠等も含む。本願で使用の用語「カプセル」は、薬物若しくは薬物と適した補助材料とを中空のカプセルに充填する又はソフトカプセル材料に閉じ込めることにより調製される固形製剤について言及している。溶解度及び放出特性に応じて、カプセルをハードカプセル（一般にカプセルと称される）、ソフトカプセル（ソフトシェルカプセル）、徐放性カプセル、放出制御カプセル、腸溶性カプセル等に分類することができる。本願で使用の用語「丸薬（ｐｉｌｌ）」は、薬物及び適した補助材料を適した方法で均質に混合することにより調製される球体又は球体様の固形製剤について言及しており、ドロッピングピル（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌ）、糖衣錠、小丸薬（ｐｉｌｕｌｅ）等を含む。本願で使用の用語「顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）」は、薬物及び適した補助材料を混合して特定の粒径とすることにより調製される乾燥した顆粒製剤について言及している。顆粒は、可溶性の顆粒（一般に顆粒と称される）、懸濁顆粒、発泡顆粒、腸溶性顆粒、徐放性顆粒、放出制御顆粒等に分類することができる。本願で使用の用語「経口液剤（ｏｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」は、薬物を経口投与に適した溶媒に溶解することにより調製される透明な液体製剤について言及している。本願で使用の用語「経口懸濁液（ｏｒａｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）」は、経口投与用の懸濁液について言及しており、不溶性の固形の薬物を液体ビヒクルに分散させることにより調製され、懸濁用配合顆粒（ｄｒｙ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）及び濃縮懸濁液を含む。本願で使用の用語「シロップ（ｓｙｒｕｐ）」は、薬物を含有する濃縮された蔗糖の水溶液について言及している。   When administered orally, the compounds can be formulated into conventional solid dosage forms for oral administration, such as tablets, capsules, pills, granules and the like. It can also be formulated into a liquid dosage form for oral administration, for example, oral liquid, oral suspension, syrup and the like. As used herein, the term “tablet” refers to a solid formulation prepared by intimately mixing the drug and a suitable auxiliary ingredient and compressing it into a round or irregular shaped troche solid formulation. , Mainly tablets for oral administration, including buccal tablets, sublingual tablets, buccal wafers, chewable tablets, dispersible tablets, dissolving tablets, effervescent tablets, sustained release tablets, controlled release tablets, enteric tablets, etc. Including. The term “capsule” as used herein refers to a solid formulation prepared by filling a hollow capsule with a drug or drug and a suitable auxiliary material or confining it in a soft capsule material. Depending on solubility and release characteristics, capsules can be classified into hard capsules (generally called capsules), soft capsules (soft shell capsules), sustained release capsules, controlled release capsules, enteric capsules and the like. As used herein, the term “pill” refers to a sphere or sphere-like solid preparation prepared by intimately mixing the drug and a suitable auxiliary material in a suitable manner, and a dropping pill. pill), dragees, small pills and the like. The term “granule” as used herein refers to a dry granule formulation prepared by mixing the drug and a suitable auxiliary material to a specific particle size. Granules can be classified into soluble granules (commonly referred to as granules), suspension granules, expanded granules, enteric granules, sustained release granules, controlled release granules and the like. The term “oral solution” as used herein refers to a clear liquid formulation prepared by dissolving a drug in a solvent suitable for oral administration. As used herein, the term “oral suspension” refers to a suspension for oral administration, prepared by dispersing an insoluble solid drug in a liquid vehicle, and formulated for suspension. Includes dry suspension and concentrated suspension. The term “syrup” as used herein refers to a concentrated aqueous solution of sucrose containing a drug.

適した増量剤、糊料、崩壊剤、潤滑剤等を、経口製剤の調製に使用することができる。一般に使用される増量剤には、でんぷん、砂糖粉末、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水塩、デキストリン、微結晶性セルロース、乳糖、アルファ化デンプン、マンニトール等が含まれる。一般に使用される糊料には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんスラリー、メチルセルロース、エチルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル化でんぷん等が含まれる。一般に使用される崩壊剤には、乾燥でんぷん、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が含まれる。一般に使用される潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ドデシル硫酸ナトリウム、微粉化シリカゲル等が含まれる。   Suitable bulking agents, pastes, disintegrants, lubricants, etc. can be used for the preparation of oral formulations. Commonly used bulking agents include starch, sugar powder, calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate, dextrin, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol and the like. Commonly used pastes include sodium carboxymethylcellulose, PVP-K30, hydroxypropylcellulose, starch slurry, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelled starch and the like. Commonly used disintegrants include dry starch, crospovidone, croscarmellose, sodium carboxymethyl starch, low substituted hydroxypropylcellulose and the like. Commonly used lubricants include magnesium stearate, talc, sodium dodecyl sulfate, finely divided silica gel and the like.

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のいずれか、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前述のエステル若しくは塩の水和物を、感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造において使用することを更に提供する。この感染症には、例えば、（１）呼吸器感染症、例えば慢性気管支炎、肺炎、肺膿瘍及び膿胸、（２）腹腔内感染症、例えば胆のう炎、胆管炎、肝腫瘍及び腹膜炎、（３）泌尿生殖器感染症、例えば腎盂腎炎、複雑性膀胱炎、子宮付属器炎、子宮内感染症、骨盤内炎症及び子宮傍組織炎、（４）骨、関節、皮膚及び実質感染症、例えば蜂巣炎、肛門周囲膿瘍、骨髄炎、関節炎、外傷性感染症、熱傷創感染症、外科的切開感染症、下顎骨及び下顎骨周囲の疎性結合組織における炎症、（５）眼感染症及び耳鼻咽喉感染症並びに（６）更なる重症感染症、例えば髄膜炎及び敗血症が含まれる。   The invention relates to any of the compounds of general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrolysable esters thereof, isomers thereof, hydrates thereof or hydrates of the aforementioned esters or salts, Further provided is use in the manufacture of a medicament for treating and / or preventing an infection. This infection includes, for example, (1) respiratory infections such as chronic bronchitis, pneumonia, lung abscess and empyema, (2) intraperitoneal infections such as cholecystitis, cholangitis, liver tumors and peritonitis, (3 ) Urogenital infections such as pyelonephritis, complicated cystitis, uterine adnexitis, intrauterine infection, pelvic inflammation and parauterine histitis, (4) bone, joint, skin and parenchymal infections such as cellulitis , Perianal abscess, osteomyelitis, arthritis, traumatic infection, burn wound infection, surgical incision infection, inflammation in the mandibular and loose connective tissue around the mandible, (5) eye infection and ENT infection And (6) further severe infections such as meningitis and sepsis.

本発明による一般式（Ｉ）の化合物のいずれもが、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性菌及び嫌気性菌に対するより良好な抗菌活性を有しており、また低毒性を示す。化合物は、病原微生物によって引き起こされる様々な疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）に対する強力な親和性、広範囲の抗菌スペクトル、高い抗菌活性及び、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性菌、嫌気性菌、院内臨床病原体に対するより良好な抗菌活性を有する。特に、本発明の化合物は、薬物耐性グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して極めて優れた抗菌活性を有する。本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ及びＤＨＰ−Ｉに対して安定であり、また一回分ずつ投与することができる。本発明の化合物は、長い後抗生物質効果及び長続きする抗菌作用を有する。従って、薬剤の投与回数を減らすことができる。   All of the compounds of the general formula (I) according to the present invention have better antibacterial activity against gram positive bacteria, gram negative bacteria, aerobic bacteria and anaerobic bacteria and also show low toxicity. The compounds can be used for the treatment and / or prevention of various diseases caused by pathogenic microorganisms. The compounds of the present invention have a strong affinity for penicillin binding protein (PBP), a broad antibacterial spectrum, high antibacterial activity and better against gram positive, gram negative, aerobic, anaerobic, hospital clinical pathogens Has antibacterial activity. In particular, the compound of the present invention has extremely excellent antibacterial activity against drug-resistant gram positive bacteria and gram negative bacteria. The compounds of the present invention are stable against β-lactamase and DHP-I and can be administered in single doses. The compounds of the present invention have a long post antibiotic effect and a long lasting antibacterial action. Therefore, the number of administration of the drug can be reduced.

カルバペネムは通常、温血動物に対して毒性がないことが判明している。またこの発見は、本発明の化合物にも当てはまる。本発明の好ましい化合物を、細菌感染の予防に必要とされる用量を超えた過剰量でマウスに投与しても、投与後、本発明の化合物によって誘発される明白な中毒兆候又は副作用は観察されない。   Carbapenem has usually been found not to be toxic to warm-blooded animals. This discovery also applies to the compounds of the present invention. When the preferred compounds of the present invention are administered to mice in excess of the dose required to prevent bacterial infection, no obvious signs of poisoning or side effects induced by the compounds of the present invention are observed after administration. .

本発明の前述の内容を以下の実施例を用いて詳細に説明するが、本発明の保護範囲は、以下の実施例に限定されるとはみなされない。本発明の請求項の範囲を限定することにより得られるいずれの技術的解決策も、本発明の範囲内にあると意図される。以下の実施例において、様々な剤形で使用される補助材料は、薬学的に許容可能な補助材料で置き換えてもよく、或いは減量、増量してもよい。   The foregoing contents of the present invention will be described in detail using the following examples, but the protection scope of the present invention is not considered to be limited to the following examples. Any technical solution obtained by limiting the scope of the claims of the present invention is intended to be within the scope of the present invention. In the following examples, auxiliary materials used in various dosage forms may be replaced with pharmaceutically acceptable auxiliary materials, or may be reduced or increased in weight.

本発明による化合物の調製例
実施例１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の調製

Figure 2010536888
Preparation of the compounds according to the invention Example 1
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-Methyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] Preparation of -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン塩酸塩の調製
１３．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｑｉｕｄｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）及び５０ｍＬのメタノールを乾燥した反応フラスコに加え、均質に混合した。８ｍＬの二塩化チオニルをこの混合物に０℃で滴加した。添加後、得られた混合物を周囲温度にまで温め、２０分に亘って攪拌し、引き続いて４０℃にまで加熱し、更に１４時間に亘って攪拌した。得られた混合物を冷却すると、白色の沈殿物が混合物から生成された。濾過後、濾過ケーキが得られ、得られた濾過ケーキを乾燥させると１３．９ｇの生成物が得られた。収率は９５．６％であった。 Process 1
Preparation of (2S, 4R) -4-hydroxy-2-methoxycarbonylpyrrolidine hydrochloride 13.1 g (100 mmol) of trans-4-hydroxy-L-proline (purchased from Shanghai Haidu Biochemistry) and 50 mL of methanol were dried Add to reaction flask and mix homogeneously. 8 mL of thionyl dichloride was added dropwise to this mixture at 0 ° C. After the addition, the resulting mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 20 minutes, subsequently heated to 40 ° C. and stirred for an additional 14 hours. When the resulting mixture was cooled, a white precipitate was formed from the mixture. After filtration, a filter cake was obtained, and the resulting filter cake was dried to give 13.9 g of product. The yield was 95.6%.

工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニルピロリジンの調製
前述の工程で得られたジクロロメタン中の７．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルピロリジン塩酸塩の溶液５０ｍｌを氷浴中で０℃にまで冷却し、８ｍＬのトリエチルアミンを添加した。得られた混合物を１０分間に亘って攪拌し、次にジクロロメタン中の１３ｇ（６０ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）2Ｏの溶液５０ｍＬをこの反応混合物に滴加し、混合物を１時間に亘って攪拌した。８ｍＬのトリエチルアミンを得られた混合物に添加し、４．０ｍＬ（５１ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを滴加することにより反応を８〜１０℃で起こさせ、２時間に亘って攪拌した。得られた混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると１５ｇの白色の固形の生成物が得られた。収率は９２．５％であった。 Process 2
Preparation of (2S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4-methylsulfonyloxy-2-methoxycarbonylpyrrolidine 7.3 g (50 mmol) of (2S, 4R) -4 in dichloromethane obtained in the previous step 50 ml of a solution of -hydroxy-2-methoxycarbonylpyrrolidine hydrochloride was cooled to 0 ° C. in an ice bath and 8 ml of triethylamine was added. The resulting mixture was stirred for 10 minutes, then 50 mL of a solution of 13 g (60 mmol) of (Boc) 2 O in dichloromethane was added dropwise to the reaction mixture and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction was allowed to occur at 8-10 ° C. by adding 8 mL of triethylamine to the resulting mixture and 4.0 mL (51 mmol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise and stirred for 2 hours. The resulting mixture was washed with water, dried and concentrated to give 15 g of a white solid product. The yield was 92.5%.

工程３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−メタノールの調製
６．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の無水塩化亜鉛及び５．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素カリウムを１００ｍＬのジオキサンに添加した。得られた混合物を周囲温度にて２時間に亘って攪拌し、前述の工程で得られた８．１ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニルピロリジンを少しずつ添加した。この反応混合物を還流するまでゆっくりと加熱し、２時間に亘って攪拌した。周囲温度にまで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を１０ｍＬの５ｍｏｌ／Ｌ塩酸でクエンチした。得られた混合物に１００ｍＬの水を添加して希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ２）。有機相を合わせたものを飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると１３．３ｇの生成物が得られた。収率は９０．１％であった。 Process 3
Preparation of (2S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4-methanesulfonyloxypyrrolidine-2-methanol 6.8 g (50 mmol) anhydrous zinc chloride and 5.4 g (100 mmol) potassium borohydride in 100 mL Added to dioxane. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours and 8.1 g (22.4 mmol) of (2S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl-4-methylsulfonyl obtained in the previous step. Oxy-2-methoxycarbonylpyrrolidine was added in small portions. The reaction mixture was slowly heated to reflux and stirred for 2 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was quenched with 10 mL of 5 mol / L hydrochloric acid. The resulting mixture was diluted by adding 100 mL of water, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL × 2). The combined organic phases were washed with saturated brine, dried and concentrated to give 13.3 g of product. The yield was 90.1%.

工程４
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノールの調製
前述の工程で得られた８．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−メタノール及び６．９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを１００ｍＬのＤＭＦに溶解した。得られた混合物を６５℃にまで１０時間に亘って加熱し、次に周囲温度にまで冷却した。得られた混合物に２００ｍＬの水を添加して希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ２）。有機相を合わせたものを水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると７．９ｇの黄色の油状物質が得られた。収率は９５．６％であった。 Process 4
Preparation of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol 8.9 g (30 mmol) of (2S, 4R) -1-tert-butoxycarbonyl- obtained in the previous step 4-Methanesulfonyloxypyrrolidine-2-methanol and 6.9 g (60 mmol) of potassium thioacetate were dissolved in 100 mL of DMF. The resulting mixture was heated to 65 ° C. for 10 hours and then cooled to ambient temperature. The resulting mixture was diluted by adding 200 mL of water, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL × 2). The combined organic phases were washed with water, dried and concentrated to give 7.9 g of a yellow oil. The yield was 95.6%.

工程５
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
７．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び９．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミン（Ｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｒｕｉ´ｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を前述の工程で得られた、ＴＨＦ中の５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノールの溶液４０ｍＬに添加した。５．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレートを、反応混合物に０℃で滴加し、０〜２℃で６時間に亘って攪拌した。反応の完了後、５０ｍＬのトルエンを添加した。得られたものを濃縮し、８０ｍＬのトルエンを添加した。沈殿した固形物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１００ｍＬの５ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を添加した。得られた混合物を４０℃にまで加熱し、２時間に亘って攪拌した。有機相を混合物から分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られたものを酢酸エチル・シクロヘキサンを用いて再結晶化させると、５．８ｇの白色の固形物が得られた。収率は６０．０％であった。 Process 5
Preparation of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-methyl-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine 7.8 g (30 mmol) Triphenylphosphine and 9.0 g (33 mmol) of N- (tert-butoxycarbonyl) -4-methyl-benzenesulfonylamine (purchased from Hengzhou Ruier Chemical), obtained in the previous step, 5 in THF. To a 40 mL solution of 0.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol. 5.4 g (30 mmol) of diethyl azodicarboxylate was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C. and stirred at 0-2 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, 50 mL of toluene was added. The obtained was concentrated and 80 mL of toluene was added. The precipitated solid was filtered off and the filtrate was concentrated. The obtained residue was dissolved in 30 mL of dichloromethane, and 100 mL of 5 mol / L hydrochloric acid solution was added. The resulting mixture was heated to 40 ° C. and stirred for 2 hours. The organic phase was separated from the mixture, washed with water, dried and concentrated. The obtained product was recrystallized from ethyl acetate / cyclohexane to obtain 5.8 g of a white solid. The yield was 60.0%.

工程６
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
乾燥したフラスコにおいて、１２０ｍＬのアセトニトリル中の１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（Ｘｉｎｘｉａｎｇ Ｈｏｎｇｃｈｅｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入）の溶液を、−１０℃未満にまで冷却した。次に、５ｍＬのジイソプロピルエチルアミン及び前述の工程で得られた８０ｍＬのアセトニトリル中の１０．７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオ−２− [Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの溶液を添加した。得られた混合物を０℃にまで冷却し、１５時間に亘って攪拌した。混合物を３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水、引き続いて飽和塩水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮すると１１．３ｇの生成物が黄色の固形物として得られた。収率は６８．１％であった。 Step 6
p-Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-methyl-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) ) Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-en-2-carboxy Preparation of rate 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-diphenoxyphosphoryloxy-6-[(1R) -1-hydroxyethyl in 120 mL acetonitrile in a dry flask ] -4-Methyl-7-oxo-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (Xinxiang Hongch) A solution of n Science & purchased from Technology Co., Ltd.), was cooled to less than -10 ℃. Next, 10.7 g (22 mmol) (2S, 4S) -4-thio-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4 in 5 mL diisopropylethylamine and 80 mL acetonitrile obtained in the previous step. A solution of -methyl-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and stirred for 15 hours. The mixture was diluted with 300 mL of ethyl acetate and washed with water followed by saturated brine. The organic phase was separated, dried and concentrated to give 11.3 g of product as a yellow solid. The yield was 68.1%.

工程７
化合物１の調製
前述の工程で得られた８．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを５０ｍＬのジクロロメタンに添加し、次に１０ｍＬのアニソール及び２０ｍＬのニトロメタンを添加し、続いて塩化アルミニウムの１００ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌニトロメタン溶液を−５０℃で添加した。得られた混合物を−４０℃にまで冷却し、２時間に亘って攪拌した。この反応混合物に２００ｍＬの水を添加すると、沈殿物が生成された。濾過後、沈殿物をＴＨＦ（４００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合物に溶解し、２ｇの１０％リンドラーＰｄ−Ｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｕｆｅｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入）を添加した。得られたものを２時間に亘って周囲温度で５Ｍｐａ水素圧力下で攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、１５０ｍＬのＴＨＦを濾液に添加した。層を分けた後、ＴＨＦ層と水相とに分離した。水相を回収し、２０ｍＬの５％塩化マグネシウム溶液をＴＨＦ相に添加した。得られたものを静置し、水相を分離した。上記の作業をもう一度繰り返し、得られた水相を合わせた。水層を合わせたものに３０ｍＬのメタノールを０℃でゆっくりと滴下した。混合物を−１０℃にまで冷却し、１時間に亘って攪拌し、濾過した。濾過ケーキを水・イソプロパノールから再結晶化させると、２．５ｇの生成物が白色の固形物として得られた。収率は４９．６％であった。 Step 7
Preparation of Compound 1 8.3 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) obtained in the previous step -4-methyl-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1- Azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate is added to 50 mL of dichloromethane followed by 10 mL of anisole and 20 mL of nitromethane, followed by 100 mL of aluminum chloride at 1 mol / L. Nitromethane solution was added at -50 ° C. The resulting mixture was cooled to −40 ° C. and stirred for 2 hours. When 200 mL of water was added to the reaction mixture, a precipitate was formed. After filtration, the precipitate was dissolved in a mixture of THF (400 mL) and water (30 mL) and 2 g of 10% Lindlar Pd-C (purchased from Shanghai Hufeng Biological Science & Technology) was added. The resulting mixture was stirred for 2 hours at ambient temperature under 5 Mpa hydrogen pressure. Pd-C was removed by filtration and 150 mL of THF was added to the filtrate. The layers were separated and then separated into a THF layer and an aqueous phase. The aqueous phase was collected and 20 mL of 5% magnesium chloride solution was added to the THF phase. The resulting product was allowed to stand and the aqueous phase was separated. The above operation was repeated once more, and the resulting aqueous phases were combined. To the combined aqueous layer, 30 mL of methanol was slowly added dropwise at 0 ° C. The mixture was cooled to −10 ° C., stirred for 1 hour and filtered. The filter cake was recrystallized from water / isopropanol to give 2.5 g of product as a white solid. The yield was 49.6%.

分子式：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ2
分子量：４９５．６１
元素分析：Ｃ、５３．２０％；Ｈ、６．１６％；Ｎ、８．３１％；Ｓ、１２．７７％
（計算：Ｃ、５３．３１％；Ｈ、５．９０％；Ｎ、８．４８％；Ｓ、１２．９４％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ） Molecular formula: C 22 H 29 N 3 O 6 S 2
Molecular weight: 495.61
Elemental analysis: C, 53.20%; H, 6.16%; N, 8.31%; S, 12.77%
(Calculation: C, 53.31%; H, 5.90%; N, 8.48%; S, 12.94%)
Mass spectrum (m / e): 526 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.62 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.61 (m 1H), 3.22 to 3.45 (m, 5H), 3.74 (q, 1H), 3.82 (q, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.50 (d, 2H)

実施例２
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物２）の調製

Figure 2010536888
Example 2
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-Methyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] Preparation of -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (Compound 2)
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び９．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミン（Ｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｒｕｉ´ｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、５．３ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５４．６％であった。 Process 1
Preparation of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine Example 1 Step 5 According to the preparation method, 5.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol and 9.0 g (33 mmol) of step 4 of Example 1 were obtained. Using N- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-benzenesulfonylamine (purchased from Hengzhou Ruier Chemical), 5.3 g of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (Tert-Butoxycarbonyl) -3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- ( ert- was obtained butoxycarbonyl) pyrrolidine. The yield was 54.6%.

工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２− [Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１０．７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを添加すると、１０．６ｇの生成物が得られた。収率は６１．３％であった。 Process 2
p-Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) ) Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylate According to the preparation method of step 6 of Example 1, 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-diphenoxyphosphoryloxy-6-[(1R) -1-hydroxyethyl ] -4-Methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate and 10.7 g (22 mmol) of (2) obtained in the previous step. S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine was added to give 10.6 g of product was gotten. The yield was 61.3%.

工程３：化合物２の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３− [（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は４８．１％であった。 Step 3: Preparation of Compound 2 According to the preparation method of Step 7 of Example 1, 8.6 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate was used to give 2.5 g of the desired product. The yield was 48.1%.

分子式：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ2
分子量：４９５．６１
元素分析：Ｃ、５０．３９％；Ｈ、５．３９％；Ｎ、７．６５％；Ｓ、１２．１１％
（計算：Ｃ、５０．２７％；Ｈ、５．１８％；Ｎ、７．９９％；Ｓ、１２．２０％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ） Molecular formula: C 22 H 29 N 3 O 6 S 2
Molecular weight: 495.61
Elemental analysis: C, 50.39%; H, 5.39%; N, 7.65%; S, 12.11%
(Calculation: C, 50.27%; H, 5.18%; N, 799%; S, 12.20%)
Mass spectrum (m / e): 526 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3 H), 1.24 (d, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 (m 1H), 3.21-3.42 (m, 5H), 3.74 (q, 1H), 3.83 (q, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (s, 1H)

実施例３
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物３）の調製

Figure 2010536888
Example 3
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-Carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] Preparation of -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (compound 3)
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１０．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｒｕｉ´ｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、５．５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５３％であった。 Process 1
Preparation of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine Example 1 Step 5 According to the preparation method, 5.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol and 10.5 g (35 mmol) of step 4 of Example 1 were obtained. Using N- (tert-butoxycarbonyl) -4-carboxy-benzenesulfonylamine (purchased from Hengzhou Ruier Chemical) 5.5 g of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (Tert-Butoxycarbonyl) -4-carboxy-benzenesulfonylamino] methyle -1-(tert- butoxycarbonyl) pyrrolidine. The yield was 53%.

工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１１．４ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１０．９ｇの生成物を得た。収率は６３．５％であった。 Process 2
p-Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) ) Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylate Preparation of 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-diphenoxyphosphoryloxy-6-[(1R) -1-hydroxyethyl ] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate and 11.4 g (22 mmol) of the previous step. Using (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine 10.9 g The product was obtained. The yield was 63.5%.

工程３：化合物３の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．７ｇの目的の生成物を得た。収率は５１．７％であった。 Step 3: Preparation of Compound 3 According to the preparation method of Step 7 of Example 1, 8.6 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, obtained in the above step) was obtained. 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate was used to give 2.7 g of the desired product. The yield was 51.7%.

分子式：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ8Ｓ2
分子量：５２５．６０
元素分析：Ｃ、５０．１１％；Ｈ、５．３５％；Ｎ、８．０７％；Ｓ、１２．０５％
（計算：Ｃ、５０．２７％；Ｈ、５．１８％；Ｎ、７．９９％；Ｓ、１２．２０％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ） Molecular formula: C 22 H 27 N 3 O 8 S 2
Molecular weight: 525.60
Elemental analysis: C, 50.11%; H, 5.35%; N, 8.07%; S, 12.05%
(Calculation: C, 50.27%; H, 5.18%; N, 799%; S, 12.20%)
Mass spectrum (m / e): 526 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.25-3 .42 (m, 5H), 3.76 (q, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.06 (d, 2H)

実施例４
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物４）の調製

Figure 2010536888
Example 4
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] Preparation of -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (compound 4)
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１０．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｒｕｉ´ｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、５．３ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５１．６％であった。 Process 1
Preparation of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine Example 1 Step 5 According to the preparation method 5.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol and 10.5 g (35 mmol) of step 4 of example 1 Using N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-benzenesulfonylamine (purchased from Hengzhou Ruier Chemical), 5.3 g of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (Tert-Butoxycarbonyl) -3-carboxy-benzenesulfonylamino] methyle -1-(tert- butoxycarbonyl) pyrrolidine. The yield was 51.6%.

工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジジクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び１１．４ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１０．６ｇの生成物を得た。収率は６４．８％であった。 Process 2
p-Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) ) Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadidiclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate According to the preparation method of Step 6 of Example 1, 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -diphenoxyphosphoryloxy-6-[(1R) -1-hydroxyethyl]- 4-Methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate and 11.4 g (22 mmol) of (2S, 4S) -4-thio -N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine was used to give 10.6 g of product. The yield was 64.8%.

工程３：化合物４の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は４８．１％であった。 Step 3: Preparation of Compound 4 According to the preparation method of Step 7 of Example 1, 8.6 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, obtained in the above step) was obtained. 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate was used to give 2.5 g of the desired product. The yield was 48.1%.

分子式：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ8Ｓ2
分子量：５２５．６０
元素分析：Ｃ、５０．３９％；Ｈ、５．３９％；Ｎ、７．６５％；Ｓ、１２．１１％
（計算：Ｃ、５０．２７％；Ｈ、５．１８％；Ｎ、７．９９％；Ｓ、１２．２０％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２６（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．７７（ｑ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ） Molecular formula: C 22 H 27 N 3 O 8 S 2
Molecular weight: 525.60
Elemental analysis: C, 50.39%; H, 5.39%; N, 7.65%; S, 12.11%
(Calculation: C, 50.27%; H, 5.18%; N, 799%; S, 12.20%)
Mass spectrum (m / e): 526 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.26-3 .44 (m, 5H), 3.77 (q, 1H), 3.84 (q, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H)

実施例５
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物５）の調製

Figure 2010536888
Example 5
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1 -Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (compound 5)
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１０．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミン（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｆｅｎｇｓｉｔｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社から購入）を使用して、６．１ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５５．２％であった。 Process 1
Preparation of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine Example 1 According to the preparation method of Step 5, 5.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol obtained in Step 4 of Example 1 and 10.6 g Using (31 mmol) N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamine (purchased from Beijing Fengsite Chemical Materials), 6.1 g (2S, 4S) -4- Thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (Trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine was obtained. The yield was 55.2%.

工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１２．２ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１１．０ｇの生成物を得た。収率は６１．２％であった。 Process 2
p-Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-1- ( tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene- Preparation of 2-carboxylate 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -diphenoxyphosphoryloxy-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate and 12.2 g (22 m mol) of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine 11.0 g of product was obtained. The yield was 61.2%.

工程３：化合物５の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた９．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、３．０ｇの目的の生成物を得た。収率は５２．５％であった。 Step 3: Preparation of Compound 5 According to the preparation method of Step 7 of Example 1, 9.0 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R ) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate to give 3.0 g of the desired product. Obtained. The yield was 52.5%.

分子式：Ｃ22Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ7Ｓ2
分子量：５６５．５８
元素分析：Ｃ、４６．５４％；Ｈ、４．８５％；Ｆ、９．９２％；Ｎ、７．２３％、Ｓ、１１．５０％
（計算：Ｃ、４６．７２％；Ｈ、４．６３％；Ｆ、１０．０８％；Ｎ、７．４３％、Ｓ、１１．３４％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６６（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ） Molecular formula: C 22 H 26 F 3 N 3 O 7 S 2
Molecular weight: 565.58
Elemental analysis: C, 46.54%; H, 4.85%; F, 9.92%; N, 7.23%, S, 11.50%
(Calculation: C, 46.72%; H, 4.63%; F, 10.08%; N, 7.43%, S, 11.34%)
Mass spectrum (m / e): 566 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.61 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.21-3 .42 (m, 5H), 3.74 (q, 1H), 3.83 (q, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (s, 1H)

実施例６
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−アミノスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物６）の調製

Figure 2010536888
Example 6
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-aminosulfonyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl Preparation of] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (Compound 6)
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１４．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミン（Ｊ＆Ｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、６．４ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は４８．９％であった。 Process 1
(2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-aminosulfonyl) -benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) Preparation of Pyrrolidine According to the preparation method of Step 5 of Example 1, 5.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2 obtained in Step 4 of Example 1 5. Using methanol and 14.0 g (32 mmol) of N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-aminosulfonyl) -benzenesulfonylamine (purchased from J & K Chemical) 4 g of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butyl) Butoxycarbonyl) -3- (N-tert- butoxycarbonyl - aminosulfonyl) - benzenesulfonylamino] methylene-1-(tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine. The yield was 48.9%.

工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノスルホニル]−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１４．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノスルホニル）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１１．７ｇの生成物を得た。収率は５８．５％であった。 Process 2
p-Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3- [N- (tert-butoxycarbonyl) -aminosulfonyl] -benzene [Sulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2. 0] Preparation of hept-2-ene-2-carboxylate 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-diphenoxyphosphoryloxy according to the preparation method of step 6 of Example 1. -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate and 14.3 g (22 mmol) of (2S, 4S) -4-thiol-N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (N-tert-butoxycarbonyl) -aminosulfonyl) -benzenesulfonylamino obtained in the step of Methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine was used to give 11.7 g of product. The yield was 58.5%.

工程３：化合物６の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた１０．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノスルホニル]−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は４７．５％であった。 Step 3: Preparation of Compound 6 According to the preparation method of Step 7 of Example 1, 10.0 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3- [N- (tert-butoxycarbonyl) -aminosulfonyl] -benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl ] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylate .5 g of the desired product was obtained. The yield was 47.5%.

分子式：Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ8Ｓ3
分子量：５６０．６６
元素分析：Ｃ、４４．７８％；Ｈ、５．２４％；Ｎ、９．７１％；Ｓ、１７．３２％
（計算：Ｃ、４４．９９％；Ｈ、５．０３％；Ｎ、９．９９％；Ｓ、１７．１６％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６１（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．７７（ｑ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ） Molecular formula: C 21 H 28 N 4 O 8 S 3
Molecular weight: 560.66
Elemental analysis: C, 44.78%; H, 5.24%; N, 9.71%; S, 17.32%
(Calculation: C, 44.99%; H, 5.03%; N, 9.99%; S, 17.16%)
Mass spectrum (m / e): 561 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.26-3 .44 (m, 5H), 3.77 (q, 1H), 3.84 (q, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 7.79 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.18 (s, 1H)

実施例７
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物７）の調製

Figure 2010536888
Example 7
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3,4-Dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxy Preparation of ethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (compound 7)
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び９．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｊ＆Ｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入）を使用して、６．０ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は、５６．１％であった。 Process 1
Preparation of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine Step of Example 1 According to the preparation method of 5, 5.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol and 9.5 g (30 mmol) obtained in Step 4 of Example 1 ) N- (tert-butoxycarbonyl) -3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamine (purchased from J & K Chemical) using 6.0 g of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N -(Tert-Butoxycarbonyl) -3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (t rt- was obtained butoxycarbonyl) pyrrolidine. The yield was 56.1%.

工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）]−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１１．７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１１．５ｇの生成物を得た。収率は６５．４％であった。 Process 2
p-Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl)]-3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert -Butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene- Preparation of 2-carboxylate 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-diphenoxyphosphoryloxy-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate and 11.7 g (22 mm) obtained in the previous step. l) using (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine 11.5 g of product was obtained. The yield was 65.4%.

工程３：化合物７の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は５７．６％であった。 Step 3: Preparation of Compound 7 According to the preparation method of Step 7 of Example 1, 8.8 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, obtained in the above step) was obtained. 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate was used to give 2.5 g of the desired product. It was. The yield was 57.6%.

分子式：Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ8Ｓ2
分子量：５４１．６４
元素分析：Ｃ、５０．７８％；Ｈ、５．９５％；Ｎ、７．５６％；Ｓ、１２．０９％
（計算：Ｃ、５１．００％；Ｈ、５．７７％；Ｎ、７．７６％；Ｓ、１１．８４％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５４２（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、６．７６（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ） Molecular formula: C 23 H 31 N 3 O 8 S 2
Molecular weight: 541.64
Elemental analysis: C, 50.78%; H, 5.95%; N, 7.56%; S, 12.09%
(Calculation: C, 51.00%; H, 5.77%; N, 7.76%; S, 11.84%)
Mass spectrum (m / e): 542 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.61 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.21-3 .42 (m, 5H), 3.55 (s, 6H), 3.74 (q, 1H), 3.83 (q, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 6.76 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.24 (s, 1H)

実施例８
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物８）の調製

Figure 2010536888
Example 8
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-Chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] Preparation of -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (Compound 8)
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び８．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｍｅｎｇｄａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から購入）を使用して、５．４ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は５３．６％であった。 Process 1
Preparation of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine According to the preparation method, 5.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol and 8.8 g (30 mmol) of step 2 of Example 1 were obtained. Using N- (tert-butoxycarbonyl) -4-chloro-benzenesulfonylamine (purchased from Changzhou Mengda Fine Chemicals), 5.4 g of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- ( tert-butoxycarbonyl) -4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene -1- (tert-Butoxycarbonyl) pyrrolidine was obtained. The yield was 53.6%.

工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１１．２ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１０．４ｇの生成物を得た。収率は６０．８％であった。 Process 2
p-Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) ) Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylate Preparation of 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-diphenoxyphosphoryloxy-6-[(1R) -1-hydroxyethyl ] -4-Methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate and 11.2 g (22 mmol) of (2) obtained in the previous step. S, 4S) -4-thiol-N- (tert-butoxycarbonyl) -4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine was used to give 10.4 g of product. It was. The yield was 60.8%.

工程３：化合物８の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた８．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２− [Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．７ｇの目的の生成物を得た。収率は５２．４％であった。 Step 3: Preparation of Compound 8 According to the preparation method of Step 7 of Example 1, 8.5 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, obtained in the above step) was obtained. 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate was used to give 2.7 g of the desired product. The yield was 52.4%.

分子式：Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ2
分子量：５１６．０３
元素分析：Ｃ、４８．７６％；Ｈ、５．２９％；Ｃｌ、６．９４％；Ｎ、７．８９％；Ｓ、１２．５１％
（計算：Ｃ、４８．８８％；Ｈ、５．０８％；Ｃｌ、６．８７％；Ｎ、８．１４％；Ｓ、１２．４３％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５１７（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．７２（ｑ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ） Molecular formula: C 21 H 26 ClN 3 O 6 S 2
Molecular weight: 516.03
Elemental analysis: C, 48.76%; H, 5.29%; Cl, 6.94%; N, 7.89%; S, 12.51%
(Calculation: C, 48.88%; H, 5.08%; Cl, 6.87%; N, 8.14%; S, 12.43%)
Mass spectrum (m / e): 517 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.21-3 .44 (m, 5H), 3.72 (q, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.44 (d, 2H)

実施例９
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物９）の調製

Figure 2010536888
Example 9
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-carboxy-4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1 -Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid (compound 9)
Figure 2010536888

工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
実施例１の工程５の調製方法に従って、実施例１の工程４で得られた５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−メタノール及び１１．８ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｚｈｕｏｒｕｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から購入）を使用して、５．５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを得た。収率は４９．５％であった。 Process 1
Preparation of (2S, 4S) -4-thiol-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine Example 1 According to the preparation method of Step 5, 5.5 g (20 mmol) of (2S, 4S) -4-acetylthio-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2-methanol obtained in Step 4 of Example 1 and 11.8 g Using (35 mmol) N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-4-chloro-benzenesulfonylamine (purchased from Shanghai Zhuorui Chemicals), 5.5 g (2S, 4S) -4-thiol. -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-4 Chloro - benzenesulfonylamino] methylene-1-(tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine. The yield was 49.5%.

工程２
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２− [Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの調製
実施例１の工程６の調製方法に従って、１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６− [（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート及び前述の工程で得られた１２．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオール−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを使用して、１０．５ｇの生成物を得た。収率は５８．７％であった。 Process 2
p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-1- ( tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene- Preparation of 2-carboxylate 11.9 g (20 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-diphenoxyphosphoryloxy-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate and 12.1 g (2 mmol) of (2S, 4S) -4-thiol-N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine, 10.5 g of product was obtained. The yield was 58.7%.

工程３：化合物９の調製
実施例１の工程７の調製方法に従って、前述の工程で得られた９．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを使用して、２．５ｇの目的の生成物を得た。収率は４６．３％であった。 Step 3: Preparation of Compound 9 In accordance with the preparation method of Step 7 of Example 1, 9.0 g (10 mmol) of p-nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R ) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate, 2.5 g of the desired product Got. The yield was 46.3%.

分子式：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ8Ｓ2
分子量：５６０．０４
元素分析：Ｃ、４６．９７％；Ｈ、４．８４％；Ｃｌ、６．４１％；Ｎ、７．２６％；Ｓ、１１．５９％
（計算：Ｃ、４７．１８％；Ｈ、４．６８％；Ｃｌ、６．３３％；Ｎ、７．５０％；Ｓ、１１．４５％）
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６１（Ｍ＋１）
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．７１（ｑ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ） Molecular formula: C 22 H 26 ClN 3 O 8 S 2
Molecular weight: 560.04
Elemental analysis: C, 46.97%; H, 4.84%; Cl, 6.41%; N, 7.26%; S, 11.59%
(Calculation: C, 47.18%; H, 4.68%; Cl, 6.33%; N, 7.50%; S, 11.45%)
Mass spectrum (m / e): 561 (M + 1)
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 1.16 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.22-3 .45 (m, 5H), 3.71 (q, 1H), 3.84 (q, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)

実施例１０
ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（つまり、化合物７のピバロイルオキシメチルエステル）の調製

Figure 2010536888
Example 10
Pivaloyloxymethyl (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R ) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (ie, the pivaloyloxymethyl ester of compound 7) Preparation
Figure 2010536888

実施例７で得られた２．７ｇ（５ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を、３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加した。得られた混合物を氷浴において０℃にまで冷却し、トリエチルアミン（１ｇ）を添加した。反応混合物に１．３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のピバル酸ヨードメチルを添加し、１時間に亘って攪拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との混合物に注ぎ、重炭酸ナトリウムでｐＨを約７．０に調節した。得られた混合物を濾過し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られたものにＨＣｌを含有するエーテル溶液を滴下した。生成された沈殿物を濾過により回収し、クロロホルムから再結晶化させると１．９ｇの生成物が白色の固形物として得られた。収率は５７．２％であった。   2.7 g (5 mmol) of (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3,4-dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidine-4- obtained in Example 7 Yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid, Added to N, N-dimethylformamide. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. in an ice bath and triethylamine (1 g) was added. 1.3 g (5.5 mmol) of iodomethyl pivalate was added to the reaction mixture and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into a mixture of water (150 mL) and ethyl acetate (150 mL) and the pH was adjusted to about 7.0 with sodium bicarbonate. The resulting mixture was filtered and the organic layer was separated, dried using anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, and an ether solution containing HCl was added dropwise to the resultant. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from chloroform to give 1.9 g of product as a white solid. The yield was 57.2%.

実施例１１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（つまり、化合物８のナトリウム塩）の調製

Figure 2010536888
Example 11
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-Chlorobenzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4 -Preparation of sodium methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (ie the sodium salt of compound 8)
Figure 2010536888

実施例８で得られた５．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を２０ｍＬの脱イオン水に溶解し、氷浴中にて０℃にまで冷却した。０．８５ｇの粉末重炭酸ナトリウムを緩やかに添加し、得られた混合物を０℃にて２時間に亘って攪拌した。次に、得られたものを０．２μｍの細孔濾過膜を通して濾過した。濾液を凍結乾燥させ、固形物を回収した。固形物を無水エタノールで十分に洗浄した。得られた固形物を周囲温度で２４時間に亘って真空乾燥させると、４．１ｇのナトリウム塩生成物が得られた。収率は７５．５％であった。   5.2 g (10 mmol) of (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] obtained in Example 8 Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid was added to 20 mL of deionized water. And cooled to 0 ° C. in an ice bath. 0.85 g of powdered sodium bicarbonate was added slowly and the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Next, the obtained product was filtered through a 0.2 μm pore filtration membrane. The filtrate was lyophilized and the solid was collected. The solid was thoroughly washed with absolute ethanol. The resulting solid was vacuum dried at ambient temperature for 24 hours to give 4.1 g of sodium salt product. The yield was 75.5%.

本発明による配合物の調製例
配合物例１
本発明による化合物の注入用滅菌粉末の調製
１．配合
配合１

Figure 2010536888
配合２
Figure 2010536888
配合３
Figure 2010536888
配合４
Figure 2010536888
配合５
Figure 2010536888
配合６
Figure 2010536888
Formulation Example of Formulation According to the Invention Formulation Example 1
Preparation of sterile powders for injection of compounds according to the invention Formulation 1
Figure 2010536888
Formula 2
Figure 2010536888
Formula 3
Figure 2010536888
Formula 4
Figure 2010536888
Formula 5
Figure 2010536888
Formula 6
Figure 2010536888

２．調製手順
配合物の調製に使用するガラス瓶及びゴム栓等を殺菌した。上記の配合率に従って、原料（転換後に供給）及び補助材料を計量し、得られたものを、ガラス瓶に充填するその量を測定しながらラッキング装置で各瓶に詰めた。栓を瓶首に挿入し、蓋を加圧により取り付けた。完成品をくまなく検査し、次に包装し、倉庫に保存した。 2. Preparation Procedure Glass bottles and rubber stoppers used for preparation of the formulation were sterilized. The raw materials (supplied after conversion) and auxiliary materials were weighed in accordance with the above blending ratios, and the obtained materials were packed in each bottle with a racking device while measuring the amount of the glass bottle filled. The stopper was inserted into the bottle neck and the lid was attached by pressure. The finished product was thoroughly inspected, then packed and stored in the warehouse.

配合物例２
本発明による化合物の凍結乾燥粉末の調製
１．配合
配合１

Figure 2010536888
配合２
Figure 2010536888
Formulation Example 2
Preparation of lyophilized powders of the compounds according to the invention Formulation 1
Figure 2010536888
Formula 2
Figure 2010536888

２．調製手順
前述の配合における主要薬剤と補助材料との混合物に、注射水の約４０〜８０％を加えて溶解させた。残りの注射水を補った。次に、得られたものを吸着させるために注射用活性炭を混合液の０．０１〜０．１％の量で１５〜３０分に亘って添加した。得られたものを濾過して活性炭を除去し、細濾過した。半完成品が得られ、半完成品中の本発明の化合物の内容量を検査した。引き続いて、半完成品を凍結乾燥させた。凍結乾燥工程は、以下の通りである。半完成品を−３５〜−４５℃で２〜５時間に亘って予備凍結させ、温度を１時間あたり平均１〜２℃の割合で０℃にまで上昇させることにより低温真空乾燥を行い、得られたものを２０〜４０℃に急速に加熱することにより高温真空乾燥を行った。上記の乾燥過程における真空は、０．１ｍｍＨｇ未満となるように制御された。 2. Preparation Procedure Approximately 40-80% of the water for injection was added to the mixture of the main drug and auxiliary materials in the above formulation and dissolved. The remaining water for injection was supplemented. Next, activated carbon for injection was added over a period of 15 to 30 minutes in an amount of 0.01 to 0.1% of the mixed solution in order to adsorb the obtained product. The resulting product was filtered to remove the activated carbon and finely filtered. A semi-finished product was obtained, and the content of the compound of the present invention in the semi-finished product was examined. Subsequently, the semi-finished product was freeze-dried. The freeze-drying process is as follows. The semi-finished product is pre-frozen at −35 to −45 ° C. for 2 to 5 hours, and the temperature is increased to 0 ° C. at an average rate of 1 to 2 ° C. per hour to obtain low temperature vacuum drying. The resulting product was rapidly heated to 20 to 40 ° C. for high temperature vacuum drying. The vacuum in the above drying process was controlled to be less than 0.1 mmHg.

配合物例３
本発明の化合物の錠剤の調製
配合

Figure 2010536888
配合２
Figure 2010536888
Formulation Example 3
Formulation of tablets of the compound of the present invention
Figure 2010536888
Formula 2
Figure 2010536888

調製手順
本発明の化合物及び補助材料を上記の配合の割合に従って別々に計量し、以下の作業に供した。本発明の化合物を粉にし、篩（１００メッシュ）にかけ、前述の配合における補助材料をそれぞれ篩（１００メッシュ）にかけた。本発明の化合物、アルファ化デンプン（又はデンプン）及び微結晶性セルロース（又は低置換ヒドロキシプロピルセルロース）を均質に混合し、得られたものを混合・造粒機に供給した。次に、適量の１％ＨＰＭＣ水溶液（又は２％ＰＶＰ（Ｋ３０）水溶液）を得られたものに添加し、混合物を１５分に亘って攪拌して顆粒を製造した。得られた顆粒を６０℃未満の温度で乾燥させた。次に、乾燥させた顆粒に微粉化シリカゲル（及びステアリン酸マグネシウム）を添加し、次に篩にかけ、均質に混合することにより半完成品を得た。半完成品を検査するために試料の採取を実行した。打錠は、検査の結果に基づいて求められた錠剤重量に従って行われた。得られた完成品をくまなく検査し、次に包装し、倉庫に保存した。 Preparation Procedure The compounds of the present invention and auxiliary materials were weighed separately according to the proportions described above and subjected to the following operations. The compound of the present invention was powdered and passed through a sieve (100 mesh), and the auxiliary materials in the above formulation were passed through the sieve (100 mesh), respectively. The compound of the present invention, pregelatinized starch (or starch) and microcrystalline cellulose (or low-substituted hydroxypropylcellulose) were homogeneously mixed, and the resulting product was supplied to a mixing and granulating machine. Next, an appropriate amount of 1% HPMC aqueous solution (or 2% PVP (K30) aqueous solution) was added to the resulting product, and the mixture was stirred for 15 minutes to produce granules. The resulting granules were dried at a temperature below 60 ° C. Next, micronized silica gel (and magnesium stearate) was added to the dried granules, followed by sieving and mixing homogeneously to obtain a semi-finished product. Sample collection was performed to inspect the semi-finished product. Tableting was performed according to the tablet weight determined based on the result of the inspection. The resulting finished product was thoroughly inspected, then packaged and stored in a warehouse.

本発明の化合物の抗菌活性
試験対象の菌株：菌株は全て公共団体から購入する。
１．標準菌株
スタフィロコッカス・オウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ） ＡＴＣＣ２５９２３、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２、スードモナス・アウレギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ２７８５３
２．臨床的に単離された菌株
グラム陽性菌：メチシリン感受性スタフィロコッカス・オウレウス（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・オウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥ）、ペニシリン感受性ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＳＳＰ）、ペニシリン耐性ペニシリン感受性ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＲＳＰ）、ストレプトコッカス・パイロゲンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及びＥ．ファエカリス（ｆａｅｃａｌｉｓ）
グラム陰性菌：エシェリキア・コリ、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、クレブシエラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、エンテロバクター・クロアセアエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、シトロバクター・フレウンディー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、ヘモフィラス・インフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、イミペネム感受性スードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、イミペネム耐性スードモナス・アエルギノーサ及びセフタジジム耐性スードモナス・アエルギノーサ Antibacterial activity of the compounds of the present invention Strain to be tested: All strains are purchased from public bodies.
1. Standard strains Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
2. Clinically isolated strains Gram-positive bacteria: methicillin sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA), methicillin sensitive Staphylococcus epidermidis (MSSE), methicillin Resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE), Penicillin-sensitive Streptococcus pneumoniae (PSSP), Penicillin-resistant Penicillin-sensitive Streptococcus pneumoniae sp Streptococcus pyogenes and E.I. Faecalis
Gram-negative bacteria: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumonia, Enterobacter chlorodiae, Citrobacter freundy Imipenem-susceptible Pseudomonas aeruginosa, imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa and ceftazidime-resistant Pseudomonas aeruginosa

試験対象薬剤
本発明の化合物（本発明の実施例において調製された化合物）。その化学名、その構造式、調製材料及び調製方法は、化合物の調製例において提供される。
市販のメロペネム（注入用メロペネム）、イミペネム（注入用イミペネム）及びドリペネム（注入用ドリペネム） Agents to be tested Compounds of the invention (compounds prepared in the examples of the invention). Its chemical name, its structural formula, preparation materials and preparation methods are provided in the compound preparation examples.
Commercially available meropenem (meropenem for injection), imipenem (imipenem for injection) and dripenem (dripenem for injection)

実験方法：Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ（ＸＵ Ｓｈｕｙｕｎら。Ｐｅｏｐｌｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ発行。第一版。１９８２年８月。第三版、第五刷、２００２年１月。１６５９〜１６６０頁）の参照による寒天希釈法。   Experimental Method: Methodology of Pharmaceutical Exploration (XU Shuyun et al., Published by Peoples Medical Publishing House, 1st edition, August 1982, 3rd edition, 5th edition, January 2002, ref. 1659-1660) Law.

実験結果及び結論

Figure 2010536888
Experimental results and conclusions
Figure 2010536888

Figure 2010536888
Figure 2010536888

Figure 2010536888
Figure 2010536888

結論：表１〜３の試験結果は、メロペネム、ドリペネム及びイミペネムと比較すると、本発明の化合物が臨床的に単離されたグラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌に対して良好な抗菌活性を有することを示した。これは、本発明の化合物が、グラム陽性菌、グラム陰性菌及び診療所におけるこれらの薬剤耐性菌に対して強力な抗菌効果を有することを意味した。従って、本発明の化合物は、ＰＢＰに対して極めて強力な親和性を有すると推測することができる。最も近い従来技術と比較すると、本発明の化合物はそれと同等又はそれより良好な抗菌活性を有し、また広範囲に亘る抗菌スペクトルを有する。本発明の化合物は、臨床的な応用において高い将来性を有する。 Conclusion: The test results in Tables 1-3 show good antibacterial activity against clinically isolated gram positive and / or gram negative bacteria of the compounds of the present invention when compared to meropenem, doripenem and imipenem Showed that. This meant that the compounds of the invention had a strong antibacterial effect against gram positive bacteria, gram negative bacteria and these drug resistant bacteria in the clinic. Therefore, it can be assumed that the compound of the present invention has a very strong affinity for PBP. Compared to the closest prior art, the compounds of the invention have comparable or better antibacterial activity and have a broad antibacterial spectrum. The compounds of the present invention have great potential in clinical applications.

本発明による化合物の薬物動態研究
ＳＤラットの生体における本発明の化合物の薬物動態研究。
試験対象となる薬剤及びその調製
試験対象の薬剤：本発明の実施例において調製された化合物２、化合物４、化合物５、化合物６及び化合物８のナトリウム塩。
対照薬剤：市販のメロペネム（注入用メロペネム）、市販のドリペネム（注入用ドリペネム）
内部標準物質：ワルファリン。白色の粉末、純度９９％、バッチ番号００７２−８５０１、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌから提供された。
薬剤の配合：生理食塩水に溶解させて、静脈内注射のために最終濃度を５ｍｇ／ｍＬにし、投与前に配合した。
試験動物：オスのＳＤラット。重量：２００〜２５０ｇ。Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ社から購入。 Pharmacokinetic study of compounds according to the invention Pharmacokinetic study of compounds of the invention in the living body of SD rats.
Drug to be tested and preparation thereof Drug to be tested: sodium salt of compound 2, compound 4, compound 5, compound 6 and compound 8 prepared in the examples of the present invention.
Control drugs: Commercial meropenem (meropenem for injection), commercial dripenem (dripenem for injection)
Internal standard: Warfarin. White powder, 99% purity, batch number 0072-8501, provided by Shanghai Institute for Drug Control.
Drug formulation: Dissolved in saline to a final concentration of 5 mg / mL for intravenous injection and formulated prior to administration.
Test animals: male SD rats. Weight: 200-250g. Purchased from Shanghai Slac Laboratory Animal.

動物実験
試験対象の薬剤の投与：オスのＳＤラットを無作為に５つのグループ（各グループに３匹）に分割し、静脈内注射により１０ｍｇ／ｋｇを投与した。投与前に計量した。
試料の回収：投与前をゼロ時とした。眼窩静脈叢から０．５ｍＬの血液をヘパリン化遠心分離管に投与から５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間後にそれぞれ採取した。試料を８０００ｒｐｍで６分に亘って遠心分離することにより上澄み血漿を分離した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために血漿を−２０℃で凍結した。 Administration of drugs for animal experimental study: Male SD rats were randomly divided into 5 groups (3 animals in each group), and 10 mg / kg was administered by intravenous injection. Weighed before dosing.
Sample collection: The time before administration was zero. Collect 0.5 mL of blood from the orbital venous plexus into heparinized centrifuge tubes 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 24 hours, respectively. did. The supernatant plasma was separated by centrifuging the sample at 8000 rpm for 6 minutes. Plasma was frozen at −20 ° C. for LC-MS / MS analysis.

血漿試料におけるＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法論の確立
クロマトグラフィ条件：クロマトグラフィカラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ６−フェニル（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：０．１％のギ酸−水−アセトニトリル（５：３５：６０、ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１ｍＬ／分、カラム温度：３５〜４０℃、注入量：５μＬ、分割比：１／５
質量分析計条件：走査パターン：カチオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）、イオン源：エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、噴霧器ガス：８Ｌ／分、カーテンガス：８Ｌ／分、衝突ガス：４Ｌ／分、イオンスプレー電圧：４５００ｖ、温度：４００℃／５００℃
検量線及び品質管理試料の調製：適量の試験対象薬剤を精確に計量し、次に超純水を使用して原液（２．６０ｍｇ／ｍＬ）を処方した。原液をメタノールで希釈することにより、一連の使用液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を濃度２５０００、５０００、２５００、５００、２５０及び５０ｎｇ／ｍＬでそれぞれ得た。１００μＬの血漿試料をそれぞれ取り出し、前述の使用液２０μＬを添加して濃度５０００、１０００、５００、１００、５０及び１０ｎｇ／ｍＬの較正液を得た。同じ方法で、濃度４０００、８００及び２０ｎｇ／Ｌの品質管理試料溶液を調製することができる。検量線を、試料のクロマトグラフィ分析により得た。
試料の取り扱い方法：２０μＬのアセトニトリル及びアセトニトリル中の２００μＬのワルファリンの溶液（２００ｎｇ／ｍＬ）を１００μＬの血漿試料に添加し、次に１分間に亘って回転させ、また１５０００ｒｐｍで５分間に亘って遠心分離を行った。１００μＬの上澄みを採り、３μＬの上澄みをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ試料分析に使用した。 Establishment of LC-MS / MS methodology in plasma samples Chromatographic conditions: Chromatographic column: Gemini C6-phenyl (50 mm x 4.6 mm, 5 μm), mobile phase: 0.1% formic acid-water-acetonitrile (5:35:60, v) / V / v), flow rate: 1 mL / min, column temperature: 35-40 ° C., injection volume: 5 μL, split ratio: 1/5
Mass spectrometer conditions: scanning pattern: cation multiple reaction monitoring (MRM), ion source: electrospray ionization (ESI), nebulizer gas: 8 L / min, curtain gas: 8 L / min, collision gas: 4 L / min, ion spray voltage : 4500v, temperature: 400 ° C / 500 ° C
Preparation of calibration curve and quality control sample: An appropriate amount of drug to be tested was accurately weighed, and then an undiluted solution (2.60 mg / mL) was formulated using ultrapure water. A series of working solutions were obtained at concentrations of 25000, 5000, 2500, 500, 250 and 50 ng / mL by diluting the stock solution with methanol, respectively. 100 μL of each plasma sample was taken out, and 20 μL of the above-mentioned working solution was added to obtain calibration solutions having concentrations of 5000, 1000, 500, 100, 50 and 10 ng / mL. In the same way, quality control sample solutions with concentrations of 4000, 800 and 20 ng / L can be prepared. A calibration curve was obtained by chromatographic analysis of the sample.
Sample handling: 20 μL acetonitrile and 200 μL warfarin solution in acetonitrile (200 ng / mL) are added to 100 μL plasma sample, then spun for 1 minute and centrifuged at 15000 rpm for 5 minutes Separation was performed. 100 μL of supernatant was taken and 3 μL of supernatant was used for LC / MS / MS sample analysis.

結果及び考察
投与濃度：ＨＰＬＣを使用して配合された薬剤の測定が行われ、検量線と比較することにより、静脈内注射により投与された薬剤溶液の濃度の精度は１０３．２％であると判明した。
データ分析：検出限界（１０ｎｇ／ｍＬ）未満の場合、血漿中の薬剤濃度はゼロとみなされる。薬物動態パラメータは、Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ５．２薬物動態学ソフトウェアを使用して、ノンコンパートメントモデルにより計算された。
薬物動態：薬物動態パラメータ及び薬剤・時間曲線は、異なる時点での血漿中の薬剤濃度を測定することにより得られた。血漿中の試験化合物の半減期（ｔ1/2）を以下の表にまとめた。表において、ラット実験（静脈内注射）における本発明の化合物の血漿中での半減期は、メロペネムの半減期より明らかに長かった。 Results and Discussion Dose concentration: The measurement of the formulated drug was performed using HPLC, and the accuracy of the concentration of the drug solution administered by intravenous injection was 103.2% by comparing with the calibration curve found.
Data analysis: If it is below the limit of detection (10 ng / mL), the drug concentration in plasma is considered zero. Pharmacokinetic parameters were calculated with a non-compartmental model using Winnonlin Professional 5.2 pharmacokinetic software.
Pharmacokinetics: Pharmacokinetic parameters and drug-time curves were obtained by measuring the drug concentration in plasma at different time points. The half-life (t 1/2 ) of the test compound in plasma is summarized in the following table. In the table, the plasma half-life of the compounds of the invention in the rat experiment (intravenous injection) was clearly longer than the half-life of meropenem.

Figure 2010536888
Figure 2010536888

上記の結果から見て取れるように、本発明の化合物は、より長い半減期及びメロペネム又はドリペネムと同等の抗菌活性を有することによって特徴づけられる。本発明の化合物の半減期は、メロペネム又はドリペネムの半減期より２〜３倍長い。当業者に周知であるように、カルバペネムは時間依存性の抗生物質である。より長い半減期とは、生体における有効血漿薬物濃度の期間が長くなることを示し、また細菌の増殖の阻害及び滅菌にとってより好適であり、つまり効力がより高い。従って、抗菌活性の評価において、半減期は非常に重要な要素である。本発明の化合物は、メロペネム又はドリペネムと比較すると著しく長い半減期を有することから、本発明の化合物は、より長い後抗生物質効果及びより長続きする抗菌効果を有する。また、薬剤の投与回数を減らすことができる。   As can be seen from the above results, the compounds of the present invention are characterized by having a longer half-life and antibacterial activity equivalent to meropenem or doripenem. The half-life of the compounds of the present invention is 2-3 times longer than that of meropenem or doripenem. As is well known to those skilled in the art, carbapenem is a time-dependent antibiotic. A longer half-life indicates a longer period of effective plasma drug concentration in the body and is more suitable for inhibition of bacterial growth and sterilization, ie higher efficacy. Therefore, half-life is a very important factor in the evaluation of antibacterial activity. Since the compounds of the present invention have a significantly longer half-life compared to meropenem or doripenem, the compounds of the present invention have a longer post-antibiotic effect and a longer lasting antimicrobial effect. Moreover, the frequency | count of administration of a chemical | medical agent can be reduced.

Claims (11)

一般式（Ｉ）：
Figure 2010536888
 （式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。 Formula (I):
Figure 2010536888
 Wherein R 1 represents carboxy, —COOR 6 or a hydrolysable ester, R 6 represents a carboxy protecting group,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, an amino protecting group or a hydrolysable ester;
R 4 represents hydrogen, lower alkyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally halogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, carbamoyl, sulfonic acid group, lower alkylamino and combinations thereof The lower alkyl structure moiety, further substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of and comprising lower alkyl and lower alkyl, is optionally halogen, hydroxy, amino, cyano, amide, aminosulfonyl, carboxy and Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of these combinations;
R 5 represents hydrogen or lower alkyl), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolyzable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of the ester or salt. 一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ´）：
Figure 2010536888
 （式中、Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6はカルボキシ保護基を表し、
Ｒ2は及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、
Ｒ4は、水素、低級アルキル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基、低級アルキルアミノ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、低級アルキル及び低級アルキルを含む低級アルキル構造部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され、
Ｒ5は、水素又は低級アルキルを表す）を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。 The compound of the general formula (I) is represented by the general formula (I ′):
Figure 2010536888
 Wherein R 1 represents carboxy, —COOR 6 or a hydrolysable ester, R 6 represents a carboxy protecting group,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, an amino protecting group or a hydrolysable ester;
R 4 represents hydrogen, lower alkyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally halogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, carbamoyl, sulfonic acid group, lower alkylamino and combinations thereof The lower alkyl structure moiety, further substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of and comprising lower alkyl and lower alkyl, is optionally halogen, hydroxy, amino, cyano, amide, aminosulfonyl, carboxy and Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of these combinations;
R 5 represents hydrogen or lower alkyl), the compound according to claim 1, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrolysable ester, its isomer, its hydrate, or said ester or salt Hydrate. Ｒ1は、カルボキシ、−ＣＯＯＲ6又は加水分解性エステルを表し、Ｒ6は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンゾキシメチル、ベンゾイルメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びジフェニルメチルから成る群から選択されるカルボキシ保護基を表し、前記加水分解性エステルは、アルキルアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルから成る群から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素、アミノ保護基又は加水分解性エステルを表し、前記アミノ保護基は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジアゾ、ベンゾイルメチル及び３−アセトキシプロピルから成る群から選択され、前記加水分解性エステルは、アルキルアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシアルキルエステル、シクロアルキルアシルオキシアルキルエステル、シクロアルコキシアシルオキシアルキルエステル及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルから成る群から選択され、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル、スルホン酸基及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5は、水素又はメチルを表す、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。 R 1 represents carboxy, —COOR 6 or a hydrolyzable ester, and R 6 represents methyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, benzoxymethyl, benzoylmethyl, ethyl, tert-butyl, allyl, benzyl, p-nitrobenzyl. Represents a carboxy protecting group selected from the group consisting of p-methoxybenzyl and diphenylmethyl, wherein the hydrolysable ester is an alkylacyloxyalkyl ester, an alkoxyacyloxyalkyl ester, a cycloalkylacyloxyalkyl ester, a cycloalkoxyacyloxyalkyl ester and Selected from the group consisting of (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester;
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, an amino protecting group or a hydrolysable ester, and the amino protecting group is methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl, formyl, acetyl, tert-butoxycarbonyl, allyl Selected from the group consisting of oxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, diazo, benzoylmethyl and 3-acetoxypropyl, the hydrolyzable ester comprising an alkylacyloxyalkyl ester, an alkoxyacyloxyalkyl ester, Selected from the group consisting of cycloalkylacyloxyalkyl esters, cycloalkoxyacyloxyalkyl esters and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl esters;
R 4 represents hydrogen, methyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally fluorine, chlorine, hydroxy, amino, carboxy, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Further substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of: aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, carbamoyl, sulfonic acid group and methylamino;
The compound according to claim 1, wherein R 5 represents hydrogen or methyl, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolyzable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or a hydrate of the ester or the salt . Ｒ1はカルボキシを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素を表し、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5は、水素又はメチルを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。 R 1 represents carboxy,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen,
R 4 represents hydrogen, methyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally fluorine, chlorine, hydroxy, amino, carboxy, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminosulfonyl, Further substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of methylaminosulfonyl, carbamoyl and methylamino;
R 5 represents hydrogen or methyl, the compound according to any one of claims 1 to 3, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolyzable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof or the ester or Salt hydrate. Ｒ1はカルボキシを表し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素を表し、
Ｒ4は、水素、メチル又はカルボキシを表し、
フェニル環は、任意に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、カルバモイル及びメチルアミノから成る群から選択される１〜２個の置換基により更に置換され、
Ｒ5はメチルを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。 R 1 represents carboxy,
R 2 and R 3 each independently represent hydrogen,
R 4 represents hydrogen, methyl or carboxy,
The phenyl ring is optionally fluorine, chlorine, hydroxy, amino, carboxy, cyano, methyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, carbamoyl and Further substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of methylamino;
The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R 5 represents methyl, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolyzable ester thereof, an isomer thereof, a hydrate thereof, or water of the ester or salt Japanese products. （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−アミノスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸及び
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−[（２Ｓ，４Ｓ）−２−[３−カルボキシ−４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ]メチレン−ピロリジン−４−イル]チオ−６−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキシ−１−アザジシクロ−[３．２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物。 (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-Methyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-Methyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-carboxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3- (trifluoromethoxy) -benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1 -Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-aminosulfonyl-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl ] -4-Methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3,4-Dimethoxy-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxy Ethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid,
(4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [4-Chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid and (4R, 5S, 6S) -3-[(2S, 4S) -2- [3-Carboxy-4-chloro-benzenesulfonylamino] methylene-pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy-1-azadicyclo- [3 .2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid selected from any one of claims 1-3, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrolysable esters thereof, isomers thereof Body, hydrates thereof or hydration of said ester or salt . 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。 1 or more types of the compound in any one of Claims 1-6, its pharmacologically acceptable salt, its hydrolysable ester, its isomer, its hydrate, or the said ester or salt hydrate. A pharmaceutical composition comprising in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent. 薬学的に許容可能ないずれの剤形である、請求項７に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 7, which is in any pharmaceutically acceptable dosage form. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その加水分解性エステル、その異性体、その水和物又は前記エステル若しくは塩の水和物の、感染症を治療及び／又は予防するための薬物の製造における使用。 Infectious disease of the compound according to any one of claims 1 to 6, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrolyzable ester, its isomer, its hydrate, or the hydrate of said ester or salt. Use in the manufacture of a medicament for treatment and / or prevention. 一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物又はその塩／エステル／異性体と一般式（ＩＩＩ）の化合物との求核置換反応を実行することを含むことを特徴とする方法。
Figure 2010536888
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１において定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、請求項１において定義されたように置換基により更に置換されてもよく、Ｌは脱離基を表す） A process for preparing a compound of general formula (I), comprising performing a nucleophilic substitution reaction of a compound of general formula (II) or a salt / ester / isomer thereof and a compound of general formula (III) A method comprising the steps of:
Figure 2010536888
 Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in claim 1, and the phenyl ring in formula (II) is as defined in claim 1. And may be further substituted with a substituent, and L represents a leaving group) 式（ＩＩ）：
Figure 2010536888
 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１において定義されたとおりであり、式（ＩＩ）中のフェニル環は、請求項１において定義されたように置換基により更に置換されてもよい）の化合物、その塩、その加水分解性エステル又はその異性体。 Formula (II):
Figure 2010536888
 Wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined in claim 1, and the phenyl ring in formula (II) is further substituted with a substituent as defined in claim 1. Or a salt thereof, a hydrolysable ester thereof or an isomer thereof.
JP2010522167A 2007-08-30 2008-08-26 Benzenesulfonylaminomethylene substituted thiol pyrrolidine carbapenem derivatives Pending JP2010536888A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007100148598A CN101376656A (en) 2007-08-30 2007-08-30 Penem derivative
PCT/CN2008/001532 WO2009030107A1 (en) 2007-08-30 2008-08-26 Benzenesulfonamido methylene substituted mercapto pyrrolidine carbapenem derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010536888A true JP2010536888A (en) 2010-12-02

Family

ID=40420400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010522167A Pending JP2010536888A (en) 2007-08-30 2008-08-26 Benzenesulfonylaminomethylene substituted thiol pyrrolidine carbapenem derivatives

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2010536888A (en)
CN (2) CN101376656A (en)
WO (1) WO2009030107A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101648952B (en) * 2008-08-15 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 Imipenem derivant containing sulfonyl azetidine
CN102603746B (en) * 2010-12-28 2015-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 Carbapenem derivative

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9515975D0 (en) * 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JPH09249668A (en) * 1996-01-12 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd Carbapenem compound, its production and medicine
BR9910098A (en) * 1998-05-01 2000-12-26 Kyoto Pharma Ind Derivatives of carbapenem, use of the same and intermediate compounds thereof
KR100613196B1 (en) * 2000-07-19 2006-08-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors
CN100460389C (en) * 2005-07-15 2009-02-11 成都地奥九泓制药厂 Pentazane derivative intermediate, its preparation and use
CN100582106C (en) * 2006-01-27 2010-01-20 上海医药工业研究院 Pyrrolidine sulfsulopenem derivative preparation method and its intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
CN101376656A (en) 2009-03-04
CN101711250B (en) 2014-04-09
WO2009030107A1 (en) 2009-03-12
CN101711250A (en) 2010-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2177522B1 (en) Novel carbapenem derivatives
JP2010531310A5 (en)
CA2330641A1 (en) Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
WO2011097958A1 (en) Oral carbapenem compounds containing aminosulfonyl azetidinyl
RU2178792C2 (en) Carbapenem derivative, antibacterial agent based on it, and its intermediate
JP2010536888A (en) Benzenesulfonylaminomethylene substituted thiol pyrrolidine carbapenem derivatives
JPWO2002094829A1 (en) Carbapenem compounds
WO2009000163A1 (en) 1β- METHYLCARBAPENEM ANTIBIOTICS,THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
US20110046107A1 (en) Sulfonyl-substituted carbapenem compounds
AU2001294004B2 (en) Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids
ZA200302804B (en) Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids.
AU2001294004A1 (en) Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids
KR100814802B1 (en) Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids
JP2020510029A (en) 2- or 3-imidazolines as carbapenemase inhibitors
JP2000344772A (en) Carbapenem derivative, its use and intermediate compound therefor
JP2005524611A (en) Methods for treating bacterial infections in dogs and cats
EP0421751A2 (en) Substituted acrylamido-penicillanic acid esters