JP2010531858A - 弱視の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
弱視とは、視覚情報の処理における機能不全によって特徴付けられる臨床状態である。典型的には、眼科的検査による病的所見を伴わない視力低下として検出されるものである。弱視は、生後発育の臨界期に眼の使用が低下または偏ったことによる、視覚皮質内の視覚情報処理の異常に起因する。多くの場合、生後数年の内に片方の眼に生じた斜視、不同視または視覚遮蔽は、冒された眼の永久的な視力低下に繋がる(Holmes and Clarke, 2006)。弱視は単眼失明の最も一般的な原因であり、その有病率は子供で1〜5%、そして成人では約3%である(Holmes and Clarke, 2006)。成人の弱視には立体視の不足による奥行き知覚の低下が見られ、事故や疾病によって弱視ではない方の眼の視力が失われた場合に全盲となる危険性がかなり高い。幼児期に良い方の眼を眼科的または薬学的に遮蔽して弱い方の眼の使用を促進することで弱視は防ぐことができる。しかし、遮断療法は生後発育の臨界期にのみ有効であり、思春期に臨界期が(ヒトでは約10歳で)段階的に終了すると、遮蔽はもはや有効な手段ではなく、弱視は永久的な物となる。
ヒトにおけるうつ病と気分障害の症状を治療するために臨床的に使用される薬剤を、抗うつ薬または抗うつ剤と呼ぶ。臨床的な活性が認められる抗うつ剤の大部分が、モノアミントランスポーターであるセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)またはノルネピネフリン(NE)のシナプス中の濃度を増加させるものであり、このような薬剤は、細胞による再取り込みを阻害するもの(再取り込み阻害剤)または上記トランスミッターを分解するモノアミンオキシダーゼ(MAO)を阻害するもの(モノアミンオキシダーゼ阻害剤、MAOI)である。再取り込み阻害剤は、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)および選択的NE再取り込み阻害剤(NSRI)に更に分類される。セロトニン−ノルネピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)は、細胞によるセロトニンとノルネピネフリンの両方の再取り込みを阻害する。抗うつ剤の中では、発生する副作用が比較的少ないと言う理由から、SSRIが最も広く使用される薬剤クラスである。SSRIの中では、フルオキセチンが最も広く使用されている薬剤である。50年にわたる臨床経験によると、公知の抗うつ薬の全てにおいて、臨床的効果を達成するためには少なくとも数週間にわたる反復投与が必要である。
神経可塑性は、新しいニューロンまたはシナプス結合を形成するか、現存する結合を解消するか、あるいは現存するシナプス結合の強度を増強または減少させることによって、ニューロンがその結合性を調節する能力を意味する。神経栄養因子である脳由来神経栄養因子(BDNF)は発達途中の脳と成体の脳の両方において重要な神経可塑性調節因子である。過去10年に蓄積された事実は、抗うつ薬が神経可塑性の調節に関与することを示唆している(Castren, 2004)。抗うつ薬は海馬歯状回における新しいニューロンの産生を増加させ、海馬における軸索新芽形成とシナプス形成を増加させる。抗うつ剤による処置は、さらに海馬における可塑性関連遺伝子やタンパク質の発現も増加させる(Castren, 2004)。具体的には、全ての公知抗うつ剤クラスの代表的なものが、反復投与によってBDNFのmRNAの産生を増加し、1回または反復投与の後には、BDNF受容体であるtrkBの自己リン酸化の増加として測定されるtrkBの活性化をもたらした(Castren, 2004)。BDNFとその受容体であるtrkBは、神経可塑性の重要なメディエーターであり、少なくとも齧歯動物においては、抗うつ薬の効力に対しても重要なメディエーターである。
本発明の目的は、生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトにおいて、弱視を治療または緩和するための方法を提供することである。
本発明は、ヒトにおいてうつ病の緩和、皮質におけるBDNF発現の増加または皮質抑制の減少をもたらす分子による弱視の治療または緩和に関する。さらに本発明は、このような処置とリハビリテーション療法を組み合わせて適用することによって弱視を緩和する方法に関する。
1.1.1.動物治療実験
この実験では、成体のロングエバンスラット(Long-Evans hooded rats)を使用した。ラットは、プレキシグラスの檻(40×30×20cm)にグループ分けして入れ、随意に餌と水を与える標準的な条件下で、12時間:12時間の明暗サイクルで飼育した。
生後日数(P)70日の成体のラットに、フルオキセチン(濃度0.2mg・ml-1の飲料水)(塩酸フルオキセチン、Geleno社(イタリア国、プラート)製)を4週間に亘り全身投与した。対照動物として、フルオキセチン投与を行わない以外は、上記と同様の条件でラットを飼育した。上記方法による投与は、ラットにおいて定常状態の血漿濃度356±99ng/mlとなり、これはヒトのうつ治療における推奨血漿濃度(50〜450ng/ml)の範囲内である。
眼球優位可塑性を評価するために、フルオキセチンまたはベヒクル投与の第3週開始時(P90)に、まぶたを縫合することによる1週間の片眼遮蔽(MD)を行った。具体的には、処置中の成体動物を、アベルチン(1ml・kg-1)で麻酔し、定位装置上に固定して、片眼遮蔽した。まぶたの閉鎖は、縫合創が完全に治癒するまで毎日検査し、遮蔽した目が、ほんのわずかでも自発的に再開したものは除外した。MDの後、数日は、抗生物質やコルチゾンを局所的に適用することにより、遮蔽した目の炎症や感染を防ぐよう細心の注意を払った。
In vivoでの電気生理学的分析、眼球優位可塑性及び視力
フルオキセチンの反復投与の最期の段階において、一週間片眼遮蔽された成体動物(P100)を、ウレタン(0.7ml・kg-1、Sigma社製20%生理食塩水溶液)を腹腔内注射することにより麻酔し、定位フレーム内に配置した。ウレタンを追加投与して、実験中、麻酔のレベルが一定になるようにした。ラットの体温は継続的にモニターし、実験中、サーモスタット付き電気毛布にて約37℃に維持した。心電図は、継続的にモニターした。頭蓋骨の、遮蔽した目の反対側で一次視覚野の両眼性部位(両眼性領域Oc1B)に対応する位置にドリルで穴を開けた。脳の表面を露呈させた後、硬膜を除去し、NaCl(3M)で満たされたマイクロピペット(2MΩ)を、λ(矢状縫合とラムダ状縫合とが交わる部位)から皮質に5mmの深さまで挿入した。両眼とも固定し、眼球の外側を覆う調整可能な金属製リングによって開いた状態に維持した。両目の視力を、視覚誘発電位(VEP)により測定した。一方の眼のVEP記録中は、他方の眼は黒の粘着テープで覆った。VEPを記録するために、電極を皮質の100または400μmの深さまで到達させた。これらの深さでは、VEPの振幅は最大となる。得られた信号は、バンドパスフィルタ(0.1〜100Hz)を通し、増幅して、公知の手法で分析するためにコンピュータに入力した(Huang et al.,1999)。簡単に説明すると、少なくとも128の事象を、コントラスト反転させた刺激と同期させて平均化した。時間領域における、急なコントラスト反転(0.5Hz)に対するVEPの過渡応答を、ピーク−ベースライン振幅及び主要な陰性成分のピークレイテンシを測定することにより評価した。視覚刺激としては、異なる空間周波数及びコントラストの水平な正弦波グレーティングを用いた。この正弦波グレーティングは、VSG2/2カードと専用のソフトウェアで生成し、ラットの眼から20cmの距離の位置に、予め特定した受容野と中心を揃えて配置したモニター(20×22cm、輝度:15cdm-2)上に表示した。視力は、VEP振幅を対数空間周波数に対してプロットして得られる曲線における最期の4または5個のデータ点の線形回帰を、ゼロ振幅に外挿して得た。両眼性(眼球優位性)は、対側(contralateral)の同側(ipsilateral)に対するVEP比(C/I)(即ち、記録が行われている視覚皮質に対して対側及び同側の眼を刺激することにより記録されたVEPの振幅の比)を計算することにより評価した。
RSを行う前に、開いている(遮蔽されていない)方の眼の視力を測定し、フルオキセチン処置開始時に、長期片眼遮蔽ラット(P70)の正常な方の眼の視力の行動学的評価を開始した。そして、RS後、治療の第3週(P90)中に、長期遮蔽された眼の視力の測定を開始した。従って、以前遮蔽されていた眼の視力測定は、ラットが約P100となり、フルオキセチン反復投与の終わりの段階で完了した。該視力の測定には、ビジュアルウォータータスク(visual water task)(Prusky et al., 2000)を使用した。ビジュアルウォータータスクは、最初、ラットを低い空間周波数(0.1サイクル/度(c deg-1))の縦型グレーティングをグレーから識別するよう訓練し、その後、より高い空間周波数でこの能力の限界を試験する。この装置は、一方の端に2枚のパネルが隣り合わせて配置されてなる台形のプールから成る。中央の分割体は、プールの広い方の端から中央に延び、1つの幹部と2つのアーム部を有する迷路を形成する。該分割体の長さによって、選択点と有効空間周波数が決定される。脱出道はグレーティングの下に位置する。ラットは、プールの該パネルの反対側の端の中央から放される。訓練するラットによって、グレーティングと脱出道の位置を疑似ランダムシーケンスで変更し、ラットを迷路の手の一方のグレーティングに向かって泳ぐように仕込んだ。ラットが、脱出道にたどり着かずに迷路のアーム部分に入った場合には、トライアルは不正確として記録する。ラットが、脱出道を見つけた場合には、ラットをプールから取り除いた。80%の正確性が得られた時点で、識別能力の限界をグレーティングの空間周波数を上げることにより評価した。視力については、精神測定関数にあてはめたシグモイド関数の正しい選択の70%に対応する空間周波数を視力とした。このセッションの間、実験者は実験グループを識別していなかった。
In vivoでの脳内微小透析
フルオキセチンの反復投与の1週間前に、成体ラット(P70)を麻酔し、ステンレス製のガイドシャフトを、両眼性視覚野(両眼性領域Oc1B)の上、且つブレグマの7.3mm後方、正中矢状縫合の4.4mm横、頭蓋骨の1mm腹側の座標に定位的に埋め込んだ。フルオキセチンの反復投与終了後に、埋め込んだガイドシャフトに、微小透析プローブを挿入し、in vivoでの透析物のサンプリングを行った。具体的な操作については、Hernandez et al., 1986に報告されている。簡単に説明すると、上記のプローブは、溶融シリカ・ポリイミド被覆毛細管が、先端部1mmが露出したセルロース幕(カットオフ分子量6000)である26ゲージのステンレス製チューブに同心的に挿入されてなる。このプローブは、人工CSF (142 mM NaCl、3.9 mM KCl、1.2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、 1.35 mM Na2HPO4 、pH 7.4)を流速1μリットル・秒-1で供給する透析システムに連結した。プローブは、上記ガイドシャフトの先端から1mm突出していた。プローブの挿入から6時間(安定化期間)後にサンプリングを行った。自由に活動するフルオキセチン処置ラット及び対照ラットのそれぞれから6つのサンプル(各20μl)を、20分毎に2時間に亘って採取した。
脳内微小透析の後、ラットは、抱水クロラールの過剰投与により殺し、上記したように心臓内潅流させた。ラットの脳は、2時間ポストフィックスした後、30%スクロースのPBS溶液に浸漬させた。後頭葉皮質から冠状部位40μmを滑走式ミクロトーム(sledge microtome)で切り出して、PBS中に採取した。採取した脳のサンプルは、Oc1B中のプローブの位置を確認するために、クレジルバイオレットで染色した。後の分析においては、プローブが正しい位置に存在しているラットだけを考慮した。
微小透析物からのγ−アミノ酪酸(GABA)及びグルタミン酸塩(GLU)の基底レベル分析を、蛍光検出器と組み合わされた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて行った。o-フタルアルデヒドによるサンプル自動誘導化(Waters 2690 Alliance)を行った(Calabresi et al., 1995)。分離は、蛍光検出器(Waters 474、励起波長:350 nm、発光波長:450nm)に取り付けられたC18逆相クロマトグラフィーカラムによって行った。緩衝液は以下の通りであった:溶液A: 0.1M 酢酸ナトリウム(pH 5.8)/メタノール 20/80; 溶液B: 0.1M 酢酸ナトリウム(pH 5.8)/メタノール 80/20; 溶液C: 0.1M 酢酸ナトリウム(pH 6.0)/メタノール 80/20。勾配プログラムは以下の通りであった:初期無勾配段階0〜5分、 5% 溶液A、95%溶液C; 4〜5分 15%溶液A、85%溶液B、その後、9分まで無勾配; 14.5分まで22%溶液A、66%溶液B、その後、17分まで、34%溶液A、66%溶液B; 19分まで5%溶液A、95%溶液C、その後、無勾配。流速は、 0.9 ml・秒-1であった。ホモセリンを内部標準として使用し、アミノ酸濃度は、注射したアミノ酸の既知濃度から作成した一次標準曲線(linear standard curve)から計算した。ピーク面積を比較に用いた(Waters Millenium 32)。
フルオキセチン処置ラット及び対照ラット(P100)から脳を採取し、以下の組成の氷冷切断溶液に浸漬した(単位はmM): スクロース 220、 KCl 3.1、 K2HPO4 1.0、NaHCO3 4.0、MgCl2 2.0、CaCl2 1.0、HEPES 10、アスコルビン酸 1.0、ミオイノシトール 0.5、ピルビン酸 2.0、キヌレン酸塩(pH 7.3) 1.0。ライカ ビブラトーム(ドイツ国、Nussloch社製)を用いて、視覚皮質の厚み0.35mmの切片を得た。切片(フルオキセチン処置ラットからの切片数は12、標準ラットからの切片数は14)は、35℃の酸素添加記録溶液と共に2ml・秒-1の速度で環流した。この記録溶液は、上記の切断溶液とは以下の点で組成が異なる(単位はmM): NaCl 130、デキストロース 5.0、 MgC12 1.0、CaCl2 2.0、グリシン 0.01、キヌレン酸塩 0、スクロース 0。電気刺激(刺激幅 100μ秒)は、白質と第6層との境界に配置した2極同軸刺激電極(メイン州、ボードインハム、FHC社製)によって与えた。第2層−第3層間の電場電位は、NaCl(3M)で満たされたマイクロピペット(1〜3MΩ)によって記録した。ベースライン応答は、30秒毎に、最大応答の半分の応答が得られる電気刺激にて測定した。15分間、安定したベースライン(電場電位の振幅が15%以内であり、明らかな増加または減少傾向が見られない状態)が得られた後に、θバースト刺激(TBS)を与えた。TBS後のシナプス後電場電位は、30秒毎に30分に亘って記録した。
BDNFタンパク質の発現を、フルオキセチンの反復投与の最終段階において、ELISAによって評価した。最初に、溶解緩衝液(1% Triton X-100、10% グリセロール、 20 mM TrisHCl pH 7.5、150 mM NaCl、10 mM EDTA、0.1 mM Na3VO4、1.25 g/ml ロイペピチン、 1.25 g/mlアプロチニン、1 mM PMSF)を用いて、新鮮な視覚皮質及び海馬のそれぞれからタンパク質を抽出した。サンプルの総濃度は、タンパク質アッセイキット(カリフォルニア州、ハーキュリーズ、Bio-rad社製)を用い、BSAで作成した標準曲線を利用して測定した。その後、BDNF発現を、合計100μgの3群のタンパク質をELISAプレートに入れ、標準曲線と共に評価し、製造元のプロトコル(BDNF、Promega)の処方に従って処理した。
1週間のMDの間に、異なるグループ(各4匹)の成体ラットの皮質内にBDNFを注入した。PEチューブを介してステンレス製カニューレ(30ゲージ)に連結された浸透圧ミニポンプを、遮蔽した眼の反対側の視覚皮質に埋め込んだ。浸透圧ミニポンプ(流速:0.5μl・時間-1)は、BDNF(1ng・μl-1)で満たした。ラットは、手術後、直ちに標準状態の檻に移した。VEPによるC/I比の電気生理学記録は、上記したように、BDNFの皮質内投与の1週間後に行った。BDNFは、この濃度(1ng・μl-1)では、注入箇所(λから4.5mm)の1.2mm横に拡散することを既に確認している。サンプルの偏りを防止するために、Oc1b(λの横4.9、5.0、5.1mm)におけるBDNFの拡散領域内の3つの異なる貫通箇所においてVEPを記録した。VEPの記録は、それぞれの貫通箇所において、深さ100μm及び400μmで行った。
フルオキセチンによる長期処置の最後の週の始めにおいて(処置の21日目)、異なるグループのラットをMDに付した。これと平行して、麻酔下で、PEチューブを介してステンレス製カニューレ(30ゲージ)に連結された浸透圧ミニポンプを、遮蔽した眼の反対側の視覚皮質に埋め込んだ。浸透圧ミニポンプ(流速:0.5μl・時間-1)は、ベンゾジアゼピンの作動薬であるジアゼパム(DZ:2mg・ml-1、n=4)またはベヒクル溶液(50%プロピレングリコール、n=4)で満たした。ラットは、手術後、直ちに標準状態の檻に移し、更に1週間、フルオキセチン処置に付した。VEPによるC/I比の電気生理学記録は、上記したように、抗うつ剤処置の終盤に行った。
1.2.1.フルオキセチンの反復経口投与後の成体視覚皮質における眼球優位(OD)可塑性の再活性化
最初に、フルオキセチンで反復的に処置された成体ラットの眼球優位(OD)可塑性に対する1週間の片眼遮蔽(MD)の効果を、遮蔽された眼の反対側に位置する第1視覚皮質の両眼性領域における視覚誘発電位(VEP)を記録することにより調べた。VEPは、パターン化された視覚刺激に対する1群のニューロンの統合反応を表し、視力(VA)及び両眼性変化の評価に一般的に利用されている(Huang et al, 1999、 Porciatti et al, 1999)。OD(両眼性)は、対側(contralateral)の同側(ipsilateral)に対するVEP比(C/I)(即ち、記録が行われている視覚皮質に対して対側及び同側の眼を刺激することにより記録されたVEPの振幅の比)を計算することにより評価した。成体ラットにおいては、C/I VEP比は2.5付近であり、網膜投影における交差繊維の優位性を反映している。対照ラットにおいて、MDは遮蔽された眼の反対側の視覚皮質の両眼性に変化は与えなかった(C/I VEP比:2.73±0.2、n=5)。対照的に、フルオキセチン処置された成体ラットにおいては、MD後に非遮蔽眼の側にODが顕著にシフトし(C/I VEP比:1.0±0.08、t検定:p < 0.001、n=5)(図1のA)、通常は脳発達の初期に限られている可塑性変性が見られた。
次に、フルオキセチンによる反復処置が視覚皮質の可塑性に与える影響を更に評価するために、長期MDにより弱視化し、最後の2週の抗うつ剤処置間に反転縫合(RS)を施した(「方法」の項目参照)成体ラットにおける視覚機能の回復を評価した。視力(VA)を、長期遮蔽眼の反対側の視覚皮質(VC)からの視覚誘発電位(VEP)を記録して測定した。対照ラットにおいては、先に遮蔽した眼の視力(0.62±0.06 c deg-1) は、反対側の眼の視力(1.06±0.01 c deg-1)と比較して回復の兆候は見られなかった (図1のB)。対照的に、フルオキセチン処置された成体ラットは、完全な視力回復を見せた(0.97±0.04 c deg-1)。VEPを記録したのと同じラットにおけるVAの行動学的測定(ビジュアルウォータータスク)によって、電気生理学的データの妥当性を確認した:フルオキセチン処置した長期間片眼遮蔽ラットにおいては完全なVAの回復(0.88±0.02 c deg-1)が明らかであり、対照の方では回復が明らかでなかった(図1のC)。VAを評価したのと同様のラットについて、C/I VEP比を測定してODを評価した。対照ラットにおいては、先に遮蔽した眼の反対側の視覚皮質の両眼性の回復は見られなかった(C/I VEP比:1.11±0.20)(図1のD)。これに対して、フルオキセチン処置した成体ラットにおいては、C/I VEP比が2.25±0.17であり、両眼性の完全な回復が見られた。
抗うつ剤の反復投与は、辺縁構造、特に海馬、において神経栄養因子であるBDNFの発現を増加させるため(Nibuya et al, 1995、Castren, 2004)、フルオキセチンの反復投与を実施した後の成体ラット視覚皮質におけるBDNFタンパク質レベルをELISA法で測定した。BDNFタンパク質発現は、対照と比べてフルオキセチン処置成体ラットの視覚皮質で有意に高かった(t検定:p<0.04、n=6)(図2のA)。BDNFタンパク質発現は、フルオキセチン処置成体ラットの海馬においても、対照と比べて同様に増強されていた(t検定:p<0.01、n=6)(図2のB)。増加したBDNF発現が成体の視神経系における可塑性の回復の原因となっているのかを調べるために、次にMDと並行してBDNF(1ng・μl-1)の皮質内注入を(浸透圧ミニポンプで)実施したラットにおけるODを評価した。ベヒクル養液を注入した対照ラットにおいては、遮蔽した眼と反対側の視覚皮質の両眼性に変化は見られなかった(C/I VEP比:2.44±0.1、n=2)。一方、BDNFの皮質内注入を実施した成体ラットは、MDに応じてODシフトを示した(C/I VEP比:1.32±0.08、t検定:P<0.001、n=4)(図2のC)。
フルオキセチン誘導性の視覚皮質可塑性がGABA作動性神経伝達の変化と同時に起こるのか否かについて、in vivoの脳微小性透析を用いて調査した。γ−アミノブチル酪酸(GABA)の細胞外基礎レベルを定量したところ、対照と比べて、フルオキセチン処置成体ラットの視覚皮質において皮質内抑制が有意に減少していることが判明した(図3のA)(二元配置分散分析ANOVA:p=0.02、post hoc Holm-Sidak検定:p<0.02、n=5)。フルオキセチン処置動物と対照動物の間で、細胞外グルタメート(GLU)レベルに違いは見られなかった(データは示さない)。
WO 9425034 Al (University of Pennsylvania), 1994.
WO 0152832 Al (Valley Forge Pharmaceuticals), 2001.
WO 03032975 Al (The Trustees of the University of Pennsylvania), 2003.
US 5567731 A (Laties A., et al.), 1996.
US 5571823 A (Stone R. A., et al.), 1996.
US 2003114830 Al (Guerrero J.M.), 2003)
Artola A, Singer W (1987) Long-term potentiation and NMDA receptors in rat visual cortex. Nature 330:649-652.
Berardi, N., Pizzorusso, T., Ratto, G.M., and Maffei, L. (2003). Molecular basis of plasticity in the visual cortex. Trends in Neurosciences 26, 369-378.
Calabresi P, Fedele E, Pisani A, Fontana G, Mercuri NB, Bernardi G, Raiteri M (1995) Transmitter release associated with long-term synaptic depression in rat corticostriatal slices. Eur J Neurosci 7:1889-1894.
Campos EC, Fresina M. (2006) Medical treatment of amblyopia: present state and perspectives. Strabismus. 2006 14:71-3.
Castren, E. (2004). Neurotrophic effects of antidepressant drugs. Curr. Opin. Pharmacol. 4, 58-64.
Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG (1986) A small, removable microdialysis probe. Life Sci 39:2629-2637.
Holmes,J.M. and Clarke,M.P. (2006). Amblyopia. The Lancet 367, 1343-1351.
Huang ZJ, Kirkwood A, Pizzorusso T, Porciatti V, Morales B, Bear MF, Maffei L, Tonegawa S (1999) BDNF regulates the maturation of inhibition and the critical period of plasticity in mouse visual cortex. Cell 98:739-755.
Kirkwood A, Bear MF (1994) Hebbian synapses in visual cortex. J Neurosci 14:1634-1645.
Nibuya M, Morinobu S, Duman RS (1995) Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neurosci 15:7539-7547.
Pizzorusso T, Medini P, Berardi N, Chierzi S, Fawcett JW, Maffei L. (2002). Reactivation of ocular dominance plasticity in the adult visual cortex. Science, 298:1248-1251.
Pizzorusso T, Medini P, Landi S, Baldini S, Berardi N, Maffei L. (2006). Structural and functional recovery from early monocular deprivation in adult rats. Proc Natl Acad Sci U S A, 103:8517-8522.
Porciatti V, Pizzorusso T, Maffei L (1999) The visual physiology of the wild type mouse deter- mined with pattern VEPs. Vision Res 39:3071-3081.
Prusky GT, West PW, Douglas RM (2000) Behavioral assessment of visual acuity in mice and rats. Vision Res 40:2201-2209.
Sale A, Maya Vetencourt JF, Medini P, Cenni MC, Baroncelli L, De Pasquale R, Maffei L (2007) Environmental enrichment in adulthood promotes amblyopia recovery through a reduction of intracortical inhibition. Nat Neurosci 10: 679-681.
Claims (25)
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための薬剤の製造のための、少なくとも1種の抗うつ剤の使用。
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための薬剤の製造のための、大脳皮質内の脳由来神経栄養因子(BDNF)のレベルを向上させる化合物の使用。
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための薬剤の製造における、大脳皮質におけるγ-アミノ酪酸(GABA)介在性の抑制作用を低減する化合物の使用。
- 該薬剤の投与を、弱視の目の使用を支持または促進する手段の適用と共に行うことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 該薬剤の投与を、弱視の目の使用を支持または促進する手段の適用の前、該適用と同時、若しくは該適用の前並びに該適用と同時に行うことを特徴とする請求項4に記載の使用。
- 該薬剤を連続的に投与し、弱視の目の使用を支持または促進する手段を周期的に適用することを特徴とする請求項5に記載の使用。
- 弱視の目の使用を支持または促進する該手段が、弱視ではない方の目の視覚の物理的遮蔽、及び弱視ではない方の目の視覚の薬理学的遮蔽よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項4〜6のいずれかに記載の使用。
- 該抗うつ剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬群(SSRI)より選ばれることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 該選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム及びエスシタロプラムよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項8に記載の使用。
- 該抗うつ剤が、フルオキセチンであることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 該薬剤が、経口投与用であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための方法に用いる抗うつ剤。
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための方法に使用される化合物であって、大脳皮質内の脳由来神経栄養因子(BDNF)のレベルを向上させる化合物。
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎたヒトの弱視を治療または緩和するための方法に使用される化合物であって、大脳皮質におけるγ-アミノ酪酸(GABA)介在性の抑制作用を増加させる化合物。
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎた弱視のヒトに、ヒトのうつ症状を緩和する少なくとも1種の薬剤(抗うつ剤)を有効量投与することを包含する、弱視のヒトを治療するための方法。
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎた弱視のヒトに、大脳皮質内の脳由来神経栄養因子(BDNF)のレベルを向上させる少なくとも1種の化合物を有効量投与することを包含する、弱視のヒトを治療するための方法。
- 生後視覚発達の臨界期を過ぎた弱視のヒトに、大脳皮質におけるγ-アミノ酪酸(GABA)介在性の抑制作用を減少させる少なくとも1種の化合物を有効量投与することを包含する、弱視のヒトを治療するための方法。
- 該薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬群(SSRI)より選ばれることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 該選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム及びエスシタロプラムよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 該抗うつ剤が、フルオキセチンであることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 該薬剤または化合物を経口投与することを特徴とする請求項15〜17のいずれかに記載の方法。
- 該薬剤または化合物の投与を、弱視の目の使用を支持または促進する手段の適用と共に行うことを特徴とする請求項15〜17のいずれかに記載の方法。
- 該薬剤または化合物の投与を、弱視の目の使用を支持または促進する手段の適用の前、該適用と同時、若しくは該適用の前並びに該適用と同時に行うことを特徴とする請求項22に記載の方法。
- 該薬剤または化合物を連続的に投与し、弱視の目の使用を支持または促進する手段を周期的に適用する特徴とする請求項23に記載の方法。
- 弱視の目の使用を支持または促進する該手段が、弱視ではない方の目の視覚の物理的遮断、及び弱視ではない方の目の視覚の薬理学的遮断よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項22〜24のいずれかに記載の方法。
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JPN6013003099; J Neurosci vol.20, no.3, RC57, 2000, p.1-5 * |
JPN6013003101; Curr Opin Pharmacol vol.4, no.1, 2004, p.58-64 * |
JPN6013003103; Acta Psychiatrica Scandinavica vol.38, no.1, 1962, p.1-14 * |
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