JP2010524847A - Ltp阻害の抑制方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
特徴は、共同性、連合性、持続性および入力特異性である。
物脂肪の増大された消費である。食物脂肪は島β細胞ペプチドの産生、プロセシングおよび分泌を変えることが知られており、また、ヒトIAPPを発現するトランスジェニックマウスでの研究はこの機序の作動を裏付ける。これおよび他のモデルを使用するさらなる検討が、島アミロイド形成に関与する機序への洞察を提供しそしてアミロイド原線維形成を阻害若しくは復帰する治療薬の開発を可能にするはずであり、その目標はII型糖尿病でβ細胞の機能を保存しかつグルコース制御を改善することである。非特許文献23。
眼;ならびに髄膜の原線維タンパク質凝集の細胞外沈着物を特徴とする。加えて、神経幹、神経叢、ならびに知覚および自律神経節を包含する末梢神経系のいずれの部分も関与しうる。抹消神経では、アミロイド沈着物は、通常は斑状および限局性の分布で神経上膜、神経周膜若しくは神経内膜に存在する。慣習的染色を用いる光学顕微鏡検査で、アミロイド沈着物は均一なエオシン好性の外見を有する。コンゴーレッド染色で、それらは偏光下に特徴的な黄緑色の複屈折を示す。
1種若しくはそれ以上の剤が長期増強(LTP)のアミロイド媒介性阻害を抑制するような条件下でインテグリンサブユニットαvに結合する該1種若しくはそれ以上の剤の有効投薬量を投与することを含んでなる、LTPのアミロイド媒介性阻害の抑制方法が提供される。該方法の一態様において、インテグリンサブユニットαvに結合する最低2剤の有効投薬量が投与される。該方法の一態様において、該剤は、Aβ産生の阻害剤、Aβ沈着の阻害剤、Aβ消失のメディエーター、アミロイド斑消失のメディエーター、Aβ神経毒性の阻害剤、Aβ凝集の阻害剤およびAβ解離のメディエーターよりなる群から選ばれる第二の剤とともに投与される。一態様において、Aβ産生の阻害剤はγ分泌酵素阻害剤である。一態様において、Aβ産生の阻害剤はβ分泌酵素阻害剤である。該方法の一態様において、該剤はAβに対する抗体とともに投与される。該方法の一態様において、該剤はRGD(Arg−Gly−Asp)モチーフを含んでなるペプチドである。該方法の一態様において、該剤はαvβ1インテグリンのリガンドである。該方法の一態様において、該剤はフィブロネクチン若しくはスーパーフィブロネクチンである。該方法の一態様において、該剤はαvインテグリンサブユニット発現細胞のビトロネクチン若しくはフィブロネクチンへの接着を阻害する。該方法の一態様において、該剤はαvインテグリンサブユニット発現細胞のオステオポンチンへの接着を阻害する。該方法の一態様において、該剤はモノクローナル若しくはポリクローナル抗体である。該方法の一態様において、該剤は、18C7、20A9および17E6から選択される抗体と同一のエピトープを認識する抗体である。一態様において、該抗体はヒト化抗体、キメラ抗体およびナノボディ(nanobody)から選択される。該方法の一態様において、該剤は18C7、20A9および17E6から選択される抗体である。該方法の一態様において、該剤は、インテグリンサブユニットαvへの結合について18C7、20A9および17E6から選ばれる抗体と競合する。
X1およびX3は窒素若しくは炭素から独立に選択され;
R1は
ここで、上の複素環は、NH2、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1−C4アルコキシ、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルよりなる群から選択される0〜2置換基で場合によっては置換されており;
Uは−(CH2)n−、−(CH2)tQ(CH2)m−および−C(=O)(CH2)
n−1−から選択され、ここでメチレン基の1個は場合によってはR7で置換されており;
Qは、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、2,3−ピリジニレン、3,4−ピリジニレンおよび2,4−ピリジニレンから選択され;
R6はH、C1−C4アルキルおよびベンジルから選択され;
R7はC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C11シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C1−C6アルキル)、ヘテロアリールおよびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選択され;
R10は、H、ハロゲン、CO2R17、CONR17R20、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC1−C6アルキル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルコキシ、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC3−C7シクロアルキル、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC4−C11シクロアルキルアルキル、および0〜1個のR15若しくは0〜2個のR11若しくは0〜1個のR21で置換されているアリール(C1−C6アルキル)−から選択され;
R11は、H、ハロゲン、CF3、CN、NO2、ヒドロキシ、NR2R3、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルコキシ、0〜1個のR21で置換されているアリール、0〜1個のR21で置換されているアリール(C1−C6アルキル)−、0〜1個のR21で置換されている(C1−C4アルコキシ)カルボニル、0〜1個のR21で置換されている(C1−C4アルキル)カルボニル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキルスルホニル、および0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキルアミノスルホニルから選択され;
Wは−C(=O)−N(R13)−であり;
Xは−CH(R14)−CH(R15)−であり;
R13はHおよびCH3から選択され;
R14は、H、C1−C10アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリール若しくはヘテロアリール基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2から選択される0〜3置換基で場合によっては置換されており;
R15はHおよびR16から選択され;
Yは−COR19であり;
R16は
−NH(R20)−C(=O)−R17、
−N(R20)−C(=O)−R17、
−N(R20)−C(=O)−NH−R17、
―N(R20)SO2−R17、および
−N(R20)SO2−N(R20)R17
から選択され、
R17は、C1−C10アルキル、C3−C11シクロアルキル、アリール(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)アリール、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、ビアリール(C1−C6アルキル)−、ヘテロアリール若しくはアリールから選択され、前記アリール若しくはヘテロアリール基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2よりなる群から選択される0〜3置換基で場合によっては置換されており;
R19は−O−(CH2)kN+(R22)(R23)(R24)Z−であり;
Z−は、ハロゲン化イオン、重硫酸イオン、硫酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン
およびマロン酸イオンから選択される製薬学的に許容できる陰イオンであり;
R22、R23およびR24はH、C1−C4アルキルおよびC4−C11シクロアルキルアルキルから独立に選択されるか;
あるいは、R22およびR23は、一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環系を形成し得、ならびにR24は上のとおり定義されるか、または、R22、R23およびR24は、一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する複素二環系を形成し得;
R20はHおよびCH3から選択され;
R21はCOOHおよびNR6 2から選択され;
kは2であり;
mは0および1から選択され;
nは1〜4であり;ならびに
tは0および1から選択される。
ここでR19は−H、−CH3および−CH2CH2N+(CH3)3から選ばれる。一態様において、R19は−Hである。別の態様において、R19は−CH3である。別の態様において、R19は−CH2CH2N+(CH3)3である。
わたる。一態様において、該剤は製薬学的組成物として担体とともに投与される。一態様において、該剤は、腹腔内、経口、鼻内、皮下、くも膜下腔内、筋肉内、局所若しくは静脈内で投与される。一態様において、患者はアミロイド形成疾患に罹っている。一態様において、該疾患は、アルツハイマー病、II型糖尿病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、アミロイドーシス、ダウン症候群、およびプリオン感染により全部若しくは部分的に引き起こされる疾患よりなる群から選ばれる。
インテグリンサブユニットαvに結合する1種若しくはそれ以上の剤の有効投薬量を投与することを含んでなる、Aβ沈着を特徴とするアミロイド形成疾患の処置若しくは予防方法もまた提供される。一態様において、アミロイド形成疾患はアルツハイマー病若しくは軽度認知障害である。一態様において、アミロイド形成疾患はパーキンソン病若しくはびまん性レビー小体病である。
定義
本発明の治療薬は、典型的には望ましくない汚染物質から実質的に精製されている。これは、ある剤が典型的には最低約50w/w(重量)%純度であり、ならびに妨害するタンパク質および汚染物質を実質的に含まないことを意味している。ときに、該剤は最低約60%、70%、80%、90%若しくは95w/w%純度である。慣習的タンパク質精製技術を使用して、最低99w/w%の均質なペプチドもまた得ることができる。
H2N−Asp−Ala−Glu−Phe−Arg−His−Asp−Ser−Gly−Tyr−Glu−Val−His−His−Gln−Lys−Leu−Val−Phe−Phe−Ala−Glu−Asp−Val−Gly−Ser−Asn−Lys−Gly−Ala−Ile−Ile−Gly−Leu−Met−Val−Gly−Gly−Val−Val−Ile−Ala−OHを有する。Aβ41(配列番号3)、Aβ40(配列番号4)およびAβ39(配列番号5)は、C末端からのそれぞれAla、Ala−IleおよびAla−Ile−Valの脱落によりAβ42(配列番号1)と異なる。Aβ43(配列番号2)はC末端のトレオニン残基の存在によりAβ42(配列番号1)と異なる。
Investigation、66(5):522−535(1992)により記述されるところのII型糖尿病(例えばアミリン)、アルツハイマー病(例えばAβ)、多発性骨髄腫および関節リウマチのような、アミロイドペプチドの不要な沈着を特徴とする疾患をとりわけ包含する。該用語は、トランスサイレチン(TTR)沈着により媒介されるものを包含する、Hundら、Neurology、56:431−435(2001)により記述されるところのパーキンソン病または遺伝性若しくは全身性アミロイドーシスのようなアミロイド形成タンパク質の不要な沈着を特徴とする疾患もまたとりわけ包含する。該用語はびまん性レビー小体病もまた包含する。さらに、該用語は、クロイツフェルト・ヤコブ病のようなプリオンへの感染により全部若しくは部分的に引き起こされる疾患を包含する。こうしたプリオン媒介性疾患は、Gieseら、Curr.Topics Microbiology and Immunology、253:203−217(2001)により記述されるところのプリオンタンパク質の蓄積を特徴とする。約言すれば、該用語は、周囲の細胞の健康および満足のいく状態に悪影響を及ぼす不要なタンパク質若しくはペプチド沈着物により病状が媒介される全疾患を包含することを意味している。
66、Glenn E.Morris編(1996)中Epitope Mapping
Protocolsを参照されたい。同一の若しくは重なるエピトープを認識する抗体は、標的抗原への別の抗体の結合を阻止する1抗体の能力を示す単純なイムノアッセイで同定し得る。
vivoで時間が重なる剤および第二の剤の治療濃度を達成するためのいかなる投薬計画による投与も包含する。従って、例えば、共投与は、剤および第二の剤双方を含んでなる製剤の投与、ならびに一方が該剤を含んでなりかつ別のものが第二の剤を含んでなる別個の製剤の投与を包含する。別個の製剤を投与する場合、投与は同時であっても連続してもよい。連続する場合、該剤は次々に投与しうるか、あるいは、該剤の投与と第二の剤の投与の間の時間は、例えば1時間まで、2時間まで、4時間まで、6時間まで、12時間まで、または1日若しくは数日まででありうる。
ymology、9:242−53(1983)を参照されたい);固相直接ビオチン−アビジンEIA(Kirklandら、J.Immunol.、137:3614−19(1986)を参照されたい);固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ(HarlowとLane、”Antibodies,A Laboratory Manual”、Cold Spring Harbor Press(1988)を参照されたい);I−125標識を使用する固相直接標識RIA(Morelら、Molec.Immunol.、25(1):7−15(1988)を参照されたい);固相直接ビオチン−アビジンEIA(Cheungら、Virology、176:546−52(1990));および直接標識RIA(Moldenhauerら、Scand.J.Immunol.、32:77−82(1990))が既知である。典型的に、こうしたアッセイは、未標識の試験免疫グロブリン若しくは標識参照免疫グロブリンいずれかを持つ固体表面若しくは細胞に結合した精製抗原の使用を必要とする。競合阻害は、試験免疫グロブリンの存在下で固体表面若しくは細胞に結合される標識の量を測定することにより測定する。通常、試験免疫グロブリンは過剰に存在する。競合アッセイにより同定される抗体(競合抗体)は、参照抗体と同一エピトープに結合する抗体、および参照抗体により結合されるエピトープの十分に近位の隣接するエピトープに結合して立体障害を起こす抗体を包含する。通常、競合抗体が過剰に存在する場合、それは参照抗体の共通抗原への特異的結合を最低50若しくは75%阻害することができる。
本発明は、アミリンおよびAβペプチドのようなアミロイドタンパク質の細胞外網目構造の形成の阻害若しくは予防方法、こうしたタンパク質の毒性効果の媒介方法、ならびに該方法での使用のための剤を提供する。該方法は、アルツハイマー病、II型糖尿病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、全身性および遺伝性アミロイドーシス、ならびにプリオン感染により全部若しくは部分的に引き起こされる疾患を処置若しくは予防するのに使用し得る。これらの方法での使用に有効な剤は、β1、α2、α6若しくはαvのようなインテグリンサブユニットに結合する抗体および他の剤を包含する。これらのサブユニットはヘテロ二量体受容体として会合してインテグリン、例えばα2β1、α6β1およびαvβ1を形成する。上の剤は、インテグリンとAβペプチドの間の相互作用を阻害するために個別で若しくは組合せで使用し得る。αvβ1およびα2β1双方のインテグリンとAβの間の相互作用を阻害する剤(1種若しくは複数)の使用が好ましい。フィブロネクチン(インテグリンαvβ1のリガンド)もまた、上の方法でラミニン(αvβ1のリガンド)に対する抗体がし得るように剤として使用し得る。本発明は、部分的に、α2、αv、α6およびβ1インテグリンサブユニットに対する抗体がアミリンおよびAβペプチドのようなアミロイドタンパク質の細胞外網目構造の形成を阻害するという観察結果を前提とする。それにより、こうした抗体はアミロイドタンパク質の毒性を阻害する。αvβ1リガンド、フィブロネクチンもまた網目構造形成を阻害する。α2β1リガンド、ラミニンは網目構造形成を阻害しないが、しかしラミニンに対する抗体は網目構造形成および毒性を阻害する。
なアミロイドタンパク質の細胞外網目構造の形成を阻害若しくは予防する。
インテグリンは、細胞外マトリックスおよび他細胞の双方への細胞の接着を制御する、細胞表面接着ヘテロ二量体膜貫通受容体のスーパーファミリーである。接着は成長、移動および分化のための固定およびシグナルを提供する。インテグリンは、約15種の既知のα鎖の1種の約8種の既知のβ鎖の1種との会合により形成される。赤血球を除く全部のヒト細胞が1種若しくはそれ以上のインテグリンを発現する。
いる(第WO 00/66730号明細書)。ラミニンはアルツハイマー病において斑を包含する細胞外マトリックス中で見出される(Murtomakiら、J.Neuro.Res.、32:261−73(1992);Bronfinanら、Int.J.Exp.Clin.Invest.、5:16−23(1997);およびCastilloら、J.Neuro.Res.、62:451−62(2000))。コラーゲンは哺乳動物で最も豊富なタンパク質であり、そして皮膚、骨、腱、軟骨および歯の主要線維成分である。23種以上の既知のコラーゲン遺伝子が存在する(Adamsら、Am.J.Respir.Cell.Molec.Biol.、1:161−168(1989))。
本発明の治療薬は、α2、αv、α6およびβ1インテグリンサブユニットに特異的に結合する抗体を包含する。結合は、場合によっては固相に固定された単離されたインテグリンサブユニット若しくはそれらのフラグメント、または細胞の表面上で発現されたインテグリンサブユニットのいずれを用いても評価し得る。しばしば、結合はヘテロ二量体インテグリンを発現する細胞を使用して分析される。例えば、ある剤が唯一のインテグリンとしてα2β1を発現する細胞に結合する場合には、該剤がα2若しくはβ1またはいずれのサブユニット単独にも結合することなくα2β1に結合すると結論付け得る。これらの可能性は、異なるヘテロ二量体インテグリンを持つ細胞への同一の剤の結合を試験することにより識別し得る。例えば、同一の剤が、存在する唯一のインテグリンとしてαvβ1を持つ細胞に特異的に結合する場合には、該剤がβ1サブユニットに結合していることがありそうである。インテグリンおよびインテグリンサブユニットに対する多様な抗体が商業的に入手可能であり、それらのいくつかを実施例に記述する。
剤の阻止する能力は、抗体(若しくは他の剤)の存在若しくは非存在下で、リガンドで被覆したプレートへの接着についてインテグリンを発現する細胞を試験する単純なアッセイにより認識し得る。プレートへの細胞結合の量の最低約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%若しくは100%の減少は、該抗体がインテグリンに関してモル濃度過剰で存在する場合に阻止抗体(若しくは他の剤)を同定する。インテグリンサブユニットの他の組合せに対する剤の阻止能力のさらなる分析は、ヘテロ二量体インテグリンのどのサブユニットが阻止されているかを特定し得る。抗体若しくは他の剤の結合特異性もまた、インテグリンサブユニット若しくはそれを持つ細胞への結合について所望のエピトープ特異性を有することが既知の参照抗体と試験抗体が競合する競合アッセイにより決定し得る。試験および参照抗体が競合する場合には、それらは、一方の抗体の結合が他方の結合を妨害する十分に近位の同一のエピトープ(1個若しくは複数)に結合する。いくつかの態様において、トランスフェクトした細胞は単一の型のインテグリンを発現する。
び治療的有効性についてもまた試験し得る。こうした動物は、例えば、Gamesら、上記により記述されるAPPの717突然変異を持つマウス、ならびにMcConlogueら、米国特許第US 5,612,486号明細書;Hsiaoら、Science、274:99(1996);Sturchler−Plerratら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、94:13287−92(1997);およびBorcheltら、Neuron、19:939−45(1997)により記述されるようなAPPの670/671スウェーデン型突然変異を持つマウスを包含する。トランスジェニックマウスで活性を示す剤をその後ヒト臨床試験で評価し得る。アルツハイマー病患者でヒト臨床試験を実施するための例示的形式が第WO 98/24678号明細書(引用することにより本明細書に組み込まれる)に記述されている。
1.免疫グロブリンの一般的特徴
基本的抗体構造ユニットはサブユニットの四量体を含んでなることが知られている。各四量体はポリペプチド鎖の2個の同一の対から構成され、各対は1本の「L」(約25kDa)および1本の「H」鎖(約50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は主に抗原認識を司る約100ないし110若しくはそれ以上のアミノ酸の可変領域を包含する。各鎖のカルボキシ末端部分は主にエフェクター機能を司る定常領域を規定する。
ヒト以外のモノクローナル抗体(例えばマウス、モルモット、霊長類、ウサギ若しくはラット)の製造は、例えば、インテグリン、そのサブユニット若しくはそれらのフラグメント、またはインテグリン若しくはそのサブユニットを持つ細胞で動物を免疫することに
より達成し得る。ラミニンに対する抗体を生成するための免疫原としてラミニンもまた使用し得る。HarlowとLane、Antibodies,A Laboratory
Manual(Cold Spring Harbor Press、ニューヨーク、1988(全部の目的上引用することにより本明細書に組み込まれる))を参照されたい。こうした免疫原は、天然の供給源から、ペプチド合成により、若しくは組換え発現により得ることができる。場合によっては、免疫原は下述されるところの担体タンパク質と融合若しくは別の方法で複合体形成して投与し得る。場合によっては、免疫原はアジュバントとともに投与し得る。いくつかの型のアジュバントを下述されるとおり使用し得る。フロイントの完全アジュバント、次いで不完全アジュバントが実験動物の免疫化に好ましい。ウサギ、ヤギ、ヒツジ若しくはモルモットを、ポリクローナル抗体を作成するのに典型的に使用する。マウスはモノクローナル抗体を作成するのに典型的に使用する。抗体を、意図しているインテグリン若しくはそのサブユニット、またはラミニンのような他の抗原への特異的結合についてスクリーニングする。抗体は上述されたところのそのリガンドへのインテグリンの結合を阻止する能力についてもまたスクリーニングし得る。上述された他のスクリーニング手順もまた実施し得る。
キメラおよびヒト化抗体は、キメラ若しくはヒト化抗体の構築のための出発原料を提供するマウス若しくは他のヒト以外の抗体と同一の若しくは類似の結合特異性および親和性を有しうる。数種のキメラ若しくはヒト化抗体はマウスのものの2倍、5倍若しくは10倍の係数内の親和性を有する。キメラ抗体は、そのLおよびH鎖遺伝子が、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから典型的には遺伝子工学により構築された抗体である。例えば、マウスモノクローナル抗体からの遺伝子の可変(V)セグメントをIgG1、IgG2、IgG3若しくはIgG4のようなヒト定常(C)セグメントに結合しうる。典型的なキメラ抗体は、従って、マウス抗体からのVすなわち抗原結合ドメインおよびヒト抗体からのCすなわちエフェクタードメインよりなるハイブリッドタンパク質である。
(1)抗原を直接非共有結合する、
(2)CDR領域に隣接する、
(3)CDR領域と別の方法で相互作用する(例えばCDR領域の約6Å以内にある)、若しくは
(4)VL−VH界面に参画する
ことが合理的に期待される場合は、マウス抗体からの同等の枠組みアミノ酸により置換すべきである。
上のインテグリン若しくはラミニンに対するヒト抗体は下述される多様な技術により提供される。数種のヒト抗体は、競合結合実験により、若しくは、そうでなければ、実施例に記述されるマウスモノクローナル抗体の1種のような特定の1マウス抗体と同一のエピトープ特異性を有するように選択する。ヒト抗体は、免疫原としてインテグリン若しくはラミニンの1フラグメントのみを使用することにより、および/またはインテグリンの欠失変異体の集合物に対し抗体をスクリーニングすることにより、特定の1エピトープ特異性についてもまたスクリーニングし得る。
基本的アプローチ、および本アプローチでの使用のための例示的1細胞融合パートナーSPAZ−4が、Oestbergら、Hybridoma、2:361−67(1983);Oestberg、米国特許第4,634,664号明細書;およびEnglemanら、米国特許第4,634,666号明細書(それらのそれぞれは全部の目的上そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる)により記述されている。この方法により得られる抗体産生細胞株は、それらが3種の細胞(2種のヒトおよび1種のマウス)を祖先とするためトリオーマと呼ばれる。最初に、マウス骨髄腫株をヒトBリンパ球と融合して、Oestberg、上記により記述されるSPAZ−4細胞株のような抗体を産生しない異種ハイブリッド細胞を得る。該異種細胞をその後、免疫ヒトBリンパ球と融合して抗体産生トリオーマ細胞株を得る。トリオーマはヒト細胞から作成される通常のハイブリドーマより安定に抗体を産生することが見出されている。
T培地)若しくはアメトプテリン+ヒポキサンチン(AH培地)を含有する)中で増殖させる。必要とされる結合特異性を有する抗体を分泌するクローンは、Aβ若しくはそのフラグメントに結合する能力についてトリオーマ培地をアッセイすることにより同定する。所望の特異性を有するヒト抗体を産生するトリオーマを限界希釈技術によりサブクローニングし、そして培地中in vitroで増殖させる。得られるトリオーマ細胞株をその後Aβ若しくはそのフラグメントを結合する能力について試験する。
インテグリン若しくはラミニンに対するヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の最低1セグメントをコードする導入遺伝子を有するヒト以外のトランスジェニック哺乳動物からもまた製造し得る。通常、こうしたトランスジェニック哺乳動物の内因性免疫グロブリン遺伝子座は機能的に不活性化されている。好ましくは、ヒト免疫グロブリン遺伝子座のセグメントは、HおよびL鎖コンポーネントの再配列されない配列を包含する。内因性免疫グロブリン遺伝子の不活性化および外因性免疫グロブリン遺伝子の導入の双方を、標的を定めた相同的組換え、若しくは酵母人工染色体(YAC)の導入により達成し得る。この方法から生じるトランスジェニック哺乳動物は、免疫グロブリンコンポーネントの配列を機能的に再配列すること、および内因性免疫グロブリン遺伝子を発現することなくヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされる多様なアイソタイプの抗体のレパートリーを発現することが可能である。これらの特性を有する哺乳動物の製造および特性は、例えばLonbergら、第W093/12227号(1993);第US 5,877,397号、同第US 5,874,299号、同第US 5,814,318号、同第US5,789,650号、同第US 5,770,429号、同第US 5,661,016号、同第US 5,633,425号、同第US 5,625,126号、同第US 5,569,825号、同第US 5,545,806号明細書、Nature 148、1547−53(1994)、Fishwildら、Nature Biotechnology、14、845−51(1996)、Kucherlapati、第WO 91/10741号明細書(1991)(それらのそれぞれは全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)により詳細に記述されている。トランスジェニックマウスはとりわけ適する。抗インテグリン若しくは抗ラミニン抗体は、Lonberg若しくはKucherlapati、上記により記述されたようなトランスジェニックのヒト以外の哺乳動物をインテグリンまたはそのサブユニット若しくはフラグメントで免疫することにより得られる。モノクローナル抗体は、例えば、慣習的なKohler−Milsteinの技術を使用してこうした哺乳動物からのB細胞を適する骨髄腫細胞株に融合することにより製造する。ヒトポリクローナル抗体は、免疫原性剤で免疫したヒトからの血清の形態でもまた提供し得る。場合によっては、こうしたポリクローナル抗体は、インテグリン若しくはラミニンをアフィニティー試薬として使用するアフィニティー精製により濃縮し得る。
ヒト抗インテグリン若しくは抗ラミニン抗体を得るためのさらなる1アプローチは、Huseら、Science、246:1275−81(1989)により概説される一般的プロトコルに従ってヒトB細胞からのDNAライブラリーをスクリーニングすることである。トリオーマの方法論について記述されたとおり、こうしたB細胞は、インテグリン、サブユニット若しくはそれらのフラグメント、またはラミニンおよびそのフラグメントで免疫したヒトから得ることができる。場合によっては、こうしたB細胞は抗体処置を最
終的に受領するはずである患者から得る。目的の抗原若しくはそのフラグメントに結合する抗体を選択する。こうした抗体(若しくは結合フラグメント)をコードする配列をその後クローン化しかつ増幅する。Huseにより記述されるプロトコルはファージディスプレイ技術と組合せでより効率的にされる。例えば、Dowerら、第WO 91/17271号、およびMcCaffertyら、同第WO 92/01047号、米国特許第US 5,877,218号、同第US 5,871,907号、同第US 5,858,657号、同第US 5,837,242号、同第US 5,733,743号、同第US 5,565,332号、同第US 5,969,108号、同第US 6,172,197号明細書(それらのそれぞれは全部の目的上そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい。抗体、若しくは特定の1リガンドに結合する他のタンパク質の付加的な選択および標識方法は、第US 5,994,519号および同第US 6,180,336号明細書により記述されている。
キメラ、ヒト化若しくはヒト抗体のHおよびL鎖可変領域をヒト定常領域の少なくとも一部分に連結し得る。定常領域の選択は、部分的に、抗体依存性補体および/若しくは細胞媒介性毒性が望ましいかどうかに依存する。例えば、アイソタイプIgG1およびIgG3は補体活性を有し、また、アイソタイプIgG2およびIgG4は有しない。アイソタイプの選択はまた抗体の脳への通過に影響を及ぼし得る。L鎖定常領域はλ若しくはκであり得る。抗体は、2本のLおよび2本のH鎖を含有する四量体として、個別のH鎖、L鎖として、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFv、若しくはHおよびL鎖可変ドメインがスペーサーにより連結されている一本鎖抗体として、発現され得る。
キメラ、ヒト化およびヒト抗体は組換え発現により典型的に製造される。組換えポリヌクレオチド構築物は典型的に、天然に関連した若しくは異種のプロモーター領域を包含する抗体鎖のコーディング配列に作動可能に連結された発現制御配列を包含する。好ましくは、発現制御配列は、真核生物宿主細胞を形質転換若しくはトランスフェクトすることが可能なベクター中の真核生物プロモーター系である。ベクターを適切な宿主に一旦組み込
めば、該ヌクレオチド配列の高レベル発現ならびに交差反応抗体の収集および精製に適する条件下で該宿主を維持する。
g、ニューヨーク、1982)を参照されたい)。
ナノボディは単一可変ドメイン(VHH)および2個の定常ドメイン(CH2およびCH3)を含有するH鎖抗体である。クローン化かつ単離されたVHHドメインは、元のH鎖抗体の完全な抗原結合能力を持つ安定なポリペプチドである。
抗体は、米国特許出願公開第20040038304号、同第20070020685号、同第20060257396号、同第20060160184号、同第20060134098号、同第20050255552号、同第20050008625号、同第20040132066号、同第20040038317号、同第20030198971号、および同第20030157579号明細書に記述されるもののような方法によってもまた同定かつ/若しくは製造しうる。
剤は天然に存在する若しくは合成の分子であり得る。スクリーニングされるべき剤は、例えば海洋微生物、藻類、植物および真菌のような天然の供給源からもまた得ることができる。例えば、米国特許第US 6,096,707号明細書は、クサリヘビ、ジャララカ(Bothrops jararaca)からのメタロプロテイナーゼ、ジャララギン由来のペプチドを提供する。これらのペプチドはアミノ酸モチーフArg−Lys−Lys(RKK)を含有し、そしてヒトα2β1インテグリンのコラーゲンとの相互作用を低下させる。あるいは、スクリーニングされるべき剤は、ペプチド若しくは小分子を包含する剤のコンビナトリアルライブラリーから、または産業で、例えば化学、製薬、環境、農業、海洋、化粧品、薬物およびバイオテクノロジー産業により合成される化合物の既存のレパートリーからであり得る。剤は、例えば、医薬品、治療薬、環境、農業、若しくは工業的剤、汚染物質、薬用化粧品、薬物、有機化合物、脂質、グルココルチコイド、抗生物質、ペプチド、タンパク質、糖、炭水化物およびキメラ分子を包含し得る。
をその後2プールに分割し、そして別個の合成反応を各プールで実施する。該2プールをその後それぞれさらなる2プールにさらに分割し、などである。他の方法は分割および再プールの双方を使用する。例えば、初回の合成後に、化合物のプールを第2回の別個の合成のため2個に分割する。その後、別個のプールからのアリコートを第3回の合成のため再組合せする。分割およびプール法は混合化合物のプールをもたらす。これらの方法は下により詳細に記述されるとおり標識にとりわけ従いやすい。こうした方法により生成されるライブラリーの大きさは、2種の異なる化合物から106若しくは1010またはその間のいずれかの範囲まで変動し得る。
X1およびX3は窒素若しくは炭素から独立に選択され;
R1は
ここで、上の複素環は、NH2、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1−C4アルコキシ、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルよりなる群から選択される0〜2置換基で場合によっては置換されており;
Uは−(CH2)n−、−(CH2)tQ(CH2)m−および−C(=O)(CH2)n−1−から選択され、ここでメチレン基の1個は場合によってはR7で置換されており;
Qは、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、2,3−ピリジニレン、3,4−ピリジニレンおよび2,4−ピリジニレンから選択され;
R6はH、C1−C4アルキルおよびベンジルから選択され;
R7はC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C11シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C1−C6アルキル)、ヘテロアリールおよびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選択され;
R10は、H、ハロゲン、CO2R17、CONR17R20、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC1−C6アルキル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルコキシ、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC3−C7シクロアルキル、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC4−C11シクロアルキルアルキル、および0〜1個のR15若しくは0〜2個のR11若しくは0〜1個のR21で置換されているアリール(C1−C6アルキル)−から選択され;
R11は、H、ハロゲン、CF3、CN、NO2、ヒドロキシ、NR2R3、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルコキシ、0〜1個のR21で置換されているアリール、0〜1個のR21で置換されているアリール(C1−C6アルキル)−、0〜1個のR21で置換されている(C1−C4アルコキシ)カルボニル、0〜1個のR21で置換されている(C1−C4アルキル)カルボニル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキルスルホニル、および0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキルアミノスルホニルから選択され;
Wは−C(=O)−N(R13)−であり;
Xは−CH(R14)−CH(R15)−であり;
R13はHおよびCH3から選択され;
R14は、H、C1−C10アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリール若しくはヘテロアリール基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2から選択される0〜3置換基で場合によっては置換されており;
R15はHおよびR16から選択され;
Yは−COR19であり;
R16は
−NH(R20)−C(=O)−R17、
−N(R20)−C(=O)−R17、
−N(R20)−C(=O)−NH−R17、
―N(R20)SO2−R17、および
−N(R20)SO2−N(R20)R17
から選択され、
R17は、C1−C10アルキル、C3−C11シクロアルキル、アリール(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)アリール、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、ビアリール(C1−C6アルキル)−、ヘテロアリール若しくはアリールから選択され、前記アリール若しくはヘテロアリール基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2よりなる群から選択される0〜3置換基で場合によっては置換されており;
R19は−O−(CH2)kN+(R22)(R23)(R24)Z−であり;
Z−は、ハロゲン化イオン、重硫酸イオン、硫酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、酢
酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンおよびマロン酸イオンから選択される製薬学的に許容できる陰イオンであり;
R22、R23およびR24はH、C1−C4アルキルおよびC4−C11シクロアルキルアルキルから独立に選択されるか;
あるいは、R22およびR23は、一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環系を形成し得、ならびにR24は上のとおり定義されるか、または、R22、R23およびR24は、一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する複素二環系を形成し得;
R20はHおよびCH3から選択され;
R21はCOOHおよびNR6 2から選択され;
kは2であり;
mは0および1から選択され;
nは1〜4であり;ならびに
tは0および1から選択される。
遺伝子発現を抑制する剤を使用して、インテグリンサブユニットβ1、α2、α6若しくはαvをコードする遺伝子の発現を抑制し得る。アンチセンス剤もまた、ラミニンのようなそれに対するある種のリガンドの発現を抑制するのに使用し得る。ラミニン発現の抑制は、ラミニンに対する抗体での処置に類似の効果を達成し得る。標的細胞若しくは患者への本発明のアンチセンス試薬の投与は、上のインテグリン遺伝子若しくはそのリガンド
の1種の低下された活性をもたらす。アンチセンスポリヌクレオチドに関する一般的方法については、例えばAntisense RNA and DNA、(1988)、D.A.Melton編、Cold Spring Harbor Laboratory、ニューヨーク州コールドスプリングハーバー);Dagleら、Nucleic Acids Research、19:1805(1991);Uhlmannら、Chem.Reviews、90:543−584(1990)を参照されたい。リボザイムは遺伝子発現を抑制し得る別のアンチセンス剤である。
の別の有用な同定方法はオリゴヌクレオチドのコンビナトリアルアレイを使用する(例えば、Milnerら、Nature Biotechnology、15:537(1997)を参照されたい)。
抗体若しくは他のペプチド試薬は、抗体鎖若しくはペプチドをコードする核酸の形態で投与し得る。こうした核酸は、典型的には、患者の意図している標的細胞中での該DNAセグメントの発現を可能にするプロモーターおよびエンハンサーのような調節エレメントに連結されている。L若しくはH鎖免疫グロブリン遺伝子からのプロモーターおよびエンハンサーエレメント、またはサイトメガロウイルス(CMV)主要中初期プロモーター(major intermediate early promoter)およびエンハンサーが直接発現に適する。いくつかの方法において、脳中で発現を引き起こすプロモーターを使用する。血小板由来増殖因子(PDGF)、プリオン若しくは神経エノラーゼのプロモーターのようなプロモーターが適する。
インテグリンサブユニットαvに結合する小分子剤は、1種若しくはそれ以上の剤がLTPのアミロイド媒介性阻害を抑制するような条件下で投与しうる。適する小分子剤は、例えば、インテグリンサブユニットαv結合アッセイおよびLTPのアミロイド媒介性阻害抑制アッセイを含んでなる方法、若しくはLTPのアミロイド媒介性阻害抑制アッセイを含んでなるがしかしインテグリンサブユニットαv結合アッセイを含まない方法により同定する。
によりアッセイする。抑制の程度は、対照系(Aβペプチドの非存在下のLTPの誘導後の系および/若しくはAβペプチドによるLTPの阻害後の系のいずれでもあり得る)のHFS若しくは薬理学的刺激後に観察される興奮性シナプス後場電位(EPSP)の振幅に関して測定する。
本発明は1種若しくはそれ以上の剤および1種若しくはそれ以上の第二の剤の共投与にさらに向けられる。例えば、適する第二の剤は、限定されるものでないが、Aβ産生の阻害剤、Aβ沈着の阻害剤、Aβ消失のメディエーター、アミロイド斑消失のメディエーター、Aβ神経毒性の阻害剤、Aβ凝集の阻害剤、Aβ解離のメディエーター、およびAβに対する抗体、ならびにそれらのいずれかの組合せから選択される第二の剤を挙げることができる。Aβ産生の適する阻害剤は、限定されるものでないがγ分泌酵素阻害剤およびβ分泌酵素阻害剤を挙げることができる。
長期増強はin vivo若しくはin vitroで自然に発生し、およびin vitro若しくはin vivoモデル系で実験的に誘導しうる。本明細書に開示されるある種の方法は、該実験系のAβペプチドへの投与若しくは曝露により阻害し得るLTPの実験的誘導を企図している。それらの方法では剤を使用してAβペプチドによるLTPのその阻害を実験的に抑制する。天然に存在するLTPは多様なアミロイド形成疾患状態の発症の経過でAβペプチドにより阻害される。本明細書に開示される剤は、例えば、AβペプチドによるLTPの阻害をin vivoで処置かつ/若しくは阻害するため、ならびに/または該疾患状態を処置かつ/若しくは予防するための製薬学的製剤として患者
に投与しうる。
本方法は、進行性記憶障害を特徴とする疾患若しくは障害を包含する記憶障害若しくは記憶障害の可能性を特徴とする疾患若しくは障害の予防的若しくは治療的処置に有用である。例示的疾患若しくは障害は、限定されるものでないが、アミリン若しくはAβペプチドのようなアミロイドタンパク質の沈着物の存在を特徴とするアミロイド形成疾患および状態を挙げることができる。こうした疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群および認知障害、II型糖尿病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、遺伝性若しくは全身性アミロイドーシスのようなアミロイドーシス、ならびにプリオン感染により全部若しくは部分的に引き起こされる疾患を包含する。
てもまた診断し得る。無症候性患者で処置はいかなる齢(例えば約10、約20、約30歳)でも開始し得る。通常、しかしながら患者が約40、約50、約60、約70、約80若しくは約90歳に達するまで処置を開始することは必要でない。処置は、典型的にはある期間にわたる複数投薬量を必要とする。ダウン症候群患者の場合には、母親に治療薬を投与することにより出産前に処置を開始し得るか、若しくは処置を出生直後に開始しうる。
予防的応用において、製薬学的組成物若しくは医薬品は、疾患、その合併症および該疾患の発症の間に見つかる中間的病理学的表現型の生化学的、組織学的および/若しくは行動的症状を包含する該疾患の危険性を排除若しくは低下、その重症度を低下、またはその発症を遅延させるのに十分な量で、アミロイド形成疾患に感受性の若しくはそうでなければそれを発症する危険にさらされている患者に投与する。
体である。投薬量および投与頻度は、処置が予防的であるか治療的であるかに依存して変動し得る。予防的応用において、比較的低用量を長期間にわたり比較的頻繁でない間隔で投与する。若干の患者は彼らの生涯の残りの間処置を受領することを継続する。治療的応用においては、疾患の進行が低下若しくは終了するまで、および好ましくは患者が該疾患の症状の部分的若しくは完全な軽減を示すまで、比較的短い間隔での比較的高投薬量をときに必要とする。その後、該患者に予防的レジメンを投与し得る。
得る。製薬学的組成物の他成分は、石油、動物、植物若しくは合成起源のもの、例えばラッカセイ油、ダイズ油および鉱物油である。一般に、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールは、とりわけ注入可能な溶液に好ましい液体担体である。抗体は、有効成分の徐放を可能にするような様式で処方し得るデポー注射剤若しくは植込み製剤の形態で投与し得る。例示的一組成物は、HClで適するpHに調節された、50mM L−ヒスチジン(任意)、150mM NaClを含有する水性緩衝液中で処方された5mg/mLのモノクローナル抗体を含んでなる。
抗体の供給源
組織培養プレートを150mMホウ酸ナトリウム、pH8.5中ポリエチレンイミン(PEI)で被覆し、そして室温で一夜インキュベートした。細胞を添加する前にウェルをPBSで洗浄し、そして細胞がプレーティングの準備ができるまで最小必須培地(10%FBSを含むMEM)を添加した。ヒト胎児大脳皮質(E13−E16)をハンクス平衡塩溶液(HBSS)ですすいだ。組織をHBSS中1mgのDNアーゼ中で摩砕した。この懸濁液を100ミクロンのナイロン細胞濾過器で濾過し、そして250×gで5分間遠心した。細胞をトリプシンに再懸濁しかつ37℃で20分間インキュベートした。改変最小必須培地(10%FBSおよび1mgのDNアーゼを含むMMEM)を添加しそして細胞を再懸濁し;その後遠心分離により再度収集した。B27を含有するMMEMに細胞を再懸濁し、そして、洗浄したPEI被覆プレート中、96ウェルプレートに125,000細胞/ウェルで、若しくは6ウェルプレートに250万細胞/ウェルで蒔いた。ヒト皮質培養物(HCC)は処理前に2週ごとの培地交換を伴い3週間インキュベートした。
Aβは、二重蒸留水(ddH2O)をAβに添加して1mMストックを構成することにより生成した。これを37℃で3日間エイジングし、アリコートに分割しそして−20℃で凍結保存した。可溶性Aβは、DMSOをAβに添加して7.5mMストックを作成すること、30分間超音波処理すること、アリコート分割することおよび−20℃で凍結す
ることにより作成した。神経毒性Aβは、ddH2OをAβに添加すること、アリコート分割することおよび−20℃で凍結することにより生成した。
6ウェルプレート中のHCCを、メチオニンを含まない培地中100μCi/mlの35S−メチオニンで一夜標識した。細胞を洗浄し、25mM Hepes、pH7.5、1%Triton X−100、0.1%SDS、150mM NaCl、0.5mM EDTA、0.5mM EGTAで溶解し、そして26ゲージ針を3回通過させた。不溶性物質を15,000rpmで4℃で15分間の遠心分離により除去した。ライセートを、プロテインAビーズに結合したウサギ抗マウス(RAM)抗体で前浄化し、そしてインテグリンサブユニット特異的抗体(β1についてLia1/2、α1についてTS2/7、α2についてGi9、α3についてP1B5、α4についてAN100226m、α5についてAb0771、α6についてGoH3、α9についてY9A2およびαvについてVNR147)で免疫沈降した。免疫沈降物を1mlの25mM Hepes、pH7.5、1%Triton X−100 150mM NaCl、0.5mM EDTAおよび0.5mM EGTAで3回洗浄した。免疫沈降したサンプルを8%トリス−グリシンゲル(Novex)で分離しかつ固定し;ゲルを乾燥し、そしてゲル中の35S標識タンパク質をオートラジオグラフィーにより可視化した。
Aβで72時間処理したHCCを4%パラホルムアルデヒドで固定し、5μg/mlの抗Aβ−3D6−ビオチンで染色し、そして10μg/mlのストレプトアビジン−FITC(Jackson)で可視化した。
HCCを、グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補充した神経培地(MEM)(基礎培地)中で抗体若しくはリガンドで30分間処理した。基礎培地中1μモル濃度のAβを1時間添加した。培地を除去し、そしてHCCを抗体若しくはリガンドおよび基礎培地中20μM可溶性Aβで3日間処理した。3日目に、基礎培地中10%アラマーブルー中で2時間インキュベートすることにより毒性を測定した。蛍光レベルを三重で対照およびAβ処理したウェルに関して測定した。
N−2(BottensteinのN−2処方、例えばカタログ番号17502、Invitrogen Corp.、カリフォルニア州カールズバッド)を補充したMMEM培地中の6ウェルプレート中のHCCを湿潤氷上に置き、PBSで洗浄し、25mM Hepes、pH7.5、1%Triton X−100、0.1%SDS、150mM NaCl、0.5mM EDTAおよび0.5mM EGTAで溶解し、そして26ゲージ針を3回通過させた。不溶性物質を15,000rpmで4℃で15分間の遠心分離により除去した。ライセートをプロテインAビーズで前浄化し、そして抗β1インテグリンLia1/2(Immunotech)およびRAM/プロテインGビーズ(Pharmacia)を使用してβ1インテグリンを免疫沈降した。免疫沈降物を1mlの25mM
Hepes、pH7.5、1%Triton X−100 150mM NaCl、0.5mM EDTAおよび0.5mM EGTAで3回洗浄した。免疫沈降したサンプルを4〜12%トリス−グリシンゲル(Novex)で分離し、そして抗α2インテグリン(ChemiconからのAB 1936)若しくは抗αvインテグリンMAB 1960(Chemicon)でウエスタンブロットした。
神経毒性Aβを、N−2を補充した基礎培地中の6ウェルプレート中HCCに0分ない
し24時間添加した。HCCを湿潤氷上に置き、PBSで洗浄し、25mM Hepes、pH7.5、1%Triton X−100、0.1%SDS、150mM NaCl、0.5mM EDTAおよび0.5mM EGTAで溶解し、そして26ゲージ針を3回通過させた。不溶性物質を15,000rpmで4℃で15分間の遠心分離により除去した。ライセートをプロテインAビーズで前浄化し、そして抗Fak(UBI)若しくは抗Pyk2抗体(UBI)およびプロテインAビーズを使用してそれぞれFak若しくはPykを免疫沈降した。免疫沈降物を1mlの25mM Hepes、pH7.5、1%Triton X−100、150mM NaCl、0.5mM EDTAおよび0.5mM EGTAで3回洗浄した。免疫沈降したサンプルを8%トリス−グリシンゲル(Novex)で分離し、そして抗ホスホチロシン(Transduction labsからのRC20)および抗パキシリン(Transduction labs)でウエスタンブロットした。
本実施例は、アルツハイマー病(AD)の海馬および皮質ニューロンで生じかつ関連した神経毒性を表すAβ斑のin vitro組織培養物モデルを生じる。該モデルは、ADで遂げられるニューロンを可能な限り緊密に表す初代ヒト皮質ニューロン培養物を使用する。これらの培養物へのAβの添加は、ニューロンで1〜3日にわたり生じかつその後ニューロンで毒性を引き起こす、再現可能なAβ網目構造をもたらす。HCCを伴わないプレート上でインキュベートしたAβもまた網目構造として染色したが、しかしHCCで見られるものより短く薄くかつより直線状であった伸長を伴うより均一なパターンを一貫して示した。図1Aおよび1BはHCCの存在および非存在下の網目構造を比較する。
網目構造がインテグリンにより形成されるもののような細胞外マトリックスに似ていたため、インテグリンがHCC中に存在するかどうか;およびその場合、インテグリンがHCCでのAβ網目構造形成を助長したかどうかを検討した。ゲル電気泳動はβ1インテグリンがHCCで発現されていることを示した。MAB1965を包含するβ1インテグリン阻止抗体が、Aβ網目構造パターンがHCCで形成されることを阻止し得たこともまた見出された(図2A(抗体なし)を図2B(抗体を伴う)と比較されたい)。これらの培養物でAβにより生成される毒性に該網目構造パターンが必要であったかどうかもまた検討した。これを行うため、Aβ網目構造を阻止することが示されたβ1インテグリン阻止抗体(AIIB2およびMAB1965)とHCCをインキュベートした。これらの抗体はAβ誘発性の毒性もまた用量依存性の様式で阻害した(図2C)。抗体AIIB2はAβ毒性の非常に強力な阻害剤であり、170ng/mlすなわち1nMのIC50を表した。対照的に、対照抗体は毒性に対する影響を有しなかった。
β1インテグリンは数種のαサブユニットと対形成して多様なヘテロ二量体を形成し得る。従って、どのαインテグリンサブユニットがHCC中に存在したかを試験した。α2、α3、α4、α5、α6およびαvインテグリンがHCC中で発現された。α1およびα9インテグリンはHCC中で発現されなかった。全部のこれらのαインテグリンサブユニットに対する阻害抗体を、Aβ網目構造形成を阻害しかつその神経毒性を阻害するそれらの能力について試験した。α2およびαvに対する阻害抗体はAβ網目構造形成を阻害した(図3A)。これらの抗体はHCCでのAβの神経毒性効果も阻害した(図3B)。これらの特定のインテグリンに対する特異性を示すため、2〜3種の阻害抗体をこれらの
インテグリンのそれぞれおよび同様に他のインテグリンサブユニットに対し試験した。網目構造形成および神経毒性の双方を媒介するα1、α2およびαvインテグリンに対する非常に明瞭な特異性が見出された(表1)。
β網目構造形成および神経毒性の機能的メディエーターであることを示す。
インテグリン/細胞外網目構造の他成分をAβ網目構造形成および神経毒性の媒介への関与について検討した。これらの他成分は、αvβ1インテグリンリガンド、フィブロネクチン、およびスーパーフィブロネクチン(網目構造を形成するフィブロネクチンドメインの多量体)、ならびにα2β1リガンド、コラーゲンおよびラミニンを包含した。ラミニンは2鎖β1およびγ1を有し、それらの双方はアルツハイマー病斑中で上昇している(Murtomakiら、J.Neur.Res.、32:261−73(1992))。フィブロネクチンおよびスーパーフィブロネクチンはAβ網目構造形成および神経毒性を阻害することが可能であった(表1)。この結果はαvβ1機能に対する影響についてAβと競合するフィブロネクチンにより説明し得る。対照的に、αvβ1リガンド、ラミニンは、Aβ網目構造若しくは神経毒性を阻害することが可能でなかった(表1)。あるαvβ1リガンドがそうでなかった場合にあるαvβ1リガンドがなぜ保護的であったかを確定するため、抗ラミニン抗体を網目構造形成および神経毒性アッセイで試験した。2種のラミニン抗体はAβ網目構造形成(図5A)およびAβ媒介性神経毒性(図5B)双方で高度に保護的であった。抗ラミニン抗体番号AB19012は1nM未満のIC50を示した。対照的に、抗コラーゲン抗体はAβ網目構造形成および神経毒性に対する影響を有しなかった(図5C)。
細胞外マトリックスリガンドによるインテグリン活性化はFakのような接着斑キナーゼの活性化およびその基質パキシリンのチロシンリン酸化に至る。Aβがインテグリンシグナル伝達経路を同様に刺激していたかどうかを確定するため、HCCへのAβ添加に際してのFak会合パキシリンのチロシンリン酸化パターン(図6A)を分析した。Fak会合パキシリンのチロシンリン酸化の一貫した活性化は見出されなかった。しかしながら、Aβ刺激後のPyk2会合パキシリンのチロシンリン酸化の一貫した増大が観察された。Pyk2もまた接着斑キナーゼであり、そして神経毒性につながる異常なAβ/インテグリンシグナル伝達経路を媒介しているかもしれない(図6B)。FakよりむしろPyk2会合パキシリンのチロシンリン酸化の活性化は、これらの状態で毒性応答を引き起こすものでありうる。いずれの場合も、Aβはインテグリンシグナル伝達経路の早期事象であるパキシリンのチロシンリン酸化を活性化し、Aβ神経毒性シグナルがα2β1およびαvβ1インテグリンシグナル伝達経路の直接の関与により媒介されうることを示す。
CPR,Inc.からの種(seed)若しくは凝集アミリン(1mM)(641−80、ロットNG−0213)を、200μl水/mg粉末を添加することおよびその後該溶液を37℃で3日間エイジングすることにより作成した。可溶性アミリン(5mM)は、40μl DMSO/mg粉末を添加すること、および該混合物を水浴中で30分間超音波処理することにより調製した。双方のストック溶液をアリコート分割しかつ使用の準備ができるまで凍結した。可溶性アミリンストックは、使用直前に培地で20μMに希釈し、そして水で前洗浄したAmicon 30フィルターで濾過した。濾過した物質をその後その適切な濃度に希釈した。
/ウェルあたり5μMで戻した。化合物研究のため、可溶性アミリンを添加する前に50μlの2×化合物を添加した。
薄片の調製
全実験はラット海馬(雄性、3〜4週齢、重量40〜80g)若しくはマウス(雄性、3〜4月齢)の横断薄片で実施した。断頭後迅速に脳を取り出しかつ冷酸素添加(95%O2/5%CO2)培地に入れた。Intracell Plus 1000を使用して350μmの厚さで薄片を切断し、そして室温(20〜22℃)の酸素添加培地を含有する貯蔵容器に1時間入れた。薄片をその後浸積薄片のための記録チャンバーに移し、そして30〜32℃で5〜6ml/分の速度で連続灌流した。対照培地は(mMで)NaCl、120;KCl 2.5、NaH2PO4、1.25;NaHCO3 26;MgSO4、2.0;CaCl2、2.0;D−グルコース 10を含有した。全溶液はGABAA媒介性活性を阻害するため100μMピクロトキシン(Sigma)を含有した。
標準的電気生理学的技術を使用して電場電位を記録した。双極絶縁タングステンワイヤ電極を使用して歯状回の内側貫通路にシナプス前刺激を適用し、また、ガラス電極を用い、歯状回の分子層の中1/3から0.033Hzの対照試験周波数で興奮性シナプス後場電位(EPSP)を記録した。歯状回の内刃(inner blade)を全研究で使用した。各実験で、入力−出力曲線(求心性刺激強度対EPSP振幅)を試験周波数でプロットした。全実験について、試験EPSPの振幅を最大の1/3(約1.2mV)に調節した。LTPを8連の高頻度刺激(HFS)により惹起し(8刺激のそれぞれは200Hz、連続間間隔2s)、正常の試験EPSP振幅の2倍の連続の初期EPSPを惹起するようにHFSの間に刺激電圧を増大した。LTPの対照(ベヒクル単独)および実験レベルを同一海馬から調製した薄片で測定した。p−CLAMP(Axon Instruments、米国カリフォルニア州)を使用して記録を解析した。本明細書に報告する値はn薄片の平均±S.E.M.であった。Studentの両側t検定を統計学的比較に使用した。
実験はウレタン(エチルカルバメート、1.5gm/kg i.p.)麻酔した雄性Wistarラット(250〜300g)で実施した。体温は37〜37.3℃に維持した。動物の世話および実験プロトコルはアイルランド共和国保健省(Department
of Health、Republic of Ireland)により承認された。
し、また、刺激電極は十字縫合の後方約4.2mmかつ正中線の右約3.8に位置した。背側海馬のCA1領域の放線状層中のワイヤ電極の最適深度は電気生理学的基準を使用して決定し、かつ、死後確認した。試験EPSPは、0.033Hzの周波数および最大の50%のEPSP振幅を与えるように調節した刺激強度で惹起した。LTPを誘導するためのHFSプロトコルは、10連続の20刺激、刺激間間隔5ms(200Hz)、連続間間隔2秒よりなった。強度は最大振幅の約75%のEPSPを与えるようにHFSの間に増大させた。
合成Aβ(1−42)をBachemから得た。in vitro実験のため、合成Aβ1−42を水酸化アンモニウム(0.1%)中50μMのストック溶液として調製し、−20℃で保存し、そしてその後各実験の直前に生理学的媒体に添加した。in vivo実験のため、合成Aβ(1−42)(Bachem)を氷冷milliQ水若しくはTeplowに再懸濁した。アリコートを取り出し、そして100,000gで3時間(原線維およびプロトフィブリル(protofibril)をペレットにすることが既知の条件)(Klyubinら、2004)遠心分離した。遠心分離後、アミノ酸分析により測定されるところの30若しくは64μMの可溶性Aβの最終濃度を有した上清を、小アリコートで−80℃で保存した。
in vitroの歯状回での短いHFSによるLTPの誘導は、HFS前30分間のAβの前灌流により予防され、以前の研究(Wangら、2004a、b、2005)を確認した。従って、Aβ(500nM、LTPの最大阻害を引き起こすことが以前に見出された濃度(Wangら、2004a))の存在下でのLTPは、HFSの1時間後に基礎の105±3%であり(図10A)(n=5、P<0.001)、152±5%であった(図10A)対照LTPと比較して有意に低下された。
ウレタン麻酔したラットのCA1でのLTPの誘導は、HFS10分前の可溶性の原線維を含まないAβのi.c.v.注入により予防され、以前の研究(Klyubinら、2004)を確認した。対照ベヒクル注入動物で、LTPはHFSの3時間後に基礎の140±5%であった(n=6)。可溶性の原線維を含まないAβ(5μl中50pmol、n=5)の存在下でLTPは強く阻害され、105±5%であり(図12A)、対照LTPと比較して有意に低下された(P<0.001)。αvインテグリンサブユニットに対する選択的抗体17E6(10μl中27.9μg)はLTPのAβ媒介性阻害を予防し、135±8%であった(n=5、ベヒクルおよびAβに比較してP<0.01;ベヒクルおよびベヒクルに比較してP>0.05)。アイソタイプ(IgG1マウス)対照抗体27/1(10μl中27.9μg)はLTPのAβ媒介性阻害に影響を及ぼすことに失敗した(103±6%、n=6、ベヒクルおよびAβに比較してP>0.05;ベヒクルおよびベヒクルに比較してP<0.01)(図12B)。
vivoでCA1でのLTPのAβ媒介性阻害を予防する
SM256は強力なαv拮抗剤でありかつαv媒介性の細胞接着を阻害する非ペプチド剤である(Van Waesら、2000)。SM256(10μM)単独はLTPを阻害せず、148±7%であった。しかしながら、SM256はLTPのAβ媒介性阻害を予防し、129±5%であった(図13A)(n=5、P<0.01)。
βの中枢注入を与えた動物のLTPの大きさと有意に異ならなかった(103±10%、n=4、P<0.05)。
スーパーフィブロネクチンはαvβ1のリガンドである(Morlaら、1994)。スーパーフィブロネクチン(1μM)単独はLTPを阻害せず、155±2%であった。しかしながら、スーパーフィブロネクチンはLTPのAβ媒介性阻止を予防し、147±6%であった(図13B)(n=5、P<0.01)。
ディスインテグリン、エキスタチンの効果もまたLTPのAβ惹起性の阻害に対して検討した。ディスインテグリンは、非常に高い親和性でかつRGDペプチドより強くインテグリンに結合する、インテグリンのアンタゴニストである蛇毒から単離された小型の4〜10kDaのRGDを含有するシステイン豊富なペプチドである(Ganら、1988)。エキスタチンはαv/β3およびα5/β1を包含するRGD依存性インテグリンを阻害することが示された(Kumarら、1997)1種のこうしたディスインテグリンである。エキスタチン(50nM)単独はLTPを阻害せず、158±5%であった。しかしながら、エキスタチンはLTPのAβ媒介性阻止を予防し、143±6%、n=5、P<0.01であった(図13C)。
Claims (62)
- 1種若しくはそれ以上の剤がLTPのアミロイド媒介性阻害を抑制するような条件下でインテグリンサブユニットαvに結合する1種若しくはそれ以上の剤の有効投薬量を投与することを含んでなる、長期増強(LTP)のアミロイド媒介性阻害の抑制方法。
- 1種若しくはそれ以上の剤がLTPのアミロイド媒介性阻害を抑制するような条件下でインテグリンサブユニットαvに結合する1種若しくはそれ以上の剤の有効投薬量を投与することを含んでなる、Aβ沈着を特徴とするアミロイド形成疾患の処置若しくは予防方法。
- アミロイド形成疾患がアルツハイマー病若しくは軽度認知障害である、請求項2に記載の方法。
- アミロイド形成疾患がびまん性レビー小体病若しくはパーキンソン病である、請求項2に記載の方法。
- インテグリンサブユニットαvに結合する最低2剤の有効投薬量が投与される、請求項1に記載の方法。
- 剤が、Aβ産生の阻害剤、Aβ沈着の阻害剤、Aβ消失のメディエーター、アミロイド斑消失のメディエーター、Aβ神経毒性の阻害剤、Aβ凝集の阻害剤およびAβ解離のメディエーターよりなる群から選ばれる第二の剤とともに投与される、請求項1に記載の方法。
- Aβ産生の阻害剤がγ分泌酵素阻害剤である、請求項6に記載の方法。
- Aβ産生の阻害剤がβ分泌酵素阻害剤である、請求項6に記載の方法。
- 剤がAβに対する抗体とともに投与される、請求項1に記載の方法。
- 剤がRGD(Arg−Gly−Asp)モチーフを含んでなるペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 剤がαvβ1インテグリンのリガンドである、請求項1に記載の方法。
- 剤がフィブロネクチン若しくはスーパーフィブロネクチンである、請求項1に記載の方法。
- 剤が、αvインテグリンサブユニット発現細胞のビトロネクチン若しくはフィブロネクチンへの接着を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 剤が、αvインテグリンサブユニット発現細胞のオステオポンチンへの接着を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 剤がモノクローナル若しくはポリクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。
- 剤が18C7、20A9および17E6から選択される抗体と同一のエピトープを認識する抗体である、請求項1に記載の方法。
- 抗体がヒト化抗体、キメラ抗体およびナノボディから選択される、請求項16に記載の方法。
- 剤が18C7、20A9および17E6から選択される抗体である、請求項1に記載の方法。
- 剤がインテグリンサブユニットαvへの結合について18C7、20A9および17E6から選ばれる抗体と競合する、請求項1に記載の方法。
- 剤が、それらの立体異性体、若しくはそれらの立体異性体の混合物、またはそれらの製薬学的に許容できる塩の形態を包含する、式IaおよびIbの化合物
X1およびX3は窒素若しくは炭素から独立に選択され;
R1は
ここで、上の複素環は、NH2、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1−C4アルコキシ、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルよりなる群から選択される0〜2置換基で場合によっては置換されており;
Uは−(CH2)n−、−(CH2)tQ(CH2)m−および−C(=O)(CH2)n−1−から選択され、ここでメチレン基の1個は場合によってはR7で置換されており
;
Qは、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、2,3−ピリジニレン、3,4−ピリジニレンおよび2,4−ピリジニレンから選択され;
R6はH、C1−C4アルキルおよびベンジルから選択され;
R7はC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C11シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C1−C6アルキル)、ヘテロアリールおよびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選択され;
R10は、H、ハロゲン、CO2R17、CONR17R20、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC1−C6アルキル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルコキシ、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC3−C7シクロアルキル、0〜1個のR15若しくは0〜1個のR21で置換されているC4−C11シクロアルキルアルキル、および0〜1個のR15若しくは0〜2個のR11若しくは0〜1個のR21で置換されているアリール(C1−C6アルキル)−から選択され;
R11は、H、ハロゲン、CF3、CN、NO2、ヒドロキシ、NR2R3、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルコキシ、0〜1個のR21で置換されているアリール、0〜1個のR21で置換されているアリール(C1−C6アルキル)−、0〜1個のR21で置換されている(C1−C4アルコキシ)カルボニル、0〜1個のR21で置換されている(C1−C4アルキル)カルボニル、0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキルスルホニル、および0〜1個のR21で置換されているC1−C4アルキルアミノスルホニルから選択され;
Wは−C(=O)−N(R13)−であり;
Xは−CH(R14)−CH(R15)−であり;
R13はHおよびCH3から選択され;
R14は、H、C1−C10アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリール若しくはヘテロアリール基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2から選択される0〜3個の置換基で場合によっては置換されており;
R15はHおよびR16から選択され;
Yは−COR19であり;
R16は
−NH(R20)−C(=O)−R17、
−N(R20)−C(=O)−R17、
−N(R20)−C(=O)−NH−R17、
―N(R20)SO2−R17、および
−N(R20)SO2−N(R20)R17
から選択され、
R17は、C1−C10アルキル、C3−C11シクロアルキル、アリール(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)アリール、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、ビアリール(C1−C6アルキル)−、ヘテロアリール若しくはアリールから選択され、前記アリール若しくはヘテロアリール基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2よりなる群から選択される0〜3置換基で場合によっては置換されており;
R19は−O−(CH2)kN+(R22)(R23)(R24)Z−であり;
Z−は、ハロゲン化イオン、重硫酸イオン、硫酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンおよびマロン酸イオンから選択される製薬学的に許容できる陰イオンであり;
R22、R23およびR24はH、C1−C4アルキルおよびC4−C11シクロアルキルアルキルから独立に選択されるか;
あるいは、R22およびR23は、一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環系を形成し得、ならびにR24は上のとおり定義されるか、または、R22、R23およびR24は、一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する複素二環系を形成し得;
R20はHおよびCH3から選択され;
R21はCOOHおよびNR6 2から選択され;
kは2であり;
mは0および1から選択され;
nは1〜4であり;ならびに
tは0および1から選択される、
から選択される化合物である、請求項1に記載の方法。 - H19が−Hである、請求項21に記載の方法。
- H19が−CH3である、請求項21に記載の方法。
- R19が−CH2CH2N+(CH3)3である、請求項21に記載の方法。
- 剤がディスインテグリンである、請求項1に記載の方法。
- 剤がエキスタチンである、請求項1に記載の方法。
- 剤がヒト抗体である、請求項1に記載の方法。
- 剤がヒト化抗体である、請求項1に記載の方法。
- 剤がキメラ抗体である、請求項1に記載の方法。
- 剤がナノボディである、請求項1に記載の方法。
- 剤が抗体フラグメントである、請求項1に記載の方法。
- 剤が、抗体の1種若しくはそれ以上のH鎖、L鎖、F(ab)、F(ab)2、F(ab)c若しくはF(v)、またはそれらのいずれかの組合せを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 剤が抗体でありかつ該抗体のアイソタイプがIgG1若しくはIgG4である、請求項1に記載の方法。
- 剤が抗体でありかつ該抗体のアイソタイプがIgG2若しくはIgG3である、請求項1に記載の方法。
- 剤が抗体鎖である、請求項1に記載の方法。
- 剤が抗体でありかつ該抗体が2対のLおよびH鎖を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 剤が患者に投与される、請求項1に記載の方法。
- 剤が抗体でありかつ該抗体の投薬量が患者体重1kgあたり約0.01から約10mgまでの範囲にわたる、請求項37に記載の方法。
- 剤が製薬学的組成物として担体とともに投与される、請求項37に記載の方法。
- 剤が、腹腔内、経口、鼻内、皮下、くも膜下腔内、筋肉内、局所若しくは静脈内に投与される、請求項37に記載の方法。
- 患者がアミロイド形成疾患に罹っている、請求項37に記載の方法。
- 疾患が、アルツハイマー病、II型糖尿病、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、アミロイドーシス、ダウン症候群、およびプリオン感染により全部若しくは部分的に引き起こされる疾患よりなる群から選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 剤をコードする核酸が投与される、請求項1に記載の方法。
- 剤が、アンチセンスRNA分子、アンチセンスDNA分子、リボザイム、RNAiおよびジンクフィンガータンパク質よりなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
- アミロイド沈着物の形成を阻害することをさらに含んでなる、請求項1に記載の方法。
- アミロイド毒性を阻害することをさらに含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 剤がLTPの維持期を阻止しない、請求項1に記載の方法。
- 剤が培養中の薄片調製物中のLTPのアミロイド媒介性阻害を抑制する、請求項1に記載の方法。
- 剤が可溶性AβによるLTPの阻害を抑制する、請求項1に記載の方法。
- a)剤をインテグリンサブユニットαv結合剤と同定すること;および
b)該同定されたαv結合剤がLTPのアミロイド媒介性阻害を抑制することを確定すること
を含んでなる、LTPのアミロイド媒介性阻害を抑制する剤の同定方法。 - 剤を同定する段階が、直接結合アッセイ、競合結合アッセイおよび細胞接着アッセイの1種若しくはそれ以上を含んでなり;ならびに
同定されたαv結合剤がLTPのアミロイド媒介性阻害を抑制することの決定段階が、高頻度刺激を第一の神経回路に導入することおよびLTPの誘導を測定すること、高頻度刺激をAβの存在下の第二の神経回路に導入することおよびLTP誘導の阻害を測定すること、ならびにAβおよび剤の存在下の第三の神経回路に高頻度刺激を導入することならびにLTP誘導の阻害の抑制を測定することを含んでなる、
請求項50に記載の方法。 - 請求項50に記載の方法により同定される、LTPのアミロイド媒介性阻害を抑制する剤。
- 剤が抗体である、請求項52に記載の剤。
- 請求項52に記載の剤および製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
- 請求項50に記載の方法により同定される剤の有効投薬量を投与することを含んでなる、長期増強(LTP)のアミロイド媒介性阻害の抑制方法。
- 請求項51に記載の方法により同定される、LTPのアミロイド媒介性阻害を抑制する剤。
- 剤が抗体である、請求項56に記載の剤。
- 請求項56に記載の剤および製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
- 請求項51に記載の方法により同定される剤の有効投薬量を投与することを含んでなる、長期増強(LTP)のアミロイド媒介性阻害の抑制方法。
- 長期増強(LTP)のアミロイド媒介性阻害を抑制するのに有効な量のαv拮抗剤若しくはαv媒介性の細胞接着の阻害剤を投与することを含んでなる、Aβ沈着を特徴とするアミロイド形成疾患の処置方法。
- アミロイド形成疾患がアルツハイマー病である、請求項60に記載の方法。
- アミロイド形成疾患が軽度認知障害である、請求項60に記載の方法。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2020524132A (ja) * | 2017-06-05 | 2020-08-13 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | アルツハイマー病を治療するための組成物および方法 |
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---|---|---|---|---|
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AU2009245724A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against integrins and uses thereof |
WO2011085136A2 (en) | 2010-01-06 | 2011-07-14 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Use of perlecan domain v in treating amyloidogenic disease |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08231597A (ja) * | 1994-12-20 | 1996-09-10 | Merck Patent Gmbh | 抗αvインテグリンモノクローナル抗体 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
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TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
US6905686B1 (en) * | 1997-12-02 | 2005-06-14 | Neuralab Limited | Active immunization for treatment of alzheimer's disease |
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EP0950709A1 (en) * | 1998-04-17 | 1999-10-20 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Antisense oligonucleotides for the inhibition of integrin alphaV-subunit expression |
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US20030202977A1 (en) | 1998-11-16 | 2003-10-30 | New York University | Treatment of osteoarthritis |
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US6632790B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-10-14 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Laminin 2 and methods for its use |
US20040259152A1 (en) | 2000-02-22 | 2004-12-23 | Richard Murray | Novel methods of diagnosing and screening for modulators of tissue remodeling and treating related diseases |
CA2408486A1 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues |
WO2002000877A2 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Mcgill University | Antisense oligonucleotides to inhibit angiogenesis and/or metastasis |
US7288390B2 (en) * | 2000-08-07 | 2007-10-30 | Centocor, Inc. | Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses |
WO2003006893A2 (en) | 2001-07-09 | 2003-01-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting amyloid toxicity |
US7829087B2 (en) | 2001-07-09 | 2010-11-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cognitive impairment |
US20050255120A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Simon Michael R | Composition and method for introduction of DNA directed RNA interference sequences into targeted cells and tissues |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08231597A (ja) * | 1994-12-20 | 1996-09-10 | Merck Patent Gmbh | 抗αvインテグリンモノクローナル抗体 |
Non-Patent Citations (9)
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11497812B2 (en) | 2012-04-09 | 2022-11-15 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for inhibiting the activity of LAR family phosphatases |
JP2020524132A (ja) * | 2017-06-05 | 2020-08-13 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | アルツハイマー病を治療するための組成物および方法 |
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Patents Court | ELI LILLY & COMPANY v JANSSEN ALZHEIMER IMMUNOTHERAPY | |
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