JP2010260855A - Agent for removing foreign substance in airway, and composition for removing foreign substance in airway - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、気道異物除去剤及び気道異物に対する除去用組成物に関するものである。より詳細には、ウイルス、ほこり、雑菌、花粉等のアレルゲン等の異物に対して、粘膜繊毛運動を活性化させ、これらの異物を除去する気道異物除去剤及び気道異物除去用組成物に関するものである。 The present invention relates to an airway foreign matter removing agent and a composition for removing airway foreign matter. More specifically, the present invention relates to an airway foreign matter removing agent and a composition for removing airway foreign matter that activate mucociliary movement against foreign substances such as allergens such as viruses, dust, germs, and pollen, and remove these foreign substances. is there.
風邪等の感染症や花粉症等のアレルギー疾患は、外部からの異物侵入によって生じるが、こうした侵入した異物を気道から除去する役割を、粘膜繊毛運動が担っている。すなわち、気道粘膜の表面に分泌される粘液のゲル層に捕捉された異物は、その下側の粘液ゾル層内で毎分９００〜１０００回の鞭打ち運動する繊毛により、粘液と共に喉頭方向へ輸送され、痰として口腔外へ、あるいは、食道へと排出される。この異物が輸送される速度は、繊毛運動の鞭打ち運動の周波数（ＣＢＦ）が高いほど速い。例えば、交感神経β受容体刺激薬はＣＢＦを上昇させる薬剤であるが、ＣＢＦを上昇させることにより粘膜繊毛運動による移送を促進する（非特許文献１参照）。ところが、エアコン空調による室内空気の乾燥化及び冬季の室内外大気の温度低下によって、繊毛運動が低下する。また、ディーゼル排気等が繊毛運動の低下した状態を加速化する。このことから、粘膜繊毛運動を活性化させ、簡便に気道に付着した異物を除去することができ、感染症、花粉症、アレルギーから身体を保護する技術が望まれていた。 Infectious diseases such as colds and allergic diseases such as hay fever are caused by the entry of foreign substances from the outside, and mucociliary movement plays a role in removing such invading foreign substances from the respiratory tract. That is, the foreign matter trapped in the mucus gel layer secreted on the surface of the airway mucosa is transported in the laryngeal direction along with the mucus by the cilia that perform lashing movements 900 to 1000 times per minute in the mucus sol layer on the lower side. , Discharged as sputum out of the oral cavity or into the esophagus. The speed at which this foreign material is transported increases as the frequency of the lashing motion (CBF) of the cilia motion increases. For example, a sympathetic β receptor stimulant is a drug that increases CBF, but promotes transfer by mucociliary movement by increasing CBF (see Non-Patent Document 1). However, the cilia movement is reduced due to the drying of the indoor air by air conditioning and the temperature drop of the indoor and outdoor air in winter. In addition, diesel exhaust or the like accelerates the state in which cilia movement is reduced. Therefore, a technique for activating mucociliary movement and easily removing foreign substances adhering to the respiratory tract and protecting the body from infection, hay fever, and allergies has been desired.
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ウイルス、ほこり、雑菌、花粉等のアレルゲン等の異物に対して、粘膜繊毛運動を活性化させ、これらの異物を除去する気道異物除去剤及び気道異物除去用組成物を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and activates mucociliary movement against foreign substances such as viruses, dust, germs, pollen and other allergens, and removes these foreign substances. An object is to provide a composition for removal.
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、特定の成分が、ウイルス、ほこり、雑菌、花粉等のアレルゲン等の異物に対して、粘膜繊毛運動を活性化させ、これらの異物を除去する顕著な効果を有することを知見し、本発明をなすに至ったものである。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors activated mucociliary movements against foreign substances such as viruses, dust, germs, pollen and other allergens. It has been found that it has a remarkable effect of removing selenium, and has led to the present invention.
従って、本発明は下記気道異物除去剤及び気道異物除去用組成物を提供する。
［１］．２−トリデセン−１−オール、テトラハイドロゲラニオール、デュピカル、イソシクレモン、シトラールジメチルアセタール、アセトフェノン、カルボン、ヘキシルシクロペンタノン、メントフラン、ブルボーネン、β−メチル−デカラクトン、ムスコン、イソオイゲノール、γ−ドデカラクトン又はγ−ヘキサデカラクトンからなる気道異物除去剤。
［２］．２−トリデセン−１−オール、デュピカル、イソシクレモン、ヘキシルシクロペンタノン又はブルボーネンからなる気道異物除去剤。
［３］．２−トリデセン−１−オール、テトラハイドロゲラニオール、デュピカル、イソシクレモン、シトラールジメチルアセタール、アセトフェノン、カルボン、ヘキシルシクロペンタノン、メントフラン、ブルボーネン、β−メチル−デカラクトン、ムスコン、イソオイゲノール、γ−ドデカラクトン又はγ−ヘキサデカラクトンを有効成分として含有する気道異物除去用組成物。
［４］．２−トリデセン−１−オール、デュピカル、イソシクレモン、ヘキシルシクロペンタノン又はブルボーネンを有効成分として含有する気道異物除去用組成物。
［５］．浸透圧が３０８ｍＯｓＭ未満である［３］又は［４］記載の気道異物除去用組成物。
Accordingly, the present invention provides the following airway foreign matter removing agent and airway foreign matter removing composition.
[1]. 2-tridecen-1-ol, tetrahydrogeraniol, duplex, isocyclemon, citral dimethyl acetal, acetophenone, carvone, hexylcyclopentanone, mentfuran, bourbonen, β-methyl-decalactone, muscone, isoeugenol, γ-dodecalactone or An airway foreign matter removing agent comprising γ-hexadecalactone.
[2]. An airway foreign matter removing agent comprising 2-tridecen-1-ol, duplex, isocyclemon, hexylcyclopentanone, or bruvonene.
[3]. 2-tridecen-1-ol, tetrahydrogeraniol, duplex, isocyclemon, citral dimethyl acetal, acetophenone, carvone, hexylcyclopentanone, mentfuran, bourbonen, β-methyl-decalactone, muscone, isoeugenol, γ-dodecalactone or A composition for removing airway foreign matter containing γ-hexadecalactone as an active ingredient.
[4]. A composition for removing airway foreign matter, which contains 2-tridesen-1-ol, duplex, isocyclemon, hexylcyclopentanone or bruvonene as an active ingredient.
[5]. The airway foreign matter removing composition according to [3] or [4], wherein the osmotic pressure is less than 308 mOsM.
本発明によれば、ウイルス、ほこり、雑菌、花粉等のアレルゲン等の異物に対して、粘膜繊毛運動を活性化させ、これらの異物を簡便に除去する気道異物除去剤及び気道異物除去用組成物を提供することができる。 According to the present invention, airway foreign matter removing agent and composition for removing airway foreign matter that activate mucociliary movement against foreign substances such as allergens such as viruses, dust, germs, and pollen and easily remove these foreign substances. Can be provided.
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の気道異物除去剤は、２−トリデセン−１−オール、テトラハイドロゲラニオール、デュピカル、イソシクレモン、シトラールジメチルアセタール、アセトフェノン、カルボン、ヘキシルシクロペンタノン、メントフラン、ブルボーネン、β−メチル−デカラクトン、ムスコン、イソオイゲノール、γ−ドデカラクトン又はγ−ヘキサデカラクトンからなるものである。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。この中でも、２−トリデセン−１−オール、デュピカル、イソシクレモン、ヘキシルシクロペンタノン、ブルボーネンが好ましい。本発明は、上記成分を粘膜繊毛運動活性化用途に用いるものである。これらは、後述する試験例で示されたように、現在一般に風邪薬等に配合されている去痰剤（ｌ−メントール、キキョウ、キョウニン、カンゾウ等）より作用の強い粘膜繊毛運動活性効果を示すものである。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The airway foreign matter removing agent of the present invention includes 2-tridecen-1-ol, tetrahydrogeraniol, duplex, isocyclemon, citral dimethyl acetal, acetophenone, carvone, hexylcyclopentanone, mentfuran, bourbonen, β-methyl-decalactone, muscone , Isoeugenol, γ-dodecalactone, or γ-hexadecalactone. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. Among these, 2-tridecene-1-ol, duplex, isocyclemon, hexylcyclopentanone, and bruvonene are preferable. This invention uses the said component for a mucociliary movement activation use. These show mucociliary motility activity effects that are more effective than expectorants (l-menthol, kikyo, kyonin, licorice, etc.) that are currently commonly used in cold medicines, etc. It is.
本発明の気道異物除去剤は下記成分からなるものである。
（１）２−トリデセン−１−オール（ＣＡＳＮｏ．６８４８０−２５−１、別名：トリデカ−２−エン−１−オール、トリデセノール、トリデセニルアルコール）。
（２）テトラハイドロゲラニオール（ＣＡＳＮｏ．１０６−２１−８、別名：テトラヒドロゲラニオール、ジヒドロシトロネロール、３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｏｃｔａｎｏｌ）。
（３）デュピカル（ＣＡＳＮｏ．３０１６８−２３−１、別名：デュピカール、ドゥピカル、ドゥピカール、（４−（ｔｒｉｃｙｃｌｏ［５，２，１，０］−ｄｅｃｙｌｉｄｅｎｅ−８）ｂｕｔａｎａｌ）。
（４）イソシクレモン（ＣＡＳＮｏ．５４４６４−５７−２、別名：イソサイクレモン、イソＥスーパー、１−（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）。
（５）シトラールジメチルアセタール（ＣＡＳＮｏ．７５４９−３７−３、別名：ｇｅｒａｎｉａｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｌ、（２Ｅ）−１，１−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｃｔａ−２，６−ｄｉｅｎｅ）。
（６）アセトフェノン（ＣＡＳＮｏ．９８−８６−２、別名：メチルフェニルケトン、１−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｏｎｅ、Ａｃｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）。
（７）カルボン（ＣＡＳＮｏ．６４８５−４０−１、別名：ｌ−カルボン、カルボール、２−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−２−ｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）。
（８）ヘキシルシクロペンタノン（ＣＡＳＮｏ．１３０７４−６５−２、別名：２−ｈｅｘｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎ−１−ｏｎｅ）。
（９）メントフラン（ＣＡＳＮｏ．４９４−９０−６、別名：メンソフラン、３，９−ｅｐｏｘｙ−ｐ−Ｍｅｎｔｈａ−３，８−ｄｉｅｎｅ、３，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）。
（１０）ブルボーネン（ＣＡＳＮｏ．５２０８−５９−３、別名：β−ブルボネン、β−ブルボーネン）。
（１１）β−メチル−デカラクトン（ＣＡＳＮｏ．７０１１−８３−８、別名：β−メチル−γ−デカラクトン、５−ｈｅｘｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｏｘｏｌａｎ−２−ｏｎｅ、５−ｈｅｘｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｄｉｈｙｄｒｏ−２（３Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅ）。
（１２）ムスコン（ＣＡＳＮｏ．５４１−９１−３、別名：３−ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｅｃａｎ−１−ｏｎｅ）。
（１３）イソオイゲノール（ＣＡＳＮｏ．９７−５４−１、別名：２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−［（Ｅ）−ｐｒｏｐ−１−ｅｎｙｌ］ｐｈｅｎｏｌ）。
（１４）γ−ドデカラクトン（ＣＡＳＮｏ．２３０５−０５−７、別名：４−ドデカノライド）。
（１５）γ−ヘキサデカラクトン（ＣＡＳＮｏ．７３０−４６−１、別名：４−ヘキサデカノライド）。
The airway foreign matter removing agent of the present invention comprises the following components.
(1) 2-tridecen-1-ol (CAS No. 68480-25-1, also known as: tridec-2-en-1-ol, tridecenol, tridecenyl alcohol).
(2) Tetrahydrogeraniol (CAS No. 106-21-8, also known as: tetrahydrogeraniol, dihydrocitronellol, 3,7-dimethyl-1-octanol).
(3) Dupical (CAS No. 30168-23-1, aka Dupicar, Dupical, Dupicar, (4- (tricyclo [5,2,1,0] -decylidene-8) butanal).
(4) Isocyclemon (CAS No. 54464-57-2, alias: Isocyclemon, Iso E Super, 1- (tetramethyl-hexahydronaphthalen-2-yl) ethanolone).
(5) Citral dimethyl acetal (CAS No. 7549-37-3, also known as: general dimethylacetal, (2E) -1,1-dimethyl-3,7-dimethylloca-2,6-diene).
(6) Acetophenone (CAS No. 98-86-2, also known as: methyl phenyl ketone, 1-Phenylanthane, Acetylbenzene).
(7) Carvone (CAS No. 6485-40-1, also known as: l-carvone, carbol, 2-methyl-5-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-one).
(8) Hexylcyclopentanone (CAS No. 13074-65-2, also known as: 2-hexylcyclopentan-1-one).
(9) Mentofuran (CAS No. 494-90-6, alias: Mentofuran, 3,9-epoxy-p-Mentha-3,8-diene, 3,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro- 1-benzofuran).
(10) Bourbonnen (CAS No. 5208-59-3, alias: β-Bourbonen, β-Bourbonen).
(11) β-methyl-decalactone (CAS No. 7011-83-8, alias: β-methyl-γ-decalactone, 5-hexyl-4-methyloloxane-2-one, 5-hexyl-4-methyldihydro-2 (3H ) -Furanone).
(12) Muscon (CAS No. 541-91-3, alias: 3-methylcyclopentadecan-1-one).
(13) Isoeugenol (CAS No. 97-54-1, alias: 2-methoxy-4-[(E) -prop-1-enyl] phenol).
(14) γ-dodecalactone (CAS No. 2305-05-7, also known as: 4-dodecanolide).
(15) γ-hexadecalactone (CAS No. 730-46-1, also known as: 4-hexadecanolide).
一般に、鼻、喉といった気道の粘膜は常に外気に接していることから、いろいろなトラブルのリスクに曝されている。気道異物除去剤は、ウイルスや、ほこり、雑菌、花粉等のアレルゲン等の異物に対して、粘膜繊毛運動を活性化させて異物を除去する。粘膜繊毛運動活性化効果は、繊毛を含む気道粘膜層を用いた培養系での繊毛運動周波数（ＣＢＦ値）において、例えば、生理食塩水、浸透圧２００ｍＯｓＭの塩化ナトリウム溶液等に対し、これに試料を添加したものが、繊毛運動活性が向上することにより確認することができる。本発明の上記特定の成分が、いかなる作用機序で粘膜繊毛運動を活性化させ、気道異物の除去効果を示すかは明確ではないが、気道リスクの低減効果に対して有効である。 In general, the mucous membrane of the airway such as the nose and throat is always in contact with the outside air, and thus is exposed to various trouble risks. The airway foreign substance remover activates mucociliary movement against foreign substances such as viruses, allergens such as dust, germs and pollen to remove foreign substances. The effect of activating the mucociliary ciliary movement is, for example, compared to a saline solution, a sodium chloride solution having an osmotic pressure of 200 mOsM, etc. Can be confirmed by the improvement in cilia motility activity. It is not clear whether the above-mentioned specific component of the present invention activates mucociliary movement and exhibits an effect of removing airway foreign substances, but it is effective for the effect of reducing airway risk.
上記繊毛を含む気道粘膜層を用いた培養系での繊毛運動周波数（ＣＢＦ値）とは、後述の試験例において示すように、ウサギから摘出、調製した粘膜層を１０質量％子牛血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコイーグルＭＥＭ（シグマ社製Ｄ６０４６）で培養し、この培養物の繊毛部分を顕微鏡観察し、その画像情報の輝度変化を数値データとして保存した後、フーリエ変換することで繊毛の運動周波数（ＣＢＦ値）を解析し、算出したものである。 The cilia motility frequency (CBF value) in the culture system using the airway mucosa layer containing cilia is 10% by mass of calf serum, penicillin, and the mucosa layer extracted and prepared from the rabbit as shown in the following test examples. Cultivation by Dulbecco's Eagle MEM (Sigma, D6046) containing streptomycin, cilia portion of this culture was observed under a microscope, luminance change of the image information was stored as numerical data, and then Fourier transformation was performed to perform cilia movement The frequency (CBF value) was analyzed and calculated.
気道異物除去剤の処理量は、気道異物除去剤の有効量であり適宜選定される。例えば、１回の処理量は通常０．１〜１０ｍｇであり、１日１〜５回である。処理の方法としては、気道異物除去剤を気道へ導入し、気道に接触できればよい。 The treatment amount of the airway foreign matter removing agent is an effective amount of the airway foreign matter removing agent and is appropriately selected. For example, the treatment amount at one time is usually 0.1 to 10 mg, and 1 to 5 times a day. As a treatment method, an airway foreign substance removing agent may be introduced into the airway so that the airway can be contacted.
２−トリデセン−１−オール、テトラハイドロゲラニオール、デュピカル、イソシクレモン、シトラールジメチルアセタール、アセトフェノン、カルボン、ヘキシルシクロペンタノン、メントフラン、ブルボーネン、β−メチル−デカラクトン、ムスコン、イソオイゲノール、γ−ドデカラクトン又はγ−ヘキサデカラクトンは、粘膜繊毛運動活性化効果を有することから、粘膜繊毛運動活性化剤として用いることもできる。また、２−トリデセン−１−オール、テトラハイドロゲラニオール、デュピカル、イソシクレモン、シトラールジメチルアセタール、アセトフェノン、カルボン、ヘキシルシクロペンタノン、メントフラン、ブルボーネン、β−メチル−デカラクトン、ムスコン、イソオイゲノール、γ−ドデカラクトン又はγ−ヘキサデカラクトンを配合してなる気道異物除去用組成物とすることができる。 2-tridecen-1-ol, tetrahydrogeraniol, duplex, isocyclemon, citral dimethyl acetal, acetophenone, carvone, hexylcyclopentanone, mentfuran, bourbonen, β-methyl-decalactone, muscone, isoeugenol, γ-dodecalactone or Since γ-hexadecalactone has a mucociliary motility activation effect, it can also be used as a mucociliary motility activator. Also, 2-tridecene-1-ol, tetrahydrogeraniol, dupical, isocyclemon, citral dimethyl acetal, acetophenone, carvone, hexylcyclopentanone, mentfuran, brubenene, β-methyl-decalactone, muscone, isoeugenol, γ-dodeca It can be set as the airway foreign substance removal composition formed by mix | blending lactone or (gamma) -hexadecalactone.
気道異物除去用組成物としては、医薬品、化粧品、食品、日用品等の広範囲な分野の製剤が挙げられ、具体的には、鼻・喉洗浄剤（うがい薬）、点鼻薬、点喉薬等が挙げられる。特に本発明の成分は揮発性成分であることから、肌等に塗布し、呼吸することにより気道に導入される揮発性製剤、上記成分を含む水溶液を蒸気にして鼻・喉から吸引する蒸気吸引性製剤とすることもできる。また、キャンディー、グミ、飲料水等の食品、上記成分を含浸させたマスク、ティッシュ、手袋等の日用品とすることもできる。 Examples of the composition for removing airway foreign substances include preparations in a wide range of fields such as pharmaceuticals, cosmetics, foods, daily necessities, and specifically include nose / throat cleaning agents (gargles), nasal drops, throat drops, etc. Can be mentioned. In particular, since the components of the present invention are volatile components, volatile preparations that are applied to the skin, etc., and introduced into the respiratory tract by breathing, and vapor suction that sucks an aqueous solution containing the above components from the nose and throat. It can also be made into a pharmaceutical preparation. Moreover, it can also be set as daily commodities, such as foods, such as a candy, gummi, and drinking water, the mask impregnated with the said component, tissue, and gloves.
また、２−トリデセン−１−オール、テトラハイドロゲラニオール、デュピカル、イソシクレモン、シトラールジメチルアセタール、アセトフェノン、カルボン、ヘキシルシクロペンタノン、メントフラン、ブルボーネン、β−メチル−デカラクトン、ムスコン、イソオイゲノール、γ−ドデカラクトン又はγ−ヘキサデカラクトンを含有し、粘膜繊毛運動活性化作用を有するもので、気道異物除去のために用いられるものである旨の表示を付した医薬品、化粧品、食品又は日用品とすることもできる。なお、本発明において、気道とは、鼻から鼻腔、鼻咽腔、咽頭及び喉頭等の上気道、ならびに肺側の気管、気管支等の下気道をいう。 In addition, 2-tridecene-1-ol, tetrahydrogeraniol, duplex, isocyclemon, citral dimethyl acetal, acetophenone, carvone, hexylcyclopentanone, mentofuran, bruvonene, β-methyl-decalactone, muscone, isoeugenol, γ-dodeca It may contain lactone or γ-hexadecalactone, has a mucociliary motility activation action, and may be used as a pharmaceutical, cosmetic, food or daily product with an indication that it is used for removing airway foreign bodies it can. In the present invention, the airway means the upper respiratory tract such as the nasal cavity, the nasal cavity, the nasopharynx, the pharynx and the larynx, and the lower respiratory tract such as the pulmonary trachea and bronchi.
上記成分の気道異物除去用組成物中の配合濃度は特に限定されるものではなく、製剤の設計に影響がなければ任意の濃度の配合が可能であるが、気道異物の除去効果の点から、粘膜に直接適用する液体製剤の場合では、０．０００１〜０．１質量％が好ましく、０．００１〜０．０５質量％がより好ましい。成分を気化させて吸入して作用させる場合には、揮発させる空間の体積や揮発させる手段にもよるが、製剤中に０．００１〜１０質量％、あるいは気相中に０．００１〜１００ｐｐｍ（体積）となることが好ましく、０．００５〜１００ｐｐｍがより好ましく、０．０１〜５０ｐｐｍがより好ましく、０．１〜１０ｐｐｍが特に好ましい。成分濃度が高すぎると、臭いを不快に感じて使用感が損なわれるおそれがある。 The blending concentration of the above components in the composition for removing airway foreign matter is not particularly limited, and any concentration can be blended as long as it does not affect the design of the preparation. In the case of a liquid preparation directly applied to the mucous membrane, 0.0001 to 0.1% by mass is preferable, and 0.001 to 0.05% by mass is more preferable. When the components are vaporized and inhaled to act, depending on the volume of the space to be volatilized and the means for volatilizing, 0.001 to 10% by mass in the preparation, or 0.001 to 100 ppm in the gas phase ( Volume), 0.005 to 100 ppm is more preferable, 0.01 to 50 ppm is more preferable, and 0.1 to 10 ppm is particularly preferable. If the component concentration is too high, the odor may be uncomfortable and the feeling of use may be impaired.
気道異物除去用組成物が液体水溶液の場合、気道異物の除去効果の点から低張液であることが好ましい。低張液とは、生理食塩水の浸透圧である３０８ｍＯｓＭ未満（溶質濃度（電解質の場合イオン濃度が３０８ｍＭ未満）の水溶液であり、浸透圧１５０〜２７０ｍＯｓＭがより好ましい。溶質としては、無機塩類、有機塩類、アミノ酸、糖類、アルコール類等、水溶性物質であれば限定されないが、無機塩類、単糖類、多価アルコール類が好適に利用できる。なお、浸透圧は、上記溶質量を調整することにより、調整することができ、凝固点降下法の原理に基づく浸透圧計測装置による値である。 When the composition for removing airway foreign matter is a liquid aqueous solution, it is preferably a hypotonic solution from the viewpoint of the effect of removing airway foreign matter. The hypotonic solution is an aqueous solution having a osmotic pressure of physiological saline of less than 308 mOsM (solute concentration (ion concentration is less than 308 mM in the case of an electrolyte)), and more preferably osmotic pressure of 150 to 270 mOsM. Although it is not limited as long as it is a water-soluble substance such as organic salts, amino acids, saccharides, alcohols, etc., inorganic salts, monosaccharides, and polyhydric alcohols can be suitably used. It is a value by the osmotic pressure measuring device based on the principle of the freezing point depression method.
本発明の気道異物除去用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、既知の薬効成分や通常製剤に配合される任意成分を必要に応じて適宜配合することができ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量用いることができる。これらの成分としては、例えば、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤、油分、アルコール類、ポリオール類、殺菌剤、抗炎症剤、鎮咳去痰薬、鎮痛剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、糖類、ビタミン類、アミノ酸類、生薬類、水等が挙げられる。 In the composition for removing airway foreign substances according to the present invention, known medicinal ingredients and optional ingredients blended in usual preparations can be appropriately blended as necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired. An appropriate amount can be used singly or in appropriate combination of two or more. Examples of these components include anionic surfactants, cationic surfactants, nonionic surfactants, amphoteric surfactants, oils, alcohols, polyols, bactericides, anti-inflammatory agents, antitussive expectorants, analgesics, Moisturizers, thickeners, preservatives, antioxidants, chelating agents, pH adjusters, fragrances, dyes, UV absorbers, UV scattering agents, saccharides, vitamins, amino acids, herbal medicines, water and the like.
以下、試験例、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although a test example, an Example, and a comparative example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example.
［試験例１］
［繊毛運動機能評価試験］
（１）被検液の調製：
コントロール溶液：塩化ナトリウム溶液を用い、浸透圧２００ｍＯｓＭの水溶液を調製した。
被検液：コントロール溶液０．９９ｇに対し、あるいは他の水溶性溶質を用いて調製した浸透圧２００ｍＯｓＭの水溶液０．９９ｇに対し、試験物質を０．１質量％含有するエタノール溶液０．０１ｇを添加して被検液（試験物質濃度は０．００１質量％）とした。なお、植物抽出エキスの場合（比較例３〜５）、エタノールの代わりに水を用い同様に調製した。植物抽出エキスは、各植物粉末を５０体積％エタノールにて３回抽出し、３回分の抽出液をまとめて濃縮乾固した。
[Test Example 1]
[Ciliary motor function evaluation test]
(1) Preparation of test solution:
Control solution: A sodium chloride solution was used to prepare an aqueous solution having an osmotic pressure of 200 mOsM.
Test solution: 0.01 g of an ethanol solution containing 0.1% by mass of a test substance with respect to 0.99 g of a control solution or 0.99 g of an aqueous solution having an osmotic pressure of 200 mOsM prepared using another water-soluble solute. A test solution was added to make a test substance concentration (0.001% by mass). In the case of a plant extract (Comparative Examples 3 to 5), water was used instead of ethanol and the same was prepared. As the plant extract, each plant powder was extracted three times with 50% by volume ethanol, and the three extracts were concentrated and dried.
（２）粘膜片調製
ウサギ（ＮＺＷ、１６−２１週齢、オス）から摘出した気管を生理食塩水中でシート状に切り開き、ピンセットを用いて粘膜片を剥離した。得られた粘膜片を、メスを用いて適度な大きさに細片化し、１０質量％子牛血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコイーグルＭＥＭ（シグマ社製：Ｄ６０４６）の中に入れ、５体積％炭酸ガス条件にて、３７℃でインキュベートした。
(2) Mucosal piece preparation A trachea excised from a rabbit (NZW, 16-21 weeks old, male) was cut into a sheet in physiological saline, and the mucosal piece was peeled off using tweezers. The obtained mucous membrane piece was cut into an appropriate size using a scalpel and placed in Dulbecco's Eagle MEM (Sigma: D6046) containing 10% by mass calf serum, penicillin, and streptomycin, 5% by volume. Incubation was performed at 37 ° C. under carbon dioxide conditions.
（３）繊毛運動解析：
粘膜片を３５ｍｍシャーレに移し、生理食塩水（イオン濃度３０８ｍＭ）中に３０℃のステージ上で約１０分馴化させた。その後、２０倍の対物レンズを用いた透過型倒立顕微鏡（オリンパスＩＸ７０）にて繊毛部分を観察し、アクアコスモス（浜松ホトニクス製）を用いて一定区画の画像情報を７０Ｈｚ程度の頻度で連続的にコンピューターに取り込んだ。すなわちアクアコスモス（浜松ホトニクス製）は、カメラ（Ｃ−４７４２−９５（浜松ホトニクス製））をオリンパスＩＸ７０に取り付けたものであり、以下の設定で観察した。
露光時間：０．０００５〜０．００１秒
ゲイン：２５５（最大）
サブアレイ：６４×６４（最小）
サブアレイ内ビニング：１×１
サンプリング間隔：０．０１４ｓｅｃ（約７１Ｈｚ）
サンプリング数：１０２４（約１５秒間）
周波数解析用ＲＯＩ：２５ヵ所（サイズ：３×３ｐｉｘｅｌ）
１０２４点の画像情報の輝度変化を数値データとして保存した後、フーリエ変換することで繊毛の運動周波数（ＣＢＦ値）を測定した。まずコントロール溶液にて測定し（コントロールＣＢＦ）、続いて被検液に交換し、１０分間静置した後、同様にＣＢＦを測定した（被検液ＣＢＦ）。
(3) Cilia movement analysis:
The mucosa piece was transferred to a 35 mm petri dish and acclimated in physiological saline (ion concentration 308 mM) on a stage at 30 ° C. for about 10 minutes. Thereafter, the cilia portion is observed with a transmission inverted microscope (Olympus IX70) using a 20 × objective lens, and image information of a certain section is continuously obtained at a frequency of about 70 Hz using Aqua Cosmos (manufactured by Hamamatsu Photonics). I imported it into my computer. That is, Aqua Cosmos (manufactured by Hamamatsu Photonics) has a camera (C-4742-95 (manufactured by Hamamatsu Photonics)) attached to Olympus IX70, and was observed with the following settings.
Exposure time: 0.0005 to 0.001 seconds Gain: 255 (maximum)
Subarray: 64 x 64 (minimum)
Binning in subarray: 1 × 1
Sampling interval: 0.014 sec (about 71 Hz)
Number of sampling: 1024 (about 15 seconds)
Frequency analysis ROI: 25 locations (size: 3 x 3 pixels)
After the luminance change of 1024 points of image information was stored as numerical data, the cilia motion frequency (CBF value) was measured by Fourier transform. First, measurement was performed with a control solution (control CBF), then the sample was replaced with a test solution, allowed to stand for 10 minutes, and then CBF was measured in the same manner (test solution CBF).
（４）繊毛運動活性比の算出
コントロールＣＢＦに対する被検液ＣＢＦの比率を繊毛運動活性比（繊毛運動活性比＝被検液ＣＢＦ／コントロールＣＢＦ）とした。得られた繊毛運動活性比を表中に示す。
(4) Calculation of ciliary motility activity ratio The ratio of the test liquid CBF to the control CBF was defined as the cilia motility activity ratio (cilia motility activity ratio = test liquid CBF / control CBF). The obtained cilia motility activity ratio is shown in the table.
［試験例２］
［繊毛運動機能評価試験（揮発性）］
試験例１（２）と同様に粘膜片調製を行なった。
得られた前培養した粘膜片を６穴培養皿の連続する２つのウェルの片側に入れ、気相と粘膜片が接するように量を調整しながら、１０質量％子牛血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコイーグルＭＥＭ（シグマ社製：Ｄ６０４６）を加え密封し、３０℃で１０分程度馴化させた。６穴培養皿のウェルのうち、空の４つのウェルはポリエチレンフィルムで蓋をした。その後、試験例１（３）と同様の方法で繊毛の運動周波数（ＣＢＦ値）を測定した（試験物質滴下前のＣＢＦ）。続いて、粘膜片の隣のウェルに、密封状態のまま試験物質をエタノールに１質量％（２−トリデセン−１−オールに関しては、０．０００１〜１０質量％）溶解させた溶液を５０ｍｇ滴下した。試験物質を気化させ、粘膜片を入れたウェルまで充満させた。本試験例における培養皿内の空間体積は、約５０ｍＬであることから、エタノールに溶解した試験物質がすべて気化した場合の濃度は、例えばエタノールに１質量％溶解した場合には１０ｐｐｍである。１５分後、同様に繊毛の運動周波数（ＣＢＦ値）を測定した（試験物質滴下後のＣＢＦ）。
試験物質を滴下する前のＣＢＦ値に対する滴下後のＣＢＦの比率を繊毛運動活性比（揮発）とした。結果を表２に示す。
繊毛運動活性比（揮発）＝試験物質滴下後のＣＢＦ／試験物質滴下前のＣＢＦ
[Test Example 2]
[Ciliary motor function evaluation test (volatile)]
Mucous membrane pieces were prepared in the same manner as in Test Example 1 (2).
Place the obtained pre-cultured mucosal piece into one side of two consecutive wells of a 6-well culture dish, and adjust the amount so that the gas phase and the mucosal piece are in contact with each other, and add 10% by weight calf serum, penicillin, and streptomycin. Dulbecco Eagle MEM (Sigma: D6046) was added and sealed, and acclimated at 30 ° C. for about 10 minutes. Of the wells of the 6-well culture dish, 4 empty wells were capped with polyethylene film. Thereafter, the cilia movement frequency (CBF value) was measured in the same manner as in Test Example 1 (3) (CBF before dropping the test substance). Subsequently, 50 mg of a solution prepared by dissolving 1% by mass of the test substance in ethanol (0.0001 to 10% by mass for 2-tridecene-1-ol) in a sealed state was dropped into the well next to the mucous membrane piece. . The test substance was vaporized and filled to the well containing the mucosa pieces. Since the space volume in the culture dish in this test example is about 50 mL, the concentration when all the test substance dissolved in ethanol is vaporized is, for example, 10 ppm when 1% by mass is dissolved in ethanol. After 15 minutes, the cilia movement frequency (CBF value) was similarly measured (CBF after dropping the test substance).
The ratio of CBF after dropping to the CBF value before dropping the test substance was defined as the cilia motility activity ratio (volatilization). The results are shown in Table 2.
Cilia motility activity ratio (volatile) = CBF after dropping test substance / CBF before dropping test substance
上記結果からも明らかであるように、本発明の成分は揮発によっても繊毛運動活性効果が確認された。 As is clear from the above results, the ciliary motility activity effect of the component of the present invention was confirmed even by volatilization.
以下に、本発明の気道異物除去剤を配合した実施例３９（点鼻薬）、４０（うがい薬）を示す。いずれも繊毛運動活性化効果が確認された。 Examples 39 (nasal drops) and 40 (gargles) containing the airway foreign substance removing agent of the present invention are shown below. In each case, the cilia movement activation effect was confirmed.
［試験例３］
［繊毛運動機能評価試験（薄葉紙）］
実施例４１、ならびに比較例１４及び１５について、下記試験を行った。
試験例１（２）と同様に粘膜片調製を行なった。
６穴培養皿の連続する２つのウェルの片側に培地（１０質量％子牛血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコイーグルＭＥＭ（シグマ社製：Ｄ６０４６））２ｍＬと、カルチャーインサート（ＦＡＬＣＯＮ ３５３０９０）をセットし、前培養した粘膜片を入れ、カルチャーインサートのメンブレンを介して培地と粘膜片が接し、上部の気相と粘膜片が接する条件で培養した。３０℃で１０分間程度馴化させた後、試験例１（３）と同様の方法で繊毛の運動周波数（ＣＢＦ値）を測定した（薄葉紙設置前のＣＢＦ）。続いて、６穴培養皿の蓋を開け、粘膜片の隣のウェルに、２−トリデセン−１−オールを０．１質量％含浸させた薄葉紙（スコッティフェイシャルティッシュ、日本製紙クレシア（株）製、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１枚（０．９３ｇ））を入れた後、速やかに６穴培養皿の蓋を閉めた。３０分後、同様に繊毛の運動周波数（ＣＢＦ値）を測定した（薄葉紙設置後のＣＢＦ）。薄葉紙設置前のＣＢＦに対する設置後のＣＢＦの比率を繊毛運動活性化比（薄葉紙）とした。結果を表５に示す。
繊毛運動活性化比（薄葉紙）＝薄葉紙設置後のＣＢＦ／薄葉紙設置前のＣＢＦ
[Test Example 3]
[Ciliary motor function evaluation test (thin paper)]
The following test was conducted on Example 41 and Comparative Examples 14 and 15.
Mucous membrane pieces were prepared in the same manner as in Test Example 1 (2).
Set 2 mL of medium (Dulbecco Eagle MEM (Sigma: D6046) containing 10% by weight calf serum, penicillin, streptomycin) and culture insert (FALCON 353090) on one side of two consecutive wells of a 6-well culture dish. Then, the pre-cultured mucosal piece was placed, and the medium and the mucosal piece were in contact with each other through the membrane of the culture insert, and the culture was carried out under the condition where the upper gas phase and the mucosal piece were in contact. After acclimatization for about 10 minutes at 30 ° C., the cilia movement frequency (CBF value) was measured in the same manner as in Test Example 1 (3) (CBF before setting the thin paper). Subsequently, the lid of the 6-well culture dish was opened, and a thin paper (Scotty Facial Tissue, manufactured by Nippon Paper Crecia Co., Ltd.) impregnated with 0.1% by mass of 2-tridesen-1-ol in the well next to the mucous membrane piece, After putting 20 cm × 20 cm and 1 sheet (0.93 g), the lid of the 6-well culture dish was quickly closed. After 30 minutes, the cilia movement frequency (CBF value) was measured in the same manner (CBF after setting the thin paper). The ratio of CBF after installation to CBF before installation of thin paper was defined as the cilia movement activation ratio (thin paper). The results are shown in Table 5.
Cilia movement activation ratio (thin paper) = CBF after setting thin paper / CBF before setting thin paper
表５からも明らかなように、本発明の成分を含浸させたティッシュを、粘膜片の隣のウェルに設置することにより、ティッシュからの揮発によって、粘膜片の繊毛運動の活性化効果が確認された。 As is clear from Table 5, the tissue impregnated with the components of the present invention was placed in the well next to the mucosal piece, and the activation effect of the cilia movement of the mucosal piece was confirmed by volatilization from the tissue. It was.
［実施例４２］
上記知見を元に、表６に示す組成の薄葉紙処理剤を調製した。未処理のティッシュペーパー（基紙）に対して２０質量％となるように均一にスプレー塗布し、温度２５℃、湿度６５％ＲＨの恒温恒湿室内で２４時間放置して、気道異物除去剤を配合した薄葉紙を得た。
[Example 42]
Based on the above findings, a thin paper treating agent having the composition shown in Table 6 was prepared. Apply spray uniformly to 20% by mass with respect to untreated tissue paper (base paper), and leave it in a constant temperature and humidity room at a temperature of 25 ° C. and a humidity of 65% RH for 24 hours. A blended tissue paper was obtained.
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