JP2010523559A - ［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチルアミンの結晶形態 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＲＡＧＥ仲介疾患の処置に有用な［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチルアミン（“化合物Ｉ”）の結晶形態に関する。
【選択図】図１

Description

関連出願の引照
本出願は、３５ ＵＳＣ １１９（ｅ）のもとで、米国仮特許出願Ｎｏ．６０／９２１，９６４、２００７年４月５日出願、および米国仮特許出願Ｎｏ．６０／９２５，７８６、２００７年４月２３日出願、に基づく優先権を主張し、それらの開示内容全体を本明細書に援用する。

本発明は、［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチルアミン（“化合物Ｉ”）の結晶形態および療法薬としてのそれの使用に関する。

終末糖化産物受容体（Receptor for Advanced Glycation Endproducts（ＲＡＧＥ））は、免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面分子のメンバーである。種々の組織および臓器においてＲＡＧＥが活性化されると、多数の病態生理学的結果が生じる。ＲＡＧＥは、下記を含めた多様な状態に関係することが指摘されている：急性および慢性の炎症(Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999))、糖尿病後期合併症の発症、たとえば血管透過性の増大(Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238-243 (1995))、腎障害(Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11: 1488-1497 (2000))、アテローム性硬化症(Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med. 28:419-426 (1996))、および網膜障害(Hammes et al., Diabetologia 42:603-607 (1999))。ＲＡＧＥは、アルツハイマー病(Yan et al., Nature 382: 685-691, (1996))、勃起機能不全、ならびに腫瘍の浸潤および転移(Taguchi et al., Nature 405: 354-357, (2000))に関係することも指摘されている。

終末糖化産物（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラヌリン（ｃａｌｇｒａｎｕｌｉｎ）／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド、ＣＭＬ（Ｎ^ε−カルボキシメチルリジン）、およびアンホテリシンなどのリガンドがＲＡＧＥに結合すると多様な遺伝子の発現が改変されることが示された。たとえば、多くの細胞タイプにおいて、ＲＡＧＥとそれのリガンドの相互作用により酸化的ストレスが発生し、その結果、フリーラジカル感受性転写因子ＮＦ−κＢが活性化され、ＮＦ−κＢにより調節されるサイトカインＩＬ−１β、ＴＮＦ−αなどの遺伝子が活性化される。さらに、他の幾つかの調節経路、たとえばｐ２１ｒａｓを伴う経路も活性化される。

ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、ＲＡＧＥへのＡＧＥその他のリガンドの結合によって活性化されることが示された。事実、ＲＡＧＥ自体の転写が少なくとも部分的にＮＦ−κＢにより調節される。こうして、リガンド結合により開始される正のフィードバックループによって、上向きの、しばしば有害な変動が活発になる。したがって、ＲＡＧＥに対する過剰濃度のＡＧＥその他のリガンドがもたらす病態生理学的変化をダウンレギュレートするために、ＲＡＧＥへの生理的リガンドの結合に拮抗することが本発明者らの目標である。

Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999) Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238-243 (1995) Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11: 1488- 1497 (2000) Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med. 28:419-426 (1996) Hammes et al., Diabetologia 42:603-607 (1999) Yan et al., Nature 382: 685-691, (1996) Taguchi et al., Nature 405: 354-357, (2000)

したがって、ＲＡＧＥへの生理的リガンドの結合に拮抗する化合物および医薬組成物の開発が求められている。

［３−（４−｛２−ブチル−１−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェノキシ）−プロピル］−ジエチルアミン（“化合物Ｉ”）の製造、ならびに終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）のアンタゴニストとしてのそれの使用および多様な病的状態の処置におけるそれの使用が、米国特許公開Ｎｏ．２００４−００８２５４２および米国特許公開Ｎｏ．２００５−００２６８１１に記載されており、それらの全体を本明細書に援用する。そのような疾患または病的状態には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：急性および慢性の炎症、アミロイド症、アルツハイマー病、癌、腫瘍の浸潤および転移、腎不全、または自己免疫関連の炎症、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、低酸素症、卒中、心臓発作、出血性ショック、敗血症、臓器移植、糖尿病後期合併症の発症、たとえば血管透過性の増大、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜障害、糖尿病性足潰瘍、心血管合併症、糖尿病性神経障害、創傷治癒障害、勃起機能不全、ならびに骨粗鬆症。化合物Ｉおよびその製造が米国特許公開Ｎｏ．２００４−００８２５４２の実施例４０６に例示されている。

１観点において本発明は、化合物Ｉの多型形態を提供する。１態様において本発明は、化合物Ｉの第１多型である形態Ｉを提供する。他の態様において本発明は、化合物Ｉの第２多型である形態ＩＩを提供する。他の観点において本発明は、化合物Ｉの多型を製造するための方法を提供する。

他の観点において本発明は、化合物Ｉの１以上の多型形態を含む医薬組成物を提供する。
他の観点において本発明は、化合物Ｉの１以上の多型形態を含む医薬組成物を調製するための方法を提供する。

他の観点において本発明は、１以上のＲＡＧＥ仲介疾患を処置する方法であって、化合物Ｉの１以上の多型形態をその必要がある対象に投与すること含む方法を提供する。本発明の処置方法の態様は、療法有効量の化合物Ｉの１以上の多型を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。

本発明のこれらおよび他の態様を、以下の本発明の詳細な記述にさらに詳細に記載する。

図１は、形態Ｉの粉末Ｘ線粉末回折パターンである。 図２は、形態ＩＩの粉末Ｘ線粉末回折パターンである。 図３は、形態ＩのＳＳＮＭＲスペクトルである。 図４は、形態ＩＩのＳＳＮＭＲスペクトルである。 図５は、形態ＩのＦＴ−ＩＲスペクトルである。 図６は、形態ＩＩのＦＴ−ＩＲスペクトルである。 図７は、形態Ｉのラマンスペクトルである。 図８は、形態ＩＩのラマンスペクトルである。 図９は、形態Ｉの多型の熱重量分析である。 図１０は、形態ＩＩの多型の熱重量分析である。

広義の本発明について述べる数値範囲およびパラメーターは概括的なものにすぎないが、具体例中に述べた数値は可能な限り厳密に報告されている。しかし、いずれの数値も本来、それらの検査測定それぞれにみられる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含む。さらに、本明細書に開示するすべての範囲は、それに含まれるすべての下位範囲（ｓｕｂｒａｎｇｅ）をすべて包含すると理解すべきである。たとえば“１〜１０”の表示範囲は、最小数値１と最大数値１０の間（およびそれらの数値を含む）のすべての下位範囲、すなわち、最小数値１またはそれより上、たとえば１〜６．１で始まり、最大数値１０またはそれ未満、たとえば５．５〜１０で終わる、すべての下位範囲を含むとみなすべきである。さらに、“本明細書に援用する”という表現はいずれも、それの全体を援用すると理解すべきである。

重量パーセントとは、組成物中の１成分の特定の重量をその組成物中のすべての成分の総重量で割ることを意味する。重量％は、重量／重量パーセントまたは％（重量／重量）または質量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｙ ｍａｓｓまたはｍａｓｓ ｐｅｒｃｅｎｔ）と互換性をもって使用でき、それらとほぼ同じものを意味する。液体溶質を用いる場合、容量／容量パーセントまたは％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）または容量パーセントを用いる方がしばしば実用的であり、それらはすべて同義語であるとみなされる。ｐｐｍ（百万分率）、ｐｐｂ（１０億分率）、ｐｐｈ（百分率）は、質量ではなく量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）を基準とするパーセントを示すためにしばしば用いられる（すなわち、より多数の原子または分子（それが気体、液体または固体のいずれであっても）を含む組成物中の特定のタイプの原子または特定のタイプの分子の量を、全組成物中の原子または分子の総量で割る）。用いられる他の用語は、溶液のリットル当たりのモル数であるモル濃度、および溶液のキログラム当たりのモル数である重量モル濃度である。他の濃度単位はモル分率であり、これは特定の成分のモル数を溶液の全成分の総モル数で割ったものである。モルパーセントはモル分率に関連し、モル分率に１００を掛けたものである。

さらに、本明細書中で用いる単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”には、明白かつ決定的に１つの対象に限定されない限り、複数の対象が含まれることを認識すべきである。

用語“ＲＡＧＥ仲介疾患”は、本明細書中で、下記を含む１以上の状態、疾患または病的状態を表わすために用いられるが、これらに限定されない：下記を含めた急性および慢性の炎症：皮膚の炎症、たとえば乾癬、リウマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、ならびに肺の炎症、たとえば喘息および慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、糖尿病関連の合併症、腎不全、糖尿病関連の高脂血性アテローム性硬化症、神経細胞毒性、再狭窄、ダウン症候群、頭部外傷関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アミロイド症、下記を含めた自己免疫疾患：自己免疫に関連する、または臓器、組織もしくは細胞の移植に関連する炎症、創傷治癒障害、歯周疾患、神経障害、神経変性、血管透過性、腎障害、アテローム性硬化症、網膜障害、アルツハイマー病、勃起機能不全、腫瘍の浸潤および／または転移、骨粗鬆症、ならびに糖尿病後期合併症の発症、たとえば血管透過性の増大、腎障害、網膜障害および神経障害。化合物Ｉの多型形態を含む医薬組成物を用いて、対象においてＲＡＧＥに拮抗することもできる。

用語“療法有効量”は、本明細書中で、目的とする対象の療法応答を誘発する化合物Ｉの多型の量を表わすために用いられる。１態様において、療法応答はＲＡＧＥに拮抗するものであってもよい。

本発明に用いる、第２多型形態を“実質的に含まない”第１多型形態には、第２形態の完全な不存在、または通常の分析方法では容易に検出できない量の第２形態が含まれる。そのような通常の分析方法には、本発明の形態Ｉおよび形態ＩＩの特性を解明するために用いられる分析方法が含まれる：ＤＳＣ、固相^１３Ｃ ＮＭＲ、ラマン、Ｘ線粉末回折、中間ＩＲ（たとえばＦＴ−ＩＲ）および近ＩＲ。１態様において、１以上の通常の分析方法では容易に検出できない多型形態の量は、５重量パーセント未満である。他の態様において、１以上の通常の分析方法では容易に検出できない多型形態の量は、３重量パーセント未満である。他の態様において、１以上の通常の分析方法では容易に検出できない多型形態の量は、２重量パーセント未満である。他の態様において、１以上の通常の分析方法では容易に検出できない多型形態の量は、１重量パーセント未満である。他の態様において、１以上の通常の分析方法では容易に検出できない多型形態の量は、０．５重量パーセント未満である。

他の態様において、化合物Ｉおよび投与の量または血中濃度は、アミロイド症の回復に十分なレベルで十分な時間、ＲＡＧＥの生物学的機能を阻害するのに十分なものであってよい。

療法有効量は、対象において一日当たり１００ｍｇ未満の用量レベルの化合物を投与することにより達成できる。他の態様において、投与量レベルは一日当たり１ｍｇより多量の化合物である。他の態様において、投与量レベルは一日当たり５、１０または２０ｍｇの化合物である。

本明細書中で用いる用語“処置”は、対象が罹患しているある状態または障害についての完全な処置範囲を表わし、その障害から生じる１以上の症状の軽減または改善からその障害の発症または進行の遅延までが含まれる。

１観点において、本発明は化合物Ｉの多型形態を提供する。
１態様において本発明は、１４９．７および１４１．０ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、１５３．０、１４９．７、１４１．０、２７．６および１３．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、１５７．９、１５３．０、１４９．７、１４１．０、１３１．４、３３．８、２７．６および１３．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１６．５および２６．８にＸ線粉末回折ピークを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。
他の態様において本発明は、２θ°で表わして１３．１、１６．５、２２．４および２６．８にＸ線粉末回折ピークを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、１４９．７および１４１．０ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有し、かつ１０１６および１２２３ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、１４９．７および１４１．０ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有し、かつ３３５および７８７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１６．５および２６．８にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ１０１６および１２２３ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１６．５および２６．８にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ３３５および７８７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、１４９．７および１４１．０ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有し、かつ６９７、８７０、１０１６および１２２３ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、１４９．７および１４１．０ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有し、かつ２６６、２９３、３３５、６５３、７８７および１４９７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１６．５および２６．８にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ６９７、８７０、１０１６および１２２３ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１６．５および２６．８にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ２６６、２９３、３３５、６５３、７８７および１４９７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、３３５および７８７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。
他の態様において本発明は、２６６、２９３、３３５、６５３、７８７および１４９７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。

他の態様において本発明は、実質的に形態ＩＩを含まない、化合物Ｉの形態Ｉを提供する。
他の態様において本発明は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８もしくは９９重量％、またはそれ以上の形態Ｉを含む結晶形態であってよい、化合物Ｉの形態を提供する。

他の態様において本発明は、１５３．６、１４０．１および１１９．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。
他の態様において本発明は、１５３．６、１４９．０、１４０．１、１１９．９および２８．６ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、１５３．６、１４９．０、１４０．１、１２３．２、１２１．６、１１９．９および２８．６ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１８．８および２０．１にＸ線粉末回折ピークを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。
他の態様において本発明は、１５３．６、１４０．１および１１９．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有し、かつ８１６、１０４６および１１７８ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１８．８および２０．１にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ８１６、１０４６および１１７８ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、１５３．６、１４０．１および１１９．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有し、かつ３００および１１８０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１８．８および２０．１にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ３００および１１８０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、１５３．６、１４０．１および１１９．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有し、かつ６６０、７０７、７３５、８１６、９６９、１０２４、１０４６、１１３５および１１７８ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１８．８および２０．１にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ６６０、７０７、７３５、８１６、９６９、１０２４、１０４６、１１３５および１１７８ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、１５３．６、１４０．１および１１９．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有し、かつ２５７、３００、３２６、５９０、６４６、１１８０、１３４８および１３７０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、２θ°で表わして１８．８および２０．１にＸ線粉末回折ピークを有し、かつ２５７、３００、３２６、５９０、６４６、１１８０、１３４８および１３７０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、３００および１１８０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。
他の態様において本発明は、２５７、３００、３２６、５９０、６４６、１１８０、１３４８および１３７０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。

他の態様において本発明は、実質的に形態Ｉを含まない、化合物Ｉの形態ＩＩを提供する。
他の態様において本発明は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８もしくは９９重量％、またはそれ以上の形態ＩＩを含む結晶形態であってよい、化合物Ｉの形態を提供する。

他の態様において本発明は、形態Ｉと形態ＩＩの混合物を含む結晶形態であってよい化合物Ｉの形態を提供する。形態Ｉと形態ＩＩの重量比は、それぞれ９：１〜１：９であってもよい。他の態様において、形態Ｉと形態ＩＩの重量比は９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、４：６、３：７、２：８または１：９である。

本明細書に開示するすべての態様について、ピーク位置再現性は２θ°(ＸＲＰＤ）、ｐｐｍ（^１３Ｃ固相ＮＭＲ）、およびｃｍ^−１（ＩＲおよびラマン）の数値に関連する。したがって、本明細書に開示するすべてのピークが、開示したもの±各分析技術に付随するピーク位置再現性の数値をもつことは理解されるであろう。ＸＲＰＤピーク位置再現性は、２θ°で表わして±０．２である。^１３Ｃ ＮＭＲピーク位置再現性は、±０．２ｐｐｍである。ＩＲピーク位置再現性は、±２ｃｍ^−１である。ラマンピーク位置再現性は、±２ｃｍ^−１である。

化合物Ｉおよびその製造は、米国特許公開Ｎｏ．２００４−００８２５４２、実施例４０６に例示されている。化合物Ｉを製造するための他の方法を後記の実施例のセクションに記載する。

他の観点において本発明は、化合物Ｉの多型を製造するための方法を提供する。ある態様において、化合物Ｉの多型を製造するための方法は下記を含む：化合物Ｉを液相が形成されるまで部分真空中で、ある期間加熱し；化合物Ｉを液相が形成される温度より低温に冷却する。ある態様においては、化合物Ｉを約７０℃に加熱する。他の態様においては、化合物Ｉを室温に冷却する。他の態様において、この方法により製造される多型は形態Ｉである。他の態様においては、化合物Ｉをヘキサンから沈殿させ、次いで酢酸エチルに溶解し、続いて液相が形成される温度より高温に加熱することにより酢酸エチルを除去する。

他の態様において本発明は、化合物Ｉの多型を製造するための、下記を含む方法を提供する：化合物Ｉを、アルコール系溶媒を含む溶媒系に溶解し、化合物Ｉが溶媒系から沈殿するような沈殿溶媒を溶媒系に添加し、そして沈殿を溶媒系から回収する。アルコール系溶媒は、１〜８個の炭素原子および少なくとも１つの−ＯＨ基をもつ溶媒であり、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、フルフリルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、および多価アルコール、たとえばエチレングリコール、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、アルコール系溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびその混合物からなる群から選択される。他の態様において、沈殿溶媒系は水を含む。他の態様において、この方法により製造される多型は形態ＩＩである。他の態様において、溶解する工程は溶媒系を加熱することを含む。溶媒系を、周囲温度より高く最高で還流温度を含む温度に加熱することができる。

他の態様において、沈殿を溶媒系から回収する工程は、溶媒系を冷却することを含む。溶媒系を約０℃より低温に冷却することができる。他の態様において、この方法はさらに、採集した沈殿を部分真空中で、ある温度に、ある期間、加熱する工程を含むことができ、その際この温度は液相が形成される温度を超えない。

化学的変換または分解が起きていないことを保証するために、それぞれの多型の純度をＨＰＬＣにより確認し、次いでそれの物理化学的特性、たとえばＤＳＣ、Ｘ線粉末回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、および／または固相^１３Ｃ ＮＭＲにより、特性解明することができる。

他の観点において本発明は、化合物Ｉの１以上の多型形態を含む医薬組成物を提供する。１態様において、医薬組成物は化合物Ｉの形態Ｉ、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、キャリヤー、またはその混合物を含む。他の態様において、医薬組成物は化合物Ｉの形態ＩＩ、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、キャリヤー、またはその混合物を含む。他の態様において、医薬組成物は化合物Ｉの形態Ｉおよび形態ＩＩ、ならびに医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、キャリヤー、またはその混合物を含む。

他の観点において本発明は、化合物Ｉの形態Ｉおよび／または形態ＩＩを含む医薬組成物を調製する方法をも提供する。１態様において、医薬組成物を調製する方法は、化合物Ｉの形態Ｉを、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、キャリヤー、またはその混合物と組み合わせることを含む。他の態様において、医薬組成物を調製するための方法は、化合物Ｉの形態ＩＩを、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、キャリヤー、またはその混合物と組み合わせることを含む。他の態様において、医薬組成物を調製するための方法は、化合物Ｉの形態Ｉおよび形態ＩＩを、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、キャリヤー、またはその混合物と組み合わせることを含む。

化合物Ｉの形態Ｉ、形態ＩＩ、またはその混合物を含む本発明の医薬組成物は、経口使用に適切な剤形、たとえば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、分散性の散剤もしくは顆粒剤、または硬もしくは軟カプセル剤であってもよい。経口使用のための組成物はいずれか既知の方法に従って調製でき、そのような組成物は、医薬的に洗練された美味な製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の物質を含有することができる。

錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、分散性の散剤もしくは顆粒剤、または硬もしくは軟カプセル剤は、化合物Ｉの１種類以上の多型を、そのような錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、分散性の散剤もしくは顆粒剤、または硬もしくは軟カプセル剤の加工に適切な無毒性の医薬的に許容できる賦形剤と混合して含有することができる。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、またはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤または流動促進剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素またはタルクであってもよい。硬ゼラチンカプセル剤は、化合物Ｉの１種類以上の多型を不活性の固体状の賦形剤、希釈剤、キャリヤー、またはその混合物と組み合わせたものを収容することができる。

“医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤”は、生物活性物質を哺乳動物、たとえばヒトに送達するために当技術分野で一般に許容されている媒質である。そのようなキャリヤーは、一般に当業者が容易に決定および説明しうる範囲の多数の要因に従って配合される。限定ではないが、これらには、配合される有効薬剤のタイプおよび性質；その薬剤を含有する組成物を投与される対象；意図する組成物の投与経路；ならびに標的とする適応症が含まれる。医薬的に許容できるキャリヤーおよび賦形剤には、水性および非水性の両方の液体媒質、ならびに多様な固体および半固体の剤形が含まれる。そのようなキャリヤーは、有効薬剤のほかに多種多様な成分および添加剤を含有することができ、そのような追加成分は、有効薬剤の安定化など当業者に周知であるさまざまな理由で配合物中に含有される。医薬的に許容できる適切なキャリヤー、およびそれらの選択に伴う要因についての記載は、容易に入手できる多様な情報源、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, ペンシルベニア州イーストン 1985中にみられ、その内容を本明細書に援用する。

他の態様において本発明は、療法有効量の化合物Ｉを含む医薬組成物であって、療法有効量の化合物ＩがＲＡＧＥ仲介障害の治療に十分な量を構成する組成物を提供する。他の態様において本発明は、療法有効量の化合物Ｉを含む医薬組成物であって、療法有効量の化合物ＩがＲＡＧＥ仲介障害の予防に十分な量を構成する組成物をも提供する。他の態様において、医薬組成物は療法有効量の化合物Ｉの形態Ｉを含むことができる。他の態様において、医薬組成物は療法有効量の化合物Ｉの形態ＩＩを含むことができる。他の態様において、医薬組成物は療法有効量の化合物Ｉの形態Ｉと形態ＩＩの混合物を含むことができる。

他の観点において本発明は、ＲＡＧＥ仲介疾患を処置する方法であって、化合物Ｉの１以上の多型形態をその必要がある対象に投与すること含む方法を提供する。この方法は、療法有効量の化合物Ｉを含む医薬組成物をその必要がある対象に投与することを含むことができる。

本発明の医薬組成物は、一日当たり１００ｍｇ未満の化合物の用量レベルで投与することができる。他の態様において、投与量レベルは一日当たり１ｍｇより多量の化合物である。キャリヤー物質と組み合わせて単一剤形を製造しうる有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与様式に応じて異なるであろう。たとえば限定ではない一例において、ヒトに経口投与するための投与単位剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、１００ｍｇ未満の化合物Ｉを適切かつ好都合な量のキャリヤー物質と共に含有することができる。他の態様において、投与量レベルは一日当たり１ｍｇより多量の化合物である。他の態様において、投与量レベルは一日当たり５、１０または２０ｍｇの化合物である。

投与量は、処置される対象の具体的な臨床状態に基づいて医師が個別化することができる。したがって、個々のいずれかの対象についての具体的な投与量レベルが多様な要因に依存することは理解されるであろう；これには、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合わせ、および療法を受ける特定の疾患の重症度が含まれる。

分析法
Ｘ線粉末回折分析
形態ＩおよびＩＩのＸ線粉末回折パターン分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計により銅放射線（波長：１．５４０５６Å）を用いて実施された。管電圧およびアンペア数をそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。拡散および散乱スリットを１ｍｍに設定し、受信スリットを０．６ｍｍに設定した。回折線をＫｅｖｅｘ ＰＳＩ検出器で検出した。２．４°／分（１秒／０．０４°のステップ）で３．０°から４０°の２θまでのθ−２θ連続走査を用いた。アルミナ基準物質を分析して、計測器整合を検査した。データを収集し、Ｂｒｕｋｅｒ ａｘｉｓソフトウェア、バージョン７．０を用いて分析した。試料はそれらを石英製ホルダーに入れることにより用意された。Ｅｖａ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ７．０．０．１ソフトウェアを用いてＸＲＰＤスペクトルを視覚化および評価した。ピーク検索を行なうまでＸＲＰＤデータファイル（．ｒａｗ）を処理しなかった。一般に、閾値１および幅値０．３を用いて、予備ピーク割り当てを行なった。自動割り当ての出力を視覚検査して有効性を確認し、必要ならば手動で調整を行なった。

ＸＲＰＤピーク位置再現性は、２θ°で表わして±０．２である。
固相核磁気共鳴分光分析
^１３Ｃ ＳＳＮＭＲ法：約８０ｍｇの試料を４ｍｍのＺｒＯスピナーに密に充填した。低い温度（公称２７０Ｋ；回転による摩擦熱を補償するため）および圧力で、広径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブによりスペクトルを収集した。回転サイドバンドの強度を最小限に抑えるために、試料をマジックアングルに配置し、１５．０ｋＨｚで回転させた。適切な信号−対−ノイズ比が得られるように走査数を調整した。

^１３Ｃ固相スペクトルをプロトンデカップリング交差分極マジックアングルスピニング実験（proton decoupled cross-polarization magic angle spinning experiment（ＣＰＭＡＳ））により収集した。約９０ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を付与した。２ミリ秒の交差分極接触時間を用いた。各試料につき最低３３０の走査を収集した。リサイクル遅れを約１．５Ｔ_１Ｈに調整した。結晶質アダマンタンの外部基準物質を用いてスペクトルの基準とし、それのアップフィールド共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した。

^１３Ｃ ＮＭＲピーク位置再現性は±０．２ｐｐｍである。
ＩＲ分光分析
計測器法：ＫＢｒビームスプリッターおよびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ５６０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて、ＩＲスペクトルを取得した。Ｓｐｅｃａｃ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ Ｍｋ ＩＩ単反射ダイヤモンドＡＴＲアクセサリーをサンプリングに用いた。解像度４ｃｍ^−１において同時走査１００でスペクトルを収集した。収集範囲は４０００〜６５０ｃｍ^−１であった。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼイションを用いた。ＡＴＲ手法には追加の試料調製が不必要である。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．０ａソフトウェアピークピッキングアルゴリズムを用いてピークを同定した。一般に閾値０および感度値９０を用いて予備ピーク割り当てを行なった。自動割り当ての出力を視覚検査して有効性を確認した。必要と思われた場合、手動調整を行なった。適切ならば、さらに３２００〜２６００ｃｍ^−１、２４００〜１８００ｃｍ^−１および１８００〜６５０ｃｍ^−１におけるピークを感度１００で割り当てた。これらの設定は、解像されないショルダーが分離ピークとして同定されないように選択された。

ＩＲピーク位置再現性は±２ｃｍ^−１である。
ラマン分光分析
計測器法：１０６４ｎｍ ＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ ９６０ ＦＴ−ラマン分光計を用いて、ラマンスペクトルを収集した。試料をＮＭＲ管内で分析した。レーザーパワー１Ｗおよび同時走査１００を用いてスペクトルを収集した。収集範囲は３７００〜１００ｃｍ^−１であった。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．０ａソフトウェアピークピッキングアルゴリズムを用いてピークを同定した。一般に閾値０および感度値９０を用いて予備ピーク割り当てを行なった。自動割り当ての出力を視覚検査して有効性を確認した。必要と思われた場合、手動調整を行なった。適切ならば、さらに３３００〜２５００ｃｍ^−１および１７００〜１００ｃｍ^−１におけるピークを感度１００で割り当てた。これらの設定は、解像されないショルダーが分離ピークとして同定されないように選択された。すべてのスペクトルを解像度４ｃｍ^−１およびＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼイションを用いて記録した。ポリスチレンを用いて波長目盛定めを行なった。

ラマンピーク位置再現性は±２ｃｍ^−１である。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２９５０熱重量分析計を用いて実施された。検量基準物質はニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）であった。試料をアルミニウム製試料皿に入れ、ＴＧ炉に装入した。試料をまず２５℃で平衡化し、次いで窒素流下に加熱速度１０℃／分で最終温度３５０℃まで加熱した。

示差走査熱量測定
ＤＳＣ法Ａ：ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２９２０示差走査熱量測定器を用いて実施できる。試料をアルミニウム製ＤＳＣ皿に入れ、重量を精確に記録する。皿を蓋で覆い、次いでクリンプさせる。この試料セルを２５℃で平衡化し、窒素パージ下に速度１０℃／分で最終温度２５０℃まで加熱する。インジウム金属を検量基準物質として用いる。報告した温度は最大転位におけるものである。

ＤＳＣ法Ｂ：ＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＡＴ ２６１示差走査熱量測定器を用いて実施することもできる。ＤＳＣ法Ｂのために、試料をアルミニウム製ＤＳＣ皿に入れ、重量を正確に記録する。皿を蓋で覆い、次いでクリンプさせる。この試料を２５℃で平衡化し、窒素パージ下に速度１０℃／分で最終温度１５０℃まで加熱する。報告した温度は最大転位におけるものである。

化合物Ｉの製造
４−アセトキシアセトフェノン（１．０当量）のジクロロメタン中における溶液に、氷浴上で臭素（１．０５当量）を添加した。臭素は０℃で徐々に添加された。氷浴を取り除き、反応が完了するまで周囲温度で撹拌を続けた（ＨＰＬＣでモニターした）。反応混合物を真空濃縮すると４−アセトキシ−α−ブロモアセトフェノンが得られ、これをさらに精製せずに用いた。

４−アセトキシ−α−ブロモアセトフェノン（１．０当量）および炭酸水素ナトリウム（１．９当量）のメタノール／ジクロロメタン（８／１）中における溶液に、室温で４−クロロフェノキシアニリン（１．０当量）を添加した。反応が完了した後（ＨＰＬＣにより確認）、混合物を濾過し、得られたアミノアセトフェノン誘導体（黄色固体）をメタノールで洗浄し、真空乾燥した。次いでアミノアセトフェノン誘導体を水、続いてメタノールで洗浄し、３０〜６０℃で真空乾燥した。

アミノアセトフェノン誘導体（１．０当量）、トリエチルアミン（２．０当量）のジクロロメタン中における溶液に、氷浴上で塩化バレリル（１．５当量）を添加した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応が完了した後、混合物を室温に高め、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルを添加してＮ−（４−クロロフェノキシフェニル）−Ｎ−（４−アセトキシベンゾイルメチル）−ｎ−ペンタンアミド生成物を溶解し、溶液を濾過した。酢酸エチルを真空中で除去すると生成物が黄色液体として得られ、これをさらに精製せずに用いた。

Ｎ−（４−クロロフェノキシフェニル）−Ｎ−（４−アセトキシベンゾイルメチル）−ｎ−ペンタンアミド（１．０当量）の酢酸および酢酸アンモニウム中における溶液を、１００〜１１０℃で加熱した。反応が完了した後（ＨＰＬＣにより確認）、混合物を冷却し、冷却した水に添加した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、風乾し、次いでジエチルエーテル、続いて酢酸エチルで洗浄し、風乾し、最後に３０〜６０℃で真空乾燥して、４−｛１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノールを得た。

最終工程において、４−（１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノールを３−ジエチルアミノ−１−クロロプロパンで炭酸カリウムの存在下にアルキル化することにより、化合物Ｉを合成した。

３−ジエチルアミノ−１−クロロプロパンは、３−ジエチルアミノ−１−プロパノール（１．０当量）をクロロホルム中で塩化チオニル（２．０当量）と反応させることにより合成された。生成物をジエチルエーテル中に抽出し、溶媒を真空下で除去し、蒸留により精製した。

４−（１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（１−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール（１．０当量）および３−ジエチルアミノ−１−クロロプロパン（１．０５当量）を、アセトン中で炭酸カリウム（１．５当量）の存在下に還流した。反応が完了した後（ＨＰＬＣにより確認）、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過した溶液を真空濃縮し、化合物Ｉをヘキサンで沈殿させ、濾過し、真空乾燥させることができる。生成物を下記によってさらに精製することができる：酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液、続いて塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させることができる。次いで酢酸エチルを真空下で除去し、化合物Ｉを液相が形成される温度より高いかまたは低い温度で真空乾燥させることができる。

濾過した溶液をアセトン／ヘキサンから沈殿させることもできる。採集した沈殿を次いでメタノールに溶解し、水の添加により沈殿させ、続いて濾過し、液相が形成される温度より低い温度で真空乾燥させることができる。

形態Ｉ
化合物Ｉの形態Ｉは、下記の方法に従って製造することができる。
３ｋｇロットの化合物Ｉを、実施例Ｂに記載した合成により製造した；その際、最終工程は、化合物Ｉをヘキサンから沈殿させ、次いで酢酸エチルに溶解し、その後、残留する酢酸エチルを真空中で７０℃において除去することを伴う。この温度で液相が形成される。この液相化合物Ｉを、乾燥および溶媒除去用のトレイに注入した。室温に冷却した時点で、固体化合物Ｉを細かく砕き、乳鉢と乳棒で摩砕して形態Ｉを得た。

形態Ｉを、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外分光分析、固相^１３Ｃ ＮＭＲ、ラマン分光分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析により特性解明した。
結晶形態Ｉは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計によりＣｕＫα線を用いて測定して、２θ°で表わした相対強度≧３．４％の相対強度をもつ下記のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：

^＊ 相対強度は結晶のサイズおよび形態に応じて変化する可能性がある。
形態Ｉについての２θ°の代表的な数値は１３．１、１６．５、２２．４および２６．８である。形態Ｉについての２θ°の特に代表的な数値は１６．５および２６．８である。

結晶形態Ｉは、下記の^１３Ｃ固相ＮＭＲシフトを特徴とする：

（ａ）２９．５ｐｐｍにおける固相アダマンタンの外部試料を基準とした；
（ｂ）ピーク高さとして定義。強度はＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて変動する可能性がある。ＣＰＭＡＳ強度は必ずしも定量的ではない。

形態Ｉについての代表的な^１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトは下記のものである：

形態Ｉは、下記のＦＴ−ＩＲピークを特徴とする：

形態Ｉについての代表的なＦＴ−ＩＲピークは下記のものである：

形態Ｉは、下記のラマンピークを特徴とする：

形態Ｉについての特に代表的なラマンピークは下記のものである：

熱重量分析は、図９に示すように、２５℃から２５０℃までで約０．１％ｗｔ／ｗｔ以下の無視できる減量を示した。
傾斜速度１０℃／分でＤＳＣ法Ａおよび試料サイズ５．３１ｍｇを用いて、形態Ｉの第１バッチのＤＳＣプロフィールは６０．１℃に吸熱ピークを示した。

傾斜速度１０℃／分でＤＳＣ法Ｂおよび試料サイズ４．８６ｍｇを用いて、形態Ｉの第２バッチのＤＳＣプロフィールは６２．８℃に吸熱ピークを示した。
形態ＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩは、下記の方法に従って製造することができる。

形態ＩＩは下記により製造された；化合物Ｉ（２ｇ）を１ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液に３ｍＬの蒸留水を添加し、水を添加すると直ちに沈殿がみられた。この溶液を室温に一夜保持した。固体を濾過し、約４時間、真空乾燥した。固体をさらにＧｅｎｅｖａｃ真空オーブン内において２ミリバール、４０℃で６０時間乾燥させて、形態ＩＩ（１．７ｇ）を得た。

形態ＩＩは下記によっても製造された；化合物Ｉ（２ｇ）を６ｍＬのアセトンに溶解し、この溶液を２０分間加熱した。アセトンを蒸発により可能な限り除去した。この残留物に２ｍＬの試薬用アルコール（９０％のエタノール、５％のメタノールおよび５％のイソプロパノール）を添加し、続いて６ｍＬの水を添加した。水を添加すると直ちに沈殿がみられた。この溶液をフリーザー内に一夜保持した。固体化合物Ｉを濾過し、水で洗浄し、Ｇｅｎｅｖａｃ真空オーブン内において２ミリバール、３５℃で８０時間乾燥させた。生じた固体化合物Ｉの一部（２００ｍｇ）を液相が形成されるまで加熱し、さらに６０℃で６時間乾燥させて、形態ＩＩを得た。

形態ＩＩは下記によっても製造された；化合物Ｉ（３０ｇ）を３０ｍＬのアセトンに溶解し、この溶液を２０分間加熱した。アセトンを蒸発により可能な限り除去した。この残留物に３０ｍＬの試薬用アルコールを添加し、続いて９０ｍＬの水を添加した。水を添加すると直ちに沈殿がみられた。この溶液を室温に３０時間保持した。固体化合物Ｉを濾過し、約４時間真空乾燥し、Ｇｅｎｅｖａｃ真空オーブン内において２ミリバール、４０℃で１００時間乾燥させて、形態ＩＩ（２６．０ｇ）を得た。

形態ＩＩは下記によっても製造された；化合物Ｉ（２ｇ）を１ｍＬのメタノールに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、撹拌しながら３ｍＬの蒸留水を徐々に添加した。撹拌を室温でさらに数時間続けた。固体化合物Ｉを濾過し、真空オーブン内において５０℃で３６時間乾燥させて、形態ＩＩ（１．７ｇ）を得た。

形態ＩＩを、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外分光分析、固相^１３Ｃ ＮＭＲ、ラマン分光分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析により特性解明した。
結晶形態ＩＩは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計によりＣｕＫα線を用いて測定して、２θ°で表わした相対強度≧６．０％の相対強度をもつ下記のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：

^＊ 相対強度は結晶のサイズおよび形態に応じて変化する可能性がある。
形態ＩＩについての２θ°の代表的な数値は１８．８および２０．１である。
形態ＩＩは、下記の^１３Ｃ固相ＮＭＲ化学シフトを特徴とする：

（ａ）２９．５ｐｐｍにおける固相アダマンタンの外部試料を基準とした；
（ｂ）ピーク高さとして定義。強度はＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて変動する可能性がある。ＣＰＭＡＳ強度は必ずしも定量的ではない。

形態ＩＩについての代表的な^１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトは下記のものである：

形態ＩＩは、下記のＦＴ−ＩＲピークを特徴とする：

形態ＩＩについての代表的なＦＴ−ＩＲピークは下記のものである：

形態ＩＩは、下記のラマンピークを特徴とする：

形態ＩＩについての特に代表的なラマンピークは下記のものである：

熱重量分析は、図１０に示すように、２５℃から２５０℃までで約０．１％ｗｔ／ｗｔ以下の無視できる減量を示した。
傾斜速度１０℃／分でＤＳＣ法Ａおよび試料サイズ４．８７ｍｇを用いて、形態ＩＩの第１バッチのＤＳＣプロフィールは５８．９℃に吸熱ピークを示した。

傾斜速度１０℃／分でＤＳＣ法Ｂおよび試料サイズ６．３８ｍｇを用いて、形態ＩＩの第２バッチのＤＳＣプロフィールは６２．５℃に吸熱ピークを示した。
本発明の多様な目的を満たすための本発明の多様な態様を記載した。これらの態様は本発明の原理の説明にすぎないことを認識すべきである。本発明の精神および範囲から逸脱することなくその多数の改変および適用を当業者は容易になしうるであろう。

Claims (46)

1. １４９．７および１４１．０ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉ、形態Ｉの多型。
2. １５３．０、１４９．７、１４１．０、２７．６および１３．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１に記載の多型。
3. １５７．９、１５３．０、１４９．７、１４１．０、１３１．４、３３．８、２７．６および１３．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２に記載の多型。
4. １０１６および１２２３ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項１に記載の多型。
5. ６９７、８７０、１０１６および１２２３ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項４に記載の多型。
6. ３３５および７８７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項１に記載の多型。
7. ２６６、２９３、３３５、６５３、７８７および１４９７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項６に記載の多型。
8. ２θ°で表わして１６．５および２６．８にＸ線粉末回折ピークを有する、化合物Ｉ、形態Ｉの多型。
9. ２θ°で表わして１３．１、１６．５、２２．４および２６．８にＸ線粉末回折ピークを有する、請求項８に記載の多型。
10. １０１６および１２２３ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項８に記載の多型。
11. ６９７、８７０、１０１６および１２２３ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項１０に記載の多型。
12. ３３５および７８７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項８に記載の多型。
13. ２６６、２９３、３３５、６５３、７８７および１４９７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項１２に記載の多型。
14. ３３５および７８７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉ、形態Ｉの多型。
15. ２６６、２９３、３３５、６５３、７８７および１４９７ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項１４に記載の多型。
16. 実質的に形態ＩＩを含まない、請求項１、８または１４に記載の多型。
17. ５０重量％以上の請求項１、８または１４の化合物Ｉの形態Ｉを含む、化合物Ｉの形態。
18. 少なくとも５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９重量％の形態Ｉを含む、請求項１７に記載の化合物Ｉの形態。
19. 形態が結晶質である、請求項１７に記載の化合物Ｉの形態。
20. １５３．６、１４０．１および１１９．９ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉ、形態ＩＩの多型。
21. １５３．６、１４９．０、１４０．１、１１９．９および２８．６ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２０に記載の多型。
22. １５３．６、１４９．０、１４０．１、１２３．２、１２１．６、１１９．９および２８．６ｐｐｍにピークを含む固相^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２１に記載の多型。
23. ８１６、１０４６および１１７８ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項２０に記載の多型。
24. ６６０、７０７、７３５、８１６、９６９、１０２４、１０４６、１１３５および１１７８ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項２３に記載の多型。
25. ３００および１１８０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項２０に記載の多型。
26. ２５７、３００、３２６、５９０、６４６、１１８０、１３４８および１３７０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項２５に記載の多型。
27. ２θ°で表わして１８．８および２０．１にＸ線粉末回折ピークを有する、化合物Ｉ、形態ＩＩの多型。
28. ８１６、１０４６および１１７８ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項２７に記載の多型。
29. ６６０、７０７、７３５、８１６、９６９、１０２４、１０４６、１１３５および１１７８ｃｍ^−１にピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項２８に記載の多型。
30. ３００および１１８０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項２７に記載の多型。
31. ２５７、３００、３２６、５９０、６４６、１１８０、１３４８および１３７０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項３０に記載の多型。
32. ３００および１１８０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ｉ、形態ＩＩの多型。
33. ２５７、３００、３２６、５９０、６４６、１１８０、１３４８および１３７０ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項３２に記載の多型。
34. 実質的に形態Ｉを含まない、請求項２０、２７または３２に記載の多型。
35. ５０重量％以上の請求項２０、２８または３２の化合物Ｉの形態ＩＩを含む、化合物Ｉの形態。
36. 少なくとも５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９重量％の形態ＩＩを含む、請求項３５に記載の化合物Ｉの形態。
37. 形態が結晶質である、請求項３５に記載の化合物Ｉの形態。
38. 形態Ｉと形態ＩＩの混合物を含み、形態Ｉと形態ＩＩの重量比がそれぞれ９：１〜１：９である化合物Ｉの形態。
39. 形態Ｉと形態ＩＩの重量比がそれぞれ９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、４：６、３：７、２：８または１：９である、請求項３８に記載の化合物Ｉの形態。
40. 化合物Ｉの多型を製造する方法であって、化合物Ｉを液相が形成されるまで部分真空中で、ある期間加熱し；そして化合物Ｉを液相が形成される温度より低温に冷却することを含む方法。
41. 化合物Ｉを約７０℃に加熱する、請求項４０に記載の方法。
42. 化合物Ｉの多型が形態Ｉである、請求項４０に記載の方法。
43. 化合物Ｉの多型を製造する方法であって、
    （ａ）化合物Ｉを、アルコール系溶媒を含む溶媒系に溶解し；
    （ｂ）化合物Ｉが溶媒系から沈殿するような沈殿溶媒を溶媒系に添加し；そして
    （ｃ）沈殿を溶媒系から回収する
    ことを含む方法。
44. アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびその混合物からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
45. 沈殿溶媒が水を含む、請求項４３に記載の方法。
46. 化合物Ｉの多型が形態ＩＩである、請求項４３に記載の方法。

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