JP2010095462A - Angiogenesis inhibitor and metastasis inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血管新生阻害剤および癌転移抑制剤、またはその作用に基づく疾病治療並びに予防用の組成物に関する。 The present invention relates to an angiogenesis inhibitor and a cancer metastasis inhibitor, or a composition for disease treatment and prevention based on the action thereof.
癌は死亡原因の第一位であり死亡者数の約３割を占めている（平成１８年人口動態統計：厚生労働省）疾患である。癌は、癌細胞が増殖し人間個体を死に至らしめる疾患であり、癌治療には大きく分けて化学療法、手術療法、放射線療法等があるが、いずれの治療においても癌の転移は大きな課題となっている。癌細胞は正常細胞と異なり、細胞分裂時に抑制がかからず無限増殖し、また、他の組織へ侵入して増殖を続けるという性質がある。現在、癌治療は、癌細胞をできるだけ選択的に排除する方法が実施されているが、他の組織への転移の有無は時間が経過しないと不明であるため、癌転移を抑制する方法の開発が望まれている。細胞増殖が制御できなくなった細胞を腫瘍細胞、その塊を腫瘍というが、この段階では良性の腫瘍である。それに加えて腫瘍細胞が周囲に浸潤する能力を獲得したときに悪性腫瘍、すなわち癌と呼ぶ（非特許文献１）。癌細胞が血液やリンパ管に入り、体内の他の場所に転移すると治療が困難になる場合が多い。 Cancer is the leading cause of death and accounts for about 30% of deaths (2006 demographic statistics: Ministry of Health, Labor and Welfare). Cancer is a disease in which cancer cells grow and cause death in humans. Cancer treatment is broadly divided into chemotherapy, surgery, and radiation therapy. It has become. Unlike normal cells, cancer cells have the property that they are not inhibited during cell division and grow indefinitely, and invade other tissues and continue to grow. Currently, cancer treatment is being carried out by a method that selectively eliminates cancer cells as much as possible. However, since it is unclear if the metastasis to other tissues has passed, development of a method to suppress cancer metastasis Is desired. A cell whose cell growth has become uncontrollable is called a tumor cell, and its mass is called a tumor. At this stage, it is a benign tumor. In addition, when a tumor cell acquires the ability to invade the surroundings, it is called a malignant tumor, that is, cancer (Non-patent Document 1). Treatment is often difficult when cancer cells enter the blood or lymph vessels and spread to other places in the body.
癌の転移を抑制する薬剤はこれまでいくつかの報告があるが、いまだ十分なものはなく、安全で効果ある薬剤が望まれている。癌細胞の増殖には、癌組織内における血管新生による栄養供給が必要であり、新しく形成された血管は、癌細胞への栄養補給だけではなく、形成された血管を通じて癌の転移を引き起こすことが知られている。従って、癌組織での血管新生阻害は、癌細胞の増殖を抑制して癌を縮小させるだけではなく、癌転移抑制に有効と考えられている。これまでに知られている血管新生阻害のターゲットとしては、血管内皮細胞増殖抑制因子阻害、タンパク質分解酵素阻害、ＴＮＦαなどの炎症性サイトカイン阻害などがある。また一方で、癌転移の際は癌細胞がタンパク質分解酵素により基底膜を破って周囲の組織内に浸潤していくことから、この癌浸潤を抑制することも癌転移抑制に有効な一つの方法と考えられている。 There have been several reports on drugs that suppress cancer metastasis. However, there are still few reports on drugs that are safe and effective. Cancer cell growth requires angiogenic nutrient supply within the cancer tissue, and the newly formed blood vessels can not only supply the cancer cells but also cause cancer metastasis through the formed blood vessels. Are known. Therefore, angiogenesis inhibition in cancer tissue is considered to be effective not only in suppressing cancer cell growth but reducing cancer, but also in suppressing cancer metastasis. Known targets for angiogenesis inhibition include vascular endothelial cell growth inhibitory factor inhibition, proteolytic enzyme inhibition, and inhibition of inflammatory cytokines such as TNFα. On the other hand, during cancer metastasis, cancer cells break down the basement membrane with proteolytic enzymes and infiltrate the surrounding tissues. Therefore, suppressing this cancer invasion is also an effective method for suppressing cancer metastasis. It is believed that.
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）やその転写誘導因子である熱ショック因子（ＨＳＦ）の抗癌作用に関する関係は、これまでにＨＳＰ９０阻害剤による癌増殖抑制効果や（非特許文献２）、ＨＳＰ９０阻害剤を熱ショック反応抑制剤と併用することによりＨＳＰ９０阻害剤の作用が強まることが報告されているが（非特許文献３）、血管新生阻害や癌転移抑制効果に関する記述は全くない。Ｎ−ホルミル−３,４−メチレンジオキシベンジリデン−γ−ブチロラクタム（ＫＮＫ４３７）は熱ショック因子活性化阻害剤として見出された化合物であり、これまでに、ストレス性疾患治療剤（特許文献１）、癌温熱療法時の癌細胞温熱耐性獲得阻害剤（特許文献２）、神経細胞伸張促進剤としての報告（非特許文献４）があるが、血管新生阻害作用や癌浸潤抑制作用、癌転移抑制作用に関する報告はない。 The relationship regarding the anti-cancer effect of heat shock protein (HSP) and heat shock factor (HSF), which is a transcription induction factor thereof, has been reported so far on the effect of suppressing cancer growth by HSP90 inhibitors (Non-patent Document 2), HSP90 inhibitors. Although it has been reported that the action of an HSP90 inhibitor is strengthened when used in combination with a heat shock reaction inhibitor (Non-patent Document 3), there is no description regarding angiogenesis inhibition or cancer metastasis inhibition effect. N-formyl-3,4-methylenedioxybenzylidene-γ-butyrolactam (KNK437) is a compound found as a heat shock factor activation inhibitor, and so far, a therapeutic agent for stress diseases (Patent Document 1). There are reports of cancer cell heat resistance acquisition inhibitors during cancer thermotherapy (Patent Document 2) and reports as neuronal cell growth promoters (Non-Patent Document 4). There are no reports on its effects.
また、従来の抗癌剤は、一般に癌細胞だけではなく正常細胞にまで影響を及ぼす副作用が問題となっており、副作用のより少ない抗癌剤が望まれている。血管新生阻害剤は、副作用の少ない抗癌剤として期待されているが、血管新生は癌組織だけでなく正常組織でもおこるため、より癌組織特異的あるいは疾患特異的な血管新生阻害剤が望まれている。また、血管新生阻害剤や癌転移抑制剤は、各種癌治療や他の薬剤と併用できるものが望まれているが、未だ満足できる薬剤はない。さらに、血管新生に関連する疾患としては、網膜に血管新生が起こる糖尿病性網膜症、網膜の黄斑部に血管新生が起こる加齢黄斑変性症、角質での毛細血管増加が起こる乾癬、マクロファージなどの炎症細胞が血管新生を促進させる関節炎などがあり、いずれも血管新生阻害剤による治療効果が期待されている。
本発明は、血管新生阻害作用および癌転移抑制作用を有する化合物を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a compound having an angiogenesis inhibitory action and a cancer metastasis inhibitory action.
本発明者らは、ＫＮＫ４３７等の下記式（Ｉ）で表される化合物に血管新生阻害作用および癌転移抑制作用があることを見いだし、それを基に本発明を完成するに至った。これまで、ＫＮＫ４３７に上記のような効果があることは全く知られていなかった。すなわち、本発明が提供するのは以下の通りである。 The present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) such as KNK437 has an angiogenesis inhibitory action and a cancer metastasis inhibitory action, and based on this, the present invention has been completed. Until now, it has not been known at all that KNK437 has the above-mentioned effects. That is, the present invention provides the following.
[１]
式（Ｉ）、
Formula (I),
[２]
Ｘが−ＣＨ２−、Ｒ１がホルミル基である[１]記載の血管新生阻害剤。
[2]
The angiogenesis inhibitor according to [1], wherein X is —CH 2 — and R 1 is a formyl group.
[３]
Ｘが−ＣＨ２−、Ｒ１が水素原子である[１]記載の血管新生阻害剤。
[3]
The angiogenesis inhibitor according to [1], wherein X is —CH 2 — and R 1 is a hydrogen atom.
[４]
Ｘが−ＣＨ２−、Ｒ１がアセチル基である[１]記載の血管新生阻害剤。
[4]
The angiogenesis inhibitor according to [1], wherein X is —CH 2 — and R 1 is an acetyl group.
[５]
Ｘが−（ＣＨ２）２−、Ｒ１が水素原子である[１]記載の血管新生阻害剤。
[5]
The angiogenesis inhibitor according to [1], wherein X is — (CH 2 ) 2 —, and R 1 is a hydrogen atom.
[６]
Ｘが−（ＣＨ２）２−、Ｒ１がホルミル基である[１]記載の血管新生阻害剤。
[6]
The angiogenesis inhibitor according to [1], wherein X is — (CH 2 ) 2 —, and R 1 is a formyl group.
[７]
式（Ｉ）で表される化合物がＥ体である[１]〜[６]いずれか記載の血管新生阻害剤。
[7]
The angiogenesis inhibitor according to any one of [1] to [6], wherein the compound represented by formula (I) is E-form.
[８]
式（Ｉ）で表される化合物がＲ体である[１]〜[６]いずれか記載の血管新生阻害剤。
[8]
The angiogenesis inhibitor according to any one of [1] to [6], wherein the compound represented by the formula (I) is an R form.
[９]
[１]〜[８]いずれか記載の血管新生阻害剤を含有する、癌あるいは糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、乾癬、関節炎の治療または予防薬。
[9]
A therapeutic or prophylactic agent for cancer or diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, psoriasis, or arthritis, comprising the angiogenesis inhibitor according to any one of [1] to [8].
[１０]
[１]〜[８]いずれか記載の化合物を含有する組成物を用いた、血管新生阻害を目的とした治療または予防方法。
[10]
[1] to [8] A therapeutic or prophylactic method for the purpose of inhibiting angiogenesis using a composition containing the compound according to any one of [8].
[１１]
[１]〜[８] いずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とする癌転移抑制剤。
[11]
[1] to [8] A cancer metastasis inhibitor comprising as an active ingredient a compound represented by the formula (I) according to any one of the items.
[１２]
[１]〜[８]いずれか記載の血管新生阻害剤または[１１]記載の癌転移抑制剤を含有する癌の治療または転移抑制薬。
[12]
A cancer treatment or a metastasis inhibitor comprising the angiogenesis inhibitor according to any one of [1] to [8] or the cancer metastasis inhibitor according to [11].
[１３]
[１]〜[８]いずれか記載の化合物を含有する組成物を用いた、癌転移治療または癌転移予防方法。
[13]
[1] to [8] A method for treating cancer metastasis or preventing cancer metastasis using a composition comprising the compound according to any one of [8] to [8].
本発明によれば、副作用が少ない、血管新生阻害剤および癌転移抑制剤を得ることが期待できる。これらは、癌等の疾病治療並びに予防に有効であり、医薬品や医薬部外品として用いることができる。 According to the present invention, it can be expected to obtain an angiogenesis inhibitor and a cancer metastasis inhibitor with few side effects. These are effective in the treatment and prevention of diseases such as cancer, and can be used as pharmaceuticals and quasi drugs.
以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ））を含有する血管新生阻害剤および癌転移抑制剤に関する。
式（Ｉ）
The present invention relates to an angiogenesis inhibitor and a cancer metastasis inhibitor containing a compound represented by the following formula (I) (compound (I)).
Formula (I)
好適な実施態様としては、Ｘが−ＣＨ２−で、Ｒ１がホルミル基である化合物、Ｘが−ＣＨ２−で、Ｒ１が水素原子である化合物、Ｘが−ＣＨ２−で、Ｒ１がアセチル基である化合物、また別の好適な実施態様としては、Ｘが−（ＣＨ２）２−で、Ｒ１が水素原子である化合物、Ｘが−（ＣＨ２）２−で、Ｒ１がホルミル基である化合物が挙げられる。 In a preferred embodiment, X is —CH 2 — and R 1 is a formyl group, X is —CH 2 —, R 1 is a hydrogen atom, X is —CH 2 —, R In another preferred embodiment, the compound in which 1 is an acetyl group is a compound in which X is — (CH 2 ) 2 — and R 1 is a hydrogen atom, X is — (CH 2 ) 2 —, R The compound whose 1 is a formyl group is mentioned.
また、上記（Ｉ）で表される化合物はＥ体であってもよいし、Ｚ体であってもよい。 Further, the compound represented by the above (I) may be E-form or Z-form.
より好ましい実施態様としては、式（Ｉ）のＸが−ＣＨ２−でＲ１がホルミル基か、Ｘが−（ＣＨ２）２−でＲ１が水素原子か、あるいはＸが−（ＣＨ２）２−で、Ｒ１がホルミル基であり、かつ、Ｅ体又はＺ体の化合物である。 In a more preferred embodiment, X in the formula (I) is —CH 2 — and R 1 is a formyl group, X is — (CH 2 ) 2 —, R 1 is a hydrogen atom, or X is — (CH 2 ) 2- , R 1 is a formyl group, and is an E-form or Z-form compound.
上記化合物（Ｉ）の一例として、Ｎ−ホルミル−３,４−メチレンジオキシベンジリデン−γ−ブチロラクタム（ＫＮＫ４３７）が挙げられる。 An example of the compound (I) is N-formyl-3,4-methylenedioxybenzylidene-γ-butyrolactam (KNK437).
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、ＫＮＫ４３７を具体例に挙げると、以下の方法で得ることができる。まず、Ｎ−アセチル−２−ピロリドン（７０．０ｇ，０．５５ｍｏｌ）とピペロナール（８２．０ｇ，０．５５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁物、６３．０ｇ，１．５７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、氷冷しながら滴下した後、反応液を室温にて一晩撹拌する。得られた反応液を希硫酸で中和、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾過、減圧にて溶媒留去する。得られた反応物を２−プロパノールで再結晶することにより、Ｎ−ホルミル−３，４−メチレンジオキシベンジリデン−γ−ブチロラクタム（ＫＮＫ４３７）（７９．０ｇ，収率６５％）を得ることができる。 Although the manufacturing method of the compound represented by Formula (I) is not specifically limited, For example, when KNK437 is mentioned as a specific example, it can obtain with the following method. First, a solution of N-acetyl-2-pyrrolidone (70.0 g, 0.55 mol) and piperonal (82.0 g, 0.55 mol) in tetrahydrofuran (500 ml) was added to sodium hydride (60% mineral oil suspension, 63 0.0 g, 1.57 mol) in tetrahydrofuran (1000 ml) suspension in an argon atmosphere with ice cooling, and then the reaction solution is stirred overnight at room temperature. The resulting reaction solution is neutralized with dilute sulfuric acid, extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. By recrystallizing the obtained reaction product with 2-propanol, N-formyl-3,4-methylenedioxybenzylidene-γ-butyrolactam (KNK437) (79.0 g, yield 65%) can be obtained. .
本発明でいう血管新生とは、既存の血管から新たな血管が分岐し、毛細血管となる現象である。血管新生は、癌あるいは糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、乾癬、関節炎等の疾患に関与することが知られており、血管新生阻害剤はこれらの疾患治療に適応可能である。 Angiogenesis in the present invention is a phenomenon in which new blood vessels branch from existing blood vessels to become capillaries. Angiogenesis is known to be involved in diseases such as cancer or diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, psoriasis, arthritis and the like, and angiogenesis inhibitors can be applied to treat these diseases.
癌の浸潤とは、癌細胞が周囲の組織、血液やリンパ管に入りこむことであり、また、癌転移とは癌が浸潤し、体の他の場所で腫瘍を形成することである。癌転移は多段階からなり、原発腫瘍から癌細胞が離脱し、癌細胞が血管やリンパ管へ侵入し、さらに離れた組織に癌細胞が定着し増殖することで起こる。癌浸潤のメカニズムは未だ完全には解明されていないが、細胞と細胞の接着が破壊されることに一つの原因があると推測されている。癌細胞は周囲の組織に広がっていき、元の腫瘍から癌細胞が離脱することで癌の転移が始まる。そのため、癌浸潤を抑制することは、血管を含めた周囲の組織への癌侵入や血管やリンパ球で運ばれた部位に癌細胞が定着することを抑制し、癌転移を抑制することができる。また、癌組織が大きくなるためには血液の供給が必要なため、癌組織は血管を新たに形成する血管新生が原発腫瘍および転移腫瘍に必須である。新しく形成された血管により癌細胞は増殖を続け、また同時にその血管は癌転移に必要な、癌細胞運搬路となっている。そのため、癌組織の血管新生を阻害した場合、栄養と酸素の不足により癌細胞の成育が阻害され、さらに癌転移が抑制される可能性がある。 Cancer invasion is the invasion of cancer cells into surrounding tissues, blood and lymphatic vessels, and cancer metastasis is the invasion of cancer to form tumors elsewhere in the body. Cancer metastasis consists of multiple stages, and occurs when cancer cells leave the primary tumor, cancer cells invade blood vessels and lymph vessels, and cancer cells settle and grow in distant tissues. The mechanism of cancer invasion has not yet been fully elucidated, but it is speculated that one cause is the destruction of cell-cell adhesion. Cancer cells spread to surrounding tissues, and cancer metastasis begins when the cancer cells leave the original tumor. Therefore, suppressing cancer invasion can suppress cancer invasion into surrounding tissues including blood vessels and colonization of cancer cells at sites carried by blood vessels and lymphocytes, and can suppress cancer metastasis. . In addition, since the supply of blood is necessary for the cancer tissue to become large, angiogenesis in which a cancer tissue forms a new blood vessel is essential for primary tumors and metastatic tumors. Cancer cells continue to grow due to newly formed blood vessels, and at the same time, the blood vessels serve as a cancer cell transport pathway necessary for cancer metastasis. Therefore, when angiogenesis of cancer tissue is inhibited, growth of cancer cells is inhibited due to lack of nutrients and oxygen, and cancer metastasis may be further suppressed.
本発明の血管新生阻害剤および癌転移抑制剤は、血管新生阻害および癌細胞の転移を抑制する効果を有するので、癌あるいは糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、乾癬、関節炎等の疾患治療や予防薬の製造に用いることが出来る。 Since the angiogenesis inhibitor and the cancer metastasis inhibitor of the present invention have the effect of inhibiting angiogenesis and suppressing the metastasis of cancer cells, treatment of diseases such as cancer or diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, psoriasis, arthritis, etc. And can be used in the manufacture of preventive drugs.
血管新生は、血管新生促進因子といわれる成長因子やサイトカインが血管に働き、さらにマトリックスメタロプロテナーゼ２（コラーゲン分解酵素）により血管基底膜のコラーゲンが溶解されることで、内皮細胞が血管新生部位に移動していき、その後、新しい血管が出来る。 In angiogenesis, growth factors and cytokines called angiogenesis-promoting factors act on blood vessels, and collagen in the vascular basement membrane is dissolved by matrix metalloproteinase 2 (collagen degrading enzyme). It moves and then new blood vessels are created.
癌細胞の転移（浸潤）を調べる方法の一つとして、例えば、Boyden Chamberと呼ばれる上下２層からなる培養器具を用いることができる。具体的には、上層の約８μｍの穴をもつ膜上に癌細胞株を播種し、培地を加えた下層への癌細胞移動を調べる方法である。 As one of the methods for examining metastasis (invasion) of cancer cells, for example, a culture device composed of upper and lower layers called Boyden Chamber can be used. Specifically, this is a method in which a cancer cell line is seeded on a membrane having a hole of about 8 μm in the upper layer, and cancer cell migration to the lower layer to which a medium has been added is examined.
血管新生阻害作用を測定するための一つの方法として、正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）と皮膚繊維芽細胞（ＮＨＤＦ）との共培養系モデルがある。この共培養系モデルを用いると、例えば、内皮細胞および内皮細胞間の接合部に高発現している抗ＣＤ３１抗体で管腔染色することにより、血管腔を観察することが出来る。この系を用いることにより、管腔形成阻害物質の評価を行うことが可能である。 One method for measuring the angiogenesis inhibitory action is a co-culture system model of normal human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and skin fibroblasts (NHDF). When this co-culture system model is used, for example, vascular cavity can be observed by luminal staining with an anti-CD31 antibody that is highly expressed at endothelial cells and junctions between endothelial cells. By using this system, it is possible to evaluate a tube formation inhibitor.
血管新生のメカニズムは、遺伝子発現を解析することによりさらに詳細に調べることが出来る。例えばリアルタイムＰＣＲ技術を利用して血管新生に関連する遺伝子群の発現を解析することができ、正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いてその遺伝子発現を解析することも一つの方法である。リアルタイムＰＣＲ技術を利用し、血管新生阻害作用を持つ薬剤をＨＵＶＥＣ細胞培養時に添加して、血管新生に関連する遺伝子発現の変化を解析することは、そのメカニズム解明にも有用である。 The mechanism of angiogenesis can be examined in more detail by analyzing gene expression. For example, expression of genes related to angiogenesis can be analyzed using real-time PCR technology, and analysis of the gene expression using normal human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) is also one method. . It is useful for elucidating the mechanism to add a drug having an angiogenesis-inhibiting action using real-time PCR technology and analyze gene expression changes associated with angiogenesis by culturing HUVEC cells.
血管新生に関与する遺伝子群としては、例えば血管新生を誘導する腫瘍増殖因子（ＴＧＦ−α）、細胞走化性を誘導するケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１、コラーゲンなどの細胞外構造を分解するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）ファミリー、低血清下で増殖が抑制されている線維芽細胞の増殖を促進するマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター３、などがある。ＨＵＶＥＣ細胞を用いた血管新生阻害効果試験において、薬剤処理等によるこれら遺伝子の発現低下は、血管新生阻害効果の作用メカニズムを示唆している。 Examples of genes involved in angiogenesis include tumor growth factor (TGF-α) that induces angiogenesis, chemokine (C—X—C motif) ligand 1 that induces cell chemotaxis, and extracellular structures such as collagen. There are a matrix metalloprotease (MMP) family that degrades and a matrix metalloproteinase inhibitor 3 that promotes the proliferation of fibroblasts whose growth is suppressed under low serum. In an angiogenesis inhibitory effect test using HUVEC cells, a decrease in the expression of these genes due to drug treatment or the like suggests an action mechanism of the angiogenesis inhibitory effect.
また、癌転移抑制メカニズムは、癌転移に関連する遺伝子発現を解析することによりさらに詳細に調べることが出来る。例えばリアルタイムＰＣＲ技術を利用して癌転移に関連する遺伝子群の発現を解析することができ、癌細胞株を用いてその遺伝子発現を解析することも一つの方法である。用いる癌細胞は腺癌細胞や上皮癌細胞等、特に限定する必要はない。リアルタイムＰＣＲ技術を利用し、癌転移抑制作用を持つ薬剤を癌細胞培養時に添加して、癌転移に関連する遺伝子発現の変化を解析することは、そのメカニズム解明に有用である。 In addition, the cancer metastasis suppression mechanism can be examined in more detail by analyzing gene expression related to cancer metastasis. For example, expression of genes related to cancer metastasis can be analyzed using real-time PCR technology, and analysis of the gene expression using a cancer cell line is one method. The cancer cells to be used are not particularly limited, such as adenocarcinoma cells and epithelial cancer cells. It is useful for elucidation of the mechanism to analyze changes in gene expression related to cancer metastasis by adding a drug having a cancer metastasis inhibitory action during cancer cell culture using real-time PCR technology.
癌転移に関連する遺伝子群としては、コラーゲンなどの細胞外構造を分解するマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）ファミリー、癌浸潤のステップとしてＭＭＰの活性を調節するＭＭＰインヒビター、基底膜コラーゲンタイプＩＶのα鎖（ＣＯＬ４Ａ２）、などがある。癌細胞株を用いた癌転移抑制試験において、薬剤処理等によるこれら遺伝子の発現低下は、癌転移抑制効果のメカニズムを示唆している。 Gene groups related to cancer metastasis include matrix metalloproteinase (MMP) family that degrades extracellular structures such as collagen, MMP inhibitors that regulate MMP activity as a step of cancer invasion, α chain of basement membrane collagen type IV ( COL4A2). In a cancer metastasis suppression test using a cancer cell line, a decrease in the expression of these genes due to drug treatment or the like suggests a mechanism of the cancer metastasis suppression effect.
血管新生阻害効果および癌転移抑制効果を調べる別の方法として、マウスに癌を移植し、その癌組織への血管新生作用および癌浸潤作用を観察評価する方法がある。
癌細胞を移植したマウス（担癌マウス）を数週間飼育することで、癌細胞は増殖し腫瘍を形成する。薬剤を投与したマウスと薬剤を投与しないマウスの癌細胞を摘出し、組織染色後に血管腔を観察することにより血管新生を評価することができる。また、同じ担癌マウス試験により、腫瘍観察および腫瘍摘出後の重量測定で癌浸潤を評価することができる。用いる癌細胞は特に限定されないが、Ｃ３Ｈマウス頬部腫瘍由来癌細胞株（ＳＱ−１９７９）細胞などがある。
As another method for examining an angiogenesis inhibitory effect and a cancer metastasis inhibitory effect, there is a method of transplanting cancer into a mouse and observing and evaluating an angiogenesis action and a cancer invasion action on the cancer tissue.
By breeding mice transplanted with cancer cells (cancer-bearing mice) for several weeks, the cancer cells proliferate and form tumors. Angiogenesis can be evaluated by removing cancer cells from mice administered with drugs and mice not administered with drugs and observing vascular cavities after tissue staining. In addition, cancer infiltration can be evaluated by tumor observation and weight measurement after tumor removal by the same cancer-bearing mouse test. The cancer cells to be used are not particularly limited, and examples thereof include C3H mouse cheek tumor-derived cancer cell line (SQ-1979) cells.
本発明の化合物は単独で使用できるが、他の薬剤を用いる化学療法、手術療法、放射線療法、温熱療法あるいは他の血管新生抑制療法と組み合わせて使用することもできる。 The compounds of the present invention can be used alone, but can also be used in combination with chemotherapy, surgical therapy, radiation therapy, thermotherapy or other anti-angiogenic therapy using other drugs.
本発明化合物の投与方法としては経口、経腸または他の非経口的投与方法のいずれをも選ぶことができる。具体的な製剤形態としては特に限定されず、投与目的や投与経路等に応じて、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、又は坐剤、軟膏剤、注射剤、局所投与のクリーム若しくは点眼薬などの非経口剤をあげることができる。配合量に関しては特に規定するものではないが、所望の効果を奏する範囲内で適宜選択することができる。 As the administration method of the compound of the present invention, any of oral, enteral or other parenteral administration methods can be selected. The specific preparation form is not particularly limited, and depending on the purpose and route of administration, for example, oral preparations such as tablets, powders, capsules, granules, fine granules, syrups, suspensions, emulsions, Alternatively, parenteral agents such as suppositories, ointments, injections, topically applied creams or eye drops can be mentioned. Although it does not prescribe | regulate especially about a compounding quantity, it can select suitably in the range with the desired effect.
本発明による製剤の担体としては経口、経腸、その他非経口的に投与するために適した有機または無機の固体または液体の任意成分を含有することができる。任意成分としては、一般に製剤に使用される結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤等の添加物を含有させることができる。結合剤の好適な例としてはデンプン、トレハロース、デキストリン、アラビアゴム末などが挙げられる。賦形剤の好適な例としては、しょ糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニト−ル、結晶セルロース、ゼラチン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、植物性および動物性脂肪ならびに油、ペクチンなどが挙げられる。滑沢剤の好適な例としてはステアリン酸、タルク、ロウ、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチなどが挙げられる。安定剤の好適な例としては油脂、プロピレングリコールなどが挙げられる。乳化剤の好適な例としては、アニオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としてはリン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液が挙げられる。 The carrier of the preparation according to the present invention may contain any component of an organic or inorganic solid or liquid suitable for oral, enteral or other parenteral administration. As optional components, additives such as binders, excipients, lubricants, disintegrants, stabilizers, emulsifiers, buffering agents and the like that are generally used in formulations can be contained. Preferable examples of the binder include starch, trehalose, dextrin, gum arabic powder and the like. Suitable examples of excipients include sucrose, lactose, glucose, corn starch, mannitol, crystalline cellulose, gelatin, calcium phosphate, calcium sulfate, vegetable and animal fats and oils, pectin and the like. Preferable examples of the lubricant include stearic acid, talc, wax, polyethylene glycol and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, corn starch and the like. Preferable examples of the stabilizer include fats and oils, propylene glycol and the like. Preferable examples of the emulsifier include anionic surfactants, nonionic surfactants, polyvinyl alcohol and the like. Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, carbonate and citrate.
本発明の血管新生阻害剤および癌転移抑制剤を医薬部外品として製剤化して用いる場合は、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができ、局所的に用いることができる。 When the angiogenesis inhibitor and the cancer metastasis inhibitor of the present invention are formulated and used as quasi-drugs, other additives are added as necessary, for example, ointments, liniments, aerosols, creams It can be used in soaps, facial cleansers, whole body cleansers, lotions, lotions, bathing agents, etc., and can be used locally.
本発明の化合物は、製剤中に０．００１〜１００重量％含ませることができる。含有量は、好ましくは０．０１〜１００重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％である。
これら製剤の投与量としては、当該抽出物換算で成人一人一日当たり、好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重を１回ないし数回に分けて投与する。
The compound of the present invention can be contained in the preparation in an amount of 0.001 to 100% by weight. The content is preferably 0.01 to 100% by weight, more preferably 0.1 to 90% by weight.
The dosage of these preparations is preferably from 0.001 to 1000 mg / kg body weight, more preferably from 0.01 to 200 mg / kg body weight per adult day in terms of the extract, divided into 1 to several times. To do.
また本発明の血管新生阻害剤および癌転移抑制剤はその他の医薬を含むことができる。この場合、本発明化合物（Ｉ）は必ずしもその製剤中の主成分でなくてもよい。
以下に実施例を記載して、本発明をさらに具体的に説明する。ただし、これらの実施例によって、本発明の範囲は限定的に解釈されるものではない。
In addition, the angiogenesis inhibitor and the cancer metastasis inhibitor of the present invention can contain other drugs. In this case, the compound (I) of the present invention is not necessarily the main component in the preparation.
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.
以下に実施例を記載して、本発明をさらに具体的に説明する。ただし、これらの実施例によって、本発明の範囲は限定的に解釈されるものではない。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.
（実施例１）ＫＮＫ４３７の濃度依存的血管新生阻害作用
血管新生キット（倉敷紡績株式会社、製品番号；ＫＺ−１１００）を使用し、製品説明書奨の方法に従って実験した。当該キットは正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）と皮膚繊維芽細胞（ＮＨＤＦ）の共培養系モデルであり、２４穴プレートで管腔形成初期段階の増殖状態で提供される。血管新生専用培地に血管新生促進剤であるＶＥＧＦ−Ａ（キット付属）を添加したものを培地交換に用い、ＫＮＫ４３７を終濃度が、０（コントロール）、０．０１、０．１、１．０、１０、２０μＭになるよう各ウエルに添加した。炭酸ガスインキュベーターで３日間培養後、さらに４、７、９日目に各ＫＮＫ４３７濃度に設定した培地で培地交換した。１１日目にＰＢＳで洗浄後、１ｍｌ／ｗｅｌｌの７０％エタノールを加え、室温３０分静置により細胞固定した。さらに抗ＣＤ３１抗体を用いた管腔染色キット（倉敷紡績株式会社、製品番号；ＫＺ−１２２５）で各ウエルを染色し、形成された管腔を観察した。
その結果、ＫＮＫ４３７は濃度依存的に血管新生阻害作用を示した。
(Example 1) Concentration-dependent angiogenesis inhibitory action of KNK437 An angiogenesis kit (Kurashikibo Co., Ltd., product number; KZ-1100) was used, and an experiment was conducted according to the method recommended in the product manual. The kit is a co-culture model of normal human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and dermal fibroblasts (NHDF), and is provided in a proliferative state at the initial stage of luminal formation in a 24-well plate. An angiogenesis medium added with an angiogenesis promoter VEGF-A (supplied with the kit) was used for medium exchange, and KNK437 was used at a final concentration of 0 (control), 0.01, 0.1, 1.0. 10 and 20 μM were added to each well. After culturing in a carbon dioxide incubator for 3 days, the medium was replaced with a medium set to each KNK437 concentration on days 4, 7, and 9. On the 11th day, after washing with PBS, 1 ml / well of 70% ethanol was added, and the cells were fixed by allowing to stand at room temperature for 30 minutes. Further, each well was stained with a lumen staining kit (Kurashiki Boseki Co., Ltd., product number: KZ-1225) using an anti-CD31 antibody, and the formed lumen was observed.
As a result, KNK437 showed an angiogenesis inhibitory effect in a concentration-dependent manner.
（実施例２）ＫＮＫ４３７の血管新生関連遺伝子発現低下作用
血管新生関連遺伝子発現の解析は、SABiosciences社のAngiogenesis ＲＴ２ ProfilerTM ＰＣＲ Arraysシステム（ＰＡＨＳ−０２４Ａ）を使用し、製品説明書の方法に従って実験した。ＫＮＫ４３７は、終濃度１０μＭで正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）へ添加し、炭酸ガスインキュベーターで３日間培養後、ＲＮＡを抽出した。さらにｃＤＮＡを調製後、ＲＴ２マスターミックスと混合し、ＰＣＲアレイプレート（９６穴）に添加した。ＰＣＲ装置（BIO-RAD社）でリアルタイムＰＣＲを実行後、Threshold Cycle (Ct)法によりデータ解析した。ＫＮＫ４３７投与後の発現量変化は、（ＫＮＫ４３７添加群の発現量）／（ＫＮＫ４３７非添加群の発現量）の比で表し、発現量が減少したものはマイナスの記号で表した。
(Example 2) Angiogenesis-related gene expression-reducing action of KNK437 Angiogenesis-related gene expression was analyzed using angiogenesis RT 2 Profiler ™ PCR Arrays system (PAHS-024A) manufactured by SABiosciences according to the method described in the product manual. did. KNK437 was added to normal human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) at a final concentration of 10 μM, and after culturing in a carbon dioxide incubator for 3 days, RNA was extracted. Further, cDNA was prepared, mixed with RT 2 master mix, and added to the PCR array plate (96 holes). After performing real-time PCR with a PCR device (BIO-RAD), data analysis was performed by the Threshold Cycle (Ct) method. The change in the expression level after administration of KNK437 was expressed as a ratio of (expression level in the KNK437 added group) / (expression level in the KNK437 non-added group), and the expression level decreased by a minus sign.
ＫＮＫ４３７投与群では、ＭＭＰファミリー等の血管新生関連の遺伝子発現が顕著に低下した。 In the KNK437 administration group, the expression of angiogenesis-related genes such as the MMP family significantly decreased.
（実施例３）ＫＮＫ４３７の癌転移関連遺伝子群発現低下作用
癌転移関連伝子発現の解析は、SABiosciences社のTumor Metastasis ＲＴ２ ProfilerTM ＰＣＲ Arraysシステム（ＰＡＨＳ−０２８Ａ）を使用し、製品説明書の方法に従って実験した。ヒト顎下腺由来腺癌細胞株（ＨＳＧ）、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株（ＨＳＣ２、ＳＡＳ）を使用し、ＫＮＫ４３７はＨＳＧ細胞で終濃度１０μＭ、その他の細胞で終濃度４０μＭとなるよう培地へ添加し、炭酸ガスインキュベーターで３日間培養後、ＲＮＡを抽出した。さらにｃＤＮＡを調製後、ＲＴ２マスターミックスと混合し、ＰＣＲアレイプレート（９６穴）に添加した。ＰＣＲ装置（BIO-RAD社）でリアルタイムＰＣＲを実行後、Threshold Cycle (Ct)法によりデータ解析した。ＫＮＫ４３７投与後の発現量変化は、（ＫＮＫ４３７添加群の発現量）／（ＫＮＫ４３７非添加群の発現量）の比で表し、発現量が減少したものはマイナスの記号で表した。
(Example 3) Cancer metastasis-related gene group expression lowering effect of KNK437 Analysis of cancer metastasis-related gene expression was performed using the Tumor Metastasis RT 2 Profiler ™ PCR Arrays system (PAHS-028A) manufactured by SABiosciences. The experiment was performed according to the method. Human submandibular gland-derived adenocarcinoma cell line (HSG) and human oral squamous cell carcinoma cell line (HSC2, SAS) are used, and KNK437 is HSG cells to a final concentration of 10 μM, and other cells to a final concentration of 40 μM. After adding and culturing in a carbon dioxide incubator for 3 days, RNA was extracted. Further, cDNA was prepared, mixed with RT 2 master mix, and added to the PCR array plate (96 holes). After performing real-time PCR with a PCR device (BIO-RAD), data analysis was performed by the Threshold Cycle (Ct) method. The change in the expression level after administration of KNK437 was expressed as a ratio of (expression level in the KNK437 added group) / (expression level in the KNK437 non-added group), and the expression level decreased by a minus sign.
ＫＮＫ４３７投与群では、特にＭＭＰファミリー遺伝子群の遺伝子発現が顕著に低下した。 In the KNK437 administration group, the gene expression of the MMP family gene group particularly decreased remarkably.
（実施例４）ＫＮＫ４３７の癌細胞株の癌転移抑制効果（浸潤抑制）
上下２層からなる２４ウェルタイプのBoyden Chamberを用い、８μｍの穴の開いたメンブレンを透過した細胞数を観察し、ＫＮＫ４３７の細胞浸潤阻害効果を調べた。Cell Invasion Assay Kit (CHEMICON International, Inc. No. ECM550)を使用し、製品説明書の方法に従って実験した。上層チャンバーには、浸潤型癌細胞株であるヒト顎下腺由来腺癌細胞株（ＨＳＧ）、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株（ＨＳＣ２、ＳＡＳ、ＨＳＣ３、ＫＢ）をそれぞれ１．０ｘ１０６個／ｍｌ濃度で播種した。ＫＮＫ４３７はＨＳＧ細胞で終濃度１０μＭ、その他の細胞で終濃度４０μＭとなるよう下層チャンバーに添加し、炭酸ガスインキュベーターで３日間培養後、メンブレンを透過して移動した細胞を染色し、浸潤抑制効果についてＫＮＫ４３７未添加のコントロール群と比較し評価した。
Example 4 Cancer Metastasis Inhibitory Effect of KNK437 Cancer Cell Line (Invasion Suppression)
Using a 24-well type Boyden Chamber composed of upper and lower layers, the number of cells permeating through a membrane with a hole of 8 μm was observed, and the effect of KNK437 on cell infiltration was examined. Experiments were performed using Cell Invasion Assay Kit (CHEMICON International, Inc. No. ECM550) according to the method described in the product manual. In the upper chamber, human submandibular gland-derived adenocarcinoma cell lines (HSG) and human oral squamous cell carcinoma cell lines (HSC2, SAS, HSC3, KB), which are invasive cancer cell lines, are each 1.0 × 10 6 cells / ml. Seeded at concentration. KNK437 is added to the lower chamber so that the final concentration of HSG cells is 10 μM and that of other cells is 40 μM. After culturing in a carbon dioxide incubator for 3 days, the cells that have migrated through the membrane are stained, and the infiltration suppression effect is observed. Evaluation was made by comparison with a control group to which KNK437 was not added.
浸潤型癌細胞株のＨＳＧ、ＨＳＣ２、ＳＡＳ、ＨＳＣ３、ＫＢ、において、ＫＮＫ４３７投与群はＫＮＫ４３７非投与コントロール群と比較し浸潤抑制効果を示し、癌転移抑制効果が認められた。 In the invasive cancer cell lines HSG, HSC2, SAS, HSC3, and KB, the KNK437 administration group showed an invasion suppression effect as compared to the KNK437 non-administration control group, and a cancer metastasis suppression effect was observed.
（実施例５）ＫＮＫ４３７の坦癌マウスにおける癌転移抑制（血管新生阻害）効果
Ｃ３Ｈマウス頬部腫瘍由来癌細胞株ＳＱ−１９７９を、Ｃ３Ｈマウス（５週齢、雄）の背部皮下に接種し１週間後に腫瘍の形成を確認した。癌細胞移植後１週間目からＫＮＫ４３７をオリーブオイルに懸濁し、１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。ＫＮＫ４３７非投与群にはオリーブオイルのみ投与した。３週間隔日投与を行った後、腫瘍を摘出して組織染色により血管腔の形成を顕微鏡観察した。結果を図１に示す。
(Example 5) Effect of KNK437 on suppression of cancer metastasis (inhibition of angiogenesis) in cancer-bearing mice C3H mouse cheek tumor-derived cancer cell line SQ-1979 was inoculated subcutaneously on the back of C3H mice (5 weeks old, male). Tumor formation was confirmed after a week. From one week after the transplantation of cancer cells, KNK437 was suspended in olive oil and administered intraperitoneally at 100 mg / kg. Only olive oil was administered to the KNK437 non-administered group. After administration every 3 weeks, the tumor was removed and the formation of blood vessel cavity was observed with a microscope by tissue staining. The results are shown in FIG.
図１の結果からわかるように、ＫＮＫ４３７投与群では、血管腔の形成が抑制された。 As can be seen from the results in FIG. 1, the formation of blood vessel cavities was suppressed in the KNK437 administration group.
（実施例６）ＫＮＫ４３７の坦癌マウスにおける癌転移抑制（癌浸潤抑制）効果
Ｃ３Ｈマウス頬部腫瘍由来癌細胞株ＳＱ−１９７９を、Ｃ３Ｈマウス（５週齢、雄）の背部皮下に接種し１週間後に腫瘍の形成を確認した。癌細胞移植後１週間目からＫＮＫ４３７をオリーブオイルに懸濁し、１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。コントロール群はＫＮＫ４３７を投与せずオリーブオイルのみ投与した。３週間隔日投与を行った後、移植した背部を開き腫瘍の浸潤程度を目視で観察した。結果を図２に示す。
(Example 6) Effect of KNK437 on suppression of cancer metastasis (cancer invasion suppression) in cancer-bearing mice C3H mouse cheek tumor-derived cancer cell line SQ-1979 was inoculated subcutaneously on the back of C3H mice (5 weeks old, male). Tumor formation was confirmed after a week. From one week after the transplantation of cancer cells, KNK437 was suspended in olive oil and administered intraperitoneally at 100 mg / kg. In the control group, KNK437 was not administered and only olive oil was administered. After administration every three weeks, the transplanted back was opened and the degree of tumor invasion was visually observed. The results are shown in FIG.
図２の結果からわかるように、ＫＮＫ４３７はマウス癌細胞株の浸潤を抑制した。ＫＮＫ４３７投与群で顕著に腫瘍の大きさが小さかった。 As can be seen from the results in FIG. 2, KNK437 inhibited invasion of mouse cancer cell lines. The tumor size was remarkably small in the KNK437 administration group.
本発明によれば、副作用が少ない、血管新生阻害剤および癌転移抑制剤を得ることができ、これらは、癌等の疾病治療並びに予防に有効であり、医薬品や医薬部外品として用いることができる。 According to the present invention, an angiogenesis inhibitor and a cancer metastasis inhibitor with few side effects can be obtained, which are effective for the treatment and prevention of diseases such as cancer, and can be used as pharmaceuticals and quasi drugs. it can.
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