JP2009533655A - リウマチ関節炎の発症のリスク予測システム及び方法 - Google Patents
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Abstract
最近発症した未分化関節炎を患う個体に関する、リウマチ関節炎の発症の見込みを予測する方法。この方法は、臨床パラメータ値のセットの測定に基づいて、パラメータ値を当該パラメータ値の範囲に関連する所定のリスク値に相関させることにより、リウマチ関節炎の発症の予測リスクを測定するものである。リウマチ関節炎の発症に関するリスクの予測に有用なパラメータ値には、年齢、性別、関節の病状部位、朝のこわばりの長さ、並びに圧痛関節数、及び／又は腫脹関節数と同様に、Ｃ反応性タンパク質の血中濃度、リウマチ因子、抗ＣＣＰ抗体を包含する。この方法はコンピュータによって実行される。本発明は、さらに当該方法を実行するためのコンピュータ、試料分析装置、及びコンピュータプログラムプロダクト、並びにコンピュータプログラムプロダクトを備えたデータ記憶媒体に関する。
Description
本発明は、診断未確定の関節炎、又は未分化関節炎（undifferentiated arthritis；ＵＡ）患者で、リウマチ関節炎の発症の見込みを予測する方法に関する。前記方法は、リウマチ関節炎の鑑別診断、又は予測をするようにプログラムされたコンピュータを用いて実行される。さらに本発明は、コンピュータプログラムプロダクト、及びそのデータ記憶媒体に関する。
個々の患者に合わせた治療方針の決定は、最も重要な医療課題の一つである。この目的を達成するために、いくつかの研究では、疾患の転帰を臨床的変数又は遺伝子発現プロフィールに関連付けており、それにより様々な病気（例えば、ホジキン病、リンパ腫など）に関する、臨床医による治療方針の決定を支援する。
ここ１０年で、リウマチ関節炎（ＲＡ）の治療法は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を服用することで、当該治療方法が関節損傷、及び機能障害を予防するために、より早期な、及びより積極的な治療へと進化している。
最近関節炎を発症し、外来病院を受診する患者は、早期関節炎を有しているとして診察される。これらの患者の一部は、初診時において、最新の関節炎の評価基準に従って分類された病気を患っているかもしれない。例えば、患者はリウマチ関節炎、又は反応性関節炎と直ちに診断される場合がある。反応性関節炎は、ウイルス又は細菌に感染した後に発症する急性型の関節炎であり、数週間〜数ヶ月後に自然消滅し、次の３つの状態、（１）炎症関節、（２）眼の炎症（結膜炎）、（３）泌尿生殖器、尿、胃腸系の炎症を特徴とする。しかしながら、リウマチの診療においては、多くの患者は直ちに分類することができない初期の関節炎で来院し、現在使用されている分類基準では診断することができない早期関節炎と定義される未分化関節炎（ＵＡ）を患っているものと見做される。
初診時において、患者がＲＡ又は反応性関節炎と診断されたとき、病気に持続性、又は浸食性があるかどうかを、予測することが容易である。なぜなら、反応性関節炎を患うほとんどの患者は、ほとんどの場合において再発することのない自己限定型疾病経過を患う一方で、ほとんどのＲＡ患者は、持続性及び浸食性疾病経過を有するからである。
ＵＡ患者はおよそ４０〜５０％が、自然に症状が一時的に緩和されるが、その３分の１はＲＡを発症することが発端コホートの研究によって示されている。ＵＡ患者におけるメトトレキサート投与による治療法は、ＲＡへの進行及び関節障害を抑制することが知られている。しかしながら、メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤに関連する潜在的な毒性のために、自然に症状が一時的に緩和される患者ではない、ＲＡを発症する高いリスクのある患者のみがこれらの医薬品で治療されるべきである。このように、ＲＡを発症する可能性の高い患者のみが有毒性のある治療薬剤に曝されることから、ＲＡを発症する可能性が高いＵＡ患者を予測する方法は極めて有益である。
MorelとCombe（2005、Best Practice & Research Clinical Rheumatology 19:137-146）は、既にＵＡと診断された患者においてＲＡの発症に関連する要因又はびらん（erosion）の発生に関連する要因を調査した。この文献は、ＵＡ患者がＲＡを発症するかどうかを判断することが可能な予測モデルを開示していない。
その他の文献で、関節炎の診断結果の予測を可能にする、いくつかの予測モデルが記載されている（e.g. Visser et al., 2002, Arthritis Rheum. 46:357-365; Visser, 2005, Best Practice & Research Clinical Rheumatology 19:55-72）。しかしながら、モデルを構築し有効とするために用いられるコホートは、ＵＡとＲＡを識別するよりもむしろ、疾患（特に侵食性疾患）の進行度を測定する目的で、ＵＡ患者だけでなく、分類された病気（例えば、リウマチ関節炎、反応性関節炎等）の患者も含め全ての早期関節炎患者から構成されている。このように、これらのモデルは、ＵＡ患者の鑑別診断を補助することができず、またＵＡ患者においてＲＡの発症を予測することができない。また上述したように、従前のモデルが予測能力を有していないという欠陥に対処する、ＵＡ患者がＲＡを発症するかどうかを予測する方法が必要である。
Best Practice & Research Clinical Rheumatology 19:137-146, 2005
Arthritis Rheum. 46:357-365, 2002 Visser 他,
Best Practice & Research Clinical Rheumatology 19:55-72, 2005, Visser
本発明の第１の態様では、未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するかどうかを予測する方法に関する。より好ましくは、前記方法は以下のステップを含む方法である。
ａ）個体のために、以下の臨床パラメータ値のうちの少なくとも１つを測定するステップ
i） Ｃ反応性タンパク質の濃度
ii）リウマチ因子の有無
iii）抗ＣＣＰ抗体の有無
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳ（ビジュアルアナログスケール）で測定した長さ、触覚過敏関節数、の少なくとも１つを含む、付加的な臨床パラメータ値のセットを測定するステップ、及び腫脹関節数を測定するステップ。
ｃ）ステップ ａ） と ｂ） により測定されるパラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するステップ。
ａ）個体のために、以下の臨床パラメータ値のうちの少なくとも１つを測定するステップ
i） Ｃ反応性タンパク質の濃度
ii）リウマチ因子の有無
iii）抗ＣＣＰ抗体の有無
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳ（ビジュアルアナログスケール）で測定した長さ、触覚過敏関節数、の少なくとも１つを含む、付加的な臨床パラメータ値のセットを測定するステップ、及び腫脹関節数を測定するステップ。
ｃ）ステップ ａ） と ｂ） により測定されるパラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するステップ。
方法のステップａ）においては、３つの臨床パラメータ値、すなわち臨床的検査値のうちの少なくとも１つが測定される。他の実施形態においては、３つの臨床パラメータ値のうちの２つ、若しくはパラメータ値のうちの３つの全てが測定される。前記パラメータ値は、個体より採取される、体液（例えば、血液）の試料、又は血清若しくは血漿のような血液分画物の試料より、インビドロ（in vitro）で測定される。他の実施形態においてはグループａ）の少なくとも１つのパラメータ値とグループｂ）の少なくとも１つのパラメータ値を用いることにより；グループａ）の少なくとも２つのパラメータ値を用いて、グループｂ）のパラメータ値を用いないで；グループａ）のパラメータ値を用いないで、グループｂ）の少なくとも２つのパラメータ値を用いることにより；予測は、実行される。
測定される３つの臨床パラメータ値のうちの１つは、Ｃ反応性タンパク質の濃度である。もう一つの方法として、高感度（ＨＳ）ＣＲＰの濃度が用いられる。このように、一実施形態において、ＣＲＰの濃度が測定される。他の実施形態において、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）はＣＲＰの濃度の測定の代わりに、或いはＣＲＰの濃度の測定と組み合わされて、用いられる。また、一実施形態として、ＣＣＰ抗体を測定する;ＣＣＰ１又はＣＣＰ３のような、その他のＣＣＰ変異に対する抗体も、また用いられる。さらに、抗ＣＣＰの陽性又は陰性の測定の代わりに用いられる、抗ＣＣＰ抗体価の測定が上記ステップａ）iii）である。
他の測定すべき臨床パラメータは、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡを含めた任意の抗体型である、リウマチ因子（ＲＦ）自己抗体の有無である。一実施形態において、リウマチ因子高抗体（Rheumatoid factor antibody positivity）が評価される。他の実施形態において、リウマチ因子抗体価が測定される。
他の測定すべき臨床パラメータは、環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）抗体の有無である。一実施形態において、ＣＣＰ２抗体が測定される。他の実施形態において、ＣＣＰ１抗体又はＣＣＰ３抗体が測定される。一実施形態において、抗ＣＣＰ高抗体が測定される。他の実施形態において、抗ＣＣＰ抗体価が測定される。
一実施形態によると、ステップａ）は、個体の試料（例えば、血液試料）の提供、及びｉ）Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、ii）リウマチ因子の有無、iii）抗ＣＣＰ抗体の有無、の少なくとも一つのインビドロでの測定を含む。他の実施形態においては、これらのうちの２つ、若しくはこれらのうちの３つの全てが測定される。加えて、上記のもう一つの測定も、またＩｇ型（赤血球沈降速度、高感度ＣＲＰ、抗ＣＣＰ価、ＣＣＰ１抗体又はＣＣＰ３抗体、その他ＲＦ抗体）でなされる。
方法のステップｂ）においては、患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数の少なくとも一つを含む、付加的な臨床パラメータ値の少なくとも一つが測定され、及び腫脹関節数が測定される。これらのパラメータ値は、パラメータ値に関係する質問票に関する、患者又は医療関係者の回答によって決定される。このように、パラメータ値は個体の体を測定することを要しない。一実施形態において、朝のこわばりＶＡＳは、ビジュアルアナログスケール（０〜１００）で評価される。他の実施形態においては、朝のこわばりの程度が用いられる。圧痛関節数及び腫脹関節数として数えられる４４の関節の各々に対して、０−１を基準とした評価が実行される。ステップｂ） において測定される、付加的な臨床パラメータ値のセットは、患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、腫脹関節数を包含する。加えて、ＲＡ又は他の関節炎の形態に関する、臨床的症状の評価に関する他の有効な手段は、疾患活動性、１００ｍｍ ＶＡＳ、１００mm ＶＡＳによる患者の包括的な健康に関する評価、ＤＡＳ２８、ＤＡＳ４４、ＨＡＱ、又はＤｌなどの医師による評価を考慮して、適用される。一実施形態において、予測得点は各々のパラメータ値に関する総リスク値として計算される。臨床パラメータに関する個体のリスク値は、ａ） 〜 ｉ） における値の、好ましくは５０％〜１５０％までの間、７５％〜１２５％までの間、又は８０％〜１２０％までの間で定義される。
ａ） Ｃ反応性タンパク質が ５ ｍｇ／Ｌ 未満の場合 ０
Ｃ反応性タンパク質が ５ 〜５０ ｍｇ／Ｌ の場合 ０．６
Ｃ反応性タンパク質が５０ ｍｇ／Ｌ より多い場合 １．６
ｂ） リウマチ因子が存在しない場合 ０
リウマチ因子が存在する場合 ０．８
ｃ） 抗ＣＣＰ抗体が存在しない場合 ０
抗ＣＣＰ抗体が存在する場合 ２．１
ｄ） 各々の年齢に対して ０．０２
ｅ） 男性の場合 ０
女性の場合 ０．８
ｆ） 手や足の小関節を含めた場合 ０．６
対称性障害である場合 ０．５
上肢を含めた場合 ０．８
上肢及び下肢を含めた場合 １．３
ｇ） 朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６ｍｍ未満である場合 ０
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０mmである場合 １
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０ｍｍよりも長い場合 ２．２
ｈ） 圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．６
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １．２
ｉ） 腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．４
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
また、予測得点の最大値は、１００歳の場合の１４である。これらのパラメータ値は回帰係数を示しており、下記のパラメータ値は、上記パラメータ値を概算したものであり、簡略化している。加えて、（例えば、各々の数値を１００倍、若しくは年齢を１２月表示に変換するなど）等価な評価システムを与える乗数が、用いられる。より好ましくは、臨床パラメータに関する個体のリスク値は、ａ） 〜 ｉ） における値の、好ましくは７５％〜１２５％までの間、８０％〜１２０％までの間、又は９０％〜１１０％までの間で定義される。
ａ） Ｃ反応性タンパク質が５ ｍｇ／Ｌ 未満の場合 ０
Ｃ反応性タンパク質が５ 〜 ５０ ｍｇ／Ｌ の場合 ０．５
Ｃ反応性タンパク質が５０ ｍｇ／Ｌ より多い場合 １．５
ｂ） リウマチ因子が存在しない場合 ０
リウマチ因子が存在する場合 １
ｃ） 抗ＣＣＰ抗体が存在しない場合 ０
抗ＣＣＰ抗体が存在する場合 ２
ｄ） 各々の年齢に対して ０．０２
ｅ） 男性の場合 ０
女性の場合 １
ｆ） 手や足の小関節を含めた場合 ０．５
対称性障害である場合 ０．５
上肢を含めた場合 １
上肢及び下肢を含めた場合 １．５
ｇ） 朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６ｍｍ未満である場合 ０
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０ｍｍである場合 １
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０ｍｍよりも長い場合 ２
ｈ） 圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．５
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １
ｉ） 腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．５
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
また、予測得点の最大値は、１００歳の場合の１４である。
ａ） Ｃ反応性タンパク質が ５ ｍｇ／Ｌ 未満の場合 ０
Ｃ反応性タンパク質が ５ 〜５０ ｍｇ／Ｌ の場合 ０．６
Ｃ反応性タンパク質が５０ ｍｇ／Ｌ より多い場合 １．６
ｂ） リウマチ因子が存在しない場合 ０
リウマチ因子が存在する場合 ０．８
ｃ） 抗ＣＣＰ抗体が存在しない場合 ０
抗ＣＣＰ抗体が存在する場合 ２．１
ｄ） 各々の年齢に対して ０．０２
ｅ） 男性の場合 ０
女性の場合 ０．８
ｆ） 手や足の小関節を含めた場合 ０．６
対称性障害である場合 ０．５
上肢を含めた場合 ０．８
上肢及び下肢を含めた場合 １．３
ｇ） 朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６ｍｍ未満である場合 ０
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０mmである場合 １
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０ｍｍよりも長い場合 ２．２
ｈ） 圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．６
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １．２
ｉ） 腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．４
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
また、予測得点の最大値は、１００歳の場合の１４である。これらのパラメータ値は回帰係数を示しており、下記のパラメータ値は、上記パラメータ値を概算したものであり、簡略化している。加えて、（例えば、各々の数値を１００倍、若しくは年齢を１２月表示に変換するなど）等価な評価システムを与える乗数が、用いられる。より好ましくは、臨床パラメータに関する個体のリスク値は、ａ） 〜 ｉ） における値の、好ましくは７５％〜１２５％までの間、８０％〜１２０％までの間、又は９０％〜１１０％までの間で定義される。
ａ） Ｃ反応性タンパク質が５ ｍｇ／Ｌ 未満の場合 ０
Ｃ反応性タンパク質が５ 〜 ５０ ｍｇ／Ｌ の場合 ０．５
Ｃ反応性タンパク質が５０ ｍｇ／Ｌ より多い場合 １．５
ｂ） リウマチ因子が存在しない場合 ０
リウマチ因子が存在する場合 １
ｃ） 抗ＣＣＰ抗体が存在しない場合 ０
抗ＣＣＰ抗体が存在する場合 ２
ｄ） 各々の年齢に対して ０．０２
ｅ） 男性の場合 ０
女性の場合 １
ｆ） 手や足の小関節を含めた場合 ０．５
対称性障害である場合 ０．５
上肢を含めた場合 １
上肢及び下肢を含めた場合 １．５
ｇ） 朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６ｍｍ未満である場合 ０
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０ｍｍである場合 １
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０ｍｍよりも長い場合 ２
ｈ） 圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．５
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １
ｉ） 腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．５
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
また、予測得点の最大値は、１００歳の場合の１４である。
本発明の方法では、リウマチ関節炎の発症するリスクは、個体の予測得点を、所定の確率分布に従って予測得点に関連するリスクに相関させることによって測定される。任意の所定の確率分布においては、予測得点がおよそ０である場合はリスクがおよそ０．０であることに、予測得点がおよそ６〜８である場合はリスクがおよそ０．５であることに、そして予測得点がおよそ１４である場合はリスクがおよそ１．０であることに相関する。所定の確率分布の一例は、図５として図示されている確率分布である。
一実施形態において、ここに記載されている方法は最近発症した未分化関節炎などの、最近発症した関節炎を呈する個体に対して適用される。本明細書において未分化関節炎（ＵＡ）は、鑑別診断をするにあたり、例えば、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の１９８７年のリウマチ関節炎に関する分類基準 （参照 例 Arnette et al., 1988, Arthritis Rheum. 3Jj 315-324）のような分類基準を利用した鑑別診断ができない関節炎として定義される。最近発症した関節炎を患う個体は、不快感を訴えてから１年未満（好ましくは６月未満）の個体として定義される。
他の実施形態においては、未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するかどうかを予測する方法に関する。前記方法は以下のステップを含む方法である。
ａ）個体のために、以下の臨床パラメータ値のうちの少なくとも１つのセットをコンピュータに読み込むステップ。
i） Ｃ反応性タンパク質の血清濃度
ii） リウマチ因子の有無
iii）抗CCP抗体の有無
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、触覚過敏関節数、の少なくとも１つを含む、付加的な臨床パラメータ値のセットをコンピュータに読み込むステップ、及び腫脹関節数を測定するステップ。
ｃ）コンピュータに個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測させるステップ。
前記コンピュータは、プロセッサー及びメモリを有し、前記プロセッサーが前記メモリからリードし、及び前記メモリにライトするために実装され、前記メモリが、ステップａ） とｂ） により測定されるパラメータ値を、上記で定義されているような各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するためのキャパシティを前記プロセッサーに供給するために配列されたデータと命令を含む。
ａ）個体のために、以下の臨床パラメータ値のうちの少なくとも１つのセットをコンピュータに読み込むステップ。
i） Ｃ反応性タンパク質の血清濃度
ii） リウマチ因子の有無
iii）抗CCP抗体の有無
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、触覚過敏関節数、の少なくとも１つを含む、付加的な臨床パラメータ値のセットをコンピュータに読み込むステップ、及び腫脹関節数を測定するステップ。
ｃ）コンピュータに個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測させるステップ。
前記コンピュータは、プロセッサー及びメモリを有し、前記プロセッサーが前記メモリからリードし、及び前記メモリにライトするために実装され、前記メモリが、ステップａ） とｂ） により測定されるパラメータ値を、上記で定義されているような各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するためのキャパシティを前記プロセッサーに供給するために配列されたデータと命令を含む。
他の実施形態は、上記で定義されたような手段を実行するためのコンピュータである。好ましくは、前記コンピュータは図１として図示されているコンピュータである。前記コンピュータは、プロセッサー及びメモリを有し、前記プロセッサーが前記メモリからリードし、及び前記メモリにライトするために実装され（arranged）、前記メモリが、未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するかどうかを予測する手段、すなわち上述の少なくともａ）、ｂ）、ｃ）のステップを含む手段を実行するためのキャパシティを前記プロセッサーに供給するために配列された（arranged）データと命令を含む。一実施形態において、コンピュータは試料の分析データ信号を受信するために、（例えば、血液試料のような体液試料を分析するための）試料分析装置に接続する入力を備え、またプロセッサーは、前記分析データ信号である、ｉ）Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、ii）リウマチ因子の有無、iii）臨床パラメータとしての前記試料の抗ＣＣＰ抗体の有無、より測定（判定）するために実装される。プロセッサーは各々のパラメータ値に関する総リスク値としての予測得点を計算するために実装される。もう一つの方法として、上述したように患者の予測得点を、所定の確率分布に従って予測得点に関連するリスクに相関させることによって、個体のリウマチ関節炎の発症に関する予測リスクを測定するために実装される。
さらに別の態様では、上記のコンピュータより構成される試料分析装置を備える。試料分析装置は、体液の試料のための分析装置である。試料分析装置は、血液試料、又は血清、若しくは血漿のような血液分画物の試料のような、体液の試料のための分析装置である。
さらなる別の態様では、本発明はデータ、及び命令を有し、プロセッサーを備えたコンピュータのメモリにロードされるように実装されたコンピュータプログラムプロダクトに関し、前記プロセッサーが前記メモリからリードし、及び前記メモリにライトするために実装され、前記データ、及び命令は未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するかどうかを予測する手段を実行するためのキャパシティを前記プロセッサーに供給するために実装される。前記手段は少なくとも上記ａ）、ｂ）、ｃ）のステップより構成される。さらなる態様において、本発明はコンピュータプログラムプロダクトを備えたデータ記憶媒体に関する。
他の実施形態において、患者又は医療関係者は臨床パラメータ値（ｂ）、及びウェブポータルよりデータを入力することにより、一つ以上の臨床検査値（ａ）を入力し、リウマチ関節炎の発症のリスクの測定結果をウェブポータルより、又は電子メール、ファックス、若しくは普通郵便経由での送付により受信する。
加えて、ＥＳＲ、ＨＡＱ、侵食性の有無のような、その他の臨床パラメータは、ＣＲＰと一緒に、またその代わりにアルゴリズムに用いられる。
本発明の実施形態は、全体を通して、同じ参照番号は同じ要素を示す添付図を参照することにより説明する。本明細書の記載の中で使用される用語は、単に発明のある特定の実施形態の詳細な記述と共に用いられるだけであって、任意の制限、又は限定的な方法で解釈されるようには意図されていない。さらに、本発明の実施形態は複数の新規な特徴を含んでも良いが、これら新規な特徴は、いずれも単独で本発明の好ましい属性を与えるものではなく、明細書に記載されている発明を実施するために必須のものでもない。本明細書及び本請求項の中で、動詞 "to comprise"、及びその活用は、当該言葉に続く事項に包含される意味の内容に限定されることなく用いられ、言及されない事項が特に除外されることはない。さらに、不定冠詞の”a”、又は” an”による要素への参照は、要素が一つ以上存在する可能性を否定しない。
後述するように、手段は未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するかどうかを予測することを目的とする。当該方法は以下のステップを含む。
ａ）個体に関する以下の臨床パラメータ値の少なくとも一つを測定
i）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度、若しくは高感度Ｃ反応性タンパク質（ＨＳ ＣＲＰ）の血清濃度、又は赤血球沈降速度（ＥＳＲ）
ii）リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価
iii）抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）抗体の有無、又は抗ＣＣＰ抗体価
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、触覚過敏関節数、の少なくとも１つから構成される、付加的な臨床パラメータ値のセットの測定、及び腫脹関節数を測定するステップ。
ｃ）ステップ ａ） と ｂ） により測定されるパラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するステップ。
ａ）個体に関する以下の臨床パラメータ値の少なくとも一つを測定
i）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度、若しくは高感度Ｃ反応性タンパク質（ＨＳ ＣＲＰ）の血清濃度、又は赤血球沈降速度（ＥＳＲ）
ii）リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価
iii）抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）抗体の有無、又は抗ＣＣＰ抗体価
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、触覚過敏関節数、の少なくとも１つから構成される、付加的な臨床パラメータ値のセットの測定、及び腫脹関節数を測定するステップ。
ｃ）ステップ ａ） と ｂ） により測定されるパラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するステップ。
ステップａ）においては、３つの臨床パラメータ値、すなわち臨床的検査値のうちの少なくとも１つが測定される。他の実施形態においては、３つの臨床パラメータ値のうちの２つ、若しくはパラメータ値のうちの３つの全てが測定される。さらに、グループａ）の少なくとも１つのパラメータ値とグループｂ）の少なくとも１つのパラメータ値を用いることにより；グループａ）の少なくとも２つのパラメータ値を用いて、グループｂ）のパラメータ値を用いないで；グループａ）のパラメータ値を用いないで、グループｂ）の少なくとも２つのパラメータ値を用いることにより；予測は、実行される。前記パラメータ値は、個体より採取される、体液（例えば、血液）の試料、又は血清若しくは血漿のような血液分画物の試料より、インビドロで測定される。
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は典型的な急性相反応物質であると考えられ、肝細胞の組織損傷、又は炎症に対する調整反応の一部として肝臓で合成される。ＣＲＰの濃度は、組織の損傷及び炎症の様々な種類に応じて数倍に増加し、重要な疾患指標と見做される。ＣＲＰの濃度を測定するための様々な適切な分析評価は、従来技術として知られている。高感度（ＨＳ）ＣＲＰは、循環器疾患のリスクを検出するのに用いられるが、ＨＳ ＣＲＰを用いて測定される濃度のダイナミックレンジは、ＵＡ患者において検出することができる。このように、一実施形態において、ＣＲＰの濃度は測定される。他の実施形態では、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）は炎症の指標として、ＣＲＰの濃度の測定の代わりに、或いはＣＲＰの濃度の測定と組み合わさられて、用いられる。これら他の実施形態は、本発明で説明する方法にもまた用いられる。
測定すべき、もう一つの臨床パラメータは、リウマチ因子（ＲＦ）自己抗体の有無、又はＲＦ自己抗体価である。他のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ型、ＩｇＡ 型）は本発明で記載される方法において測定されるが、例えば、ＩｇＧ 型のリウマチ因子は通常ＩｇＭクラスの自己抗体であり、リウマチ因子は内因性免疫グロブリンに対する自己抗体である。本願の開示においては、健常者の５％未満において陽性となる、いかなる方法においても、血清ＲＦの異常量を実証することで個体の試料にＲＦが存在するものとして考慮される。ＲＦの濃度を測定するための適切な検査は、当該技術分野において知られている。一実施形態において、リウマチ因子高抗体が測定される。他の実施形態において、リウマチ因子抗体価が測定される。
他の測定すべき臨床パラメータは、環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）抗体の有無である。例えば、ＣＣＰの種類には、ＣＣＰ１、ＣＣＰ２、ＣＣＰ３を包含する。一実施形態において、ＣＣＰ２抗体は測定される。ＥＬＩＳＡ法（Immunoscan RA Mark 2 obtainable from Euro-Diagnostica, Arnhem, The Netherlands）において、任意のユニットが少なくとも２５である場合、個体からの試料にＣＣＰ抗体が有るものと考慮される。抗ＣＣＰ高抗体に関する適切なテストは、Van VenrooijとVan de Putte（2003, Ned Tijdschr Geneeskd. 147（5）: 191-4） により記載されている。一実施形態において、抗ＣＣＰ高抗体が測定される。他の実施形態において、抗ＣＣＰ抗体価が測定される。
一実施形態によると、ステップａ）は、個体の試料（例えば、血液試料）の提供、及びｉ）Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、ii）リウマチ因子の有無、iii）抗ＣＣＰ抗体の有無、の少なくとも一つのインビドロにおける測定を含む。
方法のステップｂ）においては、付加的な臨床パラメータ値の少なくとも一つは、患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、及び腫脹関節数の測定、の少なくとも一つから決定される。これらのパラメータは、パラメータに関係する質問票に関する、患者又は医療関係者の回答によって決定される。このように、パラメータは個人の身体で測定することを要しない。一実施形態において、朝のこわばりをＶＡＳで測定するために、患者は朝のこわばりをビジュアルアナログスケール（０〜１００）で評価することを求められ、好ましくは、朝のこわばりの持続時間の代わりに朝のこわばりの程度を用いる（Hazes et al, 1993 J Rheumatol 20:1138-42; Vliet Vlieland et al., 1997, J Clin Epidemiol 50:757-63）。圧痛関節数及び腫脹関節数について４４の関節数をカウントし、各々に対して、０〜１点の点数をつけた（参照 van Riel et al., 2000; In: "EULAR handbook of clinical assessments in rheumatoid arthritis."; Alphen aan den Rijn, The Netherlands: Van Zuiden Communications; 2000, 10-11）。ステップｂ） において測定される、付加的な臨床パラメータ値のセットは、患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、腫脹関節数を包含する。加えて、医師の疾患活動性（１００ｍｍ ＶＡＳ）に対する評価や患者の健康に関する包括的評価（１００ｍｍ ＶＡＳ、ＤＡＳ２８、ＤＡＳ４４、ＨＡＱ、又はＤｌ）等の、ＲＡ又は他の関節炎の形態の臨床的症状の評価に有効な他の手段を適用することができる。一実施形態において、予測得点は各々のパラメータ値に関する総リスク値として計算される。臨床パラメータに関する個体のリスク値は、ａ） 〜 ｉ） における値の、好ましくは５０％〜１５０％までの間、７５％〜１２５％までの間、又は８０％〜１２０％までの間で定義される。
ａ） Ｃ反応性タンパク質が ５ｍｇ／Ｌ 未満の場合 ０
Ｃ反応性タンパク質が５ 〜５０ ｍｇ／Ｌ の場合 ０．６
Ｃ反応性タンパク質が５０ ｍｇ／Ｌ より多い場合 １．６
ｂ） リウマチ因子が存在しない場合 ０
リウマチ因子が存在する場合 ０．８
ｃ） 抗ＣＣＰ抗体が存在しない場合 ０
抗ＣＣＰ抗体が存在する場合 ２．１
ｄ） 各々の年齢に対して ０．０２
ｅ） 男性の場合 ０
女性の場合 ０．８
ｆ） 手や足の小関節を含めた場合 ０．６
対称性障害である場合 ０．５
上肢を含めた場合 ０．８
上肢及び下肢を含めた場合 １．３
ｇ） 朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６mm未満である場合 ０
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０mmである場合 １
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０mmよりも長い場合 ２．２
ｈ） 圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．６
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １．２
ｉ） 腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．４
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
また、予測得点の最大値は、１００歳の場合の１４である。これらのパラメータ値は回帰係数を示しており、下記のパラメータ値は、上記パラメータ値を概算したものであり、簡略化している。加えて、（例えば、各々の数値を１００倍、若しくは年齢を１２月表示に変換するなど）等価な評価システムを与える乗数が用いられる。上記で示された特定の値が前述の範囲内に収まることが理解されるであろう。ある実施形態において、臨床パラメータに関する個体のリスク値は、ａ） 〜 ｉ） における値の、好ましくは７５％〜１２５％までの間、８０％〜１２０％までの間、又は９０％〜１１０％までの間で定義される。
ａ） Ｃ反応性タンパク質が ５ ｍｇ／Ｌ 未満の場合 ０
Ｃ反応性タンパク質が５ 〜 ５０ ｍｇ／Ｌ の場合 ０．５
Ｃ反応性タンパク質が５０ ｍｇ／Ｌ より多い場合 １．５
ｂ） リウマチ因子が存在しない場合 ０
リウマチ因子が存在する場合 １
ｃ） 抗CCP抗体が存在しない場合 ０
抗CCP抗体が存在する場合 ２
ｄ） 各々の年齢に対して ０．０２
ｅ） 男性の場合 ０
女性の場合 １
ｆ） 手や足の小関節を含めた場合 ０．５
対称性障害である場合 ０．５
上肢を含めた場合 １
上肢及び下肢を含めた場合 １．５
ｇ） 朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６ｍｍ未満である場合 ０
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０ mmである場合 １
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０mmよりも長い場合 ２
ｈ） 圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．５
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １
ｉ） 腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．５
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
また、予測得点の最大値は、１００歳の場合の１４である。
ａ） Ｃ反応性タンパク質が ５ｍｇ／Ｌ 未満の場合 ０
Ｃ反応性タンパク質が５ 〜５０ ｍｇ／Ｌ の場合 ０．６
Ｃ反応性タンパク質が５０ ｍｇ／Ｌ より多い場合 １．６
ｂ） リウマチ因子が存在しない場合 ０
リウマチ因子が存在する場合 ０．８
ｃ） 抗ＣＣＰ抗体が存在しない場合 ０
抗ＣＣＰ抗体が存在する場合 ２．１
ｄ） 各々の年齢に対して ０．０２
ｅ） 男性の場合 ０
女性の場合 ０．８
ｆ） 手や足の小関節を含めた場合 ０．６
対称性障害である場合 ０．５
上肢を含めた場合 ０．８
上肢及び下肢を含めた場合 １．３
ｇ） 朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６mm未満である場合 ０
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０mmである場合 １
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０mmよりも長い場合 ２．２
ｈ） 圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．６
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １．２
ｉ） 腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．４
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
また、予測得点の最大値は、１００歳の場合の１４である。これらのパラメータ値は回帰係数を示しており、下記のパラメータ値は、上記パラメータ値を概算したものであり、簡略化している。加えて、（例えば、各々の数値を１００倍、若しくは年齢を１２月表示に変換するなど）等価な評価システムを与える乗数が用いられる。上記で示された特定の値が前述の範囲内に収まることが理解されるであろう。ある実施形態において、臨床パラメータに関する個体のリスク値は、ａ） 〜 ｉ） における値の、好ましくは７５％〜１２５％までの間、８０％〜１２０％までの間、又は９０％〜１１０％までの間で定義される。
ａ） Ｃ反応性タンパク質が ５ ｍｇ／Ｌ 未満の場合 ０
Ｃ反応性タンパク質が５ 〜 ５０ ｍｇ／Ｌ の場合 ０．５
Ｃ反応性タンパク質が５０ ｍｇ／Ｌ より多い場合 １．５
ｂ） リウマチ因子が存在しない場合 ０
リウマチ因子が存在する場合 １
ｃ） 抗CCP抗体が存在しない場合 ０
抗CCP抗体が存在する場合 ２
ｄ） 各々の年齢に対して ０．０２
ｅ） 男性の場合 ０
女性の場合 １
ｆ） 手や足の小関節を含めた場合 ０．５
対称性障害である場合 ０．５
上肢を含めた場合 １
上肢及び下肢を含めた場合 １．５
ｇ） 朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６ｍｍ未満である場合 ０
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０ mmである場合 １
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０mmよりも長い場合 ２
ｈ） 圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．５
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １
ｉ） 腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．５
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
また、予測得点の最大値は、１００歳の場合の１４である。
現在の方法では、リウマチ関節炎の発症するリスクは、患者の予測得点を、所定の確率分布に従って予測得点に関連するリスクに相関させることによって測定される。任意の所定の確率分布においては、予測得点がおよそ０である場合はリスクがおよそ０．０であることに、予測得点がおよそ６〜８である場合はリスクがおよそ０．５であることに、そして予測得点がおよそ１４である場合はリスクがおよそ１．０であることに相関する。所定の確率分布の一例は、図５として図示されている確率分布である。
一実施形態において、本明細書に記載されている方法は、より好ましくは最近発症した未分化関節炎などの、最近発症した関節炎を呈する個体に対して適用される。
他の実施形態においては、未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するかどうかを予測する方法を提供する。前記方法は以下のステップを含む方法である。
ａ）個体のために、以下の臨床パラメータ値のうちの１つのセットをコンピュータに読み込むステップ。
i） Ｃ反応性タンパク質の血清濃度
ii） リウマチ因子の有無
iii） 抗CCP抗体の有無
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、触覚過敏関節数、の少なくとも１つから構成される、付加的な臨床パラメータ値のセットをコンピュータに読み込むステップ、及び腫脹関節数を測定するステップ。
ｃ）コンピュータに個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測させるステップ。
前記コンピュータは、プロセッサー及びメモリより構成され、前記プロセッサーは前記メモリからリードし、及び前記メモリにライトするために実装され、前記メモリが、ステップａ）とｂ）により測定されるパラメータ値を、上記で定義されているような各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個々のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するためのキャパシティを前記プロセッサーに供給するために配列されたデータと命令を含む。
ａ）個体のために、以下の臨床パラメータ値のうちの１つのセットをコンピュータに読み込むステップ。
i） Ｃ反応性タンパク質の血清濃度
ii） リウマチ因子の有無
iii） 抗CCP抗体の有無
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、触覚過敏関節数、の少なくとも１つから構成される、付加的な臨床パラメータ値のセットをコンピュータに読み込むステップ、及び腫脹関節数を測定するステップ。
ｃ）コンピュータに個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測させるステップ。
前記コンピュータは、プロセッサー及びメモリより構成され、前記プロセッサーは前記メモリからリードし、及び前記メモリにライトするために実装され、前記メモリが、ステップａ）とｂ）により測定されるパラメータ値を、上記で定義されているような各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個々のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するためのキャパシティを前記プロセッサーに供給するために配列されたデータと命令を含む。
図１は本明細書において記載される、一又は複数の実施形態で用いられるようなコンピュータ１０の実施例の概略図を示している。図１に例示しているように、コンピュータ１０は算術演算を実行するためのプロセッサー１２を有する。プロセッサー１２は、テープ装置１３、ハードディスク１４、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）１５、イーイーピーロム（電気的にプログラム内容を消去、及びプログラム可能なＲＯＭ）（ＥＥＰＲＯＭ） １６、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）１７のような、命令とデータを格納したメモリユニットに接続される。プロセッサー１２は、キーボード１８、及びマウス１９のような一又は複数の入力デバイス、ディスプレイ２０、及びプリンター２１のような一又は複数の出力デバイス、フロッピー（登録商標）ディスク２３、又はＣＤ ＲＯＭ２４を読み込む一又は複数の読み取り装置２２にまた接続される。ある実施形態においては、コンピュータシステム１０はプロセッサー１２によって読み込み可能かつ実行可能なプログラムラインを有する。
図１に示されているコンピュータ１０は、コミュニケーションネットワーク２７を介して、他のコンピュータシステム（図示されていない）に接続されるように配置された入出力デバイス（Ｉ／Ｏ）２６をまた有する。図１の例示的実施形態において、試料分析装置３２はネットワーク２７とデータ通信する。図１の実施形態において、ローカル試料分析装置３０はコンピュータ１０に隣接するように位置し、リモート試料分析装置３２は、コンピュータ１０より離れたところに位置し、ネットワーク２７を介してコンピュータ１０と通信する。いくつかの実施形態においては、多数の試料分析装置３０、３２がコンピュータ１０と通信する。例えば、一実施形態において、当該システムはローカル試料分析装置３０を包含せず、複数のリモート試料分析装置３２を有する。
図１の実施形態において、サーバー４０はまたネットワーク２７とデータ通信する。いくつかの実施形態においては、サーバー４０は試料分析装置３０、３２より受信したデータを格納し、コンピュータ１０に前記データを提供する。他の実施形態においては、サーバー４０、及び／又は試料分析装置３０、３２は、個体のリウマチ関節炎の発症の予測リスクを測定するために、例えば、以下に記載するシステムと方法を用いるなどして、試料分析装置３０、３２によって測定されたデータについて演算を実行するように構成される。リウマチ関節炎の発症の予測リスクを測定するために、演算処理するデバイスとしてのコンピュータ１０を以下で説明する。一方、試料分析装置３０、３２、又はサーバー４０のような、その他のコンピューティングデバイスは、これらの演算を実行し、リウマチ関節炎の発症の予測リスクを測定するために構成される。
一実施形態において、コンピュータ１０は、ウェブブラウザーのようなディスプレイデバイス２０で表示される、グラフィカルユーザーインターフェースを介して、情報、及びサーバー４０において実行されるソフトウェアにアクセスする。本実施形態において、コンピュータ１０は、サーバー４０に格納され、試料分析装置３０より提供されるデータを、例えば医師などにより、閲覧するためのインターフェースを提供する。一実施形態において、ディスプレイデバイス２０で表示されるユーザーインターフェースは、ネットワーク２７を介して、試料分析装置３０より受信されたデータを包含する。
一実施形態において、コンピュータ１０は図１に図示されているよりもより多くの及び／又は他のメモリユニット、入力デバイス、読み取りデバイスの、全て又はいずれかを有する。さらに、それらの一又は複数のデバイスは、必要に応じて、プロセッサー１２より物理的に離れた位置に設置される。典型的なプロセッサー１２は一つのボックスとして図示されているが、当業者においては周知のように、並列に処理されるプロセッシングユニット、又は互いに離れたところに位置する一つのメインプロセッサーユニットによって制御される幾つかのプロセッシングユニットを有する。
図１に示されている、全ての接続は物理的な接続として図示されているが、これらの一又は複数の接続は、無線接続としてもよい。接続ユニットは、何らかの方法で、互いに通信するように配置されることを示しているに過ぎない。
コンピュータ１０はコンピュータシステムとして示されるが、アナログ、及び／又はデジタルの信号処理システム、及び／又は本明細書において記載された機能を実行するために実装されたソフトウェアテクノロジーとして機能する。
コンピュータ１０に関する、上記の詳細な説明は、パーソナルコンピュータ、サーバー、ラップトップ型パソコン、携帯情報端末（ＰＤＡ）、パームトップなどの数種類の装置に関して言及している。これらの装置の全ては、異なる種類のコンピュータシステムである。
メモリユニット１３、１４、１５、１６、１７は、プロセッサー１２によって読み取り可能、かつ実行可能なプログラムラインを有する。プログラミングラインは、下記の一又は複数の方法を実行するための機能を、コンピュータ１０に提供するようなものである。
上記のように、コンピュータ１０は通信リンクによって、試料分析装置３０、３２に接続される。試料分析装置３０、３２は、個体の血液試料、その他の生体試料を受けるように実装され、血液試料に関する測定を実行する。試料分析装置３０、３２は、例えば、ｉ）Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、ii）リウマチ因子の有無、及び／又はiii）抗ＣＣＰ抗体の有無などの臨床パラメータ値のセットを血液試料より測定するように実装される。
図１の実施形態において、例えば、上記のパラメータｉ）〜 iii）のような臨床パラメータのセットに関する臨床パラメータ値を測定するために、試料分析装置３０、３２より、血液試料の測定に関するデータ信号を受信するようにコンピュータ１０が実装される。一実施形態において、コンピュータ１０と試料分析装置３０との接続は、直接に有線、若しくは無線接続３２を介して、又はネットワーク２７を経由するような、有線、及び／又は無線双方向通信リンクを有する。もう一つの方法として、臨床パラメータ値が異なる試料分析装置によって測定される場合において、コンピュータ１０は異なる試料分析装置３０に対して各々、接続するように複数の接続を、また有する。
コンピュータ１０は、試料分析装置３０、３２によって測定される臨床パラメータの少なくとも一つを読み取り、少なくとも一つの臨床パラメータをメモリユニット１３、１４、１５、１６、１７に格納するために実装される。
メモリ１３、１４、１５、１６、１７、キーボード１８及びマウス１９のような入力デバイス、又は、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク２３、又はＣＤ ＲＯＭ２４等を読み込む一又は複数の読み取り装置２２からの、少なくとも一つの臨床パラメータを読み込むことによって、コンピュータ１０は臨床パラメータの少なくとも一つを、また測定する。
コンピュータ１０は、例えば、患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、及び腫脹関節数の少なくとも１つを含む、付加的な臨床パラメータ値のセットを受信するために、さらに実装される。他の実施形態においては、より少ない又は追加の臨床パラメータがコンピュータ１０により受信され、リウマチ関節炎の発症の予測リスクを策定するために使用される。一実施形態において、付加的な臨床パラメータ値はグラフィカルユーザーインターフェース、すなわちディスプレイデバイス２０に表示される情報に応じて、例えば、キーボード、及び／又はマウスのような、一又は複数の入力デバイスを用いて、コンピュータ１０に入力される。例えば、グラフィカルユーザーインターフェースは、ユーザーに複数の臨床パラメータ値の各々の入力を促すように環境が設定される。一実施形態において、入力された臨床パラメータ値の各々は、リウマチ関節炎発症の予測リスクを測定するために用いられる。他の実施形態において、選択された臨床パラメータ値はリウマチ関節炎発症の予測リスクを測定するために用いられる（本明細書において、「予測リスク」と称する）。一実施形態において、グラフィカルユーザーインターフェースに入力され、コンピュータ１０によって処理される臨床パラメータ値の数が増加すると予測リスクの信頼性も向上する。このように予測リスクがわずか２つの臨床パラメータ値に基づいて決定されるが、予測リスクを決定する際に付加的な臨床パラメータ値が受信され、検討されると、予測リスクの信頼度は向上する。
一実施形態において、コンピュータ１０はメモリ１３、１４、１５、１６、１７、キーボード１８、及びマウス１９のような入力デバイス、又は、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク２３、又はＣＤ ＲＯＭ２４等を読み込む一又は複数の読み取り装置２２からの、付加的なパラメータ値を読み込むように実装される。
上記のように、コンピュータ１０は、少なくとも２つの臨床パラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症の予測リスクを測定するために実装される。コンピュータ１０により、ディスプレイ２０、及びプリンター２１のような、一又は複数の出力デバイスを使用することで、予測リスク値を出力する。コンピュータ１０は、ネットワーク２７経由で、他のコンピュータシステム（図示されていない）に予測リスク値を送信するために、また実装される。
一実施形態において、予測リスクはリモートコンピューティングシステムに送信され、グラフィカルユーザーインターフェースを介して、ユーザーに表示される。他の実施形態においては、予測リスクは電子メールを利用して、患者、医師、及び／又は他のコンピューティングシステムに送信される。別の実施態様においては、個人及び／又は医師に、ファクシミリで送信又は印刷して送付する。ある実施形態において、各々の臨床パラメータ値に関連したリスク値と患者に関する総リスク値が、コンピュータ１０より別のコンピューティングデバイスに、また送信される。一実施形態において、予測リスク値はサーバー４０に格納され、個体及び医療関係者のような、予測リスクを閲覧するための、正当な権限を有するユーザーにアクセス可能とする。
図２は、本発明の実施形態に従って、コンピュータ１０、又は他のコンピューティングデバイスにより実行される、フローチャートの順序を図式的に示している。実施形態に応じて、以下に記載されている特定の動作が除外されたり、その他の動作が追加されたり、また動作順序が変更される。
最初の動作１００において、コンピュータ１０は処理の実行を開始する。当該動作は、例えばディスプレイデバイス２０に表示されるグラフィカルユーザーインターフェースに、ユーザーが入力することにより始動する。
次の動作１０１においてコンピュータ１０は、試料分析装置３０、３２を使用して、少なくとも臨床パラメータの一つを測定する。当該動作は、１０１ａ）プロセッサー１２が、試料分析装置３０、３２に対して、血液試料の測定値に関連するデータ信号を、プロセッサー１２に出力するように要求するステップ、１０１ｂ）プロセッサー１２がデータ信号を受信するステップ、１０１ｃ）プロセッサー１２が（任意で）測定値に関連するデータ信号をメモリ１３、１４、１５、１６、１７に格納するステップを含む。好ましい実施形態において、試料分析装置３０、３２から受信されるデータ信号は、各々の一又は複数の臨床パラメータに関連するパラメータ値、例えば、血液試料におけるＣ反応性タンパク質の血清濃度、血液試料におけるリウマチ因子の有無を示すようなパラメータ値を含む。一実施形態において、動作１０１ａ）は、例えば、上記 ｉ）〜 iii）の臨床パラメータに関する臨床パラメータ値など、臨床パラメータ値のセットの測定に関連する、血液試料に関する特定の測定を実行するように、プロセッサー１２は試料分析装置３０、３２に要求する動作を、また含む。
次の動作１０２において、プロセッサー１２は、一又は複数の上述した入力デバイス、あるいはメモリ１３、１４，１５、１６、１７に既に格納されている関連データを使用して、付加的な臨床パラメータ値の少なくとも一つを測定する。上述したように、付加的な臨床パラメータ値は、グラフィカルユーザーインターフェースを介して、コンピュータ１０のようなコンピューティングデバイスに入力される。一実施形態において、付加的な臨床パラメータ値は、個人からのコメントに応じて、介護士によってコンピュータ１０に入力される。他の実施形態においては、ユーザーインターフェースは、個体が当該方法に使用する付加的な臨床パラメータを入力することができるように、コミュニケーションネットワーク上のコンピュータを介して個体が利用することができる。
更なる動作１０３において、コンピュータ１０は、上記、動作１０１及び１０２において測定される、臨床パラメータ値及び付加的な臨床パラメータ値の少なくとも２つの各々を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることによって、個体のリウマチ関節炎の発症の予測リスクを測定する。これらのリスク値は、個体の総リスク値を測定するために、組み合わせられる。最終的に、総リスク値は、個体のリウマチ関節炎の発症の予測リスクに関連付けられる。一実施形態において、各々の臨床パラメータ値に関する値の範囲を特定のリスク値に関連付ける。他の実施形態において、特定の臨床パラメータに関するリスク値は、各々の臨床パラメータに関する特定の方式に従って測定される。一実施形態において、総リスク値は、臨床パラメータ値に関連する各々のリスク値の合計である。他の実施形態において、総リスク値は、一部のリスク値のみを用いることによって計算される。
一実施形態において、総リスク値の範囲は、個体がリウマチ関節炎を発症する予測リスクに各々関連付けられる。総リスク値の範囲数、及び当該範囲に関連する予測されるリスクの精度は、アプリケーションに依存して変動する。例えば、一実施形態において、２つの総リスク値範囲のみが用いられ、第一の範囲内にある総リスク値が、個体がリウマチ関節炎を発症する可能性があることを示す予測リスクに関連付けられ、第二の範囲内にある総リスク値が、個体がリウマチ関節炎を発症しない可能性が高いことを示す予測リスクに関連付けられる。他の実施形態において、総リスク値がリウマチ関節炎の発症するリスクを低、中、高とするような、３つの予測リスクの１つに関連付けられる。他の実施形態において、総リスク値が、例えば、５、１０、１５，２０等のいくつかの予測リスク得点に、各々関連付けられる。一実施形態において、予測リスク得点が、個体がリウマチ関節炎を発症する一定の確率として表せられる。一実施形態において、予測リスクは総リスク値が因数となる公式に基づいて測定される。本実施形態において、各々の総リスク値が異なる予測リスクとなるときには、総リスク値範囲は必要ではない。
一実施形態において、パラメータ値、又はパラメータ値の範囲に関連付けられた所定の予測リスク値は、メモリ１３、１４、１５、１６，１７に格納され、プロセッサー１２によってメモリ１３、１４、１５、１６、１７から読み出され、又は上記のように入力デバイスを使用することにより読み出される。
次の動作１０４において、ディスプレイ２０及びプリンター２１のような一又は複数の出力デバイスを使用することによって、又は電子メール、若しくは他のユーザーにアクセス可能なサーバーに予測リスクを格納することにより、他のコンピュータシステム（図示されていない）に計算された予測リスクを送信することによって、コンピュータ１０は個体に関するリウマチ関節炎の発症する、計算された予測リスクを出力する。また、コンピュータ１０は、計算された予測リスク、及び／又はリスク値と当該総リスク値を、メモリ１３、１４、１５、１６，１７、又はサーバー４０に格納してもよい。
動作１０５において、処理の実行は終了する。必要に応じて、処理は再度処理を実行するように、動作１０１において再開される。
さらなる実施態様によると、試料分析装置３０、３２、及び／又はサーバー４０は、図２に記載されている処理を実行するように構成されたコンピュータ１０に関連する、上述したようなコンポーネントを備えたコンピュータを有する。このように、一実施形態において、試料分析装置３０、３２、及び／又はサーバー４０は、上記で測定された少なくとも２つの臨床パラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体がリウマチ関節炎を発症する予測リスク得点を計算することができる。
図３は、各々の臨床パラメータに関するパラメータ値の範囲に関連付けられたリスク値を例示した表３００である。図３の実施態様では、リスク値は各々９つの臨床パラメータに関連付けられている。他の実施形態において、多かれ少なかれ臨床パラメータはリスク値に関連付けられる。表３００はメモリデバイスに優先的に格納され、リストされているパラメータのいずれかに関するリスク値を測定するためにコンピュータ１０によってアクセスされる。表３００は、コンピュータ１０のメモリに、サーバー４０、又は試料分析装置３０、３２において格納される。他の実施形態において、表３００は、下記、図４に示されているような、印刷、又はグラフィカルユーザーインターフェースで閲覧される、ワークシート・フォーマットに変換される。
図３の実施態様において、１列目３１０は臨床パラメータを、２列目３２０は各々の臨床パラメータに関連する、想定されるパラメータ値を、３列目３３０はパラメータ値の各々の範囲に関連するリスク値をリストしている。一実施形態において、各々の、個体に割り当てられるリスク値は、個体のリウマチ関節炎の発症の予測リスクに関連する、総リスク値を測定するために合計される。下表は、個体Ａと個体Ｂの２つの個体に関する例示的パラメータ値及び表３００を用いて個体に割り当てられる関連するリスク値である。
上表に示されるように、個体Ａの総リスク値が７．５、一方、個体Ｂの総リスク値は１０となっている。一実施形態において、総リスク値が高いと、リウマチ関節炎を発症するリスクも高いことを示している。従って、本実施形態においては、個体Ｂは個体Ａよりもリウマチ関節炎を発症する可能性が高い。また一方で、他の実施形態においては、リスク得点の合計が低いと、リウマチ関節炎を発症するリスクが低いことを示している。
より詳細に以下で記載するように、これらの総リスク値は、個体に関するリウマチ関節炎を発症する、対応する予測リスクに各々関連付けられる。一実施形態において、個体に関する各々のパラメータ値は、グラフィカルユーザーインターフェースを介したコンピュータ１０等のコンピューティングデバイスに入力され、コンピューティングデバイスは、例えば、メモリに格納されている表３００にアクセスすることによって各々のパラメータ値に関連するリスク値を測定する。下記、図４に関する実施形態において、ユーザーは、特定のパラメータ値に関連するリスク値を手動で選択し、総リスク値を計算する。
図４は、臨床パラメータ値を記録し、リスク値を各々の臨床パラメータ値に関連付けるために使用される、チェックリスト４００を例示している。図４の実施形態において、例えば、医師のようなユーザーは、患者に関するチェックリスト３００にある情報を記録し、特定のパラメータ値に関連付けられたパラメータ値の各々に対してリスク値を割り当てる。図３及び図４の実施形態において、特定のパラメータは、各々のパラメータに関連付けられた特定のリスク値と同様に、個体の総リスク値を測定するために用いられる。また一方で、他の実施形態において、総リスク値を測定するために用いるパラメータは、より少なくても又はより多くてもよい。加えて、パラメータ値に関連付けられたリスク値は、個別の実施に左右されて高くも低くもなる。例えば、図３にリストされているパラメータの一部のみを用いる実施形態においては、特定のパラメータ値に関連付けられたリスク値は調整される。
図５は、総リスク値の関数として、リウマチ関節炎の発症の予測リスクを図示したグラフである。図５の実施形態において、縦軸は個体に関するリウマチ関節炎の発症の予測リスクを示しており、一方横軸は個体の総リスク値を示している。このように、総リスク値は図５のグラフを用いて、予測リスクに関連付けられる。例えば、上記図３の個体Ａに関する、７．５という総リスク値が計算された。図５のグラフを使用することにより、個体Ａの予測リスクが約６０％と割り当てられる（点５１０における交点を参照）。一実施形態において、６０％の予測得点は、個体がリウマチ関節炎を発症する可能性が６０％であることを示している。再度、図５のグラフを用いて、個体Ｂは総リスク値として１０を割り当てられたが、これは約９０％の予測リスクに対応する（点５２０における交点を参照）。このように、本実施形態において、個体Ｂのリウマチ関節炎の発症する確率が約９０％であることを示している。
一実施形態において、例えば図５において図示されているデータのような、予測リスクデータは、総リスク値を予測リスク値に変換するアルゴリズムとして表される。本実施形態において、一度総リスク値が測定されると、アルゴリズムは総リスク値を、個体がリウマチ関節炎を発症する予測リスクの割合に自動的に変換する。一実施形態において、各々のパラメータ値がコンピュータ１０によって入力され、又は受信されると、アルゴリズムは予測リスクを計算する。他の実施形態において、コンピュータ１０は、各々のパラメータ値の入力後に予測リスク得点を測定するためのアルゴリズムを実行するように構成される。従って、パラメータ値を入力する医師又はユーザーが、追加のパラメータ値をコンピュータ１０に入力した際の予測リスクの変化を見ることができる。
図６は予測リスク得点と関連する総リスク値を格納した表６００である。図６の実施形態において、総リスク値が４より小さい場合は予測リスク得点が“低”と関連付けられ、個体がリウマチ関節炎を発症する予測リスクが低いことを示している。本実施形態において、総リスク値が１０より大きい場合は予測リスク得点が“高”と関連付けられ、一方総リスク値が４〜１０の範囲にある場合には予測リスクが“中”と関連付けられる。
予測リスク得点は例示であり、後述のシステムと方法とともに使用される、予測リスク得点の範囲を制限することを目的としていない。例えば、ある実施形態において、予測リスク得点は百分率のような数値である。他の実施形態において、予測リスク得点は、例えば、Ａはリウマチ関節炎を発症するリスクが非常に低いことを、Ｆはリウマチ関節炎を発症するリスクが非常に高いことを示す、Ａ〜Ｆまでの等級を個体に付与するような、等級分けをすることと類似している。他の実施形態において、予測リスク得点のその他の類型は総リスク値に関連付けられ、個体に提供される。
下記は、パラメータ値をリスク値に、及びそれに関連する総リスク値を適切な予測リスク得点に関連付けるための特定のモデルの開発に関する記載である。以下の臨床試験データは、上記のモデルを作成する方法の例示として提供されるものであり、同様のモデルを開発するために用いられる他の方法、又はモデルに用いられるパラメータ、リスク値、若しくは予測リスク得点などを限定的なものとして意図するものではない。
一実施形態において、予測リスク得点モデルとして、最近関節炎を発症した患者１９００名以上の患者からなり、そのうち約１７００名について少なくとも１年の追跡調査を完了しているLeiden Early Arthritisクリニックでの発端コホートのものを用いた。当該コホートは、オランダの、居住者が４００，０００名以下の医療地域にある、リウマチに関する唯一の施設である、ライデン大学メディカルセンターのリウマチ科で１９９３年に開始された。関節炎が疑われた場合、患者を直接差し向けるように一般の開業医に推奨した（健康診断で関節炎が明らかになった患者も含まれた）。初診の際に様々な変数が収集された。リウマチ専門医は、種類、関節初期症状の位置及び分布、症状のある期間、並びに初期病状の経過のような、患者により報告されているような初期症状に関して、問い合わせのあった質問に回答した。喫煙歴及び家系が査定された。患者は、ビジュアルアナログスケール（０〜１００）で朝のこわばりを評価された。本研究では、朝のこわばりの程度のほうが識別子として適しているため、朝のこわばりの期間の代わりに朝のこわばりの程度を用いた。健康状態質問票（ＨＡＱ）により、障害のインデックスが作成された。圧痛関節及び腫脹関節に関する４４の関節数をカウントし、各々の関節を０〜１点で評価した。中手指節関節及び中足趾節関節（ＭＴＰ）の圧迫痛が記録された。赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩｇＭリウマチ因子（ＲＦ、ＥＬＩＳＡ）、及び環状シトルリン化ペプチド２（ＣＣＰ）に対する抗体を測定するために基準血液試料を回収した（ＥＬＩＳＡ, Immunoscan RA Mark 2, Euro-Diagnostica, Arnhem, The Netherlands）。抗ＣＣＰ抗体陽性率のカットオフレベルは、２５任意単位であった。手、及び足のレントゲン写真を作成し、Sharp - van der Heijde 法に従って、評価した。
５７０名の患者がＡＣＲの基準に従って分類され得ない関節炎を罹患していると診断され、未分化関節炎（ＵＡ）として確認された。１年の追跡調査後、全ＵＡ患者について、ＡＣＲの基準に従ってリウマチ関節炎又はその他の病気を発症したか否かを測定するために検査した。発端コホートのデザインが固有なために、追跡調査の期間は調査対象である個体範囲において、及び分析時期（２００５年７月）において相違した。ＵＡ患者の多数（９４％）について、１年以上（平均追跡調査期間：８年、ＳＤ＝３年）の追跡調査を行った。
最近発症したＵＡ患者で、メトトレキサート、又はプラシーボのいずれかを服用する、二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験においてプラセボ群に包含された患者（ｎ＝５５）は検証のために用いられた。ＥＡＣコホートにもまた包含された、ＵＡ患者を除外すると、３６名が未分化関節炎単独の患者となった。これらのうちの２名は、追跡調査が不能となった。各々の患者に関する、基準値からの進行得点（progression score）が計算され、１年の追跡調査後のリウマチ関節炎の発症が評価された。
リウマチ関節炎を発症した、又は発症しなかった未分化関節炎の患者は名義変数に関するχ2乗（カイ二乗）検定、及び連続変数に関するスチューデントｔ 検定を使用することにより比較された。罹患期間が分類された。その後に、全ての臨床変数は、１年の追跡調査での病気の診断結果（リウマチ関節炎、又はリウマチ関節炎ではない）を従属変数として、ロジスティック回帰分析において予想される説明変数として入力された。後退的選択手順を使用することにより、削除基準を ｐ ＞ ０．１０ として、最も重要な独立変数が特定された。ロジスティック回帰モデルでは、ＲＡの発症が予測される可能性は、予測指標（Ｂｌ＊ｘｌ＋Ｂ２＊ｘ２＋Ｂ３＊ｘ３・・・Ｂｋ＊ｘｋ）による共変量に関係する。共変量のＢ（回帰係数）は、関連する変数の予測能力の相対的な大きさを推定値として示している。各々の被検者に関する、リウマチ関節炎の発症する可能性が予測指標を用いて計算された。連続変数（年齢、ＶＡＳ値、圧痛関節数、腫脹関節数、ＣＲＰ）に関する効果は連続変数及び分類された変数の双方より検討された。対応する回帰係数が類似した場合、カテゴリーを統合した。ＶＡＳで測定した朝のこわばりに関するデータは１６０名の被検者、抗ＣＣＰ抗体に関するデータは６４名の被検者、罹患期間に関するデータは２２名の被検者で不足していた。ロジスティック回帰分析から、これらの被検者が除外されることを回避するために、中央値が補定された。８名の患者に関しては、次の変数（リウマチ因子（ｎ＝１）、ＣＲＰ （ｎ＝１）、圧痛関節数 （ｎ＝５）、腫脹関節数（ｎ＝４））の一又は複数が不足していたために、多変数回帰分析は５６２名のＵＡ患者のデータを用いることにより実施された。
簡易的な予測ルールを設定するために、予測変数の回帰係数は、 ．５又は ．０で終了し、 ．５又は ．０の近い方の数になるように概算して加重点（weighted score）を得、その後に独立予測変数を合計した。計算された総リスク値は、リウマチ関節炎へと進行したことが観察された割合と比較された。総リスク値のカットオフ値のいくつかについて陽性及び陰性予測値を測定した。診断能力を評価するために、受診者動作特性（ＲＯＣ）曲線が構成された。ＲＯＣ曲線下の面積（ＡＵＣ）は、モデルの総合的、特徴的な能力に関する評価基準を提供した。妥当性確認として、交差検定が過剰適合に関する制御のために実行された。交差検定は予測状況を模倣し、各々の観察のために他の（ｎ−１） の観察結果に基づいた総リスク値を得る。モデルを有効にするために、ＲＯＣ曲線を外部の検証コホートと同様に交差検定予測を使用して作成した。
ＵＡ患者５７０名のうち、１７７名の患者が追跡調査期間の一年目にリウマチ関節炎を発症し、９４名の患者がその他のリウマチ性疾患を発症し、１４９名の患者が分類されない状態のままであり、また、１５０名の患者がＤＭＡＲＤを服用せずに炎症がなかったことから、外来受診が不要となることによって定義付けられる臨床的寛解期となった。他のリウマチに関する病気の患者、未分化関節炎の患者、寛解状態にある患者を非ＲＡグループ（ｎ＝３９３）としてまとめた。
ＲＡを発症した、及び発症しなかったＵＡ患者の特性は、表１において比較される。単変量解析において、喫煙以外の全ての変数はＲＡの進行に著しく関連していた。
ロジスティック回帰において、ＲＡの発症に関する独立予測変数である、年齢、性別、患部関節の位置（小／大関節、対称性／非対称性、上肢／下肢）、朝のこわばり、圧痛関節数及び腫脹関節数、ＣＲＰ濃度、ＲＦ、及び抗ＣＣＰ抗体の分析が行われた（表２）。得られたモデルは説明変数（Nagelkerke R２）の割合として０．５７を有することなり、カットオフ値として予測確率が０．５とされたとき、患者の８３％を正確に予測した。簡易化した総リスク値に関する係数は、表２に記載されている。このように、一実施形態において、コンピューティングデバイスは表２に示されている係数を用いて、個体の総リスク値を決定する。
図４に関して上述したように、ワークシートは複数のリスク値より、総リスク値を計算するのに用いられる。図４の実施形態では、総リスク値は０から１４までの範囲にあり、値が高くなるほどＲＡを発症するリスクが高くなる。各々のＵＡ患者に関して、総リスク値が計算された。この研究において、総リスク値が３以下である全てのＵＡ患者は１年の追跡調査期間でＲＡが進行せず、総リスク値が１１以上の全てのＵＡ患者は同期間内においてＲＡが進行することとなった。中間得点（４〜１０）を有する患者では、得点が高くなるにつれＲＡに進行する頻度が高くなった。以下の表３は、総リスク値の幾つかのカットオフ値に関する、ＲＡが進行した患者の百分率を示している。例えば、５．０と９．０がカットオフ値として選択された場合、得点が５．０以下のＵＡ患者の９７％がＲＡを発症することはなく、得点が９．０以上のＵＡ患者の８４％でＲＡが進行した。カットオフ値が６．０と８．０であった場合、得点が６．０以下のＵＡ患者の９１％がＲＡを発症することがなく（陰性予測値９１％）、得点が８．０以上のＵＡ患者の８４％がＲＡの進行に該当した（陽性予測値８４％）。これらのカットオフ値に関して、１４５名のＵＡ患者（２５％）は６．０〜８．０の得点を有しており、これらの患者に関して充分な予測がなされないことを示していた。１年の追跡調査後に、２５％のＵＡ患者はＲＡに関する１９８７年のＡＣＲ基準を充足しなかったが、その後の疾病経過でＲＡを発症した。これらの患者は、総リスク値の中央値である５．７（四分位範囲４．８〜６．２）を有し、当該値は１年間の追跡調査でＲＡを発症した、及び発症しなかった、ＵＡ患者の得点の間にある（各々、中央値 ７．７、四分位範囲 ６．６〜８．８、及び中央値 ４．６、四分位範囲 ３．３〜５．９）。
ロジスティック回帰モデルの識別能力及び予測ルールは、ＲＯＣ曲線で評価された。いずれもＡＵＣの０．８９（ＳＥ０．０１４）を有する。ロジスティック回帰モデルのＡＵＣ、及び予測ルールが同等であるという結果は、ロジスティック回帰モデルからの予測ルールの導出において、識別能力における損失は含まれなかったことを示している。
交差検定は、過剰適合を調整するために用いられた。手順は他の患者コホートを用いて作成したモデルに基づいて、各々の患者に関する、ＲＡを発症する可能性を作成した。交差検定予測のＡＵＣは総リスク値のＡＵＣである０．８７とほとんど等しく、０．８７（ＳＥ ０．０１５）は過剰適合が主要な問題ではないことを示している。
検証コホートにおいて、ＵＡ患者の４７％は１年の追跡調査後にＲＡが進行した。ＲＡが進行したＵＡ患者は総リスク値の中央値として８．０を有し（四分位数６．１〜９．１）、ＲＡを発症しなかった患者は総リスク値の中央値として４．６を有した（四分位数３．５〜５．５）。総リスク値が６．０以下の患者の９４％はＲＡが進行せず、ＲＡの発症は総リスク値が６より大きい患者の８３％で観察された。８．０以上の得点を有する全ての患者はＲＡが進行し、８未満の患者の７８％はＲＡを発症しなかった。検証コホートのＡＵＣは、０．９７（ＳＥ ０．０２４）であった。
現在のＲＡの治療に関する根拠が、ＲＡに関する１９８７年のＡＣＲ基準を充足する患者を用いた、多数の試行に基づいているため、これらの基準の要件を結果に使用した。例えば、病気の持続と緩和などの、別の成果測定が検討される。しかしながら、ＡＣＲ基準の要件を結果に使用すると、ＡＣＲ基準の項目が予測変数としての結果を想定しているために誤差が生じる。また一方で、複数の研究では、ＡＣＲ基準自体がＵＡ患者において低い識別能力を有することを示しており、現在の予測ルールの変数の一部のみがＡＣＲ基準に含まれる項目となっている。長期にわたる／持続的な病気（平均罹患期間：８年）を患うＲＡ患者に基づいて、ＡＣＲ基準が公式化され、また、これらの患者において、報告された寛解率は低い（１０〜１５％）ので、結局、予測ルールの結果が、ＲＡ診断結果、又は疾患の持続性であるかどうかについては、おそらく大きな差異はない。
ＵＡ患者がＲＡの進行を妨げる薬を用いて治療されていた場合、誤った分類が生じていた可能性がある。誤った分類のケースにおいて、通常においてはＲＡが進行した患者は、現状非ＲＡとして分類される。誤って分類された、恐らくＲＡを発症しやすいような総リスク値の高い、患者の除外は現在の予測ルールの識別能力を向上させることに帰着する。
ある実施形態において、総リスク値の陽性及び陰性予測値は、選択されたカットオフ値のレベルに依存する。上位と下位のカットオフ値が８．０と６．０であった場合に、対応する陽性予測値と陰性予測値は各々、８４％と９１％であった。元のコホートにおいて、２５％の患者は総リスク値が６．０〜８．０の間にあって、これらの患者はＲＡを発症する可能性、若しくは発症しない可能性が同程度であった。検証コホートにおいては、総リスク値はより良く判別された；総リスク値が８．０以上である、患者の１００％がＲＡを進行することとなり、総リスク値が６．０以下である、患者の９４％がＲＡを発症しなかった。
前述の説明は、本発明の実施の形態について詳述している。明細書において、記載した内容がどんなに詳細な内容であったとしても、本発明は多くの方法で実施することが可能であることを理解されるであろう。さらに上述されているように、本発明の任意の特徴又は態様を記載するとき、特定の専門用語の使用は、特定の特徴、又は当該用語に関連する発明の態様を包含することを制限するために、明細書において再定義されることを、意図しているわけではないことに留意すべきである。発明の範囲は、添付した特許請求の範囲及び任意の均等な内容に従って解釈される。
[参考文献]
以下の参考文献の各々は、全ての目的において、それら全体で参考として組み込まれる。
1. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al. Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med. 2004;350(18):1828-37.
2. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506-14.
3. Lard LR, Visser H, SpeyerI, et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med. 2001; 111(6):446-51.
4. Goekoop-Ruiterman YP, De Vries-Bouwstra JK, Allaart CF et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;(11):3381-90.
5. Nell V, Machold KP, Eberl G, Stramm TA, Uffman M, Smolen JS. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (oxford) 2004;43:906-14.
6. van Aken J, Van Dongen H, le Cessie S, Allaart CF, Breedveld FC, Huizinga TW. Long-term outcome of rheumatoid arthritis that presented with undifferentiated arthritis compared to rheumatoid arthritis at presentation - an observational cohort study. Ann Rheum Dis. 2006;65(1):20-5.
7. Tunn EJ, Bacon PA. Differentiating persistent from self-limiting symmetrical synovitis in an early arthritis clinic. Br J Rheumatol. 1993;32(2):97-103.
8. Harrison BJ, Symmons DP, Brennan P, Barrett EM, Silman AJ. Natural remission in inflammatory polyarthritis: issues of definition and prediction.
Br J Rheumatol. 1996;35(11):1096-100.
9. van Dongen H, van Aken J, Lard LR, et al. Treatment of Patients with Undifferentiated Arthritis with Methotrexate: a Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial to Prevent Evolvement into RA. ACR 2005, abstract (479)L4.
10. Machold KP, Stamm TA, Eberl GJ, et al. Very recent onset arthritis-clinical, laboratory, and radiological findings during the first year of disease. J Rheumatol. 2002;29(11):2278-87.
11. van Aken J, van Bilsen JH, Allaart CF, Huizinga TW, Breedveld FC. The LeidenEarly Arthritis Clinic. Clin Exp Rheumatol. 2003;21(5 Suppl 31):S100-5.
12. Hazes JM, Hayton R, Silman AJ. A re-evaluation of the symptom morning stiffness. J Rheumatol 1993;20:1138-42.
13. Vliet Vlieland Th P, Zwinderman AH, Breedveld FC, Hazes JM. Measurement of morning stiffness in rheumatoid arthritis clinical trials. J Clin Epidemiol 1997;50:757-63.
14. Van Riel PL, van Gestel AM, Scott DG. In EULAR handbook of clinical assessments in rheumatoid arthritis. Alphen aan den Rijn, The Netherlands: Van Zuiden Communications; 2000, 10-11.
15. Van der Heijde DM. Plain X-rays in rheumatoid arthritis: overview of scoring methods, their reliability and applicability. Baillieres Clin Rheumatol. 1996;10:435-53.
16. Harrell FE, Lee KL, Mark DB. Multivariate prognostic models, evaluating assumptions and accuracy, and measuring and reducing errors. Stat Med. 1996;15:361-87.
17. Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM.. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(2):357-65.
18. Harrison BJ, Symmons DP, Barrett EM, Silman AJ. The performance of the 1987 ARA classification criteria for rheumatoid arthritis in a population based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. American Rheumatism Association. J Rheumatol. 1998;25(12):2324-30.
19. Harrison B, Symmons D. Early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register with a review of the literature. II. Outcome at three years. Rheumatology (Oxford). 2000;39(9):939-49.
20. Symmons DP, Hazes JM, Silman AJ. Cases of early inflammatory polyarthritis should not be classified as having rheumatoid arthritis J Rheumatol. 2003;30(5):902-4.
21. Green M, Marzo-Ortega H, McGonagle D, et al. Persistence of mild, early inflammatory arthritis: The importance of disease duration, rheumatoid factor, and the shared epitope. Arthritis Rheum. 1999;42:2184-88.
22. Linn-Rasker SP, Allaart CF, Kloppenburg M, Breedveld FC, Huizinga TWJ. Sustained remission in a cohort of patients with RA: association with absence of IgM-rheumatoid factor and absence of anti-CCP antibodies. Int J Advances Rheumatology. 2004;2 (4):4-6.
23. van der Helm-van Mil AH, Dieude P, Schonkeren JJ, Cornelis F, Huizinga TW. No association between tumour necrosis factor receptor type 2 gene polymorphism and rheumatoid arthritis severity: a comparison of the extremes of phenotypes. Rheumatology (Oxford). 2004;43(10):1232-4.
24. Aletaha D, Breedveld FC, Smolen JS. The need for new classification criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2005:52:3333-36.
25. Visser H. Early diagnosis of rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2005:19(1):55-72.
26. Morel J, Combe B. How to predict prognosis in early rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2005:19(1):137-46.
以下の参考文献の各々は、全ての目的において、それら全体で参考として組み込まれる。
1. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al. Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med. 2004;350(18):1828-37.
2. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506-14.
3. Lard LR, Visser H, SpeyerI, et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med. 2001; 111(6):446-51.
4. Goekoop-Ruiterman YP, De Vries-Bouwstra JK, Allaart CF et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;(11):3381-90.
5. Nell V, Machold KP, Eberl G, Stramm TA, Uffman M, Smolen JS. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (oxford) 2004;43:906-14.
6. van Aken J, Van Dongen H, le Cessie S, Allaart CF, Breedveld FC, Huizinga TW. Long-term outcome of rheumatoid arthritis that presented with undifferentiated arthritis compared to rheumatoid arthritis at presentation - an observational cohort study. Ann Rheum Dis. 2006;65(1):20-5.
7. Tunn EJ, Bacon PA. Differentiating persistent from self-limiting symmetrical synovitis in an early arthritis clinic. Br J Rheumatol. 1993;32(2):97-103.
8. Harrison BJ, Symmons DP, Brennan P, Barrett EM, Silman AJ. Natural remission in inflammatory polyarthritis: issues of definition and prediction.
Br J Rheumatol. 1996;35(11):1096-100.
9. van Dongen H, van Aken J, Lard LR, et al. Treatment of Patients with Undifferentiated Arthritis with Methotrexate: a Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial to Prevent Evolvement into RA. ACR 2005, abstract (479)L4.
10. Machold KP, Stamm TA, Eberl GJ, et al. Very recent onset arthritis-clinical, laboratory, and radiological findings during the first year of disease. J Rheumatol. 2002;29(11):2278-87.
11. van Aken J, van Bilsen JH, Allaart CF, Huizinga TW, Breedveld FC. The LeidenEarly Arthritis Clinic. Clin Exp Rheumatol. 2003;21(5 Suppl 31):S100-5.
12. Hazes JM, Hayton R, Silman AJ. A re-evaluation of the symptom morning stiffness. J Rheumatol 1993;20:1138-42.
13. Vliet Vlieland Th P, Zwinderman AH, Breedveld FC, Hazes JM. Measurement of morning stiffness in rheumatoid arthritis clinical trials. J Clin Epidemiol 1997;50:757-63.
14. Van Riel PL, van Gestel AM, Scott DG. In EULAR handbook of clinical assessments in rheumatoid arthritis. Alphen aan den Rijn, The Netherlands: Van Zuiden Communications; 2000, 10-11.
15. Van der Heijde DM. Plain X-rays in rheumatoid arthritis: overview of scoring methods, their reliability and applicability. Baillieres Clin Rheumatol. 1996;10:435-53.
16. Harrell FE, Lee KL, Mark DB. Multivariate prognostic models, evaluating assumptions and accuracy, and measuring and reducing errors. Stat Med. 1996;15:361-87.
17. Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM.. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(2):357-65.
18. Harrison BJ, Symmons DP, Barrett EM, Silman AJ. The performance of the 1987 ARA classification criteria for rheumatoid arthritis in a population based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. American Rheumatism Association. J Rheumatol. 1998;25(12):2324-30.
19. Harrison B, Symmons D. Early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register with a review of the literature. II. Outcome at three years. Rheumatology (Oxford). 2000;39(9):939-49.
20. Symmons DP, Hazes JM, Silman AJ. Cases of early inflammatory polyarthritis should not be classified as having rheumatoid arthritis J Rheumatol. 2003;30(5):902-4.
21. Green M, Marzo-Ortega H, McGonagle D, et al. Persistence of mild, early inflammatory arthritis: The importance of disease duration, rheumatoid factor, and the shared epitope. Arthritis Rheum. 1999;42:2184-88.
22. Linn-Rasker SP, Allaart CF, Kloppenburg M, Breedveld FC, Huizinga TWJ. Sustained remission in a cohort of patients with RA: association with absence of IgM-rheumatoid factor and absence of anti-CCP antibodies. Int J Advances Rheumatology. 2004;2 (4):4-6.
23. van der Helm-van Mil AH, Dieude P, Schonkeren JJ, Cornelis F, Huizinga TW. No association between tumour necrosis factor receptor type 2 gene polymorphism and rheumatoid arthritis severity: a comparison of the extremes of phenotypes. Rheumatology (Oxford). 2004;43(10):1232-4.
24. Aletaha D, Breedveld FC, Smolen JS. The need for new classification criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2005:52:3333-36.
25. Visser H. Early diagnosis of rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2005:19(1):55-72.
26. Morel J, Combe B. How to predict prognosis in early rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2005:19(1):137-46.
Claims (40)
- 未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するか否かを予測する方法であって、
ａ）個体に関する、以下の臨床パラメータ値からなる群より選択される、少なくとも一つの臨床パラメータ値を測定するステップ、
i)Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくは高感度Ｃ反応性タンパク質（ＨＳ ＣＲＰ）の血清濃度、又は赤血球沈降速度(ＥＳＲ)
ii)リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価
iii)抗ＣＣＰ抗体の有無、又は抗ＣＣＰ抗体価
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した程度、圧痛関節数、及び腫脹関節数からなる群より選択される、少なくとも一つの、個体に関する付加的な臨床パラメータ値のセットを測定するステップ、
ｃ）ステップａ）とｂ）により測定されるパラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値と相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症のリスクを予測するステップ、
を含む方法。 - グループａ）の少なくとも１つのパラメータ値とグループｂ）の少なくとも１つのパラメータ値とを測定する、請求項１記載の方法。
- グループａ）の少なくとも２つのパラメータ値を測定し、グループｂ）のパラメータ値を測定しない、請求項１記載の方法。
- グループａ）のパラメータ値を測定せず、グループｂ）の少なくとも２つのパラメータ値を測定する、請求項１記載の方法。
- ステップａ）が、個体の生体試料を提供し、i)Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくは高感度Ｃ反応性タンパク質（ＨＳ ＣＲＰ）の血清濃度、又は赤血球沈降速度(ＥＳＲ)、ii)リウマチ因子の有無、又はリウマチ因子自己抗体価、iii)抗ＣＣＰ抗体の有無、又は抗ＣＣＰ抗体価、をインビドロで測定することを含む、請求項１記載の方法。
- 付加的な臨床パラメータ値のセットが、患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、及び腫脹関節数の測定からなる、請求項１又は２記載の方法。
- 予測得点が各々のパラメータ値に関する総リスク値として計算される、請求項６記載の方法。
- 各々のパラメータ値に割り当てられたリスク値が以下のａ）〜ｉ）で設定されている値の５０％から１５０％であり、予測得点の最大値が１００歳の場合に１４となる、請求項７記載の方法。
ａ）Ｃ反応性タンパク質が５ｍｇ／Ｌ未満の場合 ０;
Ｃ反応性タンパク質が５〜５０ｍｇ／Ｌの場合 ０．６;
Ｃ反応性タンパク質が５０ｍｇ／Ｌより多い場合 １．６;
ｂ）リウマチ因子が存在しない場合 ０;
リウマチ因子が存在する場合 ０．８;
ｃ）抗ＣＣＰ抗体が存在しない場合 ０;
抗ＣＣＰ抗体が存在する場合 ２．１;
ｄ）各々の年齢に対して ０．０２;
ｅ）男性の場合 ０;
女性の場合 ０．８;
ｆ）手や足の小関節を含めた場合 ０．６;
対称性障害である場合 ０．５;
上肢が関与する場合 ０．８;
上肢及び下肢の場合 １．３;
ｇ）朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６ｍｍ未満である場合 ０;
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６−９０ｍｍである場合 １;
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０ｍｍよりも長い場合 ２．２;
ｈ）圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．６;
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １．２;
ｉ）腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．４;
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
- 各々のパラメータ値に割り当てられたリスク値が以下のａ）〜ｉ）で設定されている値の７５％から１２５％までの間となる、請求項８記載の方法。
ａ）Ｃ反応性タンパク質が５ｍｇ／Ｌ未満の場合 ０;
Ｃ反応性タンパク質が５〜５０ｍｇ／Ｌの場合 ０．５;
Ｃ反応性タンパク質が５０ｍｇ／Ｌより多い場合 １．５;
ｂ）リウマチ因子が存在しない場合 ０;
リウマチ因子が存在する場合 １;
ｃ）抗ＣＣＰ抗体が存在しない場合 ０;
抗ＣＣＰ抗体が存在する場合 ２;
ｄ）各々の年齢に対して ０．０２;
ｅ）男性の場合 ０;
女性の場合 １;
ｆ）手や足の小関節を含めた場合 ０．５;
対称性障害である場合 ０．５;
上肢が関与する場合 １;
上肢及び下肢の場合 １．５;
ｇ）朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６ｍｍ未満である場合 ０;
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが２６〜９０ｍｍである場合 １;
朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さが９０ｍｍよりも長い場合 ２;
ｈ）圧痛関節数が４〜１０である場合 ０．５;
圧痛関節数が１０よりも大きい場合 １;
ｉ）腫脹関節数が４〜１０である場合 ０．５;
腫脹関節数が１０より大きい場合 １
- 個体の予測得点を、所定の確率分布に従って予測得点に関連するリスクに相関させることによって、個体のリウマチ関節炎の発症に関する予測リスクを測定する、請求項８又は９記載の方法。
- 所定の確率分布が、図５として図示されている確率分布である、請求項１０記載の方法。
- 個体が、最近発症した未分化関節炎、診断においてリウマチ関節炎と推定されたが確認がなされていないリウマチ関節炎、又はＡＣＲ若しくはその他の基準に従って診断されたリウマチ関節炎、を患う個体である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
- 未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するか否かを予測する方法であって、
ａ）個体に関する、以下の臨床パラメータ値からなる群より選択される、少なくとも１つの臨床パラメータ値より構成される臨床パラメータ値のセットをコンピュータで受信するステップ、
i)Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくはＨＳ ＣＲＰの血清濃度、又はＥＳＲ
ii)リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価を示す指標
iii)抗ＣＣＰ抗体の有無、又は抗ＣＣＰ抗体価を示す指標
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、及び腫脹関節数の少なくとも１つを含む、個体に関する付加的な臨床パラメータ値のセットを前記コンピュータで受信するステップ、
ｃ）各々のパラメータ値、及び付加的な臨床パラメータを、各々の特定のパラメータ値に関連するリスク値に相関させるステップ、
を含むことを特徴とする方法。 - プロセッサー及びメモリを有し、前記プロセッサーが前記メモリからリードし、及び前記メモリにライトするために実装され、前記メモリが、未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するかどうかを予測する方法を実行するためのキャパシティを前記プロセッサーに供給するために配列されたデータと命令とを含むコンピュータであって、
ａ） 個体に関する、以下の臨床パラメータ値の少なくとも１つを含む臨床パラメータ値を測定するステップ、
i)Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくは高感度Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、又は赤血球沈降速度
ii)リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価を示す指標
iii)抗ＣＣＰ抗体の有無、又は抗ＣＣＰ抗体価を示す指標
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、腫脹関節数の少なくとも１つを含む、付加的な臨床パラメータ値のセットを測定するステップ、
ｃ）ステップａ）とｂ）により測定されるパラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症の予測リスクを測定するステップ、
を含むことを特徴とするコンピュータ。 - 生体試料の分析データ信号を受信するために、試料分析装置に接続する入力を備え、プロセッサーが、臨床パラメータとしての、
i)Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくは高感度Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、又は赤血球沈降速度、
ii)リウマチ因子の有無、又はリウマチ因子自己抗体価、
iii)抗ＣＣＰ抗体の有無、又は前記試料の抗ＣＣＰ抗体価、
を前記分析データ信号から測定するために実装される、請求項１４記載のコンピュータ。 - プロセッサーが、各々のパラメータ値に関する総リスク値としての予測得点を計算するために実装される、請求項１４記載のコンピュータ。
- プロセッサーが、個体の予測得点を、所定の確率分布に従って前記予測得点に関連するリスクに相関させることによって、個体のリウマチ関節炎の発症に関する予測リスクを測定するために実装される、請求項１６記載のコンピュータ。
- 所定の確率分布が、図５として図示されている確率分布である、請求項１７記載のコンピュータ。
- 請求項１４〜１８のいずれかに記載のコンピュータを備えた、試料分析装置。
- データ及び命令を含み、コンピュータのメモリにロードされるように実装されたコンピュータプログラムプロダクトであって、未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症するかどうかを予測する方法を実行するためのキャパシティを前記コンピュータに提供するために前記データ及び命令が実装され、前記方法が以下のステップａ）〜ｃ）：
ａ）個体に関する、以下のi)〜iii）の臨床パラメータ値のうちの少なくとも２つの臨床パラメータ値のセットを受信するステップ、
i)Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくはＨＳ ＣＲＰの血清濃度、又はＥＳＲ
ii)リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価を示す指標
iii)抗ＣＣＰ抗体の有無、又は抗ＣＣＰ抗体価を示す指標
ｂ）患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、及び腫脹関節数の少なくとも１つを含む、付加的な臨床パラメータ値のセットを受信するステップ、
ｃ）ステップａ）とｂ）により測定されるパラメータ値を、各々の特定のパラメータ値に関連する所定のリスク値に相関させることにより、個体のリウマチ関節炎の発症の予測リスクを測定するステップ
を含むことを特徴とするコンピュータプログラムプロダクト。 - 請求項２０記載のコンピュータプログラムプロダクトを備えたデータ記憶媒体。
- 個体のリウマチ関節炎の発症に関する予測リスクを測定する方法であって、
ａ）個体に関する、少なくとも以下の２つからなる特性の受信、
Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくはＨＳ ＣＲＰの血清濃度、又はＥＳＲを示す指標、
リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価を示す指標、及び
抗ＣＣＰ抗体の有無、又は個体の血液試料中の抗ＣＣＰ抗体価を示す指標、
ｂ）各々の特性に応じたリスク値の決定、
ｃ）個体のリウマチ関節炎の発症に関する予測リスクの測定、すなわち少なくとも測定されたリスク値の一部に基づいた予測リスクの測定、
を含むことを特徴とする方法。 - 少なくともいくつかの特性が血液試料分析装置より受信される、請求項２２記載の方法。
- 個体が未分化関節炎と診断されている、請求項２２又は請求項２３記載の方法。
- 受信される特性が、患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、及び腫脹関節数の少なくとも一つの指標を包含する、請求項２２〜２４のいずれかに記載の方法。
- 少なくともいくつかの特性が、一又は複数のネットワークを介して、前記特性を通信するユーザーインタフェースに入力される、請求項２５記載の方法。
- 予測されるリスクを電子メールで送信することをさらに含む、請求項２２〜２６のいずれかに記載の方法。
- 許可されたユーザーにアクセス可能なサーバーへ予測リスクを送信することをさらに含む、請求項２２〜２７のいずれかに記載の方法。
- 許可されたユーザーが個体、及び個体にかかる医療従事者のうちの少なくとも１人を含む、請求項２８記載の方法。
- 予測リスクが、所定の期間内にリウマチ関節炎を発症する個体のリスクを示す、請求項２２〜２９のいずれかに記載の方法。
- 処理の割り当てが、リスク値を特性に関連付けたコンピュータメモリに格納されたデータにアクセスすることを含む、請求項２２〜３０のいずれかに記載の方法。
- 測定した予測リスクが、個体がリウマチ関節炎を発症する一定の確率として示される、請求項２２〜３２のいずれかに記載の方法。
- 未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症する、予測リスクを測定するためのシステムであって、
ａ）個体に関する、少なくとも以下の２つからなる特性の受信方法、
Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくはＨＳ ＣＲＰの血清濃度、又はＥＳＲを示す指標、
リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価を示す指標、及び
抗ＣＣＰ抗体の有無、又は個体の血液試料中の抗ＣＣＰ抗体価を示す指標
ｂ）各々の特性に応じたリスク値の決定方法、
ｃ）少なくとも決定されたリスク値の一部に基づいて、個体がリウマチ関節炎を発症する、予測リスクを測定する方法、
を含むことを特徴とするシステム。 - 未分化関節炎を患う個体がリウマチ関節炎を発症する、予測リスクを測定するためのシステムであって、
ａ）個体より提供された血液試料を分析し、以下の少なくとも２つの指標を測定するように構成された血液試料分析装置、
Ｃ反応性タンパク質の血清濃度、若しくはＨＳ ＣＲＰの血清濃度、又はＥＳＲを示す指標、
リウマチ因子自己抗体の有無、又はリウマチ因子自己抗体価を示す指標、及び
抗ＣＣＰ抗体の有無、又は個体の血液試料中の抗ＣＣＰ抗体価を示す指標、
ｂ）血液試料分析器によって測定された各種指標に対してリスク値を決定するように構成されたコンピューティングデバイスであって、各々の指標に関する値の範囲を各々のリスク値に関連付けた、メモリに格納されたデータにアクセスし、少なくとも決定されたリスク値の一部に基づいて、個体がリウマチ関節炎を発症する予測リスクを測定するためにさらに構成される、コンピューティングデバイス、
を含むことを特徴とするシステム。 - 血液試料分析装置が、コンピューティングデバイスより離れた位置に設置される、請求項３４記載のシステム。
- 指標が、コミュニケーションネットワーク接続を介して、コンピューティングデバイスに送信される、請求項３４又は請求項３５記載のシステム。
- 血液試料分析装置をコンピューティングデバイスに隣接して設置する、請求項３４記載のシステム。
- コンピューティングデバイスが、測定した予測リスクを示した、一又は複数の電子メッセージを送信するように、さらに構成される、請求項３４〜３７のいずれかに記載のシステム。
- コンピューティングデバイスとのデータ通信としてのウェブインターフェイスを介して、コンピューティングデバイスが指標を受信する、請求項３４〜３８のいずれかに記載のシステム。
- コンピューティングデバイスが、患者の年齢、患者の性別、関節の病状部位、朝のこわばりをＶＡＳで測定した長さ、圧痛関節数、及び腫脹関節数の少なくとも一つから示される指標に対してリスク値を決定するように、さらに構成される、請求項３４〜３９のいずれかに記載のシステム。
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Citations (1)
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2003061677A (ja) * | 2001-08-28 | 2003-03-04 | Olympus Optical Co Ltd | 全身性エリテマトーデスの感受性遺伝子およびその使用 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014505264A (ja) * | 2011-02-11 | 2014-02-27 | エグザジェン ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 全身性エリテマトーデスを診断する方法 |
| JP2018535488A (ja) * | 2015-10-27 | 2018-11-29 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． | 臨床データの特性を解析して患者コホートを生成するためのパターン発見視覚的解析システム |
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