JP2010502682A - 1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサンの結晶形態 - Google Patents
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサンの結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ヒスタミン受容体標的分子(例えば2−メチルヒスタミン、ジマプリット、イメチット、ケトフィフェン(ketofifen)、プロメタジン)、キニン調節剤、エイコサノイド合成の調節剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ピロキサム、ジフルニサル、セレコキシブ、アパゾン)、キサンチンオキシダーゼ標的分子(例えばアロプリノール)、
β2アドレナリン受容体標的分子(例えばアルブテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、フォルモテロール、アルフォルモテロール、カルモテロール、インダカテロール、サルブタモール、GSK−159797、GSK−685698、GSK−597901、GSK−159802、642444、678007、LAS−34273、LAS−35201、TD−5742)、ムスカリン性受容体調節剤(例えば臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、AD237)、ロイコトリエン受容体調節剤(例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト)、LTB4調節剤(例えばLY293111、SB201146、BIIL315ZW)、LTB4合成の調節剤(例えばBAYxl005)、ロイコトリエン合成の調節剤(例えばジレウトン)、遺伝子組換え型モノクローナル抗IgE抗体(例えばオマリズマブ)、IL−1受容体調節剤、グルココルチコイド(例えばコルチゾール、コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノニド、フルオコルトロン、ジフルコルトロン−21−吉草酸エステル、シクレソニド、パルミチン酸ロレポニド(roleponide palmitate)、フランカルボン酸モメタゾン)、
PDE4調節剤(例えばシロミラスト、ロフルミラスト、BAY 19−8004、NVP−ABE 171)、IL−2転写の調節剤(例えばシクロスポリンA、タクロリスムス、シロリムス)、IL−2受容体調節剤(例えばバシリキシマブ、ダクリズマブ)、レチノイド酸受容体(RAR)の調節剤(例えばアシトレチン、タザロテン、アダパレン、Ro444753)、RXR調節剤(例えばベキサロテン)、CXCR2調節剤(例えばSB225002、SB265610)、CCR3調節剤(例えばRo1164875、Ro3202947)、ケモカイン受容体調節剤(例えばSB297006、SB238437、UCB35625)、サイトカイン調節剤(例えばSCH55700、インフィキシマブ(infiximab)、エタネルセプト、BION−1)、サイトカイン受容体調節剤(例えばアルトルシンセプト(altrucincept))、サイトカイン(例えばIL−IO、IL−12)、アデノシン受容体調節剤(例えばEPI2010、 CGS21680、 GW328267)、補体系調節剤(例えばC5a/C3a受容体拮抗薬)、ICAMファミリー調節剤、VCAM−1調節剤、PECAM−1調節剤、
インテグリン調節剤(例えばナタリズマブ、エファリズマブ)、TNF/TNF受容体の調節剤(例えばインフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ)、TNF−α変換酵素(TACE)の調節剤(例えばPKF242−484、PKF241−466)、マトリックスメタロプロテナーゼ(MMP)の調節剤(例えばPKF 242−484、PKF241−466、BAY15−7496、RS113456)、セリンプロテアーゼ調節剤(例えばZD0892)、エラスターゼ調節剤(例えばONO6818)、糖タンパク質調節剤(例えばインテグリリン)、JAMファミリー調節剤、MIF調節剤、信号経路の調節剤(例えばシロミラスト、ロフミラスト、シルデナフィル、ゲフィチニブ、エルロチニブ)、NF−kB経路の調節剤、P38分裂促進因子活性化タンパク質(MAP)キナーゼ経路の調節剤(例えばSB203580、SB239063)、Jak/STAT経路の調節剤、
プロテインキナーゼ調節剤(例えばラパマイシン)、プロテアソーム/シグナロソームの調節剤(例えばベルケイド)、スフィンゴシン−1−リン酸受容体の調節剤(例えばFTY720)、IL−17経路の調節剤、Toll様受容体の調節剤、増殖剤活性化受容体(PPAR)(例えばロシグリタゾン)の調節剤、血小板活性化因子(PAF)経路の調節剤、5HT3調節剤(例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン)、INF−γ調節剤、IL2Rα鎖の調節剤(例えばバシリキシマブ、ダクリズマブ)、CD3(T−細胞)の調節剤(例えばOKT3=ムロノマブ(muronomab) CD3)、グリコシル化調節剤、iNOS調節剤、
トリプターゼ調節剤(例えばAPC366、AMG−126737、MOL6131)、ATP−感受性カリウムチャンネル開口薬(例えばSDZ217−744、KCO912)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(例えばGATA−3)、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、テオピリン(theopylline)、ポリフェノール(例えば没食子酸およびその誘導体、 エピカテキン、エピガロカテキン)、ビタミンD誘導体(例えばカルシトリオール、カルシポトリオール、タカルシトール)、オールトランスレチノイン酸(ATRA)、ビタミンA誘導体(例えばトレチノイン、イソトレチノイン)、ジトラノール、アゼライン酸、ベンゾリパーオキシド(benzolyperoxide)、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、および5−アミノ−サリチル酸の誘導体(例えばスルファサラジン、オルサラジン)である。
アミノ酸(例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン)およびその誘導体、イミダゾール(例えばウロカニン酸)およびその誘導体、ペプチド、例えばD,L−カルノシン、D−カルノシン、L−カモシンおよびその誘導体(例えばアンセリン)、カロテノイド、カロテン(例えばα−カロテン、β−カロテン、リコピン)およびその誘導体、没食子酸エステル(例えば没食子酸プロピル、没食子酸ドデシル、没食子酸オクチル)およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体(例えばジヒドロリポ酸)、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール(例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそれらのグリコシル、N−アセチルメチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル、ラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル)およびそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびその誘導体(エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩)、
非常に低い耐量のスルホキシイミン化合物(例えばブチオニンスルホキシイミン、ホモシステインスルホキシイミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシイミン)、さらに(金属)キレート剤(例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、 ラクトフェリン)、α−ヒドロキシ酸(例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸)、フミン酸、胆汁酸、胆汁エキス、ビリルビン、ビリベルジン、EDTA、EGTAおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体(例えばγ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸)、葉酸およびその誘導体、ユビキノン、ユビキノールおよびその誘導体、ビタミンCおよび誘導体(例えばパルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビル)、トコフェロールおよび誘導体(例えばビタミンEアセテート)、ビタミンAおよび誘導体(ビタミンAパルミテート)、ベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、フェルリ酸およびその誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤシン酸、ノルジヒドログアヤレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体(例えばZnO、ZnSO4)、セレンおよびその誘導体 (例えばセレノメチオニン)、スチルベンおよびその誘導体(例えばスチルベン酸化物、トランス−スチルベン酸化物)、並びに本発明に適したこれらの列挙された活性成分の誘導体(塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質)である。
a) 式(I)の化合物を加熱しながら水、有機溶媒、界面活性剤、イオン性液体または何れかの前記媒質の混合物に溶解し、その後溶液を冷却しながら沈殿または結晶化させる;あるいは
b) 式(I)の化合物を加熱しながら水、有機溶媒、界面活性剤、イオン性液体または何れかの前記媒質の混合物に溶解し、その後蒸発により結晶化させる;あるいは
c) 式(I)の化合物を溶媒に溶解し、その後溶液に貧溶媒(anti solvent)を加えて急速沈殿または結晶化させる;あるいは
d) 種結晶を加えて式(I)の化合物の溶液から結晶化させる;あるいは
e) 式(I)の化合物を塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムなど)の水溶液で摩砕し、次に吸着剤(例えば機能性樹脂、木炭、溶融アルミナなど)で処理し、その後酸(例えば塩酸、硫酸など)の水溶液を加えて沈殿させる;あるいは
f) 式(I)の化合物を熱および/または圧力および/または蒸気にさらす。
a) 式(I)の化合物を反応器において水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物に加える。
b) 混合物をその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱し、撹拌して溶解する。
c) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する。
d) 懸濁液をろ過する。
e) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度に冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する。
f) ろ過により得られた湿潤ろ過ケークを反応器において水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物中で懸濁させる。
g) 混合物をその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱し、撹拌して溶解する。
h) 最大孔径1μmのフィルターを通して反応混合物をその反応器から他の反応器に移す。
i) ろ過ラインを予めその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する。
j) 混合物を真空下で濃縮する。
k) 水を加えて溶液のKarl Fischer値を30%〜60%に設定する。
l) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する。
m) 懸濁液をろ過する。
n) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度に冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する。
o) 水を入れた反応器に上記工程14からのろ過ケークを加える。
p) (式(I)の化合物の量に関して)少なくとも2モル当量の1M水酸化ナトリウム水溶液(純粋な水酸化ナトリウムを水に溶解して調製した)を加え、混合物を撹拌して完全に溶解する。
q) 吸着剤(1〜10モル当量)を反応混合物に加える。
r) 反応混合物を(HPLCによる純度のプロセス管理で)99.0%以上の純度に達するまで撹拌する。
s) 反応混合物を最大孔径1μmのフィルターF1を通してその反応器から他の反応器R2にろ過する。
t) ろ過ケークを水で洗浄し、その洗浄液をF1からR2まで通す。
u) F1を通して水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物をR2に入れる。
v) (工程16の水酸化ナトリウムの量に関して)等モル量の塩酸溶液を加える。
w) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する。
x) 懸濁液をろ過する。
y) ろ過ケークを予めF1を通してろ過した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する。
z) 生成物をKarl Fischer法による含水量が3%未満になるまで約40℃〜60℃の温度で真空乾燥して式(I)の化合物の形態1を得る。
a) 式(I)の化合物を反応器において水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物に加える。
b) 混合物をその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱し、撹拌して溶解する。
c) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する。
d) 懸濁液をろ過する。
e) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度まで冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する。
f) ろ過により得られた湿潤ろ過ケークを反応器において水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物中で懸濁させる。
g) 混合物をその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱し、撹拌して溶解する。
h) 最大孔径1μmのフィルターを通して反応混合物をその反応器から他の反応器に移す。
i) ろ過ラインを予めその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する。
j) 混合物を真空下で濃縮する。
k) 水を加えて溶液のKarl Fischer値を30%〜60%に設定する。
l) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する。
m) 懸濁液をろ過する。
n) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度に冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する。
o) 生成物をKarl Fischer法による含水量が3%未満になるまで約40℃〜60℃の温度で真空乾燥して式(I)の化合物の形態2を得る。
A) 反応器R1において上記形態2の製造からのろ液および洗浄液を集め、合一する。
B) 混合物を真空下で濃縮する。
C) R1において反応混合物を0℃〜15℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜15℃で3日間まで撹拌する。
D) 懸濁液をろ過する。
E) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度に冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する。
F) 生成物をKarl Fischer法による含水量が3%未満になるまで約40℃〜60℃の温度で真空乾燥して式(I)の化合物の形態3を得る。
本発明の1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態1、形態2および形態3のX線回折図はCuKα1放射線を使用して透過型のStoe粉末X線回折装置・P型(STOE & Cie社製;ドイツ・ダルムシュタット)において結晶粉末から得た。
4.8°(100.0%)、11.4°(4.6%)、11.6°(6.5%)、11.6°(6.5%)、11.8°(5.7%)、11.9°(5.0%)、12.1°(4.5%)、12.2°(4.1%)、12.5°(4.0%)、12.6°(3.8%)、13.1°(3.7%)、13.3°(4.2%)、13.4°(4.3%)、13.6°(4.5%)、14.0°(3.5%)、14.3°(3.5%)、14.6°(3.5%)、14.7°(3.5%)、15.1°(3.1%)、15.4°(3.5%)、15.5°(3.3%)、15.9°(3.5%)、16.4°(8.3%)、16.6°(17.7%)、16.8°(15.1%)、17.1°(4.9%)、17.3°(4.1%)、17.6°(4.5%)、17.7°(6.7%)、18.1°(4.5%)、18.1°(4.3%)、18.3°(3.7%)、19.6°(3.5%)、19.7°(3.4%)、19.8°(3.0%)、20.1°(3.8%)、20.1°(3.8%)、20.2°(3.8%)、20.6°(4.8%)、20.7°(5.8%)、20.9°(3.9%)、21.2°(3.1%)、21.6°(3.3%)、21.7°(3.3%)、21.8°(3.0%)、22.8°(4.0%)、22.9°(3.9%)、23.2°(5.3%)、23.3°(5.7%)、23.4°(5.6%)、23.8°(3.2%)、24.1°(3.8%)、24.2°(3.8%)、24.6°(7.0%)、26.0°(7.4%)、26.0°(7.0%)、26.2°(5.9%)、27.2°(2.9%)、32.9°(1.6%)、33.0°(2.1%)、33.1°(1.9%)、34.7°(2.2%)、34.8°(2.2%)、35.1°(2.3%)、35.2°(2.2%)、35.4°(2.3%)、35.5°(2.3%)、37.0°(2.5%)、37.1°(2.3%)、37.2°(1.9%)、37.8°(1.6%)、37.9°(1.60%)、42.2°(1.9%)、42.4°(2.4%)、42.5°(2.2%)、42.6°(1.9%)、48.9°(1.6%)、49.0°(1.6%)。
5.3°(55.6%)、5.6°(100.0%)、7.2°(12.8%)、9.4°(11.6%)、9.8°(11.5%)、9.9°(18.3%)、10.3°(29.0%)、10.6°(13.5%)、11.1°(9.4%)、11.7°(12.7%)、12.8°(12.4%)、13.0°(10.3%)、13.8°(40.2%)、14.6°(11.4%)、15.1°(28.9%)、15.4°(13.2%)、15.6°(13.2%)、15.8°(10.7%)、15.9°(12.3%)、16.3°(29.2%)、16.6°(42.0%)、17.0°(8.5%)、17.4°(50.9%)、17.8°(10.7%)、18.8°(47.1%)、19.1°(30.7%)、19.2°(17.6%)、19.8°(15.3%)、20.0°(14.3%)、20.1°(19.6%)、20.4°(17.2%)、20.7°(26.7%)、21.1°(8.4%)、21.5°(45.1%)、21.9°(10.5%)、22.1°(7.2%)、22.2°(10.0%)、22.6°(7.4%)、23.3°(8.7%)、23.6°(9.6%)、23.8°(7.3%)、23.9°(9.4%)、24.3°(15.2%)、24.6°(8.6%)、24.8°(19.4%)、25.0°(13.1%)、25.5°(15.7%)、25.7°(11.7%)、25.8°(9.8%)、26.3°(10.1%)、26.5°(22.0%)、26.8°(9.0%)、27.0°(8.3%)、27.2°(6.3%)、27.4°(7.0%)、27.7°(8.4%)、27.9°(8.5%)、28.3°(7.7%)、28.7°(7.1%)、28.9°(5.1%)、29.7°(5.1%)、30.2°(6.1%)、30.8°(5.5%)、31.2°(5.2%)、31.8°(6.0%)、32.2°(9.2%)、32.4°(3.9%)、32.5°(4.0%)、3.6°(5.9%)、34.0°(6.0%)、34.3°(5.3%)、34.8°(4.3%)、34.8°(3.6%)、35.2°(6.7%)、35.5°(4.7%)、35.8°(4.6%)、36.2°(4.5%)、36.4°(5.2%)、36.8°(3.9%)、37.0°(4.8%)、37.4°(7.5%)、37.7°(9.7%)、37.8°(8.9%)、38.1°(4.9%)、38.4°(4.9%)、38.7°(4.2%)、38.9°(6.1%)、39.1°(5.0%)、39.8°(6.0%)、40.1°(4.1%)、40.2°(4.2%)、40.6°(5.9%)、40.7°(5.2%)、41.4°(4.6%)、42.0°(4.3%)、42.6°(3.9%)、43.6°(4.0%)、43.8°(3.4%)、44.4°(4.6%)、44.8°(3.2%)、45.2°(3.1%)、46.2°(3.1%)、46.6°(2.9%)、47.0°(2.6%)、47.8°(3.3%)、48.1°(3.4%)、48.5°(3.7%)、48.7°(3.4%)、49.0°(4.0%)。
4.2°(17.6%)、4.3°(20.6%)、4.8°(29.1%)、5.3°(56.0%)、5.6°(100.0%)、7.3°(15.3%)、9.4°(14.3%)、9.9°(20.6%)、10.3°(30.7%)、10.6°(16.4%)、11.7°(17.7%)、12.8°(14.4%)、12.9°(13.4%)、13.8°(37.9%)、14.1°(11.0%)、14.6°(13.4%)、15.1°(29.1%)、15.4°(14.5%)、15.7°(14.4%)、15.9°(14.3%)、16.3°(30.4%)、16.6°(44.4%)、16.9°(15.8%)、17.4°(48.6%)、17.8°(13.6%)、18.8°(46.0%)、19.1°(32.0%)、19.3°(18.9%)、19.8°(17.4%)、20.0°(17.9%)、20.1°(21.7%)、20.4°(18.5%)、20.7°(29.1%)、20.9°(8.6%)、21.1°(10.3%)、21.6°(47.7%)、21.9°(12.4%)、22.2°(11.3%)、22.6°(9.1%)、22.7°(9.2%)、22.9°(7.5%)、23.3°(10.8%)、23.5°(11.1%)、23.9°(11.2%)、24.3°(16.3%)、24.4°(10.4%)、24.8°(20.2%)、25.0°(14.3%)、25.5°(17.0%)、25.7°(13.0%)、25.9°(11.0%)、26.3°(12.8%)、26.5°(25.1%)、26.7°(10.3%)、26.8°(10.6%)、27.0°(10.4%)、27.2°(7.8%)、27.4°(8.5%)、27.7°(9.8%)、27.9°(9.6%)、28.3°(9.0%)、28.7°(8.0%)、28.9°(6.2%)、29.1°(5.4%)、29.3°(5.2%)、29.7°(5.9%)、29.8°(6.1%)、30.2°(7.1%)、30.6°(4.6%)、30.8°(6.4%)、31.1°(5.9%)、31.6°(5.5%)、31.8°(7.1%)、32.2°(9.9%)、32.5°(5.0%)、33.0°(4.7%)、33.6°(6.7%)、33.7°(5.8%)、34.0°(6.6%)、34.3°(6.2%)、34.8°(5.2%)、34.8°(5.1%)、35.1°(5.5%)、35.2°(7.7%)、35.5°(5.9%)、35.7°(5.4%)、35.8°(5.8%)、36.3°(5.8%)、36.4°(5.8%)、36.7°(4.8%)、37.0°(5.8%)、37.1°(5.4%)、37.4°(8.2%)、37.7°(10.4%)、37.8°(10.1%)、38.1°(5.6%)、38.3°(5.8%)、38.5°(4.7%)、38.7°(4.9%)、38.8°(7.0%)、39.1°(5.6%)、39.8°(6.5%)。
本発明の1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態4、形態5および形態6のX線回折図はSiemens D5000回折計においてCuKα1放射線(40kV、40mA)、Θ−Θゴニオメーター、V20可変発散および入射スリット、二次グラファイトモノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを使用して収集した。
4.1°(17.3%)、4.2°(42.1%)、4.3°(52.9%)、4.4°(44.3%)、4.5°(21.2%)、4.6°(12.3%)、4.7°(10.5%)、4.8°(9.7%)、8.4°(9.7%)、8.5°(11.6%)、8.6°(7.3%)、11.4°(10.4%)、11.5°(19.7%)、11.6°(28.6%)、11.7°(31.2%)、11.8°(27.3%)、11.9°(24.1%)、12.0°(16.7%)、12.1°(13.4%)、12.2°(13.0%)、12.3°(11.0%)、12.4°(9.7%)、12.5°(8.9%)、16.1°(10.9%)、16.2°(14.1%)、16.3°(21.1%)、16.4°(36.9%)、16.5°(58.1%)、16.6°(79.9%)、16.7°(95.9%)、16.8°(100.0%)、16.9°(92.0%)、17.0°(70.2%)、17.1°(47.1%)、17.2°(31.5%)、17.3°(22.3%)、17.4°(17.3%)、17.7°(15.7%)、17.8°(20.8%)、17.9°(23.5%)、18.0°(26.2%)、18.1°(27.6%)、18.2°(29.5%)、18.3°(26.0%)、18.4°(20.6%)、19.0°(21.3%)、19.1°(25.4%)、19.2°(28.6%)、19.3°(31.3%)、19.4°(34.5%)、19.5°(38.0%)、19.6°(40.2%)、19.7°(43.4%)、19.8°(42.5%)、19.9°(40.0%)、20.0°(37.7%)、20.1°(31.4%)、20.2°(26.7%)、21.2°(26.3%)、21.3°(31.9%)、21.4°(33.4%)、21.5°(37.0%)、21.6°(34.4%)、21.7°(28.9%)、21.8°(23.9%)、25.4°(24.5%)、25.5°(24.6%)、25.6°(26.2%)、25.7°(28.0%)、25.8°(31.4%)、25.9°(34.1%)、26.0°(40.7%)、26.1°(45.2%)、26.2°(50.9%)、26.3°(56.4%)、26.4°(62.5%)、26.5°(64.2%)、26.6°(60.2%)、26.7°(54.2%)、26.8° 46.5%)、26.9°(38.6%)、27.0°(33.7%)、27.1°(31.3%)、27.2°(29.5%)、27.3°(25.5%)、27.4°(23.0%)、27.5°(21.4%)。
5.0°(7.5%)、5.1°(33.1%)、5.2°(68.2%)、5.3°(63.0%)、5.4°(32.0%)、5.5°(66.6%)、5.6°(70.4%)、5.7°(32.5%)、9.2°(6.9%)、9.3°(8.3%)、9.4°(5.6%)、9.7°(7.0%)、9.8°(12.0%)、9.9°(13.2%)、10.0°(10.6%)、10.1°(22.2%)、10.2°(28.2%)、10.3°(21.7%)、10.4°(14.7%)、10.5°(17.4%)、10.6°(12.2%)、10.7°(6.1%)、11.4°(5.3%)、11.5°(9.9%)、11.6°(14.4%)、11.7°(13.0%)、11.8°(6.8%)、12.6°(6.5%)、12.7°(6.3%)、13.6°(9.7%)、13.7°(13.6%)、13.8°(12.8%)、14.4°(12.4%)、14.5°(14.8%)、14.6°(9.9%)、14.9°(13.9%)、15.0°(17.0%)、15.1°(14.1%)、15.6°(10.1%)、15.7°(18.4%)、15.8°(24.3%)、15.9°(21.6%)、16.0°(13.7%)、16.1°(13.8%)、16.2°(17.4%)、16.3°(22.8%)、16.4°(36.7%)、16.5°(45.7%)、16.6°(40.7%)、16.7°(24.6%)、16.8°(12.9%)、17.0°(11.5%)、17.1°(20.6%)、17.2° 31.0%)、17.3°(33.1%)、17.4°(23.2%)、17.5°(15.1%)、18.4°(15.8%)、18.5°(30.2%)、18.6° 45.4%)、18.7°(47.4%)、18.8°(36.8%)、18.9°(29.8%)、19.0°(28.2%)、19.1°(25.6%)、19.2°(19.2%)、19.3°(13.7%)、19.5°(12.5%)、19.6°(17.7%)、19.7°(28.7%)、19.8°(37.8%)、19.9°(47.0%)、20.0°(49.5%)、20.1°(43.9%)、20.2°(34.5%)、20.3°(31.2%)、20.4° 39.4%)、20.5°(46.5%)、20.6°(47.0%)、20.7°(35.6%)、21.0°(24.0%)、21.1°(28.0%)、21.2°(48.8%)、21.3°(85.8%)、21.4°(100.0%)、21.5°(90.4%)、21.6°(54.2%)、21.7°(32.5%)、21.8°(28.5%)、21.9°(26.7%)、22.0°(22.1%)、22.1°(18.7%)、22.2°(17.5%)、22.3°(14.6%)、22.4°(13.9%)、22.5°(14.6%)、22.6°(12.6%)、22.7°(11.0%)、22.8°(10.4%)、23.0°(13.3%)、23.1°(17.3%)、23.2°(22.6%)、23.3°(29.3%)、23.4°(31.1%)、23.5°(29.2%)、23.6°(23.9%)、23.7°(23.7%)、23.8°(23.0%)、24.3°(20.6%)、24.4°(22.2%)、24.5°(22.4%)、24.6°(22.9%)、24.7°(22.9%)、24.8°(24.0%)、24.9°(20.9%)、25.4°(16.3%)、25.5°(17.1%)、25.6°(16.5%)、26.0°(19.5%)、26.1°(25.5%)、26.2°(29.5%)、26.3°(30.0%)、26.4°(24.1%)、26.6°(21.8%)、27.1°(20.2%)、27.2°(21.4%)、27.3°(21.0%)、27.4°(18.4%)、27.5°(15.9%)、27.6°(12.6%)、27.7°(12.6%)、28.1°(12.9%)、28.2°(14.0%)、28.3°(14.9%)、28.4°(14.6%)、28.5°(14.2%)、28.7°(11.8%)、29.4°(8.7%)、29.5°(9.5%)、29.6°(8.2%)。
本発明の1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態1、形態2および形態3のIRスペクトルは減衰全反射型フーリエ変換赤外分光光度計Spectrum One(Perkin Elmer Instruments社製;ドイツ・ロドゴウ−ユエゲシャイム)により得た。IR測定のために、5mgの固体試料をATR検出ヘッドの上部に載せ、検出ヘッドのダイヤモンド窓に調整ネジで僅かに押した。下記に、IRバンドを4000cm-1〜550cm-1の範囲内でIR透過が起こる波数を表し、その後に透過の相対強度を全透過(100%)に対する百分率で括弧書きするという形で示す。相対強度は0.1%の倍数に丸める。2%の閾値を適用する;1回の測定につき4回のIRスキャンを行なった。波数は1cm-1の倍数に丸める。
3404 (64.5)、2931 (64.0)、1707 (41.3)、1608 (70.0)、1500 (62.0)、1479 (61.6)、1445 (66.3)、1435 (66.7)、1400 (62.9)、1358 (67.0)、1272 (60.0)、1245 (53.8)、1228 (52.5)、1166 (70.1)、1136 (49.1)、1095 (57.4)、1050 (44.3)、1004 (54.5)、977 (39.8)、930 (67.3)、915 (66.2)、900 (65.3)、854 (69.2)、828 (63.8)、818 (52.8)、801 (58.0)、770 (69.8)、725 (68.8)、706 (61.4)、690 (57.1)、615 (60.1)、602 (67.0)、595 (68.5)、591 (64.7)、586 (61.0)、579 (67.4)、573 (64.0)、568 (70.3)、563 (69.5)、557 (72.6)。
3246 (67.2)、2933 (71.8)、2857 (75.1)、1728 (57.3)、1601 (75.4)、1499 (67.4)、1478 (62.8)、1459 (69.9)、1402 (73.0)、1323 (73.1)、1226 (46.5)、1148 (69.4)、1119 (55.4)、1096 (59.6)、1077 (56.4)、1066 (44.0)、1048 (51.8)、1017 (31.2)、997 (52.7)、982 (45.7)、920 (73.7)、899 (75.4)、875 (73.4)、843 (67.1)、826 (68.9)、817 (71.2)、800 (52.7)、785 (74.4)、759 (77.0)、747 (73.6)、720 (66.3)、704 (62.6)、686 (53.6)、660 (65.2)、640 (66.9)、627 (70.4)、605 (55.1)、580 (74.9)、575 (78.5)、568 (73.3)、561 (77.4)、555 (76.2)。
3387 (88.6%)、2928 (87.5%)、2855 (91.4%)、1710 (82.4%)、1607 (94.0%),1500 (87.9%)、1478 (85.9%)、1367 (88.0%)、1223 (73.8%)、1115 (74.8%)、1065 (73.6%)、1048 (75.9%)、1010 (64.5%)、977 (68.0%)、908 (84.0%)、890 (82.7%)、848 (85.1%)、821 (81.2%)、797 (79.1%)、779 (84.6%)、771 (86.0%)、762 (86.7%)、752 (86.0%)、745 (85.5%)、736 (85.5%)、727 (84.1%)、719 (84.2%)、703 (75.1%)、685 (77.0%)、677 (77.5%)、668 (78.8%)、659 (80.5%)。
幾つかの有機溶媒に対する1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態1、形態2、形態4および形態6の熱力学的溶解度は最大の最終濃度を与えるのに十分な化合物を懸濁することにより測定した。式(I)の化合物の形態Bの標準溶液(0.25mg/ml)に関して逆相HPLCによりグラジエント液を使用して定量化した。懸濁液を振騰しながら27℃で24時間平衡化した。ガラス繊維Cフィルターを通してすべての懸濁液をろ過した。次にろ液を50:50のエタノール:水で適切なファクターで希釈し、それとは別に乳濁液の生成を回避するためにエタノールで希釈したミリスチン酸イソプロピルを加えた。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態1、形態2および形態3の水に対する熱力学的溶解度は振騰フラスコ法を使用して測定した。試料をセーフロックチューブ(エッペンドルフ社製、ドイツ)中の純水に激しく振騰しながら加えて白色の沈殿を生成した。飽和溶液を700RPMで操作されるエッペンドルフ・サーモミキサーにおいて25℃で一晩インキュベートした。懸濁液を室温において13.000RPMで遠心分離して透明にし、上澄みを注意して集めた。その上澄みをさらにMillipore溶解度フィルタープレート(Millipore社製、フランス・モルスハイム)を通して真空ろ過することにより精製した。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5および形態6に関するDSCデータは50本掛けオートサンプラーを備えたTA Instruments社製のQ1000で収集した。認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度について機器を較正した。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパンにおいて0.5〜3mgの各試料を10℃/分で25℃〜235℃に加熱した。試料への窒素パージを30ml/分で維持した。
136℃で開始する単独の吸熱ピークが観察された(図7)。
b) 式(I)の化合物の形態2
約75℃の浅い吸熱ピークおよび158℃で開始する吸熱ピークが観察された(図8)。
c) 式(I)の化合物の形態3
3つの吸熱ピークが観察された。最初のピークは約74℃で、その後2つのピークは138℃および158℃で開始した(図9を参照)。
d) 式(I)の化合物の形態4
2つの吸熱ピークが観察された。1つは39℃で開始し、続いて132℃の融解が観察された(図10)。
e) 式(I)の化合物の形態5
熱分析は158℃で開始する単独の融解を示した(図11)。
f) 式(I)の化合物の形態6
熱分析は40〜80℃で幅広い吸熱ピークを示した(図12)。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態1、形態2、形態3、形態4および形態6に関するTGAデータは16本掛けオートサンプラーを備えたTA Instruments社製のQ500 TGAで収集した。認証アルメルを使用して温度について機器を較正した。典型的には、予め風袋を計った白金るつぼおよびアルミニウムDSCパンに5〜30mgの各試料を負荷し、それを10℃/分で周囲温度〜350℃に加熱した。試料への窒素パージを60ml/分で維持した。
形態1の熱分析は高温での分解前に重量損失がないことを示している(図13)。
b) 式(I)の化合物の形態2
形態2の熱分析は約75℃で2.1%の重量損失があるため当該物質が溶媒和していることを示している(図14)。
c) 式(I)の化合物の形態3
形態3の熱分析は約57℃で1.8%の重量損失があるため当該物質が溶媒和していることを示している(図15)。
d) 式(I)の化合物の形態4
形態4の熱分析はTGAサーモグラムにより3水和物を示す約3個の水分子(理論値5.9%)を示す6.2%の重量損失を示すため形態4が水和物であることを示唆している(図16)。この想定はKarl Fischer滴定の結果により支持される。
e) 式(I)の化合物の形態6
熱分析は32〜71℃で約2.9%の重量損失があるため形態6が水和物であることを示唆している。70〜110℃で約2.3%の第2の重量損失が観察された(図17)。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態2および形態4の含水量はKarl Fischer法によりMettler Toledo DL39電量計でHydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを使用して測定した。秤量した固体試料を水の侵入を回避するサブシールに接続しているプラチナTGAパン上の容器に入れた。1回の滴定につき約10mgの試料を使用し、2回繰り返し測定した。
2.2%の含水量が観察された。TGAおよびDSC分析の結果を考慮して、形態2は式(I)の化合物の一水和物であると考えられる。
b) 式(I)の化合物の形態4
6.9%の含水量が観察された。TGAおよびDSC分析の結果を考慮して、形態2は式(I)の化合物の三水和物であると考えられる。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態1、形態2および形態3に関する毛細管融点は当業者に公知の標準法を使用して測定した。1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態4および形態5の融点はDSC法により測定した。
平均して、式(I)の化合物の形態1は次の温度範囲で溶融する:134℃〜139℃。
b) 式(I)の化合物の形態2
平均して、式(I)の化合物の形態2は次の温度範囲で溶融する:158℃〜161℃。
c) 式(I)の化合物の形態3
平均して、式(I)の化合物の形態3は次の温度範囲で溶融する:161℃〜165℃。
d) 式(I)の化合物の形態4
水の喪失後、形態4は132℃で溶融した。溶融前の水の喪失を防ぐために、DSC実験は密封したパンで行なった。形態4の融点は86℃で測定した。
e) 式(I)の化合物の形態5
式(I)の化合物の形態5は158℃で溶融する。
次のプロセス工程が適用される:
1. イソプロピルアルコールおよび水を反応器R1に入れる。
2. 撹拌しながら式(I)の化合物を加える。
3. 反応混合物を約45℃〜60℃に加熱する。
4. 反応混合物を約45℃〜60℃で撹拌して溶解する。
5. 反応混合物を10℃/20℃に少なくとも60〜120分間冷却する。
6. 反応混合物を15℃/20℃で少なくとも90〜150分間撹拌する。
7. 懸濁液をろ過する。
8. ろ過ケークを予め10℃〜20℃の温度に冷却したイソプロピルアルコールおよび水の混合物で2回洗浄する。
9. イソプロピルアルコールおよび水をR1に入れる。
10. ろ過により得られる湿った生成物をR1中で懸濁する。
11. 反応混合物を約45℃〜60℃に加熱する。
12. 反応混合物を約45℃〜60℃で撹拌して溶解する。
13. 最大孔径1μmのフィルターを通して反応混合物をR1から反応器R2に移す。
14. ろ過ラインを予め約45℃〜60℃に加熱したイソプロピルアルコールおよび水の混合物で洗浄する。
15. 反応混合物を真空下で濃縮する。
16. 水を加えて40%〜50%のKarl Fischer溶液を調製する。
17. 反応混合物を10℃/20℃に少なくとも60〜120分間冷却する。
18. 反応混合物を10℃/20℃に少なくとも90〜150分間冷却する。
19. 懸濁液をろ過する。
20. ろ過ケークを予め10℃〜20℃の温度に冷却したイソプロピルアルコールおよび水の混合物で2回洗浄する。
21. 生成物をKarl Fischer法により含水量が1.5%未満になるまで約50℃の温度で真空乾燥する。
上記手順に従って、式Iの化合物はHPLCにより測定して80%を越える純度で得られる。
2. 上記工程21からの乾燥した生成物を撹拌しながら加える。
3. (式(I)の化合物の量に関して)少なくとも2モル当量の1M水酸化ナトリウム水溶液(純粋な水酸化ナトリウムを水に溶解して調製した)を加える。
4. 反応混合物を撹拌して完全に溶解する。
5. D型樹脂(XAD 16)(式(I)の化合物の量に関して50質量%)をR1の内容物に加える。
6. 反応混合物を少なくとも2時間撹拌する。HPLCによるプロセス管理(99.0%以上の純度)のために試料を採取する。
7. 最大孔径1μmのフィルターF1を通して反応混合物をR1から反応器R2にろ過する。
8. ろ過ケークを水で2回洗浄し、その洗浄液をF1からR2まで通す。
9. F1を通してイソプロピルアルコールをR2に入れる。
10. F1を通して(上記工程3の水酸化ナトリウムの量に関して)等モル量の1M塩酸溶液(塩酸を水に溶解して調製した)を加える。
11. 反応混合物を0℃/10℃に冷却する(結晶化が起こる)。
12. 反応混合物を0℃/10℃で少なくとも2時間〜5時間撹拌する。
13. 懸濁液をろ過する。
14. ろ過ケークを予めF1を通してろ過したイソプロピルアルコールおよび水の混合物で2回洗浄する。
15. 生成物をKarl Fischer法により含水量が1.5%未満になるまで約50℃の温度で真空乾燥する。
上記手順に従って、式Iの化合物は70%(w/w)を越える収率、HPLCにより測定して99.0%を越える純度および形態1の結晶変態で得られる。
次のプロセス工程が適用される:
1. イソプロピルアルコールおよび水を反応器R1に入れる。
2. 撹拌しながら式(I)の化合物を加える。
3. 反応混合物を約45℃〜60℃に加熱する。
4. 反応混合物を約45℃〜60℃で撹拌して溶解する。
5. 反応混合物を10℃/20℃に少なくとも60〜120分間冷却する。
6. 反応混合物を15℃/20℃で少なくとも90〜150分間撹拌する。
7. 懸濁液をろ過する。
8. ろ過ケークを予め10℃〜20℃の温度に冷却したイソプロピルアルコールおよび水の混合物で2回洗浄する。
9. イソプロピルアルコールおよび水をR1に入れる。
10. ろ過により得られる湿った生成物をR1中で懸濁する。
11. 反応混合物を約45℃〜60℃に加熱する。
12. 反応混合物を約45℃〜60℃で撹拌して溶解する。
13. 最大孔径1μmのフィルターを通して反応混合物をR1から反応器R2に移す。
14. ろ過ラインを予め約45℃〜60℃に加熱したイソプロピルアルコールおよび水の混合物で洗浄する。
15. 反応混合物を真空下で濃縮する。
16. 水を加えて40%〜50%のKarl Fischer溶液を調製する。
17. 反応混合物を10℃/20℃に少なくとも60〜120分間冷却する。
18. 反応混合物を10℃/20℃に少なくとも90〜150分間撹拌する。
19. 懸濁液をろ過する。
20. ろ過ケークを予め10℃〜20℃の温度に冷却したイソプロピルアルコールおよび水の混合物で2回洗浄する。
21. 生成物をKarl Fischer法により含水量が1.5%未満になるまで約50℃の温度で真空乾燥する。
上記手順に従って、式Iの化合物は70%(w/w)を越える収率、HPLCにより測定して99.0%を越える純度および形態2の結晶変態で得られる。
次のプロセス工程が適用される:
1. 反応器R1において形態2の生成(上記参照)からのろ液および洗浄液を集め、合一する。
2. 混合物を真空下で濃縮する。
3. R1において反応混合物を0℃〜10℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜10℃で36時間撹拌する。
4. 懸濁液をろ過する。
5. ろ過ケークを予め0℃〜10℃の温度に冷却した水およびイソプロピルアルコールの混合物で3回洗浄する。
6. 生成物をKarl Fischer法により含水量が2%未満になるまで約50℃の温度で真空乾燥する。
上記手順に従って、式Iの化合物は70%(w/w)を越える収率、HPLCにより測定して98.0%を越える純度および形態3の結晶変態で得られる。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態1は当業者に公知の方法に従って形態4を86℃で脱溶媒和することにより製造した。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態2は主として当業者に公知の方法に従って室温で0.2mlの溶媒に対して30mgの式(I)の化合物の割合で形態6のスラリーを調製し、その後、その試料を50℃に加温することにより製造した。スラリーを形成した試料を4時間毎に室温〜50℃の加熱/冷却を行なって4日間熟成させた。50℃で形成した溶液を最初に室温まで冷却し、次に室温で蒸発乾固した。
ここで、次の溶媒を使用して形態1を製造することができる:ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、IPA(イソプロピルアルコール)、THF(テトラヒドロフラン)、DCM(ジクロロメタン)、MIBK(メチルイソブチルケトン)、MEK(メチルエチルケトン)、n−プロパノール、エタノール、メタノール、50%水性エタノール。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態2は当業者に公知の方法に従って形態5を40℃および75%の相対湿度に1日保持することにより製造した。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態2は当業者に公知の方法に従って形態4および/または形態5を40℃以上の温度において5%または50%酢酸イソプロピル水溶液(IPAc)中でスラリーにすることにより、あるいは形態4および/または形態5を40℃より高い温度において10%酢酸イソプロピル水溶液(IPAc)中でスラリーにすることにより製造される。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態3は室温で0.2mlの溶媒に対して30mgの式(I)の化合物の割合で形態6のスラリーを調製し、その後、その試料を50℃に加温することにより製造した。スラリーを形成した試料を4時間毎に室温〜50℃の加熱/冷却を行なって4日間熟成させた。50℃で形成した溶液を最初に室温まで冷却し、次に室温で蒸発乾固した。
ここで、次の溶媒を使用して形態3を製造することができる:MeCN(シアン化メチル、アセトニトリル)、アセトン、1−ブタノール、ギ酸エチル、IPAc(酢酸イソプロピル)またはMTBA(第3ブチルメチルエーテル)。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態4は当業者に公知の方法に従って室温で0.2mlの50%IPA水溶液または水に対して30mgの式(I)の化合物の割合で形態6のスラリーを調製し、その後、その試料を50℃に加温することにより製造した。スラリーを形成した試料を4時間毎に室温〜50℃の加熱/冷却を行なって4日間熟成させた。50℃で形成した溶液を最初に室温まで冷却し、次に室温で蒸発乾固した。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態4は当業者に公知の方法に従って形態1を40℃および75%の相対湿度に保持することにより製造した。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の形態5は形態2を当業者に公知の方法に従って100℃で脱溶媒和することにより製造した。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の非晶質形態(形態6)は一般に当業者に公知の方法に従って形態1のメタノール溶液を20mg/mlの濃度で凍結乾燥することにより、または形態3をアセトン/水混合物に溶解し、透明な溶液を凍結乾燥することにより製造する。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサンの非晶質形態(形態6)は当業者に公知の方法に従って形態1および形態2の混合物を凍結乾燥することにより製造する。100mgの物質を50℃で確実に完全溶解するために振騰しながら最少量のアセトン/水(1:1;40ml)またはt−ブタノール(50ml)に溶解した。次に、試料を熱ろ過し、迅速に−78℃まで冷却し、その後一晩凍結乾燥して溶媒を除去した。
1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサン(式(I)の化合物)の非晶質形態(形態6)は当業者に公知の方法に従って形態1および形態2の混合物を急速に蒸発させることにより製造する。100mgの物質を15mlのメタノールに溶解し、その後、ろ過して残留する結晶を除去した。次に、試料を50℃で真空蒸発させて溶媒をできるだけ速く除去した。
次の組成を有する1650gのマイクロエマルジョンは当業者に公知の方法に従って1.0%の1,6−ビス[3−(3−カルボキシメチルフェニル)−4−(2−α−D−マンノピラノシルオキシ)−フェニル]ヘキサンの形態1、8%のTagat(登録商標)O2 V(界面活性剤;Goldschmidt社製)、12%のSynperonic(登録商標)PE/L101(ポロキサマー331、界面活性剤;Uniqema社製)、5%の三酢酸グリセリル(トリアセチン)および加えて全部で100%となる割合のプロピレングリコール/0.005N塩酸(2:1)を混合することにより製造した。配合物のpH値を4.0に調整した。他の形態と比べてプロピレングリコールおよびトリアセチンの両方に対して最高の溶解度を示す形態1を使用するマイクロエマルジョンの製造は最良の結果を与えた。
Claims (32)
- 形態1、形態2または形態3で構成される請求項1記載の結晶多形。
- 形態1で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約4.8°(強いピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1記載の結晶多形。
- 形態2で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約5.3°(強いピーク)、約5.6°(強いピーク)、約17.4°(強いピーク)および約15.1°(中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1記載の結晶多形。
- 形態3で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約5.3°(強いピーク)、約5.6°(強いピーク)、約4.2°(中程度のピーク)、約4.3°(中程度のピーク)および約4.8°(中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1記載の結晶多形。
- 形態4で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約16.8°(強いピーク)、約26.5°(強いピーク)、約19.7°(より強い中程度のピーク)および約21.5°(より強い中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1記載の結晶多形。
- 形態5で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約5.2°(強いピーク)、約5.6°(強いピーク)、約21.4°(強いピーク)、約16.5°(より強い中程度のピーク)、約18.7°(より強い中程度のピーク)、約20.0°(より強い中程度のピーク)および約20.6°(より強い中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1記載の結晶多形。
- 形態6で構成され、さらにこの非晶質形態で約19.6°の回折角(2θ)で幅広いピークを示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1記載の結晶多形。
- 形態1で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約4.8°(強いピーク)、約16.6°(中程度のピーク)および約16.8°(中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1または3記載の結晶多形。
- 形態2で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約5.3°(強いピーク)、約5.6°(強いピーク)、約17.4°(強いピーク)、約9.9°(中程度のピーク)、約10.3°(中程度のピーク)、約13.8°(中程度のピーク)、約15.0°(中程度のピーク)、約16.3°(中程度のピーク)、約16.6°(中程度のピーク)、約18.7°(中程度のピーク)、約19.1°(中程度のピーク)、約19.2°(中程度のピーク)、約19.8°(中程度のピーク)、約20.1°(中程度のピーク)、約20.4°(中程度のピーク)、約20.7°(中程度のピーク)、約21.5°(中程度のピーク)、約24.3°(中程度のピーク)、約24.8°(中程度のピーク)、約25.5°(中程度のピーク)および約26.5°(中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1または4記載の結晶多形。
- 形態3で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約5.3°(強いピーク)、約5.6°(強いピーク)、約4.2°(中程度のピーク)、約4.8°(中程度のピーク)、約7.2°(中程度のピーク)、約9.9°(中程度のピーク)、約10.3°(中程度のピーク)、約10.6°(中程度のピーク)、約11.7°(中程度のピーク)、約13.8°(中程度のピーク)、約15.1°(中程度のピーク)、約16.3°(中程度のピーク)、約16.6°(中程度のピーク)、約16.9°(中程度のピーク)、約17.4°(中程度のピーク)、約18.8°(中程度のピーク)、約19.1°(中程度のピーク)、約19.3°(中程度のピーク)、約19.8°(中程度のピーク)、約20.0°(中程度のピーク)、約20.1°(中程度のピーク)、約20.4°(中程度のピーク)、約20.7°(中程度のピーク)、約21.5°(中程度のピーク)、約24.3°(中程度のピーク)、約24.8°(中程度のピーク)、約25.5°(中程度のピーク)および約26.5°(中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1または5記載の結晶多形。
- 形態4で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約4.3°(強いピーク)、約16.8°(強いピーク)、約26.5°(強いピーク)、約11.7°(より強い中程度のピーク)、約18.2°(より強い中程度のピーク)、約19.7°(より強い中程度のピーク)および約21.5°(より強い中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1または6記載の結晶多形。
- 形態5で構成され、さらにこの結晶形態でCuKα1に基づいて次の回折角(2θ):約5.2°(強いピーク)、約5.6°(強いピーク)、約21.4°(強いピーク)、約10.2°(より強い中程度のピーク)、約16.5°(より強い中程度のピーク)、約17.3°(より強い中程度のピーク)、約18.7°(より強い中程度のピーク)、約20.0°(より強い中程度のピーク)、約20.6°(より強い中程度のピーク)、約23.4°(より強い中程度のピーク)および約23.6°(より強い中程度のピーク)を示すX線粉末回折パターンを与えることを特徴とする請求項1または7記載の結晶多形。
- 実質的に図1と一致するX線粉末回折パターンを与える請求項1、3または9の何れかの項記載の結晶多形。
- 実質的に図2と一致するX線粉末回折パターンを与える請求項1、4または10の何れかの項記載の結晶多形。
- 実質的に図3と一致するX線粉末回折パターンを与える請求項1、5または11の何れかの項記載の結晶多形。
- 実質的に図4と一致するX線粉末回折パターンを与える請求項1、6または12の何れかの項記載の結晶多形。
- 実質的に図5と一致するX線粉末回折パターンを与える請求項1、7または13の何れかの項記載の結晶多形。
- 実質的に図6と一致するX線粉末回折パターンを与える請求項1または8記載の非晶質多形。
- 形態1で構成され、3404cm-1、2931cm-1、1707cm-1、1500cm-1、1479cm-1、1245cm-1、1228cm-1、1136cm-1、1095cm-1、1050cm-1、818cm-1、801cm-1および690cm-1のピークを含有する赤外線スペクトルを与える請求項1記載の結晶多形。
- 形態2で構成され、3246cm-1、2933cm-1、1728cm-1、1478cm-1、1226cm-1、1066cm-1、1017cm-1、982cm-1、800cm-1、686cm-1および605cm-1のピークを含有する赤外線スペクトルを与える請求項1記載の結晶多形。
- 形態6で構成され、3387cm-1、2928cm-1、2855cm-1、1710cm-1、1607cm-1、1478cm-1、1223cm-1、1115cm-1、977cm-1、890cm-1、797cm-1および703cm-1のピークを含有する赤外線スペクトルを与える請求項1記載の非晶質多形。
- 医薬組成物の製造における請求項1〜22の何れかの項記載の式(I)の化合物の多形の使用。
- 請求項1〜22の何れかの項記載の多形および少なくとも1種の他の薬学的に許容しうる成分を含有する医薬組成物。
- 炎症性の疾患または症状を治療、診断および/または予防するための請求項24記載の医薬組成物。
- 請求項1〜22の何れかの項記載の多形、少なくとも1種の他の活性な薬剤成分および少なくとも1種の他の薬学的に許容しうる成分を含有する医薬組成物。
- 炎症性の疾患または症状を治療、診断および/または予防するための請求項26記載の医薬組成物。
- 慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺障害(ALI)、心肺バイパス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、敗血症性ショック、敗血症;乾癬、アトピー性皮膚炎および関節リウマチのような慢性の炎症性疾患;心臓発作、卒中、アテローム性動脈硬化症および臓器移植後に起こる再潅流傷害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、並びにsLeaが介在する細胞接着が関与するガンの転移を治療、診断および/または予防するための請求項24記載の医薬組成物。
- 次の工程:
式(I)の化合物を加熱しながら水、有機溶媒、界面活性剤、イオン性液体またはこれらの何れかの媒質の混合物に溶解し、その後溶液を冷却しながら沈殿または結晶化させる;あるいは
式(I)の化合物を加熱しながら水、有機溶媒、界面活性剤、イオン性液体またはこれらの何れかの媒質の混合物に溶解し、その後蒸発により結晶化させる;あるいは
式(I)の化合物を溶媒に溶解し、その後溶液に貧溶媒を加えて急速に沈殿または結晶化させる;あるいは
種結晶を加えて式(I)の化合物の溶液から結晶化させる;あるいは
式(I)の化合物を塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムなど)の水溶液で摩砕し、次に吸着剤(例えば機能性樹脂、木炭、溶融アルミナなど)で処理し、その後酸(例えば塩酸、硫酸など)の水溶液を加えて沈殿させる;あるいは
式(I)の化合物を熱および/または圧力および/または蒸気に暴露する;
のうちの少なくとも1つが適用されることを特徴とする請求項1記載の多形の製造法。 - 次の処理工程:
a) 式(I)の化合物を反応器において水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物に加える;
b) 混合物をその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱し、撹拌して溶解する;
c) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する;
d) 懸濁液をろ過する;
e) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度に冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する;
f) ろ過により得られた湿潤ろ過ケークを反応器において水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物中で懸濁させる;
g) 混合物をその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱し、撹拌して溶解する;
h) 最大孔径1μmのフィルターを通して反応混合物をその反応器から他の反応器に移す;
i) ろ過ラインを予めその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する;
j) 混合物を真空下で濃縮する;
k) 水を加えて溶液のKarl Fischer値を30%〜60%に設定する;
l) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する;
m) 懸濁液をろ過する;
n) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度に冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する;
o) 水を入れた反応器に上記工程14からのろ過ケークを加える;
p) (式(I)の化合物の量に関して)少なくとも2モル当量の1M水酸化ナトリウム水溶液(純粋な水酸化ナトリウムを水に溶解して調製した)を加え、混合物を撹拌して完全に溶解する;
q) 吸着剤(1〜10モル当量)を反応混合物に加える;
r) 反応混合物を(HPLCによる純度のプロセス管理で)99.0%以上の純度に達するまで撹拌する;
s) 反応混合物を最大孔径1μmのフィルターF1を通してその反応器から他の反応器R2にろ過する;
t) ろ過ケークを水で洗浄し、その洗浄液をF1からR2まで通す;
u) F1を通して水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物をR2に入れる;
v) F1を通して(工程16の水酸化ナトリウムの量に関して)等モル量の1M塩酸溶液(塩酸を水に溶解して調製した)を加える;
w) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する;
x) 懸濁液をろ過する;
y) ろ過ケークを予めF1を通してろ過した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する;
z) 生成物をKarl Fischer法による含水量が1.5%未満になるまで約50℃の温度で真空乾燥する;
が適用されることを特徴とする請求項1〜3の何れかの項記載の多形の製造法。 - 次の処理工程:
a) 式(I)の化合物を反応器において水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物に加える;
b) 混合物をその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱し、撹拌して溶解する;
c) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する;
d) 懸濁液をろ過する;
e) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度まで冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する;
f) ろ過により得られた湿潤ろ過ケークを反応器において水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物中で懸濁させる;
g) 混合物をその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱し、撹拌して溶解する;
h) 最大孔径1μmのフィルターを通して反応混合物をその反応器から他の反応器に移す;
i) ろ過ラインを予めその大気圧での沸点より約10℃低い温度に加熱した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する;
j) 混合物を真空下で濃縮する;
k) 水を加えて溶液のKarl Fischer値を30%〜60%に設定する;
l) 反応混合物を0℃〜25℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜25℃で30分間から20時間まで撹拌する;
m) 懸濁液をろ過する;
n) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度に冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する;
o) 生成物をKarl Fischer法による含水量が3%未満になるまで約40℃〜60℃の温度で真空乾燥する;
が適用されることを特徴とする請求項1または4記載の多形の製造法。 - 次の処理工程:
a) 反応器R1において形態2の製造からのろ液および洗浄液を集め、合一する;
b) 混合物を真空下で濃縮する;
c) R1において反応混合物を0℃〜15℃の温度に冷却し、反応混合物を0℃〜15℃で3日間まで撹拌する;
d) 懸濁液をろ過する;
e) ろ過ケークを予め0℃〜25℃の温度に冷却した水および低級アルコール(例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール)の混合物で洗浄する;
f) 生成物をKarl Fischer法による含水量が3%未満になるまで約40℃〜60℃の温度で真空乾燥する;
が適用されることを特徴とする請求項1または5記載の多形の製造法。
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