JP2010132616A - Ribavirin peroral tablet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗ウイルス剤として使用されているリバビリンを含有した小型化リバビリン経口用錠剤に関するものである。 The present invention relates to a miniaturized ribavirin oral tablet containing ribavirin used as an antiviral agent.
１−β−Ｄ−リボフラノシル−１、２、４−トリアゾール−３−カルボキサミド（一般名：リバビリン）は、核酸構造類似化合物であり、種々のＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルスに対し、幅広い抗ウイルス活性を示す。リバビリンは現在、インターフェロン類とともに投与される抗ウイルス剤として、慢性Ｃ型肝炎感染症などの治療に広く用いられている。
リバビリンをＣ型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善を目的として用いる場合には、通常、インターフェロン類と併用して、成人１人あたり、リバビリンとして、１日６００〜１０００ｍｇを、１日２回に分けて経口投与する。これを連日、２４週間、朝夕食後経口投与する。投与の際の剤形、投与方法、１日当たりの投与回数及び投与期間は、症状の程度、体重及び年齢等によって適宜変更される。
1-β-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide (generic name: ribavirin) is a nucleic acid structural analog and exhibits a wide range of antiviral activity against various RNA viruses and DNA viruses. . Ribavirin is currently widely used as an antiviral agent administered with interferons for the treatment of chronic hepatitis C infection and the like.
When ribavirin is used for the purpose of improving viremia in chronic hepatitis C, it is usually combined with interferons and divided into 600-1000 mg per day as ribavirin per adult twice a day. Orally. This will be administered orally after dinner every day for 24 weeks. The dosage form at the time of administration, the administration method, the number of administrations per day and the administration period are appropriately changed depending on the degree of symptoms, body weight, age and the like.
リバビリンは上記のように、１日投与量がかなり多いことから、一回での投与量も２００ｍｇ〜６００ｍｇと多い。そのため、現在、リバビリン含有製剤としては、１カプセル又は１錠当たりリバビリンを２００ｍｇ含む、カプセル剤（商品名：レベトールＲＴＭ（上付きのＲＴＭは登録商標を表す。以下同じ。）、シェリング・プラウ株式会社製）又は錠剤（商品名：コペガスＲＴＭ錠、中外製薬株式会社製）が市販されている。
我が国においては、一般的にカプセル剤よりも錠剤のほうが服用者にとって好まれる傾向にある。加えて、工業的な観点からは、製造が容易であり安価である点で、錠剤が好ましい。
As described above, ribavirin has a considerably large daily dose, so that the dose at one time is as large as 200 mg to 600 mg. Therefore, as a ribavirin-containing preparation, a capsule containing 200 mg of ribavirin per capsule or tablet (trade name: Rebetol RTM (superscript RTM represents a registered trademark), Schering-Plough Co., Ltd. Manufactured) or tablets (trade name: COPEGAS RTM tablets, manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.).
In Japan, tablets tend to be preferred by users over capsules. In addition, from an industrial viewpoint, tablets are preferred because they are easy to manufacture and inexpensive.
しかしながら、リバビリンを錠剤化するには、錠剤への成形のために、通常、結合剤、賦形剤及び崩壊剤等が必要とされる。そのため、１錠当たりリバビリンを２００ｍｇ含む錠剤を、糖類等を賦形剤として用いて常法により錠剤にすると、錠剤としてはかなり大きめな錠剤となってしまう欠点がある。現在市販されているリバビリン錠剤は、１錠あたりリバビリンを２００ｍｇ含み、総量で３６４ｍｇあり、長径１２．５ｍｍ、短径６．７ｍｍ及び厚さ４．９ｍｍの大きさを有し、錠剤としては大きめである。そのため、原薬の含量はそのままとし、全体の質量を減じて、錠剤を小型化し、服用を容易にすることが望まれる。 However, in order to tablet Ribavirin, a binder, an excipient, a disintegrant and the like are usually required for molding into tablets. Therefore, when a tablet containing 200 mg of ribavirin per tablet is made into a tablet by a conventional method using saccharides or the like as an excipient, there is a disadvantage that the tablet becomes a considerably large tablet. The ribavirin tablet currently on the market contains 200 mg of ribavirin per tablet, the total amount is 364 mg, the major axis is 12.5 mm, the minor axis is 6.7 mm, and the thickness is 4.9 mm. is there. Therefore, it is desirable to keep the content of the drug substance as it is, reduce the overall mass, reduce the size of the tablet, and facilitate administration.
特許文献１には、リバビリン含有顆粒の製造方法、及びリバビリン含有錠剤の製造方法が開示され、リバビリン含有量が２００ｍｇに相当する最終混合物約３００ｍｇを機械圧縮して、高さ４．５〜５．５ｍｍ、直径約１０±１．２ｍｍ、好ましくは９．０〜９．７ｍｍの両面凸状の錠剤を形成し、さらに該錠剤をフィルム被覆してコーティング錠とすることが開示されている。しかし、具体的に好ましいと記載されている直径９．０〜９．７ｍｍの大きさの錠剤を製造した例は示されていない。該実施例１には、リバビリン、結合剤としてポリビニルピロリドン、親水性又は膨潤性固体補助剤として微結晶セルロース、崩壊剤としてクロスポピドン、その他の添加物として分散性２酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含み、一錠３００ｍｇの錠剤に、２００ｍｇのリバビリンを含む錠剤が記載されている。そして、図１及び図２に示される試験に用いた錠剤の大きさは１０．４ｍｍであることが記載されている。特許文献１では、該錠剤を製造法の工夫により得ている。該製造法においては、結合剤をイソプロパノール／水またはエタノール／水の混合液と混合して、顆粒用溶液として用いて、湿式造粒を行うもので、該混合液におけるイソプロパノールまたはエタノールの含量が６５重量％から８５重量％であることを特徴としている。特許文献１の錠剤は、一錠３００ｍｇの錠剤に２００ｍｇのリバビリンを含み、その直径が１０．４ｍｍとすると、現在の市販の上記錠剤に比べると小型化されているが、直径が１０ｍｍを超えており、服用性が十分に改善されているとは言い難い。
特許文献２は、カプセル剤充填用のリバビリン高含有組成物に関するものである。湿式造粒法を用いて、造粒するもので、組成物全重量に対してリバビリンを少なくとも８０重量％含む旨記載されているが、その実施例１における組成物は糖類を含み、リバビリン含量は７１％である。また、該組成物はカプセル充填用であり、錠剤用の組成物ではない。
Patent Document 2 relates to a high ribavirin-containing composition for filling capsules. It is granulated using a wet granulation method, and is described to contain at least 80% by weight of ribavirin with respect to the total weight of the composition. However, the composition in Example 1 contains sugars, and the ribavirin content is 71%. Moreover, this composition is for capsule filling and is not a composition for tablets.
上記のように、一錠中に、リバビリン２００ｍｇを含み、且つ服用性が充分に改善された小型化されたリバビリン錠剤は開発されていない。
本発明者らの検討によると、リバビリンはそれ自体比容が大きく、リバビリン含量を増やし、糖類などを賦形剤として錠剤とした場合、打錠性等の成形性や、錠剤硬度、更には得られた錠剤からのリバビリンの放出性等に問題が生ずるため、リバビリン含量が錠剤組成全体に対して７０％を超すような高含量錠剤は得られない。また、特許文献１では、顆粒の製造法を工夫すると共に、賦形剤として糖類を用いることなく、結合剤、微結晶セルロース、崩壊剤、及び高分散性二酸化ケイ素を用いて、リバビリン含量を従来品より高めたリバビリン錠剤を開示しているが、リバビリン含量は６６重量％程度に留まっている。
従って、本発明は、一錠中に、リバビリン２００ｍｇを含み、かつ、７０質量％を超える高濃度でリバビリンを含有した、服用性の改善されたリバビリン錠剤を提供することを目的とするものである。
As described above, a miniaturized ribavirin tablet containing 200 mg of ribavirin in one tablet and having sufficiently improved dosing properties has not been developed.
According to the study by the present inventors, ribavirin has a large specific volume per se, increases the ribavirin content, and forms tablets with sugars as excipients. Due to problems such as release of ribavirin from the obtained tablets, it is not possible to obtain a high-content tablet in which the ribavirin content exceeds 70% of the total tablet composition. Moreover, in patent document 1, while devising the manufacturing method of a granule, without using saccharides as an excipient | filler, a ribavirin content is conventionally used using a binder, microcrystalline cellulose, a disintegrating agent, and highly dispersible silicon dioxide. Although ribavirin tablets higher than the product are disclosed, the ribavirin content remains around 66% by weight.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a ribavirin tablet with improved dosage that contains 200 mg of ribavirin in one tablet and contains ribavirin at a high concentration exceeding 70% by mass. .
そこで本発明者らは、上記目的とするリバビリン含有錠剤を開発するべく種々検討の結果、意外にも、カルメロースカルシウムを崩壊剤として含む場合、錠剤の成形性、錠剤硬度及び薬剤の溶出性等に問題を起こすことなく、目的とする、一錠中に、リバビリン２００ｍｇを含み、かつ、７０質量％を超える高濃度でリバビリンを含有した、服用性の改善されたリバビリン錠剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。本発明の錠剤では、通常錠剤に含まれる糖類は賦形剤として含む必要は無く、賦形剤として、好ましくは結晶セルロース等のセルロース系の賦形剤を含み、カルメロースカルシウムを崩壊剤として含むことにより、錠剤総質量を、従来品よりも３割弱少なくすることに成功した。該錠剤は従来品と同等な溶出性を示すと共に、従来品よりも小型化され、錠剤の成形性及び錠剤硬度においても何ら問題を生じないものである。 Thus, as a result of various studies to develop the ribavirin-containing tablet for the above purpose, the present inventors surprisingly, when carmellose calcium is included as a disintegrant, tablet moldability, tablet hardness, drug dissolution, etc. It is possible to obtain a ribavirin tablet with improved dosage that contains 200 mg of ribavirin in one tablet and contains ribavirin at a high concentration exceeding 70% by mass without causing problems. The headline and the present invention were completed. In the tablet of the present invention, the saccharide usually contained in the tablet does not need to be included as an excipient, preferably includes a cellulose-based excipient such as crystalline cellulose, and includes carmellose calcium as a disintegrant. As a result, we succeeded in reducing the total tablet mass to less than 30% of the conventional product. The tablet exhibits a dissolution property equivalent to that of the conventional product, is smaller than the conventional product, and does not cause any problems in tablet moldability and tablet hardness.
即ち本発明は
（１） 錠剤の総量に対してリバビリンを７０〜９０質量％含み、且つ、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含むことを特徴とするリバビリン経口用錠剤、
（２） 更に、結晶セルロースを賦形剤として含有することを特徴とする上記（１）に記載のリバビリン経口用錠剤、
（３） リバビリンの含有量（質量）が一錠当たり２００ｍｇであり、一錠の錠剤総量が２２５〜２８５ｍｇであることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のリバビリン経口用錠剤、
（４） 押し出し造粒により、リバビリン、カルメロースカルシウム及び賦形剤を含み、且つリバビリン含量が造粒物全体の７０〜９０質量％である造粒物を製造する工程、及び得られた造粒物を打錠し錠剤とする工程を含み、且つ、得られた錠剤が、一錠当たり２００ｍｇのリバビリンを含有し、総質量が２２５〜２８５ｍｇの錠剤であることを特徴とするリバビリン経口用錠剤の製造方法、
に関する。
That is, the present invention is (1) Ribavirin oral tablets characterized by containing 70-90% by mass of ribavirin with respect to the total amount of the tablet, and containing carmellose calcium as a disintegrant,
(2) The ribavirin oral tablet according to (1), further comprising crystalline cellulose as an excipient,
(3) The ribavirin oral tablet according to the above (1) or (2), wherein the content (mass) of ribavirin is 200 mg per tablet, and the total tablet amount is 225 to 285 mg,
(4) A step of producing a granulated product containing ribavirin, carmellose calcium and an excipient by extrusion granulation and having a ribavirin content of 70 to 90% by mass of the whole granulated product, and the obtained granulated product A tablet for oral administration of ribavirin comprising a step of tableting a product into tablets, and the obtained tablets are tablets containing 200 mg ribavirin per tablet and having a total mass of 225 to 285 mg Production method,
About.
本発明のリバビリン経口錠剤は、従来のリバビリン製剤と同量のリバビリンを含みながら、小型化され、実用的な錠剤としての十分な硬度を有し、かつ、溶出性にも優れ、従来のカプセル剤と同等な放出性を有しており、従来のリバビリンカプセル剤及びリバビリン錠剤と比較して服用しやすいという特徴を有する。さらに本発明のリバビリン経口錠剤は、従来のカプセル剤と比較して、製造が容易で安価である利点を有する。 The ribavirin oral tablet of the present invention is reduced in size while containing the same amount of ribavirin as the conventional ribavirin preparation, has sufficient hardness as a practical tablet, has excellent dissolution properties, and is a conventional capsule. And has the characteristics of being easy to take compared with conventional ribavirin capsules and ribavirin tablets. Furthermore, the ribavirin oral tablet of this invention has the advantage that it is easy to manufacture and inexpensive compared with conventional capsules.
本発明を以下により詳しく説明する。
本発明のリバビリン経口錠剤（以下、本発明のリバビリン錠剤又は本発明の錠剤ともいう。）において、有効成分のリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１、２、４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は通常医療上使用されるリバビリンが使用される。本発明のリバビリン錠剤における、素錠又はコーティング錠の組成物全体に対するリバビリンの含有割合は、通常７０〜９０質量％、好ましくは７５〜８５質量％という高含量であることを特徴とし、更に、崩壊剤として、カルメロースカルシウムを含むことを特徴する。残部はその他の医薬用添加剤である。
以下特に断りのない限り、「％」は質量％を、「部」は質量部をそれぞれ表す。
本発明のリバビリン錠剤は、錠剤の総量に対してリバビリンを７０〜９０質量％含み、且つ、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含む錠剤であれば何れも含まれるが、通常は、１錠当たりリバビリンを２００ｍｇ（質量）含有する錠剤として製造される。
The invention is described in more detail below.
In the ribavirin oral tablet of the present invention (hereinafter also referred to as the ribavirin tablet of the present invention or the tablet of the present invention), the active ingredient ribavirin (1-β-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide) Ribavirin, which is usually used medically, is used. In the ribavirin tablet of the present invention, the content ratio of ribavirin with respect to the whole composition of the uncoated tablet or the coated tablet is usually 70 to 90% by mass, preferably 75 to 85% by mass, and is further disintegrated. It contains carmellose calcium as an agent. The balance is other pharmaceutical additives.
Unless otherwise specified, “%” represents mass%, and “part” represents mass part.
The ribavirin tablet of the present invention contains 70-90% by mass of ribavirin with respect to the total amount of the tablet, and any tablet containing carmellose calcium as a disintegrant, but usually contains ribavirin per tablet. Manufactured as a tablet containing 200 mg (mass).
本発明の錠剤で崩壊剤として使用されるカルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）は第十五改正日本薬局方に定められており、通常カルメロースカルシウムとして市販されているものは、何れも使用可能である。
またカルメロースカルシウム以外の崩壊剤と併用することもでき、そのような崩壊剤としては、例えばカルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン及びカルボキシメチルスターチナトリウムなどを挙げることができる。本発明の錠剤においては、上記崩壊剤としてカルメロースカルシウムを単独で使用するのがより好ましい。
本発明の錠剤におけるカルメロースカルシウムの含有割合は通常、リバビリン１００部に対して、０．１〜１０部程度、好ましくは０．５〜５部程度、更に好ましくは０．５〜３部程度である。またカルメロースカルシウムの錠剤全体に対する含有割合は、０．０７〜９％程度、好ましくは０．３〜４％程度、より好ましくは０．５〜３％程度、更に好ましくは０．５〜２％程度である。なお、カルメロースカルシウムと他の崩壊剤を併用するときには、カルメロースカルシウムの含有割合の範囲内で、カルメロースカルシウムの１部を他の崩壊剤で置換するのが好ましい。
従って、本発明錠剤における好ましい１つの態様は、錠剤の総量に対してリバビリンを７０〜９０質量％、より好ましくは７５〜８５質量％含み、且つ、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを好ましくは０．３〜４％程度、より好ましくは０．５〜３％含み、残部にその他の医薬添加剤を含む錠剤である。該錠剤の一例として、例えば、リバビリンの含有量（質量）が一錠当たり２００ｍｇであり、一錠（素錠若しくはコーティング錠）の錠剤総量が２２５〜２８５ｍｇ、好ましくは２３５〜２６５ｍｇである錠剤を挙げることができる。
Carmellose calcium (carboxymethylcellulose calcium) used as a disintegrant in the tablet of the present invention is defined in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia, and any of those commercially available as carmellose calcium can be used. is there.
It can also be used in combination with disintegrants other than carmellose calcium, and examples of such disintegrants include carmellose, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose calcium, crospovidone, and sodium carboxymethyl starch. it can. In the tablet of the present invention, it is more preferable to use carmellose calcium alone as the disintegrant.
The content ratio of carmellose calcium in the tablet of the present invention is usually about 0.1 to 10 parts, preferably about 0.5 to 5 parts, more preferably about 0.5 to 3 parts with respect to 100 parts of ribavirin. is there. The content ratio of carmellose calcium to the whole tablet is about 0.07 to 9%, preferably about 0.3 to 4%, more preferably about 0.5 to 3%, still more preferably 0.5 to 2%. Degree. When carmellose calcium and other disintegrant are used in combination, it is preferable to replace part of carmellose calcium with another disintegrant within the range of the content of carmellose calcium.
Therefore, one preferred embodiment of the tablet of the present invention contains ribavirin in an amount of 70 to 90% by mass, more preferably 75 to 85% by mass, and preferably carmellose calcium as a disintegrant based on the total amount of the tablet. It is a tablet containing about -4%, more preferably 0.5-3%, and the remainder containing other pharmaceutical additives. As an example of the tablet, for example, a tablet in which the content (mass) of ribavirin is 200 mg per tablet, and the total tablet amount of one tablet (plain tablet or coated tablet) is 225 to 285 mg, preferably 235 to 265 mg. be able to.
本発明の錠剤においては、賦形剤として、結晶セルロースを用いるのが好ましい。
一般に、結晶セルロースとは、α−セルロースを鉱酸により部分的に解重合（加水分解）して非結晶領域を除去し、結晶領域を持つセルロースを精製、乾燥することによって得られた白色〜灰白色の結晶性粉末のことであり、本発明においては医薬グレードのものであれば何れも使用し得る。通常平均重合度は１００〜３５０程度である。
本発明の錠剤に使用する結晶セルロースとしては、微結晶セルロースといわれているものも含み、通常医薬製剤に使用されるものであれば、適宜、種々の平均粒子径及び嵩密度等を有する各種グレードのものを用いることができる。しかし、好ましいものとしては、例えば、平均重合度１００〜３００程度、嵩密度０．１〜０．５ｇ／ｃｍ３程度、平均粒度２０〜１００μm程度のものを挙げることができる。これらのうち、本発明の錠剤により適する結晶セルロースとしては、平均重合度１００〜３００程度、より好ましくは２００〜３００程度、嵩密度が０．１３〜０．２８ｇ／ｃｍ３程度、より好ましくは０．１６〜０．２５ｇ／ｃｍ３程度であるものを挙げることができる。具体的な製品としては例えば、セオラスＲＴＭＫＧ−８０２（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が好ましい。
本発明の錠剤における賦形剤、好ましくは結晶セルロースの含量割合は、リバビリン１００部に対して、１〜３５部程度、好ましくは１０〜３５部程度、更に好ましくは１５〜３０部程度である。また結晶セルロースの錠剤全体に対する含有割合は、錠剤の全体の組成から、リバビリン含量割合及びカルメロースカルシウム含量割合、更に滑沢剤を含む場合はその含量割合を引いた残部（コーティング錠の場合は、更にコーティング剤の含量割合を引いた残部）であるが、通常１〜２９％程度、好ましくは５〜２５％程度、より好ましくは１０〜２４％程度、更に好ましくは１４〜２２％程度である。
In the tablet of the present invention, it is preferable to use crystalline cellulose as an excipient.
In general, crystalline cellulose is a white to grayish white obtained by partially depolymerizing (hydrolyzing) α-cellulose with a mineral acid to remove non-crystalline regions, purifying cellulose having crystalline regions, and drying. In the present invention, any pharmaceutical grade can be used. Usually, the average degree of polymerization is about 100 to 350.
The crystalline cellulose used in the tablet of the present invention includes those referred to as microcrystalline cellulose, and various grades having various average particle diameters, bulk densities, etc., as long as they are usually used in pharmaceutical preparations. Can be used. However, preferable examples include those having an average degree of polymerization of about 100 to 300, a bulk density of about 0.1 to 0.5 g / cm 3 , and an average particle size of about 20 to 100 μm. Among these, the crystalline cellulose suitable for the tablet of the present invention has an average degree of polymerization of about 100 to 300, more preferably about 200 to 300, and a bulk density of about 0.13 to 0.28 g / cm 3 , more preferably 0. The thing which is about 16-0.25 g / cm < 3 > can be mentioned. As a specific product, for example, Theolas RTM KG-802 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation) is preferable.
The content ratio of the excipient, preferably crystalline cellulose, in the tablet of the present invention is about 1 to 35 parts, preferably about 10 to 35 parts, and more preferably about 15 to 30 parts with respect to 100 parts of ribavirin. In addition, the content ratio of the crystalline cellulose to the whole tablet is the balance obtained by subtracting the content ratio of ribavirin content ratio and carmellose calcium content ratio from the total composition of the tablet, and further containing a lubricant (in the case of a coated tablet, Furthermore, the remainder is obtained by subtracting the content ratio of the coating agent, but is usually about 1 to 29%, preferably about 5 to 25%, more preferably about 10 to 24%, and still more preferably about 14 to 22%.
賦形剤として、結晶セルロースとともに水溶性高分子又は／及びその他の賦形剤を併用してもよい。
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール等を挙げることができる。これらは一種又は二種以上を併用してもよい。結晶セルロースと併用する水溶性高分子として好ましいものとしては、例えばヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロース等の水溶性のセルロース誘導体を挙げることができる。
As an excipient, a water-soluble polymer and / or other excipients may be used in combination with crystalline cellulose.
Examples of the water-soluble polymer include hydroxypropylcellulose, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), hydroxyethylcellulose, methylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol. These may be used alone or in combination of two or more. Preferable examples of the water-soluble polymer used in combination with crystalline cellulose include water-soluble cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose and hypromellose.
結晶セルロース及び水溶性高分子以外の賦形剤としては通常錠剤に使用される賦形剤は何れも使用でき、それらの中で好ましい賦形剤としては乳糖及び澱粉を挙げることができる。澱粉としては何れの澱粉も使用できるがトウモロコシデンプンがより好ましい。
本発明の錠剤においては、賦形剤として通常錠剤で使用される糖類等を併用する必要はなく、結晶セルロースを単独で使用するのが好ましい。
本発明における最も好ましい態様しては、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを使用し、賦形剤として結晶セルロースを使用する場合である。
また、本発明の錠剤においては、水溶性高分子などの結合剤を使用すること無く、好ましい錠剤を得ることができる。
As excipients other than crystalline cellulose and water-soluble polymer, any excipients usually used in tablets can be used, and among them, preferred excipients include lactose and starch. Any starch can be used as the starch, but corn starch is more preferred.
In the tablet of the present invention, it is not necessary to use saccharides or the like normally used in tablets as an excipient, and it is preferable to use crystalline cellulose alone.
The most preferred embodiment in the present invention is when carmellose calcium is used as the disintegrant and crystalline cellulose is used as the excipient.
In the tablet of the present invention, a preferable tablet can be obtained without using a binder such as a water-soluble polymer.
更に本発明においては、上記の他に、所望により、流動化剤、滑沢剤、凝集防止剤等の通常医薬製剤分野で常用される添加剤を更に含んでいてもよい。
本発明の錠剤においては滑沢剤を含む方が好ましい。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムなど、通常使用されているものから適宜選択して使用すればよいが、本発明においてはステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の錠剤全体に対する含有割合は０〜５％程度、好ましくは０．５％〜５％程度、より好ましくは０．５〜３％程度である。滑沢剤以外の成分は、通常本発明錠剤の場合、含む必要は無い。
In addition to the above, the present invention may further contain additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations such as fluidizing agents, lubricants and anti-aggregation agents, if desired.
The tablet of the present invention preferably contains a lubricant. As the lubricant, magnesium stearate and calcium stearate may be appropriately selected from those usually used, but magnesium stearate is preferred in the present invention. The content ratio of the lubricant to the whole tablet is about 0 to 5%, preferably about 0.5% to 5%, more preferably about 0.5 to 3%. Ingredients other than the lubricant need not normally be included in the case of the tablet of the present invention.
本発明のリバビリン錠剤は、リバビリンを錠剤全体に対して通常７０〜９０％、好ましくは７５〜８５％含有することから、カルメロースカルシウム及び、賦形剤等の医薬用添加剤成分（より好ましくは結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウム）の合計量の錠剤全体に対する含有割合は、通常１０〜３０％であり、好ましくは１５〜２５％である。 The ribavirin tablet of the present invention contains ribavirin usually in an amount of 70 to 90%, preferably 75 to 85%, based on the whole tablet. The content ratio of the total amount of crystalline cellulose and magnesium stearate) to the whole tablet is usually 10 to 30%, preferably 15 to 25%.
本発明のリバビリン錠剤においては、崩壊剤としてカルメロースカルシウム、および賦形剤として結晶セルロースの両者を組み合わせて用いるのが好ましい。この崩壊剤と賦形剤の組み合わせにより、本発明の目的である錠剤の小型化が最適化される。
従って本発明の錠剤組成を、好ましい場合も含めて例示すれば下記の通りである。
リバビリン：７０〜９０％、より好ましくは７５〜８５％
カルメロースカルシウム：０．３〜４％、より好ましくは０．５〜３％、更に好ましくは０．５〜２％
滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）：０〜５％、好ましくは０．５％〜５％程度、より好ましくは０．５〜３％
任意成分：０〜２９％、好ましくは０〜２４％、より好ましくは０〜１０％
賦形剤（好ましくは結晶セルロース）：残部、より好ましくは１０〜２４％
なお、任意成分は、上記のリバビリン、カルメロースカルシウム、滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）及び賦形剤（好ましくは結晶セルロース）以外の成分をである。
In the ribavirin tablet of the present invention, it is preferable to use a combination of carmellose calcium as a disintegrant and crystalline cellulose as an excipient. This combination of disintegrant and excipient optimizes the miniaturization of the tablet that is the object of the present invention.
Therefore, the tablet composition of the present invention is exemplified as follows, including preferable cases.
Ribavirin: 70-90%, more preferably 75-85%
Carmellose calcium: 0.3-4%, more preferably 0.5-3%, still more preferably 0.5-2%
Lubricant (preferably magnesium stearate): 0 to 5%, preferably about 0.5% to 5%, more preferably 0.5 to 3%
Optional components: 0-29%, preferably 0-24%, more preferably 0-10%
Excipient (preferably crystalline cellulose): remainder, more preferably 10-24%
The optional component is a component other than the above-mentioned ribavirin, carmellose calcium, lubricant (preferably magnesium stearate) and excipient (preferably crystalline cellulose).
本発明のリバビリン錠剤は、素錠のまま使用することも、また、必要に応じて、通常医薬品として用いられる錠剤と同様に、適宜錠剤をコーティング（例えばフィルムコーティング）して使用することもできる。通常、本発明のリバビリン錠はコーティング錠とするのが好ましい。該コーティングにより、錠剤の光による変色から保護したり、薬剤の味等を隠蔽したり、リバビリンが小腸の吸収部位に達するまでに胃酸によって分解するのを防ぐこと等が出来、また、小分け包装時の作業者や服用時の患者がリバビリンと直接接触することが無いという利点が挙げられる。
該コーティングとしては、フィルムコーティングが好ましい。フィルムコーティングのためのフィルム形成成分としては、通常使用されている水溶性高分子を使用することができる。該水溶性高分子の例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロースなどを挙げることができ、中でもヒプロメロースが好適である。光などによる変色等を防ぐために、コーティング剤中に不透明化剤や着色剤を含有させてもよく、本発明においてはこれらを含む方が好ましい。フィルム形成成分のコーティング成分（固形成分）総量に対する含有割合は、通常４０〜８５％、好ましくは５０〜８０％程度である。
The ribavirin tablet of the present invention can be used as it is, or, if necessary, can be used by appropriately coating the tablet (for example, film coating) in the same manner as a tablet usually used as a pharmaceutical product. Usually, the ribavirin tablet of the present invention is preferably a coated tablet. The coating protects the tablet from light discoloration, conceals the taste of the drug, prevents ribavirin from being decomposed by stomach acid before reaching the absorption site of the small intestine, etc. There is an advantage that the worker and the patient at the time of taking do not come into direct contact with ribavirin.
The coating is preferably a film coating. As a film-forming component for film coating, a commonly used water-soluble polymer can be used. Examples of the water-soluble polymer include polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxyethyl cellulose, and hypromellose, among which hypromellose is preferable. In order to prevent discoloration or the like due to light or the like, an opacifying agent or a coloring agent may be included in the coating agent. The content ratio of the film-forming component to the total coating component (solid component) is usually 40 to 85%, preferably about 50 to 80%.
リバビリンが小腸の吸収部位に達するまでに胃酸によって分解されるのを防ぐためには、腸溶性コーティングを適用すればよい。腸溶性コーティング用のフィルム形成剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル〔オイドラギット（Eudragit）ＲＴＭ、ローム・ファーマ（Rohm Pharma）社製〕などが挙げられる。また、腸溶性物質でコーティングした後に、更に通常の不透明フィルムでのコーティングを適用してもよい。
フィルムコーティングに際して、前記フィルム形成剤の他に、フィルムに柔軟性を与えたり、光などによる変色等を防ぐための遮光又は着色を行う等の目的で、必要に応じて、他の成分をフィルムコーティング剤中に添加してもよい。該他の成分としては、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６０００）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ジブチルなどの可塑剤や、不透明化剤（例えば酸化チタン）、着色剤（例えば三二酸化鉄、タール色素）等が挙げられる。それらはいずれも目的に応じて、該目的を達成する範囲で使用すればよい。可塑剤、不透明化剤及び着色剤のコーティング成分総量に対する組成比率は特に限定されないが、例えばコーティング成分（固形成分）総量に対してそれぞれ５〜２０％程度である。
本発明のリバビリン錠剤のコーティング剤におけるコーティング成分（固形成分）の使用量は、素錠の総量に対して約１〜１０％程度、好ましくは３〜６％程度である。
In order to prevent ribavirin from being broken down by gastric acid before reaching the absorption site of the small intestine, an enteric coating may be applied. Examples of film forming agents for enteric coatings include hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, copolymerized methacrylic acid / methacrylic acid methyl ester [Eudragit RTM , Rohm Pharma (Rohm Pharma)]. Further, after coating with an enteric substance, a normal coating with an opaque film may be applied.
In film coating, in addition to the film forming agent, other components may be film coated as necessary for the purpose of imparting flexibility to the film or performing light shielding or coloring to prevent discoloration due to light or the like. You may add in an agent. Examples of the other components include plasticizers such as polyethylene glycol (for example, polyethylene glycol 6000), triethyl citrate, diethyl phthalate, propylene glycol, glycerin, dibutyl phthalate, opacifying agents (for example, titanium oxide), colorants ( For example, iron sesquioxide, tar dye) and the like can be mentioned. Any of them may be used in a range that achieves the purpose according to the purpose. Although the composition ratio with respect to the coating component total amount of a plasticizer, an opacifying agent, and a coloring agent is not specifically limited, For example, it is about 5 to 20% with respect to the coating component (solid component) total amount, respectively.
The usage-amount of the coating component (solid component) in the coating agent of the ribavirin tablet of this invention is about 1-10% with respect to the total amount of an uncoated tablet, Preferably it is about 3-6%.
以下に上記本発明のリバビリン錠剤の製造方法を具体的に説明する。
本発明のリバビリン錠剤は、リバビリン、カルメロースカルシウム及び賦形剤を含む打錠用末を造粒機、好ましくは押出造粒機で造粒し、リバビリンを７０〜９０％含む造粒物とし、必要に応じて、整粒及び、滑沢剤との混合を行い打錠用末とし、次いで、打錠することにより素錠を得ることができ、必要に応じて、該素錠をコーティングすることにより、コーティング錠とすることができる。
本発明のリバビリン錠剤の製造に使用する打錠用末は、常法によりリバビリン及びカルメロースカルシウム、及びその他の医薬品添加剤（例えば、賦形剤等）を混合し、造粒機で造粒し、必要に応じて打錠用末への調製を行うことにより、得ることができる。造粒方法としては、造粒が比較的容易であり、また、造粒し難いリバビリンを含む本発明錠剤の製剤用組成物を打錠に適する粒状物（以下場合により顆粒ともいう）に造粒することができることから、押し出し造粒が好ましい。例えば、リバビリン、崩壊剤としてのカルメロースカルシウム、及び結晶セルロース等の賦形剤、及び、更に、必要に応じてその他の添加剤（滑沢剤を除く）を均一に混合した後、水又はエタノールを含む水性溶媒と共に、混合若しくは練合した後、押し出し造粒機等を用いて造粒し、乾燥することにより、該顆粒を得ることができる。このときの押し出し造粒機には、口径が、例えば０．２〜３ｍｍ程度、好ましくは０．５〜２ｍｍ程度、より好ましくは０．７〜１．５ｍｍ程度、最適には０．９〜１．３ｍｍ程度であるスクリーンを用いるのが好ましい。上記の乾燥は、造粒機での乾燥でも、棚式乾燥機等による乾燥の何れでもよく、乾燥時間は乾燥温度等の条件により異なるので一概には言えないが、１０分〜２０時間程度である。乾燥の目安としては、造粒により得られた顆粒の水分含量が３〜４％になるまで乾燥するのが好ましい。
該押し出し造粒により得られた顆粒は、通常、整粒するのが好ましい。整粒は、顆粒の最長径が、０．５〜３ｍｍ程度、好ましくは０．５〜１ｍｍ程度となるように、整粒機で整粒するのが好ましい。
該押し出し造粒により得られた造粒物又は整粒された顆粒に、好ましくは、滑沢剤を加えて均一に混合して、打錠用末が調製される。
The production method of the ribavirin tablet of the present invention will be specifically described below.
The ribavirin tablet of the present invention is granulated with a tableting powder containing ribavirin, carmellose calcium and an excipient with a granulator, preferably an extrusion granulator, to give a granulated product containing 70-90% ribavirin, If necessary, sizing and mixing with a lubricant to make a powder for tableting, and then tableting can be used to obtain uncoated tablets, and if necessary, coating the uncoated tablets Thus, a coated tablet can be obtained.
The powder for tableting used for the production of the ribavirin tablet of the present invention is prepared by mixing ribavirin and carmellose calcium and other pharmaceutical additives (for example, excipients) by a conventional method, and granulating with a granulator. If necessary, it can be obtained by preparing a powder for tableting. As a granulation method, the composition for formulation of the tablet of the present invention containing ribavirin which is relatively easy to granulate and is difficult to granulate is granulated into a granular material suitable for tableting (hereinafter also referred to as a granule in some cases). Extrusion granulation is preferred because it can be done. For example, ribavirin, carmellose calcium as a disintegrant, and excipients such as crystalline cellulose, and other additives (excluding lubricant) as required are mixed uniformly, and then water or ethanol After mixing or kneading with an aqueous solvent containing, the granules can be obtained by granulating using an extrusion granulator or the like and drying. The extrusion granulator at this time has a diameter of, for example, about 0.2 to 3 mm, preferably about 0.5 to 2 mm, more preferably about 0.7 to 1.5 mm, and most preferably 0.9 to 1. It is preferable to use a screen of about 3 mm. The above drying may be either drying with a granulator or drying with a shelf dryer, etc., and the drying time varies depending on conditions such as the drying temperature. is there. As a standard of drying, it is preferable to dry until the moisture content of the granule obtained by granulation becomes 3 to 4%.
The granules obtained by extrusion granulation are usually preferably sized. The sizing is preferably performed with a sizing machine so that the longest diameter of the granules is about 0.5 to 3 mm, preferably about 0.5 to 1 mm.
Preferably, a lubricant is added to the granulated product or the granulated granules obtained by the extrusion granulation and mixed uniformly to prepare a tableting powder.
このようにして得られた打錠用末を常法により打錠することにより、本発明のリバビリン錠剤（素錠）が製造される。打錠工程における打錠条件については、目的とする錠剤を得ることができればどのような条件であっても、特に制限されるものではない。通常、素錠の打錠圧は１００〜１０００ｋｇｆ程度である。 The ribavirin tablet (plain tablet) of the present invention is produced by tableting the tableting powder obtained in this manner by a conventional method. The tableting conditions in the tableting process are not particularly limited as long as the target tablets can be obtained. Usually, the tableting pressure of uncoated tablets is about 100 to 1000 kgf.
上記で得られた本発明の錠剤（素錠）は、必要に応じて適宜錠剤をコーティング（例えばフィルムコーティング）して、本発明の錠剤として使用できる。
上記フィルムコーティングは常法によって行うことができる。例えば、上記コーティング成分（好ましくは水溶性高分子、酸化チタンなどの不透明化剤及びポリエチレングリコールなどの可塑剤）と、水および／又は通常の有機溶媒、例えばアルコール（メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等）、ケトン（例えばアセトン、エチルメチルケトン等）、塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン等）など（好ましくは水、又は水とエチルアルコールなどのＣ２−Ｃ４アルコールとの混合液、より好ましくは水）のコーティング液用液体との混合液（コーティング液）を、適当なコーティング装置を用いて、本発明のリバビリン素錠にコーティングし、その後乾燥することにより、本発明のフィルムコーティング錠を得ることができる。このときのコーティング錠の乾燥は常法によって行うことができる。
得られたコーティング錠は、所望により、ポリシング（艶出し）を行ってもよい。ポリシングは常法により、カルナウバロウ等のポリシングワックスを投入し、フィルムコーティング錠にポリシングを行えばよい。
以上の工程により、コーティングされた本発明のリバビリン錠剤を得ることができる。
The tablet (plain tablet) of the present invention obtained above can be used as the tablet of the present invention by appropriately coating the tablet (for example, film coating) as necessary.
The film coating can be performed by a conventional method. For example, the coating components (preferably water-soluble polymers, opacifying agents such as titanium oxide and plasticizers such as polyethylene glycol) and water and / or ordinary organic solvents such as alcohols (methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol) Etc.), ketones (eg, acetone, ethyl methyl ketone, etc.), chlorinated hydrocarbons (eg, methylene chloride, dichloroethane, etc.), etc. (preferably water or a mixture of water and a C2-C4 alcohol such as ethyl alcohol, more preferably Is coated on the ribavirin uncoated tablet of the present invention using a suitable coating apparatus, and then dried to obtain the film-coated tablet of the present invention. be able to. At this time, the coated tablet can be dried by a conventional method.
The obtained coated tablet may be polished (glazed) if desired. Polishing may be performed on a film-coated tablet by pouring a polishing wax such as carnauba wax by a conventional method.
Through the above steps, a coated ribavirin tablet of the present invention can be obtained.
以上のようにして得られる本発明のリバビリン錠剤は、錠剤全体に対するリバビリン含有量が７０〜９０質量％、好ましくは７５〜８５質量％と高含量である。従って、従来のリバビリン含有量が２００ｍｇ質量／錠である錠剤を製造するとき、錠剤一錠当たりの質量を２２５〜２８５ｍｇ程度、好ましくは２３５〜２６５ｍｇ程度とすることができるため、従来のリバビリン錠剤をより小型化することができる。例えば、素錠の厚さを４．１〜４．７ｍｍ程度、好ましくは４．２〜４．６ｍｍ程度、より好ましくは４．３〜４．５ｍｍ程度とするとき、素錠の錠径を８．１〜８．７ｍｍ程度、好ましくは８．２〜８．６ｍｍ程度とすることができる。素錠に５〜１５ｍｇ／錠程度のコーティングを行ったとしても、得られるコーティング錠の厚さ及び錠径ともに、上記素錠に比して０．１ｍｍ程度増加するものの、従来のリバビリンコーティング錠に比して小型化することができる。 The ribavirin tablet of the present invention obtained as described above has a high Ribavirin content of 70 to 90% by mass, preferably 75 to 85% by mass with respect to the whole tablet. Therefore, when manufacturing a tablet with a conventional ribavirin content of 200 mg mass / tablet, the mass per tablet can be about 225 to 285 mg, preferably about 235 to 265 mg. It can be made smaller. For example, when the thickness of the uncoated tablet is about 4.1 to 4.7 mm, preferably about 4.2 to 4.6 mm, more preferably about 4.3 to 4.5 mm, the diameter of the uncoated tablet is 8 The thickness may be about 1 to 8.7 mm, preferably about 8.2 to 8.6 mm. Even if the uncoated tablets are coated at about 5 to 15 mg / tablet, the thickness and diameter of the coated tablets obtained are increased by about 0.1 mm compared to the uncoated tablets, but the conventional ribavirin-coated tablets Compared to this, the size can be reduced.
本発明のリバビリン錠の好ましい組成例を下記表１に示す。含有割合は何れも錠剤全体に対する含有割合（質量）である。本発明の好ましい錠剤は下記成分を下記の組成範囲内で含み、合計を１００％に調整したものある。 Preferred composition examples of the ribavirin tablet of the present invention are shown in Table 1 below. The content ratio is the content ratio (mass) with respect to the whole tablet. A preferable tablet of the present invention contains the following components within the following composition range, and the total is adjusted to 100%.
［表１］
リバビリン ・・・・・・ ７５〜８５％
カルメロースカルシウム ・・・・・・ ０．５〜３％
結晶セルロース ・・・・・・ １０〜２４％
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・ ０．５〜５％
その他の添加剤 ・・・・・・ ０〜２４％
[Table 1]
Ribavirin 75-85%
Carmellose calcium 0.5 to 3%
Crystalline cellulose 10-24%
Magnesium stearate ... 0.5-5%
Other additives ... 0-24%
なお、本発明の錠剤がフィルムコーティング錠の場合、素錠に対するコーティング成分総量の使用量は１〜１０％程度、好ましくは２〜５％程度である。 In addition, when the tablet of this invention is a film coating tablet, the usage-amount of the coating component total amount with respect to an uncoated tablet is about 1-10%, Preferably it is about 2-5%.
上記の様にして製造した本発明のリバビリン錠剤は、錠剤用顆粒の製造及び打錠等の工程においても、製造上のトラブルを起こすことなく、得られた錠剤は、素錠及びコーティング錠共に、硬度５０〜２００Ｎ、好ましくは８０〜１７０Ｎ、更に好ましくは１００〜１６０Ｎの範囲内であり、好ましい硬度を有している。また、該錠剤の崩壊性及びリバビリンの溶出性も良好で、素錠及びコーティング錠共に、１５分で、１００％の溶出性を示す。 The ribavirin tablet of the present invention produced as described above does not cause any trouble in production even in the production of granules for tablets and tableting, and the obtained tablets are both uncoated tablets and coated tablets. The hardness is in the range of 50 to 200 N, preferably 80 to 170 N, more preferably 100 to 160 N, and has a preferable hardness. Moreover, the disintegration property of the tablet and the dissolution property of ribavirin are good, and both the uncoated tablet and the coated tablet exhibit 100% dissolution property in 15 minutes.
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１
下記の処方及び製法にてリバビリン含有錠剤を得た。
リバビリン２００部、カルメロースカルシウム２．５部及び結晶セルロース（セオラスＲＴＭＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）４５部、を均一に混合した後、９５％エタノール及び水を５：５の割合で含む混合液を適宜添加して練合し、押し出し造粒機にて造粒した。造粒後、棚式乾燥機に乾燥を行い、次いで、３０メッシュ篩で篩過し、整粒した。得られた造粒物２４７．５部にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）２．５部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末を打錠機（木村機械精工株式会社製）により、杵径８．５ｍｍ及び錠剤硬度８〜１０ｋｇにて打錠し、リバビリンを２００ｍｇ含有する錠剤の素錠を製造した。得られた円形の錠剤は、錠径が８．４ｍｍ、及び、錠剤の厚みが４．４ｍｍであり、一錠中の組成は下記表３の通りであった。
Example 1
Ribavirin-containing tablets were obtained by the following formulation and production method.
After mixing 200 parts of ribavirin, 2.5 parts of carmellose calcium and 45 parts of crystalline cellulose (Theolas RTM KG802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation) uniformly, a mixed solution containing 95% ethanol and water in a ratio of 5: 5 Were appropriately added and kneaded, and granulated by an extrusion granulator. After granulation, it was dried in a shelf dryer, and then sieved with a 30 mesh sieve to adjust the size. Tableting powder was obtained by adding 2.5 parts of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) to 247.5 parts of the resulting granulated product and mixing them.
The tableting powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kimura Machine Seiko Co., Ltd.) at a diameter of 8.5 mm and a tablet hardness of 8 to 10 kg, to produce a plain tablet containing 200 mg of ribavirin. The obtained round tablet had a tablet diameter of 8.4 mm and a tablet thickness of 4.4 mm, and the composition in one tablet was as shown in Table 3 below.
［表２］
素錠組成（成分） ・・・・・・ 含量（ｍｇ）
リバビリン ・・・・・・ ２００．０
カルメロースカルシウム ・・・・・・ ２．５
結晶セルロース ・・・・・・ ４５．０
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・ ２．５
全 量 ・・・・・・ ２５０．０
[Table 2]
Uncoated tablet composition (component) ・ ・ ・ ・ ・ ・ Content (mg)
Ribavirin 200.0
Carmellose calcium 2.5
Crystalline cellulose 45.0
Magnesium stearate 2.5
Total amount 250.0
実施例２
コーティング錠の製造
加温した精製水にポリエチレングリコール６０００（商品名：マクロゴールＲＴＭ６０００、三洋化成工業株式会社製）１．０部及びヒプロメロース５．０部を投入し攪拌溶解した後、予め酸化チタン１．０部を分散させた精製水を加え、均一に混合して、フィルムコーティング液を作製した。
実施例１により得られた素錠をフィルムコーティング装置に投入し、上記のフィルムコーティング液でコーティングした。得られたフィルムコーティング錠にカルナウバロウを適量投入してポリシングを行い、錠径が８．５ｍｍ、錠剤の厚みが４．５ｍｍ、質量が２５７ｍｇである、円形のリバビリン錠剤のフィルムコーティング錠を得た。
なお、一錠当たりのコーティング組成は下記の通りであった。
ヒプロメロース ８．５ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ２ｍｇ
酸化チタン ２ｍｇ
カルナウバロウ 微量 （０．０４ｍｇ）
合計 １２．５ｍｇ
Example 2
Manufacture of coated tablets Into heated purified water, 1.0 part of polyethylene glycol 6000 (trade name: Macrogol RTM 6000, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) and 5.0 parts of hypromellose are added and dissolved by stirring. Purified water in which 1.0 part was dispersed was added and mixed uniformly to prepare a film coating solution.
The uncoated tablet obtained in Example 1 was put into a film coating apparatus and coated with the above film coating solution. An appropriate amount of carnauba wax was added to the obtained film-coated tablet for polishing, and a round ribavirin tablet film-coated tablet having a tablet diameter of 8.5 mm, a tablet thickness of 4.5 mm, and a mass of 257 mg was obtained.
The coating composition per tablet was as follows.
Hypromellose 8.5mg
Polyethylene glycol 6000 2mg
Titanium oxide 2mg
Carnauba wax Trace amount (0.04mg)
Total 12.5mg
試験例１
溶出試験
実施例２により得られたリバビリン錠剤のフィルムコーティング錠を用いて、溶出試験を行った。
錠剤１個をとり、試験液に水９００ｍＬを用い、パドル法より、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験の開始から５、１０、１５及び３０分後に、溶出液各１０ｍＬを測定用に抜き取り、そのたびに試験中の液には、直ちに３７±０．５℃に加温した水（試験液）１０ｍＬを補った。測定用に取り出した溶出液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液１ｍＬを正確に加え、さらに水を加えて１０ｍＬとしたものを試料溶液とした。試料溶液とは別に、定量用リバビリンを１０５℃で５時間乾燥し、その２２ｍｇを精密に量り、水に溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液１ｍＬを正確に加え、水を加えて１０ｍＬとしたものを標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液２０μＬにつき、後記の測定条件で液体クロマトグラフィーによる測定を行い、内標準物質のピーク面積に対するリバビリンのピーク面積の比から、溶出率を算出した。
Test example 1
Dissolution test Using the Ribavirin tablet-coated tablets obtained in Example 2, a dissolution test was performed.
One tablet was taken, 900 mL of water was used as a test solution, and the test was performed at 50 revolutions per minute by the paddle method. After 5, 10, 15, and 30 minutes from the start of the dissolution test, 10 mL each of the eluate was withdrawn for measurement, and each time the liquid under test was immediately heated to 37 ± 0.5 ° C (test liquid ) Supplemented 10 mL. The eluate taken out for measurement was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less. Except for 5 mL of the first filtrate, 1 mL of the next filtrate was accurately weighed, 1 mL of the internal standard solution was accurately added, and water was further added to make 10 mL as a sample solution. Separately from the sample solution, ribavirin for quantification was dried at 105 ° C. for 5 hours, and 22 mg thereof was accurately weighed and dissolved in water to make exactly 100 mL. 1 mL of this solution was accurately weighed, 1 mL of the internal standard solution was accurately added, and 10 mL was obtained by adding water to obtain a standard solution. About 20 microliters of sample solutions and standard solutions, the measurement by liquid chromatography was performed on the measurement conditions mentioned later, and the elution rate was computed from ratio of the peak area of ribavirin with respect to the peak area of an internal standard substance.
液体クロマトグラフィーによる測定の測定条件は下記の通り。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２０７ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に平均粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんして使用。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物４６．８ｇ及びリン酸７．５ｍＬをとり、水に溶かして３０００ｍＬとした水溶液を使用。
流量：リバビリンの保持時間が約５分になるように調整した。
The measurement conditions for liquid chromatography are as follows.
Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 207 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm filled with octylsilylated silica gel for liquid chromatography having an average particle diameter of 5 μm is used.
Column temperature: constant temperature around 25 ° C.
Mobile phase: An aqueous solution of 46.8 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 7.5 mL of phosphoric acid and dissolved in water to 3000 mL was used.
Flow rate: Adjusted so that the retention time of ribavirin was about 5 minutes.
溶出試験及び液体クロマトグラフィーによる計測試験のシステム適合性について、下記の通り確認した。
システムの性能：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リバビリン、内標準物質の順に溶出し、その分離度は８以上であった。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、内標準物質のピーク面積に対するリバビリンのピーク面積の比の相対標準偏差は２．０％以下であった。
The system suitability of the dissolution test and the measurement test by liquid chromatography was confirmed as follows.
System performance: When 20 μL of the standard solution was operated under the above conditions, ribavirin and the internal standard substance were eluted in this order, and the degree of separation was 8 or more.
System reproducibility: When the test was repeated 6 times with 20 μL of the standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the ratio of the peak area of ribavirin to the peak area of the internal standard substance was 2.0% or less.
実施例２で得られたリバビリンフィルムコーティング錠剤の溶出試験の結果、溶出試験開始から１５分後には、溶出率が１００％となり、該フィルムコーティング錠剤は、市販のカプセル剤と同様に、優れた溶出性を示した。 As a result of the dissolution test of the ribavirin film-coated tablet obtained in Example 2, the dissolution rate became 100% after 15 minutes from the start of the dissolution test, and the film-coated tablet had excellent dissolution as in the case of commercially available capsules. Showed sex.
試験例２
安定性試験（錠剤硬度）
実施例１及び２で得られたリバビリン素錠及びフィルムコーティング錠の検体（３ロット）について、錠剤硬度（ｎ＝６０の平均値）を測定した結果、素錠で１０５〜１２０Ｎ、コーティング錠で１３７〜１４９Ｎの硬度であり、いずれの錠剤も十分な硬度を有していた。
Test example 2
Stability test (tablet hardness)
The specimens (3 lots) of ribavirin uncoated tablets and film-coated tablets obtained in Examples 1 and 2 were measured for tablet hardness (average value of n = 60). As a result, 105 to 120 N for uncoated tablets and 137 for coated tablets. The hardness was ˜149 N, and all tablets had sufficient hardness.
以上から明らかなように、本発明におけるリバビリン錠剤は、錠剤全質量を、リバビリン市販錠剤やリバビリン公知錠剤に比してかなり減少させることができ、溶出性に優れることから、錠剤が小型となり、患者の服用感を向上させることができる。また、剤形が錠剤であり、更に、打錠用顆粒も押出造粒等の安価な造粒方法で製造できるので、カプセル剤に比して、安価に製造できるというメリットを有する。 As is clear from the above, the ribavirin tablet in the present invention can significantly reduce the total tablet weight compared to the ribavirin commercially available tablets and ribavirin known tablets, and is excellent in dissolution, so that the tablets are small and patients The feeling of taking can be improved. Moreover, since the dosage form is a tablet and the granules for tableting can be produced by an inexpensive granulation method such as extrusion granulation, it has an advantage that it can be produced at a lower cost than capsules.
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