JP2009517425A - Heteroaromatic sulfonamide prodrug - Google Patents
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Abstract
本発明は、複素芳香族リンカーを有する、下記一般式（I）：
で表されるスルホンアミドプロドラッグ類、それらの調製方法、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及び経口薬剤の製造のためへのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、カルボアンヒドラーゼに結合し、そしてそれらの酵素を阻害する。The present invention has the following general formula (I) having a heteroaromatic linker:
And the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and their use for the manufacture of oral drugs. The compounds of the present invention bind to and inhibit carboanhydrases.
Description
本発明は、下記一般式（I）：
[式中、Xは複素芳香族炭化水素である]で表されるスルホンアミドプロドラッグ類、それらのプロドラッグの調製方法、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及び経口薬剤の製造のためへのそれらの使用に関する。 For the production of sulfonamide prodrugs represented by [wherein X is a heteroaromatic hydrocarbon], methods for preparing these prodrugs, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and oral drugs Concerning their use to.
WO01/91797号から、基-SO2NR1R2を通して赤血球に結合され、そしてそこに蓄積するステロイド化合物は知られている。赤血球と血漿との間での化合物の濃度比は、10〜1000：１、好ましくは30〜1000：１であり、その結果、我々は赤血球におけるデポット（depot）の形成を言及する。赤血球への化合物の強い結合のために、肝臓通過の間の代謝が回避される。不都合なことには、示される用量を用いての低められた代謝にもかかわらず、治療に適した活性化合物レベルが提供されない。これについての理由は、赤血球への過度の強い結合、酵素により誘発される分解、及び低溶解性において調べられるべきである。 From WO 01/91797 steroid compounds are known which bind to and accumulate in erythrocytes through the group —SO 2 NR 1 R 2 . The concentration ratio of the compound between erythrocytes and plasma is 10 to 1000: 1, preferably 30 to 1000: 1, so that we refer to the formation of depots in erythrocytes. Due to the strong binding of the compound to the red blood cells, metabolism during the passage through the liver is avoided. Unfortunately, despite reduced metabolism with the indicated doses, therapeutically active compound levels are not provided. The reason for this should be investigated in excessive strong binding to red blood cells, enzyme-induced degradation, and low solubility.
経口投与でき、そして従来技術に比較して、低用量でさえ、治療に適した活性化合物レベルを保証する新規プロドラッグを入手することが本発明の目的である。
この目的は、スルファモイル基がカルボン酸エステル結合により複素芳香族スペーサーXを通して、開放されるべき薬剤に結合される、下記一般式（I）：
It is an object of the present invention to obtain new prodrugs that can be administered orally and guarantee levels of the active compound suitable for therapy even at low doses compared to the prior art.
This purpose is achieved by the following general formula (I), wherein the sulfamoyl group is attached to the drug to be opened through the heteroaromatic spacer X by a carboxylic ester bond:
[式中、Xは、置換されていないか又は置換された複素芳香族基又はアルキル複素芳香族炭化水素であり、そして
薬剤は、任意に置換され得る、OH基によりカルボン酸エステルを形成できる医薬的活性化合物、例えばステロイド、抗マラリア剤、ヌクレオシド、イソフラバノイドである]で表される複素環式スルホンアミドプロドラッグにより達成される。
[Wherein X is an unsubstituted or substituted heteroaromatic group or an alkylheteroaromatic hydrocarbon, and the drug can be optionally substituted, a pharmaceutical capable of forming a carboxylic acid ester with an OH group Active compounds such as steroids, antimalarials, nucleosides, isoflavanoids].
複素芳香族リンカーXを有する本発明のスルホンアミドプロドラッグは、赤血球に結合し、容易に水に溶解でき、そして酵素の関与を伴わないで加水分解的に切断される。
本発明においては、複素芳香族基は例えば、チオフェン、ピリジン、ピロール、フラン、又は他方ではC1-4アルキル又はハロゲンにより置換される、チオフェン、ピリジン、ピロール又はフランである。置換された複素芳香族炭化水素に関しては、２−ブロモチオフェン、２−エチルチオフェン、N−メチルピロール及び２−ブロモピリジンが言及され得る。
The sulfonamide prodrugs of the present invention having a heteroaromatic linker X bind to erythrocytes, can be easily dissolved in water, and are cleaved hydrolytically without the involvement of enzymes.
In the present invention, a heteroaromatic group is, for example, thiophene, pyridine, pyrrole, furan or, on the other hand, thiophene, pyridine, pyrrole or furan, substituted by C 1-4 alkyl or halogen. With respect to substituted heteroaromatic hydrocarbons, mention may be made of 2-bromothiophene, 2-ethylthiophene, N-methylpyrrole and 2-bromopyridine.
C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はイソプロピル基である。
用語“ハロゲン原子”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味するものとして本発明においては理解され；弗素、塩素又は臭素原子が好ましい。
上記用語“アルキル複素芳香族炭化水素”とは、C1-3アルキレン基を通してエステル官能基に結合される複素芳香族炭化水素である。複素芳香族炭化水素は、複素芳香族基下で命名される基である。
C1-3アルキレン基は、メチレン、エチレン又はプロピレン橋である。
好ましい複素芳香族炭化水素は、ピリジン及びチオフェンである。
C 1-4 alkyl is a methyl, ethyl, propyl, butyl or isopropyl group.
The term “halogen atom” is understood in the present invention as meaning a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; a fluorine, chlorine or bromine atom is preferred.
The term “alkyl heteroaromatic hydrocarbon” is a heteroaromatic hydrocarbon bonded to an ester functional group through a C 1-3 alkylene group. A heteroaromatic hydrocarbon is a group named under a heteroaromatic group.
A C 1-3 alkylene group is a methylene, ethylene or propylene bridge.
Preferred heteroaromatic hydrocarbons are pyridine and thiophene.
好ましい化合物は、下記に列挙される：
1) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (1 )、
2) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (2)、
3) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)、
4) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)、
5) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)、
6) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)、
Preferred compounds are listed below:
1) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate (1),
2) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate (2),
3) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate (3),
4) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-bromo-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate (4),
5) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 6'-sulfamoylnicotinate (5),
6) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate (6),
7) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
8) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
9) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
10) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
11) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
7) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 2′-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
8) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
9) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
10) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
11) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
12) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート、
13) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート、
14) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル -エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
15) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレート。
12) 3-oxo-7α-methylandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate,
13) 3-oxo-7α-methylandrost-4-en-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate,
14) 3-oxo-7α-methylandrost-4-en-17α-yl-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
15) 3-Hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl N-methyl 5′-sulfamoyl-1H-pyrrole-2′-carboxylate.
治療的に適切な薬剤化合物は、加水分解により本発明の化合物から開放される。
インビトロ実験：
ａ）カルボアンヒドラーゼ阻害：
試験の原理：
無色から黄色への色の変化を伴ってニトロフェニルアセテートの酵素転換の助けによるマイクロ滴定プレート上でのスルホンアミド又はスルファメートによるヒトカルボアンヒドラーゼＩ又はIIの阻害の光度定量。
A therapeutically suitable drug compound is released from the compound of the invention by hydrolysis.
In vitro experiments :
a) Carboanhydrase inhibition:
Test principle:
Photometric determination of inhibition of human carboanhydrase I or II by sulfonamides or sulfamates on microtiter plates with the aid of enzymatic conversion of nitrophenyl acetate with a color change from colorless to yellow.
本発明の一般式（I）のスルファモイルプロドラッグがカルボアンヒドラーゼIIを驚くべきことには十分に阻害することが見出された。これから、赤血球における本発明のプロドラッグの濃度が誘発され得る。
ｂ）血液−血漿濃度比−試験の原理及び実験の記載：
本発明の物質のSO2−NH2基は、カルボアンヒドラーゼへの結合の結果として赤血球における濃度を導くことができる。
It has been found that the sulfamoyl prodrug of general formula (I) of the present invention surprisingly sufficiently inhibits carboanhydrase II. From this, the concentration of the prodrug of the present invention in red blood cells can be induced.
b) Blood-plasma concentration ratio—Principles of the test and description of the experiment
The SO 2 —NH 2 group of the substances of the invention can lead to a concentration in erythrocytes as a result of binding to carboanhydrase.
試験の原理：
ラットから新たに得られた、ヘパリン処理された血液を、一定量の活性化合物により処理する。それから得られる血漿における活性化合物濃度を、スパイクされる血漿の検量線に対して測定する（既知の活性化合物濃度による）。血液−血漿比を、測定された濃度及び理論的濃度から計算する。
Test principle:
Heparinized blood freshly obtained from rats is treated with a certain amount of active compound. The active compound concentration in the resulting plasma is then measured against a spiked plasma calibration curve (according to the known active compound concentration). The blood-plasma ratio is calculated from the measured and theoretical concentrations.
WO01/91797号において公開される結果に比較して、赤血球と血漿との間での本発明の化合物の濃度比は、10〜1000：１の範囲ではなく、＜10：１の範囲にある。これは、治療に適した活性化合物レベルを達成するためには、決定的な欠点としてそれ自体示されて来た。プロドラッグ化合物についての最適な血液/血漿を調節することが、適切なリンカーの選択により可能である。 Compared to the results published in WO01 / 91797, the concentration ratio of the compound of the invention between red blood cells and plasma is in the range <10: 1, not in the range 10-1000: 1. This has shown itself as a decisive drawback in order to achieve an active compound level suitable for therapy. Optimal blood / plasma control for prodrug compounds is possible by selection of an appropriate linker.
それらの試験結果は、“薬剤”の定義、すなわち異なった症状の処理及び/又は予防のための種々の可能性に依存して、本発明の一般式（I）の化合物を表す。例えば、“薬剤”がステロイド、例えばアンドロゲン又はエストロゲンである場合、一般式（I）の化合物は、女性及び男性においてホルモン置換療法（HRT）に、又は男性（前立腺癌、乳癌、性機能低下）及び女性（子宮内膜症、乳癌）におけるホルモン的に引起される疾病の処理に使用され得る。さらに、“薬剤”がアンドロゲン又はエストロゲンである本発明の一般式(I)の化合物は、男性又は女性における受精又は受胎能力の調節のために使用される。 These test results represent compounds of general formula (I) according to the invention, depending on the definition of “drug”, ie different possibilities for the treatment and / or prevention of different symptoms. For example, when the “drug” is a steroid, such as an androgen or estrogen, the compound of general formula (I) is suitable for hormone replacement therapy (HRT) in women and men or in men (prostate cancer, breast cancer, sexual dysfunction) and It can be used to treat hormonally-induced diseases in women (endometriosis, breast cancer). Furthermore, the compounds of general formula (I) according to the invention in which the “drug” is an androgen or estrogen are used for the regulation of fertilization or fertility in men or women.
“薬剤”、例えばキニーネ、キンコニジン、ヒドロキシクロロキニン、プリマキニン又はメフロキニンについて言及される追加の活性化合物の使用は、マラリアの処理に関する。
“薬剤”がコルチソル誘導体である本発明の一般式（I）の化合物は、免疫抑制及び/又は抗増殖により影響される炎症及び/又はアレルギー疾患の処理及び予防のために使用され得る。
“薬剤”がヌクレオシド（ジドブジン、ブリブジン、インジナビル、ネルフィナビル）である本発明のプロドラッグは、ウィルス疾患（ヘルペス、HIV）の処理のために使用され得る。
The use of additional active compounds mentioned for “drugs” such as quinine, quinconidine, hydroxychloroquinine, primaquinine or meflokinin relates to the treatment of malaria.
The compounds of general formula (I) according to the invention in which the “drug” is a cortisol derivative can be used for the treatment and prevention of inflammation and / or allergic diseases affected by immunosuppression and / or antiproliferation.
Prodrugs of the invention in which the “drug” is a nucleoside (zidovudine, brivudine, indinavir, nelfinavir) can be used for the treatment of viral diseases (herpes, HIV).
本発明はさらに、本発明の一般式（I）の化合物及び任意には追加の活性化合物、例えば“ゲスタゲン（ノルエチステロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、レボノルゲストレル）、抗ゲスタゲン（ミフェプリストン、オナプリストン）及び/又はプロゲステロン受容体モジュレーター（メソプロゲスチン、例えばアソプリスニル）を含んで成る医薬組成物に関する。
それらの医薬組成物及び薬剤は好ましくは、経口投与される。通常のビークル及び/又は希釈剤のほかに、それらは少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む。
The invention further relates to compounds of the general formula (I) according to the invention and optionally additional active compounds, such as “gestagens (norethisterone, dienogest, drospirenone, levonorgestrel), antigestagens (mifepristone, onapristone) and / or Or a pharmaceutical composition comprising a progesterone receptor modulator (mesoprogestin, such as asoprisnil).
Those pharmaceutical compositions and medicaments are preferably administered orally. In addition to the usual vehicles and / or diluents, they contain at least one compound of general formula I.
投薬：
本発明のプロドラッグは、経口投与され得る。一般暦に、プロドラッグの投与の後、医薬的に使用されるそれぞれ“薬剤”物質の最高用量に完全に対応する量の対応する活性化合物（“薬剤”）が開放されるよう、投与が実施される場合、満足のゆく結果が、言及される症状の処理及び/又は予防、又は生殖能調節のために予測されるべきである。
dosage:
The prodrugs of the present invention can be administered orally. Administration in the general calendar so that after administration of the prodrug, the corresponding active compound (“drug”) is released in an amount that completely corresponds to the highest dose of each “drug” substance used pharmaceutically. If so, satisfactory results should be expected for treatment and / or prevention of the symptoms mentioned or for fertility regulation.
本発明の薬剤は、通常の固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び所望するタイプの投与に従って、通常使用される医薬賦形剤を用いて、適切な投与形で既知態様により調製される。好ましい製剤は、経口投与のために適切である投与形にある。そのような投与形は例えば、錠剤、フィルム被膜された錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又は他方では、デポット形である。 The medicaments of the present invention are prepared according to known embodiments in suitable dosage forms using conventional solid or liquid vehicles or diluents and pharmaceutical excipients commonly used according to the type of administration desired. Preferred formulations are in dosage forms that are suitable for oral administration. Such dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or, on the other hand, depot forms.
適切な錠剤は例えば、活性化合物と、既知賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、砕解剤、例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば澱粉又はセラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートとを混合することにより得られる。錠剤はまた、多くの層から成る。 Suitable tablets are, for example, the active compound and known excipients such as inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or seratin. , Lubricants such as magnesium stearate, or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. Tablets also consist of many layers.
被膜された錠剤は、錠剤に類似して生成されるコアーを、被膜された錠剤被膜に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖により被覆することにより、調製され得る。被覆された錠剤シェルはまた、錠剤の場合に上記に言及される賦形剤が使用され得る、多くの層から成ることができる。
本発明の一般式Iの化合物を含む溶液又は懸濁液はさらに、味覚増強剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及びまた、例えば風味剤、例えばバニラ又はオレンジ抽出物を含んで成る。それらはさらに、懸濁賦形剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は保護剤、例えばｐ-ヒドロキシベンゾエートを含んで成る。
Coated tablets are obtained by coating a core produced similar to tablets with agents commonly used in coated tablet coatings, such as polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar. Can be prepared. The coated tablet shell can also consist of a number of layers in which the excipients mentioned above can be used in the case of tablets.
The solution or suspension containing the compound of general formula I according to the invention further comprises a taste enhancer, such as saccharin, cyclamate or sugar, and also a flavor, such as vanilla or orange extract. They further comprise a suspension excipient such as sodium carboxymethylcellulose, or a protective agent such as p-hydroxybenzoate.
一般式Iの化合物を含んで成るカプセルは例えば、一般式Iの化合物と、不活性キャリヤー、例えばラクトース又はソルビトールとを混合し、そしてそれをゼラチンカプセルに封入することにより製造され得る。
本発明のプロドラッグは、次の例に従って合成され得、それらの例はより詳細な説明として作用し、本発明を制限するものではない。
その対応するスルファモイルへテロアリールカルボン酸は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、スルホン酸又はそれらの誘導体から調製され得る。市販されていないリンカーは、下記例により記載のようにして合成され得る。
Capsules comprising a compound of general formula I can be produced, for example, by mixing a compound of general formula I with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating it in a gelatin capsule.
The prodrugs of the present invention may be synthesized according to the following examples, which serve as a more detailed description and are not intended to limit the invention.
The corresponding sulfamoyl heteroarylcarboxylic acids are commercially available or can be prepared from sulfonic acids or their derivatives by methods known to those skilled in the art. Non-commercial linkers can be synthesized as described by the examples below.
６−スルファモイルニコチン酸：
５gの６−チオニコチン酸を、41mlの濃塩酸及び9mlの水に溶解する。その溶液を0〜5℃に冷却し、そして塩素を４時間、通す。続いて、反応溶液を、100gの氷に添加し、そして沈殿された物質を濾過し、そして100mlの冷濃NH3溶液に添加する。１時間後、その混合物を1/3に濃縮し、そしてHClを用いて、pH=3に酸性化する。沈殿された物質を吸引により濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。続いて、精製をカラムクロマトグラフィーにより行う。６−スルファモイルニコチン酸を得る。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.62 (s, 2 H, NH2); 8.03 (m, 1 H, CH); 8.50 (m, 1 H, CH); 9.08 (m, 1 H, CH)。
6-sulfamoylnicotinic acid :
5 g 6-thionicotinic acid is dissolved in 41 ml concentrated hydrochloric acid and 9 ml water. The solution is cooled to 0-5 ° C. and chlorine is passed through for 4 hours. Subsequently, the reaction solution is added to 100 g of ice and the precipitated material is filtered and added to 100 ml of cold concentrated NH 3 solution. After 1 hour, the mixture is concentrated to 1/3 and acidified with HCl to pH = 3. The precipitated material is filtered off with suction, washed with water and dried. Subsequently, purification is performed by column chromatography. 6-sulfamoylnicotinic acid is obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 7.62 (s, 2 H, NH 2 ); 8.03 (m, 1 H, CH); 8.50 (m, 1 H, CH); 9.08 (m, 1 H, CH ).
５−スルファモイルニコチン酸：
１）α−ピコリン−５−スルホン酸：
200mlのオレウム（25％）をまず導入する。97mlのα−ピコリンを、冷却下で滴下する。3.12gのHgSO4を40℃で添加し、そして続いて、その混合物を225〜235℃で16時間、加熱する。次に、約100mlのH2SO4を蒸留する（160℃、2mバール）。次に、その混合物を、400gの氷に添加し、そして、2Lの水により希釈する。続いて、それをCaCO3を用いて中和する。その混合物を無機構成成分から濾過し、そして残留物を2Lの煮沸水により洗浄する。その水溶液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。α−ピコリン−５−スルホン酸を得る。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.31 (s, 3 H, CH3); 7.75 (s, 1 H, CH); 8.36 (s, 1 H, CH); 8.57(s, 1 H, CH)。
5-sulfamoylnicotinic acid :
1) α-picoline-5-sulfonic acid :
200ml of oleum (25%) is introduced first. 97 ml of α-picoline are added dropwise under cooling. 3.12 g of HgSO 4 is added at 40 ° C. and the mixture is subsequently heated at 225-235 ° C. for 16 hours. Then about 100 ml of H 2 SO 4 are distilled (160 ° C., 2 mbar). The mixture is then added to 400 g of ice and diluted with 2 L of water. Subsequently it is neutralized with CaCO 3 . The mixture is filtered from the inorganic constituents and the residue is washed with 2 L boiling water. The aqueous solution is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel. α-picoline-5-sulfonic acid is obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 2.31 (s, 3 H, CH 3 ); 7.75 (s, 1 H, CH); 8.36 (s, 1 H, CH); 8.57 (s, 1 H, CH ).
２）５−スルファモイル−α−ピコリン：
3.5gのα−ピコリン−５−スルホン酸を、6.5gのPCl5及び2.5mlのPOCl3と共に保護ガス下で混合し、そしてその混合物を120℃で３時間、加熱する。POCl3を真空下で蒸留し、そして3mlの氷水を、冷却下で添加する。その混合物を150mlのNH3溶液と共に撹拌し、そしてその溶液を濃縮乾燥する。残留物をメタノールにより抽出し、そして濃縮の後に得られる生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。５−スルファモイル−α−ピコリンを得る。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (s, 3 H, CH3); 7.56 (s, 2 H, NH2); 8.00 (s, 1 H, CH); 8.62 (s, 1 H,CH); 8.77 (s, 1 H, CH)。
2) 5-sulfamoyl-α-picoline :
3.5 g α-picoline-5-sulfonic acid is mixed with 6.5 g PCl 5 and 2.5 ml POCl 3 under protective gas and the mixture is heated at 120 ° C. for 3 hours. POCl 3 is distilled under vacuum and 3 ml of ice water is added under cooling. The mixture is stirred with 150 ml of NH 3 solution and the solution is concentrated to dryness. The residue is extracted with methanol and the product obtained after concentration is purified by column chromatography on silica gel. 5-sulfamoyl-α-picoline is obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 2.39 (s, 3 H, CH 3 ); 7.56 (s, 2 H, NH 2 ); 8.00 (s, 1 H, CH); 8.62 (s, 1 H, CH); 8.77 (s, 1 H, CH).
３）５−スルファモイルニコチン酸：
8.0gの５−スルファモイル−α−ピコリンをまず、250mlの水に導入する。12.5gのKMnO4の添加の後、その混合物を70℃に暖める。脱色の後、12.5gのKMnO4を再び添加し、そしてその混合物を70℃に12時間、暖める。それを濾過し、そして約20mlに濃縮する。残留物を、10％強度のHClを用いて酸性化する（pH〜２）。冷却下で結晶化する物質を吸引濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。５−スルファモイルニコチン酸を得る。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.76 (s, 2 H, NH2); 8.62 (m, 1 H, CH); 9.15 (m, 1 H, CH); 9.23 (m, 1 H, CH)。
3) 5-sulfamoyl nicotinic acid :
8.0 g of 5-sulfamoyl-α-picoline is first introduced into 250 ml of water. After the addition of 12.5 g KMnO 4 , the mixture is warmed to 70 ° C. After decolorization, 12.5 g KMnO 4 is added again and the mixture is warmed to 70 ° C. for 12 hours. It is filtered and concentrated to about 20 ml. The residue is acidified with 10% strength HCl (pH˜2). The substance that crystallizes under cooling is filtered off with suction, washed with water and dried. 5-sulfamoylnicotinic acid is obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 7.76 (s, 2 H, NH 2 ); 8.62 (m, 1 H, CH); 9.15 (m, 1 H, CH); 9.23 (m, 1 H, CH ).
合成サンプル：
例１：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 6’ -スルファモイルニコチネート：
0.5gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.5gの６−スルファモイルニコチン酸を、7mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.1gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.5gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、40mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿された物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 6’ -スルファモイルニコチネートを得る。
Synthetic sample :
Example 1: 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate :
0.5 g of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-ol and 0.5 g of 6-sulfamoylnicotinic acid are dissolved in 7 ml of pyridine under argon. . Subsequently, 0.1 g of p-Tos-OH and finally 0.5 g of DCC at 0 ° C. are added. After 48 hours, the reaction mixture is stirred at RT. For work, 40 ml of water is added and the mixture is adjusted to pH˜6 using 10% strength HCl. The precipitated material is filtered, washed with water and dried. It is purified by chromatography on silica gel. 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.938 (s, 9 H, t-Bu), 0.944 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.69 (s, 2H, NH2), 8.06, 8.55, 9.16 (3 m, 3 H,CHpy)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.938 (s, 9 H, t-Bu), 0.944 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CH Ar ), 7.69 (s, 2H, NH 2 ), 8.06, 8.55, 9.16 (3 m, 3 H, CH py ).
例２：3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (1 )：
300mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 6’ -スルファモイルニコチネートを、20mlのTHFに溶解する。250mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、20mlの水を撹拌する。物質を酢酸エチルにより抽出する。有機相を飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネートを得る。
Example 2: 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6'-sulfamoylnicotinate (1) :
300 mg of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate is dissolved in 20 ml of THF. 250 mg TBAF is added under stirring at RT. After 1 hour, 20 ml of water is stirred. The material is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated and chromatographed on silica gel. 3-Hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CHAr),7.69 (s, 2 H, NH2), 8.06, 8.55 (2 m, 2 H, CHPy), 9.02 (s, 1 H, 3-OH), 9.17 (1 s, 1 H, CHPy)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CH Ar ), 7.69 (s, 2 H, NH 2 ), 8.06, 8.55 (2 m, 2 H, CH Py ), 9.02 (s, 1 H, 3-OH), 9.17 (1 s, 1 H, CH Py ).
例３：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 5’ -スルファモイルニコチネート：
0.55gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.55gの５−スルファモイルニコチン酸を、7mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.12gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.55gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、40mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿された物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 5’ -スルファモイルニコチネートを得る。
Example 3: 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate :
0.55 g of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-ol and 0.55 g of 5-sulfamoylnicotinic acid are dissolved in 7 ml of pyridine under argon. . Subsequently, 0.12 g p-Tos-OH and finally 0.55 g DCC at 0 ° C. is added. After 48 hours, the reaction mixture is stirred at RT. For work, 40 ml of water is added and the mixture is adjusted to pH˜6 using 10% strength HCl. The precipitated material is filtered, washed with water and dried. It is purified by chromatography on silica gel. 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 9 H, t-Bu), 0.95 (s, 3 H, 18-Me), 4.92 (t, 1 H, 17-H), 6.5-7.2 (3 m, 3 H, CHAr), 7.79 (s, 2 H, NH2), 8.6-9.3 (3 m, 3 H, CHPy)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 9 H, t-Bu), 0.95 (s, 3 H, 18-Me), 4.92 (t, 1 H, 17-H), 6.5-7.2 (3 m, 3 H, CH Ar ), 7.79 (s, 2 H, NH 2 ), 8.6-9.3 (3 m, 3 H, CH Py ).
例４：3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (2)：
250mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 5’ -スルファモイルニコチネートを、20mlのTHFに溶解する。220mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、15mlの水を撹拌する。物質を酢酸エチルにより抽出する。有機相を飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネートを得る。
Example 4: 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5'-sulfamoylnicotinate (2) :
250 mg of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate is dissolved in 20 ml of THF. 220 mg TBAF is added under stirring at RT. After 1 hour, stir 15 ml of water. The material is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated and chromatographed on silica gel. 3-Hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.91 (t, 1 H, 17-H), 6.4-7.1 (3 m, 3 H, CHAr), 7.92 (s, 2 H, NH2), 8.61 (s, 1 H, CHPy), 9.00 (s, 1 H, 3-OH), 9.17, 9.26 (2 s, 2 H, CHPy)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.91 (t, 1 H, 17-H), 6.4-7.1 (3 m, 3 H, CH Ar ), 7.92 (s, 2 H, NH 2 ), 8.61 (s, 1 H, CH Py ), 9.00 (s, 1 H, 3-OH), 9.17, 9.26 (2 s, 2 H, CH Py ).
例５：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-エチル-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレート：
0.75gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.8gの５−(アミノスルホニル)−2−エチル−３−チオフェンカルボン酸を、10mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.2gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.75gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、60mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿した物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-エチル-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレートを得る。
Example 5: 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate :
10 ml of 0.75 g 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-ol and 0.8 g 5- (aminosulfonyl) -2-ethyl-3-thiophenecarboxylic acid In pyridine under argon. Subsequently, 0.2 g p-Tos-OH and finally 0.75 g DCC at 0 ° C. are added. After 48 hours, the reaction mixture is stirred at RT. For work, 60 ml of water are added and the mixture is adjusted to pH˜6 using 10% strength HCl. The precipitated material is filtered, washed with water and dried. It is purified by chromatography on silica gel. 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate is obtained.
1H-NMR (CDCl3): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 1.34 (t, 3 H, Et), 3.26 (q, 2 H, Et), 4.86 (t, 1 H, 17-H), 5.12 (s, 2 H, NH2), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.92 (S, 1 H, CHTh)。 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 1.34 (t, 3 H, Et), 3.26 (q, 2 H, Et), 4.86 (t, 1 H, 17-H), 5.12 (s, 2 H, NH 2 ), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CH Ar ), 7.92 (S, 1 H, CH Th ).
例６：3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)：
440mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-エチルチル-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレートを、20mlのTHFに溶解する。400mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、20mlの水を撹拌する。反応混合物を濃縮し、そして沈殿した物質を吸引により濾過し、水により洗浄し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)を得る。
Example 6: 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate (3)
440 mg of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-ethyltyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate in 20 ml of THF Dissolve. 400 mg TBAF is added under stirring at RT. After 1 hour, 20 ml of water is stirred. The reaction mixture is concentrated and the precipitated material is filtered off with suction, washed with water and chromatographed on silica gel. 3-Hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate (3) is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 1.27 (t, 3 H, Et), 3.20 (q, 2 H, Et), 4.79 (t, 1 H, 17-H), 6.35-7.05 (3 m, 3 H, CHAr), 7.72 (s, 1 H, CHTh), 7.76 (s, 2 H, NH2), 9.01 (s, 1 H, 3-OH)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 1.27 (t, 3 H, Et), 3.20 (q, 2 H, Et), 4.79 (t, 1 H, 17-H), 6.35-7.05 (3 m, 3 H, CH Ar ), 7.72 (s, 1 H, CH Th ), 7.76 (s, 2 H, NH 2 ), 9.01 (s, 1 H, 3- OH).
例７：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-ブロモ-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレート：
0.75gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.8gの５−(アミノスルホニル)−2−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸を、10mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.2gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.75gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、70mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿した物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-ブロモ-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレートを得る。
Example 7: 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-bromo-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate :
10 ml of 0.75 g of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-ol and 0.8 g of 5- (aminosulfonyl) -2-bromo-3-thiophenecarboxylic acid In pyridine under argon. Subsequently, 0.2 g p-Tos-OH and finally 0.75 g DCC at 0 ° C. are added. After 48 hours, the reaction mixture is stirred at RT. For work, 70 ml of water are added and the mixture is adjusted to pH˜6 using 10% strength HCl. The precipitated material is filtered, washed with water and dried. It is purified by chromatography on silica gel. 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-bromo-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate is obtained.
1H-NMR (CDCl3): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 4.88 (t, 1 H, 17-H), 5.22 (s, 2 H, NH2), 6.50-7.10 (3 m, 3 H, CHAr), 7.85 (s, 1 H, CHTh)。 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 4.88 (t, 1 H, 17-H), 5.22 (s, 2 H, NH 2 ), 6.50-7.10 (3 m, 3 H, CH Ar ), 7.85 (s, 1 H, CH Th ).
例８：3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)：
330mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-ブロモ-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレートを、30mlのTHFに溶解する。300mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、30mlの水を撹拌する。反応混合物を濃縮し、そして沈殿した物質を吸引により濾過し、水により洗浄し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)を得る。
Example 8: 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2'-bromo-5'-sulfamoylthiophene-3'-carboxylate (4)
330 mg 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-bromo-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate in 30 ml THF Dissolve. 300 mg TBAF is added under stirring at RT. After 1 hour, 30 ml of water is stirred. The reaction mixture is concentrated and the precipitated material is filtered off with suction, washed with water and chromatographed on silica gel. 3-Hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-bromo-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate (4) is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H, 18-Me), 4.84 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.75 (S, 1 H, CHTh), 8.05 (s, 2 H, NH2), 9.01 (s, 1 H, 3-OH)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.96 (s, 3 H, 18-Me), 4.84 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CH Ar ), 7.75 (S, 1 H, CH Th ), 8.05 (s, 2 H, NH 2 ), 9.01 (s, 1 H, 3-OH).
例９：3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)：
0.4gのテストステロンを、2mlのピリジンに溶解する。0.4gの６−スルファモイルニコチン酸、50mgのｐ−トルエンスルホン酸及び0.4gのジシクロへキシルカルボジイミド（DCC）の添加の後、その混合物を室温で72時間、撹拌する。続いて、10mlの水を添加する。その混合物を、10％強度のHClを用いて、わずかに酸性化する（pH=5）。沈殿物を濾過し、そして飽和NaHCO3溶液及び水により２度、洗浄する。乾燥された残留物を、酢酸エチルにより抽出する。有機相を、10％強度のNaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)を得る。
Example 9: 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 6'-sulfamoylnicotinate (5) :
0.4 g testosterone is dissolved in 2 ml pyridine. After the addition of 0.4 g 6-sulfamoylnicotinic acid, 50 mg p-toluenesulfonic acid and 0.4 g dicyclohexylcarbodiimide (DCC), the mixture is stirred at room temperature for 72 hours. Subsequently, 10 ml of water is added. The mixture is slightly acidified (pH = 5) using 10% strength HCl. The precipitate is filtered and washed twice with saturated NaHCO 3 solution and water. The dried residue is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 10% strength NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated and chromatographed on silica gel. 3-Oxoandrost-4-en-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate (5) is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.68 (s, 2 H, NH2); 8.06, 8.53, 9.15 (3 m, 3 H, CHAr)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.95 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.68 (s, 2 H, NH 2 ); 8.06, 8.53, 9.15 (3 m, 3 H, CH Ar ).
例10：3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)：
0.4gのテストステロンを、2mlのピリジンに溶解する。0.4gの５−スルファモイルニコチン酸、50mgのｐ−トルエンスルホン酸及び0.4gのジシクロへキシルカルボジイミド（DCC）の添加の後、その混合物を室温で72時間、撹拌する。続いて、10mlの水を添加する。その混合物を、10％強度のHClを用いて、わずかに酸性化する（pH=5）。沈殿物を濾過し、そして飽和NaHCO3溶液及び水により２度、洗浄する。乾燥された残留物を、酢酸エチルにより抽出する。有機相を、10％強度のNaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)を得る。
Example 10: 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 5'-sulfamoylnicotinate (6) :
0.4 g testosterone is dissolved in 2 ml pyridine. After the addition of 0.4 g 5-sulfamoylnicotinic acid, 50 mg p-toluenesulfonic acid and 0.4 g dicyclohexylcarbodiimide (DCC), the mixture is stirred at room temperature for 72 hours. Subsequently, 10 ml of water is added. The mixture is slightly acidified (pH = 5) using 10% strength HCl. The precipitate is filtered and washed twice with saturated NaHCO 3 solution and water. The dried residue is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 10% strength NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated and chromatographed on silica gel. 3-Oxoandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate (6) is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.76 (s, 2 H, NH2); 8.59, 9.17, 9.24 (3 s, 3 H, CHAr)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.96 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.76 (s, 2 H, NH 2 ); 8.59, 9.17, 9.24 (3 s, 3 H, CH Ar ).
例11：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル N-メチル-5’-スルファモイル-１H-ピロール-2’-カルボキシレート：
0.50gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.50gのN−メチル−5’−スルファモイル−1H−ピロール−2’−カルボン酸を、７mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.12gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.5gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、40mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿した物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル N-メチル-5’-スルファモイル-１H-ピロール-2’-カルボキシレートを得る。
Example 11: 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl N-methyl-5′-sulfamoyl-1H-pyrrole-2′-carboxylate :
0.50 g of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-ol and 0.50 g of N-methyl-5′-sulfamoyl-1H-pyrrole-2′-carboxylic acid Dissolve in 7 ml of pyridine under argon. Subsequently, 0.12 g p-Tos-OH and finally 0.5 g DCC at 0 ° C. are added. After 48 hours, the reaction mixture is stirred at RT. For work, 40 ml of water is added and the mixture is adjusted to pH˜6 using 10% strength HCl. The precipitated material is filtered, washed with water and dried. It is purified by chromatography on silica gel. 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl N-methyl-5′-sulfamoyl-1H-pyrrole-2′-carboxylate is obtained.
1H-NMR (CDCl3): 0.18 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 3.95 (s, 3 H, NMe), 4.83 (t, 1 H, 17-H), 4.95 (s, 2 H, NH2), 6.5-7.3 (5 m, 5 H, CHAr)。 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.18 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 3.95 (s, 3 H, NMe), 4.83 (t, 1 H, 17-H), 4.95 (s, 2 H, NH 2 ), 6.5-7.3 (5 m, 5 H, CH Ar ).
例12：3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレート：
300mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル N-メチル-5’-スルファモイル-１H-ピロール-2’-カルボキシレートを、20mlのTHFに溶解する。250mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、20mlの水を撹拌する。反応混合物を濃縮し、そして沈殿した物質を吸引により濾過し、水により洗浄し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル 5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレートを得る。
Example 12: 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl N-methyl 5′-sulfamoyl-1H-pyrrole-2′-carboxylate :
300 mg of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl N-methyl-5′-sulfamoyl-1H-pyrrole-2′-carboxylate in 20 ml of THF Dissolve. 250 mg TBAF is added under stirring at RT. After 1 hour, 20 ml of water is stirred. The reaction mixture is concentrated and the precipitated material is filtered off with suction, washed with water and chromatographed on silica gel. 3-Hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl N-methyl 5′-sulfamoyl-1H-pyrrole-2′-carboxylate is obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 3.88 (s, 3 H, NMe), 4.76 (t, 1 H, 17-H)，7.12 (s, 2 H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH)。 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 3.88 (s, 3 H, NMe), 4.76 (t, 1 H, 17-H), 7.12 (s, 2 H, NH 2 ), 8.99 (s, 1 H, 3-OH).
Claims (21)
薬剤は、任意に置換され得る、OH基によりカルボン酸エステルを形成できる医薬的活性化合物、例えばステロイド、抗マラリア剤、ヌクレオシド、イソフラバノイドである]で表されるスルホンアミドプロドラッグ。 The following general formula I:
1) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (1 )、
2) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (2)、
3) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)、
4) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)、
5) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)、
6) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)、
7) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
8) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
9) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
10) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
11) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
12) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート、
13) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート、
14) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル N-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
15) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレートである請求項１又は２記載のスルファモイルスルフォネートプロドラッグ。 That is,
1) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate (1),
2) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate (2),
3) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate (3),
4) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 2′-bromo-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate (4),
5) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 6'-sulfamoylnicotinate (5),
6) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate (6),
7) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 2′-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
8) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
9) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
10) 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl 6′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
11) 3-oxoandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
12) 3-oxo-7α-methylandrost-4-en-17α-yl 5′-sulfamoylnicotinate,
13) 3-oxo-7α-methylandrost-4-en-17α-yl 6′-sulfamoylnicotinate,
14) 3-oxo-7α-methylandrost-4-en-17α-yl N-ethyl-5′-sulfamoylthiophene-3′-carboxylate,
15) The sulfamoyls according to claim 1 or 2, which is 3-hydroxyestradi-1,3,5 (10) -trien-17α-yl N-methyl 5'-sulfamoyl-1H-pyrrole-2'-carboxylate Rufonate prodrug.
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