JP2010534826A - 自閉症スペクトラム障害の診断、リスク評価、及びモニタリングを行うための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)飽和又は一不飽和極長鎖脂肪酸(VLCFA、very long chain fatty acid)含有リン脂質レベルの上昇、
b)ドコサヘキサエン酸(22:6、DHA)含有リン脂質レベルの上昇、
c)多価不飽和VLCFA含有リン脂質レベルの上昇、又は
d)それらの組合せ
のいずれかにより一般的に記述される表現型を有すると生化学的に特徴付けることができることが判明した。
a)患者から得られた試料を分析して、1又は複数の精密質量の定量的データを取得するステップと、
b)前記1又は複数の精密質量の定量的データを、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較するステップと、
c)前記比較を使用して、定量的データと1又は複数の精密質量の対応するデータとの間の差異に基づき、ASDに関するヒト対象の健康状態又は健康状態の変化を診断するステップとを含み、
1又は複数の精密質量が、表2〜10のいずれか1つに列挙されている方法を提供する。
a)患者から得られた試料を分析して、
飽和又は一不飽和極長鎖脂肪酸(VLCFA)含有リン脂質、
ドコサヘキサエン酸(22:6、DHA)含有リン脂質、
DHA前駆物質(24:5、24:6)、
DHAベータ酸化の異化産物(20:6)、
多価不飽和VLCFA含有リン脂質、及び
それらの組合せ
のうちの1又は複数の定量的データを取得するステップと、
b)定量的データを、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較するステップと、
c)前記比較を使用して、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較した際に、以下の特徴:
飽和又は一不飽和極長鎖脂肪酸(VLCFA)含有リン脂質レベルの上昇、
ドコサヘキサエン酸(22:6、DHA)含有リン脂質レベルの上昇、
DHA前駆物質(24:5、24:6)レベルの上昇、
DHAベータ酸化の異化産物(20:6)レベルの上昇、
多価不飽和VLCFA含有リン脂質レベルの上昇、又は
それらの組合せ
のうちの1つを示すことに基づき、ASDに関するヒト対象の健康状態又は健康状態の変化を診断するステップとを含む方法を提供する。
a)患者から得られた試料を分析して、1又は複数の代謝産物の定量的データを取得するステップと、
b)前記1又は複数の代謝産物の定量的データを、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較するステップと、
c)前記比較を使用して、定量的データと1又は複数の代謝産物の対応するデータとの間の差異に基づき、ASDに関するヒト対象の健康状態又は健康状態の変化を診断するステップとを含み、
1又は複数の代謝産物が、表3〜10のいずれか1つに列挙されている方法を提供する。
a)ヒト対象から得られた試料(複数可)を分析して、1又は複数の代謝産物マーカー又は精密質量の定量的データを取得するステップと、
b)前記1又は複数の代謝産物マーカー又は精密質量の定量的データを、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較するステップと、
c)前記比較を使用して、対象の健康状態又は健康状態の変化を決定することに至るステップとを含む。
a)ヒト対象から得られた試料(複数可)を分析して、1又は複数の代謝産物マーカーの定量的データを取得するステップと、
b)前記1又は複数の代謝産物マーカーの定量的データを、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較するステップと、
c)前記比較を使用して、対象の健康状態又は健康状態の変化を決定することに至るステップとを含む。
a)飽和又は一不飽和極長鎖脂肪酸(VLCFA)含有リン脂質レベルの上昇、
b)ドコサヘキサエン酸(22:6、DHA)含有リン脂質レベルの上昇、
c)多価不飽和VLCFA含有リン脂質レベルの上昇、又は
d)それらの組合せ。
試料収集。3つの血漿試料を、15人の臨床的に診断されたASD対象、及び12人の非ASD対照から、12カ月間にわたって収集した(6カ月間隔でサンプリング)。
水性抽出物
1.ポジティブESI(分析モード1101)
2.ネガティブESI(分析モード1102)
有機抽出物
3.ポジティブESI(分析モード1201)
4.ネガティブESI(分析モード1202)
5.ポジティブAPCI(分析モード1203)
6.ネガティブAPCI(分析モード1204)
試料収集。3つの血漿試料を、15人の臨床的に診断されたASD対象、及び12人の非ASD対照から、12カ月間にわたって収集した(6カ月間隔でサンプリング)。4つの対象をカルニチンで治療した(A09、A11、A13、A15)。表1には、研究された対象の臨床的特徴が概説されている。社会的認知スコアを、当技術分野で公知の方法を使用して決定した。12人の非自閉症対照対象が参加したが、2人の兄弟(C08及びC29)は、PlsEtn18:1/22:6の彼らの血漿レベルが残りの対照より有意に高かったという事実のため、全体比較用の対照集団から除外された(それぞれ、p=5.6e−6、及び4.0e−4、図6)。
合計で、136個のPtdEtn種及び15個のPlsEtn種の血漿レベルを測定した。これらの分析結果は、表11〜18、及び図1に要約されている。カルニチンを摂取しなかった自閉症対象に関する主要な所見は以下の通りだった。
1.事実上全ての飽和VLCFA(SVLCFA、saturated VLCFA)のレベルが有意に上昇した。
2.18:1のレベルは減少したが、一不飽和VLCFA(MUVLCFA、monounsaturated VLCFA)のレベルは上昇した。
3.3つの二重結合を含有するLCFA及びVLCFAのレベルは有意に減少した。
4.DHA(22:6)のレベル、DHA前駆物質(24:5、24:6)のレベル、及びDHAベータ酸化(20:6)の異化産物のレベルは、全て上昇した。
5.DHAを含有するPlsEtnのレベルが上昇した。
縦断的試料は全参加者から収集されていたため、各参加者を別々に評価することが可能だった。この分析により、劇的な対象間変動性が明らかになったが、3つの試料が1年間全体にわたって収集されたことを考慮すると、対象内変動性は比較的小さい。上記で記述したように、ASD対象は全て、同一の根底にある代謝異常、パルミタートの過剰なミトコンドリア外プロセシングを示す。しかしながら、この異常の実際的な生化学的症状及び診断は、種々の対象間変動性を示すことが観察された。この現象を例示するため、表2及び3には、実施例2に記述されている5つの代謝産物変化に代表的な8つのプロトタイプバイオマーカーの個々のプロファイルが表示されている(最後の4人の対象はアセチルカルニチンを摂取しており、この考察の一部ではないことに留意されたい)。表2では、DHA及びAA含有PlsEtn及びPtdEtnに着目している。観察することができるように、対象A22及びA05のみが、DHA含有PlsEtn又はPtdEtnのレベル著しい上昇を示さなかった。しかしながら、図3を見ると、これら2人の対象が多価不飽和VLCFA26:3レベルの上昇を示すことが認められる。
ミトコンドリアの欠損がASDに関係していることが示唆されている(Lombard 1998、Clark-Taylor and Clark-Taylor 2004)。アセチルカルニチンは、ミトコンドリアを増強する性質を有することが知られているため(Pettegrew, Levine et al. 2000)、ASDの治療薬としての可能性が示唆されている。アセチルカルニチンは認可されておらず、ASDに有効であるという証明もなされていない。本明細書中に開示されたようなASD治療をモニタリングする方法の有用性を例示するために、上述の診断用ASDバイオマーカーを、アセチルカルニチンサプリメントを摂取した対象で定量した。図4は、全対象のカルニチン及びアセチルカルニチンのレベルを例示する。カルニチンを摂取しなかったASD対象はいずれも、カルニチン又はアセチルカルニチンのいずれかの欠乏又は上昇のどちらも示さなかった。アセチルカルニチンを摂取した対象は全て、カルニチン及びアセチルカルニチンの両方のレベル上昇を示した。
参加した自閉症小児のうちの8人について(カルニチンを摂取した者を除く)、無症候性又は軽度に徴候的な兄弟を同時に追跡した(表1)。これらの対象は、兄弟中のASD有病率が増加するため、よりリスクが高いとみなされている(Newschaffer, Fallin et al. 2002)。図2のPlsEtn代謝産物を家族でプロットすると(図6)、常に、罹患兄弟は、これらの代謝産物のうちの1つのレベルが非罹患兄弟より高いことが示された。この差異は、8人の対象のうちの5人において統計学的に有意だった(p<0.05)。罹患兄弟が、非罹患兄弟と比べて有意により高いレベルを示すとは観察されなかった3症例のうち2症例では、非罹患兄弟は、対照と比べて有意に上昇したレベルを示した。これらの対象は、ASDのリスクがあると生化学的に診断されるであろう。これらの2人の対照小児(C29及びC08)を、社会的認知検査(Skuse 2000)を使用してASD症状についてより詳しく評価すると、男性対象(C29)は社会的認知の欠損を示し、女性(C08)は完全に無症候性だったことが観察された(表1)。女性は社会的認知に余力を有すると考えられているため、女性対象における影響の欠如は、意外ではない。これらの知見に基づき、本出願に記載の方法は、ASDのリスクのある対象を効果的に識別することができる。
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Claims (20)
- ヒト対象の自閉症スペクトラム障害(ASD)健康状態又はASD健康状態の変化を診断するか、又はヒト対象のASDのリスクを判定する方法であって、前記ヒト対象に由来する試料の、表2に列挙されている1又は複数の精密質量を含む定量的データを、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較するステップを含み、
前記ヒト対象のASD健康状態、ASD健康状態の変化、又はASDのリスクが、前記ヒト対象に由来する前記試料と1又は複数の参照試料との1又は複数の精密質量の強度の差異に基づいている方法。 - ヒト対象のASD健康状態又はASD健康状態の変化を診断するか、又はヒト対象のASDのリスクを判定する方法であって、
a)患者から得られた試料を分析して、1又は複数の精密質量の定量的データを取得するステップと、
b)前記1又は複数の精密質量の定量的データを、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較するステップと、
c)前記比較を使用して、前記定量的データと前記1又は複数の精密質量の対応するデータとの間の差異に基づき、前記ヒト対象のADS健康状態又はADS健康状態の変化を診断するステップとを含み、
前記1又は複数の精密質量が表2に列挙されている方法。 - ヒト対象のASD健康状態又はASD健康状態の変化を診断するか、又はヒト対象のASDのリスクを判定する方法であって、
a)患者から得られた試料を分析して、1又は複数のエタノールアミンリン脂質の定量的データを取得するステップと、
b)前記1又は複数のエタノールアミンリン脂質の定量的データを、1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較するステップと、
c)前記比較を使用して、前記ヒト対象のASD健康状態又はASD健康状態の変化を診断するステップとを含む方法。 - 1又は複数のエタノールアミンリン脂質が、表3〜10のいずれか1つに列挙されている、請求項3に記載の方法。
- ASD健康状態又はASD健康状態の変化の判定が、ASDの有無、対象の生化学的ASD表現型、ASDリスクの上昇、又は前記対象に潜在する生化学的ASD表現型に対するASD治療戦略の陽性効果、陰性効果、若しくは無効果の判定を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生化学的ASD表現型が、
a)飽和又は一不飽和極長鎖脂肪酸(VLCFA)含有エタノールアミンリン脂質レベルの上昇、
b)ドコサヘキサエン酸(22:6、DHA)含有エタノールアミンリン脂質レベルの上昇、
c)多価不飽和VLCFA含有エタノールアミンリン脂質レベルの上昇、
d)18:3、20:3、22:3、又は24:3含有エタノールアミンリン脂質レベルの減少、及び
e)それらの組合せ
のいずれかに特徴付けられる、請求項5に記載の方法。 - 試料が、全血、血漿、血清、又は全血の亜分画である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- ステップa)が、精密質量の有機溶媒への抽出を含む、請求項2に記載の方法。
- ステップa)が、精密質量の水性溶媒への抽出を含む、請求項2に記載の方法。
- ステップa)が、試料を質量分析法により分析することを含む、請求項2に記載の方法。
- 質量分析計が、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型、飛行時間型、オービトラップ型、四重極型、及びトリプル四重極型質量分析計からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 質量分析計が、トリプル四重極質量分析計である、請求項11に記載の方法。
- 参照試料が非ASD対象から採取される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 参照試料が、治療中でない1又は複数のASD対象から採取される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 参照試料が、治療前段階又は初期治療段階のヒトから採取された1又は複数の試料である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- ヒト対象が、飽和若しくは一不飽和極長鎖脂肪酸(VLCFA)、ドコサヘキサエン酸(22:6、DHA)、VLCFA DHA前駆物質(24:5、24:6)、DHAベータ酸化(20:6)の異化産物、多価不飽和VLCFAを含有するエタノールアミンリン脂質レベルの上昇、18:3、20:3、22:3、24:3脂肪酸を含有するエタノールアミンリン脂質のレベル減少、又はそれらの組合せのいずれかを示すことに基づいてASDと診断される、請求項1又は2に記載の方法。
- ヒト対象が、表11〜18のいずれか1つに列挙されている1又は複数の代謝産物が、非ASD対象に由来する参照試料の対応するデータと比較して統計学的に有意な(p<0.05)変化を示す代謝異常を有することに基づいてASDと診断される、請求項16に記載の方法。
- ヒト対象のASD健康状態又はASD健康状態の変化を診断するか、又はヒト対象のASDのリスクを判定する方法であって、
a)患者から得られた試料を分析して、
飽和又は一不飽和極長鎖脂肪酸(VLCFA)含有エタノールアミンリン脂質、
ドコサヘキサエン酸(22:6、DHA)含有リン脂質、
DHA前駆物質(24:5、24:6)含有リン脂質、
DHAベータ酸化(20:6)含有リン脂質の異化産物、
多価不飽和VLCFA含有リン脂質、及び
それらの組合せの1又は複数の定量的データを取得するステップと、
b)前記定量的データを、1又は複数の参照試料から取得された対応するデータと比較するステップと、
c)前記比較を使用して、前記1又は複数の参照試料から取得した対応するデータと比較した際に、以下の特徴付け:
飽和又は一不飽和極長鎖脂肪酸(VLCFA)含有エタノールアミンリン脂質レベルの上昇、
ドコサヘキサエン酸(22:6、DHA)含有エタノールアミンリン脂質レベルの上昇、
DHA前駆物質(24:5、24:6)含有エタノールアミンリン脂質レベルの上昇、
DHAベータ酸化(20:6)の代謝産物を含有するエタノールアミンリン脂質レベルの上昇、
多価不飽和VLCFA含有エタノールアミンリン脂質レベルの上昇、
3つの二重結合(18:3、20:3、22:3、24:3)を含有するLCFAを含有するエタノールアミンリン脂質レベルの減少、又は
それらの組合せ
の1つを示すことに基づいて、前記ヒト対象のASD健康状態又はASD健康状態の変化を診断するステップとを含む方法。 - 方法が、ASD治療をモニタリングするためのものであり、ステップb)が、
1又は複数の精密質量の定量的データを、非ASD対象から収集した1又は複数の参照試料から取得した対応するデータ、及び/又は患者の治療前段階若しくは初期治療段階に予め収集された定量的データと比較することを含み、
ステップc)が、
c)前記比較を使用して、ヒト対象に対する治療の生化学的効果を決定することを含み、
前記1又は複数の精密質量が表2に列挙されている、請求項2に記載の方法。 - 治療がカルニチン治療である、請求項19に記載の方法。
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