JP2010510309A - Compounds useful for the treatment of neurodegenerative disorders - Google Patents
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Abstract
本発明は、神経変性障害の治療またはその重篤度を軽減するのに有用な化合物を提供する。本発明はまた、かかる障害の治療またはその重篤度を軽減する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。該方法は、例えば、アルツハイマー病の治療またはその重篤度を軽減するのに有用である。 The present invention provides compounds that are useful for treating or reducing the severity of neurodegenerative disorders. The invention also provides a method of treating or reducing the severity of such a disorder comprising administering to a patient a compound of the invention or composition thereof. The method is useful, for example, for treating Alzheimer's disease or reducing its severity.
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2005年5月17日出願の米国特許仮出願第60/681,662号の優先権を主張する2006年5月16日出願の米国特許出願第11/434,726号の一部継続出願である(これらは出典明示により本明細書に組み入れる)。
CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application is a US patent application Ser. No. 11/434, filed May 16, 2006, claiming priority of US Provisional Application No. 60 / 681,662, filed May 17, 2005. No. 726, a continuation-in-part application (these are incorporated herein by reference).
本発明は、神経変性障害を治療し、またはその重篤度を減ずるのに有用な医薬として活性な化合物に関する。 The present invention relates to pharmaceutically active compounds useful for treating or reducing the severity of neurodegenerative disorders.
長い形のアミロイドβペプチド、具体的にはAβ(1−42)のアルツハイマー病における中心的な役割は、様々な病理組織学的、遺伝学的、および生化学的研究によって確立している。Selkoe,DJ,Physiol.Rev.2001,81:741−766,Alzheimer’s disease:genes,proteins,and therapy、およびYounkin SG,J Physiol Paris.1998,92:289−92,The role of A beta 42 in Alzheimer’s diseaseを参照のこと。具体的に言うと、Aβ(1−42)の脳への沈着は、すべての形のアルツハイマー病の早期の不変的な特性であることが見出されている。実際に、これは、アルツハイマー病の診断が可能となる前、およびA−βのより短い主要な形であるAβ(1−40)が沈着する前に起こる。Parvathy Sら、Arch Neurol.2001,58:2025−32,Correlation between Abetax−40−,Abetax−42−,and Abetax−43−containing amyloid plaques and cognitive declineを参照のこと。疾患の病因へのAβ(1−42)の別の関与は、早期発症型家族性アルツハイマー病を伴うプレセニリン(γセクレターゼ)遺伝子における突然変異は、一様にAβ(1−42)レベルの増加をもたらすという観察に由来する。Ishii Kら、Neurosci Lett.1997,228:17−20,Increased A beta 42(43)−plaque deposition in early−onset familial Alzheimer’s disease brains with the deletion of exon 9 and the missense point mutation (H163R)in the PS−1 geneを参照のこと。アミロイド前駆体タンパク質APPにおけるさらなる突然変異によって、全Aβが上昇し、場合によってはAβ(1−42)のみが上昇する。Kosaka Tら、Neurology,48:741−5,The beta APP717 Alzheimer mutation increases the percentage of plasma amyloid−beta protein ending at A beta42(43)を参照のこと。様々なAPP突然変異が、沈着APの種類、量、および部位に影響を及ぼす可能性があるが、脳実質における優勢な初期の沈着種は、長いAβであることが見い出されている(Mann)。Mann DMら、Am J Pathol.1996,148:1257−66,Predominant deposition of amyloid−beta 42(43)in plaques in cases of Alzheimer’s disease and hereditary cerebral hemorrhage associated with mutations in the amyloid precursor protein geneを参照のこと。
The central role of long forms of amyloid β peptide, specifically Aβ (1-42), in Alzheimer's disease has been established by various histopathological, genetic, and biochemical studies. Selkoe, DJ, Physiol. Rev. 2001, 81: 741-766, Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy, and Youngkin SG, J Physiol Paris. 1998, 92: 289-92, The role of A
Aβの早期沈着物では、沈着タンパク質の大部分が非晶質または散在性プラークの形である場合、Aβは実質的にすべて、長い形である。Gravina SAら、J Biol Chem,270:7013−6,Amyloid beta protein (A beta)in Alzheimer’s disease brain.Biochemical and immunocytochemical analysis with antibodies specific for forms ending at A beta 40 or A beta 42(43);Iwatsubo Tら、Am J Pathol.1996,149:1823−30,Full−length amyloid−beta (1−42(43))and amino−terminally modified and truncated amyloid−beta 42(43)deposit in diffuse plaques;およびRoher AEら、Proc Nall Acad Sci U S A.1993,90:10836−40,beta−Amyloid−(1−42)is a major component of cerebrovascular amyloid deposits:implications for the pathology of Alzheimer diseaseを参照のこと。次いで、Aβ(1−42)のこれらの初期沈着は、長短の両方の形のAβのその後の沈着をもたらすことができる。Tamaoka Aら、Biochem Biophys Res Commun.1994,205:834−42,Biochemical evidence for the long−tail form (A beta 1−42/43)of amyloid beta protein as a seed molecule in cerebral deposits of Alzheimer’s diseaseを参照のこと。
In the early deposit of Aβ, if the majority of the deposited protein is in the form of amorphous or scattered plaque, Aβ is substantially all long. Gravina SA et al., J Biol Chem, 270: 7013-6, Amyloid beta protein (A beta) in Alzheimer's disease brain. Biochemical and immunochemical analysis with antibodies specific for endending at
Aβを発現する遺伝子導入動物において、沈着は、Aβ(1−42)レベルの上昇を伴ったが、沈着のパターンは、Aβ(1−42)が早期に沈着し、続いてAβ(1−40)が沈着するヒトの疾患で見られるパターンと同様である。Rockenstein Eら、J Neurosci Res.2001,66:573−82,Early formation of mature amyloid−beta protein deposits in a mutant APP transgenic model depends on levels of Abeta(1−42);およびTerai Kら、Neuroscience 2001,104:299−310,beta−Amyloid deposits in transgenic mice expressing human beta−amyloid precursor protein have the same characteristics as those in Alzheimer’s diseaseを参照のこと。同様な沈着パターンおよびタイミングは、Aβ発現が増大し、沈着が促進するダウン症候群患者に見られる。Iwatsubo Tら、Ann Neurol.1995,37:294−9,Amyloid beta protein (A beta)deposition:A beta 42(43)precedes A beta 40 in Down syndromeを参照のこと。
In transgenic animals expressing Aβ, deposition was accompanied by elevated levels of Aβ (1-42), but the pattern of deposition was that Aβ (1-42) was deposited early, followed by Aβ (1-40). ) Is similar to the pattern seen in human disease. Rockenstein E et al., J Neurosci Res. 2001, 66: 573-82, Early formation of maturity amyloid-beta protein deposits in a mutant APP transgenetic model dependents on lens of bers; Refer to Amyloid deposits in transgenic messicating human beta-amyloid precursor protein the the like characteristics as this in Alzheimer's. Similar deposition patterns and timing are seen in Down syndrome patients with increased Aβ expression and accelerated deposition. Iwatsubo T et al., Ann Neurol. 1995, 37: 294-9, Amyloid beta protein (A beta) deposition: A beta 42 (43) Precedes
したがって、Aβ(1−42)を選択的に減らすことが、すべての形態のAβのアミロイドを形成する潜在能力を低減し、Aβの新しい沈着物の形成を遅延または止め、可溶型毒性オリゴマーのAβの形成を抑制し、それによって神経変性の進行を遅延または停止させるための疾患特異的方法として浮上してきた。 Thus, selective reduction of Aβ (1-42) reduces the potential to form all forms of Aβ amyloid, delays or stops the formation of new deposits of Aβ, It has emerged as a disease-specific method for inhibiting the formation of Aβ, thereby delaying or stopping the progression of neurodegeneration.
本明細書に記載するように、本発明は、神経変性障害を治療し、またはその重篤度を減ずるのに有用な化合物を提供する。本発明は、このような障害を治療し、またはその重篤度を減ずる方法であって、本発明の化合物またはその組成物を患者に投与することを含む方法も提供する。前記方法は、例えば、アルツハイマー病を治療し、またはその重篤度を減ずるのに有用である。 As described herein, the present invention provides compounds that are useful for treating or reducing the severity of neurodegenerative disorders. The present invention also provides a method of treating or reducing the severity of such disorders comprising administering to a patient a compound of the present invention or composition thereof. The method is useful, for example, for treating Alzheimer's disease or reducing its severity.
1.本発明の化合物の一般的説明:
一実施形態によれば、本発明は、式Iの化合物:
1. General description of the compounds of the invention:
According to one embodiment, the present invention provides a compound of formula I:
[式中、
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分不飽和、または芳香族であり、
Gは、S、CH2、NR、またはOであり、
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、N(R)2、または適宜保護されたアミノ基であるか、あるいはR1とR2が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Rは、各々独立して、水素、所望により置換されたC1〜6脂肪族基、あるいは所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環であり、
ここで、同じ窒素原子上の2つのRが前記窒素原子と所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
nは0〜2であり、
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され、
mは0〜2であり、
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であるか、あるいは
R5がT−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3である場合、R6とR5のR’基とは所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Tは、各々独立して、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Tのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換され、
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され、
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり、
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択され、あるいはR1とR2とは一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Qは、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Qのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換され、
R10は、R、適宜保護されたヒドロキシル基、適宜保護されたチオール基、適宜保護されたアミノ基、所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、またはアリール単環式環、所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環、またはアリール二環式環、検出可能な部分、ポリマー残基、ペプチド、あるいは糖含有または糖様部分である]
を提供する。
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated, or aromatic;
G is S, CH 2 , NR, or O;
Are R 1 and R 2 each independently a halogen, R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol group, N (R) 2 , or an appropriately protected amino group? Or R 1 and R 2 taken together to form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated ring, or aryl having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Forming a ring,
Each R independently represents 0 to 4 heteroatoms independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1-6 aliphatic groups, or optionally substituted nitrogen, oxygen, or sulfur; A 3- to 8-membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having
Wherein two R on the same nitrogen atom are optionally combined with the nitrogen atom to have a 3-8 membered having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Forming a saturated, partially unsaturated or aryl ring;
n is 0-2,
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O ( Selected from CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
m is 0-2,
R 5 is TC (R ′) 3 , TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 , or R 5 is TC (R ′) 3 or TC When (R ′) 2 C (R ″) 3 , R 6 and R 5 groups of R 5 are optionally combined together with 0 to 2 independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Forming a 3-8 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having
Each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein T has up to 2 methylene units Optionally and independently substituted by -O-, -N (R)-, -S-, -C (O)-, -S (O)-, or -S (O) 2-
R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ,
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 together are nitrogen, oxygen, or sulfur Forming a 3-7 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from
Q is a valence bond or an optionally substituted straight or branched saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein Q has up to two methylene units, —O—, Optionally and independently substituted by -N (R)-, -S-, -C (O)-, -S (O)-, or -S (O) 2-
R 10 is 0 to 4 independently selected from R, optionally protected hydroxyl group, optionally protected thiol group, optionally protected amino group, optionally substituted nitrogen, oxygen, or sulfur. Independently selected from 3-8 membered saturated monocyclic ring, partially unsaturated monocyclic ring, or aryl monocyclic ring, optionally substituted, nitrogen, oxygen, or sulfur 8-10 membered saturated bicyclic ring having 0-4 heteroatoms, partially unsaturated bicyclic ring, or aryl bicyclic ring, detectable moiety, polymer residue, peptide, or sugar-containing or Sugar-like part]
I will provide a.
他の実施形態によれば、本発明は、式Iの化合物: According to another embodiment, the present invention provides a compound of formula I:
[式中、
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分不飽和、または芳香族であり、
Gは、S、CH2、NR、またはOであり、
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、N(R)2、または適宜保護されたアミノ基であるか、あるいはR1とR2が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Rは、各々独立して、水素、所望により置換されたC1〜6脂肪族基、あるいは所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環であり、
ここで、同じ窒素原子上の2つのRが前記窒素原子と所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
nは0〜2であり、
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され、
mは0〜2であり、
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であるか、あるいは
R5がT−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3である場合、R6とR5のR’基とは所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Tは、各々独立して、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Tのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換され、
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され、
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり、
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択され、あるいはR1とR2が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成し、
Qは、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、Qのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換されており、
R10は、R、適宜保護されたヒドロキシル基、適宜保護されたチオール基、適宜保護されたアミノ基;所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、またはアリール単環式環、所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環、またはアリール二環式環、検出可能な部分、ポリマー残基、ペプチド、あるいは糖含有または糖様部分である。
ただし、前記化合物が
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated, or aromatic;
G is S, CH 2 , NR, or O;
Are R 1 and R 2 each independently a halogen, R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol group, N (R) 2 , or an appropriately protected amino group? Or R 1 and R 2 taken together to form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated ring, or aryl having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Forming a ring,
Each R independently represents 0 to 4 heteroatoms independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1-6 aliphatic groups, or optionally substituted nitrogen, oxygen, or sulfur; A 3- to 8-membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having
Wherein two R on the same nitrogen atom are optionally combined with the nitrogen atom to have a 3-8 membered having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Forming a saturated, partially unsaturated or aryl ring;
n is 0-2,
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O ( Selected from CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
m is 0-2,
R 5 is TC (R ′) 3 , TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 , or R 5 is TC (R ′) 3 or TC When (R ′) 2 C (R ″) 3 , R 6 and R 5 groups of R 5 are optionally combined together with 0 to 2 independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Forming a 3-8 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having
Each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein T has up to 2 methylene units Optionally and independently substituted by -O-, -N (R)-, -S-, -C (O)-, -S (O)-, or -S (O) 2-
R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ,
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 taken together are from nitrogen, oxygen, or sulfur Forming a 3-7 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having independently selected 0-2 heteroatoms;
Q is a valence bond or an optionally substituted straight or branched saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein Q has up to two methylene units, —O—, Optionally and independently substituted by -N (R)-, -S-, -C (O)-, -S (O)-, or -S (O) 2-
R 10 is R, optionally protected hydroxyl group, optionally protected thiol group, optionally protected amino group; 0-4 independently selected from optionally substituted nitrogen, oxygen, or sulfur Independently selected from 3-8 membered saturated monocyclic ring, partially unsaturated monocyclic ring, or aryl monocyclic ring, optionally substituted, nitrogen, oxygen, or sulfur 8-10 membered saturated bicyclic ring having 0-4 heteroatoms, partially unsaturated bicyclic ring, or aryl bicyclic ring, detectable moiety, polymer residue, peptide, or sugar-containing or The sugar-like part.
Provided that the compound is
を提供する。
I will provide a.
2.定義:
本発明の化合物としては、上記で全体的に記載されるものが挙げられるが、さらに本明細書に開示する実施形態、下位実施形態、および種によって例示される。本明細書では、別段の示唆のない限り、下記の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表(CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版)に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5編:Smith,M.B.and March,J.編集、John Wiley & Sons,New York:2001に記載され、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
2. Definition:
Compounds of the present invention include those described generally above, but are further exemplified by the embodiments, sub-embodiments, and species disclosed herein. In this specification, the following definitions shall apply unless otherwise indicated. For the purposes of the present invention, chemical elements are identified according to the Periodic Table of Elements (CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th edition). In addition, the general principles of organic chemistry are described in “Organic Chemistry”, Thomas Sorell, University Science Books, Sausalito: 1999, and “March's Advanced Organic Chemistry,
上記で全体的に定義するように、環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分不飽和、または芳香族である。本発明の化合物は、化学的に可能な化合物として考えられることを理解されたい。したがって、環A、環B、環C、環D、および環Eのいずれかのいずれかが不飽和である場合、その環上のいくつかの置換基は、原子価の一般規則を満たすために存在しないことを当業者は理解されよう。例えば、環Dが、環Dと環Eの間の結合が不飽和である場合、R6は存在しない。あるいは、環Dが、環Dと環Cの間の結合が不飽和である場合、R8およびR3は存在しない。環A、環B、環C、環D、および環Eのいずれかの飽和と不飽和の組合せはすべて、本発明によって考えられる。したがって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、およびQR10がそれぞれ、存在するかまたは存在しないという要件は、原子価の一般規則を満たすために、かつ環A、環B、環C、環D、および環Eのいずれかの飽和または不飽和の程度に応じて考えられる。 As defined generally above, Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated, or aromatic. It should be understood that the compounds of the present invention can be considered as chemically possible compounds. Thus, if any of ring A, ring B, ring C, ring D, and ring E is unsaturated, some substituents on the ring must satisfy the general rules for valence. Those skilled in the art will understand that it does not exist. For example, when ring D is unsaturated in the bond between ring D and ring E, R 6 is not present. Alternatively, when ring D is unsaturated in the bond between ring D and ring C, R 8 and R 3 are not present. All saturated and unsaturated combinations of ring A, ring B, ring C, ring D, and ring E are all contemplated by the present invention. Thus, the requirement that R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 9 ′ , and QR 10 , respectively, is present or absent is an atom To meet the general rules of valence, and depending on the degree of saturation or unsaturation of any of ring A, ring B, ring C, ring D, and ring E.
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、1つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく、このようなものは、上記で全体的に記載され、または本発明の特定のクラス、下位クラス、および種によって例示される。語句「所望により置換された」は、語句「置換または非置換の」と同義で使用されることを理解されたい。一般に、用語「置換された」は、用語「所望により」が前に付いているにせよ付いていないにせよ、所与の構造の水素基の、指定の置換基の基による置換を意味する。別段の示唆のない限り、所望により置換された基は、基の置換可能な各位置のそれぞれにおいて置換基を有することができ、任意の所与の構造において1つを超える位置が指定の基から選択された1つを超える置換基で置換され得る場合、置換基はあらゆる位置で同じでも異なってもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。 As described herein, compounds of the present invention may be optionally substituted with one or more substituents, such as those described generally above or specific for the present invention. By classes, subclasses, and species. It should be understood that the phrase “optionally substituted” is used synonymously with the phrase “substituted or unsubstituted”. In general, the term “substituted” means the replacement of a hydrogen group of a given structure with a group of a specified substituent, whether or not preceded by the term “optionally”. Unless otherwise indicated, an optionally substituted group can have a substituent at each substitutable position of the group, and more than one position in any given structure can be If it can be substituted with more than one selected substituent, the substituents may be the same or different at every position. Combinations of substituents envisioned by this invention are preferably those that result in the formation of stable or chemically possible compounds.
本明細書では、用語「安定な」は、本明細書に開示する目的の1つまたは複数のための、生成、検出、好ましくは回収、精製、および使用を可能にする条件に曝されたとき実質的には変更されない化合物を意味する。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分の非存在下、または他の化学反応性の高い条件下で、40℃以下の温度で少なくとも1週間維持されたとき、実質的には変更されない化合物である。 As used herein, the term “stable” when exposed to conditions permitting production, detection, preferably recovery, purification, and use for one or more of the purposes disclosed herein. A compound that is not substantially altered is meant. In some embodiments, the stable or chemically possible compound is maintained at a temperature of 40 ° C. or lower for at least 1 week in the absence of moisture or other highly reactive conditions. A compound that is substantially unchanged.
本明細書では、用語「脂肪族の」または「脂肪族基」は、完全に飽和であり、または1つもしくは複数の不飽和単位を含む直鎖(すなわち、非分枝状)または分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であり、または1つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族でなく(本明細書では、「炭素環」、「脂環式の」、または「シクロアルキル」とも呼ばれる)、分子残部への結合が一点だけである単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式の」(または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」)は、完全に飽和され、または1つもしくは複数の不飽和単位を含むが芳香族でなく、分子残部への結合が一点だけであり、ここで前記二環式環系の任意の個々の環が3〜7員を有する単環式C3〜C8炭化水素または二環式C8〜C12炭化水素を意味する。適切な脂肪族基としては、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、または(シクロアルキル)アルケニルなど、線状または分枝状の置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらのハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、脂肪族基は、ジェミナル水素原子2個を、−O−(直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルキリデン)−O−などのオキソ(2価のカルボニル酸素原子=O)または環形成置換基で置換して、アセタールまたはケタールを形成することができる。 As used herein, the term “aliphatic” or “aliphatic group” is a straight chain (ie, unbranched) or branched that is fully saturated or contains one or more unsaturated units. Substituted or unsubstituted hydrocarbon chains, or fully saturated or containing one or more unsaturated units but not aromatic (herein “carbocycle”, “alicyclic” Or alternatively referred to as “cycloalkyl”) means a monocyclic or bicyclic hydrocarbon having only one point of attachment to the rest of the molecule. Unless otherwise specified, aliphatic groups contain 1-20 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, aliphatic groups contain 1-6 aliphatic carbon atoms. In still other embodiments, aliphatic groups contain 1-4 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, “alicyclic” (or “carbocycle” or “cycloalkyl”) is fully saturated or includes one or more unsaturated units but is not aromatic and is a molecule. is a bond to the remainder only one point, wherein said bicyclic any monocyclic C 3 individual ring has 3-7 members -C 8 hydrocarbon or bicyclic C 8 -C 12 ring system Means hydrocarbon. Suitable aliphatic groups include linear or branched substituted or unsubstituted alkyl groups, such as (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, or (cycloalkyl) alkenyl, alkenyl groups, alkynyl groups, and These hybrids can be mentioned but are not limited to these. In other embodiments, the aliphatic group contains 2 geminal hydrogen atoms, an oxo (divalent carbonyl oxygen atom = O) such as -O- (straight or branched alkylene or alkylidene) -O-, or Substitution with ring-forming substituents can form acetals or ketals.
いくつかの実施形態では、脂肪族基の例としては、エチニル、2−プロピニル、1−プロペニル、2−ブテニル、1,3−ブタジエニル、2−ペンテニル、ビニル(エテニル)、アリル、イソプロペニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシル、シクロヘキシル、2−メチルペンチル、tert−ヘキシル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、および2,3−ジメチルブタ−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。 In some embodiments, examples of aliphatic groups include ethynyl, 2-propynyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-pentenyl, vinyl (ethenyl), allyl, isopropenyl, methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, cyclopentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, cyclohexyl, 2-methyl Examples include, but are not limited to, pentyl, tert-hexyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, and 2,3-dimethylbut-2-yl.
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、場合によっては1つまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。このような「ハロアルキル」基、「ハロアルケニル」基、および「ハロアルコキシ」基は、2つ以上のハロ置換基を有することができ、これらのハロ置換基は、同じハロゲンでもよく、またはそうでなくてもよく、同じ炭素原子上にあってもよく、またはそうでなくてもよい。例としては、クロロメチル、パーヨードメチル、3,3−ジクロロプロピル、1,3−ジフルオロブチル、トリフルオロメチル、および1−ブロモ−2−クロロプロピルが挙げられる。 The terms “haloalkyl”, “haloalkenyl”, and “haloalkoxy” mean alkyl, alkenyl, or alkoxy, optionally substituted with one or more halogen atoms. The term “halogen” means F, Cl, Br, or I. Such “haloalkyl”, “haloalkenyl”, and “haloalkoxy” groups can have more than one halo substituent, which can be, or can be, the same halogen. It may or may not be on the same carbon atom. Examples include chloromethyl, periodomethyl, 3,3-dichloropropyl, 1,3-difluorobutyl, trifluoromethyl, and 1-bromo-2-chloropropyl.
本明細書では、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族の」、または「ヘテロ環式」は、1つまたは複数の環員が独立して選択されたヘテロ原子である非芳香族の単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族の」、または「ヘテロ環式」基は、3〜14個の環員を有し、1つまたは複数の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、系中の各環は3〜7個の環員を含む。 As used herein, the terms “heterocycle”, “heterocyclyl”, “heterocycloaliphatic”, or “heterocyclic” are non-aromatic in which one or more ring members are independently selected heteroatoms. Means a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system of the family. In some embodiments, a “heterocycle”, “heterocyclyl”, “heterocycloaliphatic”, or “heterocyclic” group has 3 to 14 ring members and one or more ring members Is a heteroatom independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, or phosphorus, and each ring in the system contains 3 to 7 ring members.
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の(窒素、硫黄、リン、またはケイ素の酸化された形;任意の塩基性窒素の四級化された形、あるいは;ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおけるような)N、(ピロリジニルにおけるような)NH、または(N−置換ピロリジニルにおけるような)NR+を含めて)1つまたは複数を意味する。 The term “heteroatom” refers to oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, or silicon (the oxidized form of nitrogen, sulfur, phosphorus, or silicon; the quaternized form of any basic nitrogen; or Substitutable nitrogens of the formula ring, such as N (as in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (as in pyrrolidinyl), or NR + (as in N-substituted pyrrolidinyl) 1 Means one or more.
本明細書では、用語「不飽和の」は、部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。 As used herein, the term “unsaturated” means that the moiety has one or more units of unsaturation.
本明細書では、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素(「アルコキシ」)原子または硫黄(「チオアルキル」)原子を介して炭素主鎖に結合している、先に定義したアルキル基を意味する。 As used herein, the term “alkoxy” or “thioalkyl” means an alkyl group as defined above attached to the carbon backbone through an oxygen (“alkoxy”) atom or a sulfur (“thioalkyl”) atom. To do.
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部分として用いられる用語「アリール」は、系中の少なくとも1つの環が芳香族であり、系中の各環が3〜7個の環員を含み、合計5〜14個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を意味する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義で使用することができる。用語「アリール」は、本明細書の下記に定義するヘテロアリール環系も意味する。 The term “aryl” used alone or as part of a larger moiety such as “aralkyl”, “aralkoxy” or “aryloxyalkyl” means that at least one ring in the system is aromatic and each By monocyclic, bicyclic, and tricyclic ring systems, the ring contains 3-7 ring members and has a total of 5-14 ring members. The term “aryl” can be used interchangeably with the term “aryl ring”. The term “aryl” also refers to heteroaryl ring systems as defined herein below.
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部分として用いられる用語「ヘテロアリール」は、系中の少なくとも1つの環が芳香族であり、系中の少なくとも1つの環が1つまたは複数のヘテロ原子を含み、系中の各環が3〜7個の環員を含み、合計5〜14個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と同義で使用することができる。 The term “heteroaryl” used alone or as part of a larger moiety such as “heteroaralkyl” or “heteroarylalkoxy” means that at least one ring in the system is aromatic and at least one in the system Monocyclic, bicyclic, and tricyclic rings containing one or more heteroatoms, each ring in the system containing 3-7 ring members, and a total of 5-14 ring members The ring system of The term “heteroaryl” may be used interchangeably with the term “heteroaryl ring” or the term “heteroaromatic”.
アリール基(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)またはヘテロアリール基(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む)は、1つまたは複数の置換基を含むことができる。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン;N3、CN、R°;OR°;SR°;1,2−メチレン−ジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;R°で所望により置換されたフェニル(Ph);R°で所望により置換された−O(Ph);R°で所望により置換された(CH2)1〜2(Ph);R°で所望により置換されたCH=CH(Ph);NO2;CN;N(R°)2;NR°(O)R°;NR°(O)N(R°)2;NR°O2R°;−NR°R°(O)R°;NR°NR°C(O)N(R°)2;NR°NR°CO2R°;C(O)C(O)R°;C(O)CH2C(O)R°;CO2R°;C(O)R°;C(O)N(R°)2;OC(O)N(R°)2;S(O)2R°;SO2N(R°)2;S(O)R°;NR°SO2N(R°)2;NR°SO2R°;C(=S)N(R°)2;C(=NH)−N(R°)2;または(CH2)0〜2NHC(O)R°(式中、R°はそれぞれ独立に出現するたびに、水素、所望により置換されたC1〜6脂肪族、5〜6員の非置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、フェニル、O(Ph)、またはCH2(Ph)から選択され、あるいは上記の定義にもかかわらず、R°は同じ置換基または異なる置換基上で独立に2個出現するとき、R°基がそれぞれ結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する)から選択される。R°の脂肪族基上の所望による置換基は、N3、CN、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族(式中、R°の上記のC1〜4脂肪族基はそれぞれ、非置換である)から選択される。
An aryl group (including aralkyl, aralkoxy, aryloxyalkyl and the like) or a heteroaryl group (including heteroaralkyl and heteroarylalkoxy and the like) can include one or more substituents. Suitable substituents on the unsaturated carbon atom of an aryl or heteroaryl group, halogen; N 3, CN, R ° ; OR °; SR °; 1,2- methylene - dioxy; 1,2-ethylenedioxy Phenyl (Ph) optionally substituted at R °; —O (Ph) optionally substituted at R °; (CH 2 ) 1-2 (Ph) optionally substituted at R °; Optionally substituted CH═CH (Ph); NO 2 ; CN; N (R °) 2 ; NR ° (O) R °; NR ° (O) N (R °) 2 ; NR ° O 2 R ° -NR ° R ° (O) R °; NR ° NR ° C (O) N (R °) 2 ; NR ° NR ° CO 2 R °; C (O) C (O) R °; C (O ) CH 2 C (O) R °; CO 2 R °; C (O) R °; C (O) N (R °) 2; OC (O) N (R °) 2; S (O) 2 R °; SO 2 N ( °) 2; S (O) R °; NR ° SO 2 N (R °) 2; NR ° SO 2 R °; C (= S) N (R °) 2; C (= NH) -N (R °) 2 ; or (CH 2 ) 0-2 NHC (O) R °, where each time R ° appears independently, hydrogen, optionally substituted C 1-6 aliphatic, 5-6 Selected from membered unsubstituted heteroaryl or heterocyclic rings, phenyl, O (Ph), or CH 2 (Ph), or, despite the above definitions, R ° is on the same or different substituents. When appearing independently, 3 to 8 members having 0 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, together with the atoms to which each R ° group is attached. To form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl ring of It is. The optional substituents on the R ° aliphatic group are N 3 , CN, NH 2 , NH (C 1-4 aliphatic), N (C 1-4 aliphatic) 2 , halogen, C 1-4 aliphatic. group, OH, O (C 1 to 4 aliphatic), NO 2, CN, CO 2 H, CO 2 (
脂肪族基、もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族ヘテロ環式環は、1つまたは複数の置換基を含むことができる。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族ヘテロ環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列挙するものから選択され、さらに下記の=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、または=NR*(式中、R*は、各々独立して、水素、または所望により置換されたC1〜6脂肪族から選択される)が挙げられる。R*の脂肪族基上の所望による置換基は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)(式中、R*の上記のC1〜4脂肪族基はそれぞれ、非置換である)から選択される。 An aliphatic group, or heteroaliphatic group, or a non-aromatic heterocyclic ring may contain one or more substituents. Suitable substituents on the saturated carbon of the aliphatic or heteroaliphatic group, or non-aromatic heterocyclic ring are selected from those listed above for the unsaturated carbon of the aryl or heteroaryl group, and further below Roh = O, = S, = NNHR *, = NN (R *) 2, = NNHC (O) R *, = NNHCO 2 ( alkyl), = NNHSO 2 (alkyl), or = NR * (wherein, R * Are each independently selected from hydrogen or optionally substituted C 1-6 aliphatic). Optional substituents on the aliphatic group of R * are, NH 2, NH (C 1 to 4 aliphatic), N (C 1 to 4 aliphatic) 2, halogen, C 1 to 4 aliphatic, OH, O (C 1-4 aliphatic), NO 2 , CN, CO 2 H, CO 2 (C 1-4 aliphatic), O (halo C 1-4 aliphatic), or halo (C 1-4 aliphatic) (Wherein the above C1-4 aliphatic groups of R * are each unsubstituted).
非芳香族ヘテロ環式環の窒素上の所望による置換基は、R+、N(R+)2、C(O)R+、CO2R+、C(O)C(O)R+、C(O)CH2C(O)R+、SO2R+、SO2N(R+)2、C(=S)N(R+)2、C(=NH)−N(R+)2、またはNR+SO2R+(式中、R+は、水素、所望により置換されたC1〜6脂肪族、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたO(Ph)、所望により置換されたCH2(Ph)、所望により置換された(CH2)1〜2(Ph);所望により置換されたCH=CH(Ph);または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の非置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、あるいは上記の定義にもかかわらず、R+は同じ置換基または異なる置換基上で独立に2個出現するとき、R+基がそれぞれ結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する)から選択される。R+の脂肪族基またはフェニル環上の所望による置換基は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)(式中、R+の上記のC1〜4脂肪族基のそれぞれ、非置換である)から選択される。
Optional substituents on the nitrogen of the non-aromatic heterocyclic ring include R + , N (R + ) 2 , C (O) R + , CO 2 R + , C (O) C (O) R + , C (O) CH 2 C ( O) R +, SO 2 R +, SO 2 N (R +) 2, C (= S) N (R +) 2, C (= NH) -N (R +) 2 or NR + SO 2 R + , where R + is hydrogen, optionally substituted C 1-6 aliphatic, optionally substituted phenyl, optionally substituted O (Ph), optionally Substituted CH 2 (Ph), optionally substituted (CH 2 ) 1-2 (Ph); optionally substituted CH═CH (Ph); or independently selected from oxygen, nitrogen, or sulfur A 5-6 membered unsubstituted heteroaryl or heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms, Rui despite the above definitions, when R + is appearing two independently on the same substituent or different substituents, taken together with the atoms to which R + group is bound, respectively, nitrogen, oxygen, Or a 3-8 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from sulfur. The optional substituents on the R + aliphatic group or phenyl ring are NH 2 , NH (C 1-4 aliphatic), N (C 1-4 aliphatic) 2 , halogen, C 1-4 aliphatic, OH, O (C 1 to 4 aliphatic), NO 2, CN, CO 2 H, CO 2 (
上記に詳述するように、いくつかの実施形態では、独立に2個出現するR°(またはR+、または本明細書に同様に定義する他の任意の変数)は変数がそれぞれ結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。独立に2個出現するR°(またはR+、または本明細書に同様に定義する他の任意の変数)が、変数がそれぞれ結合している原子と一緒になって形成される環の例としては、下記のa)同じ原子に結合し、その原子と一緒になって、環、例えばN(R°)2を形成する(出現するR°が両方とも、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、またはモルホリン−4−イル基を形成する)、独立に2個出現するR°(またはR+、または本明細書に同様に定義する他の任意の変数)、およびb)異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒になって、環を形成する、例えばフェニル基が2個出現するOR° As described in detail above, in some embodiments, two independently appearing R ° (or R + , or any other variable as defined herein) are each associated with a variable. Together with the atoms present, a 3-8 membered cycloalkyl ring, heterocyclyl ring, aryl ring, or heteroaryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Form. As an example of a ring in which two independently appearing R ° (or R + , or any other variable as defined herein) are formed together with the atom to which each variable is attached. Is bonded to the same atom below, and together with that atom forms a ring, for example N (R °) 2 (both appearing R ° together with the nitrogen atom, piperidine -1-yl, piperazin-1-yl, or morpholin-4-yl group), two independently appearing R ° (or R + , or any other variable as defined herein) ), And b) bonded to different atoms and together with both of them form a ring, for example OR ° where two phenyl groups appear.
本明細書では、用語「検出可能な部分」は、用語「標識」と同義で使用され、任意の検出可能な部分、例えば一次標識および二次標識に関する。放射性同位体(例えば、32P、33P、35S、または14C)、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾なしに検出することができる信号生成レポーター基である。 As used herein, the term “detectable moiety” is used interchangeably with the term “label” and relates to any detectable moiety, such as a primary label and a secondary label. Primary labels such as radioisotopes (eg, 32 P, 33 P, 35 S, or 14 C), mass tags, and fluorescent labels are signal generating reporter groups that can be detected without further modification.
本明細書では、用語「二次標識」は、検出可能な信号を生成するための第2の中間体の存在を必要とするビオチンや様々なタンパク質抗原などの部分を意味する。ビオチンの場合、第2の中間体としては、ストレプトアビジン−酵素のコンジュゲートが挙げられる。抗原標識の場合、第2の中間体としては、抗体−酵素のコンジュゲートが挙げられる。いくつかの蛍光基は、無放射蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)のプロセスでエネルギーを別の基に移動させ、第2の基が検出された信号を生成するので二次標識として働く。 As used herein, the term “secondary label” refers to moieties such as biotin and various protein antigens that require the presence of a second intermediate to produce a detectable signal. In the case of biotin, the second intermediate includes a streptavidin-enzyme conjugate. In the case of an antigen label, the second intermediate includes an antibody-enzyme conjugate. Some fluorescent groups act as secondary labels because the process of non-radiative fluorescence resonance energy transfer (FRET) transfers energy to another group and the second group generates a detected signal.
本明細書では、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」、および「蛍光体」は、定義された励起波長において光エネルギーを吸収し、異なる波長において光エネルギーを発する部分を意味する。蛍光標識の例としては、Alexa Fluor色素(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、およびAlexa Fluor 680)、AMCA、AMCA−S、BODIPY色素(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、およびBODIPY 650/665)、カルボキシローダミン6G、カルボキシ−X−ローダミン(ROX)、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン343、シアニン色素(Cy3、Cy5、Cy3.5、およびCy5.5)、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、4’,5’−ジクロロ−2’,7’−ジメトキシ−フルオレセイン、DM−NERF、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、FAM、ヒドロキシクマリン、IRDye(IRD40、IRD 700、およびIRD 800)、JOE、リッサミンローダミンB、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン488、オレゴングリーン500、オレゴングリーン514、パシフィックブルー、PyMPO、ピレン、ローダミンB、ローダミン6G、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Rhodol Green、2’,4’,5’,7’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン(TMR)、カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)、テキサスレッド、およびテキサスレッド−Xが挙げられるが、これらに限定されない。 As used herein, the terms “fluorescent label”, “fluorescent dye”, and “phosphor” refer to moieties that absorb light energy at defined excitation wavelengths and emit light energy at different wavelengths. Examples of fluorescent labels include Alexa Fluor dyes (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 60 633, Alexa Fluor 633, AlexA Fluor 633, AlexA Fluor 633, AlexA Fluor 633, AlexA Fluor 633 , AMCA-S, BODIPY dye (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581 / 591B And BODIPY 650/665 , Carboxyrhodamine 6G, carboxy-X-rhodamine (ROX), cascade blue, cascade yellow, coumarin 343, cyanine dyes (Cy3, Cy5, Cy3.5, and Cy5.5), dansyl, dapoxyl, dialkylaminocoumarin, 4 ′ , 5′-dichloro-2 ′, 7′-dimethoxy-fluorescein, DM-NERF, eosin, erythrocin, fluorescein, FAM, hydroxycoumarin, IRDye (IRD40, IRD 700, and IRD 800), JOE, lysaminerhodamine B, Marina Blue, Methoxycoumarin, Naphtofluorescein, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, Pyrene, Rhodamine B, Rhodamine 6 Rhodamine Green, Rhodamine Red, Rhodol Green, 2 ′, 4 ′, 5 ′, 7′-tetra-bromosulfone-fluorescein, tetramethyl-rhodamine (TMR), carboxytetramethylrhodamine (TAMRA), Texas Red, and Texas Examples include, but are not limited to, Red-X.
本明細書では、用語「質量タグ」は、質量分析(MS)検出技法を使用して、その質量に基づいて独自に検出可能な任意の部分を意味する。質量タグの例としては、N−[3−[4’−[(p−メトキシテトラフルオロベンジル)オキシ]フェニル]−3−メチルグリセロニル]イソニペコチン酸、4’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(ペンタフルオロフェノキシル)]メチルアセトフェノン、およびそれらの誘導体などの電気泳動放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第4,650,750号、第4,709,016号、第5,360,8191号、第5,516,931号、第5,602,273号、第5,604,104号、第5,610,020号、および第5,650,270号に記載されている。質量タグの他の例としては、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さと塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、および様々な長さとモノマー組成の他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲(100〜2000ダルトン)の多種多様な中性有機分子と荷電有機分子(生体分子または合成化合物)も、質量タグとして使用することができる。 As used herein, the term “mass tag” means any portion that can be uniquely detected based on its mass using mass spectrometry (MS) detection techniques. Examples of mass tags include N- [3- [4 ′-[(p-methoxytetrafluorobenzyl) oxy] phenyl] -3-methylglyceronyl] isonipecotic acid, 4 ′-[2,3,5,6. Electrophoretic emission tags such as -tetrafluoro-4- (pentafluorophenoxyl)] methylacetophenone, and derivatives thereof. The synthesis and utility of these mass tags is described in US Pat. Nos. 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602. 273, 5,604,104, 5,610,020, and 5,650,270. Other examples of mass tags include, but are not limited to, nucleotides, dideoxynucleotides, oligonucleotides of various lengths and base compositions, oligopeptides, oligosaccharides, and other synthetic polymers of various lengths and monomer compositions. Not. A wide variety of neutral and charged organic molecules (biomolecules or synthetic compounds) in the appropriate mass range (100-2000 Daltons) can also be used as mass tags.
本明細書では、用語「基材」は、本発明の化合物の官能化末端基が結合することができる任意の材料または高分子複合体を意味する。一般的に使用される基材の例としては、ガラス表面、シリカ表面、プラスチック表面、金属表面、金属コーティングまたは化学コーティングを含む表面、メンブラン(例えば、ナイロン、ポリスルホン、またはシリカ)、マイクロビーズ(例えば、ラテックス、ポリスチレン、または他のポリマー)、多孔性ポリマーマトリックス(例えば、ポリアクリルアミドゲル、多糖、またはポリメタクリラート)、および高分子複合体(例えば、タンパク質、または多糖)が挙げられるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “substrate” means any material or polymer composite to which a functionalized end group of a compound of the invention can be attached. Examples of commonly used substrates include glass surfaces, silica surfaces, plastic surfaces, metal surfaces, surfaces that include metal or chemical coatings, membranes (eg, nylon, polysulfone, or silica), microbeads (eg, , Latex, polystyrene, or other polymers), porous polymer matrices (eg, polyacrylamide gels, polysaccharides, or polymethacrylates), and polymer complexes (eg, proteins, or polysaccharides). It is not limited.
別段の記載のない限り、本明細書に示す構造は、構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何(または配座)異性体)、例えば各不斉中心に対する立体配置RとS、二重結合異性体(Z)と(E)、および配座異性体(Z)と(E)を包含することも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何(または配座)異性体の混合物は、本発明の範囲内である。 Unless otherwise stated, structures shown herein are inclusive of all isomers of the structure (eg, enantiomers, diastereomers, and geometric (or conformational) isomers), for example, stereoisomers for each asymmetric center. It is also meant to include configurations R and S, double bond isomers (Z) and (E), and conformers (Z) and (E). Accordingly, single stereochemical isomers as well as enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational) mixtures of the present compounds are within the scope of the invention.
別段の記載のない限り、本発明の化合物の互変異性体はすべて、本発明の範囲内である。 Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention.
さらに、別段の記載のない限り、本明細書に示す構造は、1つまたは複数の同位体標識原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素もしくはトリチウムで置換、または炭素を13C−もしくは14C−標識炭素で置換した点以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば生物検定の分析ツールまたはプローブとして有用である。 Further, unless otherwise stated, structures shown herein are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically labeled atoms. For example, compounds having this structure except that hydrogen is replaced with deuterium or tritium, or carbon is replaced with 13 C- or 14 C-labeled carbon are within the scope of the invention. Such compounds are useful, for example, as analytical tools or probes for bioassays.
3.例示化合物の説明:
上記で全体的に定義するように、式IのG部分は、S、CH2、NR、またはOである。いくつかの実施形態では、式IのG部分はOである。
3. Description of exemplary compounds:
As defined generally above, G moiety of formula I is S,
上記で全体的に定義するように、式IのR1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、N(R)2、または適宜保護されたアミノ基であるか、あるいはR1とR2は一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、式IのR1およびR2は、各々独立して、RまたはORである。他の実施形態では、式IのR1およびR2は、各々独立して、Rであり、ここで、Rは水素または所望により置換されたC1〜6脂肪族基である。本発明の別の態様によれば、式IのR1とR2は一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成する。本発明のさらに別の態様は、式Iの化合物(式中、R1とR2が一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成する)を提供する。他の実施形態では、式IのR1とR2が一緒になって、シクロプロピル環を形成する。 As defined generally above, R 1 and R 2 of formula I are each independently halogen, R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol group, N (R ) 2 , or an appropriately protected amino group, or R 1 and R 2 taken together have 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Forms a 7-membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring. In some embodiments, R 1 and R 2 of formula I are each independently R or OR. In other embodiments, R 1 and R 2 of formula I are each independently R, wherein R is hydrogen or an optionally substituted C 1-6 aliphatic group. According to another aspect of the present invention, R 1 and R 2 of formula I are taken together, 3-6 members having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. A saturated ring, a partially unsaturated ring, or an aryl ring. Yet another aspect of the present invention provides a compound of formula I, wherein R 1 and R 2 together form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring. In other embodiments, R 1 and R 2 of formula I are taken together to form a cyclopropyl ring.
いくつかの実施形態では、式Iのn部分は、0〜1である。他の実施形態では、式Iのn部分は1である。 In some embodiments, the n moiety of formula I is 0-1. In other embodiments, the n moiety of formula I is 1.
上記で全体的に定義するように、式IのR5基は、R5である、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適宜保護されたヒドロキシル基、SR、適宜保護されたチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適宜保護されたアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり、ここで、Tは、各々独立して、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、Tのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換されている。いくつかの実施形態では、Tは、各々独立して、原子価結合、あるいは直鎖または分枝状のC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Tのメチレン単位1個は、−O−、−N(R)−、または−S−で所望により置換されている。他の実施形態では、Tは、各々独立して、原子価結合、あるいは直鎖または分枝状のC1〜4アルキリデン鎖である。さらに別の実施形態では、Tはそれぞれ、原子価結合である。 As defined generally above, R 5 group of formula I is R 5, T-C (R ') 3, T-C (R') 2 C (R ") 3, R, OR , Optionally protected hydroxyl group, SR, optionally protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO ) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 Wherein T is each independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein the methylene unit of T is 2 to pieces, -O -, - N (R ) -, - S -, - C (O) -, - S (O) -, or -S (O) 2 - optionally in the Li Kui independently are substituted. In some embodiments, T are each independently a valence bond, or a linear or branched C 1 to 4 alkylidene chain wherein the T One methylene unit is optionally substituted with -O-, -N (R)-, or -S- In other embodiments, each T is independently a valence bond, or a straight chain. Or a branched C 1-4 alkylidene chain, In yet another embodiment, each T is a valence bond.
式IのR5基がT−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3である場合、R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択される。いくつかの実施形態では、R’およびR”は、各々独立して、R、OR、OC(O)R、SR、またはN(R)2である。他の実施形態では、R’およびR”は、各々独立して、R、OR、またはOC(O)Rである。R’基およびR”基の例としては、水素、CH3、OH、およびOC(O)CH3が挙げられる。 When the R 5 group of formula I is TC (R ′) 3 or TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2, NR (CO) OR, (CO) Selected from OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 . In some embodiments, R ′ and R ″ are each independently R, OR, OC (O) R, SR, or N (R) 2. In other embodiments, R ′ and R ′. Each independently represents R, OR, or OC (O) R. Examples of R ′ and R ″ groups include hydrogen, CH 3 , OH, and OC (O) CH 3 .
上記で全体的に定義するように、R5がT−C(R’)3またはT−CH(R’)C(R”)3である場合、R6とR5のR’基とは所望により一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、R5は、T−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3であり、R6とR5のR’基とは一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環を形成する。他の実施形態では、R5は、T−C(R’)3またはT−C(R’)2C(R”)3であり、R6とR5のR’基とは一緒になって、1個の酸素原子を有する6員飽和環を形成する。このような化合物は、Tが原子価結合である場合、式IIa(R5がT−C(R’)3の場合)およびIIb(R5がT−C(R’)2C(R”)3の場合): As defined generally above, when R 5 is TC (R ′) 3 or T—CH (R ′) C (R ″) 3 , R 6 and the R ′ group of R 5 are Together, if desired, form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated ring, or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. In such embodiments, R 5 is TC (R ′) 3 or TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , and R 6 and the R ′ group of R 5 are taken together. To form a 5- to 7-membered saturated ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. In other embodiments, R 5 is TC (R ′) 3 or TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , and R 6 and the R ′ group of R 5 are taken together. To form a 6-membered saturated ring having one oxygen atom, such compounds where, when T is a valence bond, Formula IIa (when R 5 is TC (R ′) 3 ) and IIb (when R 5 is TC (R ′) 2 C (R ″) 3 ):
を有する。
Have
上記で全体的に定義するように、式IのR5基は、とりわけ適宜保護されたヒドロキシル基、適宜保護されたチオール基、または適宜保護されたアミノ基である。ヒドロキシル保護基は、当技術分野でよく知られており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & Sons,1999に詳述されているものが挙げられる。さらに、式IのR5基の適宜保護されたヒドロキシル基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例としては、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロエート(トリメチルアセチル)、クロトン酸エステル、4−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−ベニル安息香酸エステル(benylbenzoate)、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル;および、メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリル、およびp−ニトロベンジルなどの炭酸エステルが挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、トリチル、t−ブチル、アリル、およびアリルオキシカルボニルエーテル、または誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチル、メチルチオメチル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキシメチル、β−(トリメチルシリル)エトキシメチル、およびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、p−メトキシベンジル(MPM)、3,4−ジメトキシベンジル、O−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、2−ピコリル、および4−ピコリルが挙げられる。 As defined generally above, the R 5 group of formula I is in particular a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, or a suitably protected amino group. Hydroxyl protecting groups are well known in the art and are described in Protecting Groups in Organic Synthesis, T., which is incorporated herein by reference in its entirety. W. Greene and P.M. G. M.M. Those detailed in Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Further examples of suitably protected hydroxyl groups of the R 5 group of formula I include, but are not limited to, esters, allyl ethers, ethers, silyl ethers, alkyl ethers, arylalkyl ethers, and alkoxyalkyl ethers. . Examples of such esters include formate, acetate, carbonate, and sulfonate. Specific examples include formic acid ester, benzoyl formic acid ester, chloroacetic acid ester, trifluoroacetic acid ester, methoxyacetic acid ester, triphenylmethoxyacetic acid ester, p-chlorophenoxyacetic acid ester, 3-phenylpropionic acid ester, 4-oxopentanoic acid Ester, 4,4- (ethylenedithio) pentanoic acid ester, pivaloate (trimethylacetyl), crotonic acid ester, 4-methoxy-crotonic acid ester, benzoic acid ester, p-benenylbenzoate, 2,4,4 6-trimethylbenzoate; and methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, vinyl, allyl, Carbonates, such as pre-p- nitrobenzyl and the like. Examples of such silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, and other trialkylsilyl ethers. Alkyl ethers include methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, trityl, t-butyl, allyl, and allyloxycarbonyl ether, or derivatives. Alkoxyalkyl ethers include acetals such as methoxymethyl, methylthiomethyl, (2-methoxyethoxy) methyl, benzyloxymethyl, β- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, and tetrahydropyranyl ether. Examples of arylalkyl ethers include benzyl, p-methoxybenzyl (MPM), 3,4-dimethoxybenzyl, O-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl. , 2-picolyl, and 4-picolyl.
チオール保護基は、当技術分野でよく知られており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & Sons,1999に詳述されているものが挙げられる。式IのR5部分の適宜保護されたチオール基としては、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボナート、チオカーバマートなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の数例としては、アルキルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテル、トリクロロエトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。 Thiol protecting groups are well known in the art and are disclosed in Protecting Groups in Organic Synthesis, T., which is incorporated herein by reference in its entirety. W. Greene and P.M. G. M.M. Those detailed in Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Appropriately protected thiol groups of the R 5 moiety of formula I include, but are not limited to, disulfides, thioethers, silylthioethers, thioesters, thiocarbonates, thiocarbamates, and the like. Some examples of such groups include, but are not limited to, alkyl thioether, benzyl thioether, substituted benzyl thioether, triphenylmethyl thioether, trichloroethoxycarbonyl, and the like.
本発明の別の態様によれば、式IのR5部分は、中性条件下、例えばAgNO3、HgCl2などで除去可能なチオール保護基である。他の中性条件としては、適切な還元剤を使用する還元が挙げられる。適切な還元剤としては、ジチオスレイトール(DTT)、メルカプトエタノール、ジチオナイト、還元グルタチオン、還元グルタレドキシン、還元チオレドキシン、トリスカルボキシエチルホスフィン(TCEP)などの置換ホスフィン、および他の任意のぺプチドもしくは有機ベース還元剤、または当業者に知られている他の試薬が挙げられる。本発明のさらに別の態様によれば、式IのR5部分は、「光開裂可能な」チオール保護基である。このような適切なチオール保護基は、当技術分野で知られており、ニトロベンジル基、テトラヒドロピラニル(THP)基、トリチル基、−CH2SCH3(MTM)、ジメチルメトキシメチル、または−CH2−S−S−ピリジン−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。当業者なら、本明細書に記載する適切なヒドロキシル保護基の多くも、チオール保護基として適切であることを理解されよう。 According to another aspect of the invention, the R 5 moiety of formula I is a thiol protecting group that can be removed under neutral conditions, such as with AgNO 3 , HgCl 2 , and the like. Other neutral conditions include reduction using an appropriate reducing agent. Suitable reducing agents include dithiothreitol (DTT), mercaptoethanol, dithionite, reduced glutathione, reduced glutaredoxin, reduced thioredoxin, substituted phosphines such as triscarboxyethylphosphine (TCEP), and any other peptide or organic base Reducing agents, or other reagents known to those skilled in the art. According to yet another aspect of the invention, the R 5 moiety of formula I is a “photocleavable” thiol protecting group. Such suitable thiol protecting groups are known in the art and include nitrobenzyl groups, tetrahydropyranyl (THP) groups, trityl groups, —CH 2 SCH 3 (MTM), dimethylmethoxymethyl, or —CH It includes 2 -S-S- pyridin-2-yl, but not limited thereto. One skilled in the art will appreciate that many of the suitable hydroxyl protecting groups described herein are also suitable as thiol protecting groups.
いくつかの実施形態では、式IのR5基は、適宜保護されたアミノ基である。アミノ保護基は、当技術分野でよく知られており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & Sons,1999に詳述されているものが挙げられる。前記R5部分の適宜保護されたアミノ基としては、さらにアラルキルアミン、カルバマート、環状イミド、アリルアミン、アミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキソカルボニル(CBZ)、アリル、フタルイミド、ベンジル(Bn)、フルオレニルメチルカルボニル(Fmoc)、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、R5部分のアミノ保護基はフタルイミドである。さらに別の実施形態では、R5部分のアミノ保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)基である。 In some embodiments, the R 5 group of formula I is an optionally protected amino group. Amino protecting groups are well known in the art and are described in Protecting Groups in Organic Synthesis, T., which is incorporated herein by reference in its entirety. W. Greene and P.M. G. M.M. Those detailed in Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Examples of the appropriately protected amino group of the R 5 moiety include, but are not limited to, aralkylamine, carbamate, cyclic imide, allylamine, amide and the like. Examples of such groups are t-butyloxycarbonyl (BOC), ethyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, trichloroethyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl (Alloc), benzyloxocarbonyl (CBZ), allyl, phthalimide, benzyl (Bn), fluorenylmethylcarbonyl (Fmoc), formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl, benzoyl and the like. In some embodiments, the amino protecting group of the R 5 moiety is phthalimide. In yet another embodiment, the amino protecting group of the R 5 moiety is a tert-butyloxycarbonyl (BOC) group.
上記で全体的に定義するように、式IのQ基は、原子価結合、あるいは所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Qのメチレン単位は2個まで、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−によって所望によりかつ独立に置換されている。いくつかの実施形態では、Qは、所望により置換された直鎖または分枝状の飽和または不飽和のC1〜2アルキリデン鎖であり、ここで、Qのメチレン単位は1個まで、−O−、−N(R)−、または−S−によって所望により置換されている。他の実施形態では、Qは−O−である。 As defined generally above, the Q group of formula I is a valence bond or an optionally substituted straight or branched saturated or unsaturated C 1-4 alkylidene chain, wherein , Q up to two methylene units, optionally by —O—, —N (R) —, —S—, —C (O) —, —S (O) —, or —S (O) 2 —. And independently substituted. In some embodiments, Q is an optionally substituted straight or branched saturated or unsaturated C 1-2 alkylidene chain, wherein Q has up to one methylene unit, —O Optionally substituted by-, -N (R)-, or -S-. In other embodiments, Q is —O—.
上記で全体的に定義するように、式IのR10基は、R、適宜保護されたヒドロキシル基、適宜保護されたチオール基、適宜保護されたアミノ基、所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、またはアリール単環式環、所望により置換された、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環、またはアリール二環式環、検出可能な部分、ポリマー残基、ペプチド、あるいは糖含有基または糖様基である。 As defined generally above, the R 10 group of formula I is R, optionally protected hydroxyl group, optionally protected thiol group, optionally protected amino group, optionally substituted nitrogen, oxygen Or a 3-8 membered saturated monocyclic, partially unsaturated monocyclic or aryl monocyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from sulfur, optionally substituted 8- to 10-membered saturated bicyclic ring, partially unsaturated bicyclic ring, or aryl bicyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, detection Possible moieties, polymer residues, peptides, or sugar-containing or sugar-like groups.
いくつかの実施形態では、式IのR10基は、糖含有基である。このような糖含有基は当業者に周知であり、「Essentials of Glycobiology」、Varki,A.ら編、Cold Spring Harbor Laboratory Press.Cold Spring Harbor,N.Y.2002に詳述されているものが挙げられる。いくつかの実施形態では、式IのR10基は、配糖体である。R10基の例としては、アラビノピラノシドおよびキシロピラノシドが挙げられる。いくつかの実施形態では、式IのR10基はキシロピラノシドである。いくつかの実施形態では、式IのR10基はアラビノピラノシドである。さらに別の実施形態では、式IのR10基は In some embodiments, the R 10 group of formula I is a sugar-containing group. Such sugar-containing groups are well known to those skilled in the art and are described in “Essentials of Glycobiology”, Varki, A .; Et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, N.A. Y. Those detailed in 2002 can be mentioned. In some embodiments, the R 10 group of formula I is a glycoside. Examples of R 10 groups include arabinopyranoside and xylopyranoside. In some embodiments, the R 10 group of formula I is a xylopyranoside. In some embodiments, the R 10 group of formula I is arabinopyranoside. In yet another embodiment, R 10 group of formula I
本発明の別の態様によれば、式IのR10基は、擬似糖である。このような擬似糖は当業者に周知であり、「Essentials of Glycobiology」に詳述されているものが挙げられる。例えば、本発明によって考えられる擬似糖基としては、シクリトールなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、R10はシクリトール部分であり、前記シクリトールは、IUPAC規約で定義されるように3個以上の各環原子上にヒドロキシル基を1個含むシクロアルカンである。他の実施形態では、このようなシクリトール部分としては、シロイノシトールなどのイノシトールが挙げられる。 According to another aspect of the invention, the R 10 group of formula I is a pseudosaccharide. Such pseudo sugars are well known to those skilled in the art and include those detailed in “Essentials of Glycobiology”. For example, pseudo sugar groups contemplated by the present invention include cyclitol and the like. In some embodiments, R 10 is a cyclitol moiety, wherein the cyclitol is a cycloalkane containing one hydroxyl group on each of three or more ring atoms as defined by the IUPAC convention. In other embodiments, such cyclitol moieties include inositols such as sylinositol.
さらに、式IのR10基の適切な糖様部分としては、非環式の糖基が挙げられる。このような基の数例としては、線状のアルキトールおよびエリトリトールなどが挙げられる。糖基は、環状または非環式の形で存在できることを理解されたい。したがって、糖基の非環式の形は、本発明によって式IのR10基の適切な糖様部分として考えられる。 Further, suitable sugar-like moieties of the R 10 group of formula I include acyclic sugar groups. Some examples of such groups include linear alkitols and erythritol. It should be understood that sugar groups can exist in cyclic or acyclic forms. Thus, an acyclic form of a sugar group is contemplated by the present invention as a suitable sugar-like moiety of the R 10 group of formula I.
いくつかの実施形態では、式IのR10基は検出可能な部分である。他の実施形態では、式IのR10基は、本明細書の上記に定義するように蛍光標識、蛍光色素、または蛍光体である。 In some embodiments, the R 10 group of formula I is a detectable moiety. In other embodiments, the R 10 group of formula I is a fluorescent label, fluorescent dye, or fluorophore as defined herein above.
本発明の別の態様によれば、式IのR10基はポリマー残基である。ポリマー残基は、当技術分野でよく知られており、「Chemistry of Protein Conjugation and Cross−Linking」、Shan S.Wong,CRC Press.Boca Raton,Florida.1991に詳述されるものが挙げられる。式IのR10基の適切なポリマー残基としては、PEGなどのポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(アミノ酸)、および本発明の化合物とコンジュゲートすることができる他のポリマー残基が挙げられる。 According to another aspect of the invention, the R 10 group of formula I is a polymer residue. Polymer residues are well known in the art and are described in “Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking”, Shan S .; Wong, CRC Press. Boca Raton, Florida. Those described in detail in 1991. Suitable polymer residues of the R 10 group of formula I include poly (alkylene oxides) such as PEG, poly (amino acids), and other polymer residues that can be conjugated with the compounds of the present invention.
上記で全体的に定義するように、式IのR10基は、とりわけ、適宜保護されたヒドロキシル基、適宜保護されたチオール基、または適宜保護されたアミノ基である。ヒドロキシル保護基は、当技術分野でよく知られており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & Sons,1999に詳述されているものが挙げられる。式IのR10基の適切なヒドロキシル保護基の例としては、さらにエステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体的例としては、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロエート(トリメチルアセチル)、クロトン酸エステル、4−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−ベニル安息香酸エステル(benylbenzoate)、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル;メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリル、およびp−ニトロベンジルなどの炭酸エステルが挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、トリチル、t−ブチル、アリル、およびアリルオキシカルボニルエーテル、または誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチル、メチルチオメチル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキシメチル、β−(トリメチルシリル)エトキシメチル、およびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、p−メトキシベンジル(MPM)、3,4−ジメトキシベンジル、O−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、2−ピコリル、および4−ピコリルが挙げられる。 As defined generally above, the R 10 group of formula I is, inter alia, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, or a suitably protected amino group. Hydroxyl protecting groups are well known in the art and are described in Protecting Groups in Organic Synthesis, T., which is incorporated herein by reference in its entirety. W. Greene and P.M. G. M.M. Those detailed in Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Examples of suitable hydroxyl protecting groups for the R 10 group of formula I further include, but are not limited to, esters, allyl ethers, ethers, silyl ethers, alkyl ethers, arylalkyl ethers, and alkoxyalkyl ethers. Examples of such esters include formate, acetate, carbonate, and sulfonate. Specific examples include formic acid ester, benzoyl formic acid ester, chloroacetic acid ester, trifluoroacetic acid ester, methoxyacetic acid ester, triphenylmethoxyacetic acid ester, p-chlorophenoxyacetic acid ester, 3-phenylpropionic acid ester, 4-oxopentane. Acid ester, 4,4- (ethylenedithio) pentanoic acid ester, pivaloate (trimethylacetyl), crotonic acid ester, 4-methoxy-crotonic acid ester, benzoic acid ester, p-benenylbenzoate, 2,4 , 6-trimethylbenzoate; methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, vinyl, allyl, and - it includes carbonates such as nitrobenzyl. Examples of such silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, and other trialkylsilyl ethers. Alkyl ethers include methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, trityl, t-butyl, allyl, and allyloxycarbonyl ether, or derivatives. Alkoxyalkyl ethers include acetals such as methoxymethyl, methylthiomethyl, (2-methoxyethoxy) methyl, benzyloxymethyl, β- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, and tetrahydropyranyl ether. Examples of arylalkyl ethers include benzyl, p-methoxybenzyl (MPM), 3,4-dimethoxybenzyl, O-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl. , 2-picolyl, and 4-picolyl.
チオール保護基は、当技術分野でよく知られており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & Sons,1999に詳述されているものが挙げられる。式IのR10部分の適切なチオール保護基としては、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボナート、チオカーバマートなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の数例としては、アルキルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテル、トリクロロエトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。 Thiol protecting groups are well known in the art and are disclosed in Protecting Groups in Organic Synthesis, T., which is incorporated herein by reference in its entirety. W. Greene and P.M. G. M.M. Those detailed in Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Suitable thiol protecting groups for the R 10 moiety of formula I include, but are not limited to, disulfides, thioethers, silyl thioethers, thioesters, thiocarbonates, thiocarbamates, and the like. Some examples of such groups include, but are not limited to, alkyl thioether, benzyl thioether, substituted benzyl thioether, triphenylmethyl thioether, trichloroethoxycarbonyl, and the like.
本発明の別の態様によれば、式IのR10部分は、中性条件下、例えばAgNO3、HgCl2などで除去可能なチオール保護基である。他の中性条件としては、適切な還元剤を使用する還元が挙げられる。適切な還元剤としては、ジチオスレイトール(DTT)、メルカプトエタノール、ジチオナイト、還元グルタチオン、還元グルタレドキシン、還元チオレドキシン、トリスカルボキシエチルホスフィン(TCEP)などの置換ホスフィン、および他の任意のペプチドもしくは有機ベースの還元剤、または当業者に知られている他の試薬が挙げられる。本発明のさらに別の態様によれば、式IのR10部分は、「光開裂可能な」チオール保護基である。このような適切なチオール保護基は、当技術分野で知られており、ニトロベンジル基、テトラヒドロピラニル(THP)基、トリチル基、−CH2SCH3(MTM)、ジメチルメトキシメチル、または−CH2−S−S−ピリジン−2−イルが挙げられるが、これらに限定されない。当業者なら、本明細書に記載する適切なヒドロキシル保護基の多くも、チオール保護基として適切であることを理解されよう。 According to another aspect of the invention, the R 10 moiety of formula I is a thiol protecting group that can be removed under neutral conditions, eg, AgNO 3 , HgCl 2 , and the like. Other neutral conditions include reduction using an appropriate reducing agent. Suitable reducing agents include dithiothreitol (DTT), mercaptoethanol, dithionite, reduced glutathione, reduced glutaredoxin, reduced thioredoxin, substituted phosphines such as triscarboxyethylphosphine (TCEP), and any other peptide or organic based Reducing agents, or other reagents known to those skilled in the art. According to yet another aspect of the invention, the R 10 moiety of formula I is a “photocleavable” thiol protecting group. Such suitable thiol protecting groups are known in the art and include nitrobenzyl groups, tetrahydropyranyl (THP) groups, trityl groups, —CH 2 SCH 3 (MTM), dimethylmethoxymethyl, or —CH It includes 2 -S-S- pyridin-2-yl, but not limited thereto. One skilled in the art will appreciate that many of the suitable hydroxyl protecting groups described herein are also suitable as thiol protecting groups.
いくつかの実施形態では、式IのR10基は、適宜保護されたアミノ基である。アミノ保護基は、当技術分野でよく知られており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & Sons,1999に詳述されているものが挙げられる。前記R10部分の適切なアミノ保護基としては、さらにアラルキルアミン、カルバマート、環状イミド、アリルアミン、アミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキソカルボニル(CBZ)、アリル、フタルイミド、ベンジル(Bn)、フルオレニルメチルカルボニル(Fmoc)、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、R10部分のアミノ保護基はフタルイミドである。さらに別の実施形態では、R10部分のアミノ保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)基である。 In some embodiments, the R 10 group of formula I is an optionally protected amino group. Amino protecting groups are well known in the art and are described in Protecting Groups in Organic Synthesis, T., which is incorporated herein by reference in its entirety. W. Greene and P.M. G. M.M. Those detailed in Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Suitable amino protecting groups for the R 10 moiety further include, but are not limited to, aralkylamines, carbamates, cyclic imides, allylamines, amides, and the like. Examples of such groups are t-butyloxycarbonyl (BOC), ethyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, trichloroethyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl (Alloc), benzyloxocarbonyl (CBZ), allyl, phthalimide, benzyl (Bn), fluorenylmethylcarbonyl (Fmoc), formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl, benzoyl and the like. In some embodiments, the amino protecting group of the R 10 moiety is phthalimide. In yet another embodiment, the amino protecting group of the R 10 moiety is a tert-butyloxycarbonyl (BOC) group.
いくつかの実施形態では、本発明は、式Iの化合物であって、下記: In some embodiments, the present invention is a compound of formula I, comprising:
上記で全体的に記載されるように、本発明は、式Iの化合物: As described generally above, the present invention provides compounds of formula I:
いくつかの実施形態では、式IのR1基とR2基は一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成する。他の実施形態では、式IのR1基とR2基は一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環を形成する。さらに別の実施形態では、式IのR1基とR2基は一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成する。本発明のさらに別の態様によれば、式I−bの化合物: In some embodiments, the R 1 and R 2 groups of formula I are taken together to form a 3-7 membered having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. A saturated ring, a partially unsaturated ring, or an aryl ring is formed. In other embodiments, the R 1 and R 2 groups of formula I are taken together, 3-6 membered saturated having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Form a ring. In yet another embodiment, the R 1 and R 2 groups of formula I are taken together to form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring. According to yet another aspect of the invention, the compound of formula Ib:
上記で全体的に定義するように、環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分不飽和、または芳香族である。いくつかの実施形態では、環Bは不飽和であり、R1およびR2は存在せず、したがって式IIの化合物: As defined generally above, Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated, or aromatic. In some embodiments, Ring B is unsaturated and R 1 and R 2 are absent, and thus compounds of formula II:
いくつかの実施形態では、式IIのn基は0〜1であり、式IIのG基は酸素である。 In some embodiments, the n group of formula II is 0-1 and the G group of formula II is oxygen.
別の態様によれば、本発明は、式II−aの化合物: According to another aspect, the present invention provides a compound of formula II-a:
いくつかの実施形態では、式II−aのn基は0〜1であり、式II−aのG基は酸素である。 In some embodiments, the n group of formula II-a is 0-1 and the G group of formula II-a is oxygen.
他の実施形態では、環Bと環Dは両方とも不飽和であり、R1、R2、およびR6は存在せず、したがって式IIIの化合物I: In other embodiments, ring B and ring D are both unsaturated, and R 1 , R 2 , and R 6 are absent, and thus compound I of formula III:
いくつかの実施形態では、式IIIのn基は0〜1であり、式IIIのG基は酸素である。 In some embodiments, the n group of formula III is 0-1 and the G group of formula III is oxygen.
別の実施形態によれば、本発明は、式IVの化合物: According to another embodiment, the present invention provides a compound of formula IV:
別の態様によれば、本発明は、式IV−aの化合物: According to another aspect, the present invention provides a compound of formula IV-a:
いくつかの実施形態では、式IV−aのG基は酸素である。他の実施形態では、式IV−aのR4基は、R、OR、または適宜保護されたヒドロキシル基である。さらに別の実施形態では、式IV−aのR4基はRである。 In some embodiments, the G group of formula IV-a is oxygen. In another embodiment, R 4 group of formula IV-a may, R, OR, or a suitably protected hydroxyl group. In yet another embodiment, the R 4 group of formula IV-a is R.
本発明のさらに別の態様は、式IV−bの化合物: Yet another embodiment of the present invention is a compound of formula IV-b:
いくつかの実施形態では、式IV−bのR1とR2基は一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環を形成する。他の実施形態では、式IV−bのR1とR2基は一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環を形成する。さらに別の実施形態では、式IV−bのR1とR2基は一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成する。本発明のさらに別の態様によれば、式IV−cの化合物: In some embodiments, the R 1 and R 2 groups of formula IV-b are taken together, 3-7 members having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. A saturated ring, a partially unsaturated ring, or an aryl ring. In other embodiments, the R 1 and R 2 groups of formula IV-b are taken together to form a 3-6 membered having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. A saturated ring is formed. In yet another embodiment, the R 1 and R 2 groups of formula IV-b are taken together to form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring. According to yet another aspect of the invention, compounds of formula IV-c:
いくつかの実施形態では、式IV−cのR7基は−OHである。 In some embodiments, the R 7 group of formula IV-c is —OH.
本発明のさらに別の態様によれば、式IV−dの化合物: According to yet another aspect of the invention, a compound of formula IV-d:
いくつかの実施形態では、式IV−dのR7基は−OHである。 In some embodiments, the R 7 group of formula IV-d is —OH.
他の具体例において、本発明は、式V:
環A、環B、環C、環Dおよび環Eは、各々独立して、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NRまたはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、N(R)2、または適当に保護されているアミノ基であるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−6脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり:
同じ窒素原子上の2つのRは、該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成してもよく;
nは0〜2であり;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
mは0〜2であり;
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
Tは、各々独立して、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Tの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよく;
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Qは、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Qの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
In other embodiments, the present invention provides compounds of formula V:
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated or aromatic;
G is S, CH 2 , NR or O;
R 1 and R 2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) 2 , or a suitably protected group. A 3-7 membered saturated ring having 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein R 1 and R 2 are Form a partially unsaturated ring or aryl ring;
Each R is independently substituted with 0-4 heteroatoms independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-6 aliphatic group, or nitrogen, oxygen, or sulfur; May be a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring:
Two R on the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, a 3-8 membered saturated ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; May form a partially unsaturated ring or an aryl ring;
n is 0-2;
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, ( Selected from CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
m is 0-2;
R 5 is TC (R ′) 3 , TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol Group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
Each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched chain, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of T are Optionally substituted independently by —O—, —N (R) —, —S—, —C (O) —, —S (O) —, or —S (O) 2 —. Often;
R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 together are nitrogen, oxygen Or a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from sulfur;
Q is a valence bond or an optionally substituted linear or branched, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of Q are optionally independent. And may be substituted by -O-, -N (R)-, -S-, -C (O)-, -S (O)-, or -S (O) 2- .
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
式Iで示される化合物に関して本明細書に記載する具体例は、式Vで示される化合物の個々の可変基に、単独および組み合わせて適用する。 Specific examples described herein with respect to the compounds of formula I apply individually and in combination to the individual variables of the compounds of formula V.
ある具体例において、Qは−O−である。他の具体例において、Qは−NH−である。 In certain embodiments, Q is —O—. In other embodiments, Q is —NH—.
他の具体例において、本発明は、式V−a:
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NR、またはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、N(R)2、または適当に保護されているアミノ基であるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−6脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり:
同じ窒素原子上の2つのRは、該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成してもよく;
nは0〜2であり;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
mは0〜2であり;
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
Tは、各々独立して、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Tの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよく;
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって:
(a)式V−b:
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NR、またはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、N(R)2、または適当に保護されているアミノ基であるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−6脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり:
同じ窒素原子上の2つのRは、該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成してもよく;
nは0〜2であり;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
mは0〜2であり;
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
Tは、各々独立して、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Tの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよく;
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
R10は、糖含有または糖様基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供し:
(b)式V−bで示される化合物を、適当な酵素で処理して、式V−aで示される化合物を得ること;
を含む方法を提供する。
In another embodiment, the present invention provides compounds of formula Va:
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated, or aromatic;
G is S, CH 2 , NR, or O;
R 1 and R 2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) 2 , or a suitably protected group. A 3-7 membered saturated ring having 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein R 1 and R 2 are Form a partially unsaturated ring or aryl ring;
Each R is independently substituted with 0-4 heteroatoms independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-6 aliphatic group, or nitrogen, oxygen, or sulfur; May be a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring:
Two R on the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, a 3-8 membered saturated ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; May form a partially unsaturated ring or an aryl ring;
n is 0-2;
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, ( Selected from CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
m is 0-2;
R 5 is TC (R ′) 3 , TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol Group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
Each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched chain, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of T are Optionally substituted independently by —O—, —N (R) —, —S—, —C (O) —, —S (O) —, or —S (O) 2 —. Often;
R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 taken together are nitrogen, oxygen Or a 3-7 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from sulfur]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
(A) Formula Vb:
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated, or aromatic;
G is S, CH 2 , NR, or O;
R 1 and R 2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) 2 , or a suitably protected group. A 3-7 membered saturated ring having 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein R 1 and R 2 are Form a partially unsaturated ring or aryl ring;
Each R is independently substituted with 0-4 heteroatoms independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-6 aliphatic group, or nitrogen, oxygen, or sulfur; May be a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring:
Two R on the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, a 3-8 membered saturated ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; May form a partially unsaturated ring or an aryl ring;
n is 0-2;
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, ( Selected from CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
m is 0-2;
R 5 is TC (R ′) 3 , TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol Group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
Each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched chain, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of T are Optionally substituted independently by —O—, —N (R) —, —S—, —C (O) —, —S (O) —, or —S (O) 2 —. Often;
R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 together are nitrogen, oxygen Or a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from sulfur;
R 10 is a sugar-containing or sugar-like group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
(B) treating a compound of formula Vb with a suitable enzyme to obtain a compound of formula Va;
A method comprising:
本明細書に記載する具体例は、式V−aおよびV−bで示される化合物の個々の可変基に、単独および組み合わせて適用する。 The specific examples described herein apply singly and in combination to the individual variables of the compounds of formula Va and Vb.
本明細書で用いられる場合、「適当な酵素」なる用語は、式V−bで示される化合物のR10糖部分を除去し、式V−aで示される化合物を形成することがきる、すなわち、グリコシド結合を加水分解することができるすべての酵素を意味する。かかる酵素は、当業者には公知である。ある具体例において、適当な酵素は、セルラーゼ、キシラナーゼ、キシロシダーゼ、グリシルリジン酸ヒドロラーゼ、またはグルクロニダーゼである。ある具体例において、適当な酵素は、セルラーゼである。他の具体例において、式V−bのR10基の糖部分は、アラビノピラノシドまたはキシロピラノシドである。この変換の詳細は実施例にて記載する。 As used herein, the term “appropriate enzyme” can remove the R 10 sugar moiety of a compound of formula Vb to form a compound of formula Va, , Means any enzyme capable of hydrolyzing glycosidic bonds. Such enzymes are known to those skilled in the art. In certain embodiments, suitable enzymes are cellulases, xylanases, xylosidases, glycyrrhizic acid hydrolases, or glucuronidases. In certain embodiments, a suitable enzyme is cellulase. In other embodiments, the sugar moiety of the R 10 group of formula Vb is arabinopyranoside or xylopyranoside. Details of this conversion are described in the examples.
ある具体例において、本発明は、式V−c、V−d、V−e、V−f、V−gまたはV−h:
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
In certain embodiments, the present invention provides compounds of formula Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, or Vh:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
他の態様において、本発明は、式VI:
環A、環B、環C、環Dおよび環Eは、各々独立して、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NRまたはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、N(R)2、または適当に保護されているアミノ基であるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−6脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり:
同じ窒素原子上の2つのRは、該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成してもよく;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Qは、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Qの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよく;
R10は、R、適当に保護されているヒドロキシル基、適当に保護されているチオール基、適当に保護されているアミノ基、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和単環、部分的に不飽和の単環、アリール単環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の飽和二環、部分的に不飽和の二環またはアリール二環、検出可能な基、ポリマー残渣、ペプチド、または糖含有または糖様基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
In other embodiments, the present invention provides compounds of formula VI:
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated or aromatic;
G is S, CH 2 , NR or O;
R 1 and R 2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) 2 , or a suitably protected group. A 3-7 membered saturated ring having 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein R 1 and R 2 are Form a partially unsaturated ring or aryl ring;
Each R is independently substituted with 0-4 heteroatoms independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-6 aliphatic group, or nitrogen, oxygen, or sulfur; May be a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring:
Two R on the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, a 3-8 membered saturated ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; May form a partially unsaturated ring or an aryl ring;
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, ( Selected from CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 together are nitrogen, oxygen Or a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from sulfur;
Q is a valence bond or an optionally substituted linear or branched, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of Q are optionally independent. And optionally substituted by -O-, -N (R)-, -S-, -C (O)-, -S (O)-, or -S (O) 2- .
R 10 is 0-4 independently selected from R, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, a suitably protected amino group, nitrogen, oxygen, or sulfur. 0 to 4 independently selected from optionally substituted 3-8 membered saturated monocyclic, partially unsaturated monocyclic, aryl monocyclic, nitrogen, oxygen, or sulfur Optionally substituted 8- to 10-membered saturated bicyclic, partially unsaturated bicyclic or aryl bicyclic, detectable group, polymer residue, peptide, or sugar-containing or sugar-like group Is]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
式Iで示される化合物に関して本明細書に記載する具体例は、式VIで示される化合物の個々の可変基に、単独および組み合わせて適用する。 Specific examples described herein with respect to compounds of formula I apply singly and in combination to the individual variables of the compounds of formula VI.
他の具体例において、本発明は、式VI:
環A、環B、環C、環Dおよび環Eは、各々独立して、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NRまたはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、N(R)2、または適当に保護されているアミノ基であるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−6脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり:
同じ窒素原子上の2つのRは、該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成してもよく;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Qは、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Qの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよく;
R10は、R、適当に保護されているヒドロキシル基、適当に保護されているチオール基、適当に保護されているアミノ基、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和単環、部分的に不飽和の単環、アリール単環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の飽和二環、部分的に不飽和の二環またはアリール二環、検出可能な基、ポリマー残渣、ペプチド、または糖含有または糖様基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって:
(a)式IV−a:
で示される化合物またはその塩を提供すること;および
(b)式VI−aのアセチル基を除去して式VIで示される化合物を得ること;
を含む方法を提供する。
In other embodiments, the present invention provides compounds of formula VI:
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated or aromatic;
G is S, CH 2 , NR or O;
R 1 and R 2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) 2 , or a suitably protected group. A 3-7 membered saturated ring having 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein R 1 and R 2 are Form a partially unsaturated ring or aryl ring;
Each R is independently substituted with 0-4 heteroatoms independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-6 aliphatic group, or nitrogen, oxygen, or sulfur; May be a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring:
Two R on the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, a 3-8 membered saturated ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; May form a partially unsaturated ring or an aryl ring;
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, ( Selected from CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 together are nitrogen, oxygen Or a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from sulfur;
Q is a valence bond or an optionally substituted linear or branched, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of Q are optionally independent. And optionally substituted by -O-, -N (R)-, -S-, -C (O)-, -S (O)-, or -S (O) 2- .
R 10 is 0-4 independently selected from R, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, a suitably protected amino group, nitrogen, oxygen, or sulfur. 0 to 4 independently selected from optionally substituted 3-8 membered saturated monocyclic, partially unsaturated monocyclic, aryl monocyclic, nitrogen, oxygen, or sulfur Optionally substituted 8- to 10-membered saturated bicyclic, partially unsaturated bicyclic or aryl bicyclic, detectable group, polymer residue, peptide, or sugar-containing or sugar-like group Is]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
(A) Formula IV-a:
And (b) removing the acetyl group of formula VI-a to obtain a compound of formula VI;
A method comprising:
式Iで示される化合物に関して本明細書に記載する具体例は、式VI−aで示される化合物の個々の可変基に、単独および組み合わせて適用する。 Specific examples described herein with respect to compounds of formula I apply individually and in combination to the individual variables of the compounds of formula VI-a.
ある具体例において、工程(b)のアセチル基の除去は、適当な塩基で処理することにより行われる。他の具体例において、工程(b)のアセチル基の除去は、適当な溶媒中で加熱することにより行われる。さらに他の具体例において、工程(b)のアセチル基の除去は、約40〜114℃で加熱することにより行われる。他の具体例において、工程(b)は、約60〜約90℃で行われる。 In certain embodiments, the removal of the acetyl group in step (b) is performed by treatment with a suitable base. In another embodiment, the removal of the acetyl group in step (b) is performed by heating in a suitable solvent. In yet another embodiment, the removal of the acetyl group in step (b) is performed by heating at about 40-114 ° C. In another embodiment, step (b) is performed at about 60 to about 90 ° C.
適当な溶媒は、反応の進行を促進することができる、単一の溶媒または溶媒混合物である。適当な溶媒は、1つまたはそれ以上の反応成分を可溶化することができるか、別として、適当な溶媒は、1つまたはそれ以上の反応成分の懸濁液の撹拌を促進することができる。本発明に有用な適当な溶媒の例としては、プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、極性または無極性非プロトン性溶媒またはこれらの混合物が挙げられる。かかる混合物は、例えば、プロトン性および非プロトン性溶媒の混合物、例えば、ベンゼン/メタノール/水;ベンゼン/水;DME/水等を含む。ある具体例において、適当な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばアルコールである。 A suitable solvent is a single solvent or solvent mixture that can facilitate the progress of the reaction. A suitable solvent can solubilize one or more reaction components, or alternatively, a suitable solvent can facilitate stirring of a suspension of one or more reaction components. . Examples of suitable solvents useful in the present invention include protic solvents, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, aromatic hydrocarbons, polar or nonpolar aprotic solvents or mixtures thereof. Such mixtures include, for example, a mixture of protic and aprotic solvents such as benzene / methanol / water; benzene / water; DME / water and the like. In certain embodiments, a suitable solvent is a polar aprotic solvent, such as an alcohol.
適当な塩基は、式VI−aで示される化合物のアセチル基を除去して、式VIで示される化合物を形成することを達成するのに十分に塩基性である試薬である。ある具体例において、適当な塩基は、適当な溶媒それ自体である。一例として、式VI−aで示される化合物のメタノール性溶液は、アセチル基を除去して、式VIで示される化合物を形成することを達成するのに十分に塩基性であることが見出された。この変換の詳細は、下記の実施例において示す。他の具体例において、適当な溶媒は、有機塩基である。さらなる他の具体例において、適当な塩基は、アルカリまたはアルカリ土類アルコキシドまたはヒドロキシドである。かかる塩基は、ナトリウムメトキシドまたは水酸化ナトリウムを含む。他の具体例において、適当な塩基はアンモニアである。 A suitable base is a reagent that is sufficiently basic to effect removal of the acetyl group of the compound of formula VI-a to form the compound of formula VI. In certain embodiments, the suitable base is the appropriate solvent itself. As an example, a methanolic solution of a compound of formula VI-a was found to be sufficiently basic to achieve removal of the acetyl group to form a compound of formula VI. It was. Details of this transformation are given in the examples below. In other embodiments, a suitable solvent is an organic base. In still other embodiments, a suitable base is an alkali or alkaline earth alkoxide or hydroxide. Such bases include sodium methoxide or sodium hydroxide. In other embodiments, the suitable base is ammonia.
ある具体例において、本発明は、式VIIまたはVIII:
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
In certain embodiments, the present invention provides compounds of formula VII or VIII:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
他の具体例において、本発明は、式IXまたはX:
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
In other embodiments, the invention provides compounds of formula IX or X:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の代表的な化合物を、下記表1に示す。
式IV−aおよびV−gで示される代表的な化合物を、下記表2に示す。
4.本化合物を提供する一般方法:
本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関して当業者に知られている合成および/または半合成の方法、ならびに下記の実施例で詳述する方法で調製または単離することができる。
活性成分の単離
4). General methods for providing the compounds:
The compounds of the invention can generally be prepared or isolated by synthetic and / or semi-synthetic methods known to those skilled in the art for analogous compounds, and by the methods detailed in the examples below.
Isolation of active ingredients
ブラックコホッシュ根(別名シミシフーガ・ラセモサ(cimicifuga racemosa)またはアクタエア・ラセモサ(actaea racemosa))から、いくつかの本発明の化合物を単離し、これらの化合物の構造を明らかにした。ブラックコホッシュ根抽出物、粉末、およびカプセルが、閉経期および婦人科の様々な障害の治療用に市販されている。しかし、意外にも、ブラックコホッシュ根中に存在するいくつかの化合物は、アミロイドβペプチド産生を調節および/または阻害する上で有用であることが見出された。具体的には、ブラックコホッシュ根からいくつかの化合物を単離し、同定した。これらの化合物は、アミロイドβペプチド産生、特にアミロイドβペプチド(1−42)を調節および/または阻害する上で有用である。このような化合物は、式Iに包含される。これらの化合物は、根中に一般的に見られる他の化合物を実質的に含まない形で単離され、利用され得る。あるいは、抽出物は根から調製することができ、前記抽出物は本発明の化合物中に濃縮されている。 Several compounds of the present invention were isolated from black cohosh roots (also known as cimicifuga racemosa or actea racemosa) and the structures of these compounds were elucidated. Black cohosh root extracts, powders, and capsules are commercially available for the treatment of various menopausal and gynecological disorders. Surprisingly, however, it has been found that some compounds present in black cohosh root are useful in modulating and / or inhibiting amyloid β peptide production. Specifically, several compounds were isolated and identified from black cohosh roots. These compounds are useful in modulating and / or inhibiting amyloid β peptide production, particularly amyloid β peptide (1-42). Such compounds are encompassed by Formula I. These compounds can be isolated and utilized in a form substantially free of other compounds commonly found in roots. Alternatively, the extract can be prepared from roots, said extract being concentrated in a compound of the invention.
本明細書の上記に記載するように、いくつかの本発明の化合物を、培養または野生のブラックコホッシュ根および根茎の標準的抽出物から単離する。本化合物を、培養中に成長した植物根組織または培養植物組織の培地からも単離できることも考えられる。培養中の植物根組織を成長させるこのような方法は、当業者に周知であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるHairy Roots,Culture and Applications、Pauline M.Doran,published by Harwood Academic Publishers,Amsterdam,The Netherlands.Copyright 1997 OPA (Overseas Publishers Association)Amsterdam B.V.ISBN 90−5702−117−Xに記載されるものが挙げられる。 As described hereinabove, some of the compounds of the invention are isolated from standard extracts of cultured or wild black cohosh roots and rhizomes. It is also contemplated that the present compounds can be isolated from plant root tissue grown during culture or from cultured plant tissue medium. Such methods of growing plant root tissue in culture are well known to those of skill in the art and are described herein by Hairy Roots, Culture and Applications, Pauline M., incorporated herein by reference in its entirety. Doran, published by Harwood Academic Publishers, Amsterdam, The Netherlands. Copyright 1997 OPA (Overseas Publishers Association) Amsterdam B.C. V. What is described in ISBN 90-5702-117-X is mentioned.
あるいは、本発明の化合物は、ブラックコホッシュおよび関連するシミシフーガ種の根および根茎からであろうと、または地上部からであろうと、これらの植物の抽出物中に見られる他の化合物を出発材料とする半合成方法で調製することができる。当業者であれば、合成前駆体が、限定するものではないが、Cimicifuga racemosa、Cimicifuga dahurica、Cimicifuga foetida、Cimicifuga heracleifolia、Cimicifuga japonica、Cimicifuga acerina、Cimicifuga acerima、Cimicifuga simplex、およびCimicifugaelata、Cimicifuga calthaefolia、Cimicifuga frigida、Cimicifuga laciniata、Cimicifuga mairei、Cimicifuga rubifolia、Cimicifuga americana、Cimicifuga biternata、およびCimicifuga bifidaまたはその亜種を含む、1つまたはそれ以上のシミシフーガ(Cimicifuga)種から得ることができることは認識できるだろう。これは、単離された化合物、または抽出物フラクション、または化合物の混合物の化学的または生物的な形質転換によって実現することができる。化学的な形質転換は、温度、pH、および/または様々な溶媒での処理の操作によって実現することができるが、これらに限定されない。生物的な形質転換は、単離された化合物、または抽出物フラクション、または化合物の混合物を植物組織、植物組織抽出物、他の微生物有機体、または任意の有機体から単離された酵素で処理することによって実現することができるが、これらに限定されない。 Alternatively, the compounds of the present invention are based on other compounds found in extracts of these plants, whether from the roots and rhizomes of black cohosh and related Simifuga species, or from the aerial part. It can be prepared by a semi-synthetic method. Those skilled in the art, the synthetic precursors, but are not limited to, Cimicifuga racemosa, Cimicifuga dahurica, Cimicifuga foetida, Cimicifuga heracleifolia, Cimicifuga japonica, Cimicifuga acerina, Cimicifuga acerima, Cimicifuga simplex, and Cimicifugaelata, Cimicifuga calthaefolia, Cimicifuga frigida , Cimicifuga lacinia, Cimicifuga mairei, Cimicifuga rubifolia, Cimicifuga americana, Cimicif It will be appreciated that it can be obtained from one or more Cimicifuga species, including uga bitternata and Cimicifuga bifida or subspecies thereof. This can be achieved by chemical or biological transformation of the isolated compound, or extract fraction, or mixture of compounds. Chemical transformation can be achieved by, but is not limited to, manipulation of temperature, pH, and / or treatment with various solvents. Biological transformation treats an isolated compound, or extract fraction, or mixture of compounds with plant tissue, plant tissue extracts, other microbial organisms, or enzymes isolated from any organism However, the present invention is not limited to these.
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも10重量%の本発明の化合物を含むブラックコホッシュ根の抽出物を提供する。他の実施形態では、本発明は、約10重量%〜約50重量%の本発明の化合物を含むブラックコホッシュ根の抽出物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、約10重量%〜約50重量%の本発明の化合物を含み、アクテインを実質的に含まないブラックコホッシュ根の抽出物を提供する。 In some embodiments, the present invention provides black cohosh root extract comprising at least 10% by weight of a compound of the present invention. In another embodiment, the present invention provides a black cohosh root extract comprising from about 10% to about 50% by weight of a compound of the present invention. In yet another embodiment, the present invention provides an extract of black cohosh root comprising about 10% to about 50% by weight of a compound of the present invention and substantially free of actein.
別の実施形態によれば、本発明は、ブラックコホッシュ根に見られる他の化合物を実質的に含まない式Iの化合物を提供する。本明細書では、用語「実質的に含まない」は、化合物は、ブラックコホッシュ根またはその抽出物に見られる化合物に比べて有意に高い比率の式Iの化合物で構成されていることを意味する。いくつかの実施形態では、本発明は、約1重量パーセント〜約99重量パーセントの量の式Iの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、約80%より高い化学的純度で提供される。他の実施形態では、式Iの化合物は、約90%より高い化学的純度で提供される。他の実施形態では、式Iの化合物は、HPLCクロマトグラムの全面積に対して、約10.0面積パーセントHPLC以下のブラックコホッシュ根の他の成分を含有する。他の実施形態では、式Iの化合物は、HPLCクロマトグラムの全面積に対して、約8.0面積パーセントHPLC以下、さらに別の実施形態では約3面積パーセント以下のブラックコホッシュ根の他の成分を含有する。 According to another embodiment, the present invention provides a compound of formula I that is substantially free of other compounds found in black cohosh roots. As used herein, the term “substantially free” means that the compound is composed of a significantly higher proportion of the compound of Formula I as compared to the compound found in black cohosh root or its extract. . In some embodiments, the present invention provides a compound of formula I in an amount of about 1 weight percent to about 99 weight percent. In some embodiments, the compound of formula I is provided in chemical purity greater than about 80%. In other embodiments, the compound of Formula I is provided with a chemical purity greater than about 90%. In other embodiments, the compound of Formula I contains no more than about 10.0 area percent HPLC of other components of black cohosh root relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, the compound of Formula I is about 8.0 area percent HPLC or less, and in another embodiment about 3 area percent or less other components of black cohosh root relative to the total area of the HPLC chromatogram. Containing.
下記に記載するように、本発明の化合物がブラックコホッシュ根中に通常は見られる他の化合物を実質的に含まない形であるかどうかを決定する方法は、当業者に知られている。ブラックコホッシュ根から以前に単離、同定された化合物としては、アクテオール、アセチルアクテオール、26−デオキシアクテオール、シミゲノール、アクテイン、26−デオキシアクテイン、およびシミシフゴシドを含めて、いくつかのシクロアルタノール系トリテルペンが挙げられる。(E)−イソフェルラ酸およびイソフラボンであるホルモノネチンも単離され、同定された。これらの化合物の代表例は、下記の構造:
したがって、本発明の別の実施形態は、アクテオール、アセチルアクテオール、26−デオキシアクテオール、シミゲノール、アクテイン、26−デオキシアクテイン、およびシミシフゴシドの1つまたはそれ以上を実質的に含まない式Iの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アクテオール、アセチルアクテオール、26−デオキシアクテオール、シミゲノール、アクテイン、26−デオキシアクテイン、およびシミシフゴシドを実質的に含まない式Iの化合物を提供する。 Accordingly, another embodiment of the present invention is a compound of formula I substantially free of one or more of acteol, acetylacteol, 26-deoxyacteol, shimigenol, actein, 26-deoxyactein, and shimisifgoside. A compound is provided. In some embodiments, the invention provides compounds of formula I that are substantially free of actol, acetylacteol, 26-deoxyacteol, shimigenol, actein, 26-deoxyactein, and shimisifgoside.
別の実施形態によれば、本発明は、アクテオール、アセチルアクテオール、26−デオキシアクテオール、シミゲノール、アクテイン、26−デオキシアクテイン、およびシミシフゴシドの1つまたはそれ以上の量を減少させた、式Iの化合物中に濃縮されたブラックコホッシュ根の抽出物を提供する。さらに別の実施形態によれば、本発明は、アクテオール、アセチルアクテオール、26−デオキシアクテオール、シミゲノール、アクテイン、26−デオキシアクテイン、およびシミシフゴシドのそれぞれの量を減少させた、式Iの化合物中に濃縮されたブラックコホッシュ根の抽出物を提供する。 According to another embodiment, the present invention provides a compound having reduced amounts of one or more of acteol, acetylacteol, 26-deoxyacteol, simigenol, actein, 26-deoxyactein, and shimisifgoside. An extract of black cohosh root concentrated in a compound of I is provided. According to yet another embodiment, the present invention provides compounds of formula I wherein the amount of each of acteol, acetylacteol, 26-deoxyacteol, shimigenol, actein, 26-deoxyactein, and shimisifgoside is reduced. An extract of black cohosh root concentrated in is provided.
ブラックコホッシュ根の個々の活性成分を抽出、単離、および/または精製するための様々な技法が、当技術分野でよく知られている。本発明は、本明細書に記載するような活性成分を同定することも、このような成分を本明細書に記載する本発明の組成物に組み込むことも包含する。 Various techniques for extracting, isolating and / or purifying individual active ingredients of black cohosh root are well known in the art. The invention encompasses identifying active ingredients as described herein and incorporating such ingredients into the compositions of the invention described herein.
ブラックコホッシュ抽出物の個々の活性成分は、本明細書に記載するように同定することができ、当技術分野で知られている任意の技法を使用して単離および/または精製することができる。活性成分は、任意の形の根自体、またはとりわけ本発明の抽出物の混合物もしくは市販の抽出物の滲出液からから精製することができる。精製で使用することができる様々な技法としては、濾過、選択的沈殿、有機溶媒による抽出、水性溶媒による抽出、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、および当業者に知られている他の方法が挙げられる。 Individual active ingredients of black cohosh extract can be identified as described herein and can be isolated and / or purified using any technique known in the art. . The active ingredient can be purified from any form of root itself, or in particular from a mixture of extracts of the invention or exudates of commercial extracts. Various techniques that can be used in purification include filtration, selective precipitation, extraction with organic solvents, extraction with aqueous solvents, column chromatography (silica gel), high performance liquid chromatography (HPLC), and are known to those skilled in the art. Other methods are mentioned.
いくつかの実施形態によれば、本抽出物は、ブラックコホッシュ根の単離フラクションを使用するものである。単離フラクションは、根自体から、例えばクロマトグラフィーによる手段、蒸留、沈殿、抽出、濾過、または他の方式で取り出された、副次的な量の根物質を意味する。他の実施形態では、根抽出物およびフラクションをクロマトグラフィー、蒸留、沈殿、または抽出によってそれから取り出す。このような抽出および単離の技法は当業者に周知である。これらの技法のいくつかの詳細は、下記の実施例のセクションに記載されている。 According to some embodiments, the extract uses an isolated fraction of black cohosh root. By isolated fraction is meant a minor amount of root material removed from the root itself, eg, by chromatographic means, distillation, precipitation, extraction, filtration, or otherwise. In other embodiments, root extracts and fractions are removed therefrom by chromatography, distillation, precipitation, or extraction. Such extraction and isolation techniques are well known to those skilled in the art. Some details of these techniques are described in the Examples section below.
本発明の他の実施形態によれば、活性な化合物の存在および純度は、数件名を挙げれば、核磁気分光法(NMR)、質量分光法、赤外分光法(IR)、紫外可視分光法、元素分析法、および旋光分析法、屈折計法などを含めて、化学的方法によって評価する。このような分析方法は当業者に知られている。他の実施形態では、ブラックコホッシュ根から単離された活性な化合物の化学構造を、数件名を挙げれば、NMR、質量分光法、赤外分光法(IR)、紫外可視分光法、元素分析法、旋光分析法、屈折計法、およびX線結晶構造解析法などを含めて、当業者に知られている方法で決定する。 According to other embodiments of the present invention, the presence and purity of the active compound is determined by nuclear magnetic spectroscopy (NMR), mass spectroscopy, infrared spectroscopy (IR), UV-visible spectroscopy, to name a few cases. Evaluation by chemical methods, including elemental analysis, optical rotation analysis, and refractometry. Such analytical methods are known to those skilled in the art. In other embodiments, the chemical structure of an active compound isolated from black cohosh roots is described by NMR, mass spectroscopy, infrared spectroscopy (IR), UV-visible spectroscopy, elemental analysis, to name a few cases. , Optical rotation analysis method, refractometer method, X-ray crystal structure analysis method, etc.
いくつかの例示的実施形態を、本明細書の上記に記載するが、当業者が一般に利用可能な方法によって適切な出発材料を使用して、一般に上記で全体的に記載される方法に従って、本発明の根抽出物を調製できることを理解されたい。 Several exemplary embodiments are described hereinabove, but are generally described according to the methods generally described above, using appropriate starting materials according to methods generally available to those skilled in the art. It should be understood that the root extract of the invention can be prepared.
5.使用、製剤、および投与
医薬上許容される組成物
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載する化合物のいずれかを含み、医薬上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを所望により含む医薬上許容される組成物が提供される。いくつかの実施形態では、これらの組成物は、さらに1つまたはそれ以上の追加の治療剤を所望により含む。
5). Uses, Formulations, and Administration Pharmaceutically Acceptable Compositions According to another aspect of the present invention, optionally comprising a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle comprising any of the compounds described herein. Pharmaceutically acceptable compositions comprising are provided. In some embodiments, these compositions optionally further comprise one or more additional therapeutic agents.
本発明の化合物のいくつかは、治療のため遊離の形で、または適切な場合にその医薬上許容される塩として存在できることも理解されよう。 It will also be appreciated that some of the compounds of the present invention may exist in free form for treatment, or where appropriate, as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本明細書では、用語「医薬上許容される塩」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、適切な利益/危険比に相応するそれらの塩を意味する。「医薬上許容される塩」は、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に本発明の化合物、または医薬として活性なその代謝物もしくは残基になることができる本発明の化合物の非毒性の任意の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書では、用語「医薬として活性なその代謝物または残基」はその代謝物または残基も本発明による医薬として活性な化合物であることを意味する。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” is used within the scope of good medical judgment and in contact with human and lower animal tissues without excessive toxicity, irritation, allergic response, etc. Means those salts corresponding to the appropriate benefit / risk ratio. A “pharmaceutically acceptable salt” is a non-toxicity of a compound of the present invention that can directly or indirectly become a pharmaceutically active metabolite or residue thereof when administered to a recipient. Or any ester salt. As used herein, the term “pharmaceutically active metabolite or residue” means that the metabolite or residue is also a pharmaceutically active compound according to the invention.
医薬上許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、S.M.Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19に医薬上許容される塩を詳述する。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、適切な無機酸、有機酸、および塩基に由来するものが挙げられる。医薬上許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換など当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化することも考慮する。このような四級化によって、水溶性、油溶性、または分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに医薬上許容される塩としては、適切な場合には、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナート、およびアリールスルホナートなどの対イオンを使用して形成された無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。 Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. M.M. Berge et al., J. B., incorporated herein by reference. Describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those derived from suitable inorganic acids, organic acids, and bases. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, or acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, A salt of an amino group formed using an organic acid such as succinic acid or malonic acid, or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, Camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate , Heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate , Methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinic acid, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoic acid , Pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, Examples thereof include p-toluenesulfonate, undecanoate, and valerate. Salts derived from appropriate bases include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts. The present invention also contemplates quaternizing any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. By such quaternization, a water-soluble, oil-soluble or dispersible product can be obtained. Representative alkali metal salts or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and the like. Further pharmaceutically acceptable salts were formed using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates, and aryl sulfonates where appropriate. Non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations are included.
本発明の組成物は、さらに、医薬上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含むことができ、本明細書では、所望の特定剤形に適したすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、粘稠化もしくは乳化剤、防腐剤、固形結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16版、E.W.Martin (Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)は、医薬上許容される組成物を製剤する上で使用される様々な担体、およびその周知の調製技法を開示する。任意の従来の担体媒体は、任意の望ましくない生物的効果を生じること、またはその他の方法で、医薬上許容される組成物の他の任意の成分と有害に相互作用することなどによって本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。医薬上許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスファートなどの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖;トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;トラガカント末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオ脂や坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油;サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油、および大豆油などの油;プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張性生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、リン酸緩衝溶液が挙げられるが、これらに限定されず、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなど他の非毒性の相溶性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤も、製剤者の判断に従って、組成物中に存在することができる。 The compositions of the present invention can further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle, where any solvent, diluent, or other liquid suitable for the particular dosage form desired. Vehicles, dispersion or suspension aids, surfactants, isotonic agents, thickening or emulsifying agents, preservatives, solid binders, lubricants and the like can be mentioned. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, E.I. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) discloses various carriers used in formulating pharmaceutically acceptable compositions, and well-known preparation techniques thereof. Any conventional carrier medium may produce any undesirable biological effect, or otherwise adversely interact with any other component of the pharmaceutically acceptable composition, etc. Except as otherwise incompatible with the compound, its use is considered to be within the scope of the present invention. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include ion exchangers, serum proteins such as alumina, aluminum stearate, lecithin, human serum albumin, buffer substances such as phosphate, glycine, sorbine Acid or potassium sorbate, partial glyceride mixture of saturated vegetable fatty acids, salt or electrolyte such as water, protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl Sugars such as pyrrolidone, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene-block polymer, wool fat, lactose, glucose, and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; carboxymethyl Cellulose and its derivatives such as sodium cellulose, ethyl cellulose, and cellulose acetate; tragacanth powder; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; peanut oil, cottonseed oil; safflower oil; sesame oil; olive oil; Oils, and oils such as soybean oil; glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free Water; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol, phosphate buffer solutions, but not limited to other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, and coloring Agent, release , Coating agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives, and also antioxidants, according to the judgment of the formulator, can be present in the composition.
本発明によって提供される組成物は、併用療法で使用することができる。すなわち、本組成物を、1つまたはそれ以上の他の所望の治療剤または医療手順と同時に、それより先に、またはその後に投与することができる。併用レジメンで使用する治療法(治療剤または手順)の特定の組合せは、所望の治療剤および/または手順の適合性、ならびに実現されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用する療法は、同じ障害に対して所望の効果(例えば、本明細書に記載する化合物を、同じ障害を治療するために使用する別の治療剤と同時に投与することができる)を実現でき、または異なる効果(例えば、任意の副作用の制御)を実現できることも理解されよう。 The compositions provided by the present invention can be used in combination therapy. That is, the composition can be administered concurrently with, prior to, or after one or more other desired therapeutic agents or medical procedures. The particular combination of therapies (therapeutic agents or procedures) used in the combination regimen takes into account the suitability of the desired therapeutic agent and / or procedure, and the desired therapeutic effect to be realized. The therapy used can achieve the desired effect on the same disorder (eg, a compound described herein can be administered concurrently with another therapeutic agent used to treat the same disorder) It will also be appreciated that different effects (eg, control of any side effects) can be achieved.
例えば、周知の有用な神経変性障害治療剤を、本発明の組成物と組み合わせて、アルツハイマー病などの神経変性障害を治療することができる。このような周知の有用な神経変性障害治療剤の例としては、ドネペジル、メマンチン(およびNMDA阻害剤のような関連化合物)、エクセロン(Exelon)(登録商標)を含めて、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などのアルツハイマー病治療剤;L−DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなどのパーキンソン病治療剤;βインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)、およびミトキサントロンなどの多発性硬化症(MS)治療剤;リルゾール、ならびに抗パーキンソン剤が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性障害を治療するのに有用な最新療法のより包括的な考察については、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれるhttp://www.fda.govのFDA承認薬リスト、およびMerck Manual、第17版、1999を参照のこと。 For example, a known useful neurodegenerative disorder therapeutic agent can be combined with the composition of the present invention to treat a neurodegenerative disorder such as Alzheimer's disease. Examples of such well known useful neurodegenerative disorder therapeutic agents include donepezil, memantine (and related compounds such as NMDA inhibitors), Exelon®, and the like, such as acetylcholinesterase inhibitors Alzheimer's disease treatments; Parkinson's treatments such as L-DOPA / carbidopa, entacapone, lopinlol, pramipexole, bromocriptine, pergolide, trihexefendil, and amantadine; β-interferons (eg, Avonex® and Rebif®) )), Copaxone®, and multiple sclerosis (MS) therapeutic agents such as mitoxantrone; riluzole, and anti-parkinsonian agents. For a more comprehensive discussion of the latest therapies useful for treating neurodegenerative disorders, see http: // www. fda. See gov's FDA Approved Drug List and Merck Manual, 17th Edition, 1999.
他の実施形態では、本発明の化合物を、アルツハイマー病などの神経変性障害の有用な他の治療剤と組み合わせる。このような治療剤としては、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、凝集阻害剤、金属キレート剤、酸化防止剤、および神経保護薬が挙げられる。 In other embodiments, the compounds of the invention are combined with other therapeutic agents useful for neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease. Such therapeutic agents include β-secretase inhibitors, γ-secretase inhibitors, aggregation inhibitors, metal chelators, antioxidants, and neuroprotective agents.
本明細書では、用語「組合せ」、「組み合わせた」、および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または連続投与を意味する。例えば、本発明の化合物と別の治療剤を、別々の単位投与剤形でまたは一緒に単回投与剤形で同時投与または連続投与することができる。したがって、本発明は、式Iの化合物、追加の治療剤、および医薬上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単回投与剤形を提供する。 As used herein, the terms “combination”, “combined”, and related terms mean simultaneous or sequential administration of therapeutic agents according to the present invention. For example, a compound of the present invention and another therapeutic agent can be co-administered or separately in separate unit dosage forms or together in a single dosage form. Accordingly, the present invention provides a single dosage form comprising a compound of formula I, an additional therapeutic agent, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle.
本発明の阻害剤と組み合わせることもできる治療剤の他の例としては、アルブテロールやSingulair(登録商標)などの喘息治療剤;ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなどの統合失調症治療剤;コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症剤;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬などの神経栄養因子;β遮断薬、ACE阻害剤、利尿剤、ニトラート、カルシウムチャネル阻害薬、およびスタチンなどの心血管疾患治療剤;コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤などの肝疾患治療剤;コルチコステロイド、抗白血病薬、および増殖因子などの血液障害治療剤;ならびにγ−グロブリンなどの免疫不全障害治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。 Other examples of therapeutic agents that can also be combined with the inhibitors of the present invention include asthma therapeutic agents such as albuterol and Singulair®; schizophrenia therapeutic agents such as diplexa, rispadar, seroquel, and haloperidol; cortico Anti-inflammatory agents such as steroids, TNF blockers, IL-1 RA, azathioprine, cyclophosphamide, and sulfasalazine; cyclosporine, tacrolimus, rapamycin, mycophenolate mofetil, interferon, corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine, And immunosuppressive agents such as sulfasalazine; neurotrophic factors such as acetylcholinesterase inhibitors, MAO inhibitors, interferons, anticonvulsants, ion channel blockers; beta blockers, AC Cardiovascular disease therapeutic agents such as E inhibitors, diuretics, nitrates, calcium channel inhibitors, and statins; liver disease therapeutic agents such as corticosteroids, cholestyramine, interferon, and antiviral agents; corticosteroids, anti-leukemia Examples include, but are not limited to, drugs, and blood disorder therapeutic agents such as growth factors; and immunodeficiency disorder therapeutic agents such as γ-globulin.
本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物として通常投与するはずの量以下である。いくつかの実施形態では、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含有する本組成物中の追加の治療剤の量は、組成物中に通常存在する量の約50%〜100%の範囲である。 The amount of additional therapeutic agent present in the composition of the present invention is below the amount that would normally be administered as a composition comprising that therapeutic agent as the only active agent. In some embodiments, the amount of additional therapeutic agent in the present composition containing that therapeutic agent as the only therapeutically active agent ranges from about 50% to 100% of the amount normally present in the composition. is there.
代替の実施形態では、追加の治療剤を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、前記患者に追加の治療剤を別々に投与する追加の工程を含む。これらの追加の治療剤を別々に投与する場合、本発明の組成物の投与の前、それと連続的に、またはその後に患者に投与することができる。 In an alternative embodiment, a method of the invention that utilizes a composition that does not contain an additional therapeutic agent includes the additional step of separately administering the additional therapeutic agent to the patient. If these additional therapeutic agents are administered separately, they can be administered to the patient prior to, sequentially with, or after administration of the composition of the present invention.
本発明の医薬上許容される組成物を、ヒトおよび他の動物に、治療対象の障害の重篤度に応じて、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与(粉剤、軟膏剤、または滴剤などによる)、口腔内投与、経口噴霧剤または経鼻噴霧剤などとして投与することができる。いくつかの実施形態では、被検者の体重/日、1回または複数回/日の用量レベルとして、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの本発明の化合物を経口投与または非経口投与して、所望の治療効果を得ることができる。 The pharmaceutically acceptable composition of the present invention is administered to humans and other animals according to the severity of the disorder to be treated, oral administration, rectal administration, parenteral administration, intracisternal administration, intravaginal administration, It can be administered as intraperitoneal administration, topical administration (by powder, ointment, drops, etc.), buccal administration, oral spray or nasal spray. In some embodiments, the subject's body weight / day, one or more daily dose levels, is about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg, preferably about 1 mg / kg to about 25 mg / kg. These compounds of the present invention can be administered orally or parenterally to obtain the desired therapeutic effect.
経口投与用の液体剤形としては、医薬上許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性な化合物に加えて、液体剤形は、一般的に当技術分野で使用される不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤など(エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など)を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。 Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the active compound, liquid dosage forms are generally inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers, and emulsifiers (ethyl alcohol, isopropyl alcohol, carbonate Ethyl, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil (specifically, cottonseed oil, peanut oil, corn oil, embryo oil, olive oil, castor oil, and sesame oil) ), Fatty acid esters of glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, and sorbitan, and mixtures thereof). In addition to inert diluents, oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
注射製剤、例えば無菌の水性または油性懸濁注射剤は、知られている技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して製剤することができる。無菌の注射製剤は、非経口的に許容できる無毒性希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射液剤、懸濁剤、または乳剤、例えば1,3−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用することができる許容できるビヒクルおよび溶媒の中で、水、リンゲル液、U.S.P.、および等張食塩水が有用である。さらに、無菌の不揮発性油を、通常溶媒または懸濁媒体として使用する。この目的には、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意の無菌不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射液の調製で使用する。 Injectable preparations, for example, sterile aqueous or oily suspension injections can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be used, water, Ringer's solution, U.S.A. S. P. , And isotonic saline are useful. In addition, sterile, fixed oils are usually used as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
この注射製剤を、例えば細菌保持フィルターを用いて濾過すること、または使用前に無菌の水もしくは他の無菌の注射用媒体に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。 The injectable preparation may be filtered using, for example, a bacteria-retaining filter, or a sterilant in the form of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. It can be sterilized by incorporation.
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射による化合物の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、低水溶性の結晶質または非晶質の材料からなる液体懸濁剤を使用することによって実施することができる。このとき、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は結晶のサイズおよび結晶形に依存することができる。あるいは、非経口投与剤形の化合物の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって実施される。デポー注射剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても調製される。 In order to prolong the effect of the compounds of the invention, it is often desirable to delay the absorption of the compound by subcutaneous or intramuscular injection. This can be done by using a liquid suspension consisting of a crystalline or amorphous material with low water solubility. At this time, the absorption rate of the compound depends on its dissolution rate, and this dissolution rate can depend on the crystal size and crystal form. Alternatively, delayed absorption of a compound in a parenteral dosage form is accomplished by dissolving or suspending the compound in an oil vehicle. Depot injectable dosage forms are made by forming microencapsule matrices of the compound in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of compound to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of compound release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the compound in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
直腸投与または腟内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、カカオ脂、ポリエチレングリコールなど、適切な非刺激性の賦形剤または担体混合することによって調製することができる坐剤、あるいは周囲温度においては固体であるが体温においては液体であり、したがって直腸または膣腔で溶融し、活性な化合物を放出する坐剤ワックスである。 Compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories that can be prepared by mixing the compounds of the present invention with a suitable non-irritating excipient or carrier, such as cocoa butter or polyethylene glycol. Or a suppository wax that is solid at ambient temperature but liquid at body temperature and therefore melts in the rectum or vaginal cavity to release the active compound.
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性な化合物を、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなど、少なくとも1つの医薬上許容される不活性な賦形剤もしくは担体、ならびに/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または延長剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールやモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物などと混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。 Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound is selected from at least one pharmaceutically acceptable inert excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or a) starch, lactose, sucrose, Fillers or extenders such as glucose, mannitol, and silicic acid, b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, c) humectants such as glycerol, d) agar, Calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, some silicic acids, disintegrants such as sodium carbonate, e) dissolution retardants such as paraffin, f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds, g) Cetyl alcohol and mono Humectants such as glycerol tealine, h) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof Mix. In the case of capsules, tablets, and pills, the dosage forms can also contain buffering agents.
同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらの固体剤形は、不透明化剤を所望により含有することができ、活性成分のみまたはそれを優先的に、腸管のある部位で、所望により遅延放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマーの物質およびワックスが挙げられる。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用することができる。 Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactose, and high molecular weight polyethylene glycols. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical art. These solid dosage forms can optionally contain opacifiers, and can be active ingredients alone or preferentially as a composition that optionally delays release at a site in the intestine. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactose, and high molecular weight polyethylene glycols.
活性な化合物は、上記に指摘した1つまたはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化した形とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性な化合物をスクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性な希釈剤と混和することができる。このような剤形は、通常の慣行通りに、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムや微結晶セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。これらは、不透明化剤を所望により含有することができ、活性成分のみまたはそれを優先的に、腸管のある部位で、所望により遅延方式で放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマーの物質およびワックスが挙げられる。 The active compound can also be in microencapsulated form with one or more excipients as noted above. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, controlled release coatings and other coatings well known in the pharmaceutical art. In such solid dosage forms, the active compound can be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose, or starch. Such dosage forms may also contain additional materials other than inert diluents, such as tableting lubricants such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose, and other tableting aids in accordance with normal practice. it can. In the case of capsules, tablets, and pills, the dosage forms can also contain buffering agents. These can optionally contain opacifiers, and can also be compositions that release only the active ingredient or preferentially in a part of the intestine, optionally in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が挙げられる。必要とされ得る場合には、活性成分を、無菌条件下で、医薬上許容される担体、および任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と混和する。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明では、化合物の体へのデリバリー制御をもたらす利点を追加する経皮貼付剤の使用も考えられる。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流入を増大させることもできる。この速度は、速度制御メンブランを設けることによって、あるいは化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散することによって制御することができる。 Dosage forms for topical or transdermal administration of the compounds of the present invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants, or patches. . If required, the active ingredient is admixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives or buffers. Ophthalmic formulations, ear drops, and eye drops are also considered to be within the scope of this invention. In addition, the present invention contemplates the use of transdermal patches that add the advantage of providing controlled delivery of the compound to the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispensing the compound in the proper medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin. This rate can be controlled by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
いくつかの実施形態では、本発明は、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物を約1重量パーセント〜約99重量パーセントの量で含有する組成物を提供する。他の実施形態では、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物を含有する組成物は、HPLCクロマトグラムの全面積に対して、HPLCで約10.0面積パーセント以下のブラックコホッシュ根の他の成分を含有する。他の実施形態では、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物を含有する組成物は、HPLCクロマトグラムの全面積に対して、HPLCで約8.0面積パーセント以下、さらに別の実施形態では約3面積パーセント以下のブラックコホッシュ根の他の成分を含有する。 In some embodiments, the present invention provides a compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X Compositions are provided containing in an amount of 1 weight percent to about 99 weight percent. In other embodiments, the composition containing any compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X is Contains no more than about 10.0 area percent other components of black cohosh root by HPLC, based on the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, the composition containing any compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X is Contains no more than about 8.0 area percent by HPLC, and in another embodiment no more than about 3 area percent of other components of black cohosh root, based on the total area of the HPLC chromatogram.
化合物および医薬上許容される組成物の使用
本発明の化合物は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチド産生を調節および/または阻害するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチド産生を伴う障害を治療し、またはその重篤度を減ずるのに有用である。
Use of Compounds and Pharmaceutically Acceptable Compositions The compounds of the present invention are useful for modulating and / or inhibiting amyloid β (1-42) peptide production in a patient. Accordingly, the compounds of the present invention are useful for treating or reducing the severity of disorders associated with amyloid β (1-42) peptide production in a patient.
本発明の方法による化合物、抽出物、および組成物は、神経変性障害を治療し、またはその重篤度を減ずるのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。正確な必要量は、被検者の種、年齢、および全身状態、感染の重篤度、特定の作用剤、その投与モードなどに応じて、被検者ごとに異なる。 The compounds, extracts, and compositions according to the methods of the invention can be administered using any amount and any route of administration effective to treat or reduce the severity of a neurodegenerative disorder. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the subject's species, age, and general condition, severity of infection, the particular agent, its mode of administration, and the like.
いくつかの実施形態では、本発明は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチド産生を調節および/または阻害する方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、または前記化合物を含む医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチド産生を選択的に調節および/または阻害する方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチドレベルを低減する方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、細胞におけるアミロイドβ(1−42)ペプチドレベルを低減する方法であって、前記細胞を式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物と接触させることを含む方法を提供する。別の実施形態は、細胞におけるアミロイドβ(1−40)ペプチドレベルを実質的に低減することなく、細胞におけるアミロイドβ(1−42)を低減する方法であって、前記細胞を式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物と接触させることを含む方法を提供する。さらに別の実施形態は、細胞におけるアミロイドβ(1−42)を低減し、細胞におけるアミロイドβ(1−37)およびアミロイドβ(1−39)の少なくとも一方を増大させる方法であって、前記細胞を式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物と接触させることを含む方法を提供する。 In some embodiments, the present invention provides a method of modulating and / or inhibiting amyloid β (1-42) peptide production in a patient comprising the steps of formula I, II, III, IV-a, IV -B, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or a compound represented by X, or a pharmaceutically acceptable composition comprising said compound. In another embodiment, the present invention provides a method for selectively modulating and / or inhibiting amyloid β (1-42) peptide production in a patient comprising the steps of formula I, II, III, IV-a , IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. In yet another embodiment, the invention relates to a method of reducing amyloid β (1-42) peptide levels in a patient, wherein said patient is treated with Formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV -Providing a method comprising administering any compound represented by c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. In another embodiment, the invention relates to a method of reducing amyloid β (1-42) peptide levels in a cell, wherein said cell is of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c. , V, VI, VII, VIII, IX, or X is provided. Another embodiment is a method of reducing amyloid β (1-42) in a cell without substantially reducing amyloid β (1-40) peptide levels in the cell, wherein the cell is of formula I, II , III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X is provided. Yet another embodiment is a method of reducing amyloid β (1-42) in a cell and increasing at least one of amyloid β (1-37) and amyloid β (1-39) in the cell, wherein the cell Is contacted with any compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X.
本明細書では、用語「低減している」または「低減する」は、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物を投与しない場合のアミロイドβの量と比較して、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物を投与することによって実現されたアミロイドβの相対低下量を意味する。例として、アミロイドβ(1−42)の低減は、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物の存在下でアミロイドβ(1−42)の量は、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物が存在しない場合のアミロイドβ(1−42)の量より少ないことを意味する。 As used herein, the term “reducing” or “reducing” refers to the formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X Compared to the amount of amyloid β without administration of any compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or It means the relative decrease in amyloid β realized by administering any compound represented by X. As an example, a reduction in amyloid β (1-42) is any of the formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X The amount of amyloid β (1-42) in the presence of the compound is represented by formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X Means less than the amount of amyloid β (1-42) in the absence of any compound.
さらに別の実施形態では、本発明は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチドレベルを選択的に低減する方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、患者においてアミロイドβ(1−40)ペプチドレベルを実質的に低減することなく、アミロイドβ(1−42)ペプチドレベルを低減する方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。 In yet another embodiment, the present invention provides a method for selectively reducing amyloid β (1-42) peptide levels in a patient comprising the steps of formula I, II, III, IV-a, IV− There is provided a method comprising administering any compound represented by b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. In some embodiments, the present invention provides a method of reducing amyloid β (1-42) peptide levels without substantially reducing amyloid β (1-40) peptide levels in a patient, comprising: Any compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. A method comprising administering is provided.
いくつかの実施形態では、本発明は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチドレベルを低減し、アミロイドβ(1−37)およびアミロイドβ(1−39)の少なくとも一方を増大させる方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。 In some embodiments, the invention is a method of reducing amyloid β (1-42) peptide levels and increasing at least one of amyloid β (1-37) and amyloid β (1-39) in a patient. And said patient is any compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method comprising administering a composition.
本明細書では、アミロイドβの量に関する用語「増大している」または「増大する」は、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物を投与しない(または細胞を式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物と接触させない)場合のアミロイドβの量と比較して、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物を投与する(または細胞を式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物と接触させる)ことによって実現されたアミロイドβの相対増加量を意味する。例として、アミロイドβ(1−37)の増大は、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物の存在下でアミロイドβ(1−37)の量は、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物が存在しない場合のアミロイドβ(1−37)の量より多いことを意味する。例えば、アミロイドβ(1−37)およびアミロイドβ(1−39)のどちらかの相対量は、アミロイドβ(1−37)およびアミロイドβ(1−39)のどちらかの産生を増大させること、またはより長いアミロイドβペプチド、例えばアミロイドβ(1−40)および/またはアミロイドβ(1−42)の産生を低減することによって増大させることができる。さらに、本明細書では、アミロイドβの量に関する用語「増大している」または「増大する」は、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物を投与することによって実現されたアミロイドβの絶対増加量を意味することを理解されたい。かくして、ある具体例において、本発明は、少なくとも1つのアミロイド−ベータ(1−37)およびアミロイド−ベータ(1−39)の吸収レベルを増加させる方法であって、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物またはそのまたは医薬上許容される組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。他の具体例において、本発明は、少なくとも1つのアミロイド−ベータ(1−37)およびアミロイド−ベータ(1−39)のレベルを増加させる方法であって、該増加が、より長いアミロイド−ベータペプチド、例えば、アミロイド−ベータ(1−40)および/またはアミロイド−ベータ(1−42)、または全アミロイド−ベータの量に関連し、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物またはそのまたは医薬上許容される組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。 As used herein, the term “increased” or “increased” with respect to the amount of amyloid β is the formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII. , IX, or X is not administered (or the cells are of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X As compared to the amount of amyloid β when not in contact with any of the compounds shown), formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or Any compound of X is administered (or the cells are of any of the formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X In contact with the compound) Means the relative increase of amyloid β realized. As an example, an increase in amyloid β (1-37) is any of the formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X The amount of amyloid β (1-37) in the presence of the compound is represented by the formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X Means greater than the amount of amyloid β (1-37) in the absence of any compound. For example, a relative amount of either amyloid β (1-37) and amyloid β (1-39) increases production of either amyloid β (1-37) or amyloid β (1-39); Or it can be increased by reducing the production of longer amyloid β peptides, such as amyloid β (1-40) and / or amyloid β (1-42). Further, as used herein, the term “increased” or “increased” with respect to the amount of amyloid β is the formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII. It should be understood that it means the absolute increase in amyloid β achieved by administering any of the compounds designated, VIII, IX, or X. Thus, in certain embodiments, the present invention provides a method for increasing the level of absorption of at least one amyloid-beta (1-37) and amyloid-beta (1-39), comprising formulas I, II, III, IV -A, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or a method comprising administering to the patient any compound or pharmaceutically acceptable composition thereof provide. In another embodiment, the invention provides a method of increasing the level of at least one amyloid-beta (1-37) and amyloid-beta (1-39), wherein the increase is a longer amyloid-beta peptide. In relation to the amount of amyloid-beta (1-40) and / or amyloid-beta (1-42), or total amyloid-beta, for example, formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV -Providing a method comprising administering to the patient any compound of c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.
アミロイドβペプチドの全比率は、アミロイドβ(1−42)の選択的低減が特に有利である場合に重要であることを当業者は理解されよう。いくつかの実施形態では、本化合物は、アミロイドβ(1−42)ペプチドとアミロイドβ(1−40)ペプチドの全比率を低減する。したがって、本発明の別の態様は、患者においてアミロイドβ(1−42)ペプチドとアミロイドβ(1−40)ペプチドの比率を低減する方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、アミロイドβ(1−42)ペプチドとアミロイドβ(1−40)ペプチドの比率は、約0.1〜約0.4の範囲から約0.05〜約0.08の範囲に低減される。 One skilled in the art will appreciate that the total proportion of amyloid β peptide is important where selective reduction of amyloid β (1-42) is particularly advantageous. In some embodiments, the compound reduces the total ratio of amyloid β (1-42) peptide to amyloid β (1-40) peptide. Accordingly, another aspect of the present invention is a method of reducing the ratio of amyloid β (1-42) peptide to amyloid β (1-40) peptide in a patient comprising the formula I, II, III, Provided is a method comprising administering any compound represented by IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. . In some embodiments, the ratio of amyloid β (1-42) peptide to amyloid β (1-40) peptide ranges from about 0.1 to about 0.4 to about 0.05 to about 0.08. Reduced to range.
他の実施形態では、本発明は、細胞におけるアミロイドβ(1−42)ペプチドとアミロイドβ(1−40)ペプチドの比率を低減する方法であって、細胞を式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物と接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、アミロイドβ(1−42)ペプチドとアミロイドβ(1−40)ペプチドの比率は、約0.1〜約0.4の範囲から約0.05〜約0.08の範囲に低減される。 In another embodiment, the present invention provides a method of reducing the ratio of amyloid β (1-42) peptide to amyloid β (1-40) peptide in a cell, wherein the cell is of formula I, II, III, IV− There is provided a method comprising contacting with any compound of a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X. In some embodiments, the ratio of amyloid β (1-42) peptide to amyloid β (1-40) peptide ranges from about 0.1 to about 0.4 to about 0.05 to about 0.08. Reduced to range.
一態様によれば、本発明は、アミロイドβ(1−42)ペプチドに関連する障害を治療し、またはその重篤度を減ずる方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。このような障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群などの神経変性障害が挙げられる。 According to one aspect, the present invention provides a method for treating or reducing the severity of a disorder associated with amyloid β (1-42) peptide, wherein said patient is treated with Formula I, II, III, IV. -A, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or a compound comprising any compound represented by X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof is provided. Such disorders include neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Down's syndrome.
かかる障害はまた、封入体筋炎(末梢筋におけるA−ベータ沈着、末梢神経障害を生じる)、脳アミロイド血管症(脳の血管におけるアミロイド)、および軽度認識障害を含む。 Such disorders also include inclusion body myositis (A-beta deposition in peripheral muscles, resulting in peripheral neuropathy), cerebral amyloid angiopathy (amyloid in brain vessels), and mild cognitive impairment.
「高A−ベータ42」は、血漿・CSF測定および/または遺伝子検査に基づいて測定可能な、症候性疾患、特に家族性患者における症候性疾患に先行する症状である。この概念は、高コレステロールおよび心疾患の間の関連性に類似している。かくして、本発明の別の態様は、高アミロイド−ベータ(1−42)ペプチドに付随する障害の予防方法であって、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物またはそのまたは医薬上許容される組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。 “High A-beta42” is a symptom preceding symptomatic disease, particularly in familial patients, that can be measured based on plasma and CSF measurements and / or genetic testing. This concept is similar to the link between high cholesterol and heart disease. Thus, another aspect of the present invention is a method for the prevention of disorders associated with high amyloid-beta (1-42) peptides comprising the formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, There is provided a method comprising administering to the patient any compound represented by V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.
他の具体例において、本発明は、A−ベータアミロイドーシスが、根本的な態様または共生および憎悪因子である疾患の治療方法であって、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物またはそのまたは医薬上許容される組成物を該患者に投与することを含む方法を提供する。 In other embodiments, the invention provides a method for treating a disease in which A-beta amyloidosis is a fundamental aspect or symbiotic and exacerbation factor, comprising Formulas I, II, III, IV-a, IV-b, There is provided a method comprising administering to the patient any compound represented by IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.
さらに別の具体例において、本発明は、患者の治療方法であって、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物またはそのまたは医薬上許容される組成物を該患者に投与することを含み、障害が、レヴィー小体認知症(認識ニューロンにおけるアルファ−シヌクレインのレヴィー小体への沈着に付随するL;a−シヌクレインは、運動ニューロンにおける沈着およびパーキンソン病の病因により一般的に関連する)、パーキンソン病、白内障(a−ベータが、接眼レンズにおいて凝集する)、タウオパチー(例えば、前頭側頭認知症)、ハンチントン病、ALS/ルー・ゲーリック病、2型糖尿病(IAPPが膵臓ランゲルハンス島において凝集し、A−ベータと同様のサイズおよび配列であり、認知症の2型糖尿病増加リスクを有する)、トランスサイレチンアミロイド疾患(TTR、この疾患の一例は、心筋症に関与する心筋におけるものである)、プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールーを含む)、およびCJDである方法を提供する。
In yet another embodiment, the present invention provides a method of treating a patient, comprising formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X Or a pharmaceutically acceptable composition thereof, wherein the disorder is associated with dementia of Lewy bodies (deposition of alpha-synuclein in cognitive neurons on Lewy bodies) L; a-synuclein is commonly associated with deposition in motor neurons and the pathogenesis of Parkinson's disease, Parkinson's disease, cataract (a-beta aggregates in eyepieces), tauopathy (eg, frontotemporal cognition Disease), Huntington's disease, ALS / Lou Gehrig's disease,
他の実施形態では、本発明は、患者においてアルツハイマー病を治療し、またはその重篤度を減ずる方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。 In another embodiment, the present invention provides a method of treating or reducing the severity of Alzheimer's disease in a patient, said patient comprising a compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV -Providing a method comprising administering any compound represented by c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.
特定の理論に拘泥するものではないが、本化合物は、アミロイドβ(1−42)レベルを選択的に低減する、γ−セクレターゼの調節物質であると考えられる。したがって、本発明の別の実施形態は、患者においてγ−セクレターゼを調節する方法であって、前記患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本化合物はγ−セクレターゼの阻害剤である。前記方法は、γ−セクレターゼに関連する任意の障害を治療し、またはその重篤度を減ずるのに有用である。このような障害は限定されないが、神経変性障害、例えばアルツハイマー病が挙げられる。 Without being bound by a particular theory, it is believed that the present compounds are modulators of γ-secretase that selectively reduce amyloid β (1-42) levels. Accordingly, another embodiment of the present invention is a method of modulating γ-secretase in a patient comprising the steps of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI , VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. In some embodiments, the compound is an inhibitor of γ-secretase. The method is useful for treating or reducing the severity of any disorder associated with γ-secretase. Such disorders include but are not limited to neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease.
ノッチ/デルタシグナリング経路は、種を超えて高度に保存されており、脊椎動物および無脊椎動物の成長の間に広く利用され、発生中の胚における細胞の運命を制御する。Gaiano and Fishell,「The Role of Notch in Promoting Glial and Neural Stem Cell Fates」Annu.Rev.Neurosci.2002,25:471−90を参照のこと。ノッチは、ガンマ−セクレターゼ複合体と相互作用し、種々の他のタンパク質およびシグナリング経路との相互作用を有する。ノッチ1は、ガンマ−セクレターゼに関するアミロイド前駆タンパク質と競合し、ノッチシグナリング経路の活性化は、PS−1遺伝子発現をダウンレギュレートする。Lleoら、「Notch1 Competes with the Amyloid Precursor Protein for γ−Secretase and Down−regulates Presenilin−1 Gene Expression」 Journal of Biological Chemistry 2003,48:47370−47375を参照のこと。ノッチ受容体は、T細胞受容体シグナリングとの相乗効果におけるガンマ−セクレターゼの作用により処理され、これにより、末梢T細胞活性化が維持される。ノッチ1は、Tbx21プロモーターで上に形成される複合体を介して、Tbx21を直接制御することができる。Minterら、「Inhibitors of γ−secretase block in vivo and in vitro T helper type 1 polarization by preventing Notch upregulation of Tbx21」 Nature Immunology 2005,7:680−688を参照のこと。インビトロで、ガンマ−セクレターゼ阻害剤は、TH1−分極CD4+細胞におけるノッチ、インターフェロン−ガンマおよびTbx21の発現を失わせる。インビボでのガンマ−セクレターゼ阻害剤の投与は、実質的に、TH1−介在自己免疫の治療のためのかかる化合物の使用の可能性を示唆する多発性硬化症のマウス実験自己免疫脳脊髄炎モデルにおいて、TH1−介在疾患の進行を遅らせる。ガンマ−セクレターゼの阻害により、リンパ球産生および胚細胞化生の産生を含む腸細胞分化を変えることができる(Wongら、「Chronic Treatment with the γ−Secretase InhibitorLY−411,575 Inhibits β−Amyloid Peptide Production and Alters Lymphopoiesis and Intestinal Cell Differentiation」 Journal of Biological Chemistry 2004,26:12876−12882)。Milanoら、「Modulation of Notch Processing by g−Secretase Inhibitors Causes Intestinal Goblet Cell Metaplasia and Induction of Genes Known to Specify Gut Secretory Lineage Differentiation」 Toxicological Sciences 2004, 82:341−358。
The Notch / Delta signaling pathway is highly conserved across species and is widely used during vertebrate and invertebrate growth to control cell fate in the developing embryo. Giano and Fishell, “The Role of Notch in Promoting Gial and Neural Stem Cell Fates” Annu. Rev. Neurosci. 2002, 25: 471-90. Notch interacts with the gamma-secretase complex and has interactions with various other proteins and signaling pathways. Notch1 competes with amyloid precursor protein for gamma-secretase and activation of the Notch signaling pathway down regulates PS-1 gene expression. See Lleo et al., “Notch1 Competes with the Amyloid Precursor Protein for γ-Secretase and Down-regulates Presenilin-1 Gene Expression 48, Journal of Biolog. Notch receptors are processed by the action of gamma-secretase in synergy with T cell receptor signaling, thereby maintaining peripheral T cell activation.
アミロイド前駆タンパク質(「APP」)プロセシングを修正し、ノッチプロセシングに影響を与えることなく、アミロイド−ベータの病理形態の産生を減少させることができるストラテジーが、非常に望ましい。さらに、上記したように、ガンマ−セクレターゼの阻害は、インビトロおよびインビボで、Th細胞の分極を阻害し、したがって、Th1細胞に付随する障害の治療に有用であることが示されている。Th1細胞は、例を挙げると、種々の臓器特異的自己免疫障害、クローン病、ヘリコバクター・ピロリ誘発消化性潰瘍、急性腎臓同種移植拒絶反応、および原因不明の再発性流産の病理に関与する。 A strategy that can modify amyloid precursor protein (“APP”) processing and reduce the production of pathological forms of amyloid-beta without affecting Notch processing is highly desirable. Furthermore, as noted above, inhibition of gamma-secretase has been shown to inhibit Th cell polarization in vitro and in vivo and thus be useful in the treatment of disorders associated with Th1 cells. Th1 cells are involved in the pathology of various organ-specific autoimmune disorders, Crohn's disease, Helicobacter pylori-induced peptic ulcer, acute kidney allograft rejection, and recurrent miscarriage of unknown cause, to name a few.
一の具体例により、本発明は、患者のTh1細胞の形成を阻害する方法であって、患者に本発明の化合物または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。ある具体例において、本発明は、過敏性腸障害、クローン病、関節リウマチ、乾癬、ヘリコバクター・ピロリ誘発消化性潰瘍、急性腎臓同種移植拒絶反応、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデスを含む1またはそれ以上の自己免疫障害の治療方法であって、該患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、または該化合物を含む医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。 According to one embodiment, the present invention relates to a method for inhibiting the formation of Th1 cells in a patient, comprising the step of administering to the patient a compound of the present invention or a composition comprising said compound. In certain embodiments, the present invention includes one or more of the following: Further methods of treating autoimmune disorders, wherein the patient has the formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X Or a pharmaceutically acceptable composition comprising the compound.
ある具体例において、本発明は、ノッチプロセシングに影響を与えることなく、アミロイド−ベータペプチド産生をモジュレートおよび/または阻害する方法であって、該患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、または該化合物を含む医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。 In certain embodiments, the invention provides a method of modulating and / or inhibiting amyloid-beta peptide production without affecting Notch processing, wherein the patient is treated with Formula I, II, III, IV-a. , IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition comprising the compound. .
ある具体例において、本発明は、ノッチプロセシングに影響を与えることなく、アミロイド−ベータ(1−42)ペプチド産生を阻害する方法であって、該患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、または該化合物を含む医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。 In certain embodiments, the present invention provides a method of inhibiting amyloid-beta (1-42) peptide production without affecting Notch processing, wherein the patient is treated with Formula I, II, III, IV-a. , IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition comprising the compound. .
ある具体例において、本発明は、ノッチプロセシングに影響を与えることなく、患者のアミロイド−ベータ(1−42)ペプチドレベルを減少させ、少なくとも1つのアミロイド−ベータ(1−37)およびアミロイド−ベータ(1−39)を増加させる方法であって、該患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。 In certain embodiments, the present invention reduces amyloid-beta (1-42) peptide levels in a patient without affecting notch processing, such that at least one amyloid-beta (1-37) and amyloid-beta ( Wherein the patient has the formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X There is provided a method comprising administering any compound, or pharmaceutically acceptable composition thereof.
したがって、本発明のさらなる態様は、ノッチプロセシングに影響を与えることなく、アミロイド−ベータ(1−42)ペプチドのアミロイド−ベータ(1−40)ペプチドに対する比を減少させる方法であって、該患者に、式I、II、III、IV−a、IV−b、IV−c、V、VI、VII、VIII、IX、またはXで示されるいずれの化合物、またはその医薬上許容される組成物を投与することを含む方法を提供する。ある具体例において、アミロイド−ベータ(1−42)ペプチドのアミロイド−ベータ(1−40)ペプチドに対する比は、約0.1〜約0.4の範囲から、約0.05〜約0.08の範囲に減少する。 Accordingly, a further aspect of the invention is a method of reducing the ratio of amyloid-beta (1-42) peptide to amyloid-beta (1-40) peptide without affecting Notch processing, comprising: Administering any compound of formula I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX, or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof Providing a method comprising: In certain embodiments, the ratio of amyloid-beta (1-42) peptide to amyloid-beta (1-40) peptide ranges from about 0.1 to about 0.4, and from about 0.05 to about 0.08. Decrease to the range.
本発明の化合物は、投与を容易にし、用量を均一にするために、好ましくは投与単位形態で製剤される。本明細書では、「投与単位形態」という表現は、治療対象の患者に適した物理的に別々の作用剤単位を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の1日の総使用量は、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。ある特定の患者または生物のための特定の有効用量レベルは、治療対象の障害および障害の重篤度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別、および食事;使用する特定の化合物の投与回数、投与経路、および排泄速度;治療期間;使用する特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬剤、ならびに医療分野で周知の同様な要因などの様々な要因に依存する。本明細書では、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。 The compounds of the invention are preferably formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. As used herein, the expression “dosage unit form” means a physically separate agent unit suitable for the patient to be treated. It will be understood, however, that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of good medical judgment. The particular effective dose level for a particular patient or organism is the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound used; the particular composition used; the age, weight, systemicity of the patient Health status, gender, and diet; number of administrations, route of administration, and excretion rate of specific compounds used; duration of treatment; drugs used in combination with or simultaneously with specific compounds used, and similar well known in the medical field Depends on various factors such as factors. As used herein, the term “patient” means an animal, preferably a mammal, most preferably a human.
下記に記載する分離プロトコルで利用するブラックコホッシュ抽出物は、Boehringer Ingelheim Nutriceuticalsから特別注文で入手した。この抽出物は、約50%エタノール水溶液を使用して、根粉末および根茎を抽出し、次いでほぼ乾固濃縮するUSP調製のブラックコホッシュ抽出物と実質的に等価である。 The black cohosh extract used in the separation protocol described below was obtained as a special order from Boehringer Ingelheim Nutritionals. This extract is substantially equivalent to a USP-prepared black cohosh extract that uses about 50% aqueous ethanol to extract root powder and rhizomes, and then concentrates to near dryness.
本明細書では、下記に記載する化合物番号は、下記の化合物に対応する。 In the present specification, the compound numbers described below correspond to the following compounds.
化合物1:β−D−キシロピラノシド、(3,12,16,23R,24R,25S,26S)−12−(アセチルオキシ)−16,23:23,26:24,25−トリエポキシ−26−ヒドロキシ−9,19−シクロラノスタン−3−イル。
別名「アクテイン」。C37H56O11;分子量:676.83;登録番号18642−44−9。
Compound 1: β-D-xylopyranoside, (3,12,16,23R, 24R, 25S, 26S) -12- (acetyloxy) -16,23: 23,26: 24,25-triepoxy26-hydroxy -9,19-Cyclolanostan-3-yl.
Also known as “actein”. C37H56O11; molecular weight: 676.83; registry number 18642-44-9.
化合物2:シミゲノール 3−β−D−キシロピラノシド;C35H56O9、分子量:620.81;登録番号27994−11−2。
化合物3:シミゲノール 3−α−L−アラビノシド。C35H56O9、分子量:620.81;登録番号256925−92−5。
化合物4:24−O−アセチルヒドロシェングマノール 3−β−D−キシロピラノシド。C37H60O11、分子量:680.87;登録番号78213−32−8。
化合物5:24−O−アセチルヒドロシェングマノール 3−α−L−アラビノピラノシド。C37H60O11、分子量:680.87。
化合物6:24−O−アセチルヒドロシェングマノール 3−β−D−キシロピラノシド(δ−16,17)−エノールエーテル。C37H58O10、分子量:662.85。
化合物7:24−O−アセチルヒドロシェングマノール 3−α−L−アラビノピラノシド(δ−16,17)−エノールエーテル。C37H58O10、分子量:662.85。
化合物8:24−エピ−24−O−アセチルヒドロシェングマノール 3−β−D−キシロピラノシド。C37H60O11、分子量:680.87。
化合物9:24−エピ−24−O−アセチルヒドロシェングマノール 3−β−D−キシロピラノシド (δ−16,17)−エノールエーテル。C37H58O10、分子量:662.85。
単離プロトコル1
フラッシュカラムクロマトグラフィー
ブラックコホッシュ抽出物(15.6g)を150mlのメタノール−水(4:1(v/v))混合物に25℃で懸濁した。メカニカルスターラを使用して、得られたスラリーをこの温度で30分間激しく撹拌し、茶色乳濁液を得た。撹拌を継続しながら、この乳濁液に、51gのシリカゲル(ICN シリカ 32−63 60Å)を添加した。ロータリーエバポレータを使用して、混合物を真空中25℃で、非常に均質なベージュ−茶色粉末が得られるまで濃縮した。この材料を、長さ60cm、内径50mmのガラスカラムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ICN シリカ 32−63 60Å)にかけた。
Flash column chromatography Black cohosh extract (15.6 g) was suspended in 150 ml of methanol-water (4: 1 (v / v)) mixture at 25 ° C. The resulting slurry was stirred vigorously at this temperature for 30 minutes using a mechanical stirrer to give a brown emulsion. While continuing to stir, 51 g of silica gel (ICN silica 32-63 60Å) was added to the emulsion. Using a rotary evaporator, the mixture was concentrated in vacuo at 25 ° C. until a very homogeneous beige-brown powder was obtained. This material was subjected to silica gel column chromatography (ICN silica 32-63 60Å) using a glass column with a length of 60 cm and an internal diameter of 50 mm.
カラムクロマトグラフィーの調製では、シリカゲルを500mlのジクロロメタン−メタノール(20:1)混合物に注ぎ込み、得られたスラリーをガラスカラムに注ぎ入れた。シリカゲルを30分間静置し、厚さ1cmの砂層をのせる。続いて、シリカ上に吸収させた抽出物をジクロロメタン−メタノール(20:1)混合物に注ぎ込み、得られたスラリーをカラム上部の砂層に注ぎ込んだ。次いで、シリカカラムを、0.4バールの圧力(アルゴン)下に下記の溶媒混合物で溶出した。
1.0mlのジクロロメタン−メタノール(20:1)、続いて
770mlのジクロロメタン−メタノール(10:1)、続いて
800mlのジクロロメタン−メタノール(7:1)、続いて
550mlのジクロロメタン−メタノール(5:1)。
In the preparation of column chromatography, silica gel was poured into 500 ml of dichloromethane-methanol (20: 1) mixture and the resulting slurry was poured into a glass column. The silica gel is allowed to stand for 30 minutes, and a 1 cm thick sand layer is placed thereon. Subsequently, the extract absorbed on silica was poured into a dichloromethane-methanol (20: 1) mixture, and the resulting slurry was poured into the sand layer at the top of the column. The silica column was then eluted with the following solvent mixture under a pressure of 0.4 bar (argon).
1.0 ml dichloromethane-methanol (20: 1) followed by 770 ml dichloromethane-methanol (10: 1) followed by 800 ml dichloromethane-methanol (7: 1) followed by 550 ml dichloromethane-methanol (5: 1 ).
8個の200mlのフラクション(sat14−0〜sat14−7と名付ける)を回収し、続いて11個の100−mlのフラクション(sat14−8〜sat14−18と名付ける)を回収した。薄層クロマトグラフィー(TLC)で、Bakerflexシリカプレートを使用し、ジクロロメタン−メタノール(5:1)溶媒混合物で溶出して、すべてのフラクションを分析した。展開後、シリカゲルプレートを、アニスアルデヒド染色液で染色した。TLC分析の結果に基づいて、フラクションsat14−9〜sat14−12を真空下、25℃で蒸発乾固し、これらのフラクション試料10mgを、1H−NMR分光法で溶媒としてCD3ODを使用して分析した。図1および2をそれぞれ参照のこと。スペクトルを、2.53ppmにおけるブロードな多重線および4.86ppmにおける2.2Hz二重線の存在に関して分析した。というのは、これらのシグナルは、化合物7および6に特徴的だからである。さらに、これらの4つの試料のdqf−COSYスペクトルから、2.53および4.86ppmにおけるシグナルは、実際に化合物7および6に帰属することが確認された。フラクションsat14−10の1H−NMRスペクトルから、この試料は最高濃度の化合物7および6を含有しているという結論が得られ、わずかに少ない量のこれらの化合物をフラクション14−9で検出することができた。フラクションsat14−11では、微量の7および6が含有されているようであったが、フラクションsat14−12では、これらの化合物を検出することはできなかった。これらの結果に基づいて、フラクションsat14−10を選択し、さらにHPLC精製した。あるいは、フラクションsat14−9を使用して、必要に応じて追加の量の化合物4〜7を得ることができた。
Eight 200 ml fractions (named sat14-0 to sat14-7) were collected, followed by eleven 100-ml fractions (named sat14-8 to sat14-18). All fractions were analyzed by thin layer chromatography (TLC) using Bakerflex silica plates, eluting with a dichloromethane-methanol (5: 1) solvent mixture. After development, the silica gel plate was stained with anisaldehyde staining solution. Based on the results of TLC analysis, fractions sat14-9 to sat14-12 were evaporated to dryness under vacuum at 25 ° C., and 10 mg of these fraction samples were used as a solvent in 1 H-NMR spectroscopy using CD 3 OD. And analyzed. See Figures 1 and 2, respectively. The spectrum was analyzed for the presence of a broad multiplet at 2.53 ppm and a 2.2 Hz doublet at 4.86 ppm. This is because these signals are characteristic of
フラクションsat14−10の主成分は、アクテイン(1)(JNP 2002,65,601−605)であり、このフラクションのメタノール溶液から結晶化した。再結晶によって、純度の高いアクテインが得られた。フラクションsat14−11の主成分はシミゲノールβ−D−キシロピラノシド(2)およびシミゲノールα−L−アラビノシド(3)であり、このフラクションからおよそ2:1の混合物として結晶化した(JNP 2000,65,905−910および1391−1397)。
The main component of the fraction sat14-10 is actein (1) (JNP 2002, 65, 601-605), which was crystallized from a methanol solution of this fraction. Reacting gave highly pure actein. The main components of fraction sat14-11 are shimigenol β-D-xylopyranoside (2) and shimigenol α-L-arabinoside (3), which crystallized as an approximately 2: 1 mixture from this fraction (
C−18カラム逆相HPLC分画
フラクションsat14−10を3.5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、HPLCで、SUPELCO Discovery RP−18カラム(長さ25cm、内径10mm)と、自動注入装置および190〜400nmの波長の検出に使用されるダイオードアレイ検出器を含むAGILENT 1100シリーズHPLCシステムとを使用して分画した。最初の2分間はメタノール中30%(v/v)の水で始め、続いて含水率を直線的に下げ、20分間で100%メタノールにする溶媒グラジエントを利用した。100%メタノールで2分後に、含水率を30%に上げ、その濃度でさらに8分間維持した。sat14−10の試料全体を分離するには、35μlずつ100回注入する必要があった。9個のフラクションを回収し、sat15−1〜sat15−9と名付けた。図3および4をそれぞれ参照のこと。化合物4〜7は、フラクションsat15−1、15−2、15−4、および15−5で溶出された。フラクションsat15−1、15−2、15−4、および15−5の1H NMRスペクトルを図4aおよび4bに示す。
C-18 Column Reversed Phase HPLC Fraction Fraction sat14-10 was dissolved in 3.5 ml methanol. This solution was analyzed on an AGILENT 1100 series HPLC system, including a SUPELCO Discovery RP-18 column (
6、4、および9を単離するためのC−8カラム逆相HPLC分画
フラクションsat15−5を1.5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、HPLCで、SUPELCO supelcosil LC−8カラム(長さ25cm、内径10mm)および上記に記載するAGILENT 1100シリーズHPLCシステムを使用して分画した。最初の2分間はメタノール中40%(v/v)の水で始め、続いて含水率を直線的に下げ、20分間で100%メタノールにする溶媒グラジエントを利用した。100%メタノールで2分後に、含水率を40%に上げ、その濃度でさらに8分間維持した。sat15−5の試料全体を分離するには、30μlずつ50回注入する必要があった。5個のフラクションを回収し、sat16−1〜sat16−5と名付けた(図5)。フラクションsat16−3では化合物6が溶出され、フラクションsat16−1では化合物4が溶出された。フラクションsat15−5では、純度の高い9が少量得られた。図6は、得られた6(9.8mg、純度98%)の1H NMRスペクトルを示す。
C-8 column reverse phase HPLC fractionation for isolating 6, 4, and 9 Fraction sat15-5 was dissolved in 1.5 ml methanol. This solution was fractionated on HPLC using a SUPELCO supelcosil LC-8 column (
8を単離するためのC−8 カラム逆相HPLC分画
フラクションsat15−8を0.65mlのメタノールに溶解した。この溶液を、HPLCで、SUPELCO supelcosil LC−8カラム(長さ25cm、内径10mm)および上記に記載するAGILENT 1100シリーズHPLCシステムを使用して分画した。最初の2分間はメタノール中40%(v/v)の水で始め、続いて含水量を直線的に下げ、20分間で100%メタノールにする溶媒グラジエントを利用した。100%メタノールで2分後に、含水率を40%に上げ、その濃度でさらに8分間維持した。7個のフラクションを回収し、sat18−1〜sat18−7と名付けた。フラクションsat18−6では化合物8が溶出された。NOESYスペクトルを含めて、NMR分光法分析によって、化合物8のメタノール溶液は、対応するケトンと相互変換することがわかった。希薄なメタノール溶液は、ケトン型約4%およびヘミアセタール型96%を含有する。
C-8 column reverse phase HPLC fractionation for isolating 8 Fraction sat15-8 was dissolved in 0.65 ml methanol. This solution was fractionated on HPLC using a SUPELCO supelcosil LC-8 column (
7および5を単離するためのC−8 カラム逆相HPLC分画
フラクションsat15−2を0.5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、HPLCで、SUPELCO supelcosil LC−8カラム(長さ25cm、内径10mm)および上記に記載するAGILENT 1100シリーズHPLCシステムを使用して分画した。最初の2分間はメタノール中40%(v/v)の水で始め、続いて含水率を直線的に下げ、20分間で100%メタノールにする溶媒グラジエントを利用した。100%メタノールで2分後に、含水率を40%に上げ、その濃度でさらに8分間維持した。5個のフラクションを回収し、sat19−3〜sat19−7と名付けた。フラクションsat19−7では純度の高い化合物7が得られ、フラクションsat19−5では純度の高い化合物5が得られた。
C-8 column reverse phase HPLC fractionation for isolating 7 and 5 Fraction sat15-2 was dissolved in 0.5 ml methanol. This solution was fractionated on HPLC using a SUPELCO supelcosil LC-8 column (
単離プロトコル2
化合物6を単離するための単離/精製の代替プロトコルを、下記に記載する。当業者は、化合物6を単離しながら、この方法で本発明の他の化合物を濃縮および/または単離することを理解されよう。この単離方法の要約を図7に示す。
An alternative isolation / purification protocol for isolating
この精製プロトコルでは、下記の装置を利用した。
(a)ダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたHitachi HPLCシステム
(b)LC ReSponder(商標)アプリケーションソフトウェアを使用する、PCリモートコントローラを備えたNova Prep(商標)8000半分取HPLC
(c)Hitachi UV検出器L−7400
(d)Sedex 55 蒸発光散乱(ELSD)検出器
(e)75L Biotageシリカカラム(KP−Sil;P/N FKO−1107−19073;Lot 027075L)
(f)75L Biotage C18カラム(Bakerbond、40μ)
(g)75S Biotage C18カラム(Vydac、40μ)
(h)分析HPLCカラム:Phenomenex Luna C18、3μ、4.6×100mm
(i)半分取HPLCカラム:Phenomenex Luna C8 HPLCカラム、20×250mm
(j)半分取HPLCカラム:YMC AQ C18 HPLCカラム、21.2×250mm;および
(k)分取HPLC カラム:ES Industries C18 分取HPLC カラム;5×25cm。
In this purification protocol, the following equipment was used.
(A) Hitachi HPLC system with diode array detector (DAD) (b) Nova Prep (TM) 8000 semi-preparative HPLC with PC remote controller using LC ReSponder (TM) application software
(C) Hitachi UV detector L-7400
(D) Sedex 55 evaporative light scattering (ELSD) detector (e) 75L Biotage silica column (KP-Sil; P / N FKO-1107-19073; Lot 027075L)
(F) 75L Biotage C18 column (Bakerbond, 40μ)
(G) 75S Biotage C18 column (Vydac, 40μ)
(H) Analytical HPLC column: Phenomenex Luna C18, 3μ, 4.6 × 100 mm
(I) Semi-preparative HPLC column: Phenomenex Luna C8 HPLC column, 20 x 250 mm
(J) Semi-preparative HPLC column: YMC AQ C18 HPLC column, 21.2 × 250 mm; and (k) Preparative HPLC column: ES Industries C18 preparative HPLC column; 5 × 25 cm.
化合物6の純度を決定するために利用された分析方法は、以下の通りである。
カラム: Phenomenex Luna C18、3μ、4.6×100mm
移動相: A.35%アセトニトリル;B.0.05%酢酸を含有する30%
NANOPURE水;およびC.35%MeOHの定組成溶離
流量: 1mL/分
検出: 205、230nm、DAD;およびELSD
実行時間: 8分
カラム温度: 32℃
この方法を用いて、抽出物、フラクション、および最終生成物を分析した。化合物6は、これらの条件下で約5.5分で溶出する。
The analytical method utilized to determine the purity of
Column: Phenomenex Luna C18, 3μ, 4.6 × 100mm
Mobile phase: 35% acetonitrile; 30% containing 0.05% acetic acid
NANOPURE water; and C.I. Isotopic elution of 35% MeOH Flow rate: 1 mL / min Detection: 205, 230 nm, DAD; and ELSD
Run time: 8 minutes Column temperature: 32 ° C
This method was used to analyze the extract, fractions, and final product.
50 gの粗ブラックコホッシュ抽出物(「BCE」)をBiotageシリカカートリッジ(7.5×30cm)で分画した。ロードした後、カートリッジを5%MeOH/DCM(10L)および10%MeOH/DCM(5L)で溶出し、500mlのフラクションを回収した。流量は150〜200ml/分であった。HPLC (230nmにおけるUV)によって、化合物6は、フラクション23(2.6g)および24(2.3g)に存在することが明らかになった。フラクション23(F23)を選択し、さらに半分取C8カラムで精製した。
50 g of crude black cohosh extract (“BCE”) was fractionated on a Biotage silica cartridge (7.5 × 30 cm). After loading, the cartridge was eluted with 5% MeOH / DCM (10 L) and 10% MeOH / DCM (5 L) and 500 ml fractions were collected. The flow rate was 150-200 ml / min. HPLC (UV at 230 nm) revealed that
10回実行して、約10mgの化合物6を得た。0.3mlのMeOHにとかした50mgのF23をPhenomenex Luna C−8(21.2×250mm、10μ、100A)半分取カラムにロードした。205nmにおいてUVモニタリングを行いながら、カラムを70%MeOH/H2O(流量9.9mL/分)で溶出した。半分取HPLCトレース(図8)で示される35分および38分における溶出ピークを別々に回収した。
After 10 runs, about 10 mg of
10回の実行で35分のピークについて回収されたフラクションを貯蔵し、溶媒を周囲温度で蒸発させた。得られた固体を凍結乾燥器で乾燥して、10.3mgの化合物6(2609−165−7)を得た。個々のフラクションのHPLC(図10)では主ピークが1つのみ示されているだけであるが、生成物2609−165−7のHPLC(図9)によって、保持時間(RT)4.5分の極性不純物ピーク(11.3%)が明らかになった。化合物6が、プロセス中により極性の高い化合物に徐々に変換したことは明らかである。m/z 643において強度の高い[M+Na]+ピークを示すSSI−MS(図11)、およびアセチルメチルの一重線が存在していない、4.5分において単離された不純物のプロトンNMR(図12)から明らかなように、より極性の高い化合物は、化合物6の脱アセチル誘導体であることが見い出された。
The fraction collected for the 35 minute peak in 10 runs was stored and the solvent was evaporated at ambient temperature. The obtained solid was dried with a freeze dryer to obtain 10.3 mg of Compound 6 (2609-165-7). The HPLC of the individual fractions (FIG. 10) shows only one main peak, but the HPLC of product 2609-165-7 (FIG. 9) shows a retention time (RT) of 4.5 minutes. A polar impurity peak (11.3%) was revealed. It is clear that
化合物6に関するいくつかの安定性実験から、脱アセチルが、わずかに塩基性であるMeOH溶液中で起こったことが示唆された。しかし、これは、わずかに酸性である溶液で安定であった。したがって、2609−165−7を、Luna C8カラムで、0.05%AcOHを含有する70%MeOH/ 30%水を溶出液として使用し、再処理して、3.4mgの化合物6(2609−172−11)を得た。2609−172−11のHPLCクロマトグラムを図13に示す。プロトンNMR(CD3OD中)およびSSI−MSを図14および15に示す。
Several stability experiments on
別の方法では、ビーカー中で、250gのブラックコホッシュ抽出物(BCE)と1250mLのMeOHを室温で1時間撹拌した。固体はすべて溶解したわけではないが、濾液のHPLC分析によって、出発の抽出物中の化合物6はすべて溶解した(約250mg)ことが示唆された。それにもかかわらず、5Lの丸底フラスコ中で、濾過されていない混合物を750gのシリカゲル(ICN、60〜200μ)に添加した。ロータリーエバポレータでMeOHを真空下に除去して、乾燥粉末(重量1100g、残留MeOH 9%)を得た。
In another method, 250 g of black cohosh extract (BCE) and 1250 mL of MeOH were stirred for 1 hour at room temperature in a beaker. Not all solids were dissolved, but HPLC analysis of the filtrate indicated that all
シリカ調製物で乾燥させたBCEを、それぞれ約270gに4分割した。混合物をSIMにロードし、最初に500〜600mLの塩化メチレンで洗浄して、非極性物および残留MeOHを除去した。SIMを75Lのシリカカラム(KP−Sil;P/N FK0−1107−19073;Lot 027075L;7.5×25cm、または1750mL)に接続した。主カラムを60psiでラジアル圧縮した。アセトンを用いて、流量100mL/分で系を溶出し、500〜1000mLのフラクションを回収した。化合物6を溶出した後、カラムを1.0LのMeOHで洗浄し、2Lのアセトンで再平衡化した。化合物6は、カラムからアセトン約900〜1000mLでフラクション1および2に溶出された後、主にフラクション3(1000mL)に溶出されたことが観察された。最初の4回の実行によって、約224mgの化合物6が得られた。シリカBiotage用の出発材料の第2のバッチを、100gのBCEおよび500mLのMeOHおよび300gのシリカから調製した。この出発材料の最初の4回と同様に、追加のBiotageの実行を2回(5および6)を行って、さらに93mgの化合物6を得た。6回の実行による生成貯蔵物を合わせて、減圧下で蒸発乾固した。
BCE dried with the silica preparation was divided into 4 portions of about 270 g each. The mixture was loaded onto the SIM and washed first with 500-600 mL of methylene chloride to remove non-polar and residual MeOH. The SIM was connected to a 75 L silica column (KP-Sil; P / N FK0-1107-19073; Lot 027075 L; 7.5 × 25 cm, or 1750 mL). The main column was radially compressed at 60 psi. The system was eluted with acetone at a flow rate of 100 mL / min, and 500-1000 mL fractions were collected. After eluting
シリカBiotageに由来の乾燥した固体(90g)を720mLのMeOHに溶解し、撹拌しながら、480mLのH2Oを徐々に添加した。若干の暗色タール様固体が沈殿し、フィルターで除去した。曇った濾液を、75Lの(7.5×25cm)Bakerbond 60Å、40μBiotage C18カラムにロードした。ロードした後、化合物6の検査で陰性であったが、カラムを5Lの60%(v/v)MeOH/H2Oと、続いて4Lの70%MeOH/H2Oで洗浄し、次いで4Lの80%MeOH/H2Oを使用して、化合物6を溶出した。溶出した後、カラムを2LのMeOHで洗浄した。流量は、全体を通して約60mL/分であった。化合物6の分解を防止するために、MeOH/H2O移動相には0.05%の酢酸が含まれた。生成貯蔵物(4L)を、基本的にすべてのMeOHが除去されるまで減圧下で濃縮し、得られた沈殿固体をブフナー漏斗上で回収し、高真空を用いて、室温で乾燥した。
Dry solid (90 g) from silica Biotage was dissolved in 720 mL MeOH and 480 mL H 2 O was added slowly with stirring. Some dark tar-like solid precipitated and was removed with a filter. The cloudy filtrate was loaded onto a 75 L (7.5 × 25 cm) Bakerbond 60Å, 40 μBiotage C18 column. After loading, the
最初の大規模C18供給調製物から、濾過によって除去された、約32mgの化合物6を含有するタール様固体を、約22mgの化合物6を含有する大規模実験の2LのMeOH洗液に溶解した。混合物を蒸発させて1Lにし、0.67Lの水と混合した。若干のタール様固体が沈殿し、これをフィルター上で回収し、200mLのMeOHに溶解し、134mLの水と混合した。この混合物も濾過して、少量のタール物質を除去し、濾液を最初の濾液と合わせて、75S(7.5×9.0cm;400mL)Vydac 300Å、40μ Biotage C18カラムにロードした。カラムを1Lの60%MeOH/H2Oおよび2Lの70%MeOH/H2Oで洗浄し、1Lの80%MeOH/H2Oで溶出した(移動相も0.05%の酢酸を含有)。生成貯蔵物を蒸発させて、固体を、大規模Biotage実験と同様に、濾過によって回収した。
A tar-like solid containing about 32 mg of
C18 Biotageカラムに由来の最初の生成貯蔵物(16.69g)を、70mLのMeOHと混合した。混合物を音波処理し、沈殿物を濾過によって除去した。0.05%AcOHを含有する70%MeOH/30%水を溶離液として使用して流量177mL/分で、濾液をES Industries Chromegabond WR C18カラムのクロマトグラフ(5回実行、14mLずつ)にかけた。各実行における6〜14分のフラクションを合わせ、蒸発させてMeOHを除去する。MeOHを除去した後の沈殿物を遠心で回収し、凍結乾燥器で乾燥して、6.6gの乾燥した固体2609−173−16 (化合物6、3.2%)を得た。
The initial product stock (16.69 g) from the C18 Biotage column was mixed with 70 mL MeOH. The mixture was sonicated and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was chromatographed on an ES Industries Chromemegabond WR C18 column (5 runs, 14 mL each) using 70% MeOH / 30% water containing 0.05% AcOH as the eluent at a flow rate of 177 mL / min. Fractions of 6-14 minutes in each run are combined and evaporated to remove MeOH. The precipitate after removal of MeOH was collected by centrifugation and dried in a lyophilizer to give 6.6 g of dried solid 2609-173-16 (
C18 Biotageカラムに由来の第2の生成貯蔵物(4.3g)を、同様な方式で処理して、2.0gの乾燥した固体2609−173−27(化合物6、3.06%)を得た。2609−173−16と2609−176−27を合わせて、8.6gの2609−174−6を得た。
A second product stock (4.3 g) from the C18 Biotage column was processed in a similar manner to give 2.0 g of dry solid 2609-173-27 (
0.1%AcOHを含有するMeOH(1.3mL)に、2609−174−6(400mg)を溶解した。溶液をPhenomenex Luna C8カラムにロードし、0.05%のAcOHを含有する68%MeOH/32%水を用いて、流量24mL/分で溶出した。 2609-174-6 (400 mg) was dissolved in MeOH (1.3 mL) containing 0.1% AcOH. The solution was loaded onto a Phenomenex Luna C8 column and eluted with 68% MeOH / 32% water containing 0.05% AcOH at a flow rate of 24 mL / min.
分析HPLCに基づいて、各実行(全22回実行)における15.8〜19.8分のフラクションを合わせ、蒸発させてMeOHを除去し、凍結乾固して、2609−174−28 (1.4 g、12.6%の化合物6を含有)を得た。2609−174−28を使用して、化合物6をYMC−AQ C18カラムで最終単離した。実行を合計28回行った。
Based on analytical HPLC, fractions from 15.8 to 19.8 minutes in each run (22 runs total) were combined, evaporated to remove MeOH, lyophilized to 2609-174-28 (1. 4 g, containing 12.6% of compound 6).
0.1%AcOHを含有する0.25mLのMeOHに、2609−174−28(50mg)を溶解した。溶液をYMC AQ C18カラムに注入した。カラムを、0.05% AcOHを含有する70% MeOH/30%水を用いて9.9mL/分で溶出した。分析HPLCプロファイルに基づいて、28回の実行から典型的に48.4〜50.4分のフラクションを選択し、貯蔵し、蒸発させ、凍結乾燥させて、化合物6(2609−176−30、85mg)を得た。 2609-174-28 (50 mg) was dissolved in 0.25 mL of MeOH containing 0.1% AcOH. The solution was injected onto a YMC AQ C18 column. The column was eluted at 9.9 mL / min with 70% MeOH / 30% water containing 0.05% AcOH. Based on the analytical HPLC profile, fractions of typically 48.4-50.4 minutes were selected from 28 runs, stored, evaporated and lyophilized to give compound 6 (2609-176-30, 85 mg )
48.4分直前に回収され、主に化合物6を含有するフラクションも合わせ、乾燥して、2609−176−35(50mg)を得た。同じカラムと移動相を使用して、2609−176−35を再処理(3回実行)して、別のロットの化合物6を得た。これを2609−176−30と合わせて、102mgの生成物(2609−177−10)(クロマトグラフィー純度:約95%)を得た。化合物6(2609−176−10)のHPLCクロマトグラム(205、230nmにおけるUV、およびELSD)およびプロトンNMRスペクトルをそれぞれ、図16、17、18、および19に示す。2609−176−10のプロトンNMRは、化合物6の標準試料のプロトンNMRに一致した。化合物6のSSI−MS(図20)から、m/z 685における強度の高い[M+Na]+ピークは、化合物6の分子式C37H58O10に一致することがわかった。
Fractions collected just before 48.4 minutes and containing mainly compound 6 were also combined and dried to give 2609-176-35 (50 mg). Using the same column and mobile phase, 2609-176-35 was reprocessed (run 3 times) to give another lot of
酵素による炭水化物除去
化合物6(10mg)を5mLのMeOHに溶解した。リン酸カリウムバッファー(50mM、pH6.0、10mL)をMeOH溶液に加えた。セルラーゼ(Sigma 製品#C0615、20mg)を、10mLのリン酸カリウムバッファー溶液に溶解した。化合物6の溶液を、セルラーゼ溶液に加え、混合物を3日間37℃でインキュベートした。
Enzymatic carbohydrate removal Compound 6 (10 mg) was dissolved in 5 mL of MeOH. Potassium phosphate buffer (50 mM, pH 6.0, 10 mL) was added to the MeOH solution. Cellulase (Sigma product # C0615, 20 mg) was dissolved in 10 mL of potassium phosphate buffer solution. The solution of
反応の進行を下記のHPLCによりモニターした:反応混合物アリコート(20μL)を、0.1%酢酸(v/v)含有MeOH(80μL)に加えた。ついで、試料を、25cm×4.6mm ID SUPELCOSIL LC−8 逆相HPLCカラム(5um粒度)で、20分MeOH−水勾配を用いて分析した。 The progress of the reaction was monitored by the following HPLC: An aliquot (20 μL) of the reaction mixture was added to MeOH (80 μL) containing 0.1% acetic acid (v / v). The sample was then analyzed on a 25 cm × 4.6 mm ID SUPERCOSIL LC-8 reverse phase HPLC column (5 um particle size) using a 20 min MeOH-water gradient.
3日のインキュベーション後、20mLのCH2Cl2を反応混合物に加え、これを強く振盪させ、ついで、2000rpmで3分間遠心分離に付した。水層を除去し、20mLのCH2Cl2で2回以上抽出した。有機層を合し、溶媒を除去して、9.6mgの粗生成物を得た。粗生成物を、最小容量の20:1 CH2Cl2−MeOH中に溶解し、同じ溶媒混合物で溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーに付した。カラム展開を、モリブデン酸セシウムステイン(1%CeSO4、5%(NH4)Mo7O24・4H2O(w/v)および10%濃H2SO4(v/v))および15:1 CH2Cl2−MeOH溶媒混合物を用いるTLCによりモニターした。0.26のRfを有する物質を含有するフラクションをプールして、化合物I−16を得た(上記、表1の化合物番号)。
After 3 days of incubation, 20 mL of CH 2 Cl 2 was added to the reaction mixture, which was shaken vigorously and then centrifuged at 2000 rpm for 3 minutes. The aqueous layer was removed and extracted twice more with 20 mL CH 2 Cl 2 . The organic layers were combined and the solvent was removed to give 9.6 mg of crude product. The crude product, a minimal volume of 20: 1 CH 2
化合物6の脱アセチル化
化合物6(88%クロマトグラフィー純度)を、1%アンモニアで処理して、化合物I−13を得た(上記、表1の化合物番号)。
化合物6(88%クロマトグラフィー純度)を85℃で1時間加熱して、化合物I−13を得た(上記、表1の化合物番号)。
Deacetylation of
Compound 6 (88% chromatographic purity) was heated at 85 ° C. for 1 hour to give compound I-13 (compound number in Table 1 above).
生物アッセイ
A.式Iの化合物のAβ−42を阻害する能力を決定するためのアッセイ
本発明の化合物、および前記化合物を含む抽出物を、アミロイドβ(1−42)ペプチドの阻害剤をin vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。このようなアッセイ方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第6,649,196号に詳細に記載されている。
Biological Assay A. Assay for Determining Ability of Compounds of Formula I to Inhibit Aβ-42 Compounds of the present invention and extracts containing said compounds can be obtained by in vitro or in vivo inhibitors of amyloid β (1-42) peptide. Can be assayed. Such assay methods are described in detail in US Pat. No. 6,649,196, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
本発明の化合物は、米国特許第6,649,196号に記載されているのと実質的に同じ方式で行われる細胞に基づくアッセイに従って、アミロイドβ(1−42)ペプチドを選択的に低減することが見出された。 The compounds of the present invention selectively reduce amyloid β (1-42) peptide according to a cell-based assay performed in substantially the same manner as described in US Pat. No. 6,649,196. It was found.
B.式Iの化合物の全Aβ比率に影響を及ぼす能力を決定するためのアッセイ
本発明の化合物を、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWangら、J.Biol.Chem.1996,50:31894−31902,The Profile of Soluble Amyloid β Protein in Cultured Cell Mediaによって記載されているアッセイプロトコルと実質的に同様なアッセイプロトコルを使用してアッセイして、in vitroでのアミロイドβ(1−42)ペプチドの全比率に及ぼす効果を決定した。このアッセイは、免疫沈殿法および質量分析法(IP−MS)を用いてアミロイドβタンパク質を定量する。例として化合物6を用いて、この化合物がアミロイドβ(1−42)ペプチドを低減する一方、アミロイドβ(1−37)ペプチドおよびアミロイドβ(1−39)ペプチドを増大させることが見出された。これらの結果を図21に示す。
B. Assays for Determining the Ability of Compounds of Formula I to Affect the Total Aβ Ratio Compounds of the invention are prepared according to the procedure of Wang et al., J. Chem. Biol. Chem. 1996, 50: 31894-31902, The Profile of Soluble Amyloid β Protein in Cultured Cell Media was assayed using an assay protocol substantially similar to that described by Cell Media to produce amyloid β in vitro (1 -42) The effect on the total proportion of peptides was determined. This assay quantifies amyloid β protein using immunoprecipitation and mass spectrometry (IP-MS). Using
化合物6はまた、Wangら、7W細胞(APPwt)および7PA2細胞(APPV717F)に記載されている方法に従ってアッセイされた。APP717突然変異は、アミロイドβ(1−42)ペプチドの相対量を増大させる。このアッセイでは、化合物6は、アミロイドβ(1−42)ペプチドを低減する一方、アミロイドβ(1−39)ペプチドを増大させることがわかった。これらの結果を図22に示す。
本発明のいくつかの実施形態について述べてきたが、基本的例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されるものであって、例として示された特定の実施形態によって定義されるものではないことを理解されたい。 While several embodiments of the present invention have been described, it is clear that basic examples can be modified to provide other embodiments that utilize the compounds and methods of the present invention. Accordingly, it is to be understood that the scope of the invention is defined by the appended claims and not by the specific embodiments shown as examples.
Claims (27)
環A、環B、環C、環Dおよび環Eは、各々独立して、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NRまたはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、N(R)2、または適当に保護されているアミノ基であるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−6脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり:
同じ窒素原子上の2つのRは、該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成してもよく;
nは0〜2であり;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
mは0〜2であり;
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
Tは、各々独立して、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Tの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよく;
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Qは、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Qの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 Formula I:
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated or aromatic;
G is S, CH 2 , NR or O;
R 1 and R 2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) 2 , or a suitably protected group. A 3-7 membered saturated ring having 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein R 1 and R 2 are Form a partially unsaturated ring or aryl ring;
Each R is independently substituted with 0-4 heteroatoms independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-6 aliphatic group, or nitrogen, oxygen, or sulfur; May be a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring:
Two R on the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, a 3-8 membered saturated ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; May form a partially unsaturated ring or an aryl ring;
n is 0-2;
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, ( Selected from CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
m is 0-2;
R 5 is TC (R ′) 3 , TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol Group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
Each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched chain, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of T are Optionally substituted independently by —O—, —N (R) —, —S—, —C (O) —, —S (O) —, or —S (O) 2 —. Often;
R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 together are nitrogen, oxygen Or a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from sulfur;
Q is a valence bond or an optionally substituted linear or branched, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of Q are optionally independent. And may be substituted by -O-, -N (R)-, -S-, -C (O)-, -S (O)-, or -S (O) 2- .
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R1およびR2が、各々独立して、RまたはORである、
請求項1記載の化合物。 G is O;
R 1 and R 2 are each independently R or OR.
The compound of claim 1.
Tが、各々独立して、原子価結合または直鎖または分枝鎖C1−4アルキリデン鎖であり、ここに、Tの1個のメチレンユニットが、−O−、−N(R)−、または−S−により置換されていてもよく;
R’およびR”が、各々独立して、R、OR、OC(O)R、SR、またはN(R)2である、
請求項4記載の化合物。 R 5 is TC (R ′) 3 or TC (R ′) 2 C (R ″) 3 ;
Each T is independently a valence bond or a linear or branched C 1-4 alkylidene chain, wherein one methylene unit of T is —O—, —N (R) —, Or optionally substituted by -S-;
R ′ and R ″ are each independently R, OR, OC (O) R, SR, or N (R) 2 .
5. A compound according to claim 4.
請求項5記載の化合物。 Q is an optionally substituted straight or branched chain, saturated or unsaturated C 1-2 alkylidene chain, and up to one methylene unit of Q is —O—, —N (R) —, Or optionally substituted by -S-,
6. A compound according to claim 5.
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NR、またはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、N(R)2、または適当に保護されているアミノ基であるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−6脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり:
同じ窒素原子上の2つのRは、該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成してもよく;
nは0〜2であり;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
mは0〜2であり;
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
Tは、各々独立して、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Tの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよく;
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって:
(a)式V−b:
環A、環B、環C、環D、および環Eは、各々独立して、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり;
Gは、S、CH2、NR、またはOであり;
R1およびR2は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、N(R)2、または適当に保護されているアミノ基であるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
Rは、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−6脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり:
同じ窒素原子上の2つのRは、該窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成してもよく;
nは0〜2であり;
R3、R4、R7、およびR8は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
mは0〜2であり;
R5は、T−C(R’)3、T−C(R’)2C(R”)3、R、OR、適当に保護されているヒドロキシル基、SR、適当に保護されているチオール基、SO2R、OSO2R、N(R)2、適当に保護されているアミノ基、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
Tは、各々独立して、原子価結合または置換されていてもよい直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和C1−6アルキリデン鎖であり、ここに、Tの2個までのメチレンユニットは、所望により独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−により置換されていてもよく;
R’およびR”は、各々独立して、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2から選択され;
R6は、ハロゲン、R、OR、SR、SO2R、OSO2R、N(R)2、NR(CO)R、NR(CO)(CO)R、NR(CO)N(R)2、NR(CO)OR、(CO)OR、O(CO)R、(CO)N(R)2、またはO(CO)N(R)2であり;
R9およびR9’は、各々独立して、ハロゲン、R、OR、SR、またはN(R)2から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環を形成し;
R10は、糖含有または糖様基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供し:
(b)式V−bで示される化合物を、適当な酵素で処理して、式V−aで示される化合物を得ること;
を含む方法。 Formula Va:
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated, or aromatic;
G is S, CH 2 , NR, or O;
R 1 and R 2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) 2 , or a suitably protected group. A 3-7 membered saturated ring having 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein R 1 and R 2 are Form a partially unsaturated ring or aryl ring;
Each R is independently substituted with 0-4 heteroatoms independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-6 aliphatic group, or nitrogen, oxygen, or sulfur; May be a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring:
Two R on the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, a 3-8 membered saturated ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; May form a partially unsaturated ring or an aryl ring;
n is 0-2;
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, ( Selected from CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
m is 0-2;
R 5 is TC (R ′) 3 , TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol Group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
Each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched chain, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of T are Optionally substituted independently by —O—, —N (R) —, —S—, —C (O) —, —S (O) —, or —S (O) 2 —. Often;
R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 taken together are nitrogen, oxygen Or a 3-7 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from sulfur]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
(A) Formula Vb:
Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, and Ring E are each independently saturated, partially unsaturated, or aromatic;
G is S, CH 2 , NR, or O;
R 1 and R 2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) 2 , or a suitably protected group. A 3-7 membered saturated ring having 0 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein R 1 and R 2 are Form a partially unsaturated ring or aryl ring;
Each R is independently substituted with 0-4 heteroatoms independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-6 aliphatic group, or nitrogen, oxygen, or sulfur; May be a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring:
Two R on the same nitrogen atom, together with the nitrogen atom, a 3-8 membered saturated ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; May form a partially unsaturated ring or an aryl ring;
n is 0-2;
R 3 , R 4 , R 7 , and R 8 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, ( Selected from CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
m is 0-2;
R 5 is TC (R ′) 3 , TC (R ′) 2 C (R ″) 3 , R, OR, an appropriately protected hydroxyl group, SR, an appropriately protected thiol Group, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , an appropriately protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
Each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched chain, saturated or unsaturated C 1-6 alkylidene chain, wherein up to two methylene units of T are Optionally substituted independently by —O—, —N (R) —, —S—, —C (O) —, —S (O) —, or —S (O) 2 —. Often;
R ′ and R ″ are each independently R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 6 is halogen, R, OR, SR, SO 2 R, OSO 2 R, N (R) 2 , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) 2 , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) 2 , or O (CO) N (R) 2 ;
R 9 and R 9 ′ are each independently selected from halogen, R, OR, SR, or N (R) 2 , or R 1 and R 2 together are nitrogen, oxygen Or a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-2 heteroatoms independently selected from sulfur;
R 10 is a sugar-containing or sugar-like group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
(B) treating a compound of formula Vb with a suitable enzyme to obtain a compound of formula Va;
Including methods.
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