JP2010090067A - Nitrogen-containing heterocyclic derivative - Google Patents
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Abstract
Description
ヒスタミンは肥満細胞、肺、肝臓、及び胃粘膜などで普段は細胞内の顆粒に貯蔵されており、細胞表面の抗体に抗原が結合するなどの外部刺激を受けて細胞外へ放出される。例えば、肥満細胞が外部から進入した抗原で刺激されると、ヒスタミンは肥満細胞から放出され、血管や平滑筋上に存在するヒスタミンH1(H1)受容体を刺激することによりアレルギー反応を引きおこす。また、胃粘膜上のECL細胞(enterochromaffin−like cell)から放出されたヒスタミンは壁細胞上のヒスタミンH2(H2)受容体を刺激し、胃酸分泌を促進する。これらの事実に基づき、アレルギー疾患治療薬、又は胃潰瘍治療薬としてH1受容体拮抗物質、又はH2受容体拮抗物質の開発が行われ、現在は医薬品として広く使用されている。 Histamine is usually stored in intracellular granules such as mast cells, lungs, liver, and gastric mucosa, and is released to the outside by external stimuli such as binding of antigens to cell surface antibodies. For example, when mast cells are stimulated with an antigen that has entered from the outside, histamine is released from the mast cells and causes an allergic reaction by stimulating histamine H1 (H1) receptors present on blood vessels and smooth muscles. Also, histamine released from ECL cells on the gastric mucosa stimulates histamine H2 (H2) receptors on mural cells and promotes gastric acid secretion. Based on these facts, H1 receptor antagonists or H2 receptor antagonists have been developed as therapeutic agents for allergic diseases or gastric ulcers, and are now widely used as pharmaceuticals.
さらに、ヒスタミンは神経伝達物質として中枢神経及び末梢神経に存在するヒスタミン受容体(ヒスタミンH3(H3)受容体)に作用し、種々の生理機能を発揮することが明らかになった。この受容体は1999年にクローニングされ、その遺伝子配列およびアミノ酸配列が明らかになったが、H1受容体及びH2受容体とのアミノ酸配列相同性は、それぞれ22%、及び21.4%と低いものであった(非特許文献1参照)。H3受容体はシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの合成と遊離を制御するオートレセプターとして機能することが示された(非特許文献2参照)。また、H3受容体は、ヒスタミンの放出を制御するとともに、アセチルコリン、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンといった他の神経伝達物質の放出をも制御することが明らかとなった(非特許文献3参照)。これらの事実は、選択的H3受容体調節物質が神経における神経伝達物質の放出異常に関連した各種疾患の治療薬になりうることを示唆している。 Furthermore, it has been clarified that histamine acts as a neurotransmitter on a histamine receptor (histamine H3 (H3) receptor) present in the central nerve and peripheral nerve and exhibits various physiological functions. This receptor was cloned in 1999 and its gene sequence and amino acid sequence were clarified, but the amino acid sequence homology with H1 receptor and H2 receptor was as low as 22% and 21.4%, respectively. (Refer nonpatent literature 1). It has been shown that the H3 receptor exists in the presynaptic membrane and functions as an autoreceptor that controls histamine synthesis and release (see Non-Patent Document 2). It has also been clarified that the H3 receptor controls the release of histamine and other neurotransmitters such as acetylcholine, serotonin, dopamine, and noradrenaline (see Non-Patent Document 3). These facts suggest that selective H3 receptor modulators can be therapeutic agents for various diseases related to abnormal neurotransmitter release in nerves.
実際、合成化合物を用いた動物モデルでの検討結果は、H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質が、認知症、アルツハイマー病(非特許文献4及び5参照)、注意欠陥・多動性症(非特許文献6参照)、統合失調症(非特許文献7参照)、てんかん、中枢性痙攣などの治療薬として利用できる可能性を示している。 In fact, the results of studies in animal models using synthetic compounds show that H3 receptor antagonists or inverse agonists are dementia, Alzheimer's disease (see Non-Patent Documents 4 and 5), attention deficit / hyperactivity disorder ( It shows the possibility that it can be used as a therapeutic agent for non-patent document 6), schizophrenia (see non-patent document 7), epilepsy, central convulsions and the like.
また、H3受容体が摂食行動に関与することが示されており(非特許文献8参照)、H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症などの代謝系疾患も想定される。 In addition, it has been shown that H3 receptor is involved in eating behavior (see Non-Patent Document 8), and as an adaptation disease of H3 receptor antagonist or inverse agonist, eating disorder, obesity, diabetes, high fat Metabolic diseases such as blood pressure are also envisaged.
また、ヒスタミンは脳内の日周リズムを調節し、覚醒と睡眠のバランスを保つ役割があることが示されており(非特許文献9及び10参照)、H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病など睡眠障害に伴う疾患も想定される。 Histamine has been shown to regulate the daily rhythm in the brain and maintain a balance between arousal and sleep (see Non-Patent Documents 9 and 10), an H3 receptor antagonist, or an inverse agonist Diseases associated with sleep disorders such as sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorders, and depression are also assumed.
さらに、H3受容体は鼻粘膜の交感神経に存在していることが示され、H3受容体拮抗物質とH1受容体拮抗物質の併用により鼻閉が顕著に改善されることが報告されている(非特許文献11参照)。このことは、H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質は単独で、又はH1受容体拮抗物質との併用でアレルギー性鼻炎等の治療に有用である可能性を示している。 Furthermore, it has been shown that the H3 receptor is present in the sympathetic nerve of the nasal mucosa, and it has been reported that nasal congestion is markedly improved by the combined use of the H3 receptor antagonist and the H1 receptor antagonist ( Non-patent document 11). This indicates that the H3 receptor antagonist or inverse agonist may be useful for the treatment of allergic rhinitis and the like alone or in combination with the H1 receptor antagonist.
H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質については、複数のレビューにまとめられており(非特許文献12〜15参照)、これらを参照することができる。初期にはヒスタミン自身をリード化合物としたイミダゾール系化合物が数多く報告されたが、薬物代謝酵素チトクロムP450(CYP)の阻害作用等の懸念が示され、医薬品として開発されるには至っていない。 H3 receptor antagonists or inverse agonists are summarized in multiple reviews (see Non-Patent Documents 12 to 15), and these can be referred to. Initially, many imidazole compounds using histamine itself as a lead compound were reported, but concerns about the inhibitory action of the drug metabolizing enzyme cytochrome P450 (CYP) and the like have been shown, and they have not been developed as pharmaceutical products.
最近になって、非イミダゾール系のH3受容体拮抗物質あるいは逆作動物質の文献及び特許が数多く報告されている(特許文献1〜10参照)。 Recently, many literatures and patents on non-imidazole H3 receptor antagonists or inverse agonists have been reported (see Patent Literatures 1 to 10).
また、ベンズイミダゾール構造やアザインドール構造を有するヒスタミンH3受容体拮抗物質も報告されている(特許文献11〜13参照)。しかし、本発明に開示された構造を有する化合物についての報告はない。 A histamine H3 receptor antagonist having a benzimidazole structure or an azaindole structure has also been reported (see Patent Documents 11 to 13). However, there is no report about the compound having the structure disclosed in the present invention.
本発明の目的は、ヒスタミンH3受容体へのヒスタミンの結合に対し強力な阻害作用を有し、ヒスタミンH3受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防剤又は治療剤を見いだすことにある。 The object of the present invention is to have a strong inhibitory action on the binding of histamine to the histamine H3 receptor, such as disorders caused by the histamine H3 receptor such as dementia, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity disorder For diseases such as schizophrenia, epilepsy, central convulsions, eating disorders, obesity, diabetes, hyperlipidemia, sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorders, depression, or allergic rhinitis To find preventive or therapeutic agents.
本発明者らは上記目的のため鋭意研究を行った結果、含窒素複素環誘導体が、ヒスタミンH3受容体へのヒスタミンの結合に対して強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(I)式(1)
As a result of intensive studies for the above purpose, the present inventors have found that a nitrogen-containing heterocyclic derivative has a strong inhibitory activity on the binding of histamine to the histamine H3 receptor, and completed the present invention. .
That is, the present invention
(I) Formula (1)
{式(1)中、Qは、下記式(A)又は(B)で表される基を示し、
{In formula (1), Q represents a group represented by the following formula (A) or (B);
X2は、窒素原子又はCR5Bであり、
X3は、窒素原子又はCR5Cであり、
X4は、窒素原子又はCR5Dであり、
X5は、窒素原子又はCR5Eであり、
ただし、X1〜X5のいずれか1つが窒素原子であり、
R5A〜R5Eは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシを示し、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C7環状アルキル、−C(O)R6又は−SO2R7を示し、
R2及びR3は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル又はC3〜C7環状アルキルを示し、
又はR2及びR3は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3〜7員の飽和複素環(該飽和複素環はC1〜C6アルキルで置換されてもよい)を形成し、
R4は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルはC3〜C7環状アルキルで置換されてもよい)又はC3〜C7環状アルキル(該C3〜C7環状アルキルはC1〜C6アルキルで置換されてもよい)を示し、
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、C3〜C7環状アルキル(該C3〜C7環状アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、アリール、ヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、「ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C12ジアルキルアミノ、C2〜C7アルカノイル、C1〜C6アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、C2〜C7アルキルアミノカルボニル、C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環が結合したカルボニル、カルバモイル、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環又はヘテロアリール」より選ばれる同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環(該単環式飽和複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)又は−NR8R9で示される基を示し、
R7は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、C3〜C7環状アルキル(該C3〜C7環状アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、アリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい)を示し、
R8及びR9は、同一又は異なって、水素原子、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、C3〜C7環状アルキル(該C3〜C7環状アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、アリール(該アリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい)を示し、
p、q及びnは、同一又は異なって、0〜2の整数を示す}
で表される含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩であり、
X 2 is a nitrogen atom or CR 5B ,
X 3 is a nitrogen atom or CR 5C ,
X 4 is a nitrogen atom or CR 5D ,
X 5 is a nitrogen atom or CR 5E ,
However, it is any one of nitrogen atom of X 1 ~X 5,
R 5A to R 5E are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
R 1 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cyclic alkyl, —C (O) R 6 or —SO 2 R 7 ,
R 2 and R 3 are the same or different and each represents C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cyclic alkyl;
Or R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom form a 3-7 membered saturated heterocycle bonded to each other (the saturated heterocycle may be substituted with C 1 -C 6 alkyl). ,
R 4 is, C 1 -C 6 alkyl (wherein C 1 -C 6 alkyl may be substituted with C 3 -C 7 cyclic alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl (said C 3 -C 7 cycloalkyl May be substituted with C 1 -C 6 alkyl),
R 6 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy (the C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy is substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heteroaryl. may be), C 3 -C 7 cycloalkyl (said C 3 -C 7 cyclic alkyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy may be substituted by aryl or heteroaryl) , Aryl, heteroaryl (the aryl or heteroaryl is “halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 2 -C 12 dialkylamino, C 2 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, nitro, cyano, C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 13 di Alkylaminocarbonyl, carbonyl, carbamoyl, to which a monocyclic saturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring is bonded, selected from nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring Optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from "monocyclic saturated heterocyclic ring or heteroaryl containing one or more heteroatoms", nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring monocyclic saturated heterocyclic ring (monocyclic saturated heterocyclic ring containing one or more hetero atoms selected from, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, substituted aryl or heteroaryl Or a group represented by -NR 8 R 9 ,
R 7 is C 1 -C 6 alkyl (the C 1 -C 6 alkyl may be substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heteroaryl), C 3 -C 7 cyclic alkyl (which is C 3 -C 7 cyclic alkyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy may be substituted by aryl or heteroaryl), aryl or heteroaryl (wherein aryl or heteroaryl are halogen , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy or cyano may be substituted)
R 8 and R 9 are the same or different and each is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl (the C 1 -C 6 alkyl may be substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heteroaryl. ), C 3 -C 7 cyclic alkyl (the C 3 -C 7 cyclic alkyl may be substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heteroaryl), aryl ( The aryl may be substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy or cyano, or heteroaryl (the heteroaryl is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy; may be substituted with hydroxy or cyano) indicates,
p, q and n are the same or different and represent an integer of 0 to 2}
A nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(II)式(1)において、
X1〜X5のいずれか1つが窒素原子であり、他はCHであり、
R1が−C(O)R6であり、
R6がC1〜C6アルコキシ、フェニル(該フェニルは、ハロゲン又はシアノで置換されても良い)又は環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環であり、
p、q及びnが1である請求項1記載の含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩であり、
(II) In formula (1),
Any one of X 1 to X 5 is a nitrogen atom, the other is CH,
R 1 is —C (O) R 6 ;
R 6 is C 1 -C 6 alkoxy, phenyl (the phenyl may be substituted with halogen or cyano) or a monocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring A saturated heterocyclic ring of formula,
The nitrogen-containing heterocyclic derivative according to claim 1, wherein p, q and n are 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(III)(I)又は(II)に記載の含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。 (III) Dementia, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity characterized by containing the nitrogen-containing heterocyclic derivative according to (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Sexual disorders, schizophrenia, epilepsy, central convulsions, eating disorders, obesity, diabetes, hyperlipidemia, sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorders, depression, or allergic rhinitis It is a prophylactic or therapeutic agent.
本発明の化合物が、優れたヒスタミンH3受容体拮抗作用を有することを見出した。 It has been found that the compound of the present invention has an excellent histamine H3 receptor antagonistic action.
本明細書で用いられる用語は、以下に定義される通りである。 Terms used herein are as defined below.
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。 In the present invention, the “halogen atom” refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
「C1〜C6アルキル」とは、炭素数1〜6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はn−ヘキシル等の基を示す。 “C 1 -C 6 alkyl” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec A group such as -butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl or n-hexyl is shown.
「C3〜C7環状アルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの基を示す。 “C 3 -C 7 cyclic alkyl” refers to a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
「C1〜C6アルコキシ」とは、炭素数1〜6個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ又はn−ヘキシルオキシ等の基を示す。 “C 1 -C 6 alkoxy” refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, A group such as sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy or n-hexyloxy is shown.
「C2〜C7アルコキシカルボニル」とは、炭素数1〜6個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル又はn−ヘキシルオキシカルボニル等の基を示す。 “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl” refers to a carbonyl group to which a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is bonded. For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, A group such as isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl or n-hexyloxycarbonyl is shown.
「C1〜C6アルキルアミノ」とは、炭素数1〜6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ又はn−ヘキシルアミノ等の基を示す。 “C 1 -C 6 alkylamino” refers to an amino group substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylamino, ethylamino, n-propylamino. , Isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, neopentylamino or n-hexylamino.
「C2〜C12ジアルキルアミノ」とは、2つの炭素数1〜6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、N,N−イソプロピルメチルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、N,N−sec−ブチルエチルアミノ、N,N−tert−ブチルメチルアミノ、ジ−n−ペンチルアミノ、N,N−イソペンチルメチルアミノ、N,N−ネオペンチルメチルアミノ又はジ−n−ヘキシルアミノ等の基を示す。 “C 2 -C 12 dialkylamino” refers to an amino group substituted with two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as dimethylamino, diethylamino, di-n -Propylamino, N, N-isopropylmethylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, N, N-sec-butylethylamino, N, N-tert-butylmethylamino, di-n-pentylamino, N , N-isopentylmethylamino, N, N-neopentylmethylamino, or di-n-hexylamino.
「C2〜C7アルカノイル」とは、炭素数1〜6個のアルキル基が結合したカルボニル基を示し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ペンタノイル、3−メチルブチリル、4,4−ジメチルペンタノイル又はヘプタノイル等の基を示す。 “C 2 -C 7 alkanoyl” refers to a carbonyl group to which an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded. For example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, pentanoyl, 3-methylbutyryl, 4,4- A group such as dimethylpentanoyl or heptanoyl is shown.
「C1〜C6アルキルスルホニル」とは、炭素数1〜6個のアルキル基で置換されたスルホニル基を示し、例えば、メタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンタンスルホニル又はヘプタンスルホニル等の基を示す。 “C 1 -C 6 alkylsulfonyl” refers to a sulfonyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulfonyl, isobutanesulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentane. A group such as sulfonyl or heptanesulfonyl is shown.
「C2〜C7アルキルアミノカルボニル」とは、炭素数1〜6個の直鎖状又は分枝状のアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、sec−ブチルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル又はn−ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。 “C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl” refers to a carbonyl group to which a linear or branched alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms is bonded, and examples thereof include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n -Propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, sec-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, isopentylaminocarbonyl, neopentylaminocarbonyl or n-hexyl A group such as aminocarbonyl is shown.
「C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル」とは、炭素数2〜12個のジアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−n−プロピルアミノカルボニル、N,N−イソプロピルメチルアミノカルボニル、ジ−n−ブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル基、N,N−sec−ブチルエチルアミノカルボニル、N,N−tert−ブチルメチルアミノカルボニル、ジ−n−ペンチルアミノカルボニル、N,N−イソペンチルメチルアミノカルボニル、N,N−ネオペンチルメチルアミノカルボニル又はジ−n−ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。 “C 3 -C 13 dialkylaminocarbonyl” refers to a carbonyl group to which a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms is bonded, and examples thereof include dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, di-n-propylaminocarbonyl, N, N-isopropylmethylaminocarbonyl, di-n-butylaminocarbonyl, diisobutylaminocarbonyl group, N, N-sec-butylethylaminocarbonyl, N, N-tert-butylmethylaminocarbonyl, di-n-pentylaminocarbonyl, A group such as N, N-isopentylmethylaminocarbonyl, N, N-neopentylmethylaminocarbonyl or di-n-hexylaminocarbonyl is shown.
「環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される1個以上のヘテロ原子を含む3員〜7員の単環式の飽和複素環を示し、1〜2個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、1−アジリジニル、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4−ピペリジニル、1−アゼパニル、1−イミダゾリジニル、1−ピラゾリジニル、1−ピペラジニル、3−オキサゾリジニル、モルホリノ、1−チオモルホリニル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、4−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキソ−4−テトラヒドロチオピラニル又は1,4,5、6−テトラヒドロピリダジン−3−イル等の基を示す。 “Monocyclic saturated heterocycle containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring” means one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur atoms Represents a 3- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring containing 1 and 2 and may be substituted with 1 to 2 oxo groups. For example, 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 4-piperidinyl, 1-azepanyl, 1-imidazolidinyl, 1-pyrazolidinyl, 1-piperazinyl, 3-oxazolidinyl, morpholino, 1-thiomorpholinyl, 2-oxopyrrolidine -1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 4-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydrothiopyranyl, 1 , 1-dioxo-4-tetrahydrothiopyranyl or 1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl.
「環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環が結合したカルボニル」とは、上記「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される1個以上のヘテロ原子を含む3員〜7員の単環式の飽和複素環」が結合したカルボニル基を示し、例えば、アジリジン−1−カルボニル、アゼチジン−1−カルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、アゼパン−1−カルボニル、イミダゾリジン−1−カルボニル、ピラゾリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、オキサゾリジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル又はチオモルホリン−1−カルボニル等の基を示す。 The “carbonyl having a monocyclic saturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring” is selected from the above “nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms” A 3 to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms ”, for example, aziridine-1-carbonyl, azetidine-1-carbonyl, pyrrolidine-1-carbonyl, Piperidine-1-carbonyl, azepan-1-carbonyl, imidazolidine-1-carbonyl, pyrazolidine-1-carbonyl, piperazine-1-carbonyl, oxazolidine-1-carbonyl, morpholine-1-carbonyl, thiomorpholine-1-carbonyl, etc. The group of is shown.
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3〜7員の飽和複素環」とは、1−アジリジニル、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ又は1−アゼパニル基を示す。 The “3- to 7-membered saturated heterocycle bonded to each other together with adjacent nitrogen atoms” refers to a 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino or 1-azepanyl group.
「アリール」とは、炭素原子数6から18個で構成される単環式から4環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。 “Aryl” is a monocyclic to tetracyclic aromatic carbocyclic group composed of 6 to 18 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthrenyl group, a tetracenyl group. And pyrenyl group.
「ヘテロアリール」とは、5員〜6員の単環式又は9員〜10員の双環式の芳香族複素環からなる基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル等の基が挙げられる。さらに詳しくは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−4−イル、キノリン−6−イル、キノリン−8−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−6−イル、キナゾリン−2−イル、キナゾリン−5−イル、キノキサリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、ピロール−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、インドール−2−イル、インドール−5−イル、インドール−7−イル、ベンゾフラン−3−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル、インダゾール−5−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル又はベンゾトリアゾール−4−イル等の基を示す。 “Heteroaryl” refers to a group consisting of a 5- to 6-membered monocyclic or 9- to 10-membered bicyclic aromatic heterocycle, such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl. , Quinazolinyl, quinoxalinyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoimidazolyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl or benzotriazolyl Groups. More specifically, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2- Yl, quinolin-2-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl, quinolin-8-yl, isoquinolin-1-yl, isoquinolin-6-yl, quinazolin-2-yl, quinazolin-5-yl, Quinoxalin-2-yl, quinoxalin-6-yl, pyrrol-3-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, thiophen-2-yl, thiophen-3-yl, pyrazol-3-yl, pyrazole- 4-yl, imidazol-2-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, isoxazol-3-yl, thiazole-2 Yl, thiazol-5-yl, isothiazol-4-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, indol-2-yl, indol-5-yl, indol-7-yl, benzofuran-3-yl , Benzothiophen-3-yl, benzimidazol-2-yl, indazol-5-yl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl or benzotriazol-4-yl.
本発明において、医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−2−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの1種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、4−フェニルシクロヘキシルアミン、2−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。 In the present invention, pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid , Citric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, galactal Salts with acids, organic acids such as naphthalene-2-sulfonic acid, salts with one or more metal ions such as lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, aluminum ion, ammonia Arginine, lysine, piperazine, choline, diethylamine, 4-phenylsilane B hexylamine, 2-aminoethanol, salts with amines such as benzathine.
本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。 The compounds of the present invention may also exist as various solvates. Moreover, it may be a hydrate from the viewpoint of applicability as a medicine.
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。 The compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, racemates and the like.
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析等に有用である。 The compounds of the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful in, for example, metabolism and pharmacokinetic studies, biological analysis as receptor ligands, and the like.
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、例えば水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。 The compounds of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents into a pharmaceutical formulation. Examples of the carrier, excipient, and diluent include water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water Various oils such as syrup, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil and the like are included.
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調整剤、溶解剤等の添加剤を混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して1回の投与量として0.001〜500mgを1日1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。 In addition, additives such as extenders, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers that are generally used as necessary are mixed with the above carriers, excipients or diluents, and tablets are prepared by conventional formulation techniques. , Pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, skin patches and the like. The compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in an amount of 0.001 to 500 mg once a day or divided into several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。 Desirable profiles of the compound of the present invention include excellent drug efficacy, excellent pharmacokinetics, excellent physical properties, low toxicity, and the like.
本発明の化合物の1つの好ましい態様は、前記式(1)において、
X1〜X5のいずれか1つが窒素原子であり、他はCHであり、
R1が−C(O)R6であり、
R6がC1〜C6アルコキシ、フェニル(該フェニルは、ハロゲン又はシアノで置換されても良い)又は環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環であり、
p、q及びnが1である含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩である。
One preferred embodiment of the compound of the present invention is the above formula (1):
Any one of X 1 to X 5 is a nitrogen atom, the other is CH,
R 1 is —C (O) R 6 ;
R 6 is C 1 -C 6 alkoxy, phenyl (the phenyl may be substituted with halogen or cyano) or a monocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring A saturated heterocyclic ring of formula,
A nitrogen-containing heterocyclic derivative in which p, q and n are 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の化合物は、下記の方法により製造できる。
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式に示す方法に従って製造できる。下記反応式1〜13において、R1、R2、R3、R4、R6、n、p及びqは前記と同義である。また、R5は、R5A、R5B、R5C、R5D又はR5E(R5A〜R5Eは前記と同義)のいずれかを示し、Y1、Y2、Y3及びY4は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基、又は水酸基を示し、Z1及びZ2は、ハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、RA及びRBは、同一又は異なって、水素原子、C1〜C5アルキル基(該C1〜C5アルキル基はC3〜C7環状アルキル基で置換されてもよい)又はC3〜C7環状アルキル基を示すか、或いはRA及びRBは、隣接するカルボニル基と一緒になって互いに結合した3〜7員の飽和環状アルキルケトン(該飽和環状アルキルケトンはC1〜C6アルキルで置換されてもよい)を形成する。
The compound of the present invention can be produced by the following method.
The compound of the present invention can be produced by a known organic chemical method, for example, according to the method shown in the following reaction formula. In the following reaction formulas 1 to 13, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , n, p, and q are as defined above. R 5 represents R 5A , R 5B , R 5C , R 5D or R 5E (R 5A to R 5E are as defined above), and Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are Elimination of halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom or organic sulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group, phenylsulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc. A group or a hydroxyl group, Z 1 and Z 2 represent a leaving group such as a halogen atom or an organic sulfonyloxy group, and R A and R B are the same or different and represent a hydrogen atom, C 1 -C 5 alkyl; group or (wherein C 1 -C 5 alkyl groups are C 3 -C 7 cyclic alkyl may be substituted with group), or C 3 -C 7 cyclic alkyl group, or R a and R B, adjacent carbonyl Bond together with the group 3-7 membered saturated cyclic alkyl ketones that (saturated cyclic alkyl ketones C 1 may be substituted with -C 6 alkyl) to form a.
以下、反応式1で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(2)から本発明の化合物(1−1)を製造するための工程である。
(反応式1)
Hereafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 1 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-1) of the present invention from the compound (2).
(Reaction Formula 1)
(工程1a)
工程1aは、化合物(2)と化合物(3)とをカップリング反応により縮合して化合物(4)を得るための工程である。化合物(2)及び化合物(3)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Y1がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシル基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、2−ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜120℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
また、Y1が水酸基である場合、該カップリング反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジtertブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 1a)
Step 1a is a step for obtaining compound (4) by condensing compound (2) and compound (3) by a coupling reaction. Compound (2) and compound (3) are known compounds or compounds that can be easily synthesized from known compounds.
When Y 1 is a leaving group such as a halogen atom or an organic sulfonyloxy group, the coupling reaction generally involves alkylation of the hydroxyl group of phenol in the presence or absence of a base in a solvent or without a solvent. It can be implemented by a conventional method. Moreover, additives, such as potassium iodide and sodium bromide, can be added as needed. Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Of these, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide, 2-butanone or acetonitrile is preferable. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 15 ° C to 120 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
When Y 1 is a hydroxyl group, the coupling reaction includes Mitsunobu reaction. For example, organic phosphorus compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine and diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, diazodicarboxylate Examples thereof include a method in which a reagent combined with an azo compound such as tertbutyl or a phosphorus ylide reagent such as cyanomethyltributylphosphorane is present in a solvent. Examples of the solvent used in this reaction include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N-dimethylformamide; Amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile or a mixed solvent thereof includes, among these, tetrahydrofuran or toluene. preferable. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 120 ° C, preferably 15 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
(工程2)
工程2は、化合物(4)と化合物(5)とをカップリング反応により縮合して化合物(6)を得るための工程である。化合物(5)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させることにより実施できる。また、必要に応じて、例えば、フッ化カリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜300℃、好ましくは、40℃〜180℃である。
(工程3)
工程3は、化合物(6)のニトロ基を還元して化合物(7)を得るための工程である。本工程は、ニトロ基をアミノ基に変換する一般的な還元反応により実施でき、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元反応、亜鉛、鉄、スズ又は塩化スズ(II)を用いた酸性条件下での還元反応、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元反応が挙げられる。具体例としては、例えば、パラジウム−炭素を触媒とし、エタノール溶媒中水素添加による接触還元反応を行うことにより実施できる。
(工程4)
工程4は、化合物(7)から本発明の化合物(1−1)を得るための工程である。該反応は、ベンゼン−1,2−ジアミン誘導体からベンズイミダゾール誘導体を合成する一般的な方法により実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でギ酸或いはその等価体を加えて反応させる方法が挙げられる。本反応で用いられるギ酸等価体としては、例えば、オルトギ酸トリエチル等のトリアルコキシメタン類;ジメチルホルムアミドジメチルアセタール等のジアルコキシアミノメタン類;tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン等のアルコキシジアミノメタン類;ホルムイミド酸メチル等のホルムイミド酸エステル類;ホルムアミド;ホルムアミジン;トリアジンが挙げられる。本反応で用いられる酸としては、例えば、酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類;塩酸、硫酸水素ナトリウム等の無機酸類;塩化トリメチルシラン、亜リン酸トリフェニル等のルイス酸類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜300℃、好ましくは、15℃〜180℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
また、本発明の化合物(1−1)は、化合物(6)から1段階の反応によって製造することもできる。該反応は、工程3と工程4の反応条件を組み合わせることによって実施でき、例えば、鉄又は塩化スズ(II)等を用いた酸性条件下での還元反応時にギ酸或いはその等価体を共存させて反応させる方法が挙げられる。
(Process 2)
Step 2 is a step for obtaining compound (6) by condensing compound (4) and compound (5) by a coupling reaction. Compound (5) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The coupling reaction can be carried out by reacting in a solvent or without a solvent in the presence or absence of a base. Moreover, additives, such as potassium fluoride, can be added as needed. Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Is mentioned. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 300 ° C, preferably 40 ° C to 180 ° C.
(Process 3)
Step 3 is a step for obtaining the compound (7) by reducing the nitro group of the compound (6). This step can be performed by a general reduction reaction in which a nitro group is converted to an amino group. For example, catalytic reduction reaction by hydrogenation using a catalyst such as palladium-carbon, platinum, Raney nickel, rhodium-alumina, zinc, iron, etc. , Reduction reaction under acidic conditions using tin or tin (II) chloride, and reduction reaction using a metal hydride such as lithium aluminum hydride. As a specific example, for example, it can be carried out by using palladium-carbon as a catalyst and performing a catalytic reduction reaction by hydrogenation in an ethanol solvent.
(Process 4)
Step 4 is a step for obtaining the compound (1-1) of the present invention from the compound (7). The reaction can be carried out by a general method for synthesizing a benzimidazole derivative from a benzene-1,2-diamine derivative. For example, formic acid or an equivalent thereof can be obtained in a solvent or without a solvent in the presence or absence of an acid. In addition, the method of making it react is mentioned. Examples of formic acid equivalents used in this reaction include trialkoxymethanes such as triethyl orthoformate; dialkoxyaminomethanes such as dimethylformamide dimethyl acetal; alkoxydiaminomethanes such as tert-butoxybis (dimethylamino) methane; Formic acid esters such as methyl formimidate; formamide; formamidine; triazine. Examples of the acid used in this reaction include organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid; inorganic acids such as hydrochloric acid and sodium hydrogensulfate; Lewis acids such as trimethylsilane chloride and triphenyl phosphite. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Is mentioned. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 300 ° C, preferably 15 ° C to 180 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
The compound (1-1) of the present invention can also be produced from the compound (6) by a one-step reaction. The reaction can be carried out by combining the reaction conditions of step 3 and step 4, for example, reaction in the presence of formic acid or its equivalent in the reduction reaction under acidic conditions using iron or tin (II) chloride. The method of letting it be mentioned.
また、本発明の化合物(1−1)は、反応式2に示す通りに、反応式1で製造した化合物(1−1)においてR1=tert−ブトキシカルボニル基である化合物(1−2)から製造することもできる。
(反応式2)
Further, the compound (1-1) of the present invention is a compound (1-2) in which R 1 = tert-butoxycarbonyl group in the compound (1-1) produced by the reaction formula 1, as shown in the reaction formula 2. Can also be manufactured.
(Reaction Formula 2)
(工程5a)
工程5aは、化合物(1−2)のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護して化合物(8)を得るための工程である。該反応は、一般的なtert−ブトキシカルボニル基の脱保護の方法により実施でき、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、(T.W.Greene and P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis)に記載されている方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜40℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 5a)
Step 5a is a step for obtaining compound (8) by deprotecting the tert-butoxycarbonyl group of compound (1-2). The reaction can be carried out by a general method of deprotecting a tert-butoxycarbonyl group. For example, a method of reacting in the presence or absence of a strong acid in a solvent, a method of reacting in a solvent in the presence of a base, etc. (T. W. Greene and PMGM Wuts Protective Groups in Organic Synthesis) or a method analogous thereto. Examples of the acid used in this reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid. Examples of the base used in this reaction include sodium hydroxide and potassium hydroxide. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Is mentioned. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 15 ° C. to 40 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
(工程6)
工程6は、化合物(8)と化合物(9)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−1)を得るための工程である。化合物(9)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Y2がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該カップリング反応としては、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で化合物(8)と化合物(9)とを反応させる方法が挙げられる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
また、R1が−C(O)R6でありY2が水酸基である場合、該カップリング反応は、一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を1−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を縮合剤存在下アミンと反応させる方法が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられる縮合剤としては、例えば、3−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜40℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 6)
Step 6 is a step for obtaining the compound (1-1) of the present invention by condensing the compound (8) and the compound (9) by a coupling reaction. Compound (9) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound.
When Y 2 is a leaving group such as a halogen atom or an organic sulfonyloxy group, the coupling reaction includes reacting compound (8) and compound (9) in a solvent in the presence or absence of a base. The method of letting it be mentioned. Moreover, additives, such as potassium iodide and sodium bromide, can be added as needed. Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Of these, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or acetonitrile is preferable. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 15 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
When R 1 is —C (O) R 6 and Y 2 is a hydroxyl group, the coupling reaction can be carried out by a general method of amidation of carboxylic acid. For example, carboxylic acid is converted to carboxylic acid chloride. And a method of reacting with an amine after being led to a carboxylic acid halide such as carboxylic acid bromide, a method of reacting a mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarbonate, etc. with an amine, a carboxylic acid with 1-benzotriazolyl ester, Examples thereof include a method of reacting with an amine after being led to an active ester such as succinimidyl ester, and a method of reacting a carboxylic acid with an amine in the presence of a condensing agent. These reactions can all be performed in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the condensing agent used in this reaction include 3- (3-dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, carbonyldiimidazole and the like. Activating agents such as hydroxybenzotriazole and hydroxysuccinimide can be used. Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate. Examples of the solvent used in this reaction include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N-dimethylformamide; Amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof. Among these, toluene, Tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide is preferred. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 120 ° C, preferably 15 ° C to 40 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
また、本発明の化合物(1−1)は、反応式3に示す通りに化合物(10)から製造することもできる。
(反応式3)
Moreover, the compound (1-1) of this invention can also be manufactured from a compound (10) as shown in Reaction formula 3.
(Reaction Formula 3)
(工程1b)
工程1bは、化合物(10)と化合物(3)とをカップリング反応により縮合して化合物(11)を得るための工程である。化合物(10)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、反応式1の工程1aと同様の方法により実施できる。
(Step 1b)
Step 1b is a step for condensing compound (10) and compound (3) by a coupling reaction to obtain compound (11). Compound (10) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The coupling reaction can be carried out by the same method as in step 1a of reaction scheme 1.
(工程7a)
工程7aは、化合物(11)と化合物(12)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−1)を得るための工程である。化合物(12)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でベンズイミダゾールの窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜300℃、好ましくは、15℃〜160℃であり、反応時間は、通常1〜64時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 7a)
Step 7a is a step for obtaining the compound (1-1) of the present invention by condensing the compound (11) and the compound (12) by a coupling reaction. Compound (12) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The coupling reaction can be carried out by a general method for introducing a substituent into the nitrogen atom of benzimidazole in the presence or absence of a base in a solvent or without a solvent. Moreover, additives, such as potassium iodide and sodium bromide, can be added as needed. Examples of the base used in this reaction include sodium hydride, potassium hydride, n-butyl lithium, diisopropylethylamine, tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Among these, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile is preferable. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 300 ° C, preferably 15 ° C to 160 ° C, and the reaction time is usually 1 to 64 hours, preferably 1 to 12 hours.
また、化合物(11)は、反応式4に示す通りに化合物(10)から製造することもできる。
(反応式4)
Compound (11) can also be produced from compound (10) as shown in Reaction Scheme 4.
(Reaction Formula 4)
(工程8)
工程8は、化合物(10)と公知化合物(13)とをカップリング反応により縮合して化合物(14)を得るための工程である。化合物(10)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、2−ブタノンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 8)
Step 8 is a step for obtaining compound (14) by condensing compound (10) and known compound (13) by a coupling reaction. Compound (10) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The coupling reaction can be carried out by a general method in which phenol and an alkyl halide are reacted in the presence of a base in a solvent or without a solvent. Moreover, additives, such as potassium iodide and sodium bromide, can be added as needed. Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Of these, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and 2-butanone are preferable. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 15 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
(工程9a)
工程9aは、化合物(14)と化合物(15)とをカップリング反応により縮合して化合物(11)を得るための工程である。化合物(15)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で2級アミンとアルキルハライドとを反応させて3級アミンを得る一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜120℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 9a)
Step 9a is a step for obtaining compound (11) by condensing compound (14) and compound (15) by a coupling reaction. Compound (15) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The coupling reaction can be carried out by a general method for obtaining a tertiary amine by reacting a secondary amine with an alkyl halide in the presence or absence of a base in a solvent or without a solvent. Moreover, additives, such as potassium iodide and sodium bromide, can be added as needed. Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Of these, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile are preferable. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 15 ° C to 120 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
以下、反応式5で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(17)から本発明の化合物(1−3)を製造するための工程である。
(反応式5)
Hereafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 5 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-3) of the present invention from the compound (17).
(Reaction Formula 5)
(工程7b)
工程7bは、化合物(17)と化合物(12)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−3)を得るための工程である。化合物(17)は、反応式3の工程1b又は反応式4に示す方法と同様の方法により、化合物(16)から製造できる。化合物(16)は、例えば、(Bioorganic and Medicinal Chemistry,2007,350−364)に記載の方法に従って製造できる。該カップリング反応は、インダゾールの窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施でき、例えば、反応式3の工程7aと同様の方法が挙げられる。
(Step 7b)
Step 7b is a step for obtaining the compound (1-3) of the present invention by condensing the compound (17) and the compound (12) by a coupling reaction. Compound (17) can be produced from compound (16) by a method similar to the method shown in Reaction Scheme 3, Step 1b or Reaction Scheme 4. Compound (16) can be produced, for example, according to the method described in (Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 350-364). The coupling reaction can be carried out by a general method for introducing a substituent into the nitrogen atom of indazole. For example, the same method as in Step 7a of Reaction Scheme 3 can be mentioned.
また、本発明の化合物(1−3)は、反応式6に示す通りに、工程7bで製造した本発明の化合物(1−3)においてR1=tert−ブトキシカルボニル基である化合物(1−4)から製造することもできる。本製造は、反応式2に示す方法と同様の方法により実施できる。
(反応式6)
The compounds of the present invention (1-3), as shown in Scheme 6, R 1 = tert-butoxy compound is a carbonyl group in the compounds of the present invention prepared in step 7b (1-3) (1- It can also be manufactured from 4). This production can be carried out by the same method as shown in Reaction Scheme 2.
(Reaction Formula 6)
以下、反応式7で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(19)から本発明の化合物(1−5)を製造するための工程である。
(反応式7)
Hereafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 7 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-5) of the present invention from the compound (19).
(Reaction Formula 7)
(工程7c)
工程7cは、化合物(19)と化合物(12)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−5)を得るための工程である。化合物(19)は、反応式3の工程1b又は反応式4に示す方法と同様の方法により、化合物(18)から製造できる。化合物(18)は、例えば、(Tetrahedron Letters,2004,2317−2319)に記載の方法に従って製造できる。該カップリング反応は、7−アザインドールの1位窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施でき、例えば、反応式3の工程7aと同様の方法により実施できる。
(Step 7c)
Step 7c is a step for obtaining the compound (1-5) of the present invention by condensing the compound (19) and the compound (12) by a coupling reaction. Compound (19) can be produced from compound (18) by the same method as shown in Reaction Scheme 3, Step 1b or Reaction Scheme 4. Compound (18) can be produced, for example, according to the method described in (Tetrahedron Letters, 2004, 2317-2319). The coupling reaction can be carried out by a general method for introducing a substituent into the 1-position nitrogen atom of 7-azaindole, and for example, can be carried out by the same method as in step 7a of Reaction Scheme 3.
また、本発明の化合物(1−5)は、反応式8に示す通りに、工程7cで製造した本発明の化合物(1−5)においてR1=tert−ブトキシカルボニル基である化合物(1−6)から製造することもできる。本製造は、反応式2に示す方法と同様の方法により実施できる。
(反応式8)
In addition, as shown in Reaction Scheme 8, the compound (1-5) of the present invention is a compound (1-) wherein R 1 = tert-butoxycarbonyl group in the compound (1-5) of the present invention produced in Step 7c. It can also be produced from 6). This production can be carried out by the same method as shown in Reaction Scheme 2.
(Reaction Formula 8)
以下、反応式9で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(20)から本発明の化合物(1−7)を製造するための工程である。
(反応式9)
Hereinafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 9 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-7) of the present invention from the compound (20).
(Reaction Formula 9)
(工程7d)
工程7dは、化合物(20)と化合物(12)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−7)を得るための工程である。化合物(20)は、例えば、(Journal of Organic Chemistry,1968,3762−3766)に記載の方法に従って製造できる。該カップリング反応は、6−アザインドールの1位窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施でき、例えば、反応式3の工程7aと同様の方法により実施できる。
(Step 7d)
Step 7d is a step for condensing compound (20) and compound (12) by a coupling reaction to obtain compound (1-7) of the present invention. Compound (20) can be produced, for example, according to the method described in (Journal of Organic Chemistry, 1968, 3762-3766). The coupling reaction can be carried out by a general method for introducing a substituent into the 1-position nitrogen atom of 6-azaindole, and for example, can be carried out by the same method as in Step 7a of Reaction Scheme 3.
また、本発明の化合物(1−7)は、反応式10に示す通りに、反応式9の工程7dで製造した本発明の化合物(1−7)においてR1=tert−ブトキシカルボニル基である化合物(1−8)から製造することもできる。本製造は、反応式2に示す方法と同様の方法により実施できる。
(反応式10)
Further, as shown in Reaction Scheme 10, compound (1-7) of the present invention is R 1 = tert-butoxycarbonyl group in Compound (1-7) of the present invention prepared in Step 7d of Reaction Scheme 9. It can also be produced from compound (1-8). This production can be carried out by the same method as shown in Reaction Scheme 2.
(Reaction Formula 10)
以下、反応式11で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(21)から本発明の化合物(1−9)を製造するための工程である。
(反応式11)
Hereinafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 11 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-9) of the present invention from the compound (21).
(Scheme 11)
(工程10a)
工程10aは、化合物(21)と化合物(22)とをカップリング反応により縮合して化合物(23)を得るための工程である。化合物(21)及び化合物(22)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物(21)と化合物(22)を反応させることにより実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜120℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 10a)
Step 10a is a step for condensing compound (21) and compound (22) by a coupling reaction to obtain compound (23). Compound (21) and compound (22) are known compounds or compounds that can be easily synthesized from known compounds. The coupling reaction can be carried out by reacting compound (21) with compound (22) in the presence or absence of a base, in a solvent or without a solvent. Moreover, additives, such as potassium iodide and sodium bromide, can be added as needed. Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases. Examples of the solvent used in this reaction include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N-dimethylformamide; Amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile or a mixed solvent thereof. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 15 ° C to 120 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
(工程9b)
工程9bは、化合物(23)と化合物(15)とをカップリング反応により縮合して化合物(24)を得るための工程である。該カップリング反応は、反応式4の工程9aと同様の方法により実施できる。
(工程11)
工程11は、化合物(24)から化合物(25)を得るための工程である。該反応は、(Journal of Medicinal Chemistry,1990,2087−2093)に記載の方法と同様の方法により実施できる。
(工程12)
工程12は、化合物(25)から化合物(26)を得るための工程である。該反応は、(Journal of Medicinal Chemistry,1990,2087−2093)に記載の方法と同様の方法により実施できる。
(工程7e)
工程7eは、化合物(26)と化合物(12)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−9)を得るための工程である。該カップリング反応は、4−アザインドールの1位窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施でき、例えば、反応式3の工程7aと同様の方法により実施できる。
(Step 9b)
Step 9b is a step for obtaining compound (24) by condensing compound (23) and compound (15) by a coupling reaction. The coupling reaction can be carried out in the same manner as in Step 9a of Reaction Scheme 4.
(Step 11)
Step 11 is a step for obtaining compound (25) from compound (24). The reaction can be carried out by the same method as described in (Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 2087-2093).
(Step 12)
Step 12 is a step for obtaining compound (26) from compound (25). The reaction can be carried out by the same method as described in (Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 2087-2093).
(Step 7e)
Step 7e is a step for condensing compound (26) and compound (12) by a coupling reaction to obtain compound (1-9) of the present invention. The coupling reaction can be carried out by a general method for introducing a substituent into the 1-position nitrogen atom of 4-azaindole, and can be carried out, for example, by the same method as in Step 7a of Reaction Scheme 3.
また、本発明の化合物(1−9)は、反応式12に示す通りに、反応式11の工程7eで製造した本発明の化合物(1−9)においてR1=tert−ブトキシカルボニル基である化合物(1−10)から製造することもできる。本製造は、反応式2に示す方法と同様の方法により実施できる。
(反応式12)
In addition, as shown in Reaction Scheme 12, Compound (1-9) of the present invention is R 1 = tert-butoxycarbonyl group in Compound (1-9) of the present invention prepared in Step 7e of Reaction Formula 11. It can also be produced from compound (1-10). This production can be carried out by the same method as shown in Reaction Scheme 2.
(Scheme 12)
以下、反応式13で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(2)から本発明の化合物(1−11)を製造するための工程である。
(反応式13)
Hereinafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 13 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-11) of the present invention from the compound (2).
(Scheme 13)
(工程13a)
工程13aは、化合物(2)と化合物(27)とをカップリング反応により縮合して化合物(28)を得るための工程である。化合物(27)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Y3がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシル基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、2−ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜120℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
また、Y3が水酸基である場合、該カップリング反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジtertブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 13a)
Step 13a is a step for obtaining compound (28) by condensing compound (2) and compound (27) by a coupling reaction. Compound (27) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound.
When Y 3 is a leaving group such as a halogen atom or an organic sulfonyloxy group, the coupling reaction generally involves alkylation of the hydroxyl group of phenol in the presence or absence of a base in a solvent or without a solvent. It can be implemented by a conventional method. Moreover, additives, such as potassium iodide and sodium bromide, can be added as needed. Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Of these, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide, 2-butanone or acetonitrile is preferable. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 15 ° C to 120 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
When Y 3 is a hydroxyl group, the coupling reaction includes Mitsunobu reaction. For example, organic phosphorus compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine and diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, diazodicarboxylate Examples thereof include a method in which a reagent in combination with an azo compound such as tertbutyl or a phosphorus ylide reagent such as cyanomethyltributylphosphorane is present in a solvent. Examples of the solvent used in this reaction include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N-dimethylformamide; Amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile or a mixed solvent thereof includes, among these, tetrahydrofuran or toluene. preferable. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C to 120 ° C, preferably 15 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
本発明の化合物(1−11)は、化合物(28)から、反応式1及び反応式2に示す方法と同様の方法により製造できる。 Compound (1-11) of the present invention can be produced from compound (28) by a method similar to the method shown in Reaction Scheme 1 and Reaction Scheme 2.
また、本発明の化合物(1−11)は、反応式14に示す方法により製造することもできる。
(反応式14)
The compound (1-11) of the present invention can also be produced by the method shown in Reaction Scheme 14.
(Scheme 14)
(工程13b)
工程13bは、化合物(2)と化合物(29)とをカップリング反応により縮合して化合物(30)を得るための工程である。化合物(29)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、反応式13の工程13aと同様の方法により実施できる。
(Step 13b)
Step 13b is a step for obtaining compound (30) by condensing compound (2) and compound (29) by a coupling reaction. The compound (29) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The coupling reaction can be performed in the same manner as in Step 13a of Reaction Scheme 13.
(工程5b)
工程5bは、化合物(31)のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護して化合物(32)を得るための工程である。該脱保護反応は、反応式2の工程5aと同様の方法により実施できる。化合物(31)は、化合物(30)から、反応式1に示す方法と同様の方法により製造できる。
(Step 5b)
Step 5b is a step for obtaining the compound (32) by deprotecting the tert-butoxycarbonyl group of the compound (31). The deprotection reaction can be carried out by the same method as in Step 5a of Reaction Scheme 2. Compound (31) can be produced from compound (30) by a method similar to the method shown in Reaction Scheme 1.
(工程14)
工程14は、化合物(32)と化合物(33)とを還元的アミノ化反応により縮合して本発明の化合物(1−11)を得るための工程である。化合物(33)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、カルボニル化合物とアミンを縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の方法によって実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物(32)と化合物(33)の混合物に還元剤を加えて行う方法が挙げられる。また、還元方法として、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元の方法を利用することもできる。本反応で用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。本反応で用いられる酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、塩酸が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;アセトン;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜40℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(Step 14)
Step 14 is a step for obtaining the compound (1-11) of the present invention by condensing the compound (32) and the compound (33) by a reductive amination reaction. Compound (33) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The reaction can be carried out by a general method of reductive amination reaction in which a carbonyl compound and an amine are condensed. For example, compound (32) and compound (33) can be used in the presence or absence of an acid in a solvent or without solvent. ) And a method in which a reducing agent is added to the mixture. Further, as a reduction method, for example, a catalytic reduction method by hydrogenation using a catalyst such as palladium-carbon, platinum, Raney nickel, rhodium-alumina or the like can be used. Examples of the reducing agent used in this reaction include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diborane, and lithium aluminum hydride. Examples of the acid used in this reaction include acetic acid, formic acid, and hydrochloric acid. Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; chloroform, dichloromethane and the like. Halogenated hydrocarbons; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone; dimethyl sulfoxide; acetonitrile; acetone; water or a mixed solvent thereof. The reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 15 ° C. to 40 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
また、本発明の化合物(1−11)は、反応式15に示す方法により製造することもできる。
(反応式15)
The compound (1-11) of the present invention can also be produced by the method shown in Reaction Scheme 15.
(Scheme 15)
工程9cは、化合物(32)と化合物(34)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−11)を得るための工程である。化合物(34)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、反応式4の工程9aに示す方法と同様の方法により製造できる。
Step 9c is a step for condensing compound (32) and compound (34) by a coupling reaction to obtain compound (1-11) of the present invention. The compound (34) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The coupling reaction can be produced by a method similar to the method shown in Step 9a of Reaction Scheme 4.
以下、反応式16で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(16)から本発明の化合物(1−12)を製造するための工程である。
(反応式16)
Hereafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 16 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-12) of the present invention from the compound (16).
(Scheme 16)
以下、反応式17で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(18)から本発明の化合物(1−13)を製造するための工程である。
(反応式17)
Hereafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 17 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-13) of the present invention from the compound (18).
(Reaction Scheme 17)
以下、反応式18で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(39)から本発明の化合物(1−14)を製造するための工程である。
(反応式18)
Hereafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 18 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-14) of the present invention from the compound (39).
(Scheme 18)
本発明の化合物(1−14)は、化合物(39)から、反応式9の工程7d及び反応式10に示す方法と同様の方法により製造できる。化合物(39)は、化合物(20)と同様の方法により製造できる。
以下、反応式17で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物(21)から本発明の化合物(1−15)を製造するための工程である。
(反応式17)
Compound (1-14) of the present invention can be produced from compound (39) by a method similar to the method shown in Reaction Scheme 9, Step 7d and Reaction Scheme 10. Compound (39) can be produced in the same manner as in compound (20).
Hereafter, the manufacturing method of the compound of this invention shown by Reaction formula 17 is demonstrated. This production process is a process for producing the compound (1-15) of the present invention from the compound (21).
(Reaction Scheme 17)
工程10bは、化合物(21)と化合物(40)とをカップリング反応により縮合して化合物(41)を得るための工程である。化合物(40)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、反応式11の工程10aと同様の方法により実施できる。
本発明の化合物(1−15)は、化合物(41)から、反応式11及び反応式12に示す方法と同様の方法により製造できる。
Step 10b is a step for obtaining compound (41) by condensing compound (21) and compound (40) by a coupling reaction. Compound (40) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound. The coupling reaction can be performed in the same manner as in Step 10a of Reaction Scheme 11.
Compound (1-15) of the present invention can be produced from compound (41) by a method similar to the method shown in Reaction Scheme 11 and Reaction Scheme 12.
以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Examples and test examples are shown below to specifically describe the present invention, but the present invention is not limited to these.
(実施例1)
Tert−ブチル 4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物番号1)の製造
(1)(2R)−1−(3−クロロプロピル)−2−メチルピロリジンの製造
Example 1
Preparation of Tert-butyl 4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-indazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Compound No. 1) ( 1) Production of (2R) -1- (3-chloropropyl) -2-methylpyrrolidine
(2)5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−インダゾールの製造
(2) Preparation of 5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-indazole
(3)Tert−ブチル 4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物番号1)の製造
(3) Tert-butyl 4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-indazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Compound No. 1) Manufacturing of
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.32 - 1.51 (m, 10 H), 1.55 - 1.85 (m, 6 H), 1.87 - 2.08 (m, 3 H), 2.09 - 2.26 (m, 3 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 4.15 - 4.38 (m, 2 H), 4.43 - 4.57 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.33 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 443(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.32-1.51 (m, 10 H), 1.55-1.85 (m, 6 H), 1.87-2.08 ( m, 3 H), 2.09-2.26 (m, 3 H), 2.26-2.36 (m, 1 H), 2.85-3.03 (m, 2 H), 3.14-3.23 (m, 1 H), 4.00-4.10 ( m, 2 H), 4.15-4.38 (m, 2 H), 4.43-4.57 (m, 1 H), 7.03-7.11 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 443 (M + H) +
(実施例2)
(4−フルオロフェニル)[4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号2)の製造
(1)5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール塩酸塩の製造
(Example 2)
(4-Fluorophenyl) [4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-indazol-1-yl) piperidin-1-yl] methanone (Compound No. Preparation of 2) (1) Preparation of 5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1- (piperidin-4-yl) -1H-indazole hydrochloride
(2)(4−フルオロフェニル)[4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号2)の製造
(2) (4-Fluorophenyl) [4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-indazol-1-yl) piperidin-1-yl] methanone Production of (Compound No. 2)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.14 (m, 3 H), 1.40 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 2.37 (m, 12 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.09 - 4.01 (m, 4 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 4.59 - 4.66 (m, 1 H), 4.96 - 5.02 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.89 - 7.91 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 465(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07-1.14 (m, 3 H), 1.40-1.46 (m, 1 H), 1.65-2.37 (m, 12 H), 2.97-3.04 (m, 1 H), 3.09-4.01 (m, 4 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 4.59-4.66 (m, 1 H), 4.96-5.02 (m, 1 H), 7.06-7.14 (m, 2 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.39-7.43 (m, 2 H), 7.46-7.50 (m, 2 H), 7.89-7.91 (m, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 465 (M + H) +
(実施例3)
Tert−ブチル 4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物番号3)の製造
(1)(2R)−1−[3−(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)プロピル]−2−メチルピロリジンの製造
(Example 3)
Preparation of Tert-butyl 4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-benzimidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Compound No. 3) (1) Preparation of (2R) -1- [3- (4-chloro-3-nitrophenoxy) propyl] -2-methylpyrrolidine
(2)Tert−ブチル 4−[(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−ニトロフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラートの製造
(2) Preparation of Tert-butyl 4-[(4- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -2-nitrophenyl) amino] piperidine-1-carboxylate
(3)Tert−ブチル 4−[(2−アミノ−4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラートの製造
(3) Preparation of Tert-butyl 4-[(2-amino-4- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} phenyl) amino] piperidine-1-carboxylate
(4)Tert−ブチル 4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物番号3)の製造
(4) Tert-butyl 4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-benzimidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Compound No. 3) )Manufacturing of
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.40 - 1.46 (m, 1 H) 1.49 (s, 9 H) 1.54 - 2.45 (m, 12 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 4.22 - 4.45 (m, 3 H) 6.94 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 443(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3 H) 1.40-1.46 (m, 1 H) 1.49 (s, 9 H) 1.54-2.45 (m, 12 H) 2.86-2.96 (m, 2 H) 2.98-3.06 (m, 1 H) 3.16-3.24 (m, 1 H) 4.02-4.11 (m, 2 H) 4.22-4.45 (m, 3 H) 6.94 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.24-7.29 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 443 (M + H) +
(実施例4)
4−{[4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ベンゾニトリル(化合物番号4)の製造
(1)5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾールの製造
Example 4
4-{[4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-benzimidazol-1-yl) piperidin-1-yl] carbonyl} benzonitrile (compound Production of number 4) (1) Production of 5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1- (piperidin-4-yl) -1H-benzimidazole
(2)4−{[4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ベンゾニトリル(化合物番号4)の製造
(2) 4-{[4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-benzimidazol-1-yl) piperidin-1-yl] carbonyl} benzo Production of nitrile (compound no. 4)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 1 H) 1.65 - 2.37 (m, 12 H) 2.97 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 - 3.22 (m, 1 H) 3.22 - 3.37 (m, 1 H) 3.79 - 3.92 (m, 1 H) 4.04 - 4.11 (m, 2 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.86 - 5.04 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 472(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3 H) 1.38-1.47 (m, 1 H) 1.65-2.37 (m, 12 H) 2.97-3.05 (m, 2 H) 3.17-3.22 (m, 1 H) 3.22-3.37 (m, 1 H) 3.79-3.92 (m, 1 H) 4.04-4.11 (m, 2 H) 4.40-4.46 (m, 1 H) 4.86-5.04 (m, 1 H) 6.97 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.27-7.30 (m, 2 H) 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 472 (M + H) +
(実施例5)
[4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(化合物番号5)の製造
(Example 5)
[4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-benzimidazol-1-yl) piperidin-1-yl] (tetrahydro-2H-pyran-4- Yl) methanone (Compound No. 5)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 1 H) 1.61 - 2.07 (m, 12 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 4 H) 2.70 - 2.83 (m, 2 H) 2.97 - 3.03 (m, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.43 - 3.50 (m, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 4.11 - 4.19 (m, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 4.87 - 4.95 (m, 1 H) 6.96 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 455(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3 H) 1.37-1.47 (m, 1 H) 1.61-2.07 (m, 12 H) 2.09-2.16 (m, 1 H) 2.21-2.34 (m, 4 H) 2.70-2.83 (m, 2 H) 2.97-3.03 (m, 1 H) 3.15-3.21 (m, 1 H) 3.22-3.31 (m, 1 H) 3.43-3.50 (m, 2 H) 4.01-4.11 (m, 3 H) 4.11-4.19 (m, 1 H) 4.34-4.42 (m, 1 H) 4.87-4.95 (m, 1 H) 6.96 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 455 (M + H) +
(実施例6)
[4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル](ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物番号6)の製造
(Example 6)
[4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-benzimidazol-1-yl) piperidin-1-yl] (pyrrolidin-1-yl) methanone ( Production of Compound No. 6)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (d, J=5.5 Hz, 3 H) 1.83 - 1.89 (m, 4 H) 1.90 - 2.34 (m, 12 H) 2.47 - 2.55 (m, 1 H) 2.92 - 2.99 (m, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 5 H) 3.95 - 4.00 (m, 2 H) 4.07 - 4.12 (m, 1 H) 4.12 - 4.17 (m, 1 H) 4.28 - 4.35 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 440(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (d, J = 5.5 Hz, 3 H) 1.83-1.89 (m, 4 H) 1.90-2.34 (m, 12 H) 2.47-2.55 (m, 1 H) 2.92-2.99 (m, 2 H) 3.28-3.33 (m, 1 H) 3.37-3.44 (m, 5 H) 3.95-4.00 (m, 2 H) 4.07-4.12 (m, 1 H) 4.12-4.17 (m, 1 H) 4.28-4.35 (m, 1 H) 6.92 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 440 (M + H) +
(実施例7)
1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ベンゾイミダゾール(化合物番号7)の製造
(Example 7)
Preparation of 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-benzimidazole (Compound No. 7)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 1 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.74 - 1.80 (m, 1 H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.09 - 2.20 (m, 6 H) 2.20 - 2.26 (m, 1 H) 2.27 - 2.33 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.97 - 3.03 (m, 1 H) 3.03 - 3.08 (m, 2 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 4.03 - 4.11 (m, 2 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 357(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3 H) 1.37-1.47 (m, 1 H) 1.65-1.74 (m, 2 H) 1.74-1.80 (m, 1 H) 1.87-1.95 (m, 1 H) 1.96-2.08 (m, 2 H) 2.09-2.20 (m, 6 H) 2.20-2.26 (m, 1 H) 2.27-2.33 (m, 1 H) 2.37 (s , 3 H) 2.97-3.03 (m, 1 H) 3.03-3.08 (m, 2 H) 3.16-3.22 (m, 1 H) 4.03-4.11 (m, 2 H) 4.11-4.18 (m, 1 H) 6.94 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 357 (M + H) +
(実施例8)
Tert−ブチル 4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物番号8)の製造
(1)5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの製造
(Example 8)
Tert-butyl 4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate Preparation of (Compound No. 8) (1) Preparation of 5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
(2)tert−ブチル 4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物番号8)の製造
(2) tert-butyl 4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) piperidine-1 -Preparation of carboxylate (Compound No. 8)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.35 - 1.45 (m, 1 H) 1.49 (s, 9 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.73 - 1.82 (m, 1 H) 1.82 - 1.96 (m, 3 H) 1.97 - 2.09 (m, 4 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.27 - 2.35 (m, 1 H) 2.90 - 2.99 (m, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 4.19 - 4.42 (m, 2 H) 4.85 - 4.92 (m, 1 H) 6.39 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 443(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3 H) 1.35-1.45 (m, 1 H) 1.49 (s, 9 H) 1.65-1.73 (m, 1 H) 1.73-1.82 (m, 1 H) 1.82-1.96 (m, 3 H) 1.97-2.09 (m, 4 H) 2.09-2.16 (m, 1 H) 2.18-2.26 (m, 1 H) 2.27-2.35 (m , 1 H) 2.90-2.99 (m, 2 H) 2.98-3.06 (m, 1 H) 3.14-3.24 (m, 1 H) 4.02-4.13 (m, 2 H) 4.19-4.42 (m, 2 H) 4.85 -4.92 (m, 1 H) 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = (2.8 Hz, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 443 (M + H) +
(実施例9)
(4−フルオロフェニル)[4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号9)の製造
(1)5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの製造
Example 9
(4-Fluorophenyl) [4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) piperidine- Preparation of 1-yl] methanone (Compound No. 9) (1) 5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrrolo Production of [2,3-b] pyridine
(2)(4−フルオロフェニル)[4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号9)の製造
(2) (4-Fluorophenyl) [4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl ) Piperidin-1-yl] methanone (Compound No. 9)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.87 - 2.36 (m, 14 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 4.04 - 4.13 (m, 2 H) 4.94 - 5.05 (m, 1 H) 6.40 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 8.08 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 465(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3 H) 1.37-1.46 (m, 1 H) 1.65-1.73 (m, 1 H) 1.74-1.83 (m, 1 H) 1.87-2.36 (m, 14 H) 2.96-3.05 (m, 1 H) 3.14-3.23 (m, 1 H) 4.04-4.13 (m, 2 H) 4.94-5.05 (m, 1 H) 6.40 (d , J = 3.7 Hz, 1 H) 7.08-7.15 (m, 2 H) 7.24 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.45-7.51 (m, 2 H ) 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 465 (M + H) +
(実施例10)
Tert−ブチル 4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物番号10)の製造
(1)2−(3−クロロプロポキシ)−5−ニトロピリジンの製造
(Example 10)
Tert-butyl 4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate Production of (Compound No. 10) (1) Production of 2- (3-chloropropoxy) -5-nitropyridine
(2)2−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−5−ニトロピリジンの製造
(2) Preparation of 2- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -5-nitropyridine
(3)(6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3−ニトロピリジン−2−イル)アセトニトリルの製造
(3) Preparation of (6- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -3-nitropyridin-2-yl) acetonitrile
(4)5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンの製造
(4) Preparation of 5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
(5)tert−ブチル 4−(5−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(化合物番号10)の製造
(5) tert-butyl 4- (5- {3-[(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] propoxy} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl) piperidine-1 -Preparation of carboxylate (Compound No. 10)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=5.5 Hz, 3 H), 1.46 - 1.51 (m, 10 H), 1.53 - 2.39 (m, 12 H), 2.80 - 3.06 (m, 3 H), 3.21 (br. s., 1 H), 4.21 - 4.45 (m, 5 H), 6.54 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.25 - 7.26 (m, 1 H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 443(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J = 5.5 Hz, 3 H), 1.46-1.51 (m, 10 H), 1.53-2.39 (m, 12 H), 2.80-3.06 ( m, 3 H), 3.21 (br. s., 1 H), 4.21-4.45 (m, 5 H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.25-7.26 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 443 (M + H) +
(実施例11)
(4−{5−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)(4−フルオロフェニル)メタノン(化合物番号11)の製造
(1)tert−ブチル 4−(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシラートの製造
(Example 11)
Preparation of (4- {5-[(1-cyclobutylpiperidin-4-yl) oxy] -1H-benzimidazol-1-yl} piperidin-1-yl) (4-fluorophenyl) methanone (Compound No. 11) (1) Production of tert-butyl 4- (4-chloro-3-nitrophenoxy) piperidine-1-carboxylate
(2)4−(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩の製造
(2) Production of 4- (4-chloro-3-nitrophenoxy) piperidine hydrochloride
(3)4−(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)−1−シクロブチルピペリジンの製造
(3) Production of 4- (4-chloro-3-nitrophenoxy) -1-cyclobutylpiperidine
(4)tert−ブチル 4−({4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−ニトロフェニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラートの製造
(4) Preparation of tert-butyl 4-({4-[(1-cyclobutylpiperidin-4-yl) oxy] -2-nitrophenyl} amino) piperidine-1-carboxylate
(5)tert−ブチル 4−({2−アミノ−4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラートの製造
(5) Preparation of tert-butyl 4-({2-amino-4-[(1-cyclobutylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl} amino) piperidine-1-carboxylate
(6)5−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾールの製造
(6) Preparation of 5-[(1-cyclobutylpiperidin-4-yl) oxy] -1- (piperidin-4-yl) -1H-benzimidazole
(7)(4−{5−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)(4−フルオロフェニル)メタノン(化合物番号11)の製造
(7) (4- {5-[(1-Cyclobutylpiperidin-4-yl) oxy] -1H-benzimidazol-1-yl} piperidin-1-yl) (4-fluorophenyl) methanone (Compound No. 11) )Manufacturing of
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 1.85 - 2.42 (m, 14 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.93 - 3.41 (m, 2 H) 3.76 - 4.28 (m, 1 H) 4.30 - 4.49 (m, 2 H) 4.59 - 5.45 (m, 1 H) 6.96 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 477(M+H)+
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59-1.80 (m, 2 H) 1.85-2.42 (m, 14 H) 2.65-2.77 (m, 2 H) 2.79-2.90 (m, 1 H) 2.93 -3.41 (m, 2 H) 3.76-4.28 (m, 1 H) 4.30-4.49 (m, 2 H) 4.59-5.45 (m, 1 H) 6.96 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1 H) 7.11 -7.16 (m, 2 H) 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.45-7.51 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H)
MS (ESI / APCI Dual) (Positive) m / z; 477 (M + H) +
試験例1:H3受容体結合試験
ヒト型H3受容体発現CHO−K1細胞の膜標品(ユーロスクリーン社、ES−392−M、タンパク質15μg/200μl)、R(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン(アマシャム社、TRK−1017、比活性 1.74TBq/mmol、2nM)、及び試験薬物を、室温で1時間反応させた。反応終了後に、反応混合物を、0.3%ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、5mM EDTAを含んだ50mM Tris−HCl洗浄液(pH7.4)で5回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
Test Example 1: H3 receptor binding test Membrane preparation of human-type H3 receptor-expressing CHO-K1 cells (Euroscreen, ES-392-M, protein 15 μg / 200 μl), R (−)-α-methyl [ 3 H] histamine (Amersham, TRK-1017, specific activity 1.74 TBq / mmol, 2 nM) and the test drug were allowed to react for 1 hour at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was suction filtered through a glass filter (GF / C) treated with 0.3% polyethyleneimine, and the glass filter was washed with 50 mM Tris-HCl washing solution (pH 7.4) containing 5 mM EDTA. Washed twice. After washing, the glass filter was dried, a scintillator was added, and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter.
10μM R(−)−α−メチルヒスタミンの存在下で反応を実施したときのR(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、全R(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差を、特異的R(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン結合度とした。一定濃度(2nM)のR(−)―α―メチル[3H]ヒスタミンを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線からR(−)−α−メチル[3H]ヒスタミンの結合が50%阻害される試験薬物濃度(IC50)を求めた。評価結果を表1に示す。 The amount of R (−)-α-methyl [ 3 H] histamine binding when the reaction was carried out in the presence of 10 μM R (−)-α-methylhistamine was defined as the nonspecific binding degree, and total R (−)-α -The difference between the degree of methyl [ 3 H] histamine binding and the degree of non-specific binding was defined as the degree of specific R (−)-α-methyl [ 3 H] histamine binding. Inhibition curves were obtained by reacting a constant concentration (2 nM) of R (−)-α-methyl [ 3 H] histamine with various concentrations of each test drug under the conditions described above. The test drug concentration (IC 50 ) at which 50% inhibition of R (−)-α-methyl [ 3 H] histamine binding was determined from the inhibition curve. The evaluation results are shown in Table 1.
試験例2:[35S]GTP―γ―S結合試験
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,313,1,165−175,2005に記載されている方法を参考に試験を行った。具体的には以下の通りである。
ヒト型H3受容体発現CHO−K1細胞の膜標品(ユーロスクリーン社、ES−392−M、タンパク質7.5μg/100μl)、R(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン(アマシャム社、TRK−1017、比活性 1.74TBq/mmol、2nM)、及び試験化合物を、室温で30分間反応させた。反応終了後、さらに[35S]GTP−γ−S(0.2nM)を添加し、引き続き30分間反応を続けた。反応終了後、反応混合物をガラスフィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを100mM 塩化ナトリウム、1mM 塩化マグネシウムを含んだ20mM HEPES洗浄液(pH7.4)で3回洗浄した。洗浄後、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
Test Example 2: [35S] GTP-γ-S binding test The test was conducted with reference to the method described in The Journal of Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, 313, 1, 165-175, 2005. Specifically, it is as follows.
Membrane preparation of human-type H3 receptor-expressing CHO-K1 cells (Euroscreen, ES-392-M, protein 7.5 μg / 100 μl), R (−)-α-methyl [ 3 H] histamine (Amersham, TRK-1017, specific activity 1.74 TBq / mmol, 2 nM), and the test compound were reacted at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, [ 35 S] GTP-γ-S (0.2 nM) was further added, and the reaction was continued for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was suction filtered through a glass filter (GF / C), and the glass filter was washed three times with a 20 mM HEPES washing solution (pH 7.4) containing 100 mM sodium chloride and 1 mM magnesium chloride. After washing, the glass filter was dried, a scintillator was added, and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter.
R(−)−α―メチルヒスタミン非存在下で反応を実施したときの[35S]GTP−γ―S結合量を非特異的結合とし、R(−)−α―メチルヒスタミン存在下得られた全結合との差を特異的[35S]GTP−γ―S結合度とした。一定濃度の[35S]GTP−γ−S(0.2nM)とR(−)―α―メチルヒスタミン(100μM)を上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物と反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線から、[35S]GTP−γ―S結合が50%阻害される試験薬物濃度(IC50)を求めた。
その結果、化合物2のIC50値は1.2nM、化合物4のIC50値は0.55nMであった。
The amount of [ 35 S] GTP-γ-S binding when the reaction is carried out in the absence of R (−)-α-methylhistamine is defined as nonspecific binding, and is obtained in the presence of R (−)-α-methylhistamine. The difference from the total binding was defined as the specific [ 35 S] GTP-γ-S binding degree. Inhibition by reacting constant concentrations of [ 35 S] GTP-γ-S (0.2 nM) and R (−)-α-methylhistamine (100 μM) with various concentrations of each test drug under the conditions described above. A curve was obtained. From the inhibition curve, the test drug concentration (IC 50 ) at which [ 35 S] GTP-γ-S binding was inhibited by 50% was determined.
As a result, IC 50 values of compound 2 1.2 nM, IC 50 values of compound 4 was 0.55 nm.
本発明により、ヒスタミンH3受容体へのヒスタミンの結合に対し強力な結合阻害作用を有し、ヒスタミンH3受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎等の疾患の予防並びに治療に有用である新規な含窒素複素環誘導体を提供することが可能となった。
According to the present invention, it has a strong binding inhibitory action on the binding of histamine to histamine H3 receptor, and is a disorder caused by histamine H3 receptor, such as dementia, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, integration Prevention of diseases such as ataxia, epilepsy, central convulsions, eating disorders, obesity, diabetes, hyperlipidemia, sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorders, depression, or allergic rhinitis In addition, it has become possible to provide a novel nitrogen-containing heterocyclic derivative useful for treatment.
Claims (3)
{式(1)中、Qは、下記式(A)又は(B)で表される基を示し、
X2は、窒素原子又はCR5Bであり、
X3は、窒素原子又はCR5Cであり、
X4は、窒素原子又はCR5Dであり、
X5は、窒素原子又はCR5Eであり、
ただし、X1〜X5のいずれか1つが窒素原子であり、
R5A〜R5Eは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシを示し、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C7環状アルキル、−C(O)R6又は−SO2R7を示し、
R2及びR3は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル又はC3〜C7環状アルキルを示し、
又はR2及びR3は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3〜7員の飽和複素環(該飽和複素環はC1〜C6アルキルで置換されてもよい)を形成し、
R4は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルはC3〜C7環状アルキルで置換されてもよい)又はC3〜C7環状アルキル(該C3〜C7環状アルキルはC1〜C6アルキルで置換されてもよい)を示し、
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、C3〜C7環状アルキル(該C3〜C7環状アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ;アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、アリール、ヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、「ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C12ジアルキルアミノ、C2〜C7アルカノイル、C1〜C6アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、C2〜C7アルキルアミノカルボニル、C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環が結合したカルボニル、カルバモイル、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環又はヘテロアリール」より選ばれる同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されてもよい)、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環(該単環式飽和複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)又は−NR8R9で示される基を示し、
R7は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、C3〜C7環状アルキル(該C3〜C7環状アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、アリール又はヘテロアリール(該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい)を示し、
R8及びR9は、同一又は異なって、水素原子、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、C3〜C7環状アルキル(該C3〜C7環状アルキルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい)、アリール(該アリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい)を示し、
p、q及びnは、同一又は異なって、0〜2の整数を示す}
で表される含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩。 Formula (1)
{In formula (1), Q represents a group represented by the following formula (A) or (B);
X 2 is a nitrogen atom or CR 5B ,
X 3 is a nitrogen atom or CR 5C ,
X 4 is a nitrogen atom or CR 5D ,
X 5 is a nitrogen atom or CR 5E ,
However, it is any one of nitrogen atom of X 1 ~X 5,
R 5A to R 5E are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
R 1 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cyclic alkyl, —C (O) R 6 or —SO 2 R 7 ,
R 2 and R 3 are the same or different and each represents C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cyclic alkyl;
Or R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom form a 3-7 membered saturated heterocycle bonded to each other (the saturated heterocycle may be substituted with C 1 -C 6 alkyl). ,
R 4 is, C 1 -C 6 alkyl (wherein C 1 -C 6 alkyl may be substituted with C 3 -C 7 cyclic alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl (said C 3 -C 7 cycloalkyl May be substituted with C 1 -C 6 alkyl),
R 6 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy (the C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy is substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heteroaryl. may be), C 3 -C 7 cycloalkyl (said C 3 -C 7 cyclic alkyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy; may be substituted by aryl or heteroaryl) , Aryl, heteroaryl (the aryl or heteroaryl is “halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 2 -C 12 dialkylamino, C 2 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, nitro, cyano, C 2 -C 7 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 13 di Alkylaminocarbonyl, carbonyl, carbamoyl, to which a monocyclic saturated heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring is bonded, selected from nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring Optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from "monocyclic saturated heterocyclic ring or heteroaryl containing one or more heteroatoms", nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring monocyclic saturated heterocyclic ring (monocyclic saturated heterocyclic ring containing one or more hetero atoms selected from, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, substituted aryl or heteroaryl Or a group represented by -NR 8 R 9 ,
R 7 is C 1 -C 6 alkyl (the C 1 -C 6 alkyl may be substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heteroaryl), C 3 -C 7 cyclic alkyl (which is C 3 -C 7 cyclic alkyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy may be substituted by aryl or heteroaryl), aryl or heteroaryl (wherein aryl or heteroaryl are halogen , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy or cyano may be substituted)
R 8 and R 9 are the same or different and each is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl (the C 1 -C 6 alkyl may be substituted with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heteroaryl. ), C 3 -C 7 cyclic alkyl (the C 3 -C 7 cyclic alkyl may be substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heteroaryl), aryl ( The aryl may be substituted with halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy or cyano, or heteroaryl (the heteroaryl is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, shows a hydroxy or cyano may be substituted with)
p, q and n are the same or different and represent an integer of 0 to 2}
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
X1〜X5のいずれか1つが窒素原子であり、他はCHであり、
R1が−C(O)R6であり、
R6がC1〜C6アルコキシ、フェニル(該フェニルは、ハロゲン又はシアノで置換されても良い)又は環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環であり、
p、q及びnが1である請求項1記載の含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩。 In equation (1),
Any one of X 1 to X 5 is a nitrogen atom, the other is CH,
R 1 is —C (O) R 6 ;
R 6 is C 1 -C 6 alkoxy, phenyl (the phenyl may be substituted with halogen or cyano) or a monocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in the ring A saturated heterocyclic ring of formula,
The nitrogen-containing heterocyclic derivative according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p, q and n are 1.
A dementia, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, comprising the nitrogen-containing heterocyclic derivative according to claim 1 or claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Preventive agent for schizophrenia, epilepsy, central convulsions, eating disorders, obesity, diabetes, hyperlipidemia, sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorder, depression, or allergic rhinitis Therapeutic agent.
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2008
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