JP2010053073A - Method for producing halogenated isoquinolines - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、例えば、副腎髄質ホルモンの生合成阻害剤など医薬品のビルディングブロックとして有用なハロゲン化イソキノリン類の工業的に有利な製造方法に関する。 The present invention relates to an industrially advantageous production method of halogenated isoquinolines useful as a building block of pharmaceuticals such as an inhibitor of adrenal medullary hormone biosynthesis.
塩素化されたベンズアルデヒドと２，２−ジメトキシエチルアミンを、ベンゼン溶媒中で脱水縮合反応させて得られた式（Ａ）
で示される塩素化されたＮ−（２，２−ジメトキシエチル）ベンジリデンアミンを環化反応させて式（Ｂ）
で示される塩素化されたイソキノリン類を製造する方法において、環化触媒として濃硫酸を用いる方法が、非特許文献１などに記載されていて公知である。
Formula (A) obtained by dehydration condensation reaction of chlorinated benzaldehyde and 2,2-dimethoxyethylamine in a benzene solvent
A chlorinated N- (2,2-dimethoxyethyl) benzylideneamine represented by the formula (B)
In the method for producing chlorinated isoquinolines represented by the formula (1), a method using concentrated sulfuric acid as a cyclization catalyst is described in Non-Patent Document 1 or the like and is known.
しかしながら、これらの文献記載の技術はいずれも工業的実施を困難にするいくつかの欠点を有している。
・ 濃硫酸の使用量が大量（７８．８当量）であり、目的物の取り出しに際し大量のアルカリを必要とし、大量の廃棄物（硫酸塩、廃水など）が発生する。
・ 反応温度が高く（１４０〜１５０℃）、過酷であり、多数の副生成物が生成する。
・ 濃硫酸溶液の氷水への滴下時及びアルカリ中和時に発熱が非常に大きく、取り扱い難い。
・ 以上にもかかわらず、収率が極めて悪く（１６％）、バッチ当たりの得量が極めて悪い。
-Concentrated sulfuric acid is used in large quantities (78.8 equivalents), requires a large amount of alkali to extract the target, and generates a large amount of waste (sulfate, waste water, etc.).
-Reaction temperature is high (140-150 degreeC), it is severe, and many by-products are produced | generated.
・ When the concentrated sulfuric acid solution is dripped into ice water and when neutralized with alkali, the heat is very large and difficult to handle.
Despite the above, the yield is very poor (16%) and the yield per batch is very bad.
本発明は、従来技術の上記問題点を改善し、工業的に有利にハロゲン化イソキノリン類を製造する方法を提供しようとするものである。 The present invention is intended to improve the above-mentioned problems of the prior art and to provide a method for producing halogenated isoquinolines in an industrially advantageous manner.
本発明は、一般式（３）
（式中Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を、Ｒは、メチル、エチル又はプロピル基を表す。）
で示されるベンジリデンアミン類を環化反応させて一般式（４）
（式中Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す）
で示されるハロゲン化イソキノリン類を製造する方法において、環化反応触媒としてルイス酸を用いることを特徴とするハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項１）。
The present invention relates to a general formula (3)
(Wherein X 1 to 4 each independently represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and R represents a methyl, ethyl or propyl group.)
A benzylideneamine represented by the general formula (4)
( Wherein X 1 to 4 each independently represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom)
In the method for producing a halogenated isoquinoline represented by the formula (1), a Lewis acid is used as a cyclization reaction catalyst (claim 1).
また、本発明は、ルイス酸が、塩化アルミ（III）、臭化アルミ（III）、塩化亜鉛（II）、臭化亜鉛（II）、塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）、三フッ化ホウ素及びそれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項２）。 In the present invention, the Lewis acid contains aluminum chloride (III), aluminum bromide (III), zinc chloride (II), zinc bromide (II), iron chloride (III), titanium chloride (IV), trifluoride. The method for producing a halogenated isoquinoline according to claim 1, which is selected from boron halides and mixtures thereof (claim 2).
更に、本発明は、環化反応に使用する溶媒としてハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、ハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒及びそれらの混合物を用いることを特徴とする請求項１乃至請求項２の何れかに記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項３）。 Furthermore, the present invention uses a halogenated aliphatic hydrocarbon solvent, a halogenated aromatic hydrocarbon solvent and a mixture thereof as the solvent used in the cyclization reaction. A method for producing a halogenated isoquinoline according to any one of claims (Claim 3).
また、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンから選ばれ、ハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒がモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項３に記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項４）。 The halogenated aliphatic hydrocarbon solvent is selected from dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, and the halogenated aromatic hydrocarbon solvent is selected from monochlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene. A method for producing a halogenated isoquinoline according to Item 3. (Claim 4)
更にまた、本発明は、環化反応を温度−１０〜５０℃で行うことを特徴とする請求項１乃至請求項4の何れかに記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項５）。
次に、本発明は、一般式（１）
（（式中、Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。）
で示されるベンズアルデヒド類と一般式（２）
（式中、Ｒは、メチル、エチル又はプロピル基を夫々表す。）
で示される２，２−ジアルコキシエチルアミン類を、有機溶媒中で脱水縮合反応させて得られる一般式（３）
（式中Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を、Ｒは、メチル、エチル又はプロピル基を表す。）
で示されるベンジリデンアミン類を環化反応させて一般式（４）
（式中Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。）
で示されるハロゲン化イソキノリン類を製造する方法において、環化反応触媒としてルイス酸を用いることを特徴とするハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項６）。
Furthermore, the present invention is the method for producing a halogenated isoquinoline according to any one of claims 1 to 4, wherein the cyclization reaction is performed at a temperature of -10 to 50 ° C. ).
Next, the present invention provides a general formula (1)
(In the formula, X 1 to 4 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.)
Benzaldehydes represented by general formula (2)
(Wherein R represents a methyl, ethyl or propyl group, respectively)
General formula (3) obtained by dehydrating condensation reaction of 2,2-dialkoxyethylamines represented by formula (2)
(Wherein X 1 to 4 each independently represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and R represents a methyl, ethyl or propyl group.)
A benzylideneamine represented by the general formula (4)
( Wherein X 1 to 4 each independently represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.)
In the method for producing a halogenated isoquinoline represented by the formula (1), a Lewis acid is used as a cyclization reaction catalyst (claim 6).
また、本発明は、ルイス酸が、塩化アルミ（III）、臭化アルミ（III）、塩化亜鉛（II）、臭化亜鉛（II）、塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）、三フッ化ホウ素及びそれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求項６に記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項７）。 In the present invention, the Lewis acid contains aluminum chloride (III), aluminum bromide (III), zinc chloride (II), zinc bromide (II), iron chloride (III), titanium chloride (IV), trifluoride. The method for producing a halogenated isoquinoline according to claim 6, which is selected from boron halides and a mixture thereof (claim 7).
更に、本発明は、環化反応に使用する溶媒としてハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、ハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒及びそれらの混合物を用いることを特徴とする請求項６乃至請求項７の何れかに記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項８）。 Furthermore, the present invention uses a halogenated aliphatic hydrocarbon solvent, a halogenated aromatic hydrocarbon solvent and a mixture thereof as a solvent used in the cyclization reaction. A method for producing a halogenated isoquinoline according to any one of claims (Claim 8).
また、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンから選ばれ、ハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒がモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項８に記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項９）。 The halogenated aliphatic hydrocarbon solvent is selected from dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, and the halogenated aromatic hydrocarbon solvent is selected from monochlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene. Item 8. A method for producing a halogenated isoquinoline according to Item 8.
更にまた、本発明は、環化反応を温度−１０〜５０℃で行うことを特徴とする請求項６乃至請求項９の何れかに記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項１０）。 Furthermore, the present invention provides the method for producing a halogenated isoquinoline according to any one of claims 6 to 9, wherein the cyclization reaction is carried out at a temperature of -10 to 50 ° C. ).
そして本発明は、脱水縮合反応をベンゼン、トルエン及びキシレンから選ばれる芳香族炭化水素系有機溶媒又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン及びオクタンから選ばれる脂肪族炭化水素系有機溶媒中で行うことを特徴とする請求項６乃至請求項１０の何れかに記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項１１）。
そしてまた、本発明は、脱水縮合反応を該有機溶媒の還流下、発生した水を反応系外へ除去しながら行うことを特徴とする請求項１１に記載のハロゲン化イソキノリン類の製造方法である（請求項１２）。
The present invention is characterized in that the dehydration condensation reaction is carried out in an aromatic hydrocarbon organic solvent selected from benzene, toluene and xylene or an aliphatic hydrocarbon organic solvent selected from pentane, hexane, heptane and octane. A method for producing a halogenated isoquinoline according to any one of claims 6 to 10 (claim 11).
Furthermore, the present invention is the method for producing a halogenated isoquinoline according to claim 11, wherein the dehydration condensation reaction is performed while the generated water is removed from the reaction system under reflux of the organic solvent. (Claim 12).
本発明によれば、該環化反応触媒としてルイス酸を用いることによって、従来技術の問題点を一挙に改善することが出来た。具体的には、触媒の使用量が少なく（３．３当量）、また、反応温度も低く（−１０〜５０℃）、従って取り扱いが容易であり、更に廃棄物（廃水など）が極めて少ないのみならず、例えば、５，８−ジクロロイソキノリン合成の場合、収率は５５．５％（文献記載値１６％）と高く、更にバッチ当たりの得量も大幅（１７．４倍）に改善されるという特有の効果を奏するものである。 According to the present invention, the problems of the prior art could be improved at once by using a Lewis acid as the cyclization reaction catalyst. Specifically, the amount of catalyst used is small (3.3 equivalents), the reaction temperature is low (−10 to 50 ° C.), and therefore it is easy to handle, and waste (waste water, etc.) is extremely low. For example, in the case of synthesis of 5,8-dichloroisoquinoline, the yield is as high as 55.5% (document value 16%), and the yield per batch is also greatly improved (17.4 times). This is a unique effect.
以下に、本発明の製造方法について、更に詳細に説明する。
本発明は、前述の通り、例えば、一般式（１）
（式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を夫々表す。）
で示されるベンズアルデヒド類と一般式（２）
（式中、Ｒは、メチル、エチル又はプロピル基を夫々表す。）
で示される２，２−ジアルコキシエチルアミン類を、有機溶媒中で脱水縮合反応させて得られる一般式（３）
（式中・・・・（３）、Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を、Ｒは、メチル、エチル又はプロピル基を、夫々表す。）
で示されるベンジリデンアミン類を環化反応させて一般式（４）
で示されるハロゲン化イソキノリン類を製造する方法において、環化反応触媒としてルイス酸を用いることを特徴とする。
Below, the manufacturing method of this invention is demonstrated in detail.
As described above, the present invention provides, for example, the general formula (1)
(Wherein X represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, respectively)
Benzaldehydes represented by general formula (2)
(Wherein R represents a methyl, ethyl or propyl group, respectively)
General formula (3) obtained by dehydrating condensation reaction of 2,2-dialkoxyethylamines represented by formula (2)
(In the formula, (3), X represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and R represents a methyl, ethyl or propyl group, respectively.)
A benzylideneamine represented by the general formula (4)
In the method for producing a halogenated isoquinoline represented by the formula, a Lewis acid is used as a cyclization reaction catalyst.
本発明において、前記一般式（１）で示されるベンズアルデヒド類としては、具体的には２−ブロモベンズアルデヒド、２、５−ジクロロベンズアルデヒド、２、３−ジクロロベンズアルデヒド、３、５−ジブロモベンズアルデヒド、２、３、４、５−テトラクロロベンズアルデヒドなどが挙げられる。 In the present invention, the benzaldehydes represented by the general formula (1) are specifically 2-bromobenzaldehyde, 2,5-dichlorobenzaldehyde, 2,3-dichlorobenzaldehyde, 3,5-dibromobenzaldehyde, 2, Examples include 3,4,5-tetrachlorobenzaldehyde.
また、本発明において、前記一般式（２）で示される２，２−ジアルコキシエチルアミン類としては、具体的には２，２−ジメトキシエチルアミン、２，２−ジエトキシエチルアミンなどが挙げられる。 In the present invention, specific examples of the 2,2-dialkoxyethylamines represented by the general formula (2) include 2,2-dimethoxyethylamine and 2,2-diethoxyethylamine.
本発明に用いられるルイス酸は、具体的には、塩化アルミ（III）、臭化アルミ（III）、塩化亜鉛（II）、臭化亜鉛（II）、塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）、三フッ化ホウ素又はそれらの混合物から選ばれる。中でも塩化アルミ（III）が特に好ましく用いられる。
本発明の方法において、該ルイス酸の使用量は、一般式（３）で示されるベンジリデンアミン類に対して１〜１０当量、好ましくは３〜５当量である。
Specifically, the Lewis acid used in the present invention includes aluminum chloride (III), aluminum bromide (III), zinc chloride (II), zinc bromide (II), iron chloride (III), titanium chloride (IV ), Boron trifluoride or a mixture thereof. Of these, aluminum (III) chloride is particularly preferably used.
In the method of the present invention, the amount of the Lewis acid used is 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, relative to the benzylideneamine represented by the general formula (3).
次に、該環化反応は、通常有機溶媒中で実施される。用いられる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンから選ばれるハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒又はモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びトリクロロベンゼンから選ばれるハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒が挙げられるが、特に好ましくはジクロロメタンである。 Next, the cyclization reaction is usually carried out in an organic solvent. Examples of the organic solvent used include a halogenated aliphatic hydrocarbon solvent selected from dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, or a halogenated aromatic hydrocarbon solvent selected from monochlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene. Is particularly preferably dichloromethane.
該有機溶媒の使用量は一般式（３）で示されるベンジリデンアミン類に対して１〜１５重量倍、好ましくは３〜８重量倍である。
環化反応の温度は、通常-1０〜５０℃、好ましくは０〜４５℃で行われる。また、該有機溶媒の還流下で行うこともできる。
The amount of the organic solvent used is 1 to 15 times by weight, preferably 3 to 8 times by weight with respect to the benzylideneamines represented by the general formula (3).
The temperature of the cyclization reaction is usually -10 to 50 ° C, preferably 0 to 45 ° C. It can also be carried out under reflux of the organic solvent.
次に、本発明方法の前段の脱水縮合反応は、通常有機溶媒中で行われる。用いられる有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン及びキシレンから選ばれる芳香族炭化水素系有機溶媒又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン及びオクタンから選ばれる脂肪族炭化水素系有機溶媒の単独又は混合物が挙げられる。中でも、ベンゼン、トルエンが好ましく用いられる。該有機溶媒の使用量は一般式（２）で示される２，２−ジアルコキシエチルアミン類に対して３〜２０重量倍、好ましくは８〜１５重量倍である。 Next, the dehydration condensation reaction before the method of the present invention is usually carried out in an organic solvent. Examples of the organic solvent to be used include an aromatic hydrocarbon organic solvent selected from benzene, toluene and xylene, or an aliphatic hydrocarbon organic solvent selected from pentane, hexane, heptane and octane, alone or as a mixture. Of these, benzene and toluene are preferably used. The amount of the organic solvent used is 3 to 20 times by weight, preferably 8 to 15 times by weight, relative to the 2,2-dialkoxyethylamines represented by the general formula (2).
また、本発明の該脱水縮合反応は、該有機溶媒の還流脱水下で行われることがより好ましい。反応液からの目的とするハロゲン化イソキノリン類の取り出しは、必要により、ｐH調整を行い、ジクロロメタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン（MIBK）など適当な抽出溶媒を用いて溶解、晶析、濾過などにより、精製、分離処理される。 The dehydration condensation reaction of the present invention is more preferably performed under reflux dehydration of the organic solvent. Removal of the desired halogenated isoquinolines from the reaction solution is carried out with pH adjustment if necessary, and dissolved using a suitable extraction solvent such as dichloromethane, n-heptane, toluene, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone (MIBK), Purification and separation are performed by crystallization, filtration, and the like.
以下、実施例によって本発明の方法を更に具体的に説明する。
実施例１
攪拌機、上部に冷却管を取り付けたディーン・スターク装置および温度計を１リットルの四つ口フラスコに設置した。これに２、５−ジクロロベンズアルデヒド４９．９ｇ（０．２９モル）、２，２−ジメトキシエチルアミン３０．０ｇ（０．２９モル）およびトルエン３６０ｇを仕込んで昇温し、窒素気流下で還流脱水させた。発生する理論量の水が留出し終えてから、更に１時間撹拌を継続して反応を終了した。トルエンを減圧留去し、２、５−ジクロロ−Ｎ−（２、２−ジメトキシエチル）ベンジリデンアミンを得た（収率約１００％）。これにジクロロメタン３８０ｇを仕込み冷却した。攪拌しながら窒素気流下で塩化アルミ（III）１２７．５ｇ（０．９６モル）を０℃付近にて１時間で投入した。２時間攪拌の後、４５℃まで昇温し、還流下で更に２時間攪拌し、反応を終了した。攪拌機、温度計、滴下漏斗を２リットルの四つ口フラスコに取り付け、上水１，２００ｇを仕込んで０℃に冷却した。前述の反応液を滴下漏斗に移し、冷水中に２時間で滴下した。滴下終了後、水層が白濁する直前まで苛性ソーダ水を滴下し、下層のジクロロメタン層を分液した。上層の水層を再度、ジクロロメタン各５０ｇで2回抽出し、先のジクロロメタン層と合わせた。この液を濃縮し、釜残にn―ヘプタン１６４ｇを仕込んで昇温し溶解させた。冷却は結晶が析出し始めた温度で１時間保持し、更に１０℃まで冷却し１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷却したn―ヘプタン７０ｇでリンスした。５０℃、４kＰaで６時間乾燥し淡黄色の粉末を得た。収率５５．５％、ＬＣ面百値９９．８％。５，８−ジクロロイソキノリンは、プロトンＮＭＲ分析を行い、各シグナルを帰属することより同定した。
１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
９．６２（ｓ，１Ｈ，）
Hereinafter, the method of the present invention will be described more specifically with reference to examples.
Example 1
A stirrer, a Dean-Stark apparatus fitted with a condenser tube at the top, and a thermometer were installed in a 1 liter four-necked flask. The mixture was charged with 49.9 g (0.29 mol) of 2,5-dichlorobenzaldehyde, 30.0 g (0.29 mol) of 2,2-dimethoxyethylamine and 360 g of toluene, heated to reflux and dehydrated under a nitrogen stream. It was. After the theoretical amount of water generated was distilled, the stirring was continued for an additional hour to complete the reaction. Toluene was distilled off under reduced pressure to obtain 2,5-dichloro-N- (2,2-dimethoxyethyl) benzylideneamine (yield: about 100%). This was charged with 380 g of dichloromethane and cooled. While stirring, 127.5 g (0.96 mol) of aluminum (III) chloride was charged in the vicinity of 0 ° C. for 1 hour under a nitrogen stream. After stirring for 2 hours, the temperature was raised to 45 ° C., and the mixture was further stirred for 2 hours under reflux to complete the reaction. A stirrer, a thermometer, and a dropping funnel were attached to a 2 liter four-necked flask, charged with 1,200 g of clean water and cooled to 0 ° C. The above-mentioned reaction solution was transferred to a dropping funnel and dropped into cold water in 2 hours. After the completion of dropping, caustic soda water was dropped until just before the aqueous layer became cloudy, and the lower dichloromethane layer was separated. The upper aqueous layer was again extracted twice with 50 g of dichloromethane each and combined with the previous dichloromethane layer. This liquid was concentrated, and 164 g of n-heptane was charged into the residue of the kettle and dissolved by heating. Cooling was maintained at a temperature at which crystals began to precipitate for 1 hour, further cooled to 10 ° C. and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were filtered and rinsed with 70 g of cooled n-heptane. It was dried at 50 ° C. and 4 kPa for 6 hours to obtain a pale yellow powder. Yield 55.5%, LC surface percentage 99.8%. 5,8-dichloroisoquinoline was identified by performing proton NMR analysis and assigning each signal.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz),
7.97 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 6.0 Hz),
9.62 (s, 1H,)
実施例２
ルイス酸を塩化アルミ（III）から塩化亜鉛（II）に変更した以外は実施例１と同様の操作を行い同様に淡黄色の粉末を得た。収率４３．２％、ＬＣ面百値９９．８％。
Example 2
A pale yellow powder was obtained in the same manner as in Example 1 except that the Lewis acid was changed from aluminum chloride (III) to zinc chloride (II). Yield 43.2%, LC surface percentage 99.8%.
実施例３
使用原料を２、５−ジクロロベンズアルデヒドから２−ブロモベンズアルデヒドに変更した以外は実施例１と同様の操作を行い淡黄色の８−ブロモイソキノリンの粉末を得た。収率６０．５％、ＬＣ面百値９９．８％。
Example 3
A pale yellow 8-bromoisoquinoline powder was obtained in the same manner as in Example 1 except that the raw material used was changed from 2,5-dichlorobenzaldehyde to 2-bromobenzaldehyde. Yield 60.5%, LC surface percentage 99.8%.
本発明によれば、該環化反応触媒としてルイス酸を用いることによって、従来技術の問題点を一挙に改善することが出来た。具体的には、触媒の使用量が少なく（３．３当量）、また、反応温度も低く（−１０〜５０℃）、従って取り扱いが容易であり、更に廃棄物（廃水など）が極めて少ないのみならず、例えば、５，８−ジクロロイソキノリン合成の場合、収率は５５．５％（文献記載値１６％）と高く、更にバッチ当たりの得量も大幅（１７．４倍）に改善されるという特有の効果を奏するものである。
According to the present invention, the problems of the prior art could be improved at once by using a Lewis acid as the cyclization reaction catalyst. Specifically, the amount of catalyst used is small (3.3 equivalents), the reaction temperature is low (−10 to 50 ° C.), and therefore it is easy to handle, and waste (waste water, etc.) is extremely low. For example, in the case of synthesis of 5,8-dichloroisoquinoline, the yield is as high as 55.5% (document value 16%), and the yield per batch is also greatly improved (17.4 times). This is a unique effect.
Claims (12)
（式中Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を、Ｒは、メチル、エチル又はプロピル基を表す。）
で示されるベンジリデンアミン類を環化反応させて一般式（４）
（式中Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。）
で示されるハロゲン化イソキノリン類を製造する方法において、環化反応触媒としてルイス酸を用いることを特徴とするハロゲン化イソキノリン類の製造方法。 General formula (3)
(Wherein X 1 to 4 each independently represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and R represents a methyl, ethyl or propyl group.)
A benzylideneamine represented by the general formula (4)
( Wherein X 1 to 4 each independently represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.)
A method for producing a halogenated isoquinoline, which comprises using a Lewis acid as a cyclization reaction catalyst.
（式中、Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。）
で示されるベンズアルデヒド類と一般式（２）
（式中、Ｒは、メチル、エチル又はプロピル基を夫々表す。）
で示される２，２−ジアルコキシエチルアミン類を、有機溶媒中で脱水縮合反応させて得られる一般式（３）
（式中Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を、Ｒは、メチル、エチル又はプロピル基を表す。）
で示されるベンジリデンアミン類を環化反応させて一般式（４）
（式中Ｘ１〜４は、夫々独立して水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。）
で示されるハロゲン化イソキノリン類を製造する方法において、環化反応触媒としてルイス酸を用いることを特徴とするハロゲン化イソキノリン類の製造方法。 General formula (1)
(In formula, X1-4 respectively independently represent hydrogen, a fluorine, chlorine, a bromine, or an iodine atom.)
Benzaldehydes represented by general formula (2)
(Wherein R represents a methyl, ethyl or propyl group, respectively)
General formula (3) obtained by dehydrating condensation reaction of 2,2-dialkoxyethylamines represented by formula (2)
(Wherein X 1 to 4 each independently represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and R represents a methyl, ethyl or propyl group.)
A benzylideneamine represented by the general formula (4)
( Wherein X 1 to 4 each independently represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.)
A method for producing a halogenated isoquinoline, which comprises using a Lewis acid as a cyclization reaction catalyst.
The method for producing a halogenated isoquinoline according to claim 11, wherein the dehydration condensation reaction is carried out under reflux of the organic solvent while removing generated water out of the reaction system.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021527125A (en) * | 2018-06-07 | 2021-10-11 | ディサーム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＤｉｓａｒｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | SARM1 inhibitor |
| CN114075130A (en) * | 2020-08-10 | 2022-02-22 | 复旦大学 | Benzoazaheterocycle compound and preparation method thereof |
-
2008
- 2008-08-28 JP JP2008219555A patent/JP2010053073A/en active Pending
Cited By (3)
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| JP2021527125A (en) * | 2018-06-07 | 2021-10-11 | ディサーム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＤｉｓａｒｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | SARM1 inhibitor |
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| CN114075130B (en) * | 2020-08-10 | 2023-05-09 | 复旦大学 | Benzazepine compounds and preparation method thereof |
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