JP2010510495A - 個別治療処置の方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
乳癌の化学療法投薬計画の有効性は、患者ごとに大きく異なる。その結果、かなりの割合の患者が有益でない毒性薬物を投与され、一部の患者は最も有益な投薬計画を受けるのが遅れる。乳癌患者の最適な臨床管理の決定において、化学療法化合物への早期反応の正確な判断材料が重要なことが示されるであろう。
Delgrorio et al.では、動物および細胞株に治療量の単一化合物を投与して、14C総量の測定を利用したAMSを用いている。そこでは、HPLCによる代謝産物の定量化は試みられていない。
この範囲の半減期を有する同位体は、標準的な崩壊測定技術で検出するには長寿命に過ぎ、生物圏または岩石圏中に感知可能な濃度で存在するための地質学的な時間的尺度には単寿命に過ぎる。AMSによる宇宙線生成同位体(10Be,14C,26Al,41Ca,36Cl,および129Iなど)の分析は、考古学、海洋学、および地球科学においては基本的な方法となっているが、しかし生物学的または臨床的性質の問題に対して広く適用されてはいない。
(a)期待される治療量の少なくとも半分以下の用量で、2若しくはそれ以上の異なる薬剤を有する試験混合物を被験者に投与する工程と、
(b)試験のために、関連する病変組織の生検サンプルを採取する工程と、
(c)前記投与したそれぞれの薬剤およびそれらの代謝産物に対する生検サンプルを解析する工程と
を含む、個別治療決定のための方法を開示する。
本願明細書では、以下に定義する用語を使用する。
本発明の開示は、期待される治療量の少なくとも半分以下の用量の、2若しくはそれ以上の異なる薬剤を含む試験混合物を提供する。この低容量を「トレーサー量」と呼ぶ。さらに、放射能の量は約100nCi以上とすることはない。本発明の開示は、AMS、質量分析法(mass spectroscopy:MS)、および分離のためにMS検査と併用する液体クロマトグラフィー(liquid chromatography:LC)を含む、幾つかの異なる検出技術もまた利用する。
シクロフォスファミドはアルキル化剤として知られる類の薬剤であり、それは体内癌細胞の成長を遅延または停止させる。治療期間は、身体の薬剤への反応性および腫瘍のタイプに依存する。薬剤は錠剤として経口で摂取、または静脈内への注射によって投与可能である。機能するためには、シクロフォスファミドはまず、肝臓によって2つの化学物質、アクロレインおよびホスホルアミドに変換される。アクロレインおよびホスホルアミドは活性化合物であり、それらは癌性細胞中のデオキシリボ核酸(deoxyribonucleic acid:DNA)の作用を妨げることで癌細胞の成長を遅らせる。従って、それは細胞毒性薬として言及される。残念ながら、正常細胞もまた影響されるため、重大な副作用をもたらす。シクロフォスファミドは、免疫系もまた抑制するため、免疫抑制薬としてもまた言及される。
化学式 C7H15N2Cl2O2P
分子量 261.085g/mol
被験者 60kg個体
用量 0.04mg/kg
トレーサー量 0.04mg/kg×60kg=2.4mg
14C同位体 50nCi
比活性度
モル当量:(2.4mg/kg シクロフォスファミド)×(1nmol/261.085mg)
=0.009192mmol=9.192μmol
14C同位体トレーサー:50nCi
50nCi/9.192μmol
=5.43nCi/μmol
購入先:シクロフォスファミド、(American Rdiolabeled Chemicals,ミズーリ州St.Louis)10μCi M.W.261.085 比活性 50〜100mCi/mmolを0.1mCi/mlへ希釈。
パクリタキセルは、乳癌、卵巣癌、および肺癌を含む様々な悪性腫瘍の治療に化学療法薬として広く用いられている。パクリタキセルは、天然に存在する脂溶性薬物であり、元はタイヘイヨウイチイの木であるTaxus brevifoliaから抽出された。この薬剤は微小管の機能を妨げ、平滑筋中で分裂初期および分裂後のG1停止を引き起こし、それによりアポトーシスまたは細胞死を起こさずにそれら細胞の増殖を阻害する。
本プロトコルのトレーサー量は、60kg、5フィート6インチの被験者への静脈内投与を意図している。投薬量のためにモステラーの公式を用いて計算した体表面積は1.67m2である。
分子量 853.906g/mol
被験者 60kg個体、1.67m2
用量 0.175mg/m2
トレーサー量 0.175mg/m 2 ×1.67m 2 =0.292mg
14C同位体 50nCi
比活性度
モル当量:(0.292mg パクリタキセル)×(1mmol/853.906mg)
=0.000342mmol=0.342μmol
14C同位体トレーサー:50nCi
50nCi/0.342μmol
=146.1nCi/μmol
購入先:タキソール(パクリタキセル)、[2−benzoyl ring−14C(U)](American Radiolabeled Chemicals,ミズーリ州St.Louis)10μCi M.W.853.9 比活性 50〜100mCi/mmolを0.1mCi/mlへ希釈。
ヒト血漿中のパクリタキセルの主要な代謝産物は、6−アルファ−ヒドロキシパクリタキセル;3’−p−ヒドロキシパクリタキセル;6−アルファ,3’−p−ジヒドロキシパクリタキセル;7−エピパクリタキセルである。ヒト血漿中のシクロフォスファミドの主要な代謝産物は、4−ヒドロキシフォスファミド(4−hydroxyphosphamide:OH−CP)、およびカルボキシエチルフォスファミド(carboxyethlphosphamide:CEPM)である。ヒト尿中には一部の異なる代謝産物が見られる:シクロフォスファミド;N−デクロロフォスファミド(N−dechlorophosphamide:DCL−CP);4−ケトシクロフォスファミド(4−keto cyclophosphamide:4KetoCP)、およびカルボキシシクロフォスファミド(carboxy cyclophosphamide:CarcoxyCP)である。
a)標的組織を冷凍庫から取り出して、氷上で解凍する。秤量して20〜30mg程度の部分を取り分けて、湿重量を記録する。20重量/体積%(w/v)のホモジネートを、ウシ血清アルブミン(bovine serum albumin:BSA、40g/L)水溶液中で調製する。
加速器質量分析器(accelerator mass spectrometry:AMS)は、非常に少量のサンプル中の放射性炭素(14C)の極めて低量の検出に必須な感度の高い機器である。20μlのヒト血漿または5mgの組織中の14Cの天然含有量は、約105×10−18(アトモル)14Cであり、1時間当たりの14C崩壊数1回以下に相当する。この14Cの天然量は他の機器では検出不能であるが、しかしAMS機器によってならば1分間以下で1%以上の精度で容易に定量化できる。AMSは、非常に優れた感度および精度で、さらに低量の14Cを定量化可能である。20μlのヒト血漿または5mgの組織中でのAMSの14Cに対する定量限界(limit of quantification:LOQ)は<200ゼプトモル(10−21mol)である(BioTechniques 38:S25〜S29)。
a)それぞれのHPLC画分の量を個々の石英管へ設置した。効率的な黒鉛化のために、貯蔵してあるトリブチリンから炭素担体(1mg)を添加した。石英管を遠心分離機中へ設置して、真空下でそれら内容物を乾燥させた。炭素担体によって導入されるシグナルを較正するためには、標準的な計算法を用いる。全てのサンプルは個別にCO2へと焼却して、前記CO2は鉄などの適切な触媒上で黒鉛へと還元する(Anal.Chem.75,2192〜2196,2003)。
AMS機器による解析結果を分析して、標的組織中で検出された量に従って、試験混合物中のそれぞれの化学薬品のデリバリーを順位付けする報告を作成した。試験報告は幾つかの異なる形式で表示する。
AMSはHPLC画分中の14C/12C比の直接的な測定を提供する。この14C/12C比は、モダン比(Fraction Modern:FM)として知られる。FM値は、それぞれのHPLC画分中の14C同位体トレーサー量の計算に用いる。前記プロトコル中のトレーサー量の計量のために、一連の計算法を以下に示す。
Claims (7)
- 個別治療を決定する方法であって、
(a)期待される治療量の少なくとも半分以下の用量で、2若しくはそれ以上の異なる薬剤を有する試験混合物を被験者に投与する工程と、
(b)試験のために、関連する病変組織の生検サンプルを採取する工程と、
(c)前記投与したそれぞれの薬剤およびそれらの代謝産物に対する生検サンプルを解析する工程と
を有する方法。 - 請求項1記載の個別治療を決定する方法において、前記試験混合物の用量はトレーサー量であり、トレーサー量は治療量の10%以下である。
- 請求項1記載の個別治療を決定する方法において、前記解析する工程は、加速器質量分析(accelerator mass spectrometry:AMS)装置を用いて実施されるものである。
- 請求項1記載の個別治療を決定する方法において、この方法は、さらに、
前記試験混合物の組織分布を許すために、前記試験混合物を投与する工程から約10分〜約2時間後までの間、休止する工程を有するものである。 - 請求項1記載の個別治療を決定する方法において、前記生検サンプルは、摘出した腫瘍組織、血液、血液画分、単離した病原体感染組織、およびそれらの組合せからなる群から選択される組織片である。
- 請求項5記載の個別治療を決定する方法において、前記生検サンプルが血液である場合、前記血液サンプルは赤血球および白血球の各タイプに分画されるものである。
- 請求項1記載の個別治療を決定する方法において、前記方法は、さらに、
前記サンプルを構成細胞型に分類することによって前記生検サンプルを分画する工程を有するものである。
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