JP2009545357A - 治療法決定支援のための、且つ／或いは患者の状態を監視するための装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、治療法決定支援のための、且つ／或いは患者の状態を監視するための装置に関する。当該装置は、同側の第１の測定手段、対側の第２の測定手段、及び比較手段を有し、薬物療法段階及び／又はその他の治療法段階の最適時間及び／又は準最適時間を見出す。

Description

本発明は、特に癌治療、より具体的には乳癌治療のための、患者の分析用装置及び治療用投与装置の分野に関する。

恒常性（ホメオスタシス）の概念は、血中の内因性化合物の不変性が存在することを要求する。これは生物学における最も有力な構成概念であり、医学の教示及び理解のみならず、臨床医学の実務にも影響を与えてきた。この概念によれば、疾患の発生及び増悪の危険性は、診断テスト及び投薬に対する患者の反応のように、時刻、日、及び月には無関係である。しかしながら、大抵の生物学的な機能及び作用は決して一定ではなく、バイオリズム研究（時間生物学）の分野からの所見は、恒常性の概念及び臨床医学の多くの仮定及び手順の正当性を疑うものである。

数多くの生物学的機能は、日々、月々、又は年々繰り返すサイクルで一進一退する。このようなパターンは、例えば明暗の一日サイクル等の環境変化への生命体の受動的応答を単純に反映するものではない。むしろ、このようなパターンは生命体のバイオリズム、すなわち、時を把握し、それに従って機能変化を方向付ける能力、を反映するものである。

最近では、特に癌治療の分野においては、日周変動及び／又は２４時間周期の循環を考慮に入れるという概念が、より優れたものとなっている。

１９９２年にＨｏｒｉ等によって、ラット腫瘍の組織血流内に日周変動が存在することが発見された（非特許文献１参照）。１９９５年に、腫瘍組織の血流が増加する時は、腫瘍増殖がより速くなる時と一致することが発見された。

これは、抗癌剤が非常に高い治療効能を有する最適時間が存在し得るという考えを支持するものである。広く使用されている抗癌剤の効能は、癌細胞が実際に分裂するときに非常に高いと信じられている。これは、当該分野における大抵の概念において、非常に高い腫瘍血流と一致するものである。

しかしながら、従来技術（例えば、非特許文献２参照）において、リズムは、例えば夜８時など、一日のうちの定時刻において、身体パラメータ（例えば、体温）を毎日測定することにより測定されている。この一日一度の測定は、腫瘍のリズムのスナップショットを提供するものであり、２４時間未満の周期のリズムも存在し得る場合、一日一回未満で発生するリズムの情報を提供するに過ぎない。２４時間ごとに一度のみの測定（又は、短期間内での一連の測定）が行われるとき、２４時間未満の周期のリズムは適切に識別されない。

Hori等、「Circadian variation of tumor blood flow in rat subcutaneous tumors and its alteration by angiotensin II-induced hypertension」、Cancer Research、1992年、第52巻、p.912-916 Simpson H.W.、Sir James Young、Simpson memorial lecture 1995、J R Coll Surg Edinb、1996年、第41巻、p.359-370

本発明は、患者のリズムを考慮するように適応された、特に癌治療における、分析及び／又は投薬のための装置を提供することを目的とする。

上記課題は、請求項１に従った装置によって達成される。従って、治療法決定支援のための、且つ／或いは患者の状態を監視するための装置が提供される。当該装置は、
ａ）１以上の測定サイクルで、腫瘍の同側において、少なくとも１つの第１の身体パラメータを測定する第１の測定手段、
ｂ）１以上の測定サイクルで、腫瘍の対側において、少なくとも１つの第２の身体パラメータを測定する第２の測定手段、
ｃ）第１及び第２の測定手段のデータ、及び／又は第１及び第２の測定手段から得られたフィッティング曲線、を比較する比較手段、
を有する。

用語“同側の（ipsilateral）”及び／又は“同側”は、特に、（身体の）同じ側にあることや、同じ側に関することを意味し、且つ／或いは含む。すなわち、病変組織又は癌組織の付近やその位置にあること等を意味する。

用語“対側の（contralateral）”及び／又は“対側”は、特に、負傷／病変／癌組織の反対側にあることや、反対側に関することを意味し、且つ／或いは含む。

そうすることにより、本発明内の適用の殆どにおいて、以下の利点のうちの少なくとも１つが達成される。

− 本発明内の広範囲の適用において、治療の開始前に分析されなければならない初期の一層長い期間の測定が不要となる。このことは、本発明内の広範囲の適用が治療過程を高速化することを可能にし、急速に成長する腫瘍や進行性腫瘍にて望まれる、より早期の開始をもたらす。

− 本発明内の広範囲の適用において、注意すべき副作用が少なくなる。

− 本発明内の広範囲の適用において、治療効能を高めるために治療投与量（例えば、放射線、薬物など）を増大させ得る。

− 本発明内の広範囲の適用において、より高い治療効能が達成され得る。

− 本発明内の広範囲の適用において、患者により治療が時間的に拒否されないよう、効率性が高められる。平均時間においてリズムが変化したことが本発明によって考慮される。

− 本発明内の広範囲の適用において、腫瘍側の実際の状態、ひいては腫瘍の倍増時間／腫瘍の増殖速度（病期）についての一層多くの情報が収集され得る。

− 本発明内の広範囲の適用において、腫瘍側での治療の有効性についての一層多くの情報が実現可能となり、リズムの振幅及び頂点位相の変化を生じさせる一層効果的な治療をもたらし得る。

− 本発明内の広範囲の適用において、本発明は脱同期化の観察を可能にする。この脱同期化の観察は、２４時間に等しいと見なされる単一周期のフィッティングに制限されるコサイナー（cosinor）療法のみに頼る検査においては失われるものである。

− 本発明内の広範囲の適用において、本発明は、特に急速に成長する腫瘍（倍増時間が短く、熱代謝産物が高い）に関して、より良好な治療を可能にする。本発明内の広範囲の適用において、より高い治療効能も達成され得る。

− 本発明内の広範囲の適用において、本発明は２４時間以外のリズムを評価することを可能にする。

− 病院の一般開院時間内でも、より良好な治療タイミングを可能にする。

用語“測定サイクル”は、特に、例えば体温といった、既知の、且つ／或いはサイクル的／周期的に振る舞うと考えられている、患者の身体パラメータが測定されることを意味し、且つ／或いは含む。

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの第１の身体パラメータは、体温、中核体温、皮膚表面温度、（身体又は脳の）活動（activity）、心拍、メラトニン値、トリアシルグリセロール値、コルチゾール値、血圧、又は間質液圧を含む。

本発明の一実施形態によれば、測定サイクルの長さは７時間以上４８時間以下である。この長さは、実用上、本発明内の広範囲の適用に十分であることがわかっている。本発明の一実施形態によれば、測定サイクルの長さは８時間以上３０時間以下である。

本発明の一実施形態によれば、第２の身体パラメータの数及び性質は第１の身体パラメータに等しい。

本発明の一実施形態によれば、第２の身体パラメータの数及び／又は性質は第１の身体パラメータのそれらとは異なる。

後者の場合、広範囲の適用において、正規化されたデータ及び／又は後述のフィッティング曲線から得られたデータを用いることが特に好ましい。

本発明の一実施形態によれば、装置は、頂点位相、振幅、平均値、及び／又は周期を決定するため、第１の測定手段のデータから少なくとも１つの第１のフィッティング曲線を生成するフィッティング手段、及び／又は、頂点位相、振幅、平均値、及び／又は周期を決定するため、第２の測定手段のデータから少なくとも１つの第２のフィッティング曲線を生成するフィッティング手段を有する。

このようなフィッティングは、実用上、本発明内の広範囲の適用において、第１及び／又は第２の身体パラメータの振る舞いの予測可能性を高め、本発明に従った装置の性能を向上させる助けとなり得ることがわかっている。

本発明の一実施形態によれば、装置は、第１及び／又は第２の身体パラメータデータ、及び／又は、第１及び第２のフィッティング曲線及び／又はデータの差、の何れかを正規化するよう比較手段からのデータを正規化する正規化手段を有する。

用語“正規化”手段は、特に、２４時間周期の曲線から得られたデータから、正規化曲線が等式：
Ｚ＝（Ｘ−ｍｅａｎ（Ｘ））／標準偏差×１００％
によって計算されることを含む。ただし、Ｘ（Ｘ_ｔとも表記する）は身体パラメータであり、ｍｅａｎ（Ｘ）は規定の期間にわたってのＸ_ｔの数学的な平均である。なお、Ｘは正値及び負値の何れをも有し得るのが通常である。

ここで用いられる方法から得られる正規化データは、正規化されたスケール上で％単位である。しかしながら、言うまでもなく、これは単に一層良好な理解のためであり、如何なる当業者も容易に、当該分野で既知の何らかの所与のスケールにデータを変換し得る。

或る範囲の適用において、このような正規化段階は、同側と対側との間の差の正規化は、薬物療法、温熱療法、又は放射線治療の何れかの治療の開始及び／又は停止のために使用され得る正規化データに変化を提供することに価値を有するという理由で使用され得る。

本発明の一実施形態によれば、比較手段は、特に薬物療法段階及び／又はその他の治療法段階の最適時間及び／又は準最適時間を決定するため、第１及び第２の測定手段のデータ、及び／又は第１及び第２の測定手段から得られたフィッティング曲線、の差におけるピークを予測する予測手段を含む。

本発明の一実施形態によれば、装置は、比較手段に基づいて薬物放出プログラムを開始する薬物放出手段を有する投薬装置を有する。

本発明の一実施形態によれば、装置は、比較手段に基づいて放射線治療プログラムを開始する放射線治療装置を有する。

本発明の一実施形態によれば、装置は、比較手段に基づいて温熱療法プログラムを開始する温熱療法装置を有する。

用語“比較手段に基づいて”は、特に、比較手段から得られたデータを受けて、一定の開始信号及び／又は停止信号が発生され、それを受け、薬物放出及び／又は放射線治療のプログラムの開始及び／又は停止が行われることを意味し、且つ／或いは含む。

本発明の一実施形態によれば、薬物放出プログラムは、薬物の放出の前に０以上２４時間以下の遅延を含む。

本発明の一実施形態によれば、装置は、経皮パッチ、錠剤、インプラント、ミニポンプ、皮下埋込カテーテル（port-a-caths）、又は薬物投与及び／又は放出インプラントから選択される投薬装置を有する。

なお、本発明の一実施形態によれば、測定、選択及び／又は曲線生成及び／又は正規化の手段は、投薬装置及び／又は放射線治療装置に含まれが、本発明の他の一実施形態によれば、それらは別個のものである。後者の場合、本発明の一実施形態によれば、データ及び／又は開始信号は、必要時に薬物放出プログラムを開始するよう、投薬装置及び／又は放射線治療装置に転送される。

本発明はまた、制御された薬物放出のための、且つ／或いは患者の状態を監視するための方法に関する。当該方法は、
ａ）１以上の測定サイクルで、腫瘍の同側における少なくとも１つの第１の身体パラメータに関して、患者の少なくとも１つの第１の身体パラメータを測定する段階、
ｂ）１以上の測定サイクルで、腫瘍の対側における少なくとも１つの第２の身体パラメータに関して、患者の少なくとも１つの第２の身体パラメータを測定する段階、
ｃ）薬物放出プログラムを必要に応じて開始し、且つ／或いは薬物療法段階及び／又はその他の治療法段階の最適時間及び／又は準最適時間を決定するため、第１及び第２の身体パラメータからのデータを比較する段階、
を有する。

本発明は更に、医療処置、診断のために患者の状態を監視すること、及び／又は特には乳癌である癌の治療に装置を使用することに関する。

広範囲の適用において、本発明に従った装置はリズムを一層と考慮に入れるため、診断、及び／又は特には乳癌である癌の治療に使用され得ることがわかっている。

本発明に従った装置は、多様なシステム及び／又は用途、とりわけ：
− 温熱療法及び放射線治療法のための、薬物の投与用の医療装置、
− 慢性疾患の治療用の医療装置、
のうちの１つ以上で使用され得る。

上述の構成要素、請求項記載の構成要素、及び詳細な実施形態における本発明に従って使用される構成要素は、それらの大きさ、形状、材料選択、及び技術概念に関して何らかの特例を受けるものではなく、関連分野において既知の選定基準が制限なく適用され得る。

本発明の更なる詳細事項、特徴、特性及び効果が、従属請求項、図面、及び以下の、それぞれの図、表及び例の説明にて開示される。

腫瘍の同側の温度を時間に対してプロットした図である。 腫瘍の対側の温度を時間に対してプロットした図である。 図１及び２の温度の差を示す図である。 図１及び２の正規化された温度の差を示す図である。

本発明は、本発明に従った装置が使用され得る幾つかの用途に関する以下の例により、よりよく理解される。しかしながら、以下の例は、単なる例示として理解されるべきであって、本発明を限定するものではない。

図１及び２は、腫瘍の表面温度（同側及び対側）の測定結果を示す。温度は１９４時間という期間にわたって１時間単位で測定した。

正確なデータを表１に示す。

図２にて見て取れるように、対側は２４時間の日周期性を有する規則的なパターンに従う。

同側のデータ（図１）はより複雑であるが、１９時間という２４時間未満のリズムを観察し得る。

図３は、図１と図２との温度差を示す。この図から、５３時間及び１７０時間に２つの主ピークが存在するとともに、３、２９、７５、９７、１２６及び１４９時間に幾つかのピークが存在することをはっきり見て取れる。

図４は、上述の正規化手順を用いたときの、図１と図２との正規化された温度の差を示す。この場合のピーク群は、当然ながら、図３のピーク群と同一である。このような正規化曲線は、装置の治療法決定支援能力を更に高める助けとなり得る。例えば、曲線が或る閾値を超えるまで上昇したとき、あるいは、正規化曲線の急峻性を考慮することにより、一定の薬物又は治療プログラムが開始される。

取り得る治療法は最も良くはこれらのピークで開始され、処置（及び、投与される必要がある薬物及び／又は放射線治療の量）に応じて、主ピークのみを使用すること、又はその他のピークの１つ以上でも薬物及び／又は放射線を投与することを検討し得る。

なお、図３に示される（本発明に従った）最適時間は、図１の殆どのピーク群と大きく異なる。実際、同側での皮膚温度の最初の極大値は対側でのピークと同時に発生しているが、このことは双方の組織が細胞分裂（癌細胞及び正常細胞）を示しており、その時点での高ドーズ治療は、腫瘍細胞が分裂しているとしても、深刻な副作用を回避するために避けられなければならないことを指し示している。本発明を適用することにより、このことを考慮に入れることが可能である。

上述の詳細な実施形態における要素群及び特徴群の具体的な組み合わせは単なる例示であり、これらの教示の、本出願及び援用される特許出願内のその他の教示との置換及び代用も明確に意図される。当業者は、請求項記載の発明の精神及び範囲を逸脱することなく、ここで説明したものの変形、改変及びその他の実施に想到し得る。従って、以上の説明は例としてのみ提示されたものであり、本発明を限定するものではない。本発明の範囲は請求項及びその均等物にて規定される。また、以上の説明及び請求項中で使用される参照符号は、請求項記載の発明の範囲を限定するものではない。

Claims (10)

1. 治療法決定支援のための、且つ／或いは患者の状態を監視するための装置であって、
   ａ）１以上の測定サイクルで、腫瘍の同側において、少なくとも１つの第１の身体パラメータを測定する第１の測定手段、
   ｂ）１以上の測定サイクルで、腫瘍の対側において、少なくとも１つの第２の身体パラメータを測定する第２の測定手段、
   ｃ）前記第１及び第２の測定手段のデータ、及び／又は前記第１及び第２の測定手段から得られたフィッティング曲線を比較する比較手段、
   を有する装置。
2. 前記少なくとも１つの第１及び／又は第２の身体パラメータは、体温、中核体温、皮膚表面温度、（身体又は脳の）活動、心拍、メラトニン値、トリアシルグリセロール値、コルチゾール値、血圧、又は間質液圧を含む、請求項１に記載の装置。
3. 前記第２の身体パラメータの数及び性質は前記第１の身体パラメータに等しい、請求項１又は２に記載の装置。
4. 前記測定サイクルの長さは７時間以上４８時間以下である、請求項１乃至３の何れか一項に記載の装置。
5. 頂点位相、振幅、平均値、及び／又は周期を決定するため、前記第１の測定手段のデータから少なくとも１つの第１のフィッティング曲線を生成するフィッティング手段、及び／又は、頂点位相、振幅、平均値、及び／又は周期を決定するため、前記第２の測定手段のデータから少なくとも１つの第２のフィッティング曲線を生成するフィッティング手段、を有する請求項１乃至４の何れか一項に記載の装置。
6. 前記第１及び／又は第２の身体パラメータデータ、及び／又は、前記第１及び第２のフィッティング曲線及び／又はデータの差、の何れかを正規化するよう、前記比較手段からのデータを正規化する正規化手段、を有する請求項１乃至５の何れか一項に記載の装置。
7. 前記比較手段は、特に薬物療法段階及び／又はその他の治療法段階の最適時間及び／又は準最適時間を決定するため、前記第１及び第２の測定手段のデータ、及び／又は前記第１及び第２の測定手段から得られた前記フィッティング曲線、の差におけるピークを予測する予測手段を含む、請求項１乃至６の何れか一項に記載の装置。
8. 前記比較手段に基づいて薬物放出プログラムを開始する薬物放出手段を有する投薬装置、を有する請求項１乃至７の何れか一項に記載の装置。
9. 制御された薬物放出のための、且つ／或いは患者の状態を監視するための方法であって、
   ａ）１以上の測定サイクルで、腫瘍の同側における少なくとも１つの第１の身体パラメータに関して、前記患者の少なくとも１つの第１の身体パラメータを測定する段階、
   ｂ）１以上の測定サイクルで、腫瘍の対側における少なくとも１つの第２の身体パラメータに関して、前記患者の少なくとも１つの第２の身体パラメータを測定する段階、
   ｃ）薬物放出プログラムを必要に応じて開始し、且つ／或いは薬物療法段階及び／又はその他の治療法段階の最適時間及び／又は準最適時間を決定するため、前記第１及び第２の身体パラメータからのデータを比較する段階、
   を有する方法。
10. 請求項１乃至８の何れか一項に記載の装置を組み込んだ、あるいは請求項９に記載の方法を使用するシステムであって、
    − 薬物投与、温熱療法及び放射線治療法のための医療装置、
    − 慢性疾患の治療用の医療装置、
    のうちの１つ以上にて使用されるシステム。

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