JP2009517109A - マイクロゲル粒子 - Google Patents
マイクロゲル粒子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009517109A JP2009517109A JP2008541817A JP2008541817A JP2009517109A JP 2009517109 A JP2009517109 A JP 2009517109A JP 2008541817 A JP2008541817 A JP 2008541817A JP 2008541817 A JP2008541817 A JP 2008541817A JP 2009517109 A JP2009517109 A JP 2009517109A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particles
- use according
- microgel
- composition
- comonomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
- A61F2/441—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs made of inflatable pockets or chambers filled with fluid, e.g. with hydrogel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
- A61F2/442—Intervertebral or spinal discs, e.g. resilient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
- A61F2/442—Intervertebral or spinal discs, e.g. resilient
- A61F2002/444—Intervertebral or spinal discs, e.g. resilient for replacing the nucleus pulposus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S524/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
- Y10S524/916—Hydrogel compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Description
該IVDの主な荷重-支持組織は、円板型の髄核(NP)、即ち椎間板の中心部を構成する、環状のリングによって包囲された軟質海綿状の物質である。該NPは、コラーゲンおよびプロテオグリカンを含むマトリックス内の、軟骨細胞(軟骨生成細胞)からなっている。関節の骨部端部を覆っている組織である、関節部軟骨は、該NPにおいて見出されるものと同様な組成を持つ。該プロテオグリカンは、高い負電荷密度を有し、また高いNP膨潤圧の原因をなす。該NPは、天然のイオン性ヒドロゲルであり、また成人においては、約75%の水を含む。該プロテオグリカンの含有率は、退化(変質)のために、加齢に伴って減少する。この過程は、荷重の作用下での、「裂溝」形成および低い椎間板高さの維持能力をもたらす。該裂溝は、ミリメートルオーダーの内径を持つ、3-次元チャンネル同士を、相互に接続する。
損傷を受けたIVDの最も一般的な治療は、疾患のある椎間板自体を標的とはせず、寧ろ症状の緩和を目的としている。外科的な介入も、一般的に利用されるが、椎間板の除去または脊椎融合術の利用を包含する。これらの方法は、痛みを緩和するが、脊椎の生体力学特性を大幅に変更してしまい、しかも隣接する椎間板の変質を、しばしば加速する。従って、外科処置は、最後の手段として利用される。更に、このような技術は、長期間に渡る入院、および治療中の患者における、かなりの病的状態を伴う、主な外科手術である。
もう一つの方法は、エマルション液滴内での共有結合の形成を利用して、10μmを越える径を持つ、架橋ポリマー粒子を形成することである。しかし、この方法に係る重大な問題は、この方法が大きな粒子のみに限定され、またその粒子径分布が必然的に広くなる点にある。また、該分散相の粘度を低く維持する必要性のために、該液滴内で達成することのできる、該ポリマーの最大体積分率に係る制限もある。
IVD等の荷重-支持組織を修復するのに利用する、改善技術に対する主な課題は、該損傷を受けたまたは変質した組織の修復を可能とする、注入可能な物質を提供することであることが、理解されよう。また、このような物質に関する主な基準は、その機械的な特性が、その回りの組織の機械的特性と適合することであることをも、理解すべきである。
本発明者等は、如何なる物質が、軟組織の修復のために利用可能であるかを検討すべく、多大な努力を払った。その研究法の一つは、以下においてより詳細に説明されるであろうマイクロゲル粒子が、荷重-支持軟組織の該機械的諸特性を修復する上で、効果的であるか否かを検討することであった。
しかし、これまで、このようなpH-応答性マイクロゲル粒子を、損傷を受けたまたは変質した組織、または軟組織の機械的な特性を修復する目的で使用することを目論んだ者は皆無であった。本発明者等は、高濃度のカルボン酸を含む、pH-応答性マイクロゲル粒子の濃厚な分散液が、低pH(例えば、pH約4.0)において注入可能な流体を与えることができ、該流体は、より高い生理的なpH(即ち、約7.4)において膨潤し、結果としてゲルを形成するものと仮定した。本発明者等は、該分散液中の該膨潤粒子内の膨潤圧力が、椎間板(IVD)組織、および同様に身体中の他の荷重-支持組織において見られるものと同様に、荷重を支持するために利用できるものと理由付けた。該膨潤圧力は、生理的pHにおける、該マイクロゲルの網状構造のイオン化の結果として、該粒子内部に発生した、高い浸透圧に起因するものである。アニオン性カルボン酸-含有マイクロゲル粒子の場合には、このイオン化は、カルボン酸基の脱プロトン化により起る。
従って、本発明の第一の局面によれば、pH-応答性マイクロゲル粒子を含み、該粒子が、pHの変動に応答して、構造変化を行うのに適したものであることを特徴とする、組成物の、損傷を受けたまたは変質した軟組織によって特徴付けられる疾患を治療するための、医薬を製造するための使用法を提供する。
本発明者等は、生体物質としてマイクロゲル粒子を利用する、完全に新規な方法を明らかにした。本発明者等は、先ず、少なくとも1種の、好ましくは複数のpH-応答性マイクロゲル粒子を含有する組成物が、医薬の製造において利用できることを明らかにした。該医薬は、本発明の第一の局面において定義したような、損傷を受けたまたは変質した軟組織を修復または復元するのに、効果的に利用できる。更に、該第一の局面の医薬は、損傷を受けたまたは変質した軟組織によって特徴付けられる疾患に罹患している個体を治療する方法において使用できる。
あるいはまた、該第二の局面に従う該方法において使用する該組成物、あるいは該第一の局面において製造した医薬は、例えば注入により、極めて簡単に、治療すべき該組織に投与することができる。従って、これは、最小限度の侵襲的な治療である。結果として、本発明による、損傷を受けたまたは変質した軟組織によって特徴付けられる疾患を治療するための、該組成物の使用は、一般的に利用されている、より一層侵襲的な外科学的方法よりも、一層良好な解決策であることが理解されよう。治療は、より迅速であり、また治療すべき該対象の回復期間は、大幅に減じられる。
好ましくは、該マイクロゲル粒子は、該架橋ポリマーに対する主な分散媒として、水を含む。含水率は、事実上変えることができ、またpHおよび該媒体の塩濃度(即ち、イオン強度)の減少に伴って増大する。従って、該粒子の含水率は、該対象に投与する前に、またはその後に、即ちpHにおける変化に暴露する前またはその後の何れにおいて測定したかに依存するであろう。
「pH-応答性」なる用語により、我々は、該マイクロゲル粒子が、pHにおける変化(即ち、増加または減少)に暴露された際に、構造変化を行うように作用し得ることを意味する。
好ましくは、該粒子は、その構造を調節するように、pHにおける変化に応答する、pH-応答性手段を含む。一態様において、該pH-応答性手段は、正に帯電した種または官能基を含むことができる。この態様において、該pH-応答性手段は、塩基性であり、また約2.0〜9.0なる範囲、より好ましくは、約4.5〜7.5なる範囲、更に一層好ましくは約5.0〜7.0なる範囲、および最も好ましくは約5.5〜6.5なる範囲内のpKb値を持つことができる。
好ましくは、本発明の組成物は、複数のマイクロゲル粒子を含む。該複数の粒子は、2種以上の同一の型のマイクロゲル粒子からなるものであり得、即ち同一のコモノマーが、同一の架橋ポリマーを製造するのに使用されていることを理解すべきである。しかし、同様に、該複数の粒子は、少なくとも2種(またはそれ以上)の型の異なる粒子からなるものであっても良いことも意図されており、即ち異なるコモノマーが、異なる架橋ポリマーを製造するのに使用されている。
一態様において、少なくとも1種のマイクロゲル粒子の径は、pHにおける変化、例えばその低下に応答して減少するか、あるいは潰れた形状をとることができる。しかし、該マイクロゲル粒子の径は、pHにおける変化、例えばその増加に応答して増大するか、あるいは実質的に膨潤した形状または構造をとることが好ましい。該用語「膨潤した形状」によって、我々は、該粒子が、該pH変化前、即ち該組成物を該対象に投与する前の該粒子の平均径と比較して、実質的に拡大され、結果として該pH変化に暴露した後(投与後)に、より大きな平均径を持つことを意味する。
pH変化に暴露した後の、該マイクロゲル粒子の平均径は、相応しくは少なくとも50%、より相応しくは少なくとも200%、より相応しくは少なくとも300%、より一層相応しくは少なくとも400%だけ増大させるのに適している。pH変化に暴露した後の、該マイクロゲル粒子の平均径は、少なくとも600%、より相応しくは少なくとも800%、より一層相応しくは少なくとも1,000%、および更に一層相応しくは少なくとも1,200%だけ増大させるのに適したものであることが好ましい。
このpH変化(即ち、pHにおける増加)に暴露した際の、少なくとも1種の粒子のこの膨潤作用の結果として、好ましくは、該組成物は、実質的に流体形状から、ゲル状の構造に変化するのに適したものである。従って、該pH変化の主な作用は、該粒子の分散物が、投与の際のpHにおいて低い粘度を有し、またこの粘度が、一旦該pHが生理的pHに達した際には、大幅に増大し、かつ荷重-支持ゲルを形成することである。該マイクロゲル粒子自体が、ポリマーネットワークであり、即ち該粒子がゲル化したマイクロ粒子であることが理解されよう。しかし、該粒子が、濃厚な分散物である場合(例えば、対象に投与した後に)、該粒子は、pH増加に応答して膨潤し、かつ該分散物自体は、流体からゲルに変化する。この得られるゲルは、ゲル化マイクロゲル分散物と呼ぶことができる。該分散物のゲル化は、粒子間の空間が不足した結果である。従って、該組成物中の該粒子の該構造変化は、ゲル化段階を含むことが好ましく、該段階は、好ましくは該治療すべき組織内で、その場で起ることが好ましい。有利には、該組成物がこのゲル構造内にある場合に、該ターゲット組織に荷重-支持効果を付与でき、結果的に疾患状態の治療が可能となることを理解するであろう。
有利なことに、該pH変化に暴露した後の該膨潤粒子は、極めて大きいので、例えば細胞壁および非-変質組織を介する透過によって、投与部位から移動することができない。従って、該粒子は、該投与部位に閉じ込められ、結果としてその荷重-支持能力を一層極大化する。これが、本発明の組成物の、もう一つの顕著な利点である。
好ましくは、該粒子は、複数のモノマーまたはコモノマー間の重合反応で得られる、架橋されたポリマー鎖を含む。本発明で使用する該粒子は、治療すべき該対象に投与する前に架橋され、また有利には、投与後には如何なる追加の架橋も受けないものであることが好ましい。しかし、好ましくは、該粒子は、該架橋段階前には、如何なるポリマーをも含まない。
かくして、該マイクロゲル粒子は、該粒子全体を占有する、ポリマーネットワークを形成する、複数の架橋されたコモノマー単位を含む。これは、該様々なコモノマー間の重合反応の結果として起る。適当なモノマーは、当業者にとって公知であり、また好ましいモノマーは、以下に記載するものである。
(A) 該マイクロゲル粒子は、懸濁重合法を利用して製造することができる。この方法は、マイクロメータサイズの粒子の生成を結果する。この態様においては、有機溶媒-可溶性の開始剤を使用することができる(例えば、アゾイソブチロニトリル)。
(B) マイクロゲル粒子を製造するためのもう一つの方法は、逆マイクロエマルション重合法を含むことができる。この方法は、ナノメータサイズの粒子の製造を結果する。有機溶媒可溶性開始剤を用いることができる。AOT(ナトリウムジ-2-エチルヘキシルスルホサクシネート)等の界面活性剤を用いて、有機溶媒(例えば、トルエン)を、マイクロエマルションとして水に分散させる。
実施例は、本発明において使用する粒子の好ましい製造方法の詳細を与える。
本発明の好ましい他の態様においては、該粒子は、メチルメタクリレート(MMA)、メタクリル酸(MAA)、およびエチレングリコールジメタクリレート(EGDMa)を含むコモノマー混合物を準備し、ポリマー:ポリ(MMA/MAA/EGDMa)を形成することにより製造される。好ましくは、該混合物は、適当な界面活性剤、および好ましくは適当なバッファーを含む。一旦、該混合物を調製したら、該重合反応を開始する。ポリ(MMA/MAA/EGDMa)に対する該成分は、骨セメント[Zhang等, Journal of Biomaterials Research, 1999, 46: 279]およびコンタクトレンズ[Hiratani等, Biomaterials, 25, 1105, 2994]等の生物医学的デバイスにおいて、既に利用されている。従って、このようなマイクロゲルは、ヒト組織に対して生体適合性であることが公知であることから、特に有用である。
該マイクロゲル粒子の主な要素が、pH-応答性コモノマー、および該コモノマーを架橋する手段であることが、理解されよう。従って、該マイクロゲル粒子は、pH-応答性コモノマーおよび官能性の架橋性コモノマーを含むことが好ましい。従って、該マイクロゲル粒子は、共重合ポリマー粒子を含むことが好ましく、該ポリマー粒子は、以下の式Iによって定義される:
ポリ(P-co-X) (式I)
該式Iにおいて、PはpH-応答性コモノマーであり、またXは官能性の架橋性コモノマーである。明確化のために、該マイクロゲル粒子を構成する該ポリマーに関して、ここで使用する命名法は、当業者には公知であろう、R. J. YoungおよびP. A. Lovell, ポリマー入門(Introduction to Polymers), 第2版, チャップマン&ホール(Chapman and Hall), 1997. (pp. 8-10)から採用した。
該用語「pH-応答性コモノマー」により、我々は、酸性でも塩基性でもよい、少なくとも一つの官能基を含み、またコポリマー鎖またはネットワークに組込まれた場合に、pH変化に応答して、有意な配座変化を引起す、モノマーを意味する。ここに定義された該pH-応答性手段が、該pH-応答性コモノマーを含むことが理解されよう。
好ましくは、該pH-応答性コモノマーは、有意なレベル、例えば5モル%を越える量で、該コポリマーに組込まれる。該pH-応答性コモノマーが酸性である態様においては、該酸性基のpKaは、1.0〜12.0なる範囲内であり得る。しかし、好ましくは、該pKaは、6.0〜7.0なる範囲内にある。該pH-応答性コモノマーが塩基性である態様においては、該塩基性基のpKbは、2.0〜12.0なる範囲内であり得る。しかし、好ましくは、pKbは、5.5〜6.5なる範囲内にある。
該用語「官能性の架橋性コモノマー」により、我々は、フリーラジカル重合により、連鎖付加を受け易い、2またはそれ以上の二重結合を含むモノマーを意味する。
該pH-応答性コモノマー:Pは、以下の式によって定義することができる:
R1R2C=CR3R4 (式II)
ここで、(a) R1, R2およびR3は、夫々独立にH、CH3、直鎖または分岐鎖アルキル基、ジアルキル基、またはN-アルキル基からなる群から選択され、
(b) R4は、夫々独立に、以下に列挙するものからなる群から選択される独立に選択できる:(i) カルボン酸基、COOHまたはR5-COOH基、ここでR5はCH2、直鎖または分岐メチレン(-CH2-)基、ジアルキル基、C6H4基、または置換C6H3R6基を表し、またR6は、置換基、例えばCH3、ハロゲン原子、またはアミド基、または 2以上のこれら置換基を含む、他のジ-またはトリ-置換フェニル基を含み、
(ii) -C(=O)-OR7型のアミノアクリレート基、ここでR7は、-R8NR9R10(ここで、R8は、-CH2-、-CH2CH2-または長さ10鎖までの直鎖または分岐鎖メチレン鎖であり得る)、または-C6H4-、C6H3R11(ここで、R11は、置換基、例えばCH3、ハロゲン原子、アミド基または2以上のこれら置換基を含む他のジ-またはトリ-置換フェニル基を含み)、またR9およびR10は、以下に列挙する基:H、CH3、CH2CH3、直鎖または分岐アルキル基、ジアルキル基、例えば10C単位までのN-アルキル基から独立に選択でき、
(iii) -C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2-SO3H、
(iv) 加水分解によってカルボン酸に分解されるエステル基、即ち-O-C(=O)-R11(ここで、R11は、-C(CH3)3または20C単位までの直鎖または分岐アルキル基である)、
(v) NR12R13型のアミノ基(ここで、R12およびR13は、H、CH3、直鎖または分岐アルキル基、ジアルキル基、または20C単位までのN-アルキル基から独立に選択できる)。
好ましくは、該官能性の架橋性コモノマー:Xは、複数の架橋されたポリマー鎖を含む。該架橋性コモノマー:Xは、以下の式(III)によって定義することができる:
式III:
(b) R24は以下に列挙するものからなる群から独立に選択できる:(i) -C(=O)-O-R34-O-C(=O)-、ここでR34は、-CH2-、-CH2CH2-または直鎖または分岐アルキル基、例えば長さにおいて20C単位までであり得る、メチレン鎖、あるいは-C6H4-、またはC6H3R35を含むことができ、ここで R35は置換基、例えばCH3等のアルキル基、ハロゲン原子、またはアミド基、あるいは2以上のこれら置換基を含む、他のジ-またはトリ-置換フェニル基を含み、
(ii) -C(=O)-O-R36-C(=O)-、ここでR36 は-(CH2CH2O)n-であり得、nは、1〜30なる範囲内であり得、
(iii) -C(=O)-O-R37R38R37-、ここでR37は、分解性のエステル結合、例えばラクトン、-[(CH2)5C(=O)-O]m-、ラクチド、[CH(CH3)C(=O)-O]m-、グリコライド、[CH2C(=O)-O]m-(ここで、mは、1〜50なる範囲内にあり、またR38は、-(CH2CH2O)n-であり得、ここでnは、1〜30なる範囲内にあり、
(iv) -C(=O)-O-R39-、ここでR39は、分解性のエステル結合、例えばラクトン、[(CH2)5C(=O)-O]m-、ラクチド、[CH(CH3)C(=O)-O]m-、グリコライド、[CH2C(=O)-O]m-を含むことができ、ここでmは1〜100なる範囲内にあり、
(v) アリルアクリレート、例えば-C(=O)-O-R40-、ここでR40は、-CH2-, -CH2CH2-または長さにおいて20C連鎖までの、直鎖または分岐メチレン鎖、-C6H4-、C6H3R41、ここでR41は、置換基、例えばアルキル基、CH3、ハロゲン原子またはアミド基または2以上のこれら置換基を含む他のジ-またはトリ-置換フェニル基を含むことができ、
(vi) ビニルベンゼン、例えばC6H4またはC6H3R42、ここでR42は置換基、例えばアルキル基、CH3、ハロゲン原子またはアミド基(上記(iii)を参照のこと)、または2以上のこれら置換基を含む他の置換フェニル基を含み、
(viii) 3官能性の架橋性モノマー、ここでR24は、上記(b)において列挙した基の何れかを含み;並びにR21R22C=CR23、ここでR21、R22およびR23は、上記(a)に記載したものであり、
(ix) 4官能性の架橋性モノマー、ここでR24は、上記(b)において列挙した基の何れかを含み;並びにR21R22C=CR23およびR31R32C=CR33、ここでR21、R22、R23、R31、R32およびR33 は、上記(a)に記載したものであり、および
(x) R24は、上記(b)において列挙した基の任意の組合せを含むことができる。
該官能性の架橋性コモノマーは、該末端ビニル基間に、他の基を含むことができ、例えばポリ(エチレングリコール)ジメタクリレートであり得る。あるいはまた、該架橋は、粒子の製造後に、コモノマー間の反応により形成し得る。
該マイクロゲル粒子は、疎水性のコモノマーを含むことが好ましい。従って、該マイクロゲル粒子は、共重合ポリマー粒子を含むことが好ましく、該ポリマー粒子は、以下の式IVによって定義することができる:
ポリ(B-co-P-co-X) (式IV)
該式IVにおいて、PおよびXは上記式Iにおいて定義したとおりであり、またBは疎水性コモノマーである。
好ましくは、該疎水性コモノマー:Bは、複数の疎水性繰返し単位を含む。該疎水性コモノマー:Bは、以下の式Vによって定義することができる:
R51R52C=CR53R54 (式V)
ここで、(a) R51およびR52 は、H、CH3、直鎖または分岐アルキル基、ジアルキル基、N-アルキル基からなる群から独立に選択され、また
(b) R53およびR54は、以下に列挙するものからなる群から独立に選択できる:
(i) H、CH3、または直鎖または分岐アルキル基、
(ii) 式:-C(=O)-OR55で示されるエステル、ここでR55はCH3、直鎖または分岐アルキル基、ジアルキル基、またはN-アルキル基を含み、
(iii) 式:CONR56R57で示されるアミド、ここでR56およびR57は、H、CH3、直鎖または分岐アルキル基、ジアルキル基、またはN-アルキル基から独立に選択でき、
(iv) C6H5またはC6H4R58、ここでR58は、置換基、例えばハロゲン原子、アミド基(上記(iii)を参照のこと)を含むことができ、ここで他の置換フェニル基は、2以上のこれら置換基を含むことができ、
(v) 式:-O-C(=O)-R59で示されるエステル、ここでR59は、直鎖または分岐アルキル基、例えばCH3を含むことができ、
(vi) 式:-NR60R61で示されるアミン、ここでR60およびR61は、H、CH3、直鎖または分岐アルキル基、ジアルキル基、またはN-アルキル基から独立に選択でき、
(vii) 上記1,2-ジ置換型、ここでR51、R52、R53、およびR54は、上記(a)および(b)において定義した通りである。
該アルキル基またはアルキル鎖は、C1-C20鎖、および好ましくはC1-C15鎖を含むことができる。該アルキル基またはアルキル鎖は、C1-C10鎖、およびより好ましくはC1-C6鎖、および最も好ましくはC1-C3鎖を含み得ることが、意図されている。該鎖は、直鎖または分岐鎖であり得る。しかし、好ましくは、該鎖は直鎖である。該アルキル基またはアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチル鎖であり得る。
故に、好ましい態様において、該マイクロゲル粒子は、エチルアクリレート(即ち、EA、これは上記疎水性コモノマーBである)、メタクリル酸(即ち、MAA、これは上記pH-応答性コモノマーPである)、および1,4-ブタンジオールジアクリレート(即ち、BDDA、これは上記官能性の架橋性コモノマーXである)を含む。従って、好ましい粒子は、ポリ(EA/MAA/BDDA)を含む。
好ましい他の態様においては、該マイクロゲル粒子は、メチルメタクリレート(即ち、MMA、これは上記疎水性コモノマーBである)、メタクリル酸(即ち、MAA、これは上記pH-応答性コモノマーPである)、およびエチレングリコールジメタクリレート(即ち、EGDMA、これは官能性の架橋性コモノマーXである)を含む。従って、もう一つの好ましい粒子は、ポリ(MMA/MAA/EGDMa)を含む。
上記の如く、該コモノマーは、プリカーサ混合物を生成するために混合することができ、該混合物は、開始剤と接触させて、重合反応を開始させることが可能である。該マイクロゲル粒子の製造において、アニオン性の開始剤を使用した場合、該開始剤は、該開始剤から持ち込まれた、アニオン種を含有する化合物の生成をもたらし、該アニオン種は、該コポリマーネットワークに共有結合により結合されている。
また、該マイクロゲル粒子が、混合電荷を持つ粒子を製造するために、B、PおよびXの組合せを含み得ることも意図されている。
該アニオン性の種は、例えば無機化硫酸開始剤、例えば[M]S2O8 2-を使用した場合には、フラグメント、例えば-OSO3 -であり得、ここでMは、K+、Na+またはNH4 +、または二価のカチオンである。
あるいはまた、パーオキシド開始剤を使用して、重合を開始することも可能である。この開始剤は、R70-O-O-R71として定義され、ここでR70またはR71は、H、CH3、直鎖または分岐鎖アルキル基、ジアルキル基、10C単位までのN-アルキル基、またはC6H5、またはC6H4R72からなる群から独立に選択でき、ここでR72は、置換基、例えばアルキル基、CH3、またはハロゲン原子、または2以上のこれら置換基を含む、他の置換されたフェニル基を含む。
[R80R81R82C-N=N-R83R84R85] x HCl (式VI)
ここで、R80、R81、R83およびR84は、H、CH3、直鎖または分岐鎖アルキル基、ジアルキル基、10C単位までのN-アルキル基からなる群から独立に選択でき、またR82およびR85は、C(=NR86)NH2であり得、ここでR86は、H、CH3、直鎖または分岐鎖アルキル基からなる群から独立に選択できる。例えば、具体的な例は、プロパンイミドアミド、2,2'-アゾビス[2-メチル-、ジヒドロクロリド]である。この開始剤は、V50としても知られている。
[R90R91(CN)C-N=N-(CN)R92R93] (式VII)
ここで、R90およびR92は、H、CH3、直鎖または分岐鎖アルキル基、ジアルキル基、10C単位までのN-アルキル基からなる群から独立に選択でき、またR91およびR93は、CR94COOH(ここで、R94は、-CH2-、-CH2CH2-または長さにおいて20Cまでの直鎖または分岐メチレン鎖であり得る)、または-C6H4-、C6H3R95(ここで、R95は、置換基、例えばアルキル基、CH3、ハロゲン原子、アミド基、または2以上のこれら置換基を含む、他のジ-またはトリ-置換フェニル基を含む)であり得る。例えば、具体的な例は、アゾビスシアノペンタン酸(4,4'-アゾビス(4-シアノバレリン酸としても知られている)である。
該アニオン性の種は、低pKa値を持つアニオン性の種、例えば該ポリマー鎖に共有結合により結合した硫酸根(-OSO3 -)を含むことが好ましい。これらの基は、重合中に、該開始剤と該モノマーとの間の反応により形成される。しかし、該アニオン性の種は、また硫酸根を含有するコモノマー、例えば2-アクリルアミド-2-メチルプロパンサルフェートの配合によっても生じ得る。しかし、該アニオン性の種は、-OSO3 -であることが最も好ましく、これは、過硫酸アンモニウムのホモリシスフラグメントから生じる。
該界面活性剤は、以下の式VIIIによって定義できる:
R99R100-O-R101R102 (式VIII)
ここで、(a) R100は、-CH2-、-CH2CH2-または長さにおいて40Cまでの直鎖または分岐メチレン鎖、または-C6H4-、C6H3R103 を含むことができ、ここでR103は置換基、例えばアルキル基、CH3、ハロゲン原子、またはアミド基、または2以上のこれら置換基を含む、他のジ-またはトリ-置換フェニル基を含み、
(b) R99およびR102は、H、CH3、直鎖または分岐鎖アルキル基、ジアルキル基、10C単位までのN-アルキル基からなる群から独立に選択でき、あるいは
(c) R101は、-(CH2CH2O)n-を含むことができ、ここでnは1〜30なる範囲内にある。
該界面活性剤が、アニオン性の界面活性剤である場合、以下の式IXにより定義できる:
[R110R111R112Y]p-[カチオン]p+ (式IX)
ここで、(a) R110は、H、CH3、直鎖または分岐鎖アルキル基、ジアルキル基、10C単位までのN-アルキル基からなる群から独立に選択でき、
(b) R111は、-CH2-、-CH2CH2-または長さにおいて40Cまでの直鎖または分岐メチレン鎖、または-C6H4-、C6H3R103 を含むことができ、ここでR103は置換基、例えばアルキル基、CH3、ハロゲン原子、またはアミド基、または2以上のこれら置換基を含む、他のジ-またはトリ-置換フェニル基を含み、
(c) 場合により、R112は、-(CH2CH2O)n-であり得、nは1〜30なる範囲内にあり、この単位は、また該界面活性剤の構造から完全に排除することもでき、また
(d) Yは、アニオン性官能基、例えば-OSO3 -, -SO3 -、-COO-、-PO3 -であり得る。
該界面活性剤は、実質上カチオン性であり得る。例えば、これは、塩基性Pモノマーおよびカチオン性開始剤を使用した場合に、使用されるであろう。しかし、これは、他の組合せで使用できる。該界面活性剤が、カチオン性界面活性剤である場合、該界面活性剤は、以下の式Xによって定義できる:
[R120R121NR122R123]n+[アニオン]n- (式X)
ここで、(a) R120、R122およびR123は、H、CH3、直鎖または分岐鎖アルキル基、ジアルキル基、10C単位までのN-アルキル基からなる群から独立に選択でき、および
(b) R121は、-CH2-、-CH2CH2-または長さにおいて40Cまでの直鎖または分岐メチレン鎖、または-C6H4-、C6H3R124 であり得、ここでR124は置換基、例えばアルキル基、CH3、ハロゲン原子、またはアミド基、または2以上のこれら置換基を含む、他のジ-またはトリ-置換フェニル基を含む。
更に、該界面活性剤は、ポリマー界面活性剤を含むことができる。適当なポリマー界面活性剤、(a) ポリエチレンオキシド(PEO)を主成分とするもの、および(b) ポリエチレンオキシド(PEO)とポリプロピレンオキシド(PPO)とを主成分とする、所謂プルロニック、即ちPEO-PPO-PEOを含む。有利には、これら型の界面活性剤両者は、身体における使用が、FDAにより承認されている。他の代替品は、(c) ポリエチレンオキシド(PEO)を主成分とするポリオキシヒマシ油界面活性剤である。
以下の表1は、ポリマー:ポリ(EA/MAA/BDDA)を主成分とする、好ましいマイクロゲル粒子の成分の一態様を示すものである。
ポリ(EA/MAA/BDDA)は、全モノマーの質量を基準として、約65.9%のEA、33.1%のMAAおよび1.0%のBDDA(あるいは、質量比:EA/MAA/BDDAとしては、65.2/32.7/1.0であり、またはモル比:EA/MAA/BDDAとしては、130.4/76.0/1.0である)を含むことが好ましい。
以下の表2および3は、ポリマー:ポリ(MMA/MAA/EGDMa)を主成分とするもう一つの好ましいマイクロゲル粒子の成分に関する、2種の変形(ここでは、マイクロゲル2Aおよび2Bと呼ぶ)を示す。
本発明者等は、該第一の局面の医薬または該第二の局面方法が、ある対象における、任意の損傷を受けたまたは変質した軟組織を修復するために利用できるものと考える。治療可能な、適当な軟組織の例は、皮膚、筋肉、間膜(靭帯)、または脂肪組織を包含する。このような損傷を受けたまたは変質した軟組織は、急性または慢性何れかであり得る、創傷を含む可能性がある。しかし、該治療すべき軟組織は、損傷を受けたまたは変質した荷重-支持組織を含むことが好ましい。当業者は、治療を要する可能性のある、身体内の主要な荷重-支持組織が、任意の関節部、例えば股関節、肘関節、足首関節(ankle joint)、膝関節、手関節等を含むことを理解するであろう。
治療すべき荷重-支持組織のpHが、投与前の該組成物のpHとは著しく異なるpH値にあることが特に好ましく、この場合、該組成物の投与の際に、pHにおける変化が、該マイクロゲル粒子の構造における変化を誘発し、また好ましくは、該粒子の膨潤を引起して、ゲルを形成する。例えば、該組成物または医薬を、対象のIVDに投与した場合には、該IVDの平均のpHは、約6.6であることが知られている。従って、該粒子が、6.6未満のpHに維持されており、結果として該IVDに投与した場合に、該粒子が膨潤し、また該組成物のゲル化を引起すことが好ましい。好ましくは、該粒子は、その投与前には、約5.0〜6.6なる範囲、より好ましくは約5.5〜6.6なる範囲、およびより一層好ましくは約6.0〜6.6なる範囲に維持される。従って、インビボにて6.6未満から約6.6までpHを高めると、該粒子内への水の流入が生じて、該粒子は膨潤し、結果としてゲルを形成する。
従って、該組成物の該対象への投与の結果として、好ましいことに、椎間板の高さおよび該IVDのヤング率における増大が見られ、またその機械的強度が、効果的に修復される。有利なことに、これは、該IVDにおける不規則な形状の裂溝内部を満たすことのできる、最小限度に侵襲的な方法である。従って、この最小限に侵襲的な方法は、如何なる主要な外科的介入をも含まず、それ故に、治療すべき該対象の回復時間が、大幅に短縮されることを意味する。更に、本発明の組成物において使用した該粒子は、使用前に予備成型(即ち、該ポリマーが架橋)されるので、何らかのインビボでの重合を引き起こすために、いかなる開始剤も、あるいは追加のモノマーも投与する必要がない。この方法のもう一つの利点は、如何なる健全な組織をも除去する必要がないことにある。このことは、顕微解剖(microdisectomy)および髄核組織の除去を含む、核置換(nucleus replacement)技術と、直接的な対比をなしている。
該組成物に添加することのできる、適当な哺乳動物細胞の例は、軟骨細胞(例えば、自己由来の(autologous)または内因性の(autogenous)該細胞)を包含する。該組成物に添加することのできる、適当な幹細胞の例は、間葉性造血細胞等であり、例えば胚性およびクローニング幹細胞を含む。加えて、該組成物は、更にコラーゲンおよび/またはプロテオグリカンを含むことができる。
該組成物への髄核細胞の添加が、該対象の回復速度を高めるであろうことが、理解されよう。従って、本発明の更なる利点は、NP組織の再成長を容易にするために、生細胞(例えば、NP細胞または幹細胞)と、該マイクロゲル粒子分散液を含有する該組成物との混合を可能とすることにある。従って、本発明の方法は、生物学的修復系と、機械的支持体との結合を可能とする。
最も好ましい態様において、本発明の第一の局面において使用する該組成物は、好ましくはpH変化に暴露する前に、コロイド的に安定である(即ち、該マイクロゲル粒子は、コロイド的な規模で分散している)。好ましくは、該粒子は、pH変化に暴露する前には、実質的に潰れた状態にある。従って、好ましくは、該組成物は、生理的pH未満(即ち、投与前)において、実質上液体であり、従って該対象に注入することができる。しかし、一旦該対象に投与、例えば該NP内に注入した後には、該組成物がコロイド的な安定状態を維持することは必須ではない。該粒子が、生理的pH、即ちpH約7.4において、負に帯電していることが好ましい。従って、好ましくは、該粒子は、生理的pHに暴露された際に、膨潤するように機能できる。従って、投与後に、該組成物は、好ましくはゲルを形成し、該ゲルは生理的pHにおいて流動しない。好ましくは、該組成物は、損傷を受けたまたは変質したIVDを治療するのに利用される。
該粒子の膨潤圧は、該マイクロゲル-担持軟組織の有効ヤング率を高めるために、pHを利用して調節することができる。更に、本発明者等は、これらマイクロゲルのpKa値を、該粒子の化学的な組成を変えることによって、調節可能であるはずだと考える。この調節は、該損傷を受けた荷重-支持組織のpHにおいて、これら材料の荷重-支持特性の微調整を可能とするであろう。
該マイクロゲル粒子を含有する本発明の組成物は、特に該組成物を使用する様式に依存して、多数の異なる形状を持つことができる。即ち、例えば該組成物は、液体、軟膏、クリーム、エーロゾル、スプレイ、ミセル、経皮パッチ、または水和状態または湿潤状態において、治療すべき対象に投与することのできる、あらゆる他の適当な形状をとることができる。該対象は、動物またはヒトであり得る。該組成物の賦形剤は、投与を受ける該対象によって十分に許容され、また好ましくは該組成物を、結果として少なくとも1種のマイクロゲル粒子を、該ターゲット軟組織に放出することを可能とする、ものである必要があることを理解するであろう。
該マイクロゲル粒子を含有する組成物は、緩慢なまたは遅延放出デバイス内に組込むことができる。あるいはまた、薬物分子等の治療剤を、該マイクロゲル粒子内に配合することができ、また該薬剤を徐放することも可能である。このようなデバイスは、例えば該ターゲット荷重-支持組織上にまたはその中に装入することができ、また該組成物または治療薬は、数分間、数日間または更に数ヶ月間に渡って放出することができる。このようなデバイスは、本発明によるマイクロゲル粒子を含む(または該粒子中に治療薬を含む)組成物を用いた、通常頻繁な投与(例えば、少なくとも毎日の投与)を要するであろう、長期間に渡る治療を要する場合に、特に有利であり得る。
投与すべき最適の用量は、当業者が決定することができ、また使用中のマイクロゲル粒子、該処方の濃度、投与様式、および該疾患状態の進行度と共に変化するであろう。治療すべき特定の対象に依存する付随的なファクタは、用量を調節する必要性をもたらし、該ファクタは、対象の年齢、体重、性別、食餌、および投与時間を包含する。
該組成物、および結果的にマイクロゲル粒子の用量は、該ターゲット組織、および治療すべき該疾患に大きく依存することが理解されよう。しかし、一般的には、本発明の組成物の体重1kg当たり0.01μg〜0.5gなる範囲内の一日当たりの用量を、使用された特定のマイクロゲル粒子に依存して、損傷を受けた荷重-支持組織により特徴付けられる疾患の、予防および/または治療のために使用することができる。より好ましくは、該一日当たりの用量は、0.01mg/kg体重〜200mg/kg体重なる範囲、および最も好ましくは約1mg/kg〜100mg/kgなる範囲内にある。
該組成物の使用が、損傷を受けたまたは変質したIVD、および好ましくはそのNPを治療する上で好ましいことを理解すべきである。故に、該変質したNPに注入される組成物(これは、水およびポリマー粒子を含む)の質量は、最終的なマイクロゲル分散物の量(質量%)が、マイクロゲル分散物を含む該NPの全質量の0.5〜70質量%なる範囲となるようなものである。該マイクロゲル分散物が、注入されたマイクロゲルを含むNPの質量の、10〜30質量%なる範囲を占めることが、より好ましい。
本発明は、更に治療上有効な量の、本発明のマイクロゲル粒子および製薬上許容される賦形剤の組合せを含む、薬理組成物の製法を提供する。該用語「治療上有効な量」とは、対象に投与した際に、損傷を受けたまたは変質した軟組織によって特徴付けられる疾患の、予防および/または治療作用をもたらす、本発明のマイクロゲル粒子の任意の量である。しかし、該マイクロゲル粒子の型および量は、該粒子の治療上の効力に寄与するであろうことが理解されよう。該用語「対象」とは、任意の脊椎動物、哺乳動物、家畜またはヒトであり得る。
液状賦形剤は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、エリキシル剤、および加圧組成物の製造において使用される。故に、該マイクロゲル粒子は、製薬上許容される液状賦形剤、例えば水、有機溶剤、これら二者の混合物、または製薬上許容される油脂に、分散または懸濁することができる。該液状賦形剤は、他の適当な製薬添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、沈殿防止剤、増量剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤を含むことができる。
腸管外投与用の液状賦形剤の適当な例は、水(部分的に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含む)、アルコール(一価のアルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む)およびこれらの誘導体、およびオイル(例えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包含する。腸管外投与のためには、該賦形剤は、また油状エステル、例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートであってもよい。無菌液状賦形剤は、腸管外投与のための、無菌液体形状にある組成物において有用である。加圧組成物用の該液状賦形剤は、ハロゲン化炭化水素または他の製薬上許容される噴射剤であり得る。
本発明の組成物は、他の溶質または沈殿防止剤(例えば、該溶液を等張性とするのに十分な量の塩水またはグルコース)、胆汁酸塩、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート80(ソルビトールのオレエートエステルおよびエチレンオキシドと共重合された、その無水物)等を含む、無菌液剤または懸濁剤として投与することができる。
更なる局面においては、複数の架橋されたポリマーを含む、pH-応答性該マイクロゲル粒子が提供され、ここで少なくとも1種の該ポリマーは、化学種を含み、該化学種は、pH変化に応答して該粒子の膨潤を引起すような、pHに対して応答性のものである。
本明細書に記載するこのような粒子は、損傷を受けたまたは変質した軟組織によって特徴付けられる、任意の疾患を治療するための、特定の医学的用途を持つであろう。故に、更に別の局面においては、損傷を受けたまたは変質した軟組織によって特徴付けられる、疾患を治療用の医薬を製造するための、複数の架橋されたポリマーを含有する、pH-応答性該マイクロゲル粒子が提供され、ここで、少なくとも1種の該ポリマーは、化学種を含み、該化学種は、pH変化に応答して、該粒子の膨潤を引起すのに適したものである。
ここに(あらゆる添付した特許請求の範囲、要約および図面を包含する)記載した全ての特徴、および/またはこれらに開示したあらゆる方法または工程のすべての段階は、上記局面の任意の組合せの何れかと組合わせることができるが、少なくとも幾つかのこのような特徴および/または段階が、相互に相容れないものであるような組合せを除外する。
実施例
本発明者等は、一連のpH-応答性ポリマーゲルの微粒子を調製し、先ず図1に示したように、これらの特徴付けを行い、次いで図2に示したように、該微粒子が、損傷を受けた椎間板を修復するのに利用できるか否かを理解するために、検討を行った。これらの微粒子は、新たに屠殺した動物であるウシの尻尾から得た、椎骨単位の髄核内に注入し、次いで該単位の高さを測定して、図3-5に示したように、治療後のその圧縮値を測定した。図6は、該マクロゲルを製造するのに使用した、好ましい材料を示す。
(i) pH-応答性マイクロゲルの製造:
(a) マイクロゲル1(表1を参照のこと):
ポリ(EA/MAA/BDDA)マイクロゲルを、種-供給乳化重合(Macromolecules, 1994, 27: 6642)を利用して調製した。エチルアクリレート(EA) (アルドリッチ(Aldrich)社製、143.5g)、メタクリル酸(MAA) (アルドリッチ社製、72.0g)および1,4-ブタンジオールジアクリレート(BDDA) (アルドリッチ社製、2.2g)を含有するモノマー混合物を調製し、また12.5%の該混合物を、予めパージし、攪拌された、ドデシル硫酸ナトリウム溶液(BDH、500gの水に1.75gを分散させた)に添加し、これを80℃に加熱した。該モノマーは、使用に先立って、アルミニウムカラムに通した。K2HPO4(7%水性溶液3g)および過硫酸アンモニウム(5%水性溶液2.95g)を、窒素ガス雰囲気を維持しつつ、迅速に添加した。僅かに青色の濁りの出現後、残りのモノマー混合物を、90分間の期間に渡り、連続的な速度にて添加した。追加の開始剤(5%水性溶液3.3g)を添加し、該温度を、更に2時間に渡り維持した。得られたマイクロゲルを、ミリ-Q(Milli-Q)品位の水に対して、徹底的に透析した。潰れた状態にある該粒子の平均粒径は、約65nmであった。その膨潤状態における径は、pH=7.4において約220nmであった。
ポリ(MMA/MAA/EGDMa)マイクロゲル(マイクロゲル2A)を、種-供給乳化重合を利用して調製した。メチルメタクリレート(MMA) (アルドリッチ社製、139.3g)、メタクリル酸(MAA) (アルドリッチ社製、60.1g)およびエチレングリコールジメタクリレート(EGDMa) (アルドリッチ社製、2.1g)を含有する、種モノマー混合物を調製し、この混合物の25.2g(全モノマーの8.8%)を、予めパージ(N2)し、攪拌された、ドデシル硫酸ナトリウム溶液(BDH、500gの水に1.75gを分散させた)に添加し、これを継続的に80℃に加熱した。K2HPO4(7%水性溶液2.55g)および過硫酸アンモニウム(3%(w/w)水性溶液4.50g)を、窒素ガス雰囲気を維持しつつ、迅速に添加した。MMA(273.1g)、MAA(134.0g)およびEGDMa(1.7g)を含む供給モノマー混合物を調製した。僅かに青色の濁りの出現後、264g(全モノマーの91.2%)の該供給モノマー混合物を、90分間の期間に渡り、連続的な速度にて添加した。追加の過硫酸アンモニウム(3%水性溶液2.73g)を添加し、該温度を、更に2時間に渡り維持した。得られたマイクロゲルを、ミリ-Q品位の水に対して、徹底的に透析した。潰れた状態にある該粒子の平均粒径は、約100nmであった。その膨潤状態における径は、pH=7.4において約260nmであった。
マイクロゲル2Aを製造するのに使用した方法(上記)の変法を利用した。ポリ(MMA/MAA/EGDMa)マイクロゲルを、種-供給乳化重合を利用して調製した。メチルメタクリレート(MMA) (アルドリッチ社製、125.6g)、メタクリル酸(MAA) (アルドリッチ社製、58.7g)およびエチレングリコールジメタクリレート(EGDMa) (アルドリッチ社製、1.94g)を含有する、種モノマー混合物を調製し、この混合物の14.0g(7.5%)を、予めパージ(N2)し、攪拌された、ドデシル硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムの溶液(夫々BDH、0.14gおよびアルドリッチ社製、0.44g、200gの水に分散させた)に添加し、これを継続的に80℃に加熱した。K2HPO4(7%(w/w)水性溶液2.56g)および過硫酸アンモニウム(5%(w/w)水性溶液2.57g)を、窒素ガス雰囲気を維持しつつ、迅速に添加した。残りのモノマー混合物172g(92.5%)を、攪拌したドデシル硫酸ナトリウム溶液(BDH、300gの水に0.17gを分散させた)に添加した。1時間反応させた後、一定の攪拌状態にある、該供給モノマー混合物を、105分間なる期間に渡り、一定の割合で該反応に添加した。該反応温度を、更に2時間に渡り維持した。得られたマイクロゲルを、徹底的に遠心分離処理し、ミリ-Q品位の水で洗浄した。潰れた状態にある該粒子の平均粒径は、約250nmであった。その膨潤状態における径は、pH=7.5において約220nm(pH=8.1において1425nm)であった。
フォトン相関分光分析測定を、0.03質量%のマイクロゲルを含む分散物を用いて行った。これらの測定は、20mWのHeNeを備えた、BI-9000ブルックハーベン(Brookhaven)光散乱装置(ブルックハーベンインスツルメントコーポレーション(Brookhaven Instrument Cooperation)社製)を使用して行い、検出器は散乱角90°に設定した。
(iii) 組織の調製およびマイクロゲル注入手順:
全ての実験は、新たに屠殺した動物であるウシの尻尾から得た、椎骨単位を使用して行ったが、該動物は、2歳未満であった。これらの尻尾は、屠殺場から入手し、屠殺当日に切開し、かつ使用前に193Kにて凍結状態で保存した。他の研究のために、IVDの凍結が、その機械的な諸特性に悪影響を及ぼさないことを確認した。研究前に、該単位を、解凍し、室温にて6時間、リン酸緩衝塩水(0.15M)中で水和させた。研究用の単位は、軟骨の終板を介して注意深く切断し、結果的にその髄核(および周囲の組織)は、2つの平行な終板間にあった。この手順中に、外部に付着した筋肉および間膜を除去した。該NPの断面積は、解剖により計算し、また該NPの高さは、該単位のX-線写真から決定した。該椎骨片の高さは、側面から観測した際の、凸型終板の中心から測定した。該単位を洗浄し、またPBS中に保存した。未処理のサンプルを除き、全てのNPを、コラーゲナーゼ注射(濃度10mg/mLにて)により処理し、また変質を、37℃にて18時間進行させた。該単位は、タイプ(Type) 1コラーゲナーゼ注射液(1%(w/w))の注入によって変質した。該単位は、この変質段階中、PBS中に37℃にて18時間保存した。
該マイクロゲル分散液(20%(w/w))を、該変質したNPに注入(約0.4mL)した。これに続いて、濃厚水酸化ナトリウム溶液(約0.1mL)を該NPの同一の領域に注入した。これは、該過程のpHの平衡化を促進するために行った。また、比較のために、塩基を添加すること無しに、マイクロゲル分散液を注入した。全注入マイクロゲル体積は、この場合約0.5mLであった。インビボでの応用のために、水酸化ナトリウムの注入は、体液の自然の緩衝作用が、経時に伴って、pHを増大するので、必要とされないことに注意すべきである。荷重測定の前に、該注入孔を、スーパーグルー(Super Glue)を用いて封止した。該荷重測定は、マイクロゲル注入の2時間以内に行った。
注入されたマイクロゲルを含有する該ウシの椎骨単位を、1kNの荷重セルを備えた、サーボ-油圧式テスト装置(ツビックローエル-アムスター(Zwick Roell-Amster)社製)を用いて、圧縮荷重下においた。この単位は、特別仕様の荷重セルを有し、該セルは、平坦なステンレススチール表面と、該上部の終板を配置するための、盛上がったリムとを有する、円筒状のプランジャーからなっている。該下部の終板は、パースペックス(Perspex)浴の床上に配置された。該椎板に適用された最大の荷重は、1kNであった。これは、正常な条件下で、ヒトIVDの経験する応力範囲をカバーする、応力を与えた。該圧縮測定は、該単位を十分にPBS中に浸漬しつつ行った。使用した第一の荷重サイクル(サイクル1)は、状態調節サイクルであり、これにより、該IVDから過剰量の水分が除去された。全ての単位は、同一の方法で処理された。圧縮応力は、約0.2なる歪が達成されるまで、サイクル1期間中に適用した。より高い応力を、その後のサイクル中(図3を参照)に使用した。かなりの注意を払って、該圧縮測定前およびその最中に、該構造を、確実に並行に維持した。実験的な配列は、一軸圧縮に対応するものであった。圧縮中には、動径方向における膨張に関する制限は無いので、該応力対歪プロットの勾配は、ヤング率に関する値を与えた(J. Appl. Polym. Sci. 1968, 12, 1147)。これらの歪の値は、圧縮サイクルを開始する直前に測定された変移から、これを高さで割ることにより算出した。
全てのゲル化されたマイクロゲル分散物は、細胞生存率研究前の少なくとも24時間前に調製した。寒天(1.5質量%)を、マイクロ波加熱により、脱イオン水中に溶解し、次いで冷却して、均質なゲルを形成した。これは、コントロールとして使用した。該ゲル化されたマイクロゲル分散物は、十分な量の2M NaOH溶液を添加して、φp=0.10を持つ、硬い、膨潤したゲルを形成することによって調製した。接着性の培養したヒト関節繊維輪(AF)細胞を使用して、細胞生存率をテストした。該細胞をリン酸緩衝塩水(PBS)で、媒体がなくなるまで洗浄した。これら細胞を、5mLのトリプシンと共に2分間インキュベートし、次いで5mLの完全培地(DMEM)で失活させた。自由に浮遊するAF細胞を含有する、生成した該懸濁液を、遠心分離処理し、また得られた上澄液を除去し、該細胞ペレットを、約5mLの新たな培地に再度懸濁させた。これらの細胞を、24時間に渡り、組織培養ウエルの底部において生育させ、次いでゲル化したマイクロゲルのサンプルを、培地の存在下でこれらの上部に配置した。これは、該ゲルと該細胞との接触を保証した。所定の暴露時間の経過後、光学顕微鏡を使用して、該ウエルプレートの背後から、該細胞を観察した。
図1を参照すると、pHの関数として、該マイクロゲル粒子(1、2Aおよび2B)の流体力学的な径(d、nm単位で測定)の変動が示されている。これらのデータは、0.001M NaNO3中に分散された粒子を用いて記録された。図1は、該粒子が、pH=4.0における約75nmからpH=10における約300nmまで、pHに伴う粒子径の実質的な増加を示したことを明らかにしている。該マイクロゲルに関するpKaの値は、約7.0であるものと評価された。このことは、該EAまたはMMAモノマーに起因するものである。pH-応答性ポリマーに関するpKa値は、膨潤に対抗する、該疎水性基の凝集のために、疎水性基の含有率に伴って増大するものと考えられる。0.10なる体積分率(φp)をもつポリマーを含有するマイクロゲル分散物の相転移も、同様にpHの関数として検討した。これらの分散物は、pH=4においてコロイド的に安定であった。流体-ゲル転移は、粒子の膨潤のために、pH=6.0以上で発生した。振動式レオロジー研究(図示せず)は、103Paを越える弾性率および0.15未満のtanδ値を持つ、強力な物理的ゲルが生成することを明らかにした。
図2を参照すると、切開し、かつ該マイクロゲルを注入した後の、ウシの椎骨単位の写真が示されている。該ゲル化されたマイクロゲルは、矢印で示されている。この場合において、1MのNaOHが、マイクロゲル1の注入直後に注入され、6.5なる最終pHを与えた。故に、図2は、ゲル化されたマイクロゲル相が、この処置されたNPにおいて、明らかに効果があることが示された。
図4を参照すると、様々なpH値において、PBSおよびマイクロゲル1を注入したウシ椎骨単位に関するサイクル数の関数としての、(a) 測定された相対的な高さの変動(Hr値の変化)および(b) 0.5MPaにて測定された名目上の弾性率の変動を示す。これらの値は、変移対荷重のデータおよびIVDの寸法から得た。該Hr値および弾性率値は、軽度の運動中にIVDが経験するもの(即ち、約0.5MPa)に相当する、荷重(圧縮)応力下で測定された。コントロールデータも、正常(未処理)単位(即ち、該図の丸印で示されたもの)および注入されたPBS溶液を含有するNP(φp=0.16)(即ち、該図中の三角印で示されたもの)に関しても提示されている。
図5は、図4aと同様であり、圧縮サイクルの関数として、0.5MPaにて測定した、椎間板高さの関連性(荷重が印加されていない椎間板の高さに対する相対的な高さ)を示す。本図に示されたコントロールは、正常な椎間板(正常)、PBSを注入した椎間板(PBS)、および如何なる注入も受けていない椎間板(コラーゲナーゼ)である。該マイクロゲルは、塩基の添加無しに(マイクロゲル)、またpHを6.5および7.0に調節するために、塩基を添加して注入された。該データは、荷重印加の下にマイクロゲルを添加した際に、椎間板高さが明確に改善されたことを示す。pHを6.5および7.0に高めると、椎間板高さにおける最大の改善が得られる。
本発明者等は、pH-応答性マイクロゲルが、単に注入を利用して、変質したNPの椎間板高さおよび弾性率を回復させるのに利用できることを、最初に立証した。これは、生体物質としてマイクロゲルを使用する、全く新規な方法である。該微粒子の膨潤圧力は、pHを利用して調節し、結果として該マイクロゲルを投与したNPの弾性率を高めることができる。本発明者等は、組成上の変更を利用して、これらマイクロゲルのpKa値を調節できるはずであると考える。該pKa値の調節は、該NPのpH、または他の任意の組織のpHにおいて、これら材料の荷重-支持特性の微調整を可能とするであろう。
該IVDのpHが約6.6であることから、該マイクロゲル粒子が、6.6以下のpHに維持された場合には、これを投与した際に、該粒子が自動的に膨潤し、またゲルを生成する点に、本発明の主要な利点があることを理解するであろう。故に、治療すべき組織に、アルカリを添加する必要がない。
更に、図7に示した研究は、ヒトの細胞が、本発明によるマイクロゲルの存在下で生存性であり、またその結果として、該組成物が、ヒトからなる対象における使用に対して、生体適合性であることを示している。
Claims (38)
- pH-応答性マイクロゲル粒子を含み、該粒子が、pHの変動に応答して、構造変化を行うのに適したものであることを特徴とする組成物の、損傷を受けたまたは変質した軟組織によって特徴付けられる疾患を治療するための、医薬を製造するための使用。
- 前記組成物が、複数のpH-応答性マイクロゲル粒子を含む分散物を含有する、請求項1記載の使用。
- 前記pH変化に暴露する前に、前記組成物のpHが、該治療すべき組織のpHよりも低い、請求項1または2記載の使用。
- 前記pH変化に暴露する前に、前記組成物のpHが、約4.5〜6.0なる範囲内にある、請求項1〜3の何れか1項に記載の使用。
- 前記pH変化に暴露する前には、前記組成物が、実質的に流体である、請求項1〜4の何れか1項に記載の使用。
- 前記pH変化に暴露する前には、前記マイクロゲル粒子が、実質的に潰れた形状を取る、請求項1〜5の何れか1項に記載の使用。
- 前記pH変化に暴露する前に、前記粒子内の含水率が、水約30%(w/w)未満である、請求項1〜6の何れか1項に記載の使用。
- 前記pH変化に暴露する前に、前記マイクロゲル粒子の径が、約20〜500nmなる範囲内にある、請求項1〜7の何れか1項に記載の使用。
- 前記pH変化に暴露した後の前記マイクロゲル粒子のpHが、約6.0〜7.5なる範囲内にある、請求項1〜8の何れか1項に記載の使用。
- 前記マイクロゲル粒子の径が、該pH変化に応答して増大するか、あるいは実質的に膨潤した形状を取る、請求項1〜9の何れか1項に記載の使用。
- 前記マイクロゲル粒子が膨潤状態にある場合に、該粒子が、少なくとも約95%(w/w)の水を含む、請求項10記載の使用。
- 前記pH変化に暴露した後の前記マイクロゲル粒子の平均径が、少なくとも200%だけ増大するのに適したものである、請求項1〜11の何れか1項に記載の使用。
- 前記pH変化に暴露した後の前記マイクロゲル粒子の径が、約200〜400nmなる範囲内にある、請求項1〜12の何れか1項に記載の使用。
- 前記組成物中の粒子の構造変化が、ゲル化段階を含む、請求項1〜13の何れか1項に記載の使用。
- 前記pH変化に暴露した後に、前記組成物がゲル形状にある、請求項14記載の使用。
- 前記膨潤粒子が、実質的に高濃度の可動イオンを含む、請求項10〜15の何れか1項に記載の使用。
- 前記イオンが、Na+またはK+イオンである、請求項16記載の使用。
- 前記粒子を、フリーラジカル乳化重合を利用して製造する、請求項1〜17の何れか1項に記載の使用。
- 前記マイクロゲル粒子が、共重合されたポリマー粒子を含み、該共重合されたポリマーが、以下の式I:
ポリ(P-co-X) (式I)
により定義され、該式Iにおいて、PはpH-応答性コモノマーであり、またXは官能性の架橋性コモノマーである、請求項1〜18の何れか1項に記載の使用。 - 前記pH-応答性コモノマーが、酸性コモノマーであり、かつ前記酸性基のpKaが、6.0〜7.0なる範囲内にある、請求項19記載の使用。
- 前記pH-応答性コモノマーが、塩基性コモノマーであり、かつ前記塩基性基のpKbが、5.5〜6.5なる範囲内にある、請求項19記載の使用。
- 前記pH-応答性コモノマーが、置換アクリル酸を含む、請求項19〜21の何れか1項に記載の使用。
- 前記pH-応答性コモノマーが、置換メタクリル酸を含む、請求項19〜22の何れか1項に記載の使用。
- 前記官能性の架橋性コモノマーが、エチレングリコールジメタクリレートまたは1,4-ブタンジオールジアクリレートを含む、請求項19〜23の何れか1項に記載の使用。
- 前記マイクロゲル粒子が、疎水性コモノマーを含み、かつ以下の式IV:
ポリ(B-co-P-co-X) (式IV)
により定義され、該式IVにおいて、PはpH-応答性コモノマーであり、Bは疎水性コモノマーであり、またXは官能性の架橋性コモノマーである、請求項1〜24の何れか1項に記載の使用。 - 前記疎水性コモノマーが、メチルメタクリレートまたはエチルアクリレートを含む、請求項25記載の使用。
- 前記マイクロゲル粒子が、ポリ(MMA/MAA/EGDMa)またはポリ(EA/MAA/BDDA)を含むポリマーを含有する、請求項1〜26の何れか1項に記載の使用。
- 前記組成物が、少なくとも1種の髄核細胞および/または少なくとも1種の幹細胞および/または少なくとも1種の哺乳動物細胞を含む、請求項1〜27の何れか1項に記載の使用。
- 適当な哺乳動物細胞が、軟骨細胞(例えば、自己由来のまたは内因性の該細胞)を含む、請求項28記載の使用。
- 適当な幹細胞が間葉性、および造血幹細胞を含む、請求項28または29記載の使用。
- 前記医薬が、損傷を受けたまたは変質した皮膚、筋肉、靭帯または脂肪組織を治療するのに使用される、請求項1〜30の何れか1項に記載の使用。
- 前記医薬が、損傷を受けたまたは変質した荷重-支持組織を治療するのに使用される、請求項1〜31の何れか1項に記載の使用。
- 前記医薬が、損傷を受けたまたは変質した関節、例えば股関節、肘関節、足首関節、膝関節、手関節等を治療するのに使用される、請求項1〜32の何れか1項に記載の使用。
- 前記医薬が、損傷を受けたまたは変質した脊椎板、または椎間板(IVD)を治療するのに使用される、請求項1〜33の何れか1項に記載の使用。
- 前記医薬が、関節炎、椎間板の変質、背痛、腰痛、坐骨神経痛、頸部脊椎症、頸部痛、脊椎後湾症、脊椎側湾症、変性関節疾患、変形性関節症、脊椎分離症、脊椎すべり症、椎間板脱、失敗した脊椎外科手術、または脊柱不安定症を治療するのに使用される、請求項1〜34の何れか1項に記載の使用。
- 損傷を受けたまたは変質した軟組織によって特徴付けられる疾患を患っている対象の治療方法であって、このような治療を要する対象に、pH-応答性マイクロゲル粒子を含有する組成物を、治療上有効な量で投与することを含み、該粒子が、pHにおける変動に応答して、構造変化を起こすのに適したものであることを特徴とする、前記方法。
- 前記組成物が、請求項1〜35の何れか1項において定義したものである、請求項36記載の方法。
- 請求項1〜30の何れか1項において定義した、医薬として使用するためのマイクロゲル。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0523999.1 | 2005-11-25 | ||
GBGB0523999.1A GB0523999D0 (en) | 2005-11-25 | 2005-11-25 | Microgel particle |
PCT/GB2006/004367 WO2007060424A2 (en) | 2005-11-25 | 2006-11-23 | Microgel particle |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009517109A true JP2009517109A (ja) | 2009-04-30 |
JP2009517109A5 JP2009517109A5 (ja) | 2013-06-27 |
JP5551873B2 JP5551873B2 (ja) | 2014-07-16 |
Family
ID=35601187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008541817A Active JP5551873B2 (ja) | 2005-11-25 | 2006-11-23 | マイクロゲル粒子 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9242028B2 (ja) |
EP (1) | EP1962918B1 (ja) |
JP (1) | JP5551873B2 (ja) |
KR (1) | KR101303858B1 (ja) |
AT (1) | ATE517644T1 (ja) |
AU (1) | AU2006318865B2 (ja) |
GB (1) | GB0523999D0 (ja) |
WO (1) | WO2007060424A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0523999D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Univ Manchester | Microgel particle |
JP2010227172A (ja) * | 2009-03-26 | 2010-10-14 | Terumo Corp | 軟組織増大材料 |
GB0912768D0 (en) * | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
GB201002862D0 (en) * | 2010-02-19 | 2010-04-07 | Univ Manchester | Microgel compositions |
WO2014105540A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Cytec Industries Inc. | Corrosion-inhibiting microgels and non-chromated primer compositions incorporating the same |
CA3106374A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Encapsys, Llc | Incorporation of chitosan in microcapsule wall |
GB2586577B (en) * | 2019-06-14 | 2024-03-27 | Gelmetix Ltd | Diagnosis and treatment |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003513685A (ja) * | 1999-10-29 | 2003-04-15 | ドレクセル・ユニバーシティー | 椎間板における髄核置換のための会合性ヒドロゲル |
JP2004528880A (ja) * | 2001-03-13 | 2004-09-24 | マイクロ ベンション インコーポレイテッド | 環境の変化に応答して体積が膨潤するヒドロゲルならびにそれらの製造法および利用法 |
WO2004098756A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Drexel University | Thermogelling polymer blends for biomaterial applications |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192326A (en) | 1990-12-21 | 1993-03-09 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | Hydrogel bead intervertebral disc nucleus |
ATE206441T1 (de) | 1994-03-04 | 2001-10-15 | Univ Washington | Block- und pfropfcopolymere und dazu gehöriges verfahren |
US6214331B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-04-10 | C. R. Bard, Inc. | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained |
US6171610B1 (en) | 1998-04-24 | 2001-01-09 | University Of Massachusetts | Guided development and support of hydrogel-cell compositions |
US6662805B2 (en) * | 1999-03-24 | 2003-12-16 | The Johns Hopkins University | Method for composite cell-based implants |
US6648919B2 (en) * | 1999-10-14 | 2003-11-18 | Bret A. Ferree | Transplantation of engineered meniscus tissue to the intervertebral disc |
AU4327002A (en) * | 2000-10-25 | 2002-06-24 | Sdgi Holdings Inc | Vertically expanding intervertebral body fusion device |
CA2429168C (en) * | 2000-11-15 | 2010-06-08 | Bio Syntech Canada Inc. | Method for restoring a damaged or degenerated intervertebral disc |
WO2004047690A2 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Raymedica, Inc. | Prosthetic spinal disc nucleus with elevated swelling rate |
GB0523999D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Univ Manchester | Microgel particle |
-
2005
- 2005-11-25 GB GBGB0523999.1A patent/GB0523999D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-11-23 AU AU2006318865A patent/AU2006318865B2/en active Active
- 2006-11-23 JP JP2008541817A patent/JP5551873B2/ja active Active
- 2006-11-23 KR KR1020087015379A patent/KR101303858B1/ko active IP Right Grant
- 2006-11-23 EP EP06808644A patent/EP1962918B1/en active Active
- 2006-11-23 WO PCT/GB2006/004367 patent/WO2007060424A2/en active Application Filing
- 2006-11-23 AT AT06808644T patent/ATE517644T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-11-23 US US12/094,180 patent/US9242028B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003513685A (ja) * | 1999-10-29 | 2003-04-15 | ドレクセル・ユニバーシティー | 椎間板における髄核置換のための会合性ヒドロゲル |
JP2004528880A (ja) * | 2001-03-13 | 2004-09-24 | マイクロ ベンション インコーポレイテッド | 環境の変化に応答して体積が膨潤するヒドロゲルならびにそれらの製造法および利用法 |
WO2004098756A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Drexel University | Thermogelling polymer blends for biomaterial applications |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012027130; KIM,C.J. et al: 'Hydrophobic anionic gel beads for swelling-controlled drug delivery' Pharmaceutical Research Vol.9, No.2, 1992, p.195-9 * |
JPN6012027132; RODRIGUEZ,B.E. et al: 'Nonuniform swelling of alkali swellable microgels' Polymer Preprints(American Chemical Society, Division of Polymer Chemistry) Vol.34, No.1, 1993, p.988-9 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1962918A2 (en) | 2008-09-03 |
KR20080072935A (ko) | 2008-08-07 |
WO2007060424A3 (en) | 2008-07-17 |
US9242028B2 (en) | 2016-01-26 |
WO2007060424A2 (en) | 2007-05-31 |
JP5551873B2 (ja) | 2014-07-16 |
AU2006318865A1 (en) | 2007-05-31 |
KR101303858B1 (ko) | 2013-09-04 |
EP1962918B1 (en) | 2011-07-27 |
ATE517644T1 (de) | 2011-08-15 |
US20080254133A1 (en) | 2008-10-16 |
AU2006318865B2 (en) | 2012-09-06 |
GB0523999D0 (en) | 2006-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10695465B2 (en) | Microgel compositions | |
JP5551873B2 (ja) | マイクロゲル粒子 | |
Ghobril et al. | Recent advances in dendritic macromonomers for hydrogel formation and their medical applications | |
Young et al. | In situ-forming, mechanically resilient hydrogels for cell delivery | |
Rahman et al. | Chemistry of polymer and ceramic-based injectable scaffolds and their applications in regenerative medicine | |
US20100239672A1 (en) | Layer silicate nanocomposites of polymer hydrogels and their use in tissue expanders | |
Mawad et al. | Advances in hydrogels applied to degenerative diseases | |
Mohammadi et al. | Immunomodulatory microgels support proregenerative macrophage activation and attenuate fibroblast collagen synthesis | |
Montoro et al. | Nanostructured hydrogels | |
Li et al. | A dual-crosslinked zwitterionic hydrogel with load-bearing capacity and ultra-low friction coefficient | |
WO2018065392A1 (en) | Regeneration of diseased intervertebral discs | |
Roux et al. | Shear thinning three-dimensional colloidal assemblies of chitosan and poly (lactic acid) nanoparticles | |
Chen et al. | Hydrogels with tunable modulus regulate chondrocyte microaggregates growth for cartilage repair | |
Zhou et al. | Design principles in mechanically adaptable biomaterials for repairing annulus fibrosus rupture: A review | |
US10744229B1 (en) | Thiolated devitalized tissue particle implantable hydrogel | |
Vernengo | Injectable bioadhesive hydrogels for nucleus pulposus replacement and repair of the damaged intervertebral disc | |
Russo et al. | Hydrogels for biomedical applications | |
Bongiovanni Abel et al. | Weaving the next generation of (bio) materials: Semi-interpenetrated and interpenetrated polymeric networks for biomedical applications | |
JP2023552822A (ja) | ヒドロゲルマイクロ粒子ベースの潤滑剤 | |
Ghobril et al. | Dendritic Polymers for the Repair of Tissues | |
Montoro et al. | Nanostructured Polymer Blends: Chapter 10. Nanostructured Hydrogels | |
Dipen et al. | TREND OF INJECTABLE HYDROGEL IN FORMULATION AND RESERACH. | |
Varaprasad et al. | Nanostructured Polymer Blends: Chapter 8. Significances of Nanostructured Hydrogels for Valuable Applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091124 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091124 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120528 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120824 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130204 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20130507 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130722 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131022 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140404 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140512 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140523 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5551873 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |