JP2010053042A - Potassium channel-controlling medicine - Google Patents

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智彦 大和田
yong-mei Cui
永梅 崔
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having a potassium channel-controlling activity, especially a BK channel opening activity, and useful as a medicine, to provide a method for synthesizing the compound, to provide an intermediate useful for synthesizing the compound, and to provide a medicine composition containing the compound. <P>SOLUTION: There are provided the compound represented by formula (I) (wherein, R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>, R<SP>3</SP>, R<SP>4</SP>, R<SP>5</SP>, R<SP>6</SP>, R<SP>7</SP>, R<SP>8</SP>and R<SP>9</SP>are especially defined), or its salt acceptable as a medicine, or its solvate. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、カリウムチャネル調節薬、特にＣａ２＋依存性カリウムチャネルの開口薬として作用する化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物に関する。さらに、本発明は、当該化合物の製造方法、および当該化合物の製造に有用な合成中間体に関する。さらに本発明は、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のカリウムチャネル開口剤としての使用に関する。 The present invention relates to potassium channel modulators, particularly compounds that act as openers of Ca 2+ -dependent potassium channels, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. Furthermore, this invention relates to the manufacturing method of the said compound, and the synthetic intermediate useful for manufacture of the said compound. The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds and the use of the compounds as potassium channel openers.

平滑筋細胞に発現するＣａ２＋依存性カリウムチャネル（ｌａｒｇｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ；Ｍａｘｉ Ｋ＋チャネルまたはＢＫチャネル）は平滑筋の弛緩に関わるイオンチャネルであり、脳梗塞をはじめ脳血管虚血や虚血性心疾患、過活動膀胱、頻尿・尿失禁疾患や気管支喘息など我々のクオリティーオブライフに直結する幅広い疾患に関与する。化合物によるＢＫチャネルの開口の調節は創薬のターゲットとして注目されている。 A Ca 2+ -dependent potassium channel (large conductance Ca 2+ -activated K + channel; Maxi K + channel or BK channel) expressed in smooth muscle cells is an ion channel involved in the relaxation of smooth muscle and is a cerebral vascular disorder including cerebral infarction. Involved in a wide range of diseases directly related to our quality of life, such as blood and ischemic heart disease, overactive bladder, frequent urination / urinary incontinence and bronchial asthma. Modulation of BK channel opening by compounds has attracted attention as a target for drug discovery.

ＢＫチャネルは、細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇による生体膜の脱分極に反応し，速やかに開口して膜の過分極をおこし、Ｃａ２＋の流入を減少させ細胞死を回避する一種の生体防衛機構としての役割を果たしている。ＢＫチャネルはαサブユニットとβサブユニットの各４分子から構成され，αサブユニットがチャネルの本体を形成し，βサブユニットはαサブユニットの機能を修飾する。ＢＫチャネルをはじめとするＫ＋チャネルは４回回転対称性（ホモ・テトラマー）を有することが知られている（非特許文献１）。そのため、ＢＫチャネル開口薬の結合部位も回転対称に４カ所配置していると考えられている。 The BK channel is a kind of biological defense mechanism that responds to depolarization of the biological membrane due to an increase in intracellular Ca 2+ concentration, opens quickly, causes hyperpolarization of the membrane, reduces Ca 2+ inflow, and avoids cell death. As a role. The BK channel is composed of four molecules each of an α subunit and a β subunit. The α subunit forms the main body of the channel, and the β subunit modifies the function of the α subunit. It is known that K + channels including BK channels have four-fold rotational symmetry (homo-tetramers) (Non-Patent Document 1). For this reason, it is considered that the binding sites of the BK channel opener are also arranged in four places in a rotationally symmetrical manner.

α，βサブユニットの結合の仕方や機能調節の分子レベルでのメカニズムは不明であるが、αサブユニットに結合し開口活性を示す天然化合物が既に見いだされている。ピマル酸（式Ａ）にはＢＫチャネルのαサブユニットと相互作用し開口する活性があるが、ピマル酸と高度に構造が類似するアビエチン酸（式Ｂ）には開口活性がないことが確認されている（非特許文献２）。一方でジクロロデヒドロアビエチン酸（式Ｃ）にはαサブユニットを介した開口活性があることが確認されている（特許文献１、非特許文献３）。   The binding mechanism of α and β subunits and the molecular mechanism of functional regulation are unknown, but natural compounds that bind to α subunits and exhibit open activity have already been found. It was confirmed that pimaric acid (formula A) interacts with the α subunit of the BK channel and has an opening activity, but abietic acid (formula B), which is highly similar in structure to pimaric acid, has no opening activity. (Non-Patent Document 2). On the other hand, it has been confirmed that dichlorodehydroabietic acid (formula C) has an opening activity via the α subunit (Patent Document 1, Non-Patent Document 3).

さらに、ＢＫチャネル開口活性を有する化合物として、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン骨格を有する化合物（例えば、式Ｄの化合物など）が報告されている（特許文献２および非特許文献４）。   Furthermore, as a compound having BK channel opening activity, a compound having a 1,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] azepin-2-one skeleton (for example, a compound of formula D) has been reported (Patent Document) 2 and Non-Patent Document 4).

国際公開ＷＯ２００２／０８７５５９号International Publication No. WO2002 / 087559 特開２００７−１８６４８０号公報JP 2007-186480 A Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第９４巻（４）：第３３９〜３４７頁、２００４年；J. et al. Pharmacol. Sci. 94 (4): 339-347, 2004; Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６２巻、第８３６〜８４６頁、２００２年；Molecular Pharmacology, 62, 836-846, 2002; Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１３巻、第３９７１〜３９７４頁、２００３年Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol. 13, pp. 3971-3974, 2003 Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１４巻、８０１４−８０３１頁、２００６年Bioorg. Med. Chem. 14: 8014-8031, 2006

ＢＫチャネル開口活性を有する既存の化合物についてはいずれも十分な活性を有するとはいえず、活性のさらなる向上が求められている。また、ＢＫチャネル開口薬として上市され臨床で使用されている医薬品は存在せず、ＢＫチャネル開口活性を有する新規な化合物の発見が求められている。   None of the existing compounds having BK channel opening activity can be said to have sufficient activity, and further improvement in activity is required. In addition, there is no pharmaceutical that is marketed as a BK channel opener and is used in clinical practice, and there is a demand for discovery of a novel compound having BK channel opener activity.

本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、オクタヒドロフェナントレン−１−カルボン酸誘導体である新規な化合物がカリウムチャネルの調節活性、特にＢＫチャネルの開口活性を有することを発見して本発明を完成させた。   The present inventor has conducted extensive research to achieve the above-mentioned problems. As a result, it has been found that a novel compound which is an octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid derivative has a potassium channel modulating activity, particularly a BK channel opening activity. Discovered and completed the present invention.

本発明の目的は、カリウムチャネル調節活性、特にＢＫチャネル開口活性を有し、医薬品として有用である新規な化合物を提供することである。さらに本発明の目的は、当該化合物を含む医薬組成物を提供することである。   An object of the present invention is to provide a novel compound having a potassium channel modulating activity, particularly a BK channel opening activity, and useful as a pharmaceutical product. A further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the compound.

すなわち、本発明の一つの側面によれば、式（Ｉ）：   That is, according to one aspect of the present invention, the formula (I):

［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルケニルオキシ、Ｃ１−１０アルキニルオキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ３１およびＲ３３は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３２は、水素原子、Ａ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール、またはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、但し、ＸがＯの場合、前記アリールはＢから選択される１以上の置換基により置換されており；
Ａは、シアノ、カルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、Ａ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ、Ａ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）またはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ａ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ａ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、Ａ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニルオキシ、Ａ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルオキシ、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ａ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１３は、水素原子、またはＡ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素原子であり、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、基＝ＮＯ−Ｙを表し、但し、Ｒ８およびＲ９が水素原子の場合、Ｒ２は、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシまたは−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３のいずれかであり；
Ｙは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり；
Ｒａは、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール、またはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。 [Wherein R 1 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C Selected from 1-6 alkoxy, —NR 11 R 12 , —S (O) n C 1-6 alkyl (where n is an integer selected from 0 to 2) and C 1-6 alkylcarbonyl, wherein Wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy and —S (O) n C 1-6 alkyl are one or more halogen atoms or hydroxy on the carbon atom Optionally substituted by;
R 11 and R 12 are independently selected from a hydrogen atom, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkylcarbonyl, or R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached 5 May form a ~ 7 membered heterocycle;
R 2 is one or more selected from a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, A C 1-10 alkoxy substituted with a substituent, C 1-10 alkenyloxy optionally substituted with one or more substituents selected from A, substituted with one or more substituents selected from A C 1-10 alkynyloxy, —NR 17 R 18 , —N (R 31 ) C (═X) NR 32 R 33 , —S (O) n C 1-6 alkyl (where n is 0) an integer which is) or C 1-6 alkylcarbonyl is selected from to 2, wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, 1-10 alkenyloxy, C 1-10 alkynyloxy, and -S (O) n C 1-6 alkyl may be optionally substituted by one or more halogen atoms or hydroxy on the carbon atoms ;;
R 17 and R 18 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl and C 1-6 alkylcarbonyl;
X is O or S;
R 31 and R 33 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl;
R 32 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from A 2 , aryl optionally substituted with one or more substituents selected from B, Or selected from heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents selected from B, provided that when X is O, the aryl is substituted by one or more substituents selected from B;
A is cyano, carboxy, C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted by one or more substituents selected from A 1 C 1-10 alkoxy, by one or more substituents selected from A 1 Optionally substituted C 2-6 alkenyloxy, optionally substituted by one or more substituents selected from A 1 C 2-6 alkynyloxy, substituted by one or more substituents selected from B Aryl optionally substituted, heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents selected from B, —NR 19 R 20 , —S (O) n C 1-6 alkyl (where n is 0 to 0) Or an integer selected from 2) or C 1-6 alkoxycarbonyl;
A 1 may be substituted with one or more substituents selected from C 1-10 alkoxy, A 2 optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, hydroxy, A 2 Good C 2-10 alkenyloxy, optionally substituted by one or more substituents selected from A 2 C 2-10 alkynyloxy, optionally substituted by one or more substituents selected from B Heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents selected from aryl or B;
A 2 is substituted with one or more substituents selected from B or aryl optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, B Optionally substituted heterocyclyl, wherein said C 1-6 alkoxy may be substituted on a carbon atom by one or more halogen atoms or hydroxy;
B is a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, amino, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy are one or more on a carbon atom. Optionally substituted by a halogen atom or hydroxy;
R 19 and R 20 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl;
R 5 is —COOR 13 , —CONR 14 R 15 or tetrazol-5-yl;
R 13 is a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from A 2 ;
R 14 and R 15 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl, or R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocycle May be;
R 6 and R 7 are independently selected from a hydrogen atom, hydroxy and C 1-10 alkyl;
R 8 and R 9 are hydrogen atoms, or R 8 and R 9 together represent the group = NO-Y, provided that when R 8 and R 9 are hydrogen atoms, R 2 is from A 1 or more C 1-10 alkoxy substituted with a substituent, one or more substituted with a substituent is C 1-10 optionally alkenyloxy selected from a selected one or more selected from a Any of C 1-10 alkynyloxy or —N (R 31 ) C (═X) NR 32 R 33 optionally substituted by
Y is C 1-10 alkyl optionally substituted with one or more Ra, C 2-10 alkenyl optionally substituted with one or more Ra, or C optionally substituted with one or more Ra. 2-10 alkynyl;
Ra is selected from C 3-8 cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents selected from B, aryl optionally substituted by one or more substituents selected from B, or B Selected from one or more heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents;
Furthermore, the substitutable carbon atom contained in the cyclohexane ring in the formula may be independently substituted with a substituent selected from hydroxy, C 1-6 alkyl and oxo]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）：   According to another aspect of the present invention, the formula (I):

［式中、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって基＝ＮＯ−Ｙを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹは、本明細書に定義したとおりである］
の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。 [Wherein R 8 and R 9 together represent the group = NO-Y;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and Y are as defined herein]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

当該側面における一つの態様において、オキシム基の幾何異性についてＥ−体である上記式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）： In one embodiment of this aspect there is provided a compound of formula (I) as described above that is E-form with respect to the geometric isomerism of the oxime group.
According to a further aspect of the invention, the compound of formula (I):

［式中、Ｒ８およびＲ９は水素原子であり；
Ｒ２は、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシまたは−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、ＡおよびＸは、本明細書に定義したとおりである］
の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。 [Wherein R 8 and R 9 are hydrogen atoms;
R 2 is one or more C 1-10 alkoxy substituted with a substituent, 1 or more is C 1-10 optionally alkenyloxy substituted with substituents selected from A selected from A, A C 1-10 alkynyloxy or —N (R 31 ) C (═X) NR 32 R 33 optionally substituted by one or more substituents selected from:
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 31 , R 32 , R 33 , A and X are as defined herein]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉａ）：   According to a further aspect of the invention, the formula (Ia):

［式中、Ｒ２は、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、またはＡから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは、本明細書に定義したとおりである］
の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。 Wherein, R 2 is, C 1-10 alkoxy substituted by one or more substituents selected from A, optionally substituted by one or more substituents selected from A C 1-10 Alkenyloxy or C 1-10 alkynyloxy optionally substituted by one or more substituents selected from A;
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and A are as defined herein]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉｂ）：   According to a further aspect of the invention, the formula (Ib):

［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書に定義したとおりであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＸは本明細書に定義したとおりである］
の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。 [Wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined herein;
R 2 is —N (R 31 ) C (═X) NR 32 R 33 ,
R 31 , R 32 , R 33 and X are as defined herein.]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明の一つの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２は、−Ｎ（−Ｒ２０）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｈである化合物、例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈである化合物は含まれない。 In one embodiment of the invention, in compounds of formula (I), formula (Ia) and formula (Ib), wherein R 2 is —N (—R 20 ) C (═O) NHPh, for example — Compounds that are NHC (= O) NHPh are not included.

本発明のさらに別の側面によれば、式（ＩＩ）：   According to yet another aspect of the invention, the compound of formula (II):

［式中、Ｒ１０は、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルまたはフェニルアミノから選択され；
Ｒ２０は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＡおよびＢは、本明細書に定義したとおりである］
の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。 [Wherein R 10 is selected from aryl optionally substituted by one or more substituents selected from B, heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents selected from B, and B Selected from aryl C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more substituents, heterocyclyl C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from B, or phenylamino;
R 20 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , A and B are as defined herein.]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明のさらなる側面によれば、式（ＩＩａ）：   According to a further aspect of the invention, the formula (IIa):

［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２０、ＡおよびＢは、本明細書に定義したとおりである］
の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物が提供される。 [Wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 20 , A and B are as defined herein]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

本発明の１つの態様において、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩ）のＲ５は、−ＣＯＯＲ１３である。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、特に限定はされないが、例えば、脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用することができる。 In one embodiment of the present invention, R 5 of formula (I), formula (Ia), formula (Ib), formula (II) and formula (II) is —COOR 13 .
According to a further aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), formula (Ia) or formula (Ib), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. . The pharmaceutical composition is not particularly limited, but for example, for treating or preventing a disease selected from cerebral infarction, cerebral vascular ischemia, ischemic heart disease, frequent urination, urinary incontinence disease, overactive bladder and bronchial asthma Can be used for.

本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬、特に、ＢＫチャネルに作用するカリウムチャネル開口薬もまた提供される。   According to a further aspect of the invention, a potassium channel opener comprising a compound of formula (I), formula (Ia) or formula (Ib), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, Potassium channel openers that act on BK channels are also provided.

本発明のさらなる側面によれば、式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、特に限定はされないが、例えば、脳血管虚血、過活動膀胱、気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用することができる。   According to a further aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (II) or formula (IIa), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. The pharmaceutical composition is not particularly limited, but can be used for the treatment or prevention of a disease selected from, for example, cerebrovascular ischemia, overactive bladder, bronchial asthma.

本発明のさらなる側面によれば、式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口阻害薬、特に、ＢＫチャネルに作用するカリウムチャネル開口阻害薬もまた提供される。   According to a further aspect of the present invention, a potassium channel opening inhibitor comprising a compound of formula (II) or formula (IIa), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, particularly acting on a BK channel A potassium channel opening inhibitor is also provided.

本明細書において「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−６アルキル」には、例えばＣ１−３アルキルなども含まれる。 In the present specification, “C 1-10 alkyl” means a linear, branched, cyclic or partially cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl. I-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-ethylbutyl, and 2-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, and the like, for example, C 2-10 alkyl C 1-6 alkyl, C 1-3 alkyl and the like are also included. In the present specification, “C 1-6 alkyl” includes, for example, C 1-3 alkyl and the like.

本明細書において「Ｃ２−１０アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルビニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−４アルケニルなども含まれる。 As used herein, “C 2-10 alkenyl” means a linear, branched, cyclic or partially cyclic alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, 2 -Propenyl (allyl), 1-methylvinyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like, for example, C 2-6 alkenyl, C 2-4 alkenyl and the like are also included.

本明細書において「Ｃ２−１０アルキニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−シクロプロピルエチニルなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ２−４アルキニルなども含まれる。 In the present specification, “C 2-10 alkynyl” means a linear, branched, cyclic or partially cyclic alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2 -Propynyl (propargyl), 2-cyclopropylethynyl and the like are included, for example, C 2-6 alkynyl and C 2-4 alkynyl and the like.

本明細書において「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」には、例えばＣ１−３アルコキシなども含まれる。 In the present specification, “C 1-10 alkoxy” means an alkyloxy group having an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms already defined as an alkyl moiety, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy. N-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpen Toxic, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3-ethylbutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethyloxy and the like are included, for example, C 1-6 alkoxy and C 1 -3 alkoxy and the like are also included. Further, in the present specification, “C 1-6 alkoxy” includes, for example, C 1-3 alkoxy and the like.

本明細書において「Ｃ２−１０アルケニルオキシ」とは、アルケニル部分として既に定義した炭素数２〜１０のアルケニル基を有するアルケニルオキシ基を意味し、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ（アリルオキシ）、１−メチルビニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、およびシクロヘキセニルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルケニルオキシおよびＣ２−４アルケニルオキシなども含まれる。 In the present specification, “C 2-10 alkenyloxy” means an alkenyloxy group having an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms already defined as the alkenyl moiety, such as vinyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyl. Oxy (allyloxy), 1-methylvinyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexenyloxy and the like are included, and for example, C 2-6 alkenyloxy and C 2-4 alkenyloxy and the like are also included.

本明細書において「Ｃ２−１０アルキニルオキシ」とは、アルキニル部分として既に定義した炭素数２〜１０のアルキニル基を有するアルキニルオキシ基を意味し、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ（プロパルギルオキシ）、２−シクロプロピルエチニルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ２−６アルキニルオキシおよびＣ２−４アルキニルオキシなども含まれる。 As used herein, “C 2-10 alkynyloxy” means an alkynyloxy group having an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms already defined as the alkynyl moiety, and examples thereof include ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2- Propinyloxy (propargyloxy), 2-cyclopropylethynyloxy and the like are included, and for example, C 2-6 alkynyloxy and C 2-4 alkynyloxy and the like are also included.

本明細書において「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどが含まれ、例えば、Ｃ３−６シクロアルキルなども含まれる。 In the present specification, “C 3-8 cycloalkyl” means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. , C 3-6 cycloalkyl and the like.

本明細書において「−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル」とは、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを意味し、これらの基のアルキル部分は、既に定義したＣ１−６アルキル基である。−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルには−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキルも含まれる。 As used herein, “—S (O) n C 1-6 alkyl” means C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfenyl, or C 1-6 alkylsulfonyl, and the alkyl of these groups The moiety is a C 1-6 alkyl group as defined above. The -S (O) n C 1-6 alkyl also includes -S (O) n C 1-3 alkyl.

本明細書において「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１−６アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばＣ１−３アルキルカルボニルが含まれる。 As used herein, “C 1-6 alkylcarbonyl” means an alkylcarbonyl group having a C 1-6 alkyl group already defined as an alkyl moiety, and includes, for example, C 1-3 alkylcarbonyl.

本明細書において「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ１−６アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばＣ１−３アルコキシカルボニルが含まれる。 As used herein, “C 1-6 alkoxycarbonyl” means an alkoxycarbonyl group having a C 1-6 alkoxy group already defined as an alkoxy moiety, and includes, for example, C 1-3 alkoxycarbonyl.

本明細書において「Ｃ７−１４アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。 In the present specification, “C 7-14 aralkyl” means an arylalkyl group having 7 to 14 carbon atoms including an aryl group, such as benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2- Naphthylmethyl and the like are included.

本明細書において「アリール」とは、特に限定されないが、炭素数６〜１４、例えば炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。   In the present specification, the “aryl” is not particularly limited, but means an aryl group having an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms, such as 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl and 2 -Naphthyl and the like are included.

本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。
本明細書において、窒素原子と一緒になって５〜７員ヘテロ環を形成する場合の「５〜７員ヘテロ環」は、飽和、部分不飽和、または不飽和の含窒素５〜７員ヘテロ環を意味し、当該ヘテロ環は、さらなる１以上の窒素原子を含んでいてもよく、および／または酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。５〜７員ヘテロ環の例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジンおよびモルホリンなどが挙げられる。 In this specification, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
In this specification, when forming a 5- to 7-membered heterocycle together with a nitrogen atom, the “5- to 7-membered heterocycle” means a saturated, partially unsaturated, or unsaturated nitrogen-containing 5- to 7-membered heterocycle. By means of a ring, the heterocycle may contain one or more additional nitrogen atoms and / or may contain one or more heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms. Examples of the 5- to 7-membered heterocycle include pyrrole, pyrazole, imidazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, homopiperidine, homopiperazine and morpholine.

本明細書において「ヘテロシクリル」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、または不飽和の４〜１０員ヘテロ環式基を意味する。ヘテロシクリルの例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、キノリル、キノキサリル、キナゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニルおよびモルホリルなどが挙げられる。当該ヘテロシクリルには、例えば５〜１０員ヘテロアリールなどが含まれる。   In the present specification, the “heterocyclyl” is, for example, a saturated, partially unsaturated, or unsaturated 4- to 10-membered heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Means. Examples of heterocyclyl include pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, triazinyl, quinolyl, quinoxalyl, quinazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperidyl, homopiperazinyl and morpholyl. The heterocyclyl includes, for example, 5 to 10 membered heteroaryl.

本明細書において、１以上のハロゲン原子により置換されたＣ１−６アルキルとしては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどの１以上のフッ素原子により置換されたＣ１−６アルキル；トリクロロメチルなどの１以上の塩素原子により置換されたＣ１−６アルキル；トリブロモメチルなどの１以上の塩素原子により置換されたＣ１−６アルキルが挙げられる。 In the present specification, examples of C 1-6 alkyl substituted with one or more halogen atoms include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2, such as tribromomethyl; 2-trifluoroethyl, 1 or more substituted by fluorine atom C 1-6 alkyl, such as perfluoroethyl; C 1-6 alkyl substituted by one or more chlorine atoms such as trichloromethyl C 1-6 alkyl substituted by one or more chlorine atoms.

本明細書において、１以上のハロゲン原子により置換されたＣ１−６アルコキシとしては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシなどの１以上のフッ素原子により置換されたＣ１−６アルコキシ；トリクロロメトキシなどの１以上の塩素原子により置換されたＣ１−６アルコキシ；トリブロモメトキシなどの１以上の塩素原子により置換されたＣ１−６アルコキシが挙げられる。 In the present specification, examples of C 1-6 alkoxy substituted with one or more halogen atoms include, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2, such tribromometoxy; 2- trifluoroethoxy, 1 or more substituted by fluorine atom C 1-6 alkoxy such as perfluoroethoxy; C 1-6 alkoxy substituted by one or more chlorine atoms such as trichloromethoxy C 1-6 alkoxy substituted by one or more chlorine atoms.

本明細書において、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」および「Ｃ７−１４アラルキルオキシ」に含まれる、「アリール」、「ヘテロシクリル」および「Ｃ７−１４アラルキル」は、それぞれ既に定義したとおりである。 In the present specification, “aryl”, “heterocyclyl” and “C 7-14 aralkyl” included in “aryloxy”, “heterocyclyloxy” and “C 7-14 aralkyloxy” are as defined above, respectively. is there.

本発明の化合物には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
本明細書における「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用されうる塩であれば特に限定されず、上記式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の化合物は、例えばＲ５がカルボキシの場合、カルボン酸塩であってもよい。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リシン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。 The compounds of the present invention include various stereoisomers such as tautomers, geometric isomers and optical isomers, and mixtures thereof.
The “pharmaceutically acceptable salt” in the present specification is not particularly limited as long as it is a salt that can be used as a pharmaceutical product, and the above formula (I), formula (Ia), formula (Ib), formula (II), and formula For example, when R 5 is carboxy, the compound of (IIa) may be a carboxylate. Examples of the salt formed by the compound of the present invention with a base include salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine; bases such as lysine and ornithine Salts with acidic amino acids and ammonium salts. The salt may be an acid addition salt. Specific examples of the salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other mineral acids; formic acid, acetic acid, Organic acids such as propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid; acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid Examples include acid addition salts.

本発明化合物には、水和物、医薬として許容される各種溶媒和物（例えば、水和物など）、および結晶多形等も含まれる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。 The compound of the present invention includes hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates (for example, hydrates, etc.), crystal polymorphs and the like.
The compound of the formula (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the steps shown in the following scheme.

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹは本明細書で既に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン原子、メシル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホニル基を含む）である］。 [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and Y are as defined herein, and L is a leaving group (eg, halogen atom, mesyl Group, tosyl group, and trifluoromethanesulfonyl group).

工程１−１は、適当な酸化剤（例えば、ＣｒＯ３、ＳｅＯ２、ＫＭｎＯ４、Ｏ２／ＣｕＣｌ２（ＣｕＣｌ）、ＮａＩＯ４、ＮａＢｒＯ３、Ｈ２Ｏ２、ｔＢｕＯＯＨなど）を使用し、適当な溶媒（例えば、酢酸、アセトニトリルなど）中で行うことができ、系中に添加物（例えば無水酢酸など）を存在させることが好ましい。例えば、無水酢酸の存在下、酢酸中でＣｒＯ３を使用して本工程における酸化を行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃の反応温度、および１〜１７時間、好ましくは５〜１０時間の反応時間で行うことができる。 Step 1-1 uses an appropriate oxidizing agent (for example, CrO 3 , SeO 2 , KMnO 4 , O 2 / CuCl 2 (CuCl), NaIO 4 , NaBrO 3 , H 2 O 2 , tBuOOH, etc.) It can be carried out in a suitable solvent (for example, acetic acid, acetonitrile and the like), and it is preferable that an additive (for example, acetic anhydride and the like) is present in the system. For example, the oxidation in this step can be performed using CrO 3 in acetic acid in the presence of acetic anhydride. Although the process is not particularly limited, it can be performed at a reaction temperature of 0 to 150 ° C., preferably 40 to 60 ° C., and a reaction time of 1 to 17 hours, preferably 5 to 10 hours.

工程１−２は、工程１−１で得たケトンとヒドロキシアミン塩酸塩を適当な溶媒（例えば、エタノール、水、ｔ−ブタノール、アセトニトリルなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン（トリエチルアミンなど）、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨなど）の存在下反応させることにより行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃の反応温度、および３０分〜１７時間、好ましくは２時間〜５時間の反応時間で行うことができる。 In Step 1-2, the ketone and hydroxyamine hydrochloride obtained in Step 1-1 are mixed with a base (eg, pyridine, tertiary amine (triethylamine) in a suitable solvent (eg, ethanol, water, t-butanol, acetonitrile, etc.). Etc.), NaHCO 3 , NaOH, etc.). Although the process is not particularly limited, it can be performed at a reaction temperature of 0 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C., and a reaction time of 30 minutes to 17 hours, preferably 2 hours to 5 hours.

工程１−１および工程１−２は、例えば、特開２００７−１８６４８０の記載を参考にして行うことができる。
工程１−３は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムなど）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エチレングリコール、シクロペンチルメチルエーテル、ＤＭＳＯなど）中で行うことができ、さらに適当な添加物（例えば、四級アンモニウム塩（例えば、Ｂｕｎ ４Ｎ＋Ｂｒ−など）、クラウンエーテル（１８−クラウンエーテル−６など）など）を使用してもよい。反応条件は、特に限定はされないが、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の反応温度、および３〜２４時間、好ましくは６〜１５時間の反応時間で行うことができる。本スキームにおいて、好ましい脱離基Ｌとしては、ハロゲン原子（例えばヨウ素原子および臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどが挙げられる。 Step 1-1 and Step 1-2 can be performed with reference to, for example, the description in JP-A-2007-186480.
Step 1-3 is carried out in the presence of a suitable base (for example, sodium hydride, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium t-butoxy, etc.) in a suitable solvent (for example, dichloromethane, DMF, THF, methanol, ethylene glycol). , Cyclopentyl methyl ether, DMSO and the like, and further suitable additives (for example, quaternary ammonium salts (for example, Bu n 4 N + Br − and the like), crown ethers (18-crown ether-6 and the like) ) Etc.) may be used. The reaction conditions are not particularly limited, but the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C, and a reaction time of 3 to 24 hours, preferably 6 to 15 hours. In this scheme, preferred leaving groups L include halogen atoms (for example, iodine atom and bromine atom), trifluoromethanesulfonyloxy, tosyloxy, mesyloxy and the like.

本工程で使用される試薬Ｌ−Ｙとしては、例えば、置換基を有してもよいＣ１−１０アルキルハライド、置換基を有してもよいＣ２−１０アルキニルハライド、置換基を有してもよいＣ２−１０アルケニルハライドが挙げられ、好ましくは置換基を有するＣ１−１０アルキルブロミド、置換基を有するＣ２−１０アルキニルブロミド、置換基を有するＣ１−１０アルケニルブロミドが挙げられる。試薬Ｌ−Ｙは、購入により入手可能であるか、文献において既知であるか、または標準的な合成手段によって調製可能である。 Examples of the reagent L-Y used in this step include a C 1-10 alkyl halide which may have a substituent, a C 2-10 alkynyl halide which may have a substituent, and a substituent. C 2-10 alkenyl halide having a substituent, preferably a C 1-10 alkyl bromide having a substituent, a C 2-10 alkynyl bromide having a substituent, and a C 1-10 alkenyl bromide having a substituent. . Reagent LY is commercially available, known in the literature, or can be prepared by standard synthetic means.

［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、またはＡから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは本明細書で既に定義したとおりであり；Ｒ４１はアルキル（例えば、Ｃ１−１０アルキル）である］。 Wherein, R 2 is C 1-6 alkoxy, optionally substituted by one or more substituents selected C 1-10 alkoxy substituted by one or more substituents selected from A, from A be also good C 1-10 alkenyloxy or 1 or more which may be C 1-10 alkynyloxy substituted with substituents selected from a,; R 1, R 3 , R 4, R 5, R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and A are as previously defined herein; R 41 is alkyl (eg, C 1-10 alkyl)].

工程２−１は、適当なルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３など）の存在下、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４１に対応する適当なアシル化剤（例えば、塩化アセチルなどのアルキルハライド、または無水酢酸などの酸無水物）を使用し、適当な溶媒（例えば、二硫化炭素、ジクロロメタン、ニトロベンゼンなど）中で行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃の反応温度、および２〜２４時間、好ましくは４〜１０時間の反応時間で行うことができる。 Step 2-1 comprises a suitable acylating agent corresponding to -C (= O) R 41 in the presence of a suitable Lewis acid (eg, AlCl 3 , SnCl 4 , TiCl 4 , Sc (OTf) 3, etc.). For example, an alkyl halide such as acetyl chloride, or an acid anhydride such as acetic anhydride) can be used, and the reaction can be performed in a suitable solvent (for example, carbon disulfide, dichloromethane, nitrobenzene, etc.). Although the process is not particularly limited, it can be performed at a reaction temperature of 0 to 150 ° C., preferably 60 to 100 ° C., and a reaction time of 2 to 24 hours, preferably 4 to 10 hours.

工程２−２は、工程２−１で得たケトンを適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなど）中で、適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ベンゼン過セレン酸など）の存在下反応させることにより行うことができる。反応中に、適当な添加剤（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸など）を加えても当該反応を行ってもよい。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃の反応温度、および２〜２４時間、好ましくは５〜１０時間の反応時間で行うことができる。   In Step 2-2, the ketone obtained in Step 2-1 is mixed with an appropriate oxidizing agent (for example, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.). , M-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, benzeneperselenic acid and the like). During the reaction, an appropriate additive (for example, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.) may be added to carry out the reaction. Although the process is not particularly limited, it can be performed at a reaction temperature of 0 to 150 ° C., preferably 60 to 100 ° C., and a reaction time of 2 to 24 hours, preferably 5 to 10 hours.

工程２−３は、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩など）の存在下、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合溶媒など）中で行うことができる。反応条件は、特に限定はされないが、６０〜１２０℃、好ましくは６０〜８０℃の反応温度、および２〜１２時間、好ましくは２〜６時間の反応時間で行うことができる。   Step 2-3 is performed in the presence of a suitable base (for example, a hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, a metal alkoxide such as sodium methoxide, a carbonate such as sodium bicarbonate or sodium carbonate). In a suitable solvent (for example, methanol, ethanol, water or a mixed solvent thereof). The reaction conditions are not particularly limited, but the reaction can be performed at a reaction temperature of 60 to 120 ° C., preferably 60 to 80 ° C., and a reaction time of 2 to 12 hours, preferably 2 to 6 hours.

工程２−４は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムなど）の存在下、適当なアルキル化剤、アルケニル化剤またはアルキニル化剤を使用して行うことができる。本工程は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エチレングリコール、シクロペンチルメチルエーテル、ＤＭＳＯなど）中で行うことができ、さらに適当な添加物（例えば、四級アンモニウム塩（例えば、Ｂｕｎ ４Ｎ＋Ｂｒ−など）、クラウンエーテル（１８−クラウンエーテル−６など）など）を使用してもよい。反応条件は、特に限定はされないが、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の反応温度、および３〜２４時間、好ましくは６〜１５時間の反応時間で行うことができる。 Steps 2-4 use a suitable alkylating agent, alkenylating agent or alkynylating agent in the presence of a suitable base (eg, sodium hydride, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium t-butoxy, etc.). Can be done. This step can be carried out in a suitable solvent (for example, dichloromethane, DMF, THF, methanol, ethylene glycol, cyclopentyl methyl ether, DMSO, etc.), and a suitable additive (for example, quaternary ammonium salt (for example, quaternary ammonium salt (for example, Bu n 4 N + Br − etc.), crown ethers (18-crown ether-6 etc.) etc.) may be used. The reaction conditions are not particularly limited, but the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C, and a reaction time of 3 to 24 hours, preferably 6 to 15 hours.

［式中、Ｒ２は、−ＮＲ１７Ｒ１８または−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＸは本明細書で既に定義したとおりである］。 [Wherein R 2 is —NR 17 R 18 or —N (R 31 ) C (═X) NR 32 R 33 ; R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 17 , R 18 , R 31 , R 32 , R 33 and X are as previously defined herein].

工程３−１は、ニトロ化剤（例えば、発煙硝酸、濃硝酸など）を使用して、適当な溶媒（例えば、濃硫酸、無水酢酸など）中で行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃の反応温度、および０．５〜６時間、好ましくは１〜３時間の反応時間で行うことができる。   Step 3-1 can be performed in a suitable solvent (eg, concentrated sulfuric acid, acetic anhydride, etc.) using a nitrating agent (eg, fuming nitric acid, concentrated nitric acid, etc.). Although the process is not particularly limited, it can be performed at a reaction temperature of 0 to 60 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and a reaction time of 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours.

工程３−２は、導入したニトロ基を適当な条件下で還元する工程であり、例えば、触媒（例えば、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２）の存在下での水素添加、塩酸中でのＦｅによる還元などの行うことができる。 Step 3-2 is a step of reducing the introduced nitro group under appropriate conditions. For example, hydrogenation in the presence of a catalyst (eg, Pd—C, Pd (OH) 2 ), in hydrochloric acid. Reduction with Fe can be performed.

工程３−３は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムなど）の存在下、適当なアルキル化剤、アルケニル化剤またはアルキニル化剤、またはアシル化剤等の試薬を使用して行うことができる。当該試薬の例としては、アリールイソシアネート、アリールカルボニルクロリド、アルキルイソシアネート、ジアルキルカルバモイルクロリドなどが挙げられ、ここで、アリールおよびアルキルは、Ｒ２に定義に対応する置換基を有していてもよい。 Step 3-3 is carried out in the presence of a suitable base (for example, sodium hydride, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium t-butoxy, etc.), a suitable alkylating agent, alkenylating agent or alkynylating agent, or acyl It can be carried out using a reagent such as an agent. Examples of such reagents, aryl isocyanates, aryl carbonyl chloride, alkyl isocyanate, such dialkylcarbamoyl chloride and the like, wherein aryl and alkyl may have a substituent corresponding to the defined R 2.

上記スキーム中において、保護が必要な官能基について保護基を導入してもよい。当該保護基の選択およびその導入方法は、当該技術分野における当業者によって容易に成し遂げることができると解される。例えば、上記式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩａ）の化合物においてＲ５がカルボキシである場合は、当該カルボキシを適当なエステル（例えば、Ｃ１−１０アルキルエステル、Ｃ７−１４アラルキルエステルなど）に変換して反応を行い、その後に適当な条件（酸もしくはアルカリ加水分解、または水素添加など）により脱保護することにより目的の化合物を得ることができる。 In the above scheme, a protecting group may be introduced for a functional group that needs to be protected. It will be appreciated that selection of such protecting groups and methods for their introduction can be readily accomplished by one of ordinary skill in the art. For example, when R 5 is carboxy in the compounds of the above formula (I), formula (Ia), formula (Ib), formula (II) and formula (IIa), the carboxy is converted to an appropriate ester (eg, C 1 -10 alkyl ester, C 7-14 aralkyl ester, etc.), and then reacting, followed by deprotection under appropriate conditions (such as acid or alkali hydrolysis or hydrogenation) to obtain the desired compound Can do.

本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。   The pharmaceutical composition of the present invention can be used in various dosage forms such as tablets, capsules, powders, granules, pills, solutions, emulsions, suspensions, solutions, spirits, syrups for oral administration. And parenteral agents include, for example, injections such as subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, and the like; transdermal administration or patches , Ointments or lotions; sublingual and buccal patches for buccal administration; and aerosols for nasal administration, but not limited thereto. These preparations can be produced by known methods usually used in the preparation process.

当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。   The pharmaceutical composition may contain various commonly used components, such as one or more pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, diluents, lubricants, flavoring agents, and coloring agents. , Sweeteners, flavoring agents, suspending agents, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, adjuvants, preservatives, buffering agents, binders, stabilizers, coating agents and the like. The pharmaceutical composition of the present invention may be in a sustained or sustained release dosage form.

本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）の化合物の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、一般に０．１〜２００００ｍｇ／日／成人、例えば１０〜２００ｍｇ／日／成人、好ましくは３０〜１００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば降圧薬（カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）、気管支拡張薬（β２受容体作動薬）、尿失禁治療薬（ムスカリン受容体拮抗薬）などの作用性を有する他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。   The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected depending on the administration route, the patient's body shape, age, physical condition, degree of disease, elapsed time after onset, etc. An effective and / or prophylactically effective amount of a compound of a compound of formula (I), formula (Ia), formula (Ib), formula (II) or formula (IIa) above may be included. In the present invention, the compound of the above formula (I), formula (Ia) or formula (Ib) is generally 0.1 to 20000 mg / day / adult, for example 10 to 200 mg / day / adult, preferably 30 to 100 mg / day / Can be used in adult doses. The pharmaceutical composition may be administered in a single dose or multiple doses, such as an antihypertensive drug (calcium antagonist, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor antagonist), bronchodilator (β2 receptor agonist) Drug), urinary incontinence drug (muscarinic receptor antagonist), and the like, and can also be used in combination with other drugs having activity.

また、上記式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、一般に０．１〜２００００ｍｇ／日／成人、例えば１０〜２００ｍｇ／日／成人、好ましくは３０〜１００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよい。   Also, the compound of the above formula (II) or (IIa) can be generally used at a dose of 0.1 to 20000 mg / day / adult, for example, 10-200 mg / day / adult, preferably 30-100 mg / day / adult. . The pharmaceutical composition may be administered in a single dose or multiple doses.

以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
試薬およびデータ測定
試薬は特に言及がない限り購入したものをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（４００ＭＨｚ）で測定し、ケミカルシフトをｐｐｍ、カップリング定数（Ｊ値）をヘルツ（Ｈｚ）で表示した。測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重アセトン（（ＣＤ３）２ＣＯ）および重ジメチルスルホキシド（（ＣＤ３）２ＳＯ）を使用した場合はそれ自身のピークを内部標準とした。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）の条件下で、ＢＲＵＫＥＲ ＤＡＬＴＯＮＩＣＳ ｍｉｃｒＯＴＯＦを使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（関東化学、シリカゲル６０Ｎ，粒子径４０〜５０μｍ）を使用して行った。融点は、Ｙａｎａｃｏ ｈｏｔ−ｓｔａｇｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用して測定し、補正は行わなかった。収率は精製後の単離収量に基づき示した。 EXAMPLES Hereinafter, although the preferable Example of this invention is described in detail, this invention is not limited to these Examples.
Reagents and data measurement Unless otherwise stated, purchased reagents were used without further purification. 1 H-NMR was measured by Bruker Avance (400 MHz), chemical shift was expressed in ppm, and coupling constant (J value) was expressed in hertz (Hz). When deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated acetone ((CD 3 ) 2 CO) and deuterated dimethyl sulfoxide ((CD 3 ) 2 SO) were used as measurement solvents, the peak of itself was used as an internal standard. High resolution mass spectrometry (HRMS) was performed using a BRUKER DALTONICS MICROTF under electrospray ionization (ESI) conditions. Flash column chromatography was performed using silica gel (Kanto Chemical, silica gel 60N, particle size 40-50 μm). Melting points were measured using a Yanaco hot-stage microscope and were not corrected. The yield was shown based on the isolated yield after purification.

実施例１：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 1: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro -Phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

エタノール（１ｍＬ）中の［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例１；２９ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０μＬ）およびＮＨ２ＯＭｅ・ＨＣｌ（１０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌し、冷却後に溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝５：１）により精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ，収率１００％）。 [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- in ethanol (1 mL) A mixture of octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (Preparation Example 1; 29 mg, 0.073 mmol), pyridine (10 μL) and NH 2 OMe · HCl (10 mg, 0.120 mmol) was stirred at 100 ° C. for 3 hours, After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (n-hexane / AcOEt = 5: 1) to give the title compound as a white solid (31 mg, 100% yield).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.13 (brs, 1H), 4.07 (brs, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.98 (Dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.1, 6.4 Hz) , 2H), 1.79-1.52 (m, 5H), 1.41 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 (S, 3H), 1.06 (s, 3H).

出発物質として使用した［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルは、以下の方法で製造した。   [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro used as starting material -Phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester was produced by the following method.

製造例１
［工程１］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸の調製 Production Example 1
[Step 1] [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Preparation of carboxylic acid

四塩化炭素（２５ｍＬ）中のデヒドロアビエチン酸（２．０ｇ，６．６６ｍｍｏｌ），２重量％ＦｅＣｌ３／ＳｉＯ２（１ｇ）および１重量％ジクロロジシアノキノン／ＳｉＯ２（０．１ｇ）に、Ｃｌ２／四塩化炭素溶液（２．０Ｍ、４０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えて反応をクエンチし、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで再結晶し、標題の化合物を白色の固体として得た（９６２ｍｇ，収率３９％）。 Dehydroabietic acid (2.0 g, 6.66 mmol), 2 wt% FeCl 3 / SiO 2 (1 g) and 1 wt% dichlorodicyanoquinone / SiO 2 (0.1 g) in carbon tetrachloride (25 mL) were added to Cl 2 / Carbon tetrachloride solution (2.0 M, 40 mL) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 1.5 hours. The reaction was quenched by adding saturated aqueous Na 2 SO 3 and extracted three times with chloroform. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was recrystallized from n-hexane to give the title compound as a white solid (962 mg, yield 39%).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.15 (brs, 1H), 3.91 (brs, 1H), 2.94 (dd, J = 18.2, 6.2 Hz, 1H), 2. 79-2.70 (m, 1H), 2.24 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 12.6, 1.9 Hz, 1H), 1.86-1 .61 (m, 7H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).

［工程２］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製   [Step 2] [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Preparation of carboxylic acid methyl ester

メタノール（４．４ｍＬ）およびトルエン（８．８ｍＬ）中の［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（９６２ｍｇ，２．６０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．０Ｍ、１．７ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて滴下して加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。過剰のＴＭＳＣＨＮ２をＥｔ２Ｏでクエンチした後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ→ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１０：１のクラジエント）で精製して標題の化合物を白色の固体として得た（９００ｍｇ，収率９０％）。 [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9 in methanol (4.4 mL) and toluene (8.8 mL) , 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid (962 mg, 2.605 mmol) and TMSCHN 2 / Et 2 O solution (2.0 M, 1.7 mL, 3.4 mmol) over 5 minutes at room temperature. Was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After quenching excess TMSCHN 2 with Et 2 O, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (n-hexane only → n-hexane / AcOEt = 10: 1 gradient). The title compound was obtained as a white solid (900 mg, 90% yield).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.16 (brs, 1H), 3.91 (brs, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 18.2, 6.2 Hz, 1 H), 2.76-2.66 (m, 1 H), 2.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz) , 1H), 1.83 to 1.61 (m, 7H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).

［工程３］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製   [Step 3] [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro- Preparation of phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

無水酢酸（９ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）中のＣｒＯ３（２８７ｍｇ，２．８６７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１５ｍＬ）中の［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（９９９ｍｇ，２．６０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を５０℃で９時間攪拌した後に、冷却し、氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１２：１）で精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（６００ｍｇ，収率５８％）。 To a solution of CrO 3 (287 mg, 2.867 mmol) in acetic anhydride (9 mL) and acetic acid (4 mL) was added [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1 in acetic acid (15 mL). , 4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (999 mg, 2.606 mmol) suspension at 0 ° C. over 10 minutes Added dropwise. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 9 hours, then cooled, poured into ice water (40 mL), and the mixture was extracted three times with chloroform. The combined organic layers were washed with water, saturated aqueous NaHCO 3 , and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (n-hexane / AcOEt = 12: 1) to give the title compound as a white solid (600 mg, 58% yield).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.23 (brs, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (Dd, J = 16.9, 5.2 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.80-1.76 (m, 5H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).

実施例２〜６
実施例２〜６の化合物は、以下の手法で製造した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例２、４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、目的物に対応するアルキルブロミド（０．１５ｍｍｏｌ）、触媒量のＢｕｎ ４Ｎ＋Ｂｒ−（３ｍｇ）およびＫＯＨ水溶液（１Ｎ、０．１５ｍＬ）の混合物を４０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物を得た。 Examples 2-6
The compounds of Examples 2 to 6 were produced by the following method. [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a in dichloromethane (1 mL) -Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (Production Example 2, 41 mg, 0.1 mmol), alkyl bromide (0.15 mmol) corresponding to the desired product, catalytic amount of Bu n 4 N + Br − (3 mg) and A mixture of aqueous KOH (1N, 0.15 mL) was stirred at 40 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the desired product.

実施例２：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ベンジルオキシイミノ−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 2: [1R, 4aS, 10aR] -9-Benzyloxyimino-6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

黄色油状物、収率８５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。 Yellow oil, 85% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.45-7.35 (m, 5H), 7.13 (brs, 1H), 5.29 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5. 25 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 (brs, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 18.6, 13.0 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 4H), 1.62-1 .53 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).

実施例３：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−アリルオキシイミノ−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 3: [1R, 4aS, 10aR] -9-allyloxyimino-6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

白色固体、収率６２％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ．１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。 White solid, 62% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.13 (brs, 1H), 6.13-6.04 (m, 1H), 5.33 (m, 2H), 4.72 (m, 2H) , 4.08 (brs. 1H), 3.65 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 18.6, 13.0 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.77-1.65 (m , 4H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).

実施例４：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−プロパルギルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 4: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-propargyloxyimino-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

黄色油状物、収率７９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。 Yellow oil, yield 79%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.13 (brs, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.09 (brs, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (Dd, J = 18.6, 13.0 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.77-1.56 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).

実施例５：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−（３−フェニルプロパルギル）オキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 5: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9- (3-phenylpropargyl) oxyimino-1,2,3,4,4a, 9, 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

白色固体、収率６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。 White solid, 60% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.49-7.44 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.13 (brs, 1H), 5.06 ( d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.08 (brs, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 18.6, 13.0 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.77-1 .71 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.08 (s) , 3H).

実施例６：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−（３−フェニルプロポキシ）イミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 6: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9- (3-phenylpropoxy) imino-1,2,3,4,4a, 9, 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

黄色油状物、収率８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。 Yellow oil, 89% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (brs, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H) 4.10 (brs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 18.4, 13.0 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.33. (Dd, J = 18.4, 6.4 Hz, 1H), 2.21-2.05 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 4H), 1.64-1.52 ( m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).

製造例２：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製   Production Example 2: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-9-hydroxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro -Preparation of phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

エタノール（４．４ｍＬ）中の［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（４３０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１３ｍＬ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１２０ｍｇ，１．７２７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌し、冷却後に減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題の化合物を得た（３８６ｍｇ，収率８７％）。オキシムの幾何異性は本化合物のＸ線結晶構造解析によって、Ｅ（ａｎｔｉ）体と決定した。 [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10, in ethanol (4.4 mL) A mixture of 10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (430 mg, 1.08 mmol), pyridine (0.13 mL) and NH 2 OH · HCl (120 mg, 1.727 mmol) was stirred at 100 ° C. for 3 hours, After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (386 mg, yield 87%). The geometric isomerism of the oxime was determined to be E (anti) form by X-ray crystal structure analysis of this compound.

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 10.02 (brs, 1H), 7.15 (brs, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.08 (Dd, J = 18.6, 13.1 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz) , 2H), 1.74-1.56 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).

実施例７〜１２
実施例７〜１２の化合物は、実施例１〜６において得たエステルを以下の手法で加水分解することにより製造した。メタノール（２ｍＬ）中の目的物に対応するメチルエステル（０．１ｍｍｏｌ），ＫＯＨ（５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１８−クラウンエーテル−６（１３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間攪拌し、冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物を得た。 Examples 7-12
The compounds of Examples 7 to 12 were produced by hydrolyzing the esters obtained in Examples 1 to 6 by the following method. A mixture of the corresponding methyl ester (0.1 mmol), KOH (56 mg, 1 mmol) and 18-crown ether-6 (132 mg, 0.5 mmol) in methanol (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 24 hours, After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with water (10 mL), acidified with aqueous HCl (2N) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the desired product.

実施例７：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 7: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro -Phenanthrene-1-carboxylic acid

無色油状物、収率７９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２，Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２１Ｈ２７ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋］、４３４．１２６６；実測値、４３４．１２７０。 Colorless oil, yield 79%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 4.09 (brs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 18.6, 13.1 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1 H), 2.14 (d, J = 12.2, Hz, 1 H), 2.08 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 21 H 27 35 Cl 2 NO 3 (M + Na) +], 434.1266; measured values 434.1270.

実施例８：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ベンジルオキシイミノ−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 8: [1R, 4aS, 10aR] -9-benzyloxyimino-6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

黄色油状物、収率４８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ．１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２７Ｈ３１ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋］、５１０．１５７９；実測値、５１０．１５５２。 Yellow oil, 48% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.44-7.42 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.11 (brs, 1H), 5.28 ( d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.10 (brs.1H), 3.06 (dd, J = 18.6, 13.0 Hz) , 1H), 2.46 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1. 36 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 27 H 31 35 Cl 2 NO 3 (M + Na) +], 510.1579; Found, 510.1552.

実施例９：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−アリルオキシイミノ−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 9: [1R, 4aS, 10aR] -9-allyloxyimino-6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

無色油状物、収率８５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１４−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２３Ｈ２９ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋］、４６０．１４２２；実測値，４６０．１３８８。 Colorless oil, 85% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.15 (brs, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 18.7, 1.6 Hz, 1H ), 5.23 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.09 (brs, 1H), 3.03 (dd, J = 18.6). , 13.0 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 23 H 29 35 Cl 2 NO 3 (M + Na) +], 460.1422; Found, 460.1388.

実施例１０：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−プロパルギルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 10: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-propargyloxyimino-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

黄色油状物、収率７０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２３Ｈ２７ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋］、４５８．１２６６；実測値，４５８．１２４２。 Yellow oil, 70% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.13 (brs, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.09 (brs, 1H), 3.03 (dd, J = 18.6, 13.0 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 11 .9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.65 to 1.53 (m, 1H) 1.41 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 23 H 27 35 Cl 2 NO 3 (M + Na) +], 458.1266; Found, 458.1242.

実施例１１：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−（３−フェニルプロパルギル）オキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 11: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9- (3-phenylpropargyl) oxyimino-1,2,3,4,4a, 9 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

黄色油状物、収率７６％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２９Ｈ３１ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋］、５３４．１５７９；実測値、５３４．１５６３。 Yellow oil, yield 76%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.12 (brs, 1H), 5.05 ( d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.07 (dd, J = 18.6, 13.0 Hz) , 1H), 2.52 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1 .62-1.54 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 29 H 31 35 Cl 2 NO 3 (M + Na) +], 534.1579; Found, 534.1563.

実施例１２：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−（３−フェニルプロポキシ）イミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 12: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9- (3-phenylpropoxy) imino-1,2,3,4,4a, 9, 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

無色油状物、収率４３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２９Ｈ３５ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋］、５３８．１８９２；実測値、５３８．１８６０。 Colorless oil, yield 43%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.28 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.11 (brs, 1H), 4.29-4.13 ( m, 2H), 4.09 (brs, 1H), 3.04 (dd, J = 18.6, 13.0 Hz, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H), 2.17-2.06 (m, 4H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 29 H 35 35 Cl 2 NO 3 (M + Na) +], 538.1892; Found, 538.1860.

実施例１３〜１９
実施例１３〜１９の化合物は、以下の手法で製造した。ＣａＣｌ２管を備えたフラスコ内で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、約０℃でＮａＨ（６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，６０％鉱油分散物）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、対応するブロミド（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで徐々に昇温し、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物を得た。 Examples 13-19
The compounds of Examples 13 to 19 were produced by the following method. [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3 in DMF (2 mL) in a flask equipped with a CaCl 2 tube. , 4,4a, 9,10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (Production Example 20.1 mmol) in NaH (6 mg, 0.15 mmol, 60% mineral oil dispersion) at about 0 ° C. Was added. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., the corresponding bromide (0.15 mmol) was added and the solution was allowed to warm slowly to room temperature and stirred overnight. Saturated aqueous NH 4 Cl was added to quench the reaction and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the desired product.

実施例１３：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−イソプロポキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 13: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9-isopropoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率６１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, 61% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.65 (s, 3H) 2.97 (dd, J = 18.4, 13.0 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 18.4, 6.4 Hz, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H) ), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H) ), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H).

実施例１４：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−（ｎ−プロポキシ）イミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 14: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9- (n-propoxy) imino-1,2,3,4,4a, 9,10 , 10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率７５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２２−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 75%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 4.22 to 4.07 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 18.4, 13.0 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 18.4, 6.4 Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.80-1.66. (M, 6H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.41 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (s, 3H) ), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

実施例１５：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−９−（ｎ−ヘプチルオキシ）イミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 15: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-9- (n-heptyloxy) imino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率８６％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, 86% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 4.25-4.08 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 18.5, 6.5 Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.76-1.70. (M, 6H), 1.66 to 1.56 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.38 to 1.23 (M, 8H), 1.06 (s, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).

実施例１６：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−９−シクロプロピルメトキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 16: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-9-cyclopropylmethoxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a -Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

無色油状物、収率８５％．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．５８−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２６（ｍ，１Ｈ）。 Colorless oil, yield 85%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.13 (brs, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 18.5) 13.0 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 4H) ), 1.61 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 1H), 0.31-0.26 (m, 1H).

実施例１７：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−（３−メチルブトキシ）イミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 17: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9- (3-methylbutoxy) imino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9, 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率７４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 74%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.99 (Dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.78-1.55 ( m, 8H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

実施例１８：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−９−シクロヘキシルメトキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 18: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-9-cyclohexylmethoxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率７３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５６（ｍ，１０Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 73%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.01 (Dd, J = 18.4, 13.0 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.15 to 2.08 (m, 2H), 1.85 to 1.56 (m, 10H) , 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.27-1.16 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.01 -0.92 (m, 2H).

実施例１９：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）オキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 19: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9- (3-methyl-2-buten-1-yl) oxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3 , 4,4a, 9,10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率８３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 83%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 2H), 4.10 (brs, 1H) 3.64 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H), 2. 15-2.08 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.41 (D, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).

実施例２０〜２５
実施例２０〜２５の化合物は、実施例１３〜１８において得たエステルを以下の手法で加水分解することにより製造した。目的物に対応するメチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）にカリウムｔ−ブトキシド／ＤＭＳＯ溶液（１Ｎ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。 Examples 20-25
The compounds of Examples 20 to 25 were produced by hydrolyzing the esters obtained in Examples 13 to 18 by the following method. A potassium t-butoxide / DMSO solution (1N, 1.5 mL, 1.5 mmol) was added to the methyl ester (0.1 mmol) corresponding to the desired product, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was then poured into ice water, acidified with aqueous HCl (2N) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash chromatography to obtain the desired product.

実施例２０：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−イソプロポキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 20: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9-isopropoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

淡黄色油状物、収率６３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２３Ｈ３１ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋）］、４４０．１７５９；実測値、４４０．１７４０。 Pale yellow oil, yield 63%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.11 (brs, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.09 (brs, 1H), 2.99 (dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1 H), 2.14 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 2.09 (dd , J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6. 9 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 23 H 31 35 Cl 2 NO 3 (M +)], 440.1759; Found, 440.1740.

実施例２１：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−（ｎ−プロポキシ）イミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 21: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9- (n-propoxy) imino-1,2,3,4,4a, 9,10 , 10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

淡黄色油状物、収率４５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２３Ｈ３１ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋）］、４４０．１７５９；実測値、４４０．１７２７。 Pale yellow oil, 45% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.11 (brs, 1H), 4.21 to 4.09 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1H ), 2.42 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.0, 6. 4 Hz, 1H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.37 ( s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HR-MS: calcd [C 23 H 31 35 Cl 2 NO 3 (M +)], 440.1759; Found, 440.1727.

実施例２２：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−９−（ｎ−ヘプチルオキシ）イミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 22: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-9- (n-heptyloxy) imino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9, 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

淡黄色油状物、収率４２％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，１７Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２７Ｈ３９ ３５Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ＋）］、４９６．２３８５；実測値、４９６．２３７７。 Pale yellow oil, 42% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.11 (brs, 1H), 4.25-4.07 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1H ), 2.41 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 13.0, 6. 4 Hz, 1H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 17H), 1.06 (s, 3H), 0 .88 (t, J = 6.7 Hz, 3H). HR-MS: calcd [C 27 H 39 35 Cl 2 NO 3 (M +)], 496.2385; Found, 496.2377.

実施例２３：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−９−シクロプロピルメトキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 23: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-9-cyclopropylmethoxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a -Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

無色油状物、収率４３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．５８−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２７（ｍ，１Ｈ）。 Colorless oil, yield 43%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1H ), 2.45 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.0, 6.H). 4Hz, 1H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 9H), 1.25 (m, 1H), 1 .07 (s, 3H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 1H), 0.31-0.27 (m, 1H).

実施例２４：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−（３−メチルブトキシ）イミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 24: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9- (3-methylbutoxy) imino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9, 10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

淡黄色油状物、収率２４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−９−シクロヘキシルメトキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸 Pale yellow oil, yield 24%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.11 (brs, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1 H), 2.14 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 13 0.0, 6.4 Hz, 1H), 1.79-1.58 (m, 8H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.06. (S, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Example 25: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-9-cyclohexylmethoxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

淡黄色油状物、収率５０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 50%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.12 (brs, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 3. 03 (dd, J = 18.5, 13.0 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 18.5, 6.5 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H) 2.09 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.83 to 1.55 (m, 10H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1. 37 (s, 3H), 1.27-1.17 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (m, 2H).

実施例２６：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）オキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 26: [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9- (3-methyl-2-buten-1-yl) oxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3 , 4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

メタノール（１ｍＬ）中の［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６，８−ジクロロ−７−イソプロピル−９−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）オキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１９、２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１８−クラウンエーテル−６（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２．４５ＧＨｚマイクロウェーブ照射下、１４５℃で７０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を無色の油状物として得た（１４ｍｇ、収率６３％）。 [1R, 4aS, 10aR] -6,8-dichloro-7-isopropyl-9- (3-methyl-2-buten-1-yl) oximino-1,4a-dimethyl-1,2 in methanol (1 mL) , 3,4,4a, 9,10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (Example 19, 23 mg, 0.048 mmol), KOH (54 mg, 0.96 mmol) and 18-crown ether-6 (63 mg, 0.21 mmol) was stirred at 145 ° C. for 70 minutes under 2.45 GHz microwave irradiation. The reaction mixture was cooled and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (10 mL), acidified with HCl (2N) and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate (2/1) as eluent to give the title compound as a colorless oil (14 mg, 63% yield).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.11 (brs, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 4.08 (brs, 1H) , 2.99 (dd, J = 18.6, 13.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H) ), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.71 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).

実施例２７〜３０
実施例２７〜３０の化合物は、［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例３）を出発物質として使用し、実施例１３〜１９と同様の手法により製造した。 Examples 27-30
The compounds of Examples 27-30 are [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro- Phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (Production Example 3) was used as a starting material and was produced in the same manner as in Examples 13-19.

実施例２７：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 27: [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carvone Acid methyl ester

無色油状物、収率９１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。 Colorless oil, 91% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 5H), 1.36 (S, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).

実施例２８：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ベンジルオキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 28: [1R, 4aS, 10aR] -9-Benzyloxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率７７％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 77%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.64 (S, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 (s, 3H).

実施例２９：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−アリルオキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 29: [1R, 4aS, 10aR] -9-allyloxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率９２％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．１３−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 92%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.13-6.04 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.23 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.64 (s) 3H), 2.92 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 5H), 1. 37 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.11 (s, 3H).

実施例３０：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−プロパルギルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 30: [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-propargyloxyimino-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率７０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 70%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.80 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.49 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 5H), 1.36 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6. 9 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H).

製造例３
デヒドロアビエチン酸メチルエステルを出発物質として、製造例１と同様の手法により、［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルを経て、［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルを調製した。 Production Example 3
[1R, 4aS, 10aR] -7-Isopropyl-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a using dehydroabietic acid methyl ester as a starting material in the same manner as in Production Example 1. , 9,10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester, then [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4 , 4a, 9,10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester was prepared.

［工程１］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル   [Step 1] [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid Methyl ester

淡黄色油状物、収率４８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ．１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．２４（ｍ，９Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 48%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (m.1H), 2.72 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 2H), 2.38. -2.32 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.26-1 .24 (m, 9H).

［工程２］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル   [Step 2] [1R, 4aS, 10aR] -9-hydroxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carvone Acid methyl ester

白色固体、収率７９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。 White solid, 79% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.68 -2.65 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (d , J = 6.9 Hz, 6H), 1.12 (s, 3H).

実施例３１〜３４
実施例３１〜３４の化合物は、実施例２７〜３０において得たエステルを、実施例２０〜２５と同様の手法で加水分解することにより製造した。 Examples 31-34
The compounds of Examples 31 to 34 were produced by hydrolyzing the esters obtained in Examples 27 to 30 in the same manner as in Examples 20 to 25.

実施例３１：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 31: [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carvone acid

白色固体、収率９３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。 White solid, 93% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.19 (brs, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (M, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).

実施例３２：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ベンジルオキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 32: [1R, 4aS, 10aR] -9-Benzyloxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- carboxylic acid

淡黄色油状物、収率９１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, 91% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (Brs, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 18.8, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 18.8, 13.2 Hz, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 1.77 (brs, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (s, 3H) ), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.11 (s, 3H).

実施例３３：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−アリルオキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 33: [1R, 4aS, 10aR] -9-allyloxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- carboxylic acid

淡黄色油状物、収率８４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１４−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋］、３９２．２２０２；実測値、３９２．２１５５。 Pale yellow oil, 84% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.14-6.05 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 17.3, 1.2 Hz, 1 H), 5.23 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.90 (m , 1H), 2.68 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1. 36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 23 H 31 NO 3 ( M + Na) +], 392.2202; Found, 392.2155.

実施例３４：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−プロパルギルオキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 34: [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-propargyloxyimino-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- carboxylic acid

赤褐色油状物、収率５７％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。 Reddish brown oil, 57% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.77 (brs, 4H), 1 .63 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (S, 3H).

実施例３５および３６
実施例３５および３６の化合物は、［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−７−イソプロピル−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例４）を出発物質として使用し、実施例１３〜１９と同様の手法により製造した。 Examples 35 and 36
The compounds of Examples 35 and 36 are [1R, 4aS, 10aR] -6-bromo-7-isopropyl-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10, 10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (Production Example 4) was used as a starting material and was prepared in the same manner as in Examples 13-19.

実施例３５：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−７−イソプロピル−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 35: [1R, 4aS, 10aR] -6-bromo-7-isopropyl-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene -1-carboxylic acid methyl ester

無色油状物、収率７３％．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。 Colorless oil, yield 73%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.29 (M, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H).

実施例３６：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−９−アリルオキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 36: [1R, 4aS, 10aR] -6-bromo-9-allyloxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro- Phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色油状物、収率７０％．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．１２−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 70%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.33 (m, 1H) , 5.23 (m, 1H), 4.71 (dt, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.58. (D, J = 9.4 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 1H) 1.35 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).

製造例４
［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（特開２００７−１８６４８０、実施例１、工程１を参照）を出発物質として、製造例１と同様の手法により、［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルを経て、［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−７−イソプロピル−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルを調製した。 Production Example 4
[1R, 4aS, 10aR] -6-bromo-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid [1R, 4aS, 10aR] -6-bromo-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9- by the same procedure as in Production Example 1, starting from -186480, Example 1, Step 1. Oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester to [1R, 4aS, 10aR] -6-bromo-7-isopropyl-9-hydroxy Imino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester was prepared

［工程１］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル   [Step 1] [1R, 4aS, 10aR] -6-Bromo-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene- 1-carboxylic acid methyl ester

無色油状物、収率８３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。 Colorless oil, 83% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 1H) , 2.68-2.65 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .

［工程２］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−９−ヒドロキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル   [Step 2] [1R, 4aS, 10aR] -6-Bromo-9-hydroxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene -1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色固体、収率９７％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。なお、Ｘ線結晶構造解析により、オキシム基の幾何異性について、Ｅ（ａｎｔｉ）体であることを確認した。 Pale yellow solid, yield 97%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.64 -2.62 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.77-1. 62 (m, 5H), 1.36 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 ( s, 3H). The geometrical isomerism of the oxime group was confirmed to be E (anti) by X-ray crystal structure analysis.

実施例３７および３８
実施例３７および３８の化合物は、実施例３５および３６において得たエステルを、実施例７〜１２と同様の手法で加水分解することにより製造した。 Examples 37 and 38
The compounds of Examples 37 and 38 were produced by hydrolyzing the esters obtained in Examples 35 and 36 in the same manner as in Examples 7-12.

実施例３７：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−７−イソプロピル−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 37: [1R, 4aS, 10aR] -6-bromo-7-isopropyl-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene -1-carboxylic acid

白色固体、収率９０％．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２１Ｈ２８ ７９ＢｒＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋］、４４４．１１５１；実測値，４４４．１１５２。 White solid, yield 90%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.69 -2.54 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.27 ( d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 21 H 28 79 BrNO 3 (M + Na) +], 444.1151; Found, 444.1152.

実施例３８：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ブロモ−９−アリルオキシイミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 38: [1R, 4aS, 10aR] -6-bromo-9-allyloxyimino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro- Phenanthrene-1-carboxylic acid

淡黄色油状物、収率７２％．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．１３−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 72%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.33 (m, 1H) , 5.23 (m, 1H), 4.72 (dt, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 2H) 2.27-2.21 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6) .8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).

実施例３９：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−９−（３−フェニルプロポキシ）イミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル；およびExample 39: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -9- (3-phenylpropoxy) imino-1,2,3,4,4a, 9,10 , 10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester; and
［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル[1S, 4aS, 10aR] -9-Hydroxyimino-1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Carboxylic acid methyl ester

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（製造例５、３０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（２５μＬ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−９−（３−フェニルプロピル）オキシイミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（２４ｍｇ）、および［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（１９ｍｇ）を得た。 [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1 in DMF (1 mL) - carboxylic acid methyl ester (preparation 5,30mg, 0.095mmol) and Cs 2 CO 3 (62mg, 0.189mmol ) to a solution of was stirred for 30 minutes at room temperature, 1-bromo-3-phenylpropane (25 [mu] l, 0 164 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into ice water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4: 1), and [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -9- ( 3-phenylpropyl) oxyimino-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (24 mg), and [1S, 4aS, 10aR] -9-hydroxyimino -1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (19 mg) was obtained.

［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−９−（３−フェニルプロポキシ）イミノ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。 [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -9- (3-phenylpropoxy) imino-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro -Phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester:
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 6H) ), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 18.6, 13.8 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.24-1.99 (m, 5H), 1.76-1.70 ( m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.14 (m, 1H), 1.04 (s, 3H).

［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。 [1S, 4aS, 10aR] -9-Hydroxyimino-1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Carboxylic acid methyl ester:
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H) ), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 18.7, 4.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 18.7, 13.9 Hz, 1H), 2. 82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 to 2.08 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.76-1. 67 (m, 2H), 1.53 (td, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (td, J = 13.5, 3.8 Hz) , 1H), 1 01 (s, 3H).

製造例５
［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（対応するカルボン酸を、製造例１、工程２と同様の手法でメチルエステル化して調製した）を［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アセトキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルに変換し、それを製造例１、工程３および製造例２と同様の手法により、［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−７−イソプロピル−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルを調製した。 Production Example 5
[1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (corresponding carboxylic acid [1S, 4aS, 10aR] -6-acetoxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9, prepared in the same manner as in Production Example 1, Step 2) 10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester is converted into [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-7- in the same manner as in Production Example 1, Step 3 and Production Example 2. Isopropyl-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid The glycol ester was prepared.

［工程１］［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アセトキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製   [Step 1] Preparation of [1S, 4aS, 10aR] -6-acetoxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

無水酢酸（８０ｍＬ）中の［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（４．０３ｇ，０．０１４ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＮａ（０．９７６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流させた。冷却後、過剰の無水酢酸を減圧下で除去し、残渣にエーテルを加え、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮した。ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏでの再結晶により、標題の化合物を白色の固体として得た（４．１６ｇ、収率９０％）。 [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylate methyl in acetic anhydride (80 mL) A solution of the ester (4.03 g, 0.014 mol) and CH 3 COONa (0.976 g, 11.9 mmol) was heated to reflux for 3 hours. After cooling, excess acetic anhydride was removed under reduced pressure, ether was added to the residue, washed with 5% aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. Recrystallization from MeOH—H 2 O gave the title compound as a white solid (4.16 g, 90% yield).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8 .3, 2.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.29 (m , 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1. 53 (dd, J = 12.3, 1.6 Hz, 1H), 1.40 (td, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.09 (td , J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H).

［工程２］［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アセトキシ−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製   [Step 2] [1S, 4aS, 10aR] -6-acetoxy-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid Preparation of methyl ester

無水酢酸（４０ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）中のＣｒＯ３（１．４６８ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１５ｍＬ）中の［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アセトキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（４．０４３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後に、氷水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題の化合物を白色固体として得た（３．５９７ｇ、収率８５％）。 A solution of CrO 3 (1.468 g, 14.7 mmol) in acetic anhydride (40 mL) and acetic acid (30 mL) was added to [1S, 4aS, 10aR] -6-acetoxy-1,4a-dimethyl in acetic acid (15 mL). A solution of -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (4.043 g, 12.2 mmol) was added dropwise at 0 ° C. over 10 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then poured into ice water and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound as a white solid (3.597 g, 85% yield).

白色固体、収率８５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。 White solid, 85% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8 .6, 2.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 18.0, 14.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 18.0, 3.2 Hz, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (Td, J = 13.4, 4.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H).

［工程３］［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製   [Step 3] [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carvone Preparation of acid methyl ester

エタノール（１ｍＬ）中の［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アセトキシ−７−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（３９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５μＬ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１３ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１−１：１）により精製し、標題の化合物（３０ｍｇ）を白色固体として、および［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（７ｍｇ）を無色の油状物として得た。 [1S, 4aS, 10aR] -6-acetoxy-7-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene in ethanol (1 mL) A mixture of 1-carboxylic acid methyl ester (39 mg, 0.113 mmol), pyridine (25 μL) and NH 2 OH · HCl (13 mg, 0.187 mmol) was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (n-hexane / AcOEt = 2: 1-1: 1) to give the title compound (30 mg) as a white solid and [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (7 mg) Obtained as a colorless oil.

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8 .6, 2.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 18.7, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 18.7, 13.8 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.49 (td, J = 13.2, 4.0 Hz, 1 H), 1.31 (s, 3 H), 1.09 (td, J = 13.4, 3.8 Hz, 1 H), 0.98 (s, 3 H).

実施例４０：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 40: [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carvone Acid methyl ester

エタノール（１ｍＬ）中の［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アセトキシ−１，４ａ−ジメチル−９−オキソ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（９８ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ），ピリジン（６３μＬ）およびＮＨ２ＯＭｅ・ＨＣｌ（３８ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩攪拌し、冷却後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題の化合物を淡黄色固体として得た（７８ｍｇ、収率８３％）。 [1S, 4aS, 10aR] -6-acetoxy-1,4a-dimethyl-9-oxo-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- in ethanol (1 mL) A mixture of carboxylic acid methyl ester (98 mg, 0.285 mmol), pyridine (63 μL) and NH 2 OMe · HCl (38 mg, 0.456 mmol) was stirred overnight at 100 ° C. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. did. The residue was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound as a pale yellow solid (78 mg, 83% yield).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8 .6, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 18.8, 4.4 Hz, 1H), 2.98. (Dd, J = 18.8, 13.8 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H) , 1.46 (td, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (td, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H),. 95 (s, 3H).

実施例４１：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 41: [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carvone acid

［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−９−メトキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を、カリウムｔ−ブトキシド／ＤＭＳＯ溶液（１Ｎ、１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）に加え、６０℃で約２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題の化合物を無色の油状物として得た（２２ｍｇ，収率９２％）。 [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-9-methoxyimino-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester ( 25 mg, 0.075 mmol) was added to a potassium t-butoxide / DMSO solution (1N, 1.13 mL, 1.13 mmol) and stirred at 60 ° C. for about 2 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, acidified with 2N aqueous HCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound as a colorless oil (22 mg, yield 92%).

１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋）］，３１８．１７０５；実測値、３１８．１６９４。 1 H-NMR (acetone-d 6 , 400 MHz): δ 8.47 (brs, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 18.9, 4.5 Hz, 1H), 3 .06 (dd, J = 18.9, 13.8 Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.69-1. 60 (m, 2H), 1.49 (td, J = 13.3, 4.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (td, J = 13.4, 3.8 Hz) , 1H), 1.05 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 18 H 23 NO 4 ( M +)], 318.1705; Found, 318.1694.

実施例４２：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 42: [1S, 4aS, 10aR] -9-hydroxyimino-1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro- Phenanthrene-1-carboxylic acid

［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（２４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を、６０℃で、ＤＭＳＯ（０．８２ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０．８２ｍｍｏｌ）で約２時間処理した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題の化合物を淡黄色油状物として得た（５ｍｇ，収率２２％）。 [1S, 4aS, 10aR] -9-Hydroxyimino-1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Carboxylic acid methyl ester (24 mg, 0.055 mmol) was treated with potassium t-butoxide (0.82 mmol) in DMSO (0.82 mL) at 60 ° C. for about 2 hours. The reaction mixture was then poured into ice water, acidified with 2N HCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The crude mixture was purified by flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (5 mg, 22% yield).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）］，４２２．２３３１；実測値，４２２．２３５１。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 3H) ), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H) 3.40 (dd, J = 19.1, 4.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 19.1, 13.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz) , 2H), 2.30 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.53 (td, J = 13.3). , 4.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.12 (td, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H); HR-MS: calculation value [C 2 H 31 NO 4 ([M + H] +)], 422.2331; Found, 422.2351.

実施例４３：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−アリルオキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 43: [1S, 4aS, 10aR] -9-allyloxyimino-1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro -Phenanthrene-1-carboxylic acid

エタノール（２ｍＬ）中の［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−９−ヒドロキシイミノ−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（３１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ），ＫＯＨ（４０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ），ＮａＩ（触媒量）およびアリルブロミド（３２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１〜２／１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（２２ｍｇ）を黄色の油状物として得た（原料回収１１ｍｇ）。 [1S, 4aS, 10aR] -9-Hydroxyimino-1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a- in ethanol (2 mL) A mixture of octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid (31 mg, 0.074 mmol), KOH (40 mg, 0.71 mmol), NaI (catalytic amount) and allyl bromide (32 μL, 0.37 mmol) was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled and concentrated. The residue was diluted with water (10 mL) and acidified with 2N HCl, after which the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate (4/1 to 2/1) as eluent to give the title compound (22 mg) as a yellow oil (raw material recovery 11 mg). .

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２６Ｈ３２Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）］，４６２．２６４４；計算値，４２６．２６７８。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 18.8, 4.3 Hz, 1H) ), 3.07 (dd, J = 18.7, 13.8 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.10 (m , 2H), 2.05 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (m, 1H), 1 .08 (s, 3H); R-MS: calcd [C 26 H 32 O 3 ( [M + H] +)], 462.2644; calcd, 426.2678.

実施例４４：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 44: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (3-phenylpropoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carvone acid

エタノール（２ｍＬ）中の［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ），ＫＯＨ（５１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ），ＮａＩ（触媒量）および１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０．１１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、有機溶媒を留去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た（６０ｍｇ，収率４２％）。 [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid (100 mg in ethanol (2 mL) , 0.365 mmol), KOH (51 mg, 0.91 mmol), NaI (catalytic amount) and 1-bromo-3-phenylpropane (0.11 mL, 0.72 mmol) were refluxed overnight. The reaction mixture was cooled and the organic solvent was distilled off. The residue was diluted with water (10 mL) and acidified with 2N HCl, after which the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate (3/1) as eluent to give the title compound as a yellow solid (60 mg, 42% yield).

Ｍｐ：１１３−１１６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値〔Ｃ２６Ｈ３２Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，４１５．２２４９；実測値，４１５．２２４８。 Mp: 113-116 ° C .; 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.31 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.0, 4.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.30 -2.18 (m, 3H), 2.14-2.00 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.37 ( s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (m, 1H); HR-MS: calcd [C 26 H 32 O 3 ([ M + Na] + )], 415.2249; measured value, 415.2248.

実施例４５および４６
実施例４５および４６の化合物は、以下の手法で製造した。塩化カルシウム管を装着したフラスコ内で［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮａＨ（６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，６０％鉱油分散物）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、目的物に対応するアルキルブロミド（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を徐々に昇温して室温にし、一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的物を得た。 Examples 45 and 46
The compounds of Examples 45 and 46 were produced by the following procedure. [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carvone in a flask equipped with a calcium chloride tube Acid methyl ester (0.1 mmol) was dissolved in DMF (2 mL) and NaH (6 mg, 0.15 mmol, 60% mineral oil dispersion) was added at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, alkyl bromide (0.15 mmol) corresponding to the desired product was added, and the reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate as an eluent to obtain the desired product.

実施例４５：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−ベンジルオキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 45: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6-benzyloxy-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

無色固体，収率１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。 Colorless solid, 100% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.69 ( s, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.09-1. 93 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.42 (td, J = 13.4, 4.1 Hz, 1H), 1. 31 (s, 3H), 1.12 (td, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H).

実施例４６：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 46: [1S, 4aS, 10aR] -6- (2- (benzyloxy) ethoxy) -1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene- 1-carboxylic acid methyl ester

淡黄色，収率４４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。 Pale yellow, 44% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.39-7.33 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.12 (t , J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.77. -2.68 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (m , 1H), 1.38 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 1.02 (s, 3H).

実施例４７および４８
実施例４７および４８の化合物は、実施例４５および４６において得たエステルを、実施例２０〜２５と同様の手法で加水分解することにより製造した。 Examples 47 and 48
The compounds of Examples 47 and 48 were produced by hydrolyzing the esters obtained in Examples 45 and 46 in the same manner as in Examples 20-25.

実施例４７：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−ベンジルオキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 47: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6-benzyloxy-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

無色のアモルフォス物質，収率７４％。Ｍｐ：５８〜６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２４Ｈ２８Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，３８７．１９３６；実測値，３８７．１９１２。 Colorless amorphous material, 74% yield. Mp: 58-65 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.45 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.90− 2.85 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1. 63 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (m, 1H) ); HR-MS: Calculated [C 24 H 28 O 3 ([M + Na] + )], 387.1936; found, 387.1912.

実施例４８：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 48: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (2- (benzyloxy) ethoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene- 1-carboxylic acid

淡黄色油状物，収率５１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ）。 Pale yellow oil, yield 51%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.38-7.27 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz) , 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.81 (T, J = 4.6 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 16.2, 4.4 Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.27-2. 15 (m, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.34 (S, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (m, 1H).

実施例４９〜５３
実施例４９〜５３の化合物は、以下の手法で製造した。［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メトキシメチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、約０℃でＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、目的物に対応するブロミド（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を徐々に昇温して室温とし、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的物を得た。 Examples 49-53
The compounds of Examples 49 to 53 were produced by the following method. [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methoxymethyl ester (0.1 mmol) Was dissolved in DMF (2 mL) and Cs 2 CO 3 (65 mg, 0.2 mmol) was added at about 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, bromide (0.15 mmol) corresponding to the target product was added, and the reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. Saturated aqueous NH 4 Cl was added to quench the reaction and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate as an eluent to obtain the desired product.

実施例４９：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メトキシメチルエステルExample 49: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (4-trifluoromethylbenzyloxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene- 1-carboxylic acid methoxymethyl ester

無色固体，収率９９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。 Colorless solid, 99% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 .4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6. 0 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 2.91-2.86 (m, 1 H) 2.80-2.71 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1 .66 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).

実施例５０：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メトキシメチルエステルExample 50: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (4-trifluoromethoxybenzyloxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene- 1-carboxylic acid methoxymethyl ester

無色油状物，収率１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。 Colorless oil, yield 100%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 .4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 16.4) 4.2 Hz, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.08-1.97 ( m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.11 (s, 3H).

実施例５１：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−シクロヘキシルメトキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メトキシメチルエステルExample 51: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6-cyclohexylmethoxy-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methoxymethyl ester

無色油状物，収率５４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ）。 Colorless oil, yield 54%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8 .4, 2.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6. 4 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.57 (M, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29-1.14 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.09- 0.99 (m, 2H).

実施例５２：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−アリルオキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メトキシメチルエステルExample 52: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6-allyloxy-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methoxymethyl ester

無色油状物，収率８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。 Colorless oil, yield 89%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8 .4, 2.6 Hz, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21 (D, J = 6.0 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H) ), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.11 (m, 1H), 1.10 (s) , 3H).

実施例５３：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（２−ピペリジノエトキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メトキシメチルエステルExample 53: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (2-piperidinoethoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1 -Carboxylic acid methoxymethyl ester

無色油状物，収率８３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。 Colorless oil, yield 83%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8 .4, 2.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6. 2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H) , 2.49 (m, 4H), 2.31-2.18 (m, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 6H), 1 .47-1.36 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).

製造例６
［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メトキシメチルエステルの調製 Production Example 6
Preparation of [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methoxymethyl ester

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を加え、さらにメトキシメチルクロリド（０．１７ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を徐々に昇温して室温にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を無色の固体として得た（４７８ｍｇ，収率８２％）。 [1S, 4aS, 10aR] -6-hydroxy-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid solution in DMF (5 mL) Was added DIPEA (0.38 mL, 2.18 mmol) at 0 ° C., methoxymethyl chloride (0.17 mL, 2.18 mmol) was further added, and the solution was gradually warmed to room temperature. Saturated aqueous NH 4 Cl was added to quench the reaction and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate (4/1) as eluent to give the title compound as a colorless solid (478 mg, 82% yield).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8 .3, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3 .51 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.24-2.15 (M, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.34 ( s, 3H), 1.11 (m, 1H), 1.07 (s, 3H).

実施例５４〜５８
実施例５４〜５８の化合物は、実施例４９〜５３において得たメトキシメチルエステルを以下の手法で加水分解することにより製造した。６Ｎ ＨＣｌ／ＴＨＦ（１ｍＬ／２ｍＬ）中の目的物に対応するメトキシメチルエステル（５０ｍｇ）の溶液を５０℃で約８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的のカルボン酸を得た。 Examples 54-58
The compounds of Examples 54 to 58 were produced by hydrolyzing the methoxymethyl esters obtained in Examples 49 to 53 by the following method. A solution of the corresponding methoxymethyl ester (50 mg) in 6N HCl / THF (1 mL / 2 mL) was stirred at 50 ° C. for about 8 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate as eluent to give the desired carboxylic acid.

実施例５４：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 54: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (4-trifluoromethylbenzyloxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene- 1-carboxylic acid

無色粉末，収率９７％。Ｍｐ：１０２−１０５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ）．ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，４５５．１８１０；実測値，４５５．１８０７。 Colorless powder, yield 97%. Mp: 102-105 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane); 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4). 2.5 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 2.88 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1 H), 2.79-2.70 (m, 1 H), 2. 28-2.17 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.41 (m, 1H) , 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (m, 1H). HR-MS: calcd [C 25 H 27 F 3 O 3 ([M + Na] +)], 455.1810; Found, 455.1807.

実施例５５：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 55: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (4-trifluoromethoxybenzyloxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene- 1-carboxylic acid

無色油状物，収率９３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｏ４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，４７１．１７５９；実測値，４７１．１７３２。 Colorless oil, 93% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8) .4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 2 .88 (dd, J = 16.4, 5.0 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 3H), 2.10-1. 99 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H) ), 1.10 (m, 1H) ; HR-MS: calcd [C 25 H 27 F 3 O 4 ([M + Na] +)], 471.1759; Found, 471.1732.

実施例５６：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−シクロヘキシルメトキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 56: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6-cyclohexylmethoxy-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

無色固体，収率５２％。Ｍｐ：１４８．５−１５１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２４Ｈ３４Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，３９３．２４０６；実測値，３９３．２４４３。 Colorless solid, 52% yield. Mp: 148.5-151 ° C .; 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 15.8, 4.2 Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.07-1.97 ( m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.41 (m , 1H), 1.34 (s, 3H), 1.31-1.17 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.09-0.98 (m, 2H); HR- MS: Calculated value [C 2 4 H 34 O 3 ([M + Na] +)], 393.2406; Found, 393.2443.

実施例５７：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−アリルオキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 57: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6-allyloxy-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

無色油状物，収率６３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．００（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，３３７．１７８０；実測値，３３７．１７６４。 Colorless oil, yield 63%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8) .4, 2.5 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.42-5.26 (m, 2H), 4.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H) 2.86 (dd, J = 15.8, 4.3 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 3H), 2.08- 1.97 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.12 (s , 3H), 1.09 (m, 1H); HR-MS: Calculated [C 20 H 26 O 3 ([M + Na] + )], 337.1780; Found, 337.1764.

実施例５８：［１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ］−１，４ａ−ジメチル−６−（２−ピペリジノエトキシ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 58: [1S, 4aS, 10aR] -1,4a-dimethyl-6- (2-piperidinoethoxy) -1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1 -Carboxylic acid

無色アモルファス状物質，収率４０％。Ｍｐ：８６−９１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）］，３８６．２６９５；実測値，３８６．２６８８。 Colorless amorphous material, 40% yield. Mp: 86-91 ° C .; 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6. 59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4 .05-3.99 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 6H) 2.28-2.09 (m, 4H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 5H), 1.51 (m, 2H), 1 .45 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (m, 1H); HR-MS: calculated value [C 24 H 35 NO ([M + H] +) ], 386.2695; Found, 386.2688.

実施例５９および参考例１
実施例５９および参考例１の化合物は、以下の手法で製造した。［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、目的物に対応するイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えて、反応を一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的物を得た。 Example 59 and Reference Example 1
The compound of Example 59 and Reference Example 1 was produced by the following method. [1R, 4aS, 10aR] -6-amino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (0 0.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), the isocyanate corresponding to the desired product (0.15 mmol) was added at room temperature, and the reaction was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate as an eluent to obtain the desired product.

実施例５９：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（３−エチルウレイド）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルExample 59: [1R, 4aS, 10aR] -6- (3-Ethylureido) -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene -1-carboxylic acid methyl ester

無色固体，収率９１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。 Colorless solid, 91% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.13 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.66 (S, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 1.87-1.63 (m, 5H), 1.43 (m, 2H), 1 .26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (D, J = 7.2 Hz, 3H).

参考例１：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（３−フェニルウレイド）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルReference Example 1: [1R, 4aS, 10aR] -6- (3-phenylureido) -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene -1-carboxylic acid methyl ester

無色固体，収率８４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。 Colorless solid, 84% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.43 (brs, 1H), 6.13 (brs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2. 91 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.88-1.66 (m, 5H), 1.47 (m, 2H), 1. 28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例６０および参考例２
実施例６０および参考例２の化合物は、以下の手法で製造した。実施例５９または参考例１で調製したメチルエステルをＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）で６０℃、２時間処理した。反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的のカルボン酸を得た。 Example 60 and Reference Example 2
The compounds of Example 60 and Reference Example 2 were produced by the following method. The methyl ester prepared in Example 59 or Reference Example 1 was treated with potassium t-butoxide (1.5 mmol) in DMSO (1.5 mL) at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water, acidified with 2N HCl and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate as eluent to give the desired carboxylic acid.

実施例６０：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（３−エチルウレイド）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 60: [1R, 4aS, 10aR] -6- (3-Ethylureido) -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene -1-carboxylic acid

無色固体，収率１３％。Ｍｐ：２５０．５−２５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，４０９．２４６７；実測値，４０９．２４３０。 Colorless solid, 13% yield. Mp: 250.5-252 ° C .; 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.15 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6. 82 (s, 1H), 6.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 16. 6, 6.2 Hz, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.18 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 1. 76-1.55 (m, 5H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 11 (s, 3H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H); HR-MS: calculated value [C 23 H 34 N 2 O 3 [M + Na] +)] , 409.2467; Found, 409.2430.

参考例２：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（３−フェニルウレイド）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Reference Example 2: [1R, 4aS, 10aR] -6- (3-phenylureido) -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene -1-carboxylic acid

黄色粉末，収率４０％。Ｍｐ：１７４−１７６℃（メタノール／ヘキサンから再結晶した）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，１２Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，４５７．２４６７；実測値，４５７．２４５６。 Yellow powder, 40% yield. Mp: 174 to 176 ° C. (recrystallized from methanol / hexane); 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 ( s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.05 (M, 1H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.78-1.56. (m, 5H), 1.38 ( m, 2H), 1.17-1.14 (m, 12H); HR-MS: calcd [C 27 H 34 N 2 O 3 ([M + Na] +)] , 457.2467; found, 457.2456.

実施例６１および６２
実施例６１および６２の化合物は、以下の手法で製造した。［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、目的物に対応するイソシアネートまたはイソチオシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えて、反応を一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的物を得た。 Examples 61 and 62
The compounds of Examples 61 and 62 were produced by the following method. [1R, 4aS, 10aR] -6-amino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid (0.1 mmol ) Was dissolved in dichloromethane (2 mL) and the corresponding isocyanate or isothiocyanate (0.15 mmol) was added at room temperature and the reaction was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate as an eluent to obtain the desired product.

実施例６１：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（３−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ウレイド）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 61: [1R, 4aS, 10aR] -6- (3- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) ureido) -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

無色固体，収率７４％。Ｍｐ：１７４−１７７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２９Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，５９３．２２１５；実測値，５９３．２２１９。 Colorless solid, yield 74%. Mp: 174-177 ° C .; 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.82 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (s , 1H), 7.05 (s, 1H), 6.72 (brs, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1 .89-1.74 (m, 5H), 1.62 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1. 21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H); HR-MS: calculated value [C 29 H 32 F 6 N 2 O 3 ([M + Na] + )], 593.2215; measured value, 593.2219.

実施例６２：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（３−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）チオウレイド）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Example 62: [1R, 4aS, 10aR] -6- (3- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) thioureido) -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

黄色固体，収率９７％。Ｍｐ：１３１．５−１３４．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２９Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，６０９．１９８７；実測値，６０９．１９９１。 Yellow solid, 97% yield. Mp: 131.5-134.3 ° C .; 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 8.41 (brs, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7 .40 (brs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.46 (m , 1H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ); HR-MS: calcd [C 29 H 32 F 6 N 2 O 2 S ([M + Na] +)], 609.1987; Found, 609.1991.

参考例３および４
参考例３および４の化合物は、以下の手法で製造した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルおよびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で目的物に対応する酸クロリド（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その後、溶液を徐々に昇温して室温とし、一晩攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的物を得た。 Reference Examples 3 and 4
The compounds of Reference Examples 3 and 4 were produced by the following method. [1R, 4aS, 10aR] -6-amino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- in DCM (2 mL) To a solution of carboxylic acid methyl ester and triethylamine (42 μL, 0.3 mmol) is added acid chloride (0.15 mmol) corresponding to the desired product at 0 ° C., and then the solution is gradually warmed to room temperature and overnight. Stir. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate as an eluent to obtain the desired product.

参考例３：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−フェニルアセチルアミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルReference Example 3: [1R, 4aS, 10aR] -6-phenylacetylamino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- Carboxylic acid methyl ester

無色の油状物，収率４６％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。 Colorless oil, 46% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.88 (brs, 1H), 6.81 (S, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.30 ( d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.48 (m, 1H), 1.37 (m, 1H) , 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

参考例４：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルReference Example 4: [1R, 4aS, 10aR] -6- (2-trifluoromethylbenzoyl) amino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester

無色の油状物，収率８７％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。 Colorless oil, 87% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 6. 97 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H) ), 1.89-1.63 (m, 5H), 1.53 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

参考例５および６
参考例５および６の化合物は、参考例３および４の化合物を、実施例２０〜２５と同様の手法により加水分解して製造した。 Reference Examples 5 and 6
The compounds of Reference Examples 5 and 6 were produced by hydrolyzing the compounds of Reference Examples 3 and 4 in the same manner as in Examples 20-25.

参考例５：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−フェニルアセチルアミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Reference Example 5: [1R, 4aS, 10aR] -6-phenylacetylamino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1- carboxylic acid

無色の針状結晶，収率１７％。Ｍｐ：２０８−２０９．２℃（メタノール／ヘキサンから再結晶した）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）］，４３４．２６９５；実測値，４３４．２６９１。 Colorless needle crystals, 17% yield. Mp: 208-209.2 ° C. (recrystallized from methanol / hexane).
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.66 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (S, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.30 ( d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 5H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (s, 3H) 1.19 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H); HR-MS: calculated value [C 28 H 35 NO 3 ([M + H] + )], 434.2695; found, 434.22691.

参考例６：［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸Reference Example 6: [1R, 4aS, 10aR] -6- (2-trifluoromethylbenzoyl) amino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a- Octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid

淡黄色のプリズム状結晶，収率７９％。Ｍｐ：２３７．２−２３８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３ＮＯ３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）］，５１０．２２３２；実測値，５１０．２２００。 Pale yellow prismatic crystal, yield 79%. Mp: 237.2-238 ° C (recrystallized from ethyl acetate / hexane).
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6. 96 (s, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1 .91-1.69 (m, 5H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (d , J = 6.7Hz, 3H); HR-MS: calcd [C 28 H 35 F 3 NO 3 ([M + Na] +)], 510.2232; Found, 510.2200.

製造例７
［工程１］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの調製 Production Example 7
[Step 1] [1R, 4aS, 10aR] -6-amino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid Preparation of methyl ester

［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（７．２５ｇ，２３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（４．２ｍＬ）中の発煙硝酸（８８％、２２ｍＬ）の溶液を室温で滴下し、溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで中和した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を空気中で乾燥し、［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−６−ニトロ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルおよび［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−８−ニトロ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルの混合物を、黄色の固体として得た（７．８１ｇ，６−ニトロ体：８−ニトロ体＝３：２，ＮＭＲ分析より）。 [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (7.25 g, 23 mmol ) Was dissolved in acetic anhydride (60 mL), a solution of fuming nitric acid (88%, 22 mL) in acetic anhydride (4.2 mL) was added dropwise at room temperature and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with Na 2 CO 3 and neutralized with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue is dried in air and [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-6-nitro-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene- 1-carboxylic acid methyl ester and [1R, 4aS, 10aR] -7-isopropyl-8-nitro-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1 -A mixture of carboxylic acid methyl esters was obtained as a yellow solid (7.81 g, 6-nitro form: 8-nitro form = 3: 2, from NMR analysis).

当該混合物（１．４６ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（１４６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を濾過してＰｄ−Ｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８／１〜４／１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（３５７ｍｇ）を無色の固体として、および［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−８−ニトロ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル（４９９ｍｇ）を黄色固体として得た。   The mixture (1.46 g) was dissolved in methanol (50 mL) and THF (30 mL), 10% Pd—C (146 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered to remove Pd—C and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using n-hexane / ethyl acetate (8/1 to 4/1) as eluent to give the title compound (357 mg) as a colorless solid and [1R, 4aS, 10aR. ] -7-Isopropyl-8-nitro-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester (499 mg) was obtained as a yellow solid. It was.

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
［工程２］［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−６−アミノ−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸の調製 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (brs, 2H), 2.90 -2.79 (m, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.86-1.62 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 2H), 1 .27 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H).
[Step 2] [1R, 4aS, 10aR] -6-amino-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid Preparation of

［１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ］−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステルを、実施例２０〜２５と同様の手法により加水分解して製造した。   [1R, 4aS, 10aR] -7-Isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthrene-1-carboxylic acid methyl ester was prepared in Example 20- It was produced by hydrolysis in the same manner as in No. 25.

黄色固体，収率６８％。Ｍｐ：２０１．５−２０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．ＨＲ−ＭＳ：計算値［Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）］，３１６．２２７６；実測値，３１６．２２８１。 Yellow solid, 68% yield. Mp: 201.5-204 ° C .; 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.90-2.77 (m, 3H) , 2.23 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 2H), 1.88-1.65 (m, 5H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.27 ( s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H). HR-MS: calcd [C 20 H 29 NO 2 ( [M + H] +)], 316.2276; Found, 316.2281.

生物活性試験
Ion Works Quattro（Molecular Device社製）を使用したオートメーションパッチクランプ法により、ヒトBKチャネルのαサブユニットを発現させたCHO細胞（理化学研究所バイオリソースセンターより入手）を用いて化合物の活性評価を行った。試験は、V.H.John et al. J Biol Screen 2007;12;50-60、A.Finkel et al. J Biol Screen 2006;11;488-496の記載に基づいて行った。また測定は、Finke, A.; Wittel, A.; Yang, N.; Handram, S.; Hughes, J.; Costantin, J., Journal of Biomolecular Screening, 2006, 11 (5), 488-496に記載されたPopulation Patch Clamp法に準じた。 Bioactivity test
The activity of compounds was evaluated using CHO cells (obtained from RIKEN BioResource Center) expressing human BK channel α-subunit by an automated patch clamp method using Ion Works Quattro (Molecular Device) . The test was performed based on the description of VHJohn et al. J Biol Screen 2007; 12; 50-60, A.Finkel et al. J Biol Screen 2006; 11; 488-496. Measurements are also given in Finke, A .; Wittel, A .; Yang, N .; Handram, S .; Hughes, J .; Costantin, J., Journal of Biomolecular Screening, 2006, 11 (5), 488-496. According to the described Population Patch Clamp method.

本試験は、384ウェルのPatchPlate PPCTMデバイスを使用して行った。各ウェルにExternal buffer（NaCl 137mM, KCl 4mM, MgCl2/6H2O 1mM, CaCl2/2H2O 2mM, Glucose 10mM, HEPES 10mM (pH 7.4)）を１０μL添加し、その後、CHO細胞懸濁液（External buffer中、2.0×106cells/mlの細胞濃度）を５ｍＬとBAPTA-AM（同仁化学薬品）を２０μＭとなるように添加した。その後、Internal buffer（KCl 140mM, MgCl2/6H2O 1mM, HEPES 20mM (pH 7.3)）にAmphotericin B（イオノフォア）（Sigma-Aldrich）を終濃度が１０８μＭとなるように添加し、細胞膜にイオンを透過させるポアを形成し、Pre電流を測定した。その後、DIDS（Ca2+ 依存性Cl- Channel の阻害剤、Sigma-Aldrich）を終濃度３００μＭとなるように、およびIonomycin (細胞内Ca2+濃度を上昇させる、Sigma-Aldrich）を終濃度１．２μＭとなるようにそれぞれExternal bufferに添加し、Post-1st電流測定した。その後、試験化合物（ＤＭＳＯ溶液、終濃度３０μＭ）をExternal bufferに添加し、post-2nd電流を測定した。なお、電流の各測定は１００mVで電位固定して行った。測定した化合物添加前のPre電流を１００とした場合の、試験化合物添加時の電流の値を、試験化合物のヒトＢＫチャネル開口活性値とした。以下の化合物を使用して行った試験結果を図１および図２に示す。 The test was performed using a 384 well PatchPlate PPC ™ device. Add 10 μL of External buffer (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, MgCl 2 / 6H 2 O 1 mM, CaCl 2 / 2H 2 O 2 mM, Glucose 10 mM, HEPES 10 mM (pH 7.4)) to each well, and then CHO cell suspension 5 mL of BAPTA-AM (Dojindo Chemicals) was added to 20 μM (cell concentration of 2.0 × 10 6 cells / ml in the external buffer). After that, Amphotericin B (Ionophore) (Sigma-Aldrich) was added to Internal buffer (KCl 140 mM, MgCl 2 / 6H 2 O 1 mM, HEPES 20 mM (pH 7.3)) to a final concentration of 108 μM, and ions were added to the cell membrane. A permeating pore was formed, and the Pre current was measured. Thereafter, DIDS (inhibitor of Ca 2+ -dependent Cl − Channel, Sigma-Aldrich) is adjusted to a final concentration of 300 μM, and Ionomycin (increasing intracellular Ca 2+ concentration, Sigma-Aldrich) is added to a final concentration of 1 Each was added to an external buffer so as to be 2 μM, and the Post-1st current was measured. Thereafter, the test compound (DMSO solution, final concentration 30 μM) was added to the external buffer, and the post-2nd current was measured. Note that each measurement of current was performed with the potential fixed at 100 mV. The value of the current when the test compound was added when the pre-current measured before the addition of the compound was 100 was taken as the human BK channel opening activity value of the test compound. The results of tests conducted using the following compounds are shown in FIGS.

ＢＫチャネル開口活性についての比較例としてＮＳ１６１９（下式）：   NS1619 (following formula) as a comparative example for BK channel opening activity:

を使用した。図１に示す試験結果より、本発明に係る化合物がヒトＢＫチャネル開口活性を有することが確認された。また、図２の結果では、試験に用いた化合物がヒトＢＫチャネル開口を阻害することも確認された。 It was used. From the test results shown in FIG. 1, it was confirmed that the compound according to the present invention has human BK channel opening activity. In addition, the results of FIG. 2 also confirmed that the compound used in the test inhibited human BK channel opening.

本発明の化合物のヒトＢＫチャネル開口活性を示す、オートメーションパッチクランプ法による試験結果の一例を示すグラフである。It is a graph which shows an example of the test result by the automation patch clamp method which shows the human BK channel opening activity of the compound of this invention. 参考例の化合物のヒトＢＫチャネル開口阻害活性を示す、オートメーションパッチクランプ法による試験結果の一例を示すグラフである。It is a graph which shows an example of the test result by the automation patch clamp method which shows the human BK channel opening inhibitory activity of the compound of a reference example.

Claims (10)

式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルケニルオキシ、Ｃ１−１０アルキニルオキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルボニルから選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ３１およびＲ３３は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３２は、水素原子、Ａ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール、またはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、但し、ＸがＯの場合、前記アリールはＢから選択される１以上の置換基により置換されており；
Ａは、シアノ、カルボキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、Ａ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ、Ａ１から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）またはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ａ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ａ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、Ａ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニルオキシ、Ａ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルオキシ、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ａ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１３は、水素原子、またはＡ２から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキルから選択され、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素原子であり、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、基＝ＮＯ−Ｙを表し、但し、Ｒ８およびＲ９が水素原子の場合、Ｒ２は、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシまたは−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３のいずれかであり；
Ｙは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、または１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり；
Ｒａは、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール、またはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびオキソから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。 Formula (I):
[Wherein R 1 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C Selected from 1-6 alkoxy, —NR 11 R 12 , —S (O) n C 1-6 alkyl (where n is an integer selected from 0 to 2) and C 1-6 alkylcarbonyl, wherein Wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy and —S (O) n C 1-6 alkyl are one or more halogen atoms or hydroxy on the carbon atom Optionally substituted by;
R 11 and R 12 are independently selected from a hydrogen atom, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkylcarbonyl, or R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached 5 May form a ~ 7 membered heterocycle;
R 2 is one or more selected from a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, A C 1-10 alkoxy substituted with a substituent, C 1-10 alkenyloxy optionally substituted with one or more substituents selected from A, substituted with one or more substituents selected from A C 1-10 alkynyloxy, —NR 17 R 18 , —N (R 31 ) C (═X) NR 32 R 33 , —S (O) n C 1-6 alkyl (where n is 0) an integer which is) or C 1-6 alkylcarbonyl is selected from to 2, wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, 1-10 alkenyloxy, C 1-10 alkynyloxy, and -S (O) n C 1-6 alkyl may be optionally substituted by one or more halogen atoms or hydroxy on the carbon atoms ;;
R 17 and R 18 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl and C 1-6 alkylcarbonyl;
X is O or S;
R 31 and R 33 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl;
R 32 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from A 2 , aryl optionally substituted with one or more substituents selected from B, Or selected from heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents selected from B, provided that when X is O, the aryl is substituted by one or more substituents selected from B;
A is cyano, carboxy, C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted by one or more substituents selected from A 1 C 1-10 alkoxy, by one or more substituents selected from A 1 Optionally substituted C 2-6 alkenyloxy, optionally substituted by one or more substituents selected from A 1 C 2-6 alkynyloxy, substituted by one or more substituents selected from B Aryl optionally substituted, heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents selected from B, —NR 19 R 20 , —S (O) n C 1-6 alkyl (where n is 0 to 0) Or an integer selected from 2) or C 1-6 alkoxycarbonyl;
A 1 may be substituted with one or more substituents selected from C 1-10 alkoxy, A 2 optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, hydroxy, A 2 Good C 2-10 alkenyloxy, optionally substituted by one or more substituents selected from A 2 C 2-10 alkynyloxy, optionally substituted by one or more substituents selected from B Heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents selected from aryl or B;
A 2 is substituted with one or more substituents selected from B or aryl optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, B Optionally substituted heterocyclyl, wherein said C 1-6 alkoxy may be substituted on a carbon atom by one or more halogen atoms or hydroxy;
B is a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, amino, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy are one or more on a carbon atom. Optionally substituted by a halogen atom or hydroxy;
R 19 and R 20 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl;
R 5 is —COOR 13 , —CONR 14 R 15 or tetrazol-5-yl;
R 13 is a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from A 2 ;
R 14 and R 15 are independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl, or R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocycle May be;
R 6 and R 7 are independently selected from a hydrogen atom, hydroxy and C 1-10 alkyl;
R 8 and R 9 are hydrogen atoms, or R 8 and R 9 together represent the group = NO-Y, provided that when R 8 and R 9 are hydrogen atoms, R 2 is from A 1 or more C 1-10 alkoxy substituted with a substituent, one or more substituted with a substituent is C 1-10 optionally alkenyloxy selected from a selected one or more selected from a Any of C 1-10 alkynyloxy or —N (R 31 ) C (═X) NR 32 R 33 optionally substituted by
Y is C 1-10 alkyl optionally substituted with one or more Ra, C 2-10 alkenyl optionally substituted with one or more Ra, or C optionally substituted with one or more Ra. 2-10 alkynyl;
Ra is selected from C 3-8 cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents selected from B, aryl optionally substituted by one or more substituents selected from B, or B Selected from one or more heterocyclyl optionally substituted by one or more substituents;
Furthermore, the substitutable carbon atom contained in the cyclohexane ring in the formula may be independently substituted with a substituent selected from hydroxy, C 1-6 alkyl and oxo]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Ｒ８およびＲ９が一緒になって基＝ＮＯ−Ｙを表す、請求項１に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。 2. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R < 8 > and R < 9 > together represent the group = NO-Y. Ｒ８およびＲ９が水素原子であり、Ｒ２が、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシまたは−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３である、請求項１に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。 R 8 and R 9 are hydrogen atoms, and R 2 is substituted with one or more substituents selected from C 1-10 alkoxy substituted with one or more substituents selected from A, A which may be C 1-10 alkenyloxy, one or more optionally substituted with a substituent C 1-10 alkynyloxy or -N selected from a (R 31) with C (= X) NR 32 R 33 A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 式（Ｉａ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ２は、Ａから選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−１０アルコキシ、Ａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルケニルオキシ、またはＡから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０アルキニルオキシである］
で表される、請求項１または３に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。 Formula (Ia):
Wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined in claim 1;
R 2 is one or more C 1-10 alkoxy substituted with a substituent, 1 or more which may be C 1-10 alkenyloxy substituted with substituents selected from A selected from A or, It is C 1-10 alkynyloxy optionally substituted by one or more substituents selected from A]
The compound of Claim 1 or 3 represented by these, its pharmaceutically acceptable salt, or its solvate. 式（Ｉｂ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ３２Ｒ３３であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＸは請求項１に定義したとおりである］
で表される、請求項１または３に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。 Formula (Ib):
Wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined in claim 1;
R 2 is —N (R 31 ) C (═X) NR 32 R 33 ,
R 31 , R 32 , R 33 and X are as defined in claim 1]
The compound of Claim 1 or 3 represented by these, its pharmaceutically acceptable salt, or its solvate. Ｒ５が−ＣＯＯＲ１３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物。 R 5 is -COOR 13, A compound according to any one of claims 1 to 5, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容なその塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 6, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用する、請求項７に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 7, which is used for the treatment or prevention of a disease selected from cerebral infarction, cerebral vascular ischemia, ischemic heart disease, frequent urination, urinary incontinence disease, overactive bladder and bronchial asthma. . 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬。   A potassium channel opener comprising the compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. ＢＫチャネルに作用する、請求項９に記載のカリウムチャネル開口薬。   The potassium channel opener according to claim 9, which acts on a BK channel.
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