JP2009538311A - 血液代替のため、および他の治療的使用のための、最適化フルオロカーボンエマルジョン - Google Patents
血液代替のため、および他の治療的使用のための、最適化フルオロカーボンエマルジョン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は血液のための酸素キャリアとしてヒト患者に使用するために最適に処方されたフルオロカーボンおよびペルフルオロカーボンエマルジョンならびに相同または同種異型血液への暴露の予防およびその他の治療用途に関する。さらに具体的には、本発明は器官保持時間が最低であり、それにより望ましくない副作用を回避し、最適な安定性を表す連続水相および不連続フルオロカーボン相を有するフルオロカーボンエマルジョン処方を志向する。
血液は無細胞血漿連続相中のコロイド粒子(例えば赤血球、白血球、タンパク質等)の複合分散物である。血液の分散相の構成成分は組織への酸素輸送、止血、宿主防御、栄養およびホルモンの輸送、ならびに代謝廃棄物の除去を含むほとんどの生物学的機能を提供する。血液の全ての機能が重要であるが、血液の中心的な機能は酸素の分配である。酸素欠乏または虚血は急速に細胞、組織および器官の非可逆的な分解に至る。
しばらくの間、ヘモグロビン基盤の酸素キャリアを生成するための努力が為されていた。ヘモグロビンは全身に酸素を運ぶおよそ64000ダルトンの四量体タンパク質である。ヘモグロビンは各々約140個のアミノ酸の四つのサブ単位ポリペプチド鎖から構成される。各鎖は16100ダルトンの分子量を有し、そして1分子の酸素に結合できるテトラピロール鉄含有補欠分子族であるヘムを担持する。ヒトではいくつかの異なる型のヘモグロビンがあり、そして全ての型が四つのサブ単位を含有する。ヒトにおけるヘモグロビンサブタイプにおける差異はグロブリンの一次構造(アミノ酸配列)に限定される。
フルオロケミカルはフッ素原子からなる分子である。フルオロケミカルまたはフルオロカーボンなる用語はペルフルオロケミカル(「PFC」)なる用語と対比され、主に炭素およびフッ素原子からなる(すなわち水素原子なし)化学的に不活性な合成分子である。液体PFCおよびフルオロカーボンは一般的に透明、無色および実際には無臭であり、そして酸素、二酸化炭素および窒素を含む多くの気体のかなりの量を物理的に溶解する固有の能力を有する。PFCは疎水性であるので、水と混和できず、そしてしたがって界面活性剤(例えばリン脂質)と乳化して、静脈内使用のための水性基盤のPFCエマルジョンを創成しなければならない。高剪断(例えばホモジナイズ)条件下でPFC、界面活性剤および水性バッファーを混合することにより、微小なサブミクロンの大きさの液滴が水性溶媒中に形成される。PFC液滴は、界面活性剤分子の疎水性脂質末端がPFC含有コアに向かう界面活性剤の単層により取り囲まれているが、親水性リン酸含有極性頭部基は液滴の外側表面を形成し、そこで水性環境に暴露される。
静脈内投与されたフルオロケミカルエマルジョンの薬物動態を、図1の4コンパートメントの説明により記載できる。細網内皮系(「RES」)の循環単球または組織常在性マクロファージによる食作用によりエマルジョン滴は循環から除かれる。循環単球は肺循環を通過し、そして循環中のエマルジョン滴を貧食し、次いでフルオロケミカルが血液/空気界面をわたって輸送され、そして呼気中に排泄される肺胞腔に遊走する。この過程に関する速度定数k10は非常に小さいことが示されており、それはこの経路によりわずかなフルオロカーボンしか除去されないことを示している。優勢な血液除去メカニズムはRESの細胞による液滴の取り込みおよび食作用を伴う。投与された用量のおよそ80%以上が血液から除去された後にRESの器官、主に肝臓および脾臓において見出される。
酸素輸送のために設計されたサブミクロンのフルオロケミカルエマルジョンは熱力学的に不安定である。非可逆的な液滴粗大化の第一のメカニズムはオストワルド熟成である。J.G.Reiss,Colloids Surfaces 84:33(1994)。オストワルド熟成はケルビン効果の結果であり、それにより異なる大きさの液滴間での表面張力の小さな差異が経時的により大きな液滴の成長およびより小さなものの収縮に至る。液滴間の物質移動は、連続相を通る分散相の分子拡散により生じる。オストワルド熟成はエマルジョンが作成された後の保存の間のみならず、製造過程の間でも生じ得る。オストワルド熟成を介するエマルジョン粗大化に対抗するために、HaguchiおよびMisraは連続相であまり不溶性でない高分子量の第二の分散相構成成分の添加を提唱した。Higuchiら、J. Pharm. Sci 51:459(1962)。この場合、異なる液滴間の二つの分散相構成成分の有意な区分化は、より小さな液滴に濃縮されている低水溶性の構成成分で生じる。
ω=d/dt(a)3=8γVCaD/9RT
(式中、aは半径であり、γは界面張力であり、Vは分子容量であり、Caは水溶性であり、Dは拡散係数であり、Rはモル気体定数であり、そしてTは絶対温度である)。フルオロカーボンエマルジョン安定性に関してとりわけ重要なことは、フルオロカーボンの分子量に決定的に依存するパラメータである水溶性の項目である。一般的に高分子量のフルオロカーボンは低水溶性を呈し、そして故にエマルジョン安定性がより大きい。しかしながら注射用酸素キャリア(すなわち代用血液)とされているフルオロカーボンエマルジョンはまた生体適合性でなければならない。とりわけ重要なことはRESの器官中でのフルオロカーボンの半減期である。高分子量フルオロカーボンは強化されたエマルジョン安定性を呈するが、それらはまたRESにおいて極めて長時間保持される。
第一フルオロカーボンはその短い器官保持時間および生体適合性に関して選択される。一般的に、器官での半減期は好ましい約4週未満であり、さらに好ましくは約2または3週未満であり、そして最も好ましくは7日以下である。分子量は約460から約550ダルトンである。
CnF2n+1R
(式中、nは6から8の整数であり、そしてRはBr、Cl、I、CH3または2もしくは3個の炭素原子の飽和もしくは不飽和炭化水素からなる群から選択される親油性部分を含む)を有する末端置換された直鎖脂肪族ペルフルオロカーボン;一般構造:
CnF2n+1−CH=CH−Cn’F2n’+1
(式中、nおよびn’の合計は6から10に等しい)を有するビス(F−アルキル)エテン;および一般構造:
CnF2n+1−O−Cn’F2n’+1
(式中、nおよびn’の合計は6から9に等しい)を有するペルフルオロエーテル;
が含まれる。
第二フルオロカーボンは一つまたはそれより多い親油性部分で置換され、そして第一のフルオロカーボンよりも高分子量である脂肪族フルオロカーボンでよい。親油性部分はフルオロカーボン分子の末端で置換されていてよい。好ましくは、第二のフルオロカーボンの分子量は約540ダルトンより大きい。第二のフルオロカーボンの分子量の上限に対する制約はしばしばその器官保持時間および第一のフルオロカーボンにより可溶化されるその能力に関係する。最も好ましい第二のフルオロカーボンは約150℃より高い沸点および約1×10−9モル/リットル未満の水溶性を有する。
CnF2n+1XまたはCnF2nX2
(式中、nは8以上、好ましくは10から12であり、そしてXはBr、ClまたはIからなる群から選択されるハロゲン化物である)により表されるような末端で置換されたフルオロカーボンハロゲン化物;一般式:
CnF2n+1−(CH2)n’CH3
(式中、nは8以上、好ましくは10から12であり、そしてn’は0から2である)により表される1−アルキル−ペルフルオロカーボンもしくはジアルキルペルフルオロカーボン;一般式:
CnF2n+1−Cn’H(2n’−1(式中、nは10以上、好ましくは10から12であり、そしてn’は2または3のいずれかである)により表される1−アルケニル−ペルフルオロカーボン;または
以下の一般構造:
Br−(CnF2n+1−O−Cn’F2n’+1)
(式中、nおよびn’は各々少なくとも2であり、そしてnおよびn’の合計は8以上である)を有する直鎖状もしくは分岐した臭素化ペルフルオロエーテルもしくはポリエーテル;
の群から選択できる。
沸点 760mmHgで143℃
蒸気圧 37℃で10.5mmHg
融点 4℃
が含まれる。
沸点 760mmHgで180℃
蒸気圧 37℃で1.5mmHg
融点 55℃
が含まれる。
ωab=1/[(Фa/ωa)+(Фb/ωb)]
(式中、ФaおよびФbは各々フルオロカーボンaおよびbの体積分率である。ωaおよびωbはフルオロカーボンaおよびbに関して前記の等式により与えられた個々のエマルジョン成長速度である。
1.許容される器官半減期:フルオロカーボンエマルジョン構成成分の器官半減期はできるだけ短く、好ましくは4週未満であるべきである;
2.許容される貯蔵安定性:フルオロカーボンエマルジョンは5℃で最低6か月保存できるべきであり、好ましい貯蔵期限は18か月である。保存期間の間、フルオロカーボンエマルジョンの物理的特徴および生体適合性は変化すべきでない。追加の利便性、適用のより大きな可能性および経費削減のために室温保存が好ましい;
3.許容されるインビボ安定性:エマルジョンは静脈内投与された場合に不都合な物理化学的または生化学的特質である相変化、沈殿、コアセルベーション、合体またはその他の凝集現象を起こすべきではない;
4.すばらしい生体適合性:フルオロカーボンエマルジョンは最小限の副作用および無毒性効果しか誘起してはならない。
6.最終滅菌:エマルジョンは最終滅菌できる物理的特徴のものであるべきである;
7.許容される血液半減期:エマルジョンはその意図される目的のために許容される血液半減期を有するべきである;
8.許容される粘度:組織酸素供給および灌流は粘度に反比例するので、全血/フルオロカーボンエマルジョン混合物の粘度は重大である;
9.低い遊離フッ化物値(free fluoride values):フルオロカーボンはすばらしい化学的安定性を呈するべきである;
10.界面活性剤安全性:界面活性剤は生体適合性であり、そして無毒性であるべきである。
12.製造:フルオロカーボンエマルジョンはそれを容易に製造できるようにする物理的特性を有し、そして一貫した生成物を生成するために大規模化された方式にすべきである。処方に使用されるフルオロカーボンは容易に生成され、そしてすばらしい純度を有するべきである;そして
13.反復投薬:フルオロカーボンエマルジョンをできるだけ短い時間間隔で患者に反復投与するために繰り返し使用が可能であるべきである。
本発明は血液回避およびその他の治療用途のためにヒトにおいてインビボ使用するために理想的に適合した安定化されたフルオロカーボンエマルジョンの処方において広範な実験、分析および複数の因子の注意深い均衡の結果として処方されたフルオロカーボンエマルジョンである。好ましい実施態様は、最小の器官保持時間を達成するが、エマルジョン安定性を維持するように処方されているという点で従来技術のフルオロカーボンエマルジョンよりも優れたフルオロカーボンエマルジョンを構成する。
V={2r2(ρO−ρW)g}/9η
(式中、r=液滴半径
ρO=油の密度
ρW=水の密度
η=粘度)。
1)不連続フルオロカーボン相がフルオロカーボン臭化ペルフルオロオクチルおよび臭化ペルフルオロデシルからなり、ここで臭化ペルフルオロオクチルはフルオロカーボンエマルジョン中全エマルジョンのおよそ57−60%w/vで存在し、そして臭化ペルフルオロデシルはエマルジョン中全エマルジョンのおよそ2−3%w/vで存在する連続水相および不連続フルオロカーボン相を含み、そしてはさらにおよそ3.5%w/v−4%w/vの量で存在する乳化剤を含むヒト患者におけるインビボ酸素分配のための貯蔵に安定なフルオロカーボンエマルジョン。
a)第一タンク中での熱水へのナトリウム塩の水溶液の調製および窒素でのスパージ;
b)臭化ペルフルオロオクチルおよび臭化ペルフルオロデシルの第二タンクへの添加および窒素でのスパージ;
c)第三タンクへの乳化剤の添加および第三タンクへの第一タンクの内容物の添加;
d)臭化ペルフルオロオクチルおよび臭化ペルフルオロデシルの第三タンクへの添加および臭化ペルフルオロオクチルおよび臭化ペルフルオロデシルを乳化するための内容物の混合;
e)第三タンクの内容物を一つまたはそれより多いホモジナイザータンクへ導くこと;
の工程を含む。
本発明のフルオロカーボンエマルジョンは連続水相および不連続フルオロカーボン相の二つの相を含む。浸透物質、バッファーおよびキレート剤を連続相に含み、浸透圧およびpHを維持し、生理学的許容性を促すことができる。乳化剤を使用して不連続相と連続相の間の界面で層を形成することにより不連続相中のフルオロカーボン液滴の形成および安定性に役立てる。乳化剤は単一の化合物、または複数の界面活性剤の場合のように複数の化合物からなってよい。
4%w/vEYPを伴う90%w/vPFOBエマルジョン(90/4%w/v)の調製
Longの方法(米国特許第4987154号、その全てを参照により本明細書の一部とする)にしたがって90%w/vPFOBエマルジョンを得るために高圧ホモジナイズによりPFOB 90g、卵黄リン脂質(EYP)4gおよび生理学的レベルの塩およびバッファーを含有する参照エマルジョンを調製した。次いで一つのPFOBおよび四つのPFOB/PFDBエマルジョンを創成するために、90%w/vPFOBエマルジョンに第二フルオロカーボン、臭化ペルフルオロデシル(PFDB)を1%、2%、5%および10%(重量/重量)臭化ペルフルオロデシルを含有する量で添加した。実施例1の手順により調製された四つのPFOB/PFDBエマルジョンを、粒子径分析器を用いる40℃3か月間加速安定性試験に置いた。
60%w/vPFOBエマルジョン(臭化ペルフルオロオクチル/臭化ペルフルオロデシル)の安定化
Longの手順(米国特許第4987154号)および実施例1の教示にしたがってエマルジョンを調製したが、90%w/vPFOBエマルジョンの代わりに、60%w/vPFOBエマルジョンを作成し、そして第二の60%w/vPFOBエマルジョンを10%w/vPFDBで安定化した。表2はPFDB不含60%w/vペルフルブロンエマルジョンに関する40℃で3か月間の加速安定性試験における粒子径増加を、10%w/vPFDB含有60%w/vペルフルブロンエマルジョンと比較する。安定性試験は、粒径分析器を用いて実施された。表2は10%w/vPFDBを添加した60%w/vPFOBエマルジョンに関する3か月間にわたる粒子成長の低下を示す。
二つの構成成分の分散相エマルジョン(60%w/vPFOB/30%w/vPFDBフルオロカーボン)におけるフルオロカーボンに関する血管内残留性における差異
図4はPFOBおよびPFDBの双方の除去に関する典型的なデータを表す。図4はラットにおけるPFOBおよびPFDBの血管内残留性に関して、6%w/vEYPにより安定化された60/30(%w/v)の比率のPFOB/PFDBに関して得られたSdFFFフラクトグラムのプロットを示す。一般的にPFDB除去に関する速度定数はPFOBのものよりも20−30%小さい。
60/30%w/vPFOB/PFDBエマルジョンにおける構成成分の分散相の区分化
図6は6%EYPにより安定化された60/30%w/vの比率のPFOB/PFDBにおける種々の単一サイズの液滴分画間で生じる分散相構成成分の区分化を説明する。図6で示されるのはSdFFFフラクトグラム(左軸にプロットされる)およびガスクロマトグラフィにより決定されるような様々な単一サイズの液滴のPFDBのモル分画(バルクXpfdb=0.291)である。バルク組成物は合体媒介過程における全粒子径分布にわたって予期される組成物であり、このメカニズムにより構成成分の区分化を生じることができない。散乱補正はこのデータには適用されていない。故に分布は光を強く散乱するより大きな液滴を過加重する傾向がある。これはより大きな直径中央値への分布のシフトを導く。直径中央値は0.15μmであるが、液滴中の最大フルオロケミカル含量はおよそ0.13μmで観察される。左端(粒子径が小さい)の二つの組成物の点は粒子径分布の外側であり、依然フルオロケミカルピーク濃度のおよそ10%および20%を含有すると思われる(すなわちそれらは明らかに分布のテールである)。
エキソビボ血液中のフルオロケミカルエマルジョンにおける粒子径分布の変化のdFFF研究
図7は6%w/vEYPにより安定化された60/30(w/v)%の比率のPFOB/PFDBを2.7gPFC/kgの用量で静脈内投与した後にエキソビボラット血液中で観察された粒子径分布のプロットである。対照と相対して注射直後のエキソビボエマルジョンに関して液滴径がわずかに増加する(0.19μm対0.15μm)。これはある程度の血清タンパク質によるオプソニン化、液滴凝集の増加またはこれに代えて粒子径が0.15μmから1μmの範囲である血漿中のいくつかの粒子の干渉を反映し得る。24時間後、大きな液滴の有意な分画が優先的に除去されている。図7の差し込み図は、初期時間での直径の様式では留意される変化はほとんどないことを示している。しかしながら、0.2μm未満の液滴の集団では3時間および6時間後でさえも有意な増加が留意される。同様に0.5μmよりも大きな液滴の集団では低下が留意される。
連続水相中に58%w/vPFOBおよび2%w/vPFDBフルオロカーボン不連続相を処方するための本出願の教示にしたがってPFOB/PFDBフルオロカーボンエマルジョンを作成する。その構成成分は:
実施例6の教示にしたがって作成されたフルオロカーボンエマルジョンの長期間および加速試験
エマルジョンの長期間貯蔵期限を決定するために、24か月の時間枠にわたる規定の時点でHoriba CAPA−700粒子径分析器を用いて安定性データが作成され、そして市販により入手可能である安定性ソフトウェアシステム(SCIENTEK(商標)、タスチン、カリフォルニア)を用いて統計的に分析した。エマルジョンを作成し、そして次に逆向きで長期間条件(5℃)で24か月まで、および加速保存条件(25℃)で6か月までの双方に関して保存した。実施例6にしたがって作成されたエマルジョンを加速試験(6か月)および長期間試験(24か月)の双方で測定した。
連続水相中に58%w/vPFOBおよび2%w/vPFDBフルオロカーボン相を処方するための本出願の教示にしたがってPFOB/PFDBフルオロカーボンエマルジョンを作成する。その構成成分は:
実施例6のエマルジョンの単回静脈内投与後のラットにおけるペルフルブロンおよび臭化ペルフルオロデシルの薬物動態および組織分布
この研究は7−9週齢、体重190−267gの間の雄および雌Sprague Dawleyラットに1.8および3.6gPFC/kの用量レベルで種々の時間間隔で実施例6のエマルジョンを単回静脈内投与した後のPFOBおよびPFDBの薬物動態および組織分布を評価するために設計された。薬物動態に関して、160匹のラットを20群に(N=4ラット/性別/用量/時間間隔)、そして組織分布に関しては、156匹のラットを26群に(n=3ラット/性別/用量/時間間隔)分けた。薬物動態血液試料採取のための時間間隔は0.083、0.5、1、3、6、12、36、48、72および96時間であった。組織試料採取のための時間間隔は投与前、24時間、1、2、4、8、13、17、21、26、39、52および72週であった。
投与後ラットにおいて有害な臨床病徴は観察されなかった。以下の表に示されるように雄および雌双方のラットにおいて1.8g PFC/kgまたは3.6g PFC/kgの単回静脈内投与の後に6個の薬物動態パラメータを決定した。1.8g PFC/kgを投与された雄および雌ラットに関するPFOBの平均最終t1/2は〜73時間であり、3.6g PFC/kgを投与された動物に関する平均最終t1/2である181時間と比較した。比較により最終t1/2はPFDBに関して数オーダーさらに大きかった:〜25130時間(雄1.8gPFC/kg)、〜4800時間(雌1.8gPFC/kg)、〜12550時間(雄3.6gPFC/kg)および〜7600時間(雌3.6gPFC/kg)。
26群(N=3ラット/性別/群)。安楽死の前に、体重を記録した。指定された時間(以下を参照)に、ラットをMETOFANE(登録商標)で麻酔し、そして腹部動脈を介して失血させた。EDTAの入ったシリンジに血液を収集し、そして密閉されたプラスチック容器に移し、分析までおよそ−20℃で保存した。得られたデータを薬物動態パラメータの決定に含めた。各ラットから以下の組織を収集し、そして密閉された容器に入れ、そして−20℃で凍結保存した。凍結前に血液および組織試料を分析用に加工した。Oreadにより検証されたGCヘッドスペース法を用いて血液および組織中のPFOBおよびPFDBを定量した。その方法は肝臓において検証され、そして次に全てのその他の組織、血液および血清において相互検証された。収集され、そして分析された組織には心臓、肺、腹部脂肪、脾臓、肝臓、腸間膜リンパ節、腎臓、副腎、精巣、卵巣、子宮、全脳、眼、骨格筋、大腿骨骨髄、および胃腸管が含まれる。
健常ヒトボランティアにおける実施例6のPFOB/PFDBエマルジョンの薬物動態
健常ヒト患者において実施例6にしたがって作成されたフルオロカーボンエマルジョンを用いて2群無作為化比較二重盲検並行群第I相研究を行った。薬物動態を決定するために健常ヒトボランティアにおいて実施例6のフルオロカーボンエマルジョン1.2または1.8gPFC/kgの単回静脈内投与の後、血液および呼気試料をPFOBおよびPFDBに関して分析した。血液試料を投与後336時間まで収集した。
†N=5 その他の3人の対象に関する報告されていない値(r2<0.95)のため
‡個々に報告された値(r2<0.95)
実施例11
非心臓外科手術を行っているヒト対象における実施例6のフルオロカーボン処方の薬物動態
人工股関節全置換または脊髄手術または、根治的恥骨後前立腺摘除術、根治的子宮摘出術、膀胱摘除術および組み合わされた手順を含む種々の泌尿器科および婦人科手順を行っている対象に実施例6のフルオロカーボンエマルジョンを投与した後、PFOBおよびPFDBの薬物動態を決定した。一つの研究でヒト対象は実施例6のフルオロカーボン処方の0.9gPFC/kgまたは1.8gPFC/kgのいずれかを投与され、そして第二の研究のヒト対象は実施例6のフルオロカーボン処方の1.8gPFC/kgを投与された。PFOBおよびPFDBに関する薬物動態パラメータを表9にまとめる。
心臓外科手術を行っている対象における実施例6の処方の薬物動態
低体温心肺バイパスを用いる冠状動脈バイパス移植すなわちCABG手術を行っているヒト対象に実施例6で教示されるフルオロカーボン処方を投与した後にPFOBおよびPFDBの薬物動態を決定した。第一および第二群では、ヒト対象はバイパスを装着された後であるが、冷却が開始される前に実施例6で教示されるようなフルオロカーボンエマルジョン(2.7gPFC/kg)をバイパス酸素供給器に直接投与された。第4群では対象は大動脈カニューレ挿入の前かバイパスを装着された後のいずれかであるが、冷却が開始される前に実施例6のフルオロカーボンエマルジョン2.7gPFC/kgをバイパス酸素供給器に直接投与された。PFOBおよびPFDBに関する薬物動態パラメータを表10にまとめる。
Cmax=最大全血液濃度;AUC∞=無限までの全血液濃度−時間曲線下面積;t1/2=排泄半減期;CL=全血液クリアランス
ペルフルブロンの全血液濃度はPFDBのものよりも〜30倍高く、投与された処方におけるその相対比率(58%w/vPFOB/2%w/vPFDB)と一致した。大動脈カニューレ挿入の前またはCPB開始後の実施例6のフルオロカーボンエマルジョンの投与の結果、PFOBおよびPFDBの双方に関して匹敵する全血液濃度および薬物動態パラメータに至った。
中量から多量の失血に関連する選択的非心臓外科手術における保存血の輸血の減少または回避における標準的な輸血実施(対照)に対して急速定容量性血液希釈と組み合わされた実施例6で教示されるような58%PFOB/2%PFDBフルオロカーボンエマルジョン2.7gPFC/kgの有効性の多施設単純盲検無作為化比較並行群研究
この研究の第一の目的は、一時的な酸素キャリアとして実施例6の58%PFOB/2%PFDB(w/v)フルオロカーボンエマルジョンを使用する急速定容量性血液希釈の増加がヒトにおける保存血の輸血、すなわち標準的な輸血実施(ケアの標準/SOC対照)と比較して中量から多量の失血(≧20ml/kg)に随伴される選択的非心臓外科手術を行っている対照におけるヒトにおける保存血の輸血、すなわち同種異型RBCおよび/または術前自己血貯血(PAD)単位を減少させることができるかどうかを評価することであった。
これは34の臨床試験施設で行われた第III相単純盲検無作為化並行群比較多施設研究であった。非心臓外科の大手術を行っている20と70ml/kgの間の失血が予期される全部で492人の患者が研究に登録された。さらなる重要な組み入れ基準には;術前ヘモグロビン濃度[Hb]12と15g/dlの間;年齢18から80歳;体重50から125kg;米国麻酔医学会(ASA)身体状況I−III;および術前の急速定容量性血液希釈(「ANH」)の間の自己血液2単位の除去を可能にするのに十分な推定血液容量;が含まれる。手術手順には主として癌大手術(例えば骨盤内容除去、腹腔内腫瘍のための「減量」手順、骨盤および四肢の筋骨格腫瘍の切除、頭頸部大切除、肝臓切除、ならびに脊髄腫瘍の除去)、股関節両側再置換、骨盤骨折の観血的整復および内固定、ならびに血管大手術が含まれることになっていた。この研究では血液回収は許されなかった。対象は手術前に二つの研究群の一つ、第一研究群(ANH+実施例6のフルオロカーボン処方)または第二研究群、対照、標準的な輸血実施(SOC)に無作為化されることになっていた。
標準的な輸血プロトコールで定義されるような標準的な輸血実施で対照群を処置した。各々の術中[Hb]輸血トリガー8.0±0.5g/dlのために、および/または少なくとも一つの生理学的トリガーを生じた場合、利用可能な場合PAD単位、次いで同種異型RBCで彼らに輸血した。吸入酸素分画(FIO2)は手術の期間40%(FiO2=0.4)に維持した(一般的な手術において典型的に使用されるレベル)。
外科的切開の前に患者にANHを行ってFiO2=1.0で[Hb]8.0±0.5g/dlにし、直ぐ実施例6のフルオロカーボンエマルジョン1.8gPFC/kg静脈内用量(3ml/kg)を続けた。手術の間に[Hb]が6.5±0.5g/dlに到達したときに、さらに実施例6のフルオロカーボンエマルジョン0.9gPFC/kg(1.5ml/kg)用量を投与した。[Hb]5.5±0.5g/dlを下回るか、または任意の(前記される)生理学的トリガーに遭遇した場合、患者は同種異型血液を投与される前に、利用可能な場合ANH単位およびPAD血液を輸血されることになっていた。全てのANH血液は手術後に注入されることになっていた。
評価項目
第一の有効性評価項目は急性研究期間中(皮膚切開から24時間)に輸血された同種異型および/またはPAD単位の数であった。第二の評価項目には:(1)急性研究期間中に同種異型RBC輸血を回避する対象のパーセンテージ;(2)急性研究期間中に同種異型RBCおよびPAD単位輸血を回避する対象のパーセンテージ;および(3)回復室に到着してから退院の日(DD)までの経過時間またはPOD21日;が含まれる。第一の有効性集団は全ての無作為化された対象が含まれる包括解析として定義された。第二のプロトコール定義された有効性集団には失血≧20ml/kgと推定される全ての無作為化された対象が含まれた。
患者の個体統計学はスクリーニングおよびベースラインで双方の群において類似し、手術の型も同様であった。合計で14人の処置患者および10人の対照が、患者の依頼かまたはその時点で臨床症状により手術が正当化されないためかのいずれかで処置または手術の前に中止した。術前ANHの間、1618(SD=558ml、範囲:450−3374ml)の血液を吸引し、そして1312ml(SD=680ml、範囲:100−3500ml)のコロイドおよび2418(SD=1627ml、範囲:100−10000ml)晶質輸液で置換した。ANH後[Hb]は8.1±0.5g/dlであった。227人のフルオロカーボンエマルジョン処置患者のうち、50人が初期用量1.8gPFC/kgの実施例6のフルオロカーボンエマルジョンのみを投与され、そして投与のための第二の[Hb]トリガーに到達することはなかったが、177人の対象は2.7gPFC/kg全用量を投与された。
†ランクに関する線形モデルを用いて計算し、平均ランクと比較する
‡POD21日または退院の日、どちらか早い方
包括解析集団における輸血の回避に関して(図9、パネルA)、急性研究期間(24時間)の間、フルオロカーボンエマルジョン処置群で〜21%多い対象が対照と比較して同種異型およびPAD輸血を回避した(P<0.05)。プロトコール定義された目標母集団では有意に(p<0.05)大きなパーセンテージの対象(ほぼ2倍)がPOD1日からPOD21日/DD間の全ての時点で輸血を回避した(図9、パネルB)。フルオロカーボンエマルジョン処置から利益を被った全ての対象を同定するために事後解析を行い、手術失血が≧10ml/kg(N=424;全対象の86%)であった場合に、対照に対してフルオロカーボンエマルジョン処置患者で輸血が有意に減少したことが示された(図9、パネルC)。
有害事象(「AE」)報告(身体検査を含む)、感染の発生率、バイタルサイン(心拍数、血圧および体温)および臨床検査値(血液学、凝固および血液化学)に基づいて実施例6のフルオロカーボンエマルジョンに関して安全性を評価した。電話により患者に手術後3か月間安全性追跡調査を実施した。この研究を行っている間、独立したDSMBを用いて実験室および安全性データを定期的に見直した。
†処置群または対照群のいずれかの対象の>5%で報告された有害事象
‡処置群または対照群のいずれかの対象の>1%で報告された重篤な有害事象
SAEの全体的な発生率の群間の差異は有意であった(フルオロカーボンエマルジョン32%対対照21%;p=0.03)。しかしながら「消化器系」のカテゴリーのみが対照とは統計的に有意に異なり、ほとんどが前記されたように術後の腸閉塞の発症がより高かったためである。4例の腸閉塞のSAEはフルオロカーボンエマルジョン処置群で報告された(それに対して対照ではなし);1例は直腸切断後、2例は大きな婦人科腫瘍切除に続いて、そして1例は根治的膀胱切除術の後。この患者集団での腸閉塞の低発生率の報告は驚くべき事であり、それは大部分の患者が腹骨盤手術を行っていたためであり、これは特に対照群でのある程度の過少報告を示唆している。双方の群の術後罹患の発生率、特質および経時変化は、大規模な悪性腫瘍のための非心臓外科手術を行っている患者に関して公開された文献と合致し、そしてフルオロカーボンエマルジョンの何らかの影響を示唆するものは何も観察されなかった。全ての感染性合併症の集計値は双方の群で32%で類似し、これはフルオロカーボンエマルジョンにより免疫機能が低下しなかったという先の臨床知見を支持している。
この一般外科手術研究は、実施例6のフルオロカーボン処方を注入された場合、種々の一般外科的な大手術を行っている対象における同種異型血液およびPAD輸血の統計的に有意な減少および回避を実証するのに成功した。全体的には、術後罹患のプロフィールおよび発生率は双方の群に関して許容され、そしてほとんど注目に値しないと考えられた。SAEの発生率はフルオロカーボンエマルジョン処置群でより高かったが、観察された事象はこの高齢の外科集団に関して予期されないものではなく、そして治験責任医師によると、投与されたフルオロカーボンエマルジョンに起因するものではなかった。また、この特定の研究の単純盲検の特質により、対照群におけるいくつかの事象の過少報告、および恐らくフルオロカーボンエマルジョン処置群での過剰報告の傾向に起因していたようである。
心肺バイパス下で一次冠動脈バイパス移植手術を行っている患者における術中の自己血輸血を増加させ、そして同種異型赤血球の輸血を回避するための実施例6のフルオロカーボンエマルジョン2.7gPFC/kgの有効性の第III相単純盲検無作為化並行群多施設比較研究
研究の第一の目的は、CABG手術を行っている患者における心肺バイパス「CPB」の直前に自己血液をさらに多量に回収することを可能にすることにより、同種異型血液の輸血を回避するために一時的な酸素キャリアとしての実施例6のフルオロカーボンエマルジョンの有効性を評価することであった。
これは38の臨床試験施設で行われた第III相単純盲検無作為化並行群多施設比較研究であった。低体温または正常体温CPBで一次非緊急CABG手術(弁手術は含まない)を計画されている年齢18から80歳の心臓外科手術の患者を手術前に2群に無作為化した:フルオロカーボンエマルジョン処置(ANH+術中自己血輸血[LAD])または対照(ANHのみ)。さらなる重要な組み入れ基準には:術前スクリーニング[Hb]≧11および≦14g/dl;体重50から125kg;およびASA身体状況分類2もしくは3、または不安定狭心症による場合はASA4;が含まれる。
フルオロカーボンエマルジョン処置群の対象はバイパスを始める直前に実施例6に記載されるようなフルオロカーボンエマルジョンの第一の静脈内(「IV」)用量(1.8gPFC/kg;3.0ml/kg)を投与された。バイパスが開始されているときに、IAD収集の直後に実施例6のフルオロカーボンエマルジョンの第二の用量(0.9gPFC/kg;1.5ml/kg)をIV投与した。プロトコール定義された[Hb]トリガー(すなわちオン・バイパスで5.5g/dlおよびバイパス直後に7.0g/dl)にしたがって同種異型赤血球を投与する前に、および/またはいずれかの(前記で記載された)生理学的トリガーを生じた場合、対象をANHおよびIAD血液(および利用可能な場合PAD単位)で輸血した。
対照対象は最後のANH単位が除去された後に、容量が適合した平衡電解質溶液のIV注入(3ml/kg)、続いてバイパスが開始された時にさらに1.5ml/kgを投与された。各々の術中[Hb]輸血トリガー(すなわちオン・バイパスで7.0g/dlおよびバイパス直後に8.0g/dl)に関して、および/またはいずれかの生理学的トリガー(前記で記載された)を生じた場合、同種異型血液を投与される前に対象をANH単位(および利用可能な場合PAD単位)で輸血した。
評価項目
第一の有効性評価項目は、POD7日またはDD、どちらか早い方までの間に対照群と比較したフルオロカーボンエマルジョン処置群で同種異型RBC輸血を回避した対象の比率であった。第二の有効性評価項目はPOD7日またはDD(どちらか早い方)までの間に輸血された同種異型RBC単位の数であった。
評価項目
有害事象、バイタルサイン、臨床検査値および身体検査に関して安全性を評価した。急性研究期間中の人工呼吸の期間、ICU内の時間、入院期間、術後出血のための再手術および術後心筋梗塞(MI)の発生、卒中および腎不全もまた評価されることになっていた。手術後3か月間、任意の有害事象を評価するために電話により安全性追跡調査を実施した。この研究を行っている間、独立したDSMBを用いて安全性データを定期的に見直した。
フルオロカーボンエマルジョン処置群と対照群との間で脳血管傷害(CVA)および術後出血事象の発生における不均衡原因論を調査するためのこの研究では、患者の登録を一時停止したので398人の対象(200人のフルオロカーボンエマルジョン処置患者および198人の対照患者)からの全ての利用可能なデータを用いて暫定的な安全性分析を実施した。残りの13人の対象(5人のフルオロカーボンエマルジョンおよび8人の対照)が研究の前に中止し、そして割り当てられたプロトコール処置を受けなかった。
†Oxygent群または対照群のいずれかの対象の>10%で報告された有害事象
‡Oxygent群または対照群のいずれかの対象の>1%で報告された重篤な有害事象
重篤な神経学的および出血性合併症に関する全体的な発生率は、文献で通常報告される範囲内であった;しかしながら対照群での率は例外的に低かった。典型的には、限局的または全体的のいずれかの有害な神経学的結果はCABGを行っている患者のおよそ2%から6%で生じ、そしてCABG患者のおよそ2%が胸腔内出血のための再手術を必要とする。フルオロカーボンエマルジョン群での神経学的および出血性事象が予期された率よりも高かった理由は、広範な事後診査分析および仮説生成の主題であった。
一般外科手術を行っているヒト患者における臨床研究
整形外科手術を行っている対象(N=147)を第一の研究に登録し、そして泌尿生殖器手術を行っている対象(N=99)を第二の研究に登録した。研究はほとんど同一であったので、要旨を合わせて以下に提供する。
これらの無作為化多施設比較単純盲検並行群研究の目的は、整形外科手術(人工股関節置換または脊髄手術)または泌尿生殖器手術(根治的前立腺切除、根治的子宮摘出または嚢胞切除)を行っている患者におけるANHの後、いずれかの血液+FiO2=0.4またはコロイド+FiO2=1.0に相対して、実施例6のフルオロカーボンエマルジョン(0.9または1.8gPFC/kg)の単回静脈内注入+FiO21.0の安全性および有効性を評価することであった。全部で246人の対象(フルオロカーボンエマルジョンで処置された109人およびコロイドまたは血液で処置された137人[対照群])をこれらの研究に無作為化した。
これらの研究における全体的な有害事象の発生率は血液対照(68%)群およびコロイド対照(61%)群と相対して、1.8gPFC/kg(66%)群に関して同程度であった;0.9gPFC/kg(50%)を投与された対象における有害事象の発生率は全てのその他の群よりも低かった。一般的に、有害事象は軽度から中等度の重篤度であり、そして研究された手術集団における術後罹患に典型的であった。対象の研究からの中止に至る事象はなかった。
実施例6のフルオロカーボンエマルジョンは1.8gPFC/kgの用量で、双方の研究で血液対照よりも輸血トリガーの逆転を達成する対象の比率が有意に高いことが見出された(第一および第二の研究で各々97%対60%および69%対37%)。加えて、逆転の期間(すなわち第一の輸血トリガーに関して処置の開始から第二の輸血トリガーのための輸血の開始または手術の終わりまでの時間)は血液およびコロイド対照群の双方に相対してフルオロカーボンエマルジョン1.8gPFC/kgを投与された対象に関して有意に長かった(第一研究および第二研究で各々60対30分および28対15分)。フルオロカーボンエマルジョン0.9gPFC/kg群もまたコロイド対照群よりも有意に長い逆転の期間を示した。
血液希釈を伴う中等度の失血手術の間の輸血トリガーの逆転の期間および逆転を達成する対象の比率の双方に関して、FiO2=1.0で投与された1.8gPFC/kgの実施例6のエマルジョンの単回注入は、血液+aFiO2=0.4(第二の研究のみ)またはコロイド+FiO2=1.0のいずれかよりも統計的に良好であった。0.9gPFC/kgの実施例6のフルオロカーボンエマルジョン+FiO2=1.0はこれらの有効性測定値に関して血液+FiO2=0.4での処置に統計的に類似した。同種異型血液に関する要求の第二の評価項目に関する利点はこの研究では認められなかった。この手術設定を用いて、実施例6のフルオロカーボンエマルジョン(0.9および1.8gPFC/kg)は1.8gPFC/kgで血小板数の軽度な減少のみを伴う許容される安全性プロフィールを示した。
Claims (20)
- 連続水相および不連続フルオロカーボン相を含む、ヒト患者におけるインビボ酸素分配のための保存に安定したフルオロカーボンエマルジョンであって、該不連続フルオロカーボン相がフルオロカーボン臭化ペルフルオロオクチルおよび臭化ペルフルオロデシルからなり、ここで該臭化ペルフルオロオクチルが該フルオロカーボンエマルジョン中全エマルジョンのおよそ57−60%w/vで存在し、そして該臭化ペルフルオロデシルが該エマルジョン中全エマルジョンのおよそ2−3%w/vで存在し、そして該エマルジョンはさらに、およそ3%w/v−4%w/vの量で存在する卵黄リン脂質からなる乳化剤を含む、エマルジョン。
- さらにd,α−トコフェロールを含む請求項1に記載のエマルジョン。
- 前記d,α−トコフェロールがおよそ1%w/vの量で存在する請求項1に記載のエマルジョン。
- さらにNaCl、NaH2PO4およびEDTAを含む請求項2に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 前記臭化ペルフルオロオクチルが57−59%w/vの量で存在し、そして前記臭化ペルフルオロデシルが2%w/vの量で存在する請求項1に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 前記臭化ペルフルオロオクチルが58%w/vの量で存在し、そして前記臭化ペルフルオロデシルが2%w/vの量で存在する請求項1に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 前記卵黄リン脂質がおよそ3.6%w/vの量で存在し、そしてさらにNaCl、NaH2PO4・H2O、NaHPO4・7H2Oを含む請求項1に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 前記フルオロカーボンエマルジョンがさらにd,α−トコフェロールおよびEDTAを含む請求項1に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- d,α−トコフェロールが0.0025w/vの量で存在し、そしてEDTAが0.02w/vの量で存在する請求項8に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 連続水相および不連続フルオロカーボン相を含む、ヒトおよびその他の哺乳動物の組織に酸素を輸送するためのフルオロカーボンエマルジョンであって、該不連続フルオロカーボン相が臭化ペルフルオロオクチルおよび臭化ペルフルオロデシルからなり、ここで該臭化ペルフルオロオクチルが該フルオロカーボンエマルジョン中全エマルジョンのおよそ57−60%w/vの量で存在し、そして該臭化ペルフルオロデシルが該エマルジョン中全エマルジョンのおよそ1−3%w/vで存在する、エマルジョン。
- さらにおよそ3.5%w/v−4%w/vの量で存在する卵黄リン脂質からなる乳化剤を含む請求項10に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 前記エマルジョンが界面活性剤により安定化される請求項10に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 前記不連続フルオロカーボン相がおよそ58−59%w/vPFOBおよびおよそ2−3%w/vPFDBからなる請求項10に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 前記不連続相がおよそ58%w/vPFOBおよび2%w/vPFDBからなる請求項10に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- エマルジョンの形成時に粒子直径の中央値が0.18μmのフルオロカーボン粒子が形成される請求項10に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 連続水相および不連続フルオロカーボン相を含む、ヒトおよびその他の哺乳動物の組織に酸素を輸送するためのフルオロカーボンエマルジョンであって、該不連続フルオロカーボン相が臭化ペルフルオロオクチルおよび臭化ペルフルオロデシルからなり、ここで該臭化ペルフルオロオクチルが該フルオロカーボンエマルジョン中全エマルジョンのおよそ58%w/vの量で存在し、そして該臭化ペルフルオロデシルが該エマルジョン中全エマルジョンのおよそ2%w/vの量で存在する、フルオロカーボンエマルジョン。
- さらにおよそ3−4%w/vの量のレシチンを含む請求項16に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- レシチンが卵黄リン脂質であり、そして3.6%w/vの量で存在する請求項17に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- さらにキレート剤を含む請求項16に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
- 前記キレート剤がd,α−トコフェロールである請求項19に記載のフルオロカーボンエマルジョン。
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