JP2010529179A - 7−アルキニル−1,8−ナフチリドンの誘導体、これらの調製方法および治療におけるこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は、互いに独立に、
・水素原子、
・1つ以上のアルコキシ基により置換されていてもよいC1−C7アルキル基、
を表し、
R3は、C1−C7アルキル基を表し、
R4は、水素原子またはC1−C4アルキル基を表し、
Yは、C1−C4アルコキシ基または−NRR’もしくは−O(CH2)n−C(O)−NRR’基を表し、RおよびR’は下記で定義された通りであり、nは1または2に等しい整数であり、
R”は、C1−C4アルキル基を表し、
RおよびR’は、互いに独立に、水素原子、−CO−(C1−C4アルキル)基または−COOR”基を表し、R”は上記で定義された通りである。
−アルキル基は、1から7個の炭素原子(有利には1から4個の炭素原子)を含む飽和の線状または分岐した脂肪族基を意味するものと理解される。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基などを挙げることができる。
・2−アミノ−7−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
・(±)−2−アミノ−7−(3,4−ジメトキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
・2−アミノ−7−[3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−3−メチルブタ−1−イン−1−イル]−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
・2−アミノ−1−エチル−7−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド。
1.1:2−(エチルアミノ)−6−クロロニコチン酸
エチルアミン70%水溶液180ml中の2,6−ジクロロニコチン酸18.0g(84.4mmol)溶液を周囲温度において72時間攪拌する。次いで過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、次いで10%酢酸水溶液を、生成物が沈殿するまで加える。ベージュ色の固体をろ別し、冷水ですすいでオーブン中で乾燥する。予想される生成物10.5gが得られる。融点:158−160℃。収率=62%。
ピリジン2ml(24.8mmol)および2,4,6−トリフルオロトリアジン4.2ml(49.8mmol)を、ジクロロメタン125ml中の2−(エチルアミノ)−6−クロロニコチン酸5.0g(24.8mmol)懸濁液に加える。混合物を周囲温度において3時間攪拌し、次いでろ過する。固体をジクロロメタン50mlですすぎ、ろ液を氷冷水60mlで2回洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物5.01gがオレンジ色オイルの形態で得られる。収率=99%。
エチルクロロホルメート12.28ml(128.44mmol)を、−30℃に冷却した無水THF100ml中の99%シアノ酢酸10.0g(116.38mmol)およびトリエチルアミン16.3ml(116.9mmol)溶液に滴加し、次いで混合物を−30℃において1時間半攪拌する。続いて気体のメチルアミンで飽和させたメタノール300mlを滴加し、次いで混合物を周囲温度において一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルを通じるろ過によって精製し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)混合物で溶出を行う。生成物10.0gがベージュ色固体の形態で得られる。融点=99℃。収率=87%。
1.4:3−[6−クロロ−2−(エチルアミノ)−3−ピリジニル]−2−シアノ−3−ヒドロキシ−N−メチル−2−プロペンアミド
鉱油中の60%水素化ナトリウム3.98g(100mmol)を少量ずつ、0−5℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド100ml中のN−メチルシアノアセトアミド9.80g(100mmol)溶液に加える。水素が発生し終わった後で、混合物を周囲温度において10分間攪拌し、次いで再度0−5℃に冷却する。次いでジメチルホルムアミド60ml中の2−(アミノエチル)−6−クロロニコチン酸フルオライド10.09g(49.8mmol)溶液を加え、媒体を周囲温度において一晩攪拌する。酢酸2.85ml(49.8mmol)を加え、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。残留物を水中に溶解させて、生成物をジクロロメタン:メタノール(95:5)混合物で2回および次いで酢酸エチル:THF(2:1)混合物で1回抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物19.0gが得られ、この生成物はあるがままで次の段階において使用する。
n−ブタノール600ml中の段階7.4の最後に得られた粗生成物19.0g(49.8mmol)溶液を110℃において48時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をメタノールから粉末化する。続いて固体をろ別してオーブン中で乾燥する。予想される生成物7.9gが薄い黄色固体の形態で得られる。融点:283−286℃。収率=57%。
1.6:2−アミノ−7−クロロ−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
鉱油中の60%水素化ナトリウム0.394g(9.95mmol)を少量ずつ、0−5℃に冷却された無水ジメチルホルムアミド7ml中のN−メチルシアノアセトアミド0.483g(4.93mmol)溶液に加えた。この温度において攪拌を10分間続け、次いでジメチルホルムアミド5ml中の2−(アミノエチル)−6−クロロニコチン酸フルオライド1.0g(4.93mmol)溶液を加える。媒体を周囲温度において一晩攪拌し、次いでさらに60%水素化ナトリウム0.197g(4.93mmol)を少量ずつ加える。この温度において10分間攪拌を続け、次いで酢酸0.56ml(9.78mmol)を加える。その後、水60mlを加え、固体をろ別し、水ですすぎ、次いでオーブン中で乾燥する。予想される生成物1.30gが得られる。融点:283−284℃。MH+=281。収率=94%。
0.5Mテトラヒドロフラン中のエチニルマグネシウムクロライド(またはブロマイド)の市販溶液1400ml(0.7mol)を、アルゴン下において三つ首フラスコ中に流し込む。アイスバスを用いて2℃まで冷却を行い、テトラヒドロフラン600ml中のメトキシアセトン30g(0.327mol)溶液をゆっくり加える(発熱性)。2℃において1時間攪拌を行い、次いで反応混合物を氷/飽和NH4Cl水溶液混合物上に注ぐ。エーテルを用いて抽出を行い、次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して限定された真空下で濃縮する。最後に、(±)−1−メトキシ−2−メチル−3−ブチン−2−オールが重量38gの茶色オイルの形態で得られ(定量的粗製収率)これは続く精製を行わずに次の段階で使用する。
DMF/Et3N(容積/容積、2/1)混合物30ml中の2−アミノ−7−クロロ−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド1.5g(5.34mmol)懸濁液を80mlのマイクロウェーブ管に入れる。この懸濁液中にアルゴンを10分間吹き込み、次いで(±)−3,4−ジメトキシ−3−メチルブタ−1−イン1.37g(10.69mmol)、CuI 0.101g(0.53mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド0.187g(0.27mmol)を続けて加える。
2.1:メチル(プロパ−2−イン−1−イル)カルバメート
ジオキサン19ml中のプロパギルアミン1.3ml溶液(18.95mmol、Aldrich)を0℃まで冷却し、次いで飽和NaHCO3水溶液19mlを加える。0℃において30分間攪拌を行い、次いでメチルクロロホルメート1.83ml(23.68mmol)を加える。温度を徐々に周囲温度まで戻らせながら反応混合物を一晩攪拌する。混合物をエーテルを用いて4回抽出し、次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮する。予想される生成物1.93gが黄色オイルの形態で得られ(収率=90%)、これは続く精製を行わずに使用する。
DMF/Et3N(容積/容積、2.2/1)混合物22ml中の2−アミノ−7−クロロ−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド0.8g(2.85mmol)懸濁液を10mlのマイクロウェーブ管中に入れる。この懸濁液中にアルゴンを10分間吹き込み、次いでメチル(プロパ−2−イン−1−イル)カルバメート0.98g(8.66mmol)、CuI 0.076g(0.40mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド0.139g(0.20mmol)を続けて加える。
DMF/Et3N(容積/容積、7/3)混合物20ml中の2−アミノ−7−クロロ−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド0.84g(3.0mmol)懸濁液を10mlのマイクロウェーブ管中に入れる。この懸濁液に窒素を10分間吹き込み、次いで2−メチルブタ−3−イン−2−アミン0.50g(6.0mmol)、CuI 0.089g(0.47mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド0.149g(0.21mmol)を続けて加える。
4.1:エチル[(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)オキシ]アセテート
無水THF20ml中の2−メチルブタ−3−イン−2−オール0.87g(10.32mmol)溶液をアイスバスを用いて0−5℃まで冷却し、次いでTHF(Aldrich)中のカリウム1.0Mカリウムt−ブトキシド10.32ml(10.32mmol)を加える。冷間条件下において10分間攪拌を行い、次いでブロモ酢酸エチル1.89g(11.35mmol)を加える。反応混合物を周囲温度において45分間攪拌し、次いで0.1N HCl水溶液およびエーテルを加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮する。予想される生成物1.45gが黄色オイルの形態で得られ、これは続く精製を行わずに使用する。
2−アミノ−7−クロロ−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド1.15g(4.10mmol)およびエチル[(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)オキシ]アセテート1.39g(8.19mmol)をジメチルホルムアミド10mlおよびトリエチルアミン10mlの混合物中に入れる。反応混合物にアルゴンを15分間吹き込み、次いでCuI 0.031g(0.16mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド0.144g(0.20mmol)を続けて加える。反応混合物を90℃において15時間加熱する。周囲温度まで戻った後、反応混合物を水/氷混合物の上に注ぐ。これらを沈降によって分離した後、得られた黒色のガムを酢酸エチルに溶解させ、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下において濃縮する。茶色オイル1.4gが得られ、このオイルをシリカ上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル30:70から20:80のグラジエントを用いる溶離)によって精製して予想される生成物0.72gを黄色固体の形態で得る。
エチル({3−[7−アミノ−8−エチル−6−(メチルカルバモイル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル]−1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル}オキシ)アセテート0.30g(0.72mmol)を50mlの密封された管中のメタノール30ml中に入れる。溶液をアイスバスを用いて冷却し、気体アンモニアを飽和まで吹き込む。80℃において8時間加熱を行い、次いで混合物を乾燥するまで蒸発させる。得られた残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィー(テトラヒドロフラン/メタノール混合物中に溶解させた後の固体の堆積、次いでジクロロメタン:メタノール100:0から95:5のグラジエントを用いる溶離)によって精製して予想される生成物0.18gを白色固体の形態で得る。
−MeおよびEtは、それぞれメチル基およびエチル基を表し、
−「塩」の欄中の「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表し、「HCl」は塩酸塩の形態の化合物を表し、
−M.p.欄は、化合物の℃で表した融点を示し、
−LC/MS欄においては、下記に詳細に記載される使用された高性能液体クロマトグラフィー分析法(AまたはB)、分で表した化合物の保持時間、質量分析法によって確認されたMH+ピークが続けて示されている。
カラム:Gemini、50×3mm、3μm
溶媒A:H2O+0.1%HCO2H、溶媒B:ACN+0.1%HCO2H、流量=1ml/分
グラジエント:95/5(0分)から0/100(5.5分)から0/100(7.5分)
検出:220nM
イオン化:ESI+
・方法B
カラム:Kromasil、50×2.1mm、3.5μm
溶媒A:CH3CO2NH4 5mM、溶媒B:ACN、流量=0.5ml/分
グラジエント:100/0(0分)から0/100(13分)から0/100(16分)
検出:220nM
イオン化:ESI+
−キラリティー欄において「/」はアキラル化合物を表し、(±)はラセミ混合物の形態の化合物を表す。
VEGFR−3の酵素活性は、基質ポリGlu−Tryのリン酸化の強さを測定することによってELISAアッセイに基づいて評価される。生成物の効果は、酵素の全活性を50%低減させる濃度(IC50)によって定量化される。IC50値の決定のためには、生成物は3から1000nMにおよぶ濃度範囲でDMSO中に希釈される。操作の前の日に、ポリGlu−Tyr基質125μl(Ca2+またはMg2+または重炭酸ナトリウムを含まない1×PBS中に250μg/ml)がELISAプレート(例えば、SIGMA Protein Tyrosine Kinase Assay kit、参照名PTK−101のELISAプレート)のそれぞれのウェルに投入される。プレートは続いて接着性のフィルムで覆われて37℃において一晩インキュベートされる。次の日に、ウェルはプレートを裏返すことによって空にされ、緩衝溶液(PBS+0.05%Tween 20)300μlを加えることによって洗浄され、37℃において2時間プレートのさらなるインキュベーションによって乾燥される。反応混合物90μlがそれぞれのウェル上に投入される。この混合物は30μMのATPおよび所望の濃度の阻害剤が加えられている1×キナーゼ緩衝溶液を含む。続いて、前もってATPを含まないキナーゼ緩衝溶液中に希釈されたVEGFR−3−TK(Cell Signaling、参照番号7790)20μlが加えられる(酵素を含まない緩衝溶液20μlを加えられた負の対照ウェルを除外して)。プレートは続いて周囲温度において穏やかな攪拌で30分間インキュベートされる。緩衝溶液(洗浄1回当り300μl/ウェル)を用いて3回すすいだ後、抗ホスホチロシンHRP抗体(1/30000)100μlをそれぞれのウェルに加え、プレートを周囲温度において30分間穏やかに攪拌しながら再度インキュベートする。緩衝溶液(洗浄1回当り300μl/ウェル)を用いて3回洗浄後、1ウェル当りに100μlのOPD基質、OPD錠剤1錠および水20ml中の尿素錠剤1錠(即座に暗闇での調製)を加えることによって基質のリン酸化が明らかにされる。周囲温度および暗闇における7分間のインキュベーション後、1.25M(2.5N)H2SO4100μl/ウェルを加えることによって反応は停止され、492nmにおいて吸光度が読み取られる。全活性はVEGFR−3の存在下でインキュベートされた(刺激を受けた)サンプルおよびこの不在下でインキュベートされた(刺激されていない)サンプルについて得られた光学濃度の差によって評価される。
・挿入剤
・抗微小管作用剤
・抗有糸分裂剤
・代謝拮抗剤
・抗増殖剤
・抗生物質
・免疫調節剤
・抗炎症剤
・キナーゼ阻害剤
・血管新生阻害剤
・抗血管剤
・エストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモン
および上述の剤または誘導体のプロドラッグ。
−非腫瘍性増殖性疾患およびVEGFR−3に関連する病的血管新生、例えば、関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化、血栓性微小血管症候群、肝硬変、アテローム硬化症、器官移植拒絶反応、または血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う眼病、例えば糖尿病性網膜症または黄斑変性症、
−またはさらに炎症(慢性または非慢性)、微生物による感染、およびリウマチ性関節炎などの自己免疫疾患の治療および予防において、
−またはさらにリンパ管平滑筋腫症などの奇病の治療において。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (16)
- 式(I)
R1およびR2は、互いに独立に、
水素原子、
1つ以上のアルコキシ基により置換されていてもよいC1−C7アルキル基、
を表し、
R3は、C1−C7アルキル基を表し、
R4は、水素原子またはC1−C4アルキル基を表し、
Yは、C1−C4アルコキシ基または−NRR’もしくは−O(CH2)n−C(O)−NRR’基を表し、RおよびR’は下記で定義される通りであり、ならびにnは1または2に等しい整数であり、
R”は、C1−C4アルキル基を表し、
RおよびR’は、互いに独立に、水素原子、−CO−(C1−C4アルキル)基または−COOR”基を表し、R”は上記で定義された通りである。]
に相当し、塩基または酸との付加塩の形態をとる化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。 - Yが、C1−C4−アルコキシ基を表す、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項1に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
- Yが、−NRR’基を表し、RおよびR’は請求項1における通りである、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項1に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
- Yが、−O(CH2)n−C(O)−NRR’基を表し、RおよびR’は請求項1における通りであり、ならびにnは1または2に等しい整数である、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項1に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
- メチル{3−[7−アミノ−8−エチル−6−(メチルカルバモイル)−5−オキソ−5,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル]プロパ−2−イン−1−イル}カルバメート
2−アミノ−7−(3−アミノ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
(±)−2−アミノ−7−(3,4−ジメトキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−7−[3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−3−メチルブタ−1−イン−1−イル]−1−エチル−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−1−エチル−7−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)−N−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される酸との付加塩、または式(I)の化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体もまたはこれらの混合物を含むことを特徴とする、薬剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、またはエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはこれらの混合物、および少なくとも1つの薬剤として許容される賦形剤も含むことを特徴とする薬剤組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物の
アルキル化剤
挿入剤
抗微小管作用剤
抗有糸分裂剤
代謝拮抗剤
抗増殖剤
抗生物質
免疫調節剤
抗炎症剤
キナーゼ阻害剤
血管新生阻害剤
抗血管剤
エストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモン
から選択される少なくとも1つの化学療法剤との組合せ。 - VEGFR−3が関与するいずれかの疾患の治療を目的とする薬剤の調製における、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 癌およびこの転移の治療および/または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- グリア芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、皮膚血管肉腫、固形腫瘍、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、呼吸器および胸部の癌、VEGFR−3を発現しているまたは血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う他の腫瘍の治療および/または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項11に記載の式(I)の化合物の使用。
- VEGFR−3に関連する非腫瘍性増殖性疾患および病的血管新生の治療および/または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、リンパ管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化、血栓性微小血管症候群、肝硬変、アテローム硬化症、器官移植拒絶反応、または血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う眼病などの疾患の治療および/または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項13に記載の式(I)の化合物の使用。
- 慢性または非慢性の炎症、微生物による感染、およびリウマチ性関節炎などの自己免疫疾患の治療および予防を目的とする薬剤の調製における、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- リンパ管平滑筋腫症などの奇病の治療および/または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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