JP2010509402A5 - - Google Patents

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ヒト組み換えＡ １ 、Ａ ２Ａ 及びＡ ３ アデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞からの膜調製物
ｈＣＨＯ−Ａ１、ｈＣＨＯ−Ａ２Ａ及びｈＣＨＯ−Ａ３ の細胞クローンを粘性培養して、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ゲネチシン（Ｇ４１８；０．２ｍｇ／ｍＬ）を含有する、栄養混合物Ｆ１２を含むダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２／９５％空気中、３７℃で保持した（Klots et al., Naunyn-Schmied. Arch Pharm. 1988, 357, 1-9）。細胞を１：５〜１：１０の比率で週に２回又は３回分割する。膜調製物用に、培養培地を取り除く。細胞をＰＢＳで洗浄して、氷冷低張緩衝液（５ｍＭのトリス塩酸、２ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中でＴ７５フラスコからこそげ取る。細胞浮遊液をポリトロンでホモジナイズして、ホモジネートを１，０００×ｇで１０分間回転させる。次いで上清を１００，０００×ｇで３０分間遠心分離する。膜ペレットを、Ａ１アデノシン受容体については５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に、Ａ２Ａアデノシン受容体については５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）に、Ａ３アデノシン受容体については５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ）に再懸濁して、３ＵＩ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼと共に３７℃で３０分間培養する。タンパク濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ法（Bradford, 1976）に従って、ウシアルブミンを標準的基準として測定する。
Cell clones of membrane preparations hCHO-A 1 , hCHO-A 2A and hCHO-A 3 from CHO cells transfected with human recombinant A 1 , A 2A and A 3 adenosine receptors were viscous cultured to 10% In Dulbecco's modified Eagle medium containing nutrient mixture F12 containing fetal calf serum, penicillin (100 U / mL), streptomycin (100 μg / mL), L-glutamine (2 mM), geneticin (G418; 0.2 mg / mL) Maintained at 37 ° C. in 5% CO 2 /95% air (Klots et al., Naunyn-Schmied. Arch Pharm. 1988, 357, 1-9). Cells are split twice or three times a week at a ratio of 1: 5 to 1:10. Remove culture medium for membrane preparation. Cells are washed with PBS and scraped from T75 flasks in ice-cold hypotonic buffer (5 mM Tris-HCl, 2 mM EDTA, pH 7.4). The cell suspension is homogenized with a polytron and the homogenate is spun at 1,000 × g for 10 minutes. The supernatant is then centrifuged at 100,000 × g for 30 minutes. The membrane pellet, 50 mM Tris-HCl buffer for A 1 adenosine receptor (pH 7.4), 50 mM Tris-HCl buffer for A 2A adenosine receptor (MgCl 2 in pH 7.4, 10 mM), A 3 adenosine The receptor is resuspended in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA) and incubated with 3 UI / mL adenosine deaminase at 37 ° C. for 30 minutes. Protein concentration is measured according to the Bio-Rad method (Bradford, 1976) with bovine albumin as a standard reference.

ＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ増強の測定（機能アッセイ）
アロステリックな増強を、異なった濃度（０．０１、０．１、１及び１０μＭ）の試験化合物がｈＣＨＯ−Ａ１細胞のｃＡＭＰ含量を減少する作用として測定する。実験を始めるために、生育培地を１２ウェルプレートから除去して、細胞を温かいハンクス緩衝食塩液で洗浄する。次いで洗浄溶液を除去して、ホルスコリン（１μＭ）、ロリプラム（２０μＭ）、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ、０．０１ｎＭ）、アデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍＬ）、及び試験化合物を含有する新鮮なハンクス溶液と取り替える。ホルスコリンはアデニリルシクラーゼの活性を刺激するために、ロリプラムはｃＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害するために、アデノシンデアミナーゼは内在性アデノシンを分解するために、そしてＣＰＡは活性化アデノシン受容体数の微増をもたらすために用いる。試験化合物の存在下に、３６℃で６分間培養した後、培養溶液を除去して、塩酸（最終濃度５０ｍＭ）を薬物の作用を止めるために加える。細胞の酸性化抽出液ｃＡＭＰの含量を既述（Kollias-Baker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 761-768)のようにしてラジオイムノアッセイで測定する。ｈＣＨＯ−Ａ１細胞に対するアロステリックな調節効果の大きさが、継代数で微妙に変化して細胞の異なったアリコートの間で僅かに異なるので、試験化合物の作用及び対照化合物（ＰＤ８１，７２３）の作用を、それぞれ実験で評価する。ｃＡＭＰ含量に対する各試験化合物の効果を、薬剤の非存在下（対照、１００％）におけるｃＡＭＰ含量の値のパーセントとして示す。
 Measurement of cAMP enhancement in CHO cells (functional assay )
Allosteric enhancement is measured as the effect of different concentrations (0.01, 0.1, 1 and 10 μM) of the test compound on reducing the cAMP content of hCHO-A 1 cells. To begin the experiment, the growth medium is removed from the 12-well plate and the cells are washed with warm Hanks buffered saline. The washing solution is then removed and a fresh Hanks solution containing forskolin (1 μM), rolipram (20 μM), N 6 -cyclopentyladenosine (CPA, 0.01 nM), adenosine deaminase (2 U / mL), and test compound replace. Forskolin stimulates adenylyl cyclase activity, rolipram inhibits cAMP phosphodiesterase, adenosine deaminase degrades endogenous adenosine, and CPA causes a slight increase in the number of activated adenosine receptors Used for. After 6 minutes of incubation at 36 ° C. in the presence of the test compound, the culture solution is removed and hydrochloric acid (final concentration 50 mM) is added to stop the action of the drug. The content of the cell acidified extract cAMP is measured by radioimmunoassay as described previously (Kollias-Baker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 761-768). Since the magnitude of the allosteric regulatory effect on hCHO-A 1 cells varies slightly with the passage number and varies slightly between different aliquots of the cells, the effect of the test compound and the effect of the control compound (PD81,723) Are evaluated experimentally. The effect of each test compound on cAMP content is shown as a percentage of the value of cAMP content in the absence of drug (control, 100%).

｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン   {2-Amino-4-[(4- (3-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone

Claims (28)

式（Ｉ）
Figure 2010509402
 ［式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであり；
Ｑは、
Figure 2010509402
 （式中の、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル、又は置換アシルであり；
Ｒ６、及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか、又は
Ｒ６、及びＲ７が同じ炭素原子に結合している場合は、これらに結合している炭素原子とアルキレン結合して３〜７員のスピロシクロ環を形成し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｈであるか、又は
Ｘは、Ｃ−ＮＲ１４Ｒ１５（ここにおいて、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３置換アルキル、アリール、又は置換アリールである）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、Ｒ１６及びＲ５は結合してカルボニル酸素である）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、結合したＲ１６及びＲ５は、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５〜７員のスピロシクロ環を形成する式：
Figure 2010509402
 （式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、又は置換アリールであり；
ｎは、０、又は１若しくは２の整数である）
の２価の基である）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、結合したＲ１６及びＲ５は、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５員のスピロシクロ環を形成する式：
Figure 2010509402
 （式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）の２価の基である）よりなる群から選ばれる］：
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 Formula (I)
Figure 2010509402
 Wherein R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, or substituted cycloalkyl;
R 2 , R 3 , and R 4 are independently of each other hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, alkoxy, or substituted alkoxy ;
Q is
Figure 2010509402
 Wherein R 5 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroaralkyl, substituted heteroaralkyl, acyl, or substituted acyl;
R 6 and R 7 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 substituted alkyl, or R 6 and R 7 are bonded to the same carbon atom. In some cases, alkylene bonds with the carbon atoms attached to them form a 3-7 membered spirocyclo ring;
R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , and R 13 are each independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 substituted alkyl;
X is N or C—H, or X is C—NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 — X is C 3 -substituted alkyl, aryl, or substituted aryl), or X is C—R 16 (wherein R 16 and R 5 are combined and are a carbonyl oxygen), or X is in C-R 16 (wherein, the bound R 16 and R 5, wherein forming the Supiroshikuro ring carbon atoms and 5-7 membered bonded to R 16 and R 5:
Figure 2010509402
 Wherein Y is oxygen or sulfur;
R 17 and R 18 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, or substituted aryl;
n is 0 or an integer of 1 or 2)
Whether it is of a divalent group), or X is C-R 16 (wherein, the bound R 16 and R 5, Supiroshikuro carbon atoms and 5-membered bonded to R 16 and R 5 Formula that forms a ring:
Figure 2010509402
 Wherein Y is oxygen or sulfur;
R 19 and R 20 are each independently hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 substituted alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy) Selected from the group consisting of:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 , wherein R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, or substituted aryl. Ｑが、
Figure 2010509402
 （式中の、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル、又は置換アシルであり；
Ｒ６、及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか、又は
Ｒ６、及びＲ７が同じ炭素原子に結合している場合は、これらに結合している炭素原子とアルキレン結合して３〜７員のスピロシクロ環を形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｈであるか、又は
Ｘは、Ｃ−ＮＲ１４Ｒ１５（ここにおいて、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３置換アルキル、アリール、又は置換アリールである）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、Ｒ１６及びＲ５は結合してカルボニル酸素である）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、結合したＲ１６及びＲ５は、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５〜７員のスピロシクロ環を形成する式：
Figure 2010509402
 （式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、又は置換アリールであり；
ｎは、０、又は１若しくは２の整数である）
の２価の基である）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、結合したＲ１６及びＲ５は、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５員のスピロシクロ環を形成する式：
Figure 2010509402
 （式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）の２価の基）である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 Q is
Figure 2010509402
 Wherein R 5 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroaralkyl, substituted heteroaralkyl, acyl, or substituted acyl;
R 6 and R 7 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 substituted alkyl, or R 6 and R 7 are bonded to the same carbon atom. In some cases, alkylene bonds with the carbon atoms attached to them form a 3-7 membered spirocyclo ring;
X is N or C—H, or X is C—NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 — X is C 3 -substituted alkyl, aryl, or substituted aryl), or X is C—R 16 (wherein R 16 and R 5 are combined and are a carbonyl oxygen), or X is in C-R 16 (wherein, the bound R 16 and R 5, wherein forming the Supiroshikuro ring carbon atoms and 5-7 membered bonded to R 16 and R 5:
Figure 2010509402
 Wherein Y is oxygen or sulfur;
R 17 and R 18 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, or substituted aryl;
n is 0 or an integer of 1 or 2)
Whether it is of a divalent group), or X is C-R 16 (wherein, the bound R 16 and R 5, Supiroshikuro carbon atoms and 5-membered bonded to R 16 and R 5 Formula that forms a ring:
Figure 2010509402
 Wherein Y is oxygen or sulfur;
R 19 and R 20 are each independently hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 substituted alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1 or 2 , wherein ＸがＮである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。   The compound according to claim 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is N. 式（ＩＡ）：
Figure 2010509402
 （式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル、又は置換アシルであり；
Ｒ６、及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか、又は
Ｒ６、及びＲ７が同じ炭素原子に結合している場合は、これらに結合している炭素原子とアルキレン結合して３〜７員のスピロシクロ環を形成し；
Ｒ８、及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルである）：
の、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 Formula (IA):
Figure 2010509402
 Wherein R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl;
R 2 , R 3 , and R 4 are independently of each other hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, alkoxy, or substituted alkoxy ;
R 5 is alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroaralkyl, substituted heteroaralkyl, acyl, or substituted acyl;
R 6 and R 7 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 substituted alkyl, or R 6 and R 7 are bonded to the same carbon atom. In some cases, alkylene bonds with the carbon atoms attached to them form a 3-7 membered spirocyclo ring;
R 8 and R 9 are independently of one another hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 substituted alkyl):
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 R 1 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5. Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、単環式アリールである、請求項５又は６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 The compound according to claim 5 or 6 , wherein R 5 is monocyclic aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, or trifluoromethyl. Its pharmaceutically acceptable salt. Ｒ２及びＲ４が水素である、請求項５〜７の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 R 2 and R 4 is hydrogen, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 5-7. Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 The compound according to claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is halogen, cyano or trifluoromethyl. Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項５〜７の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 5 to 7 , wherein R 2 and R 3 are hydrogen. Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 The compound according to claim 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is halogen, cyano or trifluoromethyl. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、互いに独立して、水素、又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５〜１１の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 R 6, R 7, R 8 and R 9 are, independently of one another, hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, a compound or a pharmaceutically acceptable according to any one of claims 5 to 11 Salt. ＸがＣ−Ｒ１６であって、結合したＲ１６及びＲ５が、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５員のスピロシクロ環を形成する式：
Figure 2010509402
 （式中の、Ｙは酸素であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）：
の２価の基である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 Formula where X is C—R 16 and the bonded R 16 and R 5 form a 5-membered spirocyclo ring with the carbon atom bonded to R 16 and R 5 :
Figure 2010509402
 In which Y is oxygen;
R 19 and R 20 are independently of one another hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 substituted alkyl or C 1 -C 6 alkoxy):
The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3, which is a divalent group of 式（ＩＢ）：
Figure 2010509402
 （式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）：
の、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 Formula (IB):
Figure 2010509402
 Wherein R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl;
R 2 , R 3 , and R 4 are independently of each other hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, alkoxy, or substituted alkoxy ;
R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 substituted alkyl;
R 19 and R 20 are independently of each other hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 substituted alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy):
Of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 13. Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 R 1 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 14. Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１４又は１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 14 or 15 , wherein R 19 and R 20 are independently of each other hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, or C 1 -C 4 alkyl. . Ｒ２及びＲ４が水素である、請求項１４〜１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 14 to 16 , wherein R 2 and R 4 are hydrogen. Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 R 3 is halogen, cyano or trifluoromethyl, compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 17. Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１４〜１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 14 to 16 , wherein R 2 and R 3 are hydrogen. Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 R 4 is halogen, cyano or trifluoromethyl, compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 19. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、請求項１４〜２０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 R 6, R 7, R 8 and R 9 are hydrogen, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 14 to 20. ｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
１−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロフェニル）エタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ベンゾ［ｄ］ジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
２−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（２−アミノ−４−｛［４−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロオクチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（２−アミノ−４−｛［４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（４−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（４−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（５−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（７−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルチオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチル−チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−フェニル−４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−エチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 {2-amino-4-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4-p-tolylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3,4-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
4- {4-[(5-amino-4- (4-chlorobenzoyl) thiophen-3-yl) methyl] piperazin-1-yl} benzonitrile;
{2-amino-4-[(4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2-chlorophenyl) -piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2-fluorophenyl) -piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
1- {4-[(5-amino-4- (4-chlorobenzoyl) thiophen-3-yl) methyl] piperazin-1-yl} -2- (4-chlorophenyl) ethanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorobenzoyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (benzo [d] dioxol-5-yl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3,5-dichlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
2- {4-[(5-amino-4- (4-chlorobenzoyl) thiophen-3-yl) methyl] piperazin-1-yl} -1- (4-chlorophenyl) ethanone;
{2-amino-4-[(4- (2,4-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,6-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3-chloro-4-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4-isopropylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (naphthalen-1-yl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3,4-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorobenzyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4-benzylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
(2-amino-4-{[4- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperazin-1-yl] methyl} thiophen-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-fluorobenzyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4-cyclooctylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
(2-amino-4-{[4- [3- (4-chlorophenyl) propyl] piperazin-1-yl] methyl} thiophen-3-yl) (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,4-dichlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,4,6-trifluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2-chloro-4-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2-fluoro-4-chlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3,5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,6-dichlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (pyridin-3-yl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,5-dichlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,3-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenyl) -3-methylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} [3- (trifluoromethyl) phenyl] methanone;
{2-amino-4-[(4- (3-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} [3- (trifluoromethyl) phenyl] methanone;
{2-amino-4-[(4- (2,6-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} [3- (trifluoromethyl) phenyl] methanone;
{2-amino-4- (spiro [benzo [d] [1,3] -dioxol-2,4′-piperidine] -1′-ylmethyl) thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-Amino-4- (5-tert-butylspiro [benzo [d] [1,3] -dioxol-2,4′-piperidine] -1′-ylmethyl) thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) Methanone;
{2-amino-4- (4-fluorospiro [benzo [d] [1,3] -dioxol-2,4'-piperidin] -1'-ylmethyl) thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone ;
{2-amino-4- (4-methylspiro [benzo [d] [1,3] -dioxol-2,4′-piperidine] -1′-ylmethyl) thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4- (5-methylspiro [benzo [d] [1,3] -dioxol-2,4′-piperidin] -1′-ylmethyl) thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenylamino) piperidin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenyl) methylamino] piperidin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenyl)-[1,4] diazepan-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(7- (4-chlorophenyl) -2,7-diaza-spiro [4,4] non-2-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(5- (4-chlorophenyl) hexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-2-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(5- (4-chlorophenyl) -2,5-diazabicyclo [2,2,1] hept-2-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-5-methyl-4-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-5-methyl-4-[(4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-bromophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-iodophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-5-methyl-4-[(4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
4- {4-[(5-amino-4- (4-chlorobenzoyl) -2-methylthiophen-3-yl) methyl] piperazin-1-yl} benzonitrile;
{2-amino-4-[(4-benzylpiperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-5-methyl-4-[(4-p-tolylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3,4-dichlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methyl-thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-5-methyl-4-[(4- (3- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-5-phenyl-4-[(piperidin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-ethylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-5-ethyl-4-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-ethylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone; and {2-amino-4- [ (4- (3-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] -5-methylthiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of: ｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 {2-amino-4-[(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
{2-amino-4-[(4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone; and {2-amino-4-[(4- ( 4-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) methyl] thiophen-3-yl} (4-chlorophenyl) methanone;
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of: 請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。 24. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 23 . Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するための、請求項２４に記載の医薬組成物。25. A pharmaceutical composition according to claim 24 for treating a disease mediated by A1 adenosine receptor. Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患が、疼痛、心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及びうつ病からなる群より選ばれる、請求項２５に記載の医薬組成物。 26. The pharmaceutical composition according to claim 25 , wherein the disease mediated by the A1 adenosine receptor is selected from the group consisting of pain, heart disease or heart disease, neurological disease or injury, sleep disorder, epilepsy and depression. 疼痛が神経障害性疼痛である、請求項２６に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition according to claim 26 , wherein the pain is neuropathic pain. 心臓病又は心疾患が、心不整脈、狭心症、心筋梗塞及び発作よりなる群から選ばれる、請求項２６に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition according to claim 26, wherein the heart disease or heart disease is selected from the group consisting of cardiac arrhythmia, angina pectoris, myocardial infarction and stroke .
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