JP2010067050A - Device and method for estimating singlet oxygen quenching activity - Google Patents
Device and method for estimating singlet oxygen quenching activity Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010067050A JP2010067050A JP2008233462A JP2008233462A JP2010067050A JP 2010067050 A JP2010067050 A JP 2010067050A JP 2008233462 A JP2008233462 A JP 2008233462A JP 2008233462 A JP2008233462 A JP 2008233462A JP 2010067050 A JP2010067050 A JP 2010067050A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- singlet oxygen
- oxygen scavenging
- information
- formula
- chemical structural
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
Abstract
Description
本発明は約３０００種のフラボノイド類の中から一重項酸素消去活性に優れるフラボノイドを推定する一重項酸素消去能推定装置及びその推定方法に関する。 The present invention relates to a singlet oxygen scavenging capacity estimation apparatus and method for estimating a flavonoid having excellent singlet oxygen scavenging activity from about 3000 kinds of flavonoids.
フラボノイド（ｆｌａｖｏｎｏｉｄ）は、ほとんどの植物、例えば葉の表皮及び葉の上皮細胞に普遍的に見受けられる色素に含まれており、花、果実、紅葉の着色を担っている。フラボノイドには、例えば、黄色フラボノイド（カルコン、オーロン若しくはある種のフラボノール）及び赤、青又は紫のアントシアノシドがある。 Flavonoids are contained in pigments commonly found in most plants, such as leaf epidermis and leaf epithelial cells, and are responsible for coloring flowers, fruits and autumn leaves. Flavonoids include, for example, yellow flavonoids (chalcones, aurones or some flavonols) and red, blue or purple anthocyanosides.
フラボノイドは紫外線を吸収することが知られており、上記したように葉の表皮及び葉の上皮細胞に普遍的に存在するフラボノイドが、紫外線照射による有害な影響から植物組織を保護している。公知の約３０００種のフラボノイドは共通の生合成経路を有しているために、同じ基本構造の骨格、即ち、２−フェニル−クロマン結合を有する。それらは、中心となるピラン環（Ｂ環）の酸化度によって異なる種類に分類される。即ち、アントシアン、２−フェニルクロモン（フラボン、フラボノール及びその二量体、フラバノン並びにジヒドロフラボノール）、３−フェニルクロマン（イソフラボン及びイソフラバノン等）、２−フェニルクロマン（フラバン、フラバン−３−オール、フラバン−３，４−ジオール）、カルコン、ジヒドロカルコン並びにオーロンに分類される。 Flavonoids are known to absorb ultraviolet rays, and as described above, flavonoids that are ubiquitously present in leaf epidermis and leaf epithelial cells protect plant tissues from the harmful effects of ultraviolet irradiation. Since about 3000 known flavonoids have a common biosynthetic pathway, they have the same basic structure, ie, 2-phenyl-chroman bond. They are classified into different types depending on the degree of oxidation of the central pyran ring (B ring). That is, anthocyan, 2-phenylchromone (flavone, flavonol and its dimer, flavanone and dihydroflavonol), 3-phenylchroman (isoflavone and isoflavanone etc.), 2-phenylchroman (flavan, flavan-3-ol, flavan) -3,4-diol), chalcone, dihydrochalcone and aurone.
以下に示す構造式は、上記した分類の代表的な構造式である。
・フラボン骨格化合物
・フラバノン骨格化合物
・カルコン骨格化合物
・イソフラボン骨格化合物
The structural formula shown below is a typical structural formula of the above classification.
・ Flavone skeleton compounds
・ Flavanone skeleton compounds
・ Chacon framework compounds
・ Isoflavone skeleton compounds
これまでに、植物から抽出したフラボノイドの抽出物は、血管保護、抗炎症剤、肝臓保護剤（イソブトリン、ヒスプデュリン（ｈｉｓｐｉｄｕｌｉｎ）、フラバノリグナン等）、鎮痙薬（タイム由来のフラボノイド等）、低コレステロール化剤、利尿剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、細胞成長抑制剤等の様々な薬理活性が知られており、食品や化粧料などに利用されている。 So far, flavonoid extracts extracted from plants include vascular protection, anti-inflammatory agents, liver protective agents (isobutrin, hispiddulin, flavanolignans, etc.), antispasmodics (such as thyme-derived flavonoids), low cholesterol Various pharmacological activities are known, such as agents, diuretics, bactericides, antiviral agents, and cell growth inhibitors, and are used in foods and cosmetics.
従来から活用されている薬理活性としては酵素阻害活性と遊離ラジカル消去活性が知られている。遊離ラジカル消去活性は、生体内で発生する有害な活性酸素種であるヒドロキシラジカル、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素そして一重項酸素等を消去する効果が期待される。前記一重項酸素にはΣ型とΔ型とが存在するが、Σ型は実際には非常に不安定な物質で、生体内での酸化反応に関わるのは専らΔ型である。フラボノール骨格を有するルチンやケルセチンの一部のフラボノイド類は、一重項酸素消去能があり、赤血球中のヘマトポルフィリンによる光増感反応を抑制することが報告されている（非特許文献１参照）。 Conventionally utilized pharmacological activities include enzyme inhibitory activity and free radical scavenging activity. The free radical scavenging activity is expected to have an effect of scavenging hydroxy radicals, superoxide anions, hydrogen peroxide, singlet oxygen and the like which are harmful active oxygen species generated in the living body. The singlet oxygen has a Σ type and a Δ type, but the Σ type is actually a very unstable substance, and only the Δ type is involved in the oxidation reaction in vivo. It has been reported that some flavonoids of rutin and quercetin having a flavonol skeleton have a singlet oxygen scavenging ability and suppress the photosensitization reaction caused by hematoporphyrin in erythrocytes (see Non-Patent Document 1).
前記一重項酸素は極めて反応性の高い活性酸素種であり、活性酸素種の中でヒドロキシラジカルに次ぐ細胞傷害を引き起こし、放射線を直接暴露される皮膚や目などの器官で特異的に発生し、脂質過酸化、ＤＮＡの酸化、タンパク質の酸化・変性を誘発する。特に皮膚では紫外線、とりわけ紫外線Ａ波により発生し、光老化や皮膚がんに関わる。前記一重項酸素は炎症反応を進行させ、メラニン形成促進要因やニキビ形成の増悪要因であり、また、真皮コラーゲン線維の酸化や変性を引き起こしてシワやタルミの増悪要因となり得る。その作用機序は、炎症反応に関しては、前記一重項酸素は好中球において過酸化水素と次亜塩素酸との反応で生じる事や、ミトコンドリアからのシトクロームｃ流出を促し、アポトーシスカスパーゼならびにカテプシンといったアポトーシス経路にかかわるプロテアーゼの選択的不活性化を引き起こす事で炎症を劇症化させることが知られている。よって、前記一重項酸素は皮膚や眼に限らず、生体の酸化ストレスに係る諸症状、例えば疲労、虚血障害などの血流の変化、自閉症および概日リズムの乱れ等にも関与する要因となり得る。 The singlet oxygen is a highly reactive reactive oxygen species, causing cytotoxicity following the hydroxy radical in the reactive oxygen species, specifically generated in organs such as skin and eyes that are directly exposed to radiation, Induces lipid peroxidation, DNA oxidation, and protein oxidation / denaturation. Especially in skin, it is generated by ultraviolet rays, especially ultraviolet A waves, and is related to photoaging and skin cancer. The singlet oxygen promotes an inflammatory reaction, is a factor for promoting melanogenesis and an exacerbation of acne formation, and may be a factor for exacerbation of wrinkles and tarmi by causing oxidation and degeneration of dermal collagen fibers. The mechanism of action of the inflammatory reaction is that the singlet oxygen is produced by the reaction of hydrogen peroxide and hypochlorous acid in neutrophils, promotes cytochrome c efflux from mitochondria, and is used for apoptotic caspases and cathepsins. It is known that inflammation is made fulminant by causing selective inactivation of proteases involved in the apoptotic pathway. Therefore, the singlet oxygen is not limited to skin and eyes, but is also involved in various symptoms related to oxidative stress in the living body, such as changes in blood flow such as fatigue, ischemic injury, autism, and disturbance of circadian rhythm. Can be a factor.
多くの生物活性や薬理活性が知られているフラボノイドを食品や化粧料に用いて、そのフラボノイドが有する抗酸化能や一重項酸素消去能を皮膚に働かせることで、健全な皮膚を保持することが期待できるが、どのフラボノイドが一重項酸素消去活性に優れているかは定かでなく、効率良い一重項酸素消去剤を推定する装置、方法が求められている。 Using flavonoids with many biological and pharmacological activities in foods and cosmetics, and maintaining the skin's antioxidative ability and singlet oxygen scavenging ability on the skin Although it can be expected, it is not clear which flavonoids are excellent in singlet oxygen scavenging activity, and an apparatus and method for estimating an efficient singlet oxygen scavenger is required.
フラボノイドの一重項酸素消去活性は、フラボノイド化合物の酸化電位Ｅｐが低いと、その活性の高いことが知られている（非特許文献２参照）。しかしながら、一重項酸素Δ型の消去反応には、反応の前後で化合物が損失することなく、物理的に一重項酸素を消去する反応と、１回の反応で化合物が酸化して失われることで化学的に一重項酸素を消去する反応とがあるので、酸化電位の測定のみで一重項酸素消去活性の良否を推定することはできない。 It is known that the flavonoid singlet oxygen scavenging activity is high when the oxidation potential Ep of the flavonoid compound is low (see Non-Patent Document 2). However, the singlet oxygen Δ-type elimination reaction does not lose the compound before and after the reaction, but physically eliminates the singlet oxygen and the compound is oxidized and lost in one reaction. Since there is a reaction that chemically eliminates singlet oxygen, the quality of singlet oxygen scavenging activity cannot be estimated only by measuring the oxidation potential.
また、構造的に類似した化合物の「薬効」について予測することを目的とする定量的構造活性相関（以下、「ＱＳＡＲ」という。ＱＳＡＲはＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐの略語である。）は化学物質の構造と生物学的（薬学的あるいは毒性学的）な活性との間になりたつ量的関係のことを意味しており、コーウィン・ハンシュによって研究が始められ、１９６４年にハンシュと藤田稔夫が発表した方法（ハンシュ−藤田法）が代表的な方法として知られている。詳細には、ＱＳＡＲは化合物の疎水性、対象とする化合物の構造を表現する数量（幾何学的構造を表す記述子、ＨＯＭＯやＬＵＭＯのエネルギー、あるいはＨａｍｍｅｔｔの置換基定数、電気陰性度といった電子的記述子等）を抽出し、構造的に類似する一連の物質に関してこれら数量と活性との関係を統計学的に回帰分析などを用いて検討するもので、薬効であれ、毒性であれ、酵素や受容体など生体内物質と薬剤との相互作用を取り扱うものである。ＱＳＡＲではその一方のみを指標化して統計解析するので薬効の予測性はまったくといっていいほど無く、多数の薬剤の中から選抜する指標以上の意味は持たない。ＱＳＡＲは計算化学の一部門であり、方法的には計算機化学ということができる。 In addition, a quantitative structure-activity relationship (hereinafter referred to as “QSAR” for the purpose of predicting the “drug efficacy” of structurally similar compounds is referred to as “QSAR”. QSAR is an abbreviation for Quantitative Structure-Activity Relationship). This means a quantitative relationship between structure and biological (pharmacological or toxicological) activity, which was initiated by Corwin Hansch and published by Hansh and Ikuo Fujita in 1964 A method (Hanshu-Fujita method) is known as a typical method. Specifically, QSAR is an electronic quantity such as the hydrophobicity of a compound, the quantity representing the structure of the target compound (descriptor representing the geometric structure, HOMO or LUMO energy, Hammett's substituent constant, electronegativity, etc. Descriptors, etc.), and the relationship between these quantities and activity is examined statistically using regression analysis etc. for a series of structurally similar substances, whether it is medicinal or toxic, It deals with the interaction between drugs and biological substances such as receptors. In QSAR, only one of them is indexed and statistical analysis is performed, so there is no predictability of the drug effect at all, and it does not have more meaning than the index selected from many drugs. QSAR is a division of computational chemistry, and can be called computer chemistry in terms of methods.
上記計算化学の手法を用いて、ワインポリフェノール由来化合物１２種類（没食子酸、カフェ酸、フェルラ酸、カテキン、エピカテキン、ケルセチン、モリン、ケンフェロール、ミリセチン、アピゲニン、ナリンゲニン、レスベラトロール）のＴＥＡＣ（Ｔｒｏｌｏｘ−Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ｃａｐａｃｉｔｙ）の測定結果とそれぞれの化学構造に由来するパラメーターとの間に相関関係があることが証明されている（非特許文献３参照）。 Using the above computational chemistry technique, 12 types of wine polyphenol-derived compounds (gallic acid, caffeic acid, ferulic acid, catechin, epicatechin, quercetin, morin, kaempferol, myricetin, apigenin, naringenin, resveratrol) TEAC ( It has been proved that there is a correlation between the measurement results of Trolox-Equivalent Antioxidant Capacity) and the parameters derived from the respective chemical structures (see Non-Patent Document 3).
また、フラボノイドに関するものではないが、薬剤の薬効をスクリーニングする方法として、シトクロームＰ４５０酵素、特にＣＹＰ２Ｄ６、に対する顕著な阻害能を有しない選択的セロトニン再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）化合物の選択を可能にするために、ＣＹＰ２Ｄ６に対する阻害能をスクリーニングする手段として、ＱＳＡＲのために統計学的なモデルとか数式モデルを用いることは知られている（特許文献１参照）。 In addition, although not related to flavonoids, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) compound that does not have a remarkable inhibitory ability against cytochrome P450 enzymes, particularly CYP2D6, can be selected as a method for screening the drug efficacy. Therefore, it is known to use a statistical model or a mathematical model for QSAR as a means for screening the inhibitory ability against CYP2D6 (see Patent Document 1).
前記統計学的モデルとしてＭｕｌｔｉｐｌｅ−Ｌｉｎｅｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ（以下、「ＭＬＲ」という。）を用いて作成することが従来から行われているが、上記したＱＳＡＲは入力情報が化学構造式情報を用いるものであるから、ＭＬＲを用いて定量化モデルを作成することはできなかったが、入力情報として化学構造式情報であってもＱＳＡＲで構造活性相関モデル式が作成できるプログラムの開発により定量化モデルが可能となった。例えば、ＱＳＡＲのための構造活性相関モデル式作成プログラムとして、ＡＤＭＥＷＯＲＫＳ Ｍｏｄｅｌ Ｂｕｉｌｄｅｒ（富士通九州エンジニアリング製）が知られている。このプログラムはＳＤファイル形式で書かれた化学構造式情報により、ＡＤＡＰＴ（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｕｓｉｎｇ Ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｔｏｏｌｋｉｔｓ）を用いて記述子を機械的に発生させることで、前記化学構造式情報をモデル化するためのパラメーターに変換することが出来る（非特許文献４参照）。しかしながら、前期記述子作成プログラムは単に化学構造に基づくパラメーターを算出するだけで、活性能を推定するものではない。 Conventionally, the statistical model is created using a multiple-liner regression model (hereinafter referred to as “MLR”), but the above-mentioned QSAR uses chemical structural formula information as input information. As a result, it was not possible to create a quantification model using MLR. However, even if it is chemical structural formula information as input information, a quantification model can be created by developing a program that can create a structure-activity relationship model formula using QSAR. It became. For example, ADMEWORKS Model Builder (manufactured by Fujitsu Kyushu Engineering) is known as a structure-activity relationship model creation program for QSAR. This program uses the chemical structure information written in the SD file format to model the chemical structure information by mechanically generating descriptors using ADAPT (Automated Data Analysis pattern Recognition Measures). (See Non-Patent Document 4). However, the descriptor creation program simply calculates parameters based on the chemical structure, and does not estimate the activity.
一方、フラボノイド類における一重項酸素消去能の構造活性相関がモデル化されていないために、約３０００種あるフラボノイド類の中で、どの様な化学構造のフラボノイド類が優れた一重項酸素消去能を備えることを推定できる定量化モデルが求められている。 On the other hand, since the structure-activity relationship of singlet oxygen scavenging ability in flavonoids has not been modeled, out of about 3000 flavonoids, flavonoids of any chemical structure have excellent singlet oxygen scavenging ability. There is a need for a quantification model that can be estimated to provide.
そこで、本発明は、フラボノイド類における一重項酸素消去能の構造活性相関をモデル化することで、約３０００種のフラボノイド類の中から一重項酸素消去活性能に優れるフラボノイドを推定できる一重項酸素消去能推定装置及びその推定方法を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention models the singlet oxygen scavenging activity in flavonoids, and can model singlet oxygen scavenging that can be estimated from about 3000 flavonoids with excellent singlet oxygen scavenging activity. It is an object of the present invention to provide a performance estimation device and an estimation method thereof.
本発明は、少ない実験値で得られたフラボノイド類の一重項酸素消去能を基に定量的構造活性相関をモデル化し、そのモデルを基に約３０００種類のフラボノイド類の中から一重項酸素消去活性能に優れるフラボノイドを推定できることを見出して、本発明を完成したものである。
上記課題を解決するために、請求項１に係る発明の一重項酸素消去能推定装置は、入力情報であるフラボノイドの化学構造式情報、一重項酸素消去能の計測値及び一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報を処理する演算処理部と、化学構造式ファイル及びプログラムファイルを格納するデータ格納部を備える一重項酸素消去能推定装置であって、前記演算処理部が前記フラボノイドの化学構造式情報に基づき構造活性相関モデルに必要な記述子を出力し、前記一重項酸素消去能の測定値に基づき演算された記述子の中から最適な記述子の組み合わせを決定して予測式を作成する予測式作成手段と、一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報を受信し、その情報に基づき前記予測式作成手段で決定した最適な記述子の組み合わせを演算し、その演算した組み合わせを前記予測式に代入して一重項酸素消去能の予測値を算出する予測値算出手段を備えたことを特徴とする。
同様に、請求項２に係る発明の一重項酸素消去能推定装置は、前記予測式作成手段が前記入力情報であるフラボノイドの化学構造式情報及び一重項酸素消去能の計測値を受信して予測式を作成した後に、前記予測値算出手段が前記入力情報である一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報を受信して、一重項酸素消去能の予測値を算出して出力手段に表示することを特徴とする。
請求項３に係る発明の一重項酸素消去能推定装置は、前記一重項酸素消去能の測定値が５０％阻害濃度であるＩＣ５０の計測値であることを特徴とする。
請求項４に係る発明の一重項酸素消去能推定装置は、前記予測式作成手段の演算した最適な記述子の組み合わせが、Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ ｂｏｎｄｓ（ＮＤＢ）、Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｄｉｐｏｌｅ ｍｏｍｅｎｔ（ＤＰＯＬ）、Ｄｉｓｔａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｏｓｔ（＋） ａｎｄ ｍｏｓｔ（−） ｃｈａｒｇｅ ｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（ＣＳＥＰ）、Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｐａｒｔｉａｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ（ＦＰＳＡ１）、Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ（ＲＮＣＳ）、Ｃｏｕｎｔ ｏｆ ａｃｃｅｐｔｏｒ ａｔｏｍｓ（ＰＣＴＡＡ）、Ｒａｔｉｏ ｏｆ ｎｕｍｂｅｒ ｄｏｎｏｒｓ ｔｏ ｎｕｍｂｅｒ ａｃｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＲＤＴＡ）、Ｄｉｐｏｌｅ Ｍｏｍｅｎｔ（ＤＩＰ）、Ｄｉｐｏｌｅ Ｍｏｍｅｎｔ Ｙ（ＤＩＰＹ）、ＨＯＭＯ Ｅｎｅｒｇｙ（ＭＨＯＭＯ）、Ｍｏｓｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ（ＰＣＨＧＮ）、Ｍｏｓｔ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ（ＰＣＨＧＰ）、Ｍｏｓｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ ｏｎ Ｈ ａｔｏｍ（ＰＣＨＧＮＨ）、Ｍｏｓｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ ｏｎ ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ（ＰＣＨＧＨＴ）の１４個の記述子であることを特徴とする。
請求項５に係る発明の一重項酸素消去能推定装置は、前記予測式作成手段の作成した予測式が、前記１４個の記述子を標準化したのち求めた重回帰式であることを特徴とする。
請求項６に係る発明の一重項酸素消去能推定装置は、前記標準化された係数が、前記１４個の記述子の有する活性能の寄与している割合を示すことを特徴とする。
請求項７に係る発明の一重項酸素消去能推定装置は、前記予測値算出手段の算出する一重項酸素消去能の予測値が、一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報ごとに予測値が算出されることを特徴とする。
請求項８に係る発明の一重項酸素消去能推定装置は、前記フラボノイドの化学構造式情報が７０種類であることを特徴とする。
請求項９に係る発明の一重項酸素消去能の推定方法は、フラボノイドの持つ一重項酸素消去能を推定するための方法であって、次の手順からなることを特徴とする。（１）化学構造式作画プログラムで作成されたフラボノイドの化学構造式情報と、一重項酸素消去能の計測値を受信し、（２）前記フラボノイドの化学構造式情報に基づき構造活性相関モデルに必要な記述子を出力し、（３）前記一重項酸素消去能の測定値に基づき演算された記述子の中から最適な記述子の組み合わせを決定して予測式を作成し、（４）一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報を受信し、（５）その情報に基づき前記決定した最適な記述子の組み合わせを演算し、（６）その演算した組み合わせを前記予測式に代入して一重項酸素消去能の予測値を算出する。
The present invention models a quantitative structure-activity relationship based on the singlet oxygen scavenging ability of flavonoids obtained with a small number of experimental values, and based on the model, singlet oxygen scavenging activity is selected from about 3000 kinds of flavonoids. The present invention has been completed by finding that flavonoids excellent in performance can be estimated.
In order to solve the above-described problem, the singlet oxygen scavenging capacity estimation device of the invention according to claim 1 includes flavonoid chemical structural formula information, measured singlet oxygen scavenging capacity, and singlet oxygen scavenging capacity as input information. A singlet oxygen scavenging capacity estimation device comprising an arithmetic processing unit for processing chemical structural formula information to be estimated and a data storage unit for storing chemical structural formula files and program files, wherein the arithmetic processing unit is a chemical structure of the flavonoid Descriptors necessary for the structure-activity relationship model are output based on the formula information, and a prediction formula is created by determining the optimal descriptor combination from the descriptors calculated based on the measured singlet oxygen scavenging ability. Receiving the formula information to be estimated and the chemical structural formula information for which the singlet oxygen scavenging ability is to be estimated, and based on the information, the optimum descriptor combination determined by the formula formula creation means is performed. And, characterized by comprising a predicted value calculating means for calculating a predicted value of singlet oxygen scavenging activity by substituting the calculated combination in the prediction equation.
Similarly, in the singlet oxygen scavenging capacity estimation device according to the second aspect of the present invention, the prediction formula creating means receives and predicts the chemical structure formula information of the flavonoid and the measured singlet oxygen scavenging capacity as the input information. After the formula is created, the predicted value calculation means receives the chemical structural formula information for which the singlet oxygen scavenging ability that is the input information is to be estimated, calculates the predicted value of the singlet oxygen scavenging ability, and displays it on the output means It is characterized by doing.
The singlet oxygen scavenging capacity estimation device of the invention according to claim 3 is characterized in that the measured value of the singlet oxygen scavenging capacity is a measured value of IC 50 having a 50% inhibitory concentration.
According to a fourth aspect of the present invention, there is provided an apparatus for estimating singlet oxygen scavenging ability, wherein a combination of optimal descriptors calculated by the prediction formula creating means is a number of double bonds (NDB), an electric dipole moment (DPOL), a distance between most. (+) and most (-) charge in structure (CSEP), Fractional positive charged partial Surface Area (FPSA1), Relative positive charged surface area (RNCS), Count of acceptor atoms (PCTAA), Ratio of number donors to number acceptors ( PRDTA) Dipole Moment (DIP), Dipole Moment Y (DIPY), HOMO Energy (MHOMO), Most negative partial charge (PCHGN), Most positive partial charge (PCHGP), Most negative partial charge on H atom (PCHGNH), Most negative partial charge It is characterized by 14 descriptors of on-heteroatom (PCHGHT).
The singlet oxygen scavenging capacity estimating apparatus according to claim 5 is characterized in that the prediction formula created by the prediction formula creation means is a multiple regression formula obtained after standardizing the 14 descriptors. .
The singlet oxygen scavenging capacity estimation device of the invention according to claim 6 is characterized in that the standardized coefficient indicates a contribution ratio of the activity capacity of the 14 descriptors.
In the singlet oxygen scavenging capacity estimation device according to claim 7, the predicted value of the singlet oxygen scavenging capacity calculated by the predicted value calculating means is a predicted value for each chemical structural formula information whose singlet oxygen scavenging capacity is to be estimated. Is calculated.
The singlet oxygen scavenging capacity estimation device of the invention according to claim 8 is characterized in that there are 70 kinds of chemical structural formula information of the flavonoids.
The method for estimating the singlet oxygen scavenging ability of the invention according to claim 9 is a method for estimating the singlet oxygen scavenging ability of a flavonoid, and comprises the following procedure. (1) Receive the chemical structure information of flavonoids created by the chemical structure formula drawing program and the measured value of singlet oxygen scavenging ability. (2) Necessary for the structure-activity relationship model based on the chemical structure information of the flavonoids. (3) A prediction formula is created by determining an optimal descriptor combination from the descriptors calculated based on the measurement value of the singlet oxygen scavenging ability, and (4) singlet Receive chemical structural formula information for which oxygen scavenging ability is to be estimated, (5) calculate the optimum combination of descriptors determined based on the information, and (6) assign the calculated combination to the prediction formula and The predicted value of the term oxygen scavenging ability is calculated.
本発明の一重項酸素消去能推定装置及びその推定方法により、フラボノイド類の中から一重項酸素消去活性に優れるものを推定することが可能となった。
また、複数の一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報を入力すると、活性能の高い順に表示することができる。
非常に少ないデータ、例えば、７０種類のフラボノイドが一重項酸素の活性を50％阻害する濃度であるＩＣ５０の計測値のデータを用いることで、約３０００種のフラボノイド類の中から一重項酸素消去活性に優れるものを推定することが可能となった。
上述したように、一重項酸素は極めて反応性の高い活性酸素種であり、光老化や皮膚がんに限らず、生体の酸化ストレスに係る諸症状、例えば疲労、虚血障害などの血流の変化、自閉症および概日リズムの乱れ等にも関与しており、これらの症状を引き起こす一重項酸素を消去するフラボノイドが推定できることで、患者の症状を治癒すると共に患者数を低減することができる。
The singlet oxygen scavenging capacity estimation apparatus and the estimation method thereof according to the present invention make it possible to estimate a flavonoid having excellent singlet oxygen scavenging activity.
Further, when a plurality of chemical structural formula information for which the singlet oxygen scavenging ability is to be estimated is input, it can be displayed in the order of higher activity ability.
By using very little data, for example, IC 50 data, which is the concentration at which 70 flavonoids inhibit the activity of singlet oxygen by 50%, singlet oxygen elimination from about 3000 kinds of flavonoids It became possible to estimate what was excellent in activity.
As described above, singlet oxygen is a highly reactive reactive oxygen species, not limited to photoaging and skin cancer, but also various symptoms related to oxidative stress in the body, such as blood flow such as fatigue and ischemic injury. It is also involved in changes, autism, circadian rhythm disturbance, etc., and the ability to estimate flavonoids that eliminate singlet oxygen that causes these symptoms can cure patient symptoms and reduce the number of patients it can.
[実施例]
（フラボノイド類の一重項酸素消去能）
フラボノイド骨格を有するフラボノイド化合物から配糖体を除いたアグリコン７０種類を純度８５％以上の規格で用意した。その内訳は、フラボン骨格化合物が４４種類、フラバノン骨格化合物を１７種類、カルコン骨格化合物を８種類、イソフラボン骨格化合物を１種類用意した。配糖体を除いた理由は、化学構造の似た集団で構造活性相関を行うほうが正確であること、僅かな化学構造の違いも構造活性相関に反映できること、配糖体は実使用の事を考慮すると体内で配糖体のまま作用するとは考えられないこと、これらの３点から上記アグリコン７０種類を選んだ。
[Example]
(Singlet oxygen scavenging ability of flavonoids)
70 types of aglycones obtained by removing glycosides from flavonoid compounds having a flavonoid skeleton were prepared with a purity of 85% or more. The breakdown includes 44 types of flavone skeleton compounds, 17 types of flavanone skeleton compounds, 8 types of chalcone skeleton compounds, and 1 type of isoflavone skeleton compounds. The reasons for excluding glycosides are that it is more accurate to perform structure-activity relationships in groups with similar chemical structures, that slight differences in chemical structures can be reflected in structure-activity relationships, and that glycosides are actually used. The above 70 types of aglycone were selected from these three points because it is not considered to act as a glycoside in the body.
本実施例で用いたフラボノイドの化学構造を表１〜３に示す。
表１〜３は、その左から１番目の欄にＩＤ番号、２番目の欄に化学構造、３番目の欄にＩＣ５０の計測値が示されている。なお、本実施例では５０％阻害濃度であるＩＣ５０の計測値の例を示すが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば、３０％阻害濃度であるＩＣ３０や７０％阻害濃度であるＩＣ７０でも良いが、ＩＣ５０の計測値が好ましい。
The chemical structures of the flavonoids used in this example are shown in Tables 1-3.
Tables 1 to 3 show the ID number in the first column from the left, the chemical structure in the second column, and the measured value of IC 50 in the third column. Incidentally, an example of a measurement IC 50 of 50% inhibitory concentration in this embodiment, the present invention is not limited thereto, for example, IC 30 and 70% inhibitory concentration 30% inhibitory concentration may be IC 70 is, but the measurement value of the IC 50 of the preferred.
（一重項酸素の発生方法）
発生方法としては、試験管系、培養細胞系、器官培養系、ヒトや実験動物などを用いたインビボの系いずれにおいても、それぞれの系で一重項酸素を発生させ、その状態でフラボノイドが存在している時にどの程度一重項酸素が消去されているかを数値化することで評価する。一重項酸素の発生方法はローズベンガルやメチレンブルーやポルフィリンなどの光増感剤の存在下での可視光照射、紫外線照射、ナフタレン−１，４−エンドペルオキシドの熱分解等の種々の方法があり、何れの方法を用いても良い。本発明の実施例は測定方法として試験管系を、そして、一重項酸素の発生方法としてローズベンガルの光増感反応を用いた。
(How to generate singlet oxygen)
As a generation method, in any of a test tube system, a cultured cell system, an organ culture system, and an in vivo system using a human or a laboratory animal, singlet oxygen is generated in each system, and flavonoids exist in that state. It is evaluated by quantifying how much singlet oxygen has been eliminated. There are various methods for generating singlet oxygen such as visible light irradiation in the presence of photosensitizers such as rose bengal, methylene blue and porphyrin, ultraviolet irradiation, and thermal decomposition of naphthalene-1,4-endoperoxide. Any method may be used. In the examples of the present invention, a test tube system was used as a measurement method, and a Rose Bengal photosensitization reaction was used as a method for generating singlet oxygen.
一重項酸素の検出・定量方法としては、２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｌ（４−ＯＨ ＴＥＭＰ）や２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅを用いたＥＳＲ（電子スピン共鳴）法、２−Ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒａｚｉｎ−３−ｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＭＣＬＡ）を検出試薬として用いた化学発光法、近赤外域発光法による一重項酸素特有の波長１２７０ｎｍ付近で生じる微弱発光を測定する方法などが存在し、何れの方法を用いても良い。本発明の実施例では、一重項酸素の検出・定量方法として４−ＯＨ ＴＥＭＰを用いて、５０％阻害濃度である「ＩＣ５０」を測定値として計測している。まず、市販の平底９６穴マイクロプレートに、任意の濃度に調製した化合物（フラボノイド類）の４０％（ｖ／ｖ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液０．１ｍＬを滴下した。続いて、蒸留水０．０２ｍＬ、１００ｍＭの４−ＯＨ ＴＥＭＰ水溶液０．０４ｍＬ、０．１ｍＭのローズベンガル水溶液０．０４ｍＬをこの順番で混合し、総量０．２ｍＬの混合液とした。これに光増感反応の光源としてマイクロプレートの背面より極大波長５３０ｎｍの発光ダイオード（緑色ＬＥＤ）を２０分間照射して一重項酸素を発生させた。この混合液をＥＳＲ用扁平水溶液セルに移し、ＥＳＲスペクトルを測定した。ＥＳＲスペクトル強度から、一重項酸素消去率を求め、これを濃度に対してプロットし、５０％抑制濃度ＩＣ５０値を求めた。その計測された測定値は、上記の表１〜表３の左から第３番目の欄であるＩＣ５０（μＭ）にＩＤ番号１〜６１に対応する測定値が示されている。なお、ＩＤ番号６２〜７０に対応するＩＣ５０（μＭ）は計測した測定値の結果から活性能が認められなかった。 As a method for detecting and quantifying singlet oxygen, ESR (electron) using 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinol (4-OH TEMP) or 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidone Spin resonance) method, chemiluminescence method using 2-methyl-6- (4-methoxyphenyl) -3,7-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-3-one Hydrochloride (MCLA) as a detection reagent, near red There is a method of measuring weak luminescence generated in the vicinity of a wavelength of 1270 nm peculiar to singlet oxygen by the outer region luminescence method, and any method may be used. In Examples of the present invention, “IC 50 ”, which is a 50% inhibitory concentration, is measured as a measured value using 4-OH TEMP as a method for detecting and quantifying singlet oxygen. First, 0.1 mL of a 40% (v / v) N, N-dimethylformamide aqueous solution of a compound (flavonoids) prepared at an arbitrary concentration was dropped onto a commercially available flat-bottom 96-well microplate. Subsequently, 0.02 mL of distilled water, 0.04 mL of 100 mM 4-OH TEMP aqueous solution, and 0.04 mL of 0.1 mM Rose Bengal aqueous solution were mixed in this order to obtain a mixed solution having a total amount of 0.2 mL. This was irradiated with a light-emitting diode (green LED) having a maximum wavelength of 530 nm from the back of the microplate as a light source for photosensitization reaction for 20 minutes to generate singlet oxygen. This mixed solution was transferred to a flat aqueous solution cell for ESR, and an ESR spectrum was measured. The singlet oxygen elimination rate was determined from the ESR spectrum intensity, and this was plotted against the concentration to determine the 50% inhibition concentration IC 50 value. The measured values corresponding to ID numbers 1 to 61 are shown in IC 50 (μM), which is the third column from the left in Tables 1 to 3 above. Incidentally, IC 50 (μM) corresponding to the ID number 62 to 70 is active performance was observed from the results of the measurement value measured.
以下、図面を参照して本発明の一つの実施形態である一重項酸素消去能推定装置を詳細に説明する。
図１は、本発明の一重項酸素消去能推定装置（以下、「推定装置」という。）に用いられるコンピュータネットワーク網５を示す概念図である。推定装置３は演算処理部１とデータ格納部２から構成されており、又このコンピュータネットワーク網５は、企業又は大学等に設置されている推定装置３と利用者のコンピュータ端末４とをインターネット用コンピュータネットワーク網５を介して接続されている。
Hereinafter, a singlet oxygen scavenging capacity estimation apparatus according to an embodiment of the present invention will be described in detail with reference to the drawings.
FIG. 1 is a conceptual diagram showing a computer network 5 used in a singlet oxygen scavenging capacity estimation apparatus (hereinafter referred to as “estimation apparatus”) of the present invention. The estimation device 3 comprises an arithmetic processing unit 1 and a data storage unit 2, and this computer network 5 uses an estimation device 3 installed in a company or a university and a user's computer terminal 4 for the Internet. They are connected via a computer network 5.
なお、推定装置３が企業内に設置されていて、各社員がコンピュータ端末４を用いて利用する場合、インターネット用コンピュータネットワーク網５に代えて企業内イントラネットコンピュータ端末４に接続しても良い。その場合には、コンピュータ端末４は入力機能と出力機能を有する入出力部を備える装置として用いられている。また、コンピュータ端末４をコンピュータネットワーク網５に接続させずに、スタンドアロンのコンピュータ端末４であっても良い。その場合には、コンピュータ端末４は演算処理部１、データ格納部２及び入出力部から構成されている。 When the estimation device 3 is installed in a company and each employee uses the computer terminal 4, the estimation device 3 may be connected to the company intranet computer terminal 4 instead of the computer network network 5 for the Internet. In that case, the computer terminal 4 is used as a device including an input / output unit having an input function and an output function. Alternatively, the computer terminal 4 may be a stand-alone computer terminal 4 without being connected to the computer network 5. In that case, the computer terminal 4 comprises an arithmetic processing unit 1, a data storage unit 2, and an input / output unit.
図２は、本発明の一実施形態である推定装置の機能ブロック図である。
同図に示すように本発明の推定装置は、以下に詳述する予測式作成手段１ａ及び予測値算出手段１ｂの二つの機能を備える演算処理部１及び化学構造式ファイル２ａ、プログラムファイル２ｂ及び予測式ファイル２ｃを備えるデータ格納部２から構成されている。前記データ格納部２は、データベースサーバー又はハードディスクの何れを選択するかは記録する情報量に応じて任意に選択できる。化学構造式ファイル２ａには、化学構造式情報がＳＤファイル、Ｍｏｌファイル又はＲＤファイルの形式で記録され、プログラムファイル２ｂには、入力データを演算処理するプログラムと演算式が記録され、予測式ファイル２ｃには前記予測式作成手段１ａで作成された予測式が記録されている。なお、前記予測式作成手段１ａで作成された予測式を前記予測式ファイル２ｃに記録しないで、一次記憶メモリーに記録しても良い。
上記構成を備える本発明の推定装置は、前記予測式作成手段１ａが入力情報であるフラボノイドの化学構造式情報及び一重項酸素消去能の計測値を受信して予測式を作成した後に、前記予測値算出手段１ｂが前記入力情報である一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報を受信して、一重項酸素消去能の予測値を算出して出力手段に表示する情報処理の機能を備えている。
FIG. 2 is a functional block diagram of the estimation apparatus according to the embodiment of the present invention.
As shown in the figure, the estimation apparatus of the present invention includes an arithmetic processing unit 1, a chemical structural formula file 2a, a program file 2b, It is comprised from the data storage part 2 provided with the prediction type | formula file 2c. The data storage unit 2 can arbitrarily select a database server or a hard disk according to the amount of information to be recorded. The chemical structural formula file 2a records chemical structural formula information in the form of an SD file, a Mol file, or an RD file, and the program file 2b records a program for calculating input data and an arithmetic formula, and a prediction formula file. The prediction formula created by the prediction formula creation means 1a is recorded in 2c. The prediction formula created by the prediction formula creation means 1a may be recorded in the primary storage memory without being recorded in the prediction formula file 2c.
In the estimation apparatus of the present invention having the above-described configuration, the prediction formula creating unit 1a receives the chemical structure formula information of flavonoids and the measured value of singlet oxygen scavenging ability as input information and creates a prediction formula, and then the prediction formula The value calculation means 1b has the information processing function for receiving the chemical structure information for which the singlet oxygen scavenging ability is to be estimated as the input information, calculating the predicted value of the singlet oxygen scavenging ability and displaying it on the output means. ing.
前記演算処理部１の二つの機能については、図３及び図４に基づいて後に詳述するので、ここでは、二つの機能の概要について説明する。
前記演算処理部１の予測式作成手段１ａは、コンピュータ端末４から送信された化学構造式作画プログラムで作成されたフラボノイドの化学構造式情報と阻害濃度であるＩＣ５０の計測値を受信して、これらの入力情報に基づき予測式を作成する機能を有している。
前記演算処理部１の予測値算出手段１ｂは、コンピュータ端末４から送信された一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報と前記予測式作成手段１ａで算出された予測式に基づいて一重項酸素消去能の予測値を算出する機能を有している。
Since the two functions of the arithmetic processing unit 1 will be described in detail later with reference to FIGS. 3 and 4, the outline of the two functions will be described here.
The prediction formula creating means 1a of the arithmetic processing unit 1 receives the chemical structural formula information of the flavonoid created by the chemical structural formula drawing program transmitted from the computer terminal 4 and the measured value of the IC 50 which is the inhibitory concentration, It has a function of creating a prediction formula based on these input information.
The predicted value calculation means 1b of the arithmetic processing unit 1 is based on the chemical structure formula information to be estimated for singlet oxygen scavenging ability transmitted from the computer terminal 4 and the prediction formula calculated by the prediction formula creation means 1a. It has a function of calculating a predicted value of oxygen scavenging ability.
図３は、推定装置３が備える予測式作成手段１ａ（Ｓ１〜Ｓ７）が処理する情報の流れ図（フローチャート）である。
推定装置３は、コンピュータ端末４から送信された、化学構造式作画プログラム（Ｃｈｅｍ Ｄｒａｗ（商品名）等）で作成された７０種類のフラボノイドの化学構造式情報、そして、上記表１〜表３のＩＣ５０（μＭ）の欄に示された計測値を受信する（Ｓ１）。Ｃｈｅｍ Ｄｒａｗ（商品名）は化学構造式作画プログラムの一つであり、本発明はこれに限定されるものではなく、コンピュータ端末４に化学式を入力して推定装置３へ送信しても良い。また、７０種類のフラボノイドの化学構造式情報の例を示すが、７０種類に限定されるものではない。次に、推定装置３は、入力した化学構造式情報に基づいてＳＤファイル、Ｍｏｌファイル又はＲＤファイル等の形式のうちから、化学構造式情報の一般的な形式を決定、即ち、モデル式作成用のデータセットを決定して、構造活性相関プログラムとして、例えば、前記ＡＤＭＥＷＯＲＫＳ Ｍｏｄｅｌ Ｂｕｉｌｄｅｒ（富士通九州エンジニアリング製）を、データ格納部２のプログラムファイル２ｂから起動して初期パラメーターを演算し（Ｓ２）、その演算した結果を初期パラメーターとして１２５個の標準化した記述子を算出（Ｓ３）する。
FIG. 3 is a flowchart (flow chart) of information processed by the prediction formula creation unit 1a (S1 to S7) included in the estimation device 3.
The estimation apparatus 3 includes information on chemical structural formulas of 70 types of flavonoids created by a chemical structural formula drawing program (Chem Draw (trade name), etc.) transmitted from the computer terminal 4, and the above-mentioned Tables 1 to 3 The measurement value shown in the column of IC 50 (μM) is received (S1). Chem Draw (trade name) is one of chemical structural formula drawing programs, and the present invention is not limited to this. The chemical formula may be input to the computer terminal 4 and transmitted to the estimation device 3. Moreover, although the example of chemical structural formula information of 70 types of flavonoids is shown, it is not limited to 70 types. Next, the estimation device 3 determines a general format of chemical structural formula information from among formats such as an SD file, a Mol file, or an RD file based on the input chemical structural formula information, that is, for creating a model formula. As a structure-activity relationship program, for example, the ADMEWORKS Model Builder (manufactured by Fujitsu Kyushu Engineering) is started from the program file 2b of the data storage unit 2 to calculate initial parameters (S2). 125 standardized descriptors are calculated using the calculated results as initial parameters (S3).
算出された標準化した１２５個の記述子に対してゼロテスト等の前処理によって特徴の抽出を行い、その抽出された特徴を判断基準として１２５個の記述子の中からその判断基準以下のものは特徴のないノイズパラメーターとして１２５個から除去する（Ｓ４）。具体的には、前記ＡＤＭＥＷＯＲＫＳ Ｍｏｄｅｌ Ｂｕｉｌｄｅｒ（富士通九州エンジニアリング製）に搭載されている１２５個の記述子の中から抽出操作として、（１） Ｍｉｓｓｉｎｇ ｖａｌｕｅ ｔｅｓｔ、（２） Ｚｅｒｏ ｔｅｓｔ等の前処理を行い、ノイズパラメーターを除去して、重回帰分析等の変数選択手法の一つであるＳｔｅｐｗｉｓｅ法のプログラムを前記プログラムファイル２ｂから起動して、そのプログラムにて予測式のフィッテングに最適な記述子の組み合わせとして１４個を決定した。
なお、Ｓ３で初期パラメーターとして１２５個の標準化した記述子を算出しているが、記述子の各数値は既に解析ソフトによってスケール化されておりその数値で構造活性相関を求める事が可能になっているので、標準化しなくとも良い。
The extracted 125 standardized descriptors are extracted by pre-processing such as zero test, and the extracted features are used as criteria for determination from the 125 descriptors below the criteria. The noise parameters having no characteristics are removed from 125 (S4). Specifically, pre-processing such as (1) Missing value test and (2) Zero test is performed as an extraction operation from 125 descriptors installed in the ADMEWORKS Model Builder (manufactured by Fujitsu Kyushu Engineering). The noise parameter is removed, and the Stepwise method program, which is one of the variable selection methods such as multiple regression analysis, is started from the program file 2b, and the optimum combination of descriptors for fitting the prediction formula in the program 14 were determined.
In addition, 125 standardized descriptors are calculated as initial parameters in S3, but each numerical value of the descriptor has already been scaled by the analysis software, and it becomes possible to obtain a structure-activity relationship using the numerical values. Therefore, standardization is not necessary.
上記の様にして演算処理した結果である１２５個の記述子から、構造活性相関モデルに不必要な記述子が除去された記述子を出力して（Ｓ５）、次に、ＩＣ５０の測定値に基づいてＳｔｅｐｗｉｓｅ法によるプログラムを用いて、ＳＯＱＡ（Ｓｉｎｇｌｅｔ Ｏｘｙｇｅｎ Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙの略語で、一重項酸素消去能を意味している。）の構造活性相関を下記の式の採用によりモデル化を行った。具体的には、ＳＯＱＡは下記の式のとおりＩＣ５０値を変換して目的変数として用いた。
ＳＯＱＡ ＝ ｌｎ （１／ ＩＣ５０ ）（１／ｍＭ）
なお、計算されたＳＯＱＡは以下の計算式に当てはめればＩＣ５０値に戻すことができる。
ＩＣ５０（ｍＭ）＝１／（ｅｘｐ（ＳＯＱＡ））
このように、ＩＣ５０の測定値に基づいてＳｔｅｐｗｉｓｅ法によるプログラムを用いて重回帰式を演算して最適な記述子の組み合わせを決定し（Ｓ６）、その決定された１４個の記述子とその記述子に応じた各係数を用いて予測式を作成して予測式ファイルに格納する（Ｓ７）。なお、図２の演算処理部１に予測式作成手段１ａから予測値算出手段１ｂへ矢印が引かれているが、この矢印は、上記予測式ファイルに予測式を格納しないで一次記憶メモリーに記録しても良いことを示している。
From the 125 descriptors obtained as a result of the arithmetic processing as described above, a descriptor in which a descriptor unnecessary for the structure-activity relationship model is removed is output (S5), and then the IC 50 measurement value is output. Based on the above, the structure activity relationship of SOQA (an abbreviation for Single Oxygen Quenching Activity, meaning singlet oxygen scavenging ability) was modeled by adopting the following equation. Specifically, SOQA converted IC 50 value as the following formula and used it as an objective variable.
SOQA = ln (1 / IC 50 ) (1 / mM)
The calculated SOQA can be returned to the IC 50 value by applying the following formula.
IC 50 (mM) = 1 / (exp (SOQA))
In this way, the optimal regression combination is determined by calculating the multiple regression equation using the program based on the Stepwise method based on the measurement value of IC 50 (S6), and the determined 14 descriptors and the determined descriptors are determined. A prediction formula is created using each coefficient according to the descriptor and stored in the prediction formula file (S7). Note that an arrow is drawn from the prediction formula creation means 1a to the prediction value calculation means 1b in the arithmetic processing unit 1 of FIG. 2, but this arrow is recorded in the primary storage memory without storing the prediction expression in the prediction expression file. It shows that you can do it.
ここで、上記Ｓ６を詳説するために記述子の数と相関係数およびＡＩＣの関係を図５に示す。ＡＩＣ（Ａｋａｉｋｅ’ｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ：赤池情報量基準）は観測値と理論値の差（残差）を評価する指標である。記述子の数が９から１６の範囲で安定したＡＩＣを示した。とりわけ、記述子の数が１４の場合に最もＡＩＣ値が低値であったので、Ｓ６において記述子の数として１４個の記述子が決定された。
前記予測式ファイルに格納される具体的な予測式は、以下の１４個の記述子で表された重回帰式である。この係数は、各記述子の活性能が寄与している割合を示している。
ｙ＝−０．２−０．５（ＮＤＢ）−０．３（ＤＰＯＬ）＋０．０４（ＣＳＥＰ）＋９．４（ＦＰＳＡ１）＋０．４（ＲＮＣＳ）＋０．４（ＰＣＴＡＡ）＋４．０（ＰＲＤＴＡ） ＋ ０．２（ＤＩＰ）−０．１（ＤＩＰＹ）＋０．８（ＭＨＯＭＯ）＋８．０（ＰＣＨＧＮ）＋１１．０（ＰＣＨＧＰ）＋４．６（ＰＣＨＧＮＨ）＋１０．３（ＰＣＨＧＨＴ）
Here, in order to explain S6 in detail, the relationship between the number of descriptors, the correlation coefficient, and the AIC is shown in FIG. AIC (Akaike's Information Criterion) is an index for evaluating a difference (residual) between an observed value and a theoretical value. Stable AIC was shown in the range of 9 to 16 descriptors. In particular, when the number of descriptors is 14, the AIC value was the lowest, so 14 descriptors were determined as the number of descriptors in S6.
A specific prediction expression stored in the prediction expression file is a multiple regression expression represented by the following 14 descriptors. This coefficient indicates the ratio that the activity of each descriptor contributes.
y = −0.2−0.5 (NDB) −0.3 (DPOL) +0.04 (CSEP) +9.4 (FPSA1) +0.4 (RNCS) +0.4 (PCTAA) +4.0 (PRDTA) +0.2 (DIP) -0.1 (DIPY) +0.8 (MHOMO) +8.0 (PCHGN) +11.0 (PCHGP) +4.6 (PCHGNH) +10.3 (PCHGHT)
前記作成された予測式を用いてクロスバリデーションによりチェックを行い（Ｓ８）、予測式の妥当性の検証を行う（Ｓ９）。この検証の結果を図６に示す。図６の左図は、記述子１４個による予測式によって算出された予測値（ｘ軸）と計測した測定値の結果（ｙ軸）の相関図であり、右図は、クロスバリデーションテストにより算出した予測値（ｘ軸）と計測した測定値の結果（ｙ軸）の相関図である。記述子の数が１４個の場合、統計結果としてＲは０．９４６、Ｒ２は０．８９４、調整済みＲ２は０．８６２となった（計算値と実測値の回帰直線ｙ＝−３．１２７Ｅ−５＋１．０ｘ）。ｃｒｏｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎの結果、Ｒは０．８９９、Ｒ２は０．８０８でｙ＝０．０５１＋０．９５８ｘとなり、予測式の妥当性が証明された。
表４はパラメーターとして選定した１４個の記述子を示すもので、他の例として選定した記述子の数として１６と９の場合の例も示してある。
A check is performed by cross-validation using the created prediction formula (S8), and the validity of the prediction formula is verified (S9). The result of this verification is shown in FIG. The left figure in Fig. 6 is a correlation diagram between the predicted value (x axis) calculated by the prediction formula with 14 descriptors and the measured result (y axis), and the right figure is calculated by the cross-validation test. It is a correlation diagram of the result (y axis) of the predicted value (x axis) measured and the measured value measured. When the number of descriptors is 14, R is 0.946, R2 is 0.894, and adjusted R2 is 0.862 as a statistical result (regression line y = −3.127E between calculated value and actual value) −5 + 1.0x). As a result of cross validation, R was 0.899, R2 was 0.808, and y = 0.051 + 0.958x, and the validity of the prediction formula was proved.
Table 4 shows 14 descriptors selected as parameters, and also shows examples of 16 and 9 as the number of descriptors selected as another example.
ここで、表４の略語の意味は以下の通りである。
ＮＤＢ はＮｕｍｂｅｒ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ ｂｏｎｄｓ（二重結合の数）の略語で、フラボノイド化合物中における二重結合の数を、ＮＡＢ はＮｕｍｂｅｒ ｏｆ ａｒｏｍａｔｉｃ ｂｏｎｄｓ（芳香環結合の数）の略語で、芳香環の結合の数を、ＤＰＯＬはＥｌｅｃｔｒｉｃ ｄｉｐｏｌｅ ｍｏｍｅｎｔ（電気双極子モーメント）の略語で、電気双極子モーメントｐがｐ＝ｄ×−ｑで示され、ｄが負電荷−ｑから正電荷ｑへ向かうベクトルを、そして、ＣＳＥＰはＤｉｓｔａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｏｓｔ（＋） ａｎｄ ｍｏｓｔ（−） ｃｈａｒｇｅ ｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（化学構造中における最も正と負に荷電した距離）の略語で、化学構造中における最も正と負に荷電した距離を意味している。
Here, the meanings of the abbreviations in Table 4 are as follows.
NDB is an abbreviation for Number of double bonds (number of double bonds), and NAB is an abbreviation for number of double bonds in flavonoid compounds, and NAB is an abbreviation for Number of aromatic bonds (number of aromatic ring bonds). DPOL is an abbreviation for Electric dipole moment, where the electric dipole moment p is represented by p = d × −q, d is a vector from negative charge −q to positive charge q, and , CSEP is an abbreviation for distance betmost (+) and most (-) charge in structure, which means the most positive and negatively charged distance in a chemical structure. ing.
ＦＰＳＡ１はＦｒａｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｐａｒｔｉａｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ（正に荷電した部分的な表面積）の略語で、化学構造全体の分子表面積に対する正に荷電した部分的な表面積を、ＲＰＣＧはＲｅｌａｔｉｖｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈａｒｇｅ（相対的正電荷）の略語で、化学構造の相対的な正電荷を、ＲＮＣＳ はＲｅｌａｔｉｖｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈａｒｇｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ（相対的に正に荷電した分子の表面積）の略語で、相対的に正に荷電した分子の表面積を、そして、ＰＣＴＡＡはＣｏｕｎｔ ｏｆ ａｃｃｅｐｔｏｒ ａｔｏｍｓ（電子アクセプター原子の数）の略語で、電子アクセプター原子の数、すなわちフェノール性ヒドロキシル基由来の酸素原子の数を、それぞれ意味している。 FPSA1 is an abbreviation for fractional positive partial surface area (RPA), the positively charged partial surface area relative to the molecular surface area of the entire chemical structure, and RPCG is a relative positive charge (relative positive charge). RNCS is the abbreviation of relative positively charged surface area, the surface area of a relatively positively charged molecule, and , PCTAA is an abbreviation for Count of acceptor atoms, which is the number of electron acceptor atoms, that is, the number of oxygen atoms derived from phenolic hydroxyl groups. Which means, respectively.
ＰＲＤＴＡはＲａｔｉｏ ｏｆ ｎｕｍｂｅｒ ｄｏｎｏｒｓ ｔｏ ｎｕｍｂｅｒ ａｃｃｅｐｔｏｒｓ（［電子ドナー数／電子アクセプター数］の比率）の略語で、電子アクセプター数に対する電子ドナー数の比率を、ＤＩＰはＤｉｐｏｌｅ Ｍｏｍｅｎｔ（；双極子モーメント）の略語で、ＤＩＰＹ はＤｉｐｏｌｅ Ｍｏｍｅｎｔ Ｙ（双極子モーメント）の略語で、双極子モーメントの構成要素におけるＹ軸方向における双極子モーメントを、ＭＨＯＭＯはＨＯＭＯ Ｅｎｅｒｇｙ（ＨＯＭＯエネルギー）の略語で、ＨＯＭＯ（最高占有分子軌道）時のエネルギーを、そして、ＰＣＨＧＮはＭｏｓｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ（最大の負の部分的電荷）の略語で、化学構造中で最も負に荷電した部分の電荷を、それぞれ意味している。 PRDTA is an abbreviation for Ratio of number donors to number acceptors (the ratio of [number of electron donors / number of electron acceptors]), the ratio of the number of electron donors to the number of electron acceptors, and DIP is an abbreviation for Dipole Moment (; dipole moment). , DIPY is an abbreviation for Dipole Moment Y (dipole moment), the dipole moment in the Y-axis direction in the components of the dipole moment, MHOMO is an abbreviation for HOMO Energy (HOMO energy), and HOMO (highest occupied molecular orbital). PCHGN is the abbreviation for Most negative partial charge, the charge of the most negatively charged part of the chemical structure, Each means.
ＰＣＨＧＰはＭｏｓｔ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ（最大の正の部分的電荷）の略語で、化学構造中で最も正に荷電した部分の電荷を、ＰＣＨＧＮＨ はＭｏｓｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ ｏｎ Ｈ ａｔｏｍ（水素原子における最も負に帯電した部分的荷電）の略語で、水素原子における最も負に帯電した部分的荷電を、ＰＣＨＧＨＴ はＭｏｓｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒｇｅ ｏｎ ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ（ヘテロ原子間における最も負に帯電した部分的荷電）の略語で、ヘテロ原子間における最も負に帯電した部分的荷電を、それぞれ意味している。
そして、３個の太字は負の相関を示す記述子を、他の細字は正の相関を示す記述子を意味しており、負の相関を示す記述子は数値が大きくなるほど相関が小さくなるのに対して、正の相関を示す記述子は数値が大きくなるほど相関が大きくなる。
PCHGP is the abbreviation for Most positive partial charge, the charge of the most positively charged portion in the chemical structure, and PCHGNH is the most negative partial charge on H atom (the most negatively charged in hydrogen atom) PCHGHT is an abbreviation for Most Negative Partial Charge on Heteroatom (the most negatively charged partial charge between heteroatoms). It means the most negatively charged partial charge in between.
The three bold letters indicate a negative correlation descriptor, and the other small letters indicate a positive correlation descriptor. The larger the numerical value, the smaller the correlation. On the other hand, a descriptor indicating a positive correlation increases in correlation as the numerical value increases.
以上述べたように、Ｓ６でＩＣ５０の測定値に基づいてＳｔｅｐｗｉｓｅ法によるプログラムを用いて重回帰式を演算して記述子を決定することで、従来フラボノイド類における一重項酸素消去能の構造活性相関がモデル化できなかったことが、推定装置３は予測式作成手段１ａを備えることで可能になった。 As has noted, that by calculating the regression equation to determine a descriptor by using a program by the Stepwise method based on the measurement value IC 50 of at S6, the structure-activity of singlet oxygen scavenging activity in a conventional flavonoids The estimation device 3 has become possible by providing the prediction formula creating means 1a that the correlation could not be modeled.
図４は、推定装置３が備える予測値算出手段１ｂ（Ｓ１０〜Ｓ１３）が処理する情報の流れ図（フローチャート）である。
コンピュータ端末４は一重項酸素消去能を推定する化学構造式情報（以下、「計算候補」という。）を化学構造式作画プログラム（Ｃｈｅｍ Ｄｒａｗ（商品名）等）で作画された化学構造式情報を推定装置３へ送信する（Ｓ１０）。前記計算候補は、例えば、安全性が高いとか体内に取り込みやすい等の興味のあるフラボノイド類を１個又は複数個を選んで入力情報とする。
予測算出手段１ｂは化学構造式情報を受信して、この化学構造式情報をＳＤファイル、Ｍｏｌファイル、ＲＤファイル等の何れかの形式で化学構造式情報の一般的な形式を決定して、構造活性相関ソフトを用いてＳ７で決定した１４個の記述子を演算して（Ｓ１１）、その算出された記述子の１４個の数値をＳ７で作成された予測式に代入し（Ｓ１２）、一重項酸素消去能の予測値を算出して（Ｓ１３）ディスプレー等の出力手段に表示して処理が終了する。複数個の計算候補を入力した場合には、Ｓ１３で計算候補ごとに予測値が算出され、活性能の高い順に表示することができる。
このように、予測値算出手段１ｂは、Ｓ１０で受信した計算候補の化学構造式情報に基づいて、Ｓ１３で計算候補のフラボノイドの一重項酸素消去能を算出するので、自ずと一重項酸素消去能の優劣が推計できる。
FIG. 4 is a flowchart (flowchart) of information processed by the predicted value calculation unit 1b (S10 to S13) included in the estimation device 3.
The computer terminal 4 uses the chemical structural formula information (hereinafter referred to as “calculation candidate”) for estimating the singlet oxygen scavenging ability, and the chemical structural formula information drawn by a chemical structural formula drawing program (Chem Draw (trade name), etc.). It transmits to the estimation apparatus 3 (S10). As the calculation candidate, for example, one or a plurality of flavonoids of interest such as high safety or easy incorporation into the body are selected as input information.
The prediction calculation means 1b receives the chemical structural formula information, determines the general format of the chemical structural formula information in any format such as SD file, Mol file, RD file, etc. Using the activity correlation software, 14 descriptors determined in S7 are calculated (S11), and the 14 numerical values of the calculated descriptors are substituted into the prediction formula created in S7 (S12). A predicted value of the term oxygen scavenging ability is calculated (S13) and displayed on an output means such as a display, and the process ends. When a plurality of calculation candidates are input, a predicted value is calculated for each calculation candidate in S13 and can be displayed in descending order of activity.
Thus, the predicted value calculation means 1b calculates the singlet oxygen scavenging ability of the calculation candidate flavonoid in S13 based on the chemical structural formula information of the calculation candidate received in S10. Superiority can be estimated.
構造活性相関モデルの頑健性の評価に用いられるクロスバリデーションテストにより、推定装置３の予測算出手段が計算候補のフラボノイドの一重項酸素消去能を算出した値の頑健性の評価を行い、その評価の結果を表５に示す。
Ｐｒｅｄｉｃｔ（１４）は１４個の記述子の予測値の値であり、ＣＶ（１４）はクロスバリデーションテストにより算出したクロスバリデーション値を示している。表５は予測値がクロスバリデーション値にほぼ等しいことを示していることから、クロスバリデーション値の頑健性が大であることが分かる。
Based on the cross-validation test used to evaluate the robustness of the structure-activity relationship model, the prediction calculation means of the estimation device 3 evaluates the robustness of the value calculated for the singlet oxygen scavenging ability of the candidate flavonoid, and the evaluation The results are shown in Table 5.
Predict (14) is a predicted value of 14 descriptors, and CV (14) indicates a cross-validation value calculated by a cross-validation test. Since Table 5 shows that the predicted value is almost equal to the cross-validation value, it can be seen that the robustness of the cross-validation value is large.
Claims (9)
前記演算処理部が前記フラボノイドの化学構造式情報に基づき構造活性相関モデルに必要な記述子を出力し、前記一重項酸素消去能の測定値に基づき演算された記述子の中から最適な記述子の組み合わせを決定して予測式を作成する予測式作成手段と、一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報を受信し、その情報に基づき前記予測式作成手段で決定した最適な記述子の組み合わせを演算し、その演算した組み合わせを前記予測式に代入して一重項酸素消去能の予測値を算出する予測値算出手段を備えたことを特徴とする一重項酸素消去能推定装置。 Stores chemical structure information of flavonoids that are input information, measured values of singlet oxygen scavenging ability, and chemical structural formula information for which singlet oxygen scavenging ability is to be estimated, a chemical structural formula file, and a program file. A singlet oxygen scavenging capacity estimation device comprising a data storage unit,
The arithmetic processing unit outputs a descriptor necessary for the structure-activity relationship model based on the chemical structural formula information of the flavonoid, and an optimal descriptor among the descriptors calculated based on the measured value of the singlet oxygen scavenging ability A prediction formula creating means for determining a combination of the formula and a chemical formula information for which the singlet oxygen scavenging ability is to be estimated is received, and the optimal descriptor determined by the prediction formula creating means based on the information is received. An apparatus for estimating singlet oxygen scavenging ability, comprising: a predicted value calculating unit that calculates a combination and calculates the predicted value of singlet oxygen scavenging ability by substituting the calculated combination into the prediction formula.
（１）化学構造式作画プログラムで作成されたフラボノイドの化学構造式情報と、一重項酸素消去能の計測値を受信し、
（２）前記フラボノイドの化学構造式情報に基づき構造活性相関モデルに必要な記述子を出力し、
（３）前記一重項酸素消去能の測定値に基づき演算された記述子の中から最適な記述子の組み合わせを決定して予測式を作成し、
（４）一重項酸素消去能を推定したい化学構造式情報を受信し、
（５）その情報に基づき前記決定した最適な記述子の組み合わせを演算し、
（６）その演算した組み合わせを前記予測式に代入して一重項酸素消去能の予測値を算出する。 A method for estimating the singlet oxygen scavenging ability of a flavonoid, comprising the following procedure.
(1) Receive the chemical structural formula information of the flavonoid created by the chemical structural formula drawing program and the measured value of singlet oxygen scavenging ability,
(2) Based on the chemical structural formula information of the flavonoid, a descriptor necessary for the structure-activity relationship model is output,
(3) A prediction formula is created by determining an optimal descriptor combination from descriptors calculated based on the measurement value of the singlet oxygen scavenging ability,
(4) Receive chemical structural formula information for which the singlet oxygen scavenging ability is to be estimated,
(5) Calculate the optimum descriptor combination determined based on the information,
(6) Substituting the calculated combination into the prediction formula to calculate a predicted value of singlet oxygen scavenging ability.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008233462A JP2010067050A (en) | 2008-09-11 | 2008-09-11 | Device and method for estimating singlet oxygen quenching activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008233462A JP2010067050A (en) | 2008-09-11 | 2008-09-11 | Device and method for estimating singlet oxygen quenching activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010067050A true JP2010067050A (en) | 2010-03-25 |
Family
ID=42192578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008233462A Withdrawn JP2010067050A (en) | 2008-09-11 | 2008-09-11 | Device and method for estimating singlet oxygen quenching activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2010067050A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017094549A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | 小豆島ヘルシーランド株式会社 | Ultraviolet-ray screening agent and cosmetic |
| JP2018033393A (en) * | 2016-09-01 | 2018-03-08 | 国立大学法人筑波技術大学 | Autism spectrum disorder determination method and determination kit |
| CN110222863A (en) * | 2019-04-09 | 2019-09-10 | 广东电网有限责任公司 | A kind of dielectric dielectric strength prediction technique, device and equipment |
| WO2023243475A1 (en) * | 2022-06-17 | 2023-12-21 | 日産化学株式会社 | Adhesive composition for light irradiation peeling, laminate, and method for producing processed semiconductor substrate or electronic device layer |
-
2008
- 2008-09-11 JP JP2008233462A patent/JP2010067050A/en not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017094549A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | 小豆島ヘルシーランド株式会社 | Ultraviolet-ray screening agent and cosmetic |
| CN107205918A (en) * | 2015-12-01 | 2017-09-26 | 小豆岛健康乐园有限公司 | Ultraviolet light screener and cosmetic preparation |
| US11331265B2 (en) | 2015-12-01 | 2022-05-17 | Shodoshima Healthyland Co., Ltd. | Ultraviolet blocking agent and cosmetic product |
| JP2018033393A (en) * | 2016-09-01 | 2018-03-08 | 国立大学法人筑波技術大学 | Autism spectrum disorder determination method and determination kit |
| CN110222863A (en) * | 2019-04-09 | 2019-09-10 | 广东电网有限责任公司 | A kind of dielectric dielectric strength prediction technique, device and equipment |
| CN110222863B (en) * | 2019-04-09 | 2023-01-24 | 广东电网有限责任公司 | Method, device and equipment for predicting dielectric strength of insulating medium |
| WO2023243475A1 (en) * | 2022-06-17 | 2023-12-21 | 日産化学株式会社 | Adhesive composition for light irradiation peeling, laminate, and method for producing processed semiconductor substrate or electronic device layer |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rasulev et al. | A quantitative structure‐activity relationship (QSAR) study of the antioxidant activity of flavonoids | |
| van Velzen et al. | Multilevel data analysis of a crossover designed human nutritional intervention study | |
| Dong et al. | Mechanisms underlying the xanthine oxidase inhibitory effects of dietary flavonoids galangin and pinobanksin | |
| Zhang et al. | Relationship between the structures of flavonoids and oxygen radical absorbance capacity values: a quantum chemical analysis | |
| Vo et al. | Density functional theory study of the role of benzylic hydrogen atoms in the antioxidant properties of lignans | |
| Reja et al. | A lysosome targetable fluorescent probe for endogenous imaging of hydrogen peroxide in living cells | |
| de Souza et al. | Benchmarking antioxidant-related properties for gallic acid through the use of DFT, MP2, CCSD, and CCSD (T) approaches | |
| Melidou et al. | Protection against nuclear DNA damage offered by flavonoids in cells exposed to hydrogen peroxide: the role of iron chelation | |
| Nawaz et al. | Evaluation of the potential of Raman microspectroscopy for prediction of chemotherapeutic response to cisplatin in lung adenocarcinoma | |
| Sak et al. | The protective effect of curcumin on ischemia-reperfusion injury in rat ovary | |
| Tejero et al. | Tunneling in green tea: Understanding the antioxidant activity of catechol-containing compounds. A variational transition-state theory study | |
| Haridevamuthu et al. | Hydroxyl containing benzo [b] thiophene analogs mitigates the acrylamide induced oxidative stress in the zebrafish larvae by stabilizing the glutathione redox cycle | |
| Mazzone et al. | Density functional predictions of antioxidant activity and UV spectral features of nasutin A, isonasutin, ellagic acid, and one of its possible derivatives | |
| Garrett et al. | Measuring antioxidant capacity using the ORAC and TOSC assays | |
| Xue et al. | Antiradical activity and mechanism of coumarin–chalcone hybrids: Theoretical insights | |
| Seo et al. | A Small‐Molecule Two‐Photon Probe for Nitric Oxide in Living Tissues | |
| Markovic et al. | Application of time-dependent density functional and natural bond orbital theories to the UV–vis absorption spectra of some phenolic compounds | |
| Patil et al. | Role of dietary flavonoids in amelioration of sugar induced cataractogenesis | |
| JP2010067050A (en) | Device and method for estimating singlet oxygen quenching activity | |
| Lin et al. | Antioxidant properties of 5, 7-dihydroxycoumarin derivatives in in vitro cell-free and cell-containing systems | |
| Mot et al. | Antioxidant activity evaluation involving hemoglobin-related free radical reactivity | |
| Espinoza et al. | Theoretical study on the photosensitizer mechanism of phenalenone in aqueous and lipid media | |
| Żamojć et al. | Dihydroxy-substituted coumarins as fluorescent probes for nanomolar-level detection of the 4-amino-TEMPO spin label | |
| Lee et al. | Structure-activity assessment of flavonoids as modulators of copper transport | |
| Shaker et al. | An overview of the density functional theory on antioxidant bioactivity predictive feasibilities: Insights from natural antioxidant products |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20111206 |