JP2010229101A - Composition for skin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ラクトフェリンを含有する掻痒性皮膚疾患の予防または治療剤、特にアトピー性皮膚炎の予防または治療剤に関する。 The present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for pruritic skin disease containing lactoferrin, particularly a prophylactic or therapeutic agent for atopic dermatitis.
掻痒性皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎をはじめ、蕁麻疹、接触性皮膚炎、尋常性乾癬、乾皮症、痒疹等の痒みを伴うが、病因を異にする多様な疾患群である。痒み誘起物質としてはヒスタミンが古くから知られており、痒みの抑制に抗ヒスタミン剤が使用されてきた。しかし、抗ヒスタミン剤が無効である痒みも多数あることから、ヒスタミンの関与しない痒みのメカニズムが存在することは明らかである。通常、正常の皮膚では、痒みを伝える末梢知覚神経は表皮と真皮の境界である基底層までしか到達していないが、乾皮症やアトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、アレルギー性接触性皮膚炎などでは、痒みを伝える末梢知覚神経が表皮内にまで多数伸長してきており、それが激しい痒みの一因となっていることが報告されている（非特許文献１〜５参照）。その末梢知覚神経伸長には主にケラチノサイト細胞が産生する神経成長因子（以下、NGFと略す）が関与していると考えられている（非特許文献６参照）。PC12細胞はラット副腎髄質褐色細胞腫に由来する継代細胞である。この細胞は、NGFの刺激により神経様細胞に分化するので、神経細胞に対する作用の評価に繁用されている（非特許文献７参照）。 Pruritic skin diseases include atopic dermatitis, urticaria, contact dermatitis, psoriasis vulgaris, psoriasis and urticaria, but are a diverse group of diseases with different etiologies. Histamine has long been known as a stagnation-inducing substance, and antihistamines have been used to suppress itching. However, since there are many itches in which antihistamines are ineffective, it is clear that there is a itch mechanism that does not involve histamine. Usually, in normal skin, the peripheral sensory nerves that convey itch reach only the basal layer, the boundary between the epidermis and dermis, but psoriasis, atopic dermatitis, psoriasis vulgaris, allergic contact dermatitis Have been reported that a large number of peripheral sensory nerves that convey itch have extended into the epidermis, which contributes to severe itch (see Non-Patent Documents 1 to 5). It is considered that nerve growth factor (hereinafter abbreviated as NGF) produced by keratinocyte cells is mainly involved in the peripheral sensory nerve elongation (see Non-Patent Document 6). PC12 cells are passage cells derived from rat adrenal medullary pheochromocytoma. Since these cells differentiate into nerve-like cells upon stimulation with NGF, they are frequently used for evaluating the action on nerve cells (see Non-Patent Document 7).
ラクトフェリンは1939年に牛乳から赤いたんぱく質として単離された分子量約8万ダルトンの糖たんぱく質である。ラクトフェリンは乳汁、特に初乳に多量に含まれ、ヒトの新生児は一日当たり５〜7グラムも摂取している。また、ラクトフェリン顆粒として成熟好中球に含まれるほか、涙、唾液、膵液、膣の分泌液等の外分泌液に含まれている。本発明の発明者の一人は、ラクトフェリンが中枢性および末梢性に鎮痛効果を示すことから、作用機作を追求したところ内因性オピオイドの作用を増強することを発見している(非特許文献８)。経口投与されたラクトフェリンは血液脳関門を越えて脳脊髄液に取り込まれるので、頑固な偏頭痛に対し鎮痛効果を示すことがわかっている（非特許文献９）。さらにラクトフェリンは、リポソーム製剤として１〜４週間経口的に摂取すると、単核球を（５‘）シトシン・リン酸・グアニン(３’)を含むオリゴヌクレオタイドで刺激した際に産生される１型インターフェロンを有意に増加させるので、ウイルス感染症、例えば、インフルエンザの感染症を抑制する効果が期待されている（非特許文献１０）。また、ラクトフェリンは経口投与すると、アレルギー性鼻炎（非特許文献１１）及び関節リウマチ（非特許文献１２）に対して改善効果があることが知られている。美白作用及び肌荒れに対する作用が知られている多機能性たんぱく質である（特許文献１参照）。アトピー性皮膚炎をはじめとする掻痒性皮膚疾患に対するラクトフェリンの作用としては、膨大な化合物群の一つとしてラクトフェリンが記載されているだけで(特許文献２)、効果、安全性、用法用量等の具体性が欠けていた。 Lactoferrin is a glycoprotein with a molecular weight of about 80,000 daltons isolated as a red protein from milk in 1939. Lactoferrin is abundant in milk, especially colostrum, and human newborns ingest 5-7 grams per day. In addition to being contained in mature neutrophils as lactoferrin granules, it is also contained in exocrine fluids such as tears, saliva, pancreatic juice and vaginal secretions. One of the inventors of the present invention has found that lactoferrin enhances the action of endogenous opioids when pursuing a mechanism of action because of its central and peripheral analgesic effect (Non-patent Document 8). ). Orally administered lactoferrin crosses the blood-brain barrier and is taken into the cerebrospinal fluid, and thus has been shown to have an analgesic effect on stubborn migraine (Non-Patent Document 9). Furthermore, lactoferrin is a type 1 produced when a mononuclear cell is stimulated with an oligonucleotide containing (5 ′) cytosine, phosphate, and guanine (3 ′) when taken orally for 1 to 4 weeks as a liposome preparation. Since interferon is significantly increased, an effect of suppressing viral infection, for example, influenza infection is expected (Non-patent Document 10). In addition, lactoferrin is known to have an improving effect on allergic rhinitis (Non-patent Document 11) and rheumatoid arthritis (Non-patent Document 12) when administered orally. It is a multifunctional protein that is known to have an effect on whitening and rough skin (see Patent Document 1). As an effect of lactoferrin on pruritic skin diseases including atopic dermatitis, only lactoferrin is described as one of a huge group of compounds (Patent Document 2), and the effect, safety, dosage of administration, etc. Specificity was lacking.
本特許のラクトフェリンは、新鮮な牛乳から抽出したウシラクトフェリンに限定せず、ヒツジ、ヤギ、馬、らくだなどの乳から抽出されるラクトフェリン、ヒトラクトフェリン遺伝子を組み換えた微生物がつくるラクトフェリン及びトランスジェニック哺乳動物が産生するラクトフェリンを包含している。 The lactoferrin of this patent is not limited to bovine lactoferrin extracted from fresh milk, lactoferrin extracted from milk of sheep, goats, horses, camels, etc., lactoferrin produced by a recombinant microorganism of human lactoferrin gene and transgenic mammals Includes lactoferrin produced by
本発明は、掻痒性皮膚疾患の痒みを抑制し、副作用がない掻痒性皮膚疾患の予防または治療剤、特にアトピー性皮膚炎、尋常性乾癬のような難治性皮膚疾患の予防または治療剤を提供することを目的とする。 The present invention provides a preventive or therapeutic agent for pruritic skin disease that suppresses pruritus of pruritic skin disease and has no side effects, particularly a prophylactic or therapeutic agent for intractable skin diseases such as atopic dermatitis and psoriasis vulgaris The purpose is to do.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ラクトフェリンが神経成長因子(NGF)による末梢知覚神経伸長を抑制し、掻痒性皮膚疾患に対する優れた改善効果を有することを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that lactoferrin suppresses peripheral sensory nerve elongation by nerve growth factor (NGF) and has an excellent improvement effect on pruritic skin diseases. The present invention has been completed.
PC12細胞は神経細胞に対する作用の評価に繁用されている。ラクトフェリンは、NGFにより誘発されるPC12細胞の末梢知覚神経への分化と神経線維の伸長を抑制する。つまり、ラクトフェリンは経皮的に表皮に吸収され、激しい痒みの原因になる末梢知覚神経繊維の表皮内への伸張を抑制する可能性を示唆している。 PC12 cells are frequently used to evaluate the effects on nerve cells. Lactoferrin suppresses NGF-induced differentiation of PC12 cells into peripheral sensory nerves and nerve fiber elongation. In other words, lactoferrin is percutaneously absorbed into the epidermis, suggesting the possibility of suppressing the extension of peripheral sensory nerve fibers that cause severe itching into the epidermis.
さらに、本発明者らは掻痒性皮膚疾患の一つであるアトピー性皮膚炎様皮膚病変を自然発症発症するNC/Ngaマウスを用いて、ラクトフェリンを経皮ルート及び経口ルートで連続投与することにより、後肢の掻破行動に起因すると考えられる頸背部の皮膚炎に対する予防及び治療効果を評価した。その結果、ラクトフェリンはNC/Ngaマウス皮膚炎予防及び治療効果を有することを見出した。さらに、アトピー性皮膚炎患者の同意を得て実施した臨床試験においても、ラクトフェリンを０．１５〜０．５％含有するマクロゴール軟膏を患部に塗布すると、３日から７日後には痒み、発赤、湿疹等のアトピー性皮膚炎の症状改善を認めた。 Furthermore, the present inventors used NC / Nga mice that spontaneously develop atopic dermatitis-like skin lesions, one of pruritic skin diseases, by continuously administering lactoferrin by the percutaneous route and the oral route. Then, the preventive and therapeutic effects on cervical dorsal dermatitis considered to be caused by scratching behavior of hind limbs were evaluated. As a result, it was found that lactoferrin has a preventive and therapeutic effect on NC / Nga mouse dermatitis. Furthermore, even in a clinical trial conducted with the consent of atopic dermatitis patients, when macrogol ointment containing 0.15-0.5% lactoferrin was applied to the affected area, itching and redness after 3 to 7 days In addition, symptoms of atopic dermatitis such as eczema were improved.
アトピー性皮膚炎が慢性化し、煩悶する患者は多数にのぼる。アトピー性皮膚炎の治療に汎用される副腎皮質ステロイドホルモンは、経口ないし経皮投与すると、一時的であるが劇的に病態を改善する。しかし、完治せず治療は長期化するので、経皮適用に限ってもステロイドは免疫抑制による感染症の悪化、多毛、皮膚萎縮、発赤、色素脱失、毛細血管の拡張、ステロイドざ瘡、口角炎、湿疹・角化症、疣贅(イボ)の悪化、紫斑等の多彩な副作用が起こり、長期に使用できない。副腎皮質ステロイドホルモンの最も重要な副作用は、ストレスの緩衝剤としての本来の役割を果たせなくなることである。つまり、副腎皮質ステロイドホルモンは一時凌ぎの対症療法であり、安全かつ長期使用が可能で確実に皮膚症状を改善する治療剤が求められている。本発明は、ラクトフェリンを含有する掻痒性皮膚疾患の予防または治療剤並びにラクトフェリンを含有するアトピー性皮膚炎の予防または治療剤として医療上のアンメット・ニーズに応えるものである。 Atopic dermatitis becomes chronic and many patients are bothered. Adrenocortical steroid hormones commonly used for the treatment of atopic dermatitis, when administered orally or transdermally, improve the pathological condition dramatically, although temporarily. However, because the treatment is prolonged and treatment is prolonged, steroids are worsened by immunosuppression, hirsutism, skin atrophy, redness, depigmentation, dilation of capillaries, steroid acne, mouth corner Various side effects such as inflammation, eczema / keratosis, worsening warts and purpura occur and cannot be used for a long time. The most important side effect of corticosteroids is that they cannot play their original role as stress buffers. That is, corticosteroid hormones are a symptomatic treatment that surpasses temporarily, and there is a need for a therapeutic agent that can be used safely and for a long period of time and that reliably improves skin symptoms. The present invention meets medical unmet needs as a preventive or therapeutic agent for pruritic skin diseases containing lactoferrin and a prophylactic or therapeutic agent for atopic dermatitis containing lactoferrin.
本発明により、末梢知覚神経線維の表皮への伸長を抑制し、掻痒性皮膚疾患を予防または治療することが可能であり、特に、長期にわたるアトピー性皮膚炎の予防及び治療が可能となった。 According to the present invention, extension of peripheral sensory nerve fibers to the epidermis can be suppressed, and pruritic skin diseases can be prevented or treated, and in particular, atopic dermatitis can be prevented and treated for a long period of time.
本発明でいう掻痒性皮膚疾患の予防または治療剤とは、掻痒性皮膚疾患に起因する掻痒感に対する止痒を目的とした医薬品、特定保健用食品、食品、化粧料等として使用される。 The agent for preventing or treating pruritic skin disease as used in the present invention is used as a pharmaceutical, food for specified health use, food, cosmetics and the like for the purpose of preventing pruritus caused by pruritic skin disease.
本発明におけるラクトフェリンは、経口剤、外用剤、座剤、食品添加物、化粧料として使用される。ラクトフェリンはpH 3.5以下の胃内でペプシンが存在すると、急速に加水分解されるので、経口剤として投与する場合には胃を通過して小腸で崩壊しラクトフェリンを放出する腸溶製剤、或いは、内服２時間後あたりからラクトフェリンを徐々に放出する徐放製剤が望ましい。局所に適用するには、軟膏、クリーム、ローション、ガーゼ付き絆創膏（例えば、ジョンソン・エンド・ジョンソン社製「バンドエイド（登録商標）」等）、エマルジョン（乳液、懸濁液等）、フォーム、混合相又は両親媒性エマルジョン系（油／水−水／油−混合相）のクリーム、リポソーム、ペースト又は粉末の剤形等の一般的な外用剤、パッチ剤、入浴剤等による経皮投与、噴霧剤や粉末剤等による経鼻粘膜投与、座剤等による経直腸投与等に適用することが可能である。 The lactoferrin in the present invention is used as an oral preparation, an external preparation, a suppository, a food additive, and a cosmetic. Lactoferrin is rapidly hydrolyzed when pepsin is present in the stomach at a pH of 3.5 or lower. Therefore, when administered as an oral preparation, enteric preparations that disintegrate in the small intestine through the stomach and release lactoferrin, or internal use A sustained-release preparation that gradually releases lactoferrin from about 2 hours later is desirable. For topical application, ointments, creams, lotions, gauze adhesive bandages (eg “BandAid” from Johnson & Johnson), emulsions (emulsions, suspensions, etc.), foams, blends Phase or amphiphilic emulsion system (oil / water-water / oil-mixed phase) cream, liposome, paste, powder, etc. The present invention can be applied to nasal mucosal administration using suppositories and powders, rectal administration using suppositories, and the like.
ラクトフェリンの有効投与量は、患者の体重、年齢、性別などにより適宜に増減できるが、経口投与の場合には１日あたりラクトフェリンとして０．０１〜１０ｇであり、好適には、０．１〜１gであり、１日に１回から数回投与する。皮膚用組成物として皮膚に適用する場合の濃度範囲は、０．０００１％〜５％、望ましくは０．００１％〜２％である。 The effective dose of lactoferrin can be appropriately increased or decreased depending on the patient's body weight, age, sex, etc. In the case of oral administration, it is 0.01-10 g as lactoferrin per day, and preferably 0.1-1 g. It is administered once to several times a day. The concentration range when applied to the skin as a dermatological composition is 0.0001% to 5%, preferably 0.001% to 2%.
本発明は添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を配合して、常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、ドライシロップ剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、入浴剤、貼付剤とすることができる。 The present invention contains additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, antioxidants, coating agents, colorants, flavoring agents, surfactants, plasticizers, etc. Can be made into granules, powders, capsules, tablets, chewable tablets, dry syrups, solutions, ointments, creams, baths, patches.
また、本発明の効果を損なわない範囲で、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、ステロイド剤、保湿剤、殺菌剤、清涼剤、ビタミン類、他の生薬を配合することもできる。 In addition, an antihistamine, an antiallergic agent, a local anesthetic, an anti-inflammatory agent, a steroid agent, a moisturizer, a bactericidal agent, a refreshing agent, vitamins, and other herbal medicines can be added as long as the effects of the present invention are not impaired. .
以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。なお、ラクトフェリンである。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples. It is lactoferrin.
ラクトフェリン ５ｇ、牛乳脂肪球皮膜から得られるリピド ５ｇ、流動パラフィン（＃７０） ５０ｇ、スクワラン １００ｇ、セトステアリルアルコール ６０ｇ、蜜蝋 ２０ｇ、モノステアリン酸グリセリン １５ｇ、モノラウリン酸ソルビタン ２０ｇ、メチルパラベン ２ｇ、プロピルパラベン １ｇ、精製水 適量。上記の成分を混合し均一に乳化し、更に香料を適量加えクリーム剤５００ｇを得た。 5 g of lactoferrin, 5 g of lipid obtained from milk fat globule membrane, 50 g of liquid paraffin (# 70), 100 g of squalane, 60 g of cetostearyl alcohol, 20 g of beeswax, 15 g of glyceryl monostearate, 20 g of sorbitan monolaurate, 2 g of methylparaben, 1 g of propylparaben, Appropriate amount of purified water. The above ingredients were mixed and uniformly emulsified, and an appropriate amount of fragrance was added to obtain 500 g of a cream.
ラクトフェリン １ｇ、１，３−ブチレングリコール ５ｇ、乳酸 ２ｇ、エタノール ５０ｇ、塩化ベンザルコニウム ３ｇ、精製水 適量上記の成分をそれぞれ混合し均一にし、ローション剤５００ｇを得た。 1 g of lactoferrin, 5 g of 1,3-butylene glycol, 2 g of lactic acid, 50 g of ethanol, 3 g of benzalkonium chloride, and appropriate amounts of purified water were mixed together to obtain 500 g of a lotion preparation.
ラクトフェリン ３０００ｇ、乳糖 １８７０ｇ、微結晶セルロース １０００ｇ、タルク ５０ｇ、蔗糖脂肪酸エステル ５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム ３０ｇの各成分及び分量を秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末を直打法により１錠重量３００ｍｇになるように打錠して錠剤を得た。その錠剤をハイコーター造粒機（フロイント産業製）を使って水溶性シェラック（フロイント産業製）を噴霧し腸溶性皮膜で被覆してラクトフェリンの腸溶錠を得た。 Lactoferrin 3000g, lactose 1870g, microcrystalline cellulose 1000g, talc 50g, sucrose fatty acid ester 50g, magnesium stearate 30g and weighed and mixed uniformly. Tablets were obtained by tableting to 300 mg. The tablets were sprayed with water-soluble shellac (Freund Sangyo) using a high coater granulator (Freund Sangyo) and coated with an enteric coating to obtain lactoferrin enteric tablets.
ラクトフェリンの噴霧乾燥末（ＤＭＶ社製、純度９０％、平均粒径５μｍ）１ｇをマクロゴール軟膏基剤（マクロゴール４００とマクロゴール４０００の１：１混合物）９９ｇに加え、乳鉢で充分に混合してマクロゴール軟膏とした。 Add 1 g of lactoferrin spray-dried powder (DMV, purity 90%, average particle size 5 μm) to 99 g of macrogol ointment base (1: 1 mixture of macrogol 400 and macrogol 4000) and mix thoroughly in a mortar. To make macrogol ointment.
試験例１： NGF誘発PC12細胞突起伸長に対する抑制作用
（試験方法）１００ｍｇのラクトフェリンを１００ｍｌのPBSに溶解し、ラクトフェリンとして１ｍｇ/ｍｌの水溶液を調整した。PC-12細胞をDMEM培地で３７℃、５％ CO2下で培養した。突起伸長の定量はNeurite Outgrowth Quantification Assay Kit（CHEMICON，NS200）を用いて行った。プレートにタイプI型コラーゲン溶液を添加した後チャンバーを浸し、３７℃で２時間インキュベートした。この間にベルセン溶液で細胞をはがし、生細胞を２×106 cell/mLの濃度に調整した。チャンバーを分化用培地（３００ ng/mL 7S-NGF及び/又は１０μg/mLラクトフェリンを含む無血清培地）を添加したプレートに移し、各チャンバーに１００μLの細胞懸濁液を添加した。３日間培養後、突起伸長を神経突起染色液で染色し、チャンバー上部の細胞をふき取り、神経突起溶出液にて溶出し５４０nmでの吸光度を測定した。
Test Example 1: Inhibitory effect on NGF-induced PC12 cell process elongation (test method) 100 mg of lactoferrin was dissolved in 100 ml of PBS to prepare 1 mg / ml aqueous solution as lactoferrin. PC-12 cells were cultured in DMEM medium at 37 ° C. and 5% CO2. The protrusion elongation was quantified using the Neuroite Outgrowth Quantification Assay Kit (CHEMICON, NS200). After adding type I collagen solution to the plate, the chamber was immersed and incubated at 37 ° C. for 2 hours. During this time, the cells were peeled off with a versene solution, and the viable cells were adjusted to a concentration of 2 × 10 6 cells / mL. The chamber was transferred to a plate containing differentiation medium (serum-free medium containing 300 ng / mL 7S-NGF and / or 10 μg / mL lactoferrin), and 100 μL of cell suspension was added to each chamber. After culturing for 3 days, the extension of the process was stained with a neurite stain, the cells at the top of the chamber were wiped off, eluted with a neurite eluate, and the absorbance at 540 nm was measured.
（試験結果）NGF添加群の値を抑制率０％、NGF無添加（control）ではPC-12細胞は神経細胞としての樹状突起を伸ばさないので、その値を１００％とした時、NGFにラクトフェリンを１０μｇ／ｍＬ添加した培地での抑制率は９５％と非常に高値であった。この結果から、ラクトフェリンはNGFにより誘発される神経細胞突起の伸長を有意に抑制することがわかった。 (Test result) NGF added group value is 0% inhibition rate, NGF non-added (control) PC-12 cells do not extend dendrites as nerve cells, so when the value is 100%, it becomes NGF The inhibition rate in the medium supplemented with 10 μg / mL of lactoferrin was as high as 95%. From this result, it was found that lactoferrin significantly suppressed NGF-induced neuronal cell growth.
試験例２：NC/Ngaマウスアトピー性皮膚炎様症状に対する治療作用
（試験方法）実施例４と同じ方法で調製したラクトフェリン軟膏を試験に使用した。試験は、対照群及びラクトフェリン群ともに試験動物は体重約３０ｇの皮膚炎を発症したNC/Nga系雄性マウス、１群８匹を用いた。ラクトフェリン群には、ラクトフェリン軟膏０．１ｇを頸背部に１日１回、４週間塗布し、対照群にはラクトフェリンを含有しないマクロゴール軟膏のみを塗布した。各群の皮膚症状の観察は、１回／週行った。皮膚症状は表１の判定基準に従って記録し、有意差検定を行った。また、自発性掻破行動数も同様に測定した（図２）。判定及び測定結果の統計解析はStudent's unpaired t-testにより行い、有意水準は５％とした。
Test Example 2: Therapeutic effect on NC / Nga mouse atopic dermatitis-like symptoms (test method) A lactoferrin ointment prepared by the same method as in Example 4 was used in the test. In the test, NC / Nga male mice that developed dermatitis having a body weight of about 30 g and 8 per group were used as test animals in both the control group and the lactoferrin group. In the lactoferrin group, 0.1 g of lactoferrin ointment was applied to the back of the neck once a day for 4 weeks, and only macrogol ointment containing no lactoferrin was applied to the control group. Observation of skin symptoms in each group was performed once / week. Skin symptoms were recorded according to the criteria shown in Table 1, and a significant difference test was performed. The number of spontaneous scratching behaviors was also measured in the same manner (FIG. 2). Statistical analysis of judgment and measurement results was performed by Student's unpaired t-test, and the significance level was 5%.
顔面および耳介の皮膚症状を表１の評価基準に従って点数化し、各群の数値を平均値±標準誤差であらわし、有意差はStudent's unpaired t-testにより検定した。 The skin symptoms of the face and auricle were scored according to the evaluation criteria shown in Table 1, and the numerical value of each group was expressed as an average value ± standard error. The significant difference was tested by Student's unpaired t-test.
（試験結果）ラクトフェリン軟膏塗布群は、NC/Ngaマウスの皮膚炎を有意に抑制し、４週目における皮膚炎スコアの抑制率は９４％であった（Ｐ＜０．０１）。痒みの指標である掻破行動数をも有意に抑制し、実験開始２８日後における掻破行動の抑制率は５８％であった（Ｐ＜０．０５）。したがって、ラクトフェリン軟膏はアトピー性皮膚炎の症状を改善することが明らかになった。 (Test result) The lactoferrin ointment application group significantly suppressed dermatitis of NC / Nga mice, and the suppression rate of the dermatitis score at 4 weeks was 94% (P <0.01). The number of scratching behavior, which is an index of itchiness, was also significantly suppressed, and the suppression rate of scratching behavior 28 days after the start of the experiment was 58% (P <0.05). Thus, lactoferrin ointment was found to improve the symptoms of atopic dermatitis.
（臨床試験１）長年にわたり難治性アトピー性皮膚炎に悩む患者(女性会社員３８歳)の同意を得て、ラクトフェリン０．１５％を含有するマクロゴール軟膏の塗布試験を実施した。型のように同意書を取り交わした患者に毎週10gのラクトフェリン軟膏をわたし、毎日３回、患部に軟膏を塗布するよう指示した。週1回の通院日に患者の問診と患部の写真撮影を行い、経過を１２週にわたって観察した。 (Clinical trial 1) With the consent of a patient suffering from refractory atopic dermatitis for many years (a female office worker 38 years old), a macrogol ointment containing 0.15% lactoferrin was applied. I instructed patients who exchanged consent forms like molds to apply 10 g of lactoferrin ointment every week, and apply ointment to the affected area three times daily. The patient was interviewed and photographs of the affected area were taken once a week, and the progress was observed over 12 weeks.
（結果）治療前、口を取り囲むように皮膚の発赤と炎症を特徴とするアトピー性皮膚炎を認めた。また、右側口角に口角炎があり、唇が荒れて口唇ヘルペスの感染症であった。ラクトフェリン０．１５％を含有するマクロゴール軟膏を塗布することにより、６週後に来院したときには、これらの症状は大きく改善された。
（臨床試験２）学齢期前に花粉症を発症した女性（３５歳）が実施例３で調製した腸溶性ラクトフェリン錠剤を２００３年３月から一日３回、２錠ずつ摂取した。この女性が腸溶性ラクトフェリン錠剤を服用する前の病状は深刻で、花粉症の季節になると抗ヒスタミン剤を連日服用し、外出するときには目と鼻を花粉から保護するためゴーグルとマスクが必帯だった。抗ヒスタミン剤を服用すると、目の充血と鼻閉、多量の鼻水は改善されたが、全身の痒みはまったく改善されなかった。抗ヒスタミン剤が痒みを改善しなかった症例である。腸溶性ラクトフェリン錠を服用した年から目の充血、鼻閉、鼻水が収まると同時に、痒みを感じられなくなった。通常、花粉症は治癒しないといわれているが、２００７年の花粉シーズンは、腸溶性ラクトフェリン錠を内服しなくても、花粉症の症状は出現しなくなり、花粉症が治癒したと診断された。 (Clinical Trial 2) A woman (35 years old) who developed hay fever before school age took 2 tablets of enteric lactoferrin tablets prepared in Example 3 three times a day from March 2003. Before she took an enteric lactoferrin tablet, she was serious, taking antihistamines every day during the hay fever season, and wearing goggles and a mask to protect her eyes and nose from pollen when going out. Taking antihistamines improved redness of the eyes, nasal congestion, and a large amount of runny nose, but no general itching. This is a case where antihistamines did not improve itching. From the year of taking the enteric lactoferrin tablet, the redness of the eyes, nasal congestion, and runny nose were settled, and at the same time it was not possible to feel itching. Usually, it is said that hay fever is not cured, but in the 2007 pollen season, even if enteric lactoferrin tablets were not taken, symptom of hay fever disappeared and it was diagnosed that hay fever was cured.
本発明の掻痒性皮膚疾患の予防または治療剤は、ラクトフェリンを全身投与ないし局所投与という従来にないコンセプトにより、極めて有用な掻痒性皮膚疾患の予防または治療剤として利用できる。 The prophylactic or therapeutic agent for pruritic skin disease of the present invention can be used as a very useful prophylactic or therapeutic agent for pruritic skin disease based on an unprecedented concept of systemic or local administration of lactoferrin.
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