JP2010208966A - Preparation method of 5-acyl-6-alkyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitriles - Google Patents
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Abstract
Description
本願発明は、認知症治療薬等の原薬製造のための中間体として有用な５−アシル−６−アルキル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル類の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 5-acyl-6-alkyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitriles useful as intermediates for the production of a drug substance such as a dementia therapeutic drug.
認知症治療薬として期待される５−置換−３−オキサジアゾール−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体は、特許文献１に開示されている。５−アシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル類はこの誘導体の鍵中間体の一つであり、そのいくつかの製造方法が特許文献１に開示されている。その中でも下図に示す方法は５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６）の工業的製法として有望である。 A 5-substituted-3-oxadiazol-1,6-naphthyridin-2 (1H) -one derivative expected as a therapeutic agent for dementia is disclosed in Patent Document 1. 5-Acyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile is one of the key intermediates of this derivative, and several production methods thereof are disclosed in Patent Document 1. Yes. Among them, the method shown in the following figure is 5- (3-methoxyphenyl) -3- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1,6-naphthyridin-2 (1H) -one. It is promising as an industrial production method of (6).
上記の製法では、鍵中間体５−(３−メトキシベンゾイル)−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４）は、化合物（２）と２−シアノアセトアミドの反応生成物を閉環させることにより得られる。この閉環反応では、化合物（３）の２つのカルボニル基がともに反応点となり得るため、鍵中間体（４）と不要な幾何異性体（５）が約1：1の割合で生成し、鍵中間体（４）の収率は36％と低収率であった。そのため、鍵中間体（４）を選択的に合成する改良製造方法が望まれていた。 In the above process, the key intermediate 5- (3-methoxybenzoyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (4) is obtained by reacting compound (2) with 2-cyanoacetamide. It is obtained by ring-closing the reaction product. In this ring-closure reaction, the two carbonyl groups of compound (3) can both be reactive sites, so that key intermediate (4) and unnecessary geometric isomer (5) are formed in a ratio of about 1: 1. The yield of the product (4) was as low as 36%. Therefore, an improved production method for selectively synthesizing the key intermediate (4) has been desired.
非対称なジケトンから選択的に目的の異性体を得ようとする試みは下図に示す方法などが開示されている（例えば、非特許文献１参照）。
しかし、当手法ではカルボニル基の保護および脱保護の工程が増加する上、収率も低い。
Attempts to selectively obtain the desired isomer from an asymmetric diketone have been disclosed by the method shown in the figure below (for example, see Non-Patent Document 1).
However, this method increases the number of steps for protecting and deprotecting the carbonyl group, and the yield is low.
本発明の課題は、認知症治療薬として期待される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の合成中間体として有用な５−アシル−６−アルキル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル類を、公知の製法から工程数を増やすことなく、高い選択性で高収率に合成できる方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a 5-acyl-6-alkyl- useful as a synthetic intermediate of a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2 (1H) -one derivative expected as a therapeutic agent for dementia. An object of the present invention is to provide a method capable of synthesizing 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitriles with high selectivity and high yield without increasing the number of steps from a known production method.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンを反応系中に存在させることにより目的の鍵中間である構造異性体を選択的に得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明によれば、以下の態様を含む５−アシル−６−アルキル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル類の選択的製造方法が提供される。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have selected a structural isomer that is the target key intermediate by allowing a metal cation capable of building a chelate structure together with a carbonyl group to exist in the reaction system. The present invention was completed by finding out that it was possible to obtain the target. That is, according to the present invention, there is provided a method for selectively producing 5-acyl-6-alkyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitriles including the following embodiments.
〔項１〕 下記式（I）
で表される化合物の製造方法であって、
[Claim 1] The following formula (I)
A process for producing a compound represented by
下記式（II）
（式中、Ｘは、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物と２−シアノアセトアミドをカルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンの存在下で塩基を用いて処理する方法。
Following formula (II)
(In the formula, X represents a di-lower alkylamino group, a cyclic amino group, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkoxy group, and R 1 and R 2 represent the same as described above.)
A compound represented by formula (2) and 2-cyanoacetamide with a carbonyl group in the presence of a metal cation capable of constructing a chelate structure using a base.
〔項２〕 項１に記載の式（I）で表される化合物の製造方法であって、
項１に記載の式（II）で表される化合物と２−シアノアセトアミドを反応させて下記式（III）
（式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を製造し、該化合物をカルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンの存在下で塩基を用いて処理する方法。
[Item 2] A process for producing a compound represented by formula (I) according to item 1,
The compound represented by formula (II) according to item 1 is reacted with 2-cyanoacetamide to produce the following formula (III):
(In the formula, R 1 and R 2 are the same as described above.)
The compound represented by these is processed using a base in the presence of a metal cation capable of building a chelate structure with a carbonyl group.
〔項３〕 カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンの存在下で塩基を用いて処理する方法が、該金属カチオンをカウンターカチオンとして有するルイス酸の存在下で塩基を用いて処理する方法である項１または項２に記載の製造方法。 [Item 3] A method of treating with a base in the presence of a metal cation capable of constructing a chelate structure with a carbonyl group is a method of treating with a base in the presence of a Lewis acid having the metal cation as a counter cation. Item 3. The method according to Item 1 or Item 2.
〔項４〕 カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンをカウンターカチオンとして有するルイス酸が、塩化リチウム、臭化リチウムまたは臭化マグネシウムである項３に記載の製造方法。
〔項５〕 カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンをカウンターカチオンとして有するルイス酸が、塩化リチウムである項３に記載の製造方法。
〔項６〕 カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンの存在下で塩基を用いて処理する方法が、該金属カチオンをカウンターカチオンとして有する塩基を用いて処理する方法である項１または項２に記載の製造方法。
〔項７〕 カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンをカウンターカチオンとして有する塩基が、炭酸リチウム、リチウムtert−ブトキシドまたはマグネシウムエトキシドである項６に記載の製造方法。
[Item 4] The production method according to Item 3, wherein the Lewis acid having a metal cation capable of forming a chelate structure together with a carbonyl group as a counter cation is lithium chloride, lithium bromide or magnesium bromide.
CLAIM | ITEM 5 The manufacturing method of claim | item 3 whose Lewis acid which has a metal cation which can build a chelate structure with a carbonyl group as a counter cation is lithium chloride.
[Item 6] Item 1 or Item 2 wherein the treatment with a base in the presence of a metal cation capable of building a chelate structure with a carbonyl group is a treatment with a base having the metal cation as a counter cation. The manufacturing method as described in.
CLAIM | ITEM 7 The manufacturing method of claim | item 6 whose base which has a metal cation which can build a chelate structure with a carbonyl group as a counter cation is lithium carbonate, lithium tert-butoxide, or magnesium ethoxide.
〔項８〕 カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンをカウンターカチオンとして有する塩基が、リチウムtert−ブトキシドである項６に記載の製造方法。 [Item 8] The production method according to Item 6, wherein the base having a metal cation capable of constructing a chelate structure together with a carbonyl group as a counter cation is lithium tert-butoxide.
〔項９〕 Ｘがジ低級アルキルアミノ基である項１〜８いずれか一項に記載の製造方法。 [Item 9] The production method according to any one of Items 1 to 8, wherein X is a di-lower alkylamino group.
本発明によれば、位置選択的な閉環反応を可能にすることで、認知症治療薬として有用な化合物の鍵中間体を選択的かつ高収率で合成できる。そして、製造過程において不要の構造異性体を大量に廃棄する必要がない。したがって、本発明は認知症治療薬として有用な化合物の効率的な製造法として有用である。 According to the present invention, by enabling a regioselective ring-closing reaction, a key intermediate of a compound useful as a therapeutic agent for dementia can be synthesized selectively and in high yield. And it is not necessary to discard a large amount of unnecessary structural isomers in the production process. Therefore, the present invention is useful as an efficient method for producing a compound useful as a therapeutic agent for dementia.
本願明細書における用語について以下に説明する。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、個別または別の基の一部として、本願明細書および特許請求の範囲中の基または用語に適用する。 Terms used in this specification will be described below. Unless otherwise indicated, the initial definition provided for a group or term herein applies to the group or term in this specification and the claims, either individually or as part of another group.
「低級アルキル基」とは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基（C１〜６アルキル基）を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。 The “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C1-6 alkyl group), and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. , Isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group and the like.
「置換されていてもよいアリール基」とはハロゲン原子、C１〜３アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C１〜３アルコキシル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる１〜３個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基を意味し、具体例としてはフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。 The “optionally substituted aryl group” includes a halogen atom, a C1-3 alkyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a C1-3 alkoxyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, an amino group, and a nitro group. It means a phenyl group or naphthyl group which may be substituted with 1 to 3 atoms or groups selected from the group, and specific examples include phenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 3-methoxyphenyl. Group, naphthyl group and the like.
「置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される同一または異なって１〜２個のヘテロ原子を含んでなる５〜６員芳香族複素環を意味し、該５〜６員芳香族複素環の具体例としてはピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基などが挙げられる。 The “optionally substituted heteroaryl group” has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C1-C3 alkyl group, a hydroxy group, a C1-C3 alkoxy group, and an amino group. Means a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms which are the same or different and are selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and the 5- to 6-membered aromatic Specific examples of the heterocyclic ring include a pyridyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridazinyl group, and a pyrimidinyl group.
「低級アルコキシ基」とは炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルコキシ基を意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。 “Lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec -Butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
「ジ低級アルキルアミノ基」とは同一または異なる２つの炭素数１〜４のアルキル基が置換しているアミノ基を意味し、具体例としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基などが挙げられる。 The “di-lower alkylamino group” means an amino group substituted by two identical or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, and diisopropyl. An amino group, a dibutylamino group, an ethylmethylamino group, etc. are mentioned.
「環状アミノ基」とは窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子を含んでいてもよい５員環〜７員環の環状アミンを意味し、具体例としてはアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル基などが挙げられ、好ましくはピロリジニル基およびピペリジニル基である。 “Cyclic amino group” means a 5- to 7-membered cyclic amine containing at least one nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom. Specific examples thereof include an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, Examples include a piperidinyl group, morpholinyl, thiamorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl group and the like, preferably a pyrrolidinyl group and a piperidinyl group.
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
次に、本願発明の製造方法について以下に説明する。 Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated below.
式（I）で表される５−アシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル類は、式（II）で表される化合物と２−シアノアセトアミドをカルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンの存在下に塩基で処理する以下の方法によって位置選択的に縮合閉環させることにより製造される。 5-Acyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitriles represented by the formula (I) have a chelate structure of a compound represented by the formula (II) and 2-cyanoacetamide together with a carbonyl group. It is produced by regioselective condensation ring closure by the following method in which it is treated with a base in the presence of a buildable metal cation.
製法１
式（I）の化合物は、適当な溶媒中、適当な塩基およびカルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンをカウンターカチオンとして有するルイス酸存在下で式（II）の化合物を２−シアノアセトアミドと反応させることにより製造される。当該反応は、式（II）の化合物と２−シアノアセトアミドの反応から式（III）の化合物が生成する反応と、式（III）の化合物が閉環して式（I）の化合物が生成する反応を含んでおり、これらの反応は、通常、連続して進行させる。
Manufacturing method 1
The compound of the formula (I) is obtained by reacting the compound of the formula (II) with 2-cyanoacetamide in the presence of a Lewis acid having a metal cation capable of constructing a chelate structure together with a suitable base and a carbonyl group as a counter cation in a suitable solvent. Produced by reacting. The reaction includes a reaction in which the compound of formula (III) is generated from the reaction of the compound of formula (II) and 2-cyanoacetamide, and a reaction in which the compound of formula (III) is cyclized to generate a compound of formula (I). These reactions are usually allowed to proceed continuously.
溶媒の具体例としては、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、それぞれ単独で、または２種以上を混合して用いることができる。好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドンである。 Specific examples of the solvent include methanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc., each alone or in combination of two or more. Can be used. N-methyl-2-pyrrolidone is preferred.
塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどが挙げられる。塩基の量は、通常、式（I）の化合物に対して０．１〜１０当量であるが、好ましくは０．５〜２当量である。 Specific examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like. It is done. The amount of the base is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to the compound of formula (I).
カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンをカウンターカチオンとして有するルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、臭化マグネシウムなどが挙げられる。ルイス酸の量は、通常、式（II）の化合物に対して０．１〜１０当量であるが、好ましくは０．５〜２当量である。 Specific examples of the Lewis acid having a metal cation capable of forming a chelate structure together with a carbonyl group as a counter cation include lithium chloride, lithium bromide, magnesium bromide and the like. The amount of Lewis acid is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to the compound of formula (II).
反応温度は、通常−７０℃〜３０℃であり、好ましくは−３０℃〜１０℃である。 The reaction temperature is generally −70 ° C. to 30 ° C., preferably −30 ° C. to 10 ° C.
製法２
式（I）の化合物は、適当な溶媒中、カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンをカウンターカチオンとして有する塩基を用いて式（II）の化合物と２−シアノアセトアミドを反応させることにより製造される。当該反応も、式（II）の化合物と２−シアノアセトアミドの反応から式（III）の化合物が生成する反応と、式（III）の化合物が閉環して式（I）の化合物が生成する反応を含んでおり、これらの反応は、通常、連続して進行させる。
Manufacturing method 2
A compound of formula (I) is produced by reacting a compound of formula (II) with 2-cyanoacetamide in a suitable solvent using a base having a metal cation capable of building a chelate structure together with a carbonyl group as a counter cation. Is done. The reaction also includes a reaction in which a compound of formula (III) is formed from the reaction of a compound of formula (II) and 2-cyanoacetamide, and a reaction in which the compound of formula (III) is cyclized to form a compound of formula (I). These reactions are usually allowed to proceed continuously.
溶媒の具体例としては、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、それぞれ単独で、または２種以上を混合して用いることができる。好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドンである。 Specific examples of the solvent include methanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc., each alone or in combination of two or more. Can be used. N-methyl-2-pyrrolidone is preferred.
カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンをカウンターカチオンとして有する塩基の具体例としては、炭酸リチウム、リチウムtert−ブトキシド、マグネシウムエトキシドなどが挙げられる。塩基の量は、通常、式（I）の化合物に対して０．１〜１０当量であるが、好ましくは０．５〜２当量である。 Specific examples of the base having a metal cation capable of forming a chelate structure together with a carbonyl group as a counter cation include lithium carbonate, lithium tert-butoxide, magnesium ethoxide and the like. The amount of the base is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to the compound of formula (I).
反応温度は、通常−７０℃〜３０℃であり、好ましくは−３０℃〜１０℃である。 The reaction temperature is generally −70 ° C. to 30 ° C., preferably −30 ° C. to 10 ° C.
式（I）の化合物は、対応する１，３−ジケトン化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの反応から式（II）の化合物を製造した後、これを単離することなく連続して前記の製法１または製法２を実施することによっても製造される。 The compound of the formula (I) is prepared by continuously preparing the compound of the formula (II) from the reaction of the corresponding 1,3-diketone compound and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, without isolating it. It is manufactured also by implementing manufacturing method 1 or manufacturing method 2.
式（II）の化合物はJ. Heterocyclic Chem., 1990年, 27, P.511〜518に記載の方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができ、単離精製して、あるいは単離精製することなしに使用することができる。 The compound of the formula (II) can be produced by the method described in J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, P.511 to 518, or a method analogous thereto, and can be isolated and purified or isolated. Can be used without purification.
式（II）の化合物と２−シアノアセトアミドを塩基存在下に縮合させて得られる式（III）の化合物は、常法によって製造・単離することができる。カルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンの存在下で塩基を用いて式（II）の化合物を閉環させると高収率で式（I）の化合物が生成する。式（II）の化合物の閉環反応は、前記の製法１および製法２と同様にして行われる。 The compound of formula (III) obtained by condensing the compound of formula (II) and 2-cyanoacetamide in the presence of a base can be produced and isolated by a conventional method. When the compound of formula (II) is cyclized using a base in the presence of a metal cation capable of building a chelate structure with a carbonyl group, the compound of formula (I) is produced in high yield. The ring closure reaction of the compound of formula (II) is carried out in the same manner as in Production Method 1 and Production Method 2 described above.
式（I）の化合物は、特許文献１の実施例に記載の方法で認知症治療薬として期待される５−置換−３−オキサジアゾール−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体へと誘導される。 The compound of the formula (I) is a 5-substituted-3-oxadiazole-1,6-naphthyridin-2 (1H) -one derivative expected as a therapeutic agent for dementia by the method described in the example of Patent Document 1 Be guided to.
以下に実施例を挙げて本願発明を更に具体的に説明するが、本願発明はこれら実施例に限定されるものではない。実施例、参考例および比較例に記載の化合物は、特許文献１に記載の方法で製造した化合物とHPLCの保持時間および単離結晶の１Ｈ−NMRで比較同定した。特許文献１に記載の方法で製造した下記化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ、元素分析等の機器データを測定して化学構造を確認した。1H-NMRのケミカルシフトはテトラメチルシランを内部標準として報告した。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples. The compounds described in Examples, Reference Examples and Comparative Examples were identified and compared with the compounds prepared by the method described in Patent Document 1 by HPLC retention time and 1 H-NMR of isolated crystals. The following compounds produced by the method described in Patent Document 1 were measured for instrument data such as 1 H-NMR and elemental analysis to confirm the chemical structure. The chemical shift of 1 H-NMR was reported using tetramethylsilane as an internal standard.
化合物の純度はHPLCを用いて下記条件で分析した。
実施例1および比較例1の化合物
移動相：0.05%TFA水溶液／アセトニトリル (70/30)
カラム：SHISEIDO CAPCELL PAK C-18 SG120 S-5μm (4.6φx150 mm)
温度：40 ℃
流量：1 mL/min
波長：254 nm
The purity of the compound was analyzed under the following conditions using HPLC.
Compound of Example 1 and Comparative Example 1 Mobile phase: 0.05% TFA aqueous solution / acetonitrile (70/30)
Column: SHISEIDO CAPCELL PAK C-18 SG120 S-5μm (4.6φx150 mm)
Temperature: 40 ° C
Flow rate: 1 mL / min
Wavelength: 254 nm
実施例２および比較例２の化合物
移動相：0.05%TFA水溶液／アセトニトリル (75/25)
カラム：SHISEIDO CAPCELL PAK C-18 SG120 S-5μm (4.6φx150 mm)
温度：40 ℃
流量：1 mL/min
波長：254 nm
Compound of Example 2 and Comparative Example 2 Mobile phase: 0.05% aqueous TFA solution / acetonitrile (75/25)
Column: SHISEIDO CAPCELL PAK C-18 SG120 S-5μm (4.6φx150 mm)
Temperature: 40 ° C
Flow rate: 1 mL / min
Wavelength: 254 nm
参考例１：
１−（３−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオンの製造：
ナトリウムメトキシド（314.8 g，5.82 mol）のトルエン（4.2 L）懸濁液に、20〜22 ℃で３−メトキシアセトフェノン（350.0 g，2.33 mol）の酢酸エチル（410.7 g，4.66 mol）溶液を7分かけて加えた。反応混合液を65〜75 ℃で2時間撹拌した。反応混合液を氷冷した後、氷水（1.05 L）を10〜15 ℃で加え、続いて36%塩酸を滴下してpH2に調整した。有機層を分離し、水（700 mL）、続いて塩化ナトリウム水（130 g／700 mL）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して目的物439.8 gを得た。収率98.2%。
Reference example 1 :
Production of 1- (3-methoxyphenyl) butane-1,3-dione:
To a toluene (4.2 L) suspension of sodium methoxide (314.8 g, 5.82 mol), add a solution of 3-methoxyacetophenone (350.0 g, 2.33 mol) in ethyl acetate (410.7 g, 4.66 mol) at 20-22 ° C. Added over a minute. The reaction mixture was stirred at 65-75 ° C. for 2 hours. After ice-cooling the reaction mixture, ice water (1.05 L) was added at 10 to 15 ° C., and 36% hydrochloric acid was added dropwise to adjust to pH 2. The organic layer was separated and washed with water (700 mL), followed by aqueous sodium chloride (130 g / 700 mL), and then the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to obtain 439.8 g of the desired product. Yield 98.2%.
比較例１：
５−（３−メトキシベンゾイル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造：
１−（３−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン(5.00 g, 26.0 ｍmol) およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (3.72 g, 31.2 ｍmol) の混合物を80 ℃で2時間撹拌した後、氷冷した。
ナトリウムメトキシド (1.54 mL, 28.6 mmol)および２−シアノアセトアミド (2.4 g, 28.6 mmol) のN-メチル-2-ピロリドン (50 mL) 溶液に、氷冷下、上記の反応混合物を滴下した。滴下終了後、氷冷下で2時間撹拌した。反応混合液に水 (50 mL) 加えた後、酢酸 (5 mL) を滴下して酸性とした。析出結晶をろ取し、水、イソプロパノール、イソプロピルエーテルで順にかけ洗いした。得られた粗結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド―メタノール (21 mL／21 mL) に加え約20 ℃で一晩撹拌した後、析出結晶をろ取し、メタノール、イソプロピルエーテルで順にかけ洗いして目的物3.33 gを得た。収率48%、純度98%。
Comparative Example 1 :
Preparation of 5- (3-methoxybenzoyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile:
After stirring a mixture of 1- (3-methoxyphenyl) butane-1,3-dione (5.00 g, 26.0 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (3.72 g, 31.2 mmol) at 80 ° C. for 2 hours, Ice-cooled.
The above reaction mixture was added dropwise to a solution of sodium methoxide (1.54 mL, 28.6 mmol) and 2-cyanoacetamide (2.4 g, 28.6 mmol) in N-methyl-2-pyrrolidone (50 mL) under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. After adding water (50 mL) to the reaction mixture, acetic acid (5 mL) was added dropwise to make it acidic. Precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water, isopropanol, and isopropyl ether. The obtained crude crystals were added to N, N-dimethylformamide-methanol (21 mL / 21 mL) and stirred overnight at about 20 ° C., then the precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol and isopropyl ether in order. The target product (3.33 g) was obtained. Yield 48%, purity 98%.
参考例２：
２−ジメチルアミノメチレン−１−（３−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオンの製造：
１−（３−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン (200.0 g, 1.04 mol) およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (148.8 g, 1.25 mol) の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して目的物260.1 gを得た。収率101%。
Reference example 2 :
Production of 2-dimethylaminomethylene-1- (3-methoxyphenyl) butane-1,3-dione:
A mixture of 1- (3-methoxyphenyl) butane-1,3-dione (200.0 g, 1.04 mol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (148.8 g, 1.25 mol) was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 260.1 g of the desired product. Yield 101%.
1H-ＮＭＲ (400 MHz, CDCl3, 24 ℃) δ：7.74 (1 H, s), 7.45-7.30 (3 H, m), 7.10-7.05 (1 H, m) 3.86 (3 H, s), 3.80-2.30 (6 H, br), 2.01 (3 H, s)．MS(ESI)：247 (M+H)．融点：64 ℃． 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, 24 ° C.) δ: 7.74 (1 H, s), 7.45-7.30 (3 H, m), 7.10-7.05 (1 H, m) 3.86 (3 H, s), 3.80-2.30 (6 H, br), 2.01 (3 H, s). MS (ESI): 247 (M + H). Melting point: 64 ° C.
実施例１：
５−（３−メトキシベンゾイル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造：
20〜22 ℃でリチウムtert-ブトキシド (1.78 g, 22.2 mmol)、２−シアノアセトアミド (1.87 g, 22.2 mmol) およびＮ−メチル−２−ピロリドン (25 mL) の混合物を15分間撹拌した後、−2 ℃まで冷却した。上記の反応混合物に参考例２の生成物(5 g, 20.2 mmol)のN-メチル-2-ピロリドン (20 mL) 溶液を3 ℃以下で滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応混合液に水 (50 mL) を加えた後、酢酸 (5 mL) を滴下して酸性とした。析出結晶をろ取し、水 (15 mL)、２−プロパノール (15 mL) で順にかけ洗いし、送風乾燥 (60 ℃、12時間) して粗生成物4.95 g を得た。得られた結晶にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (15 mL) を加え22 ℃で3時間撹拌した後、析出結晶をろ取し、２−プロパノール (15 mL) でかけ洗いし、送風乾燥 (60 ℃、12時間) して目的物4.08 g を得た。収率74.6%、純度98.9%。
Example 1 :
Preparation of 5- (3-methoxybenzoyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile:
After stirring a mixture of lithium tert-butoxide (1.78 g, 22.2 mmol), 2-cyanoacetamide (1.87 g, 22.2 mmol) and N-methyl-2-pyrrolidone (25 mL) at 20-22 ° C. for 15 minutes, Cooled to 2 ° C. To the reaction mixture, a solution of the product of Reference Example 2 (5 g, 20.2 mmol) in N-methyl-2-pyrrolidone (20 mL) was added dropwise at 3 ° C. or less, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After adding water (50 mL) to the reaction mixture, acetic acid (5 mL) was added dropwise to make it acidic. Precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with water (15 mL) and 2-propanol (15 mL), and air-dried (60 ° C., 12 hours) to obtain 4.95 g of a crude product. N, N-dimethylformamide (15 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred at 22 ° C. for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 2-propanol (15 mL), and air-dried (60 ° C., 12 hours) to obtain 4.08 g of the desired product. Yield 74.6%, purity 98.9%.
1H-ＮＭＲ(400 MHz, DMSO, 23 ℃) δ：13.03 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 7.46 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.30-7.20 (3 H, m) 3.81 (3 H, s), 2.39 (3 H, s)．元素分析計算値C15H12N2O3：C，67.16；H，4.51；N，10.44．実測値：66.99；H，4.50；N，10.50．MS(APCI)：269 (M+H)．融点：266 ℃． 1 H-NMR (400 MHz, DMSO, 23 ° C) δ: 13.03 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 7.46 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.30-7.20 (3 H m) 3.81 (3 H, s), 2.39 (3 H, s). Analysis Calculated C 15 H 12 N 2 O 3 : C, 67.16; H, 4.51; N, 10.44. Found: 66.99; H, 4.50; N, 10.50. MS (APCI): 269 (M + H). Melting point: 266 ° C.
参考例３：
１−（３−チエニル）ブタン−１，３−ジオンの製造：
カリウムtert-ブトキシド（66.7 g，594 mmol）のジイソプロピルエーテル（600 mL）懸濁液に、約20〜25 ℃で３−アセチルチオフェン（50 g，396 mmol）を加え10分間撹拌した。反応混合液に酢酸エチル（69.8 g，792 mmol）を約20〜25 ℃で滴下した後、2時間加熱還流撹拌した。反応混合液を氷冷した後、水（300 mL）で2回抽出し水層に氷冷撹拌下、濃塩酸/水（40 mL/80 mL）を滴下して酸性とした。クロロホルム (300 mL) で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮して目的物71.9gを得た。収率108%。
Reference Example 3 :
Production of 1- (3-thienyl) butane-1,3-dione:
To a suspension of potassium tert-butoxide (66.7 g, 594 mmol) in diisopropyl ether (600 mL), 3-acetylthiophene (50 g, 396 mmol) was added at about 20-25 ° C. and stirred for 10 minutes. Ethyl acetate (69.8 g, 792 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at about 20 to 25 ° C., and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled and then extracted twice with water (300 mL). The aqueous layer was acidified with dropwise addition of concentrated hydrochloric acid / water (40 mL / 80 mL) with ice-cooling and stirring. Extracted twice with chloroform (300 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain 71.9 g of the desired product. Yield 108%.
比較例２：
６−メチル−２−オキソ−５−（チオフェン−３−カルボニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造：
１−（３−チエニル）ブタン−１，３−ジオン (71.9 g, 427 mmol) およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (56 g, 470 mol) の混合物を80 ℃で2時間撹拌した後、氷冷した。
２−シアノアセトアミド (35.9 g, 427 mol) およびカリウムtert−ブトキシド(52.7 g, 470 mol) のＮ−メチル−２−ピロリドン (720 mL) 溶液に、−20℃で上記の反応混合物を滴下した。同温度で1.5時間撹拌した。反応混合液に水 (1440 mL) 加えた後、酢酸 (60 g) を滴下して酸性とした。析出結晶をろ取し、水 (500 mL)、イソプロパノール (200 mL) で順にかけ洗いした。得られた結晶にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール (250 mL／500 mL) を加え約20 ℃で４時間撹拌した後、析出結晶をろ取し、メタノールでかけ洗いして目的物56.9 gを得た。収率59%、純度85%。
Comparative Example 2 :
Preparation of 6-methyl-2-oxo-5- (thiophene-3-carbonyl) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile:
After stirring a mixture of 1- (3-thienyl) butane-1,3-dione (71.9 g, 427 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (56 g, 470 mol) at 80 ° C. for 2 hours, ice Chilled.
The above reaction mixture was added dropwise at −20 ° C. to a solution of 2-cyanoacetamide (35.9 g, 427 mol) and potassium tert-butoxide (52.7 g, 470 mol) in N-methyl-2-pyrrolidone (720 mL). The mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. After adding water (1440 mL) to the reaction mixture, acetic acid (60 g) was added dropwise to make it acidic. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water (500 mL) and isopropanol (200 mL). N, N-dimethylformamide / methanol (250 mL / 500 mL) was added to the obtained crystals and stirred at about 20 ° C. for 4 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol to obtain 56.9 g of the desired product. It was. Yield 59%, purity 85%.
実施例２：
６−メチル−２−オキソ−５−（チオフェン−３−カルボニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造：
１−（３−チエニル）ブタン−１，３−ジオン (7.0 g, 41.61 mmol) およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (5.45 g, 45.77 mmol) の混合物を80℃で1時間撹拌した。
氷冷下、カリウムtert−ブトキシド (5.60 g, 49.93 mmol) のＮ−メチル−２−ピロリドン (70 mL) 溶液に塩化リチウム (2.12 g, 49.93 mmol) を加え、10分間撹拌した。２−シアノアセトアミド(4.20 g, 49.93 mmol) を加えた後、氷冷攪拌下(5℃)、上記反応混合液を滴下し、30分間撹拌した。反応混合液に水 (140 mL) を注入した後、酢酸 (6 mL) を滴下して酸性とし、析出結晶を濾取、水洗後、イソプロパノール (50 ml) で洗浄した。粗結晶にメタノール (80 ml) を加え、約20 ℃で1時間撹拌した後、析出結晶を濾取、メタノール (30 ml)で洗浄、乾燥し目的物6.54 gを得た。収率68%、純度96.6%。
Example 2 :
Preparation of 6-methyl-2-oxo-5- (thiophene-3-carbonyl) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile:
A mixture of 1- (3-thienyl) butane-1,3-dione (7.0 g, 41.61 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (5.45 g, 45.77 mmol) was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
Under ice-cooling, lithium chloride (2.12 g, 49.93 mmol) was added to a solution of potassium tert-butoxide (5.60 g, 49.93 mmol) in N-methyl-2-pyrrolidone (70 mL), and the mixture was stirred for 10 minutes. 2-Cyanoacetamide (4.20 g, 49.93 mmol) was added, and then the reaction mixture was added dropwise with stirring under ice cooling (5 ° C.), followed by stirring for 30 minutes. Water (140 mL) was poured into the reaction mixture, and the mixture was acidified with acetic acid (6 mL). The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and then washed with isopropanol (50 ml). Methanol (80 ml) was added to the crude crystals, and the mixture was stirred at about 20 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol (30 ml) and dried to obtain 6.54 g of the desired product. Yield 68%, purity 96.6%.
1H-ＮＭＲ：(400 MHz, DMSO, 23 ℃) δ：12.99 (1 H, s), 8.27 (1 H, dd, J=1.4, 2.8 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.69 (1 H, dd, J=2.8, 5.2 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=1.4, 5.2 Hz), 2.38 (3 H, s)．MS(ESI)：245 (M+H), 262 (M+NH4)．融点：273 ℃（分解）． 1 H-NMR: (400 MHz, DMSO, 23 ° C.) δ: 12.99 (1 H, s), 8.27 (1 H, dd, J = 1.4, 2.8 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.69 (1 H, dd, J = 2.8, 5.2 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 1.4, 5.2 Hz), 2.38 (3 H, s). MS (ESI): 245 (M + H), 262 (M + NH 4). Melting point: 273 ° C (decomposition).
本発明の製造方法により、式（I）で表される５−アシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル類を高選択的に合成できるため、製造においても不要の異性体を大量に廃棄する必要がない。したがって、本発明は認知症治療薬として期待される５−置換−３−オキサジアゾール−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の効率的な製造法として極めて有用である。
According to the production method of the present invention, 5-acyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile represented by the formula (I) can be synthesized with high selectivity. There is no need to discard a large amount of unnecessary isomers. Therefore, the present invention is extremely useful as an efficient method for producing a 5-substituted-3-oxadiazol-1,6-naphthyridin-2 (1H) -one derivative expected as a therapeutic agent for dementia.
Claims (9)
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物の製造方法であって、
下記式（II）
（式中、Ｘは、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物と２−シアノアセトアミドをカルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンの存在下で塩基を用いて処理する方法。 Formula (I) below
(Wherein R 1 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and R 2 represents a lower alkyl group.)
A process for producing a compound represented by
Following formula (II)
(In the formula, X represents a di-lower alkylamino group, a cyclic amino group, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkoxy group, and R 1 and R 2 represent the same as described above.)
A compound represented by formula (2) and 2-cyanoacetamide with a carbonyl group in the presence of a metal cation capable of constructing a chelate structure using a base.
請求項１に記載の式（II）で表される化合物と２−シアノアセトアミドを反応させて下記式（III）
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）
で表される化合物を製造し、該化合物をカルボニル基と共にキレート構造を構築可能な金属カチオンの存在下で塩基を用いて処理する方法。 A method for producing a compound represented by formula (I) according to claim 1,
A compound represented by the formula (II) according to claim 1 and 2-cyanoacetamide are reacted to form the following formula (III):
(Wherein R 1 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and R 2 represents a lower alkyl group.)
The compound represented by these is processed using a base in the presence of a metal cation capable of building a chelate structure with a carbonyl group.
X is a di-lower alkylamino group, The manufacturing method as described in any one of Claims 1-8.
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