JP2009506127A - Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ｒ３が芳香族５−もしくは６−員ヘテロ芳香環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により置換されていることができ、Ｘがカルボン酸、エステル又はアミド又はスルホンアミドを示し、そして残りの基が本文において定義される通りである式（Ｉ）のアニリノピラゾール化合物に関する。本発明は、これらの材料を含有する製薬学的組成物ならびにこれらの材料を用いて糖尿病及び関連障害を処置するための方法にも関する。The present invention shows that R 3 represents an aromatic 5- or 6-membered heteroaromatic ring, which can optionally be fused to phenyl, wherein the heterocycle or fused heterocycle is optionally substituted. And X represents carboxylic acid, ester or amide or sulfonamide, and the anilinopyrazole compound of formula (I), wherein the remaining groups are as defined herein. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing these materials and methods for treating diabetes and related disorders using these materials.
Description
分野
本発明はアニリノピラゾール化合物、製薬学的組成物ならびに糖尿病及び関連障害の処置方法に関する。
FIELD The present invention relates to anilinopyrazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating diabetes and related disorders.
背景
糖尿病は損なわれたグルコース代謝を特徴とし、他の症状の中でも糖尿病患者における高い血液グルコースレベルにより顕症する。基となる欠陥から、糖尿病は２つの主な群に分類される。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、患者にその膵腺中でインスリン−生産性ベータ−細胞が欠けている場合に起こる。２型糖尿病又は非−インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、損なわれたβ−細胞機能及びインスリン作用における変調を有する患者において起こる。
Background diabetes is characterized by impaired glucose metabolism and is manifested by high blood glucose levels in diabetic patients, among other symptoms. Due to the underlying defects, diabetes is divided into two main groups. Type 1 diabetes or insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) occurs when a patient lacks insulin-producing beta-cells in its pancreatic gland. Type 2 diabetes or non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) occurs in patients with impaired β-cell function and modulation in insulin action.
１型糖尿病患者のための現在の処置はインスリンの注射であるが、２型糖尿病患者の大部分は、β−細胞機能を刺激する薬剤又はインスリンに対する患者の組織感受性を強化する薬剤を用いて処置される。２型糖尿病の処置のために現在用いられている薬剤にはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬及びメツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）が含まれる。 Current treatment for type 1 diabetic patients is injection of insulin, but the majority of type 2 diabetic patients are treated with agents that stimulate β-cell function or enhance the patient's tissue sensitivity to insulin. Is done. Agents currently used for the treatment of type 2 diabetes include alpha-glucosidase inhibitors, insulin sensitizers, insulin secretagogues and metformin.
時間を経ると、２型糖尿病患者のほとんど半分がこれらの薬剤への彼らの反応を失う。食事、運動及び経口的薬剤投与が血液グルコースを適切に抑制するのに失敗した後、インスリン処置が始められる。インスリン処置の欠点は、薬剤注射の必要性、低血糖の可能性及び体重増加である。 Over time, almost half of patients with type 2 diabetes lose their response to these drugs. After diet, exercise, and oral drug administration fail to adequately suppress blood glucose, insulin treatment is initiated. The disadvantages of insulin treatment are the need for drug injection, the possibility of hypoglycemia and weight gain.
現在の処置に伴う問題の故に、２型糖尿病の処置のための新規な治療が必要である。特に、正常な（グルコース−依存性）インスリン分泌を維持するための新規な処置が必要である。そのような新規な薬剤は、以下の特性を有していなければならない：インスリン分泌の促進に関するグルコースへの依存性（すなわち高い血液グルコースの存在においてのみインスリン分泌を刺激する化合物）；低い一次及び二次失敗率（ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｒａｔｅｓ）；ならびに島細胞（ｉｓｌｅｔ
ｃｅｌｌ）機能の保存。本発明の化合物は、そのような利益を与えると思われる。
Because of the problems associated with current treatments, new therapies for the treatment of type 2 diabetes are needed. In particular, new treatments are needed to maintain normal (glucose-dependent) insulin secretion. Such new drugs must have the following properties: dependence on glucose for the promotion of insulin secretion (ie compounds that stimulate insulin secretion only in the presence of high blood glucose); low primary and secondary Primary and secondary failure rates; and islet cells (islet)
cell) Save function. The compounds of the present invention are believed to provide such benefits.
発明の記述
第１の態様において、本発明は式（Ｉ）
DESCRIPTION OF THE INVENTION In a first aspect, the present invention provides a compound of formula (I)
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジル
であり、
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
場合によりハロゲン及び／又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、１，３−ベンゾジオキソラン、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３は芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＳＯ２ＮＨＲ７であり；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は
ＳＯ２−フェニル
であり、該フェニルは場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又はメチルであり；そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
のアニリノピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容され得る塩を提供する。
[Where:
R is H or (C 1 -C 2 ) alkyl;
R 1 is H,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, optionally substituted with at most 2 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) alkyl, CF 3 and halo,
(C 1 -C 3 ) haloalkyl or optionally halo,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 6) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl or pyridyl, which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of nitro and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 2 is H,
Halo,
(C 1 -C 6) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) can be substituted by halogen and / or one (C 1 -C 4) alkoxy optionally haloalkyl or (C 1 -C 4) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
Halo,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl, 1,3-benzodioxolane, pyridyl or pyrimidyl, which can be substituted with at most two substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) acyl and benzoyl;
R 3 represents an aromatic 5- or 6-membered heteroaryl ring, which may optionally be fused to phenyl, said heterocycle or fused heterocycle optionally being (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Can be substituted with up to 3 substituents selected from halo and cyano,
However,
a) when R 3 is unsubstituted pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 is other than H or methyl;
b) When R 3 is unsubstituted 2-pyridyl, R and R 2 are H, X is CO 2 H, n is 2 and both R 4 groups are F, R 1 is ethyl And c) when R 3 is 6-methyl-2-pyridyl or 4,6-dimethyl-2-pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 Is other than methyl,
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1, 2 or 3;
X is CO 2 R 8 , CONR 5 R 6 or SO 2 NHR 7 ;
R 5 is H,
(C 1 -C 4 ) alkyl or SO 2 -phenyl, where the phenyl is optionally halo,
(C 1 -C 4 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 1 -C 4) alkoxy,
Can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) haloalkyl and (C 1 -C 3 ) haloalkoxy,
R 6 is H or (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 7 is H or methyl; and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl]
Anilinopyrazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided.
第２の態様において、本発明は構造 In a second aspect, the present invention provides a structure
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
場合により
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるピリジル、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができるピリミジルあるいは
場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ３は場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここでＲ３上の該場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
より成る群から選ばれ、
そしてＲ３上の該場合による置換基の数は０、１又は２であり、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＳＯ２ＮＨＲ７であり；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は
ＳＯ２−フェニル
であり、該フェニルは場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又はメチルであり；そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
[Where:
R is H or (C 1 -C 2 ) alkyl;
R 1 is H,
Optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C
6 ) alkyl,
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, optionally substituted with at most 2 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) alkyl, CF 3 and halo,
(C 1 -C 3 ) haloalkyl or optionally halo,
(C 1 -C 4 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl, which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of nitro and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 2 is H,
Halo,
(C 1 -C 6) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Optionally (C 1 -C 3) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Pyridyl, which may be substituted with at most two substituents selected from the group consisting of halo and (C 1 -C 4 ) alkyl;
Pyrimidyl optionally substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy or optionally (C 1 -C 4 ) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
Halo,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 4 ) phenyl which can be substituted with at most two substituents selected from the group consisting of acyl and benzoyl,
R 3 represents optionally substituted pyridine, optionally substituted pyridazine, optionally substituted pyrimidine or optionally substituted pyrazine, wherein And the optional substituent on R 3 is (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl and (C 1 -C 3) haloalkyl,
Selected from the group consisting of
And the number of optional substituents on R 3 is 0, 1 or 2;
However,
a) when R 3 is unsubstituted pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 is other than H or methyl;
b) When R 3 is unsubstituted 2-pyridyl, R and R 2 are H, X is CO 2 H, n is 2 and both R 4 groups are F, R 1 is ethyl And c) when R 3 is 6-methyl-2-pyridyl or 4,6-dimethyl-2-pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 Is other than methyl,
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1, 2 or 3;
X is CO 2 R 8 , CONR 5 R 6 or SO 2 NHR 7 ;
R 5 is H,
(C 1 -C 4 ) alkyl or SO 2 -phenyl, where the phenyl is optionally halo,
(C 1 -C 4 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 1 -C 4) alkoxy,
Can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) haloalkyl and (C 1 -C 3 ) haloalkoxy,
R 6 is H or (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 7 is H or methyl; and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
第３の態様において、本発明は構造 In a third aspect, the present invention provides a structure
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
Ｒ２はＨ、
場合により
場合によりハロゲン及び／又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、１，３−ベンゾジオキソラン、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３は芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ、
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩に関する。
[Where:
R is H or (C 1 -C 2 ) alkyl;
R 1 is H,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl which may optionally be substituted with up to 2 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) alkyl, CF 3 and halo or (C 1- C 3 ) haloalkyl,
R 2 is H,
If can optionally be substituted by halogen and / or one (C 1 -C 4) alkoxy by (C 1 -C 4) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
Halo,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl, 1,3-benzodioxolane, pyridyl or pyrimidyl, which can be substituted with at most two substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) acyl and benzoyl;
R 3 represents an aromatic 5- or 6-membered heteroaryl ring, which may optionally be fused to phenyl, said heterocycle or fused heterocycle optionally being (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl and (C 1 -C 3) haloalkyl,
Halo,
Can be substituted with up to 3 substituents selected from cyano,
However,
a) when R 3 is unsubstituted pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 is other than H or methyl;
b) When R 3 is unsubstituted 2-pyridyl, R and R 2 are H, X is CO 2 H, n is 2 and both R 4 groups are F, R 1 is ethyl And c) when R 3 is 6-methyl-2-pyridyl or 4,6-dimethyl-2-pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 Is other than methyl,
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1, 2 or 3;
X is CO 2 R 8 and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
第４の態様において、本発明は構造 In a fourth aspect, the present invention provides a structure
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１は場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、
Ｒ２はＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
であり、
Ｒ３は芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ、
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
[Where:
R is H or (C 1 -C 2 ) alkyl;
R 1 is optionally halo,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 6) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl or pyridyl, which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of nitro and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 2 is H,
(C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,
R 3 represents an aromatic 5- or 6-membered heteroaryl ring, which may optionally be fused to phenyl, said heterocycle or fused heterocycle optionally being (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl and (C 1 -C 3) haloalkyl,
Halo,
Can be substituted with up to 3 substituents selected from cyano,
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1, 2 or 3;
X is CO 2 R 8 and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
第５の態様において、本発明は構造 In a fifth aspect, the present invention provides a structure
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１は場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、
Ｒ２はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
であり、
Ｒ３は場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここで該Ｒ３上の場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２であり、
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
[Where:
R is H or (C 1 -C 2 ) alkyl;
R 1 is optionally halo,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 6) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl or pyridyl, which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of nitro and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 2 is H or (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 3 represents optionally substituted pyridine, optionally substituted pyridazine, optionally substituted pyrimidine or optionally substituted pyrazine, wherein And the optional substituent on R 3 is (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Selected from the group consisting of halo and cyano;
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1 or 2;
X is CO 2 R 8 and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
第６の態様において、本発明は構造 In a sixth aspect, the present invention provides a structure
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はメタ−位において、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ
より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここでＲ３上の該場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２であり、
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
[Where:
R is H or (C 1 -C 2 ) alkyl;
R 1 is in the meta position,
Halo,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
Phenyl substituted with one substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 3 -C 6 ) cycloalkoxy;
R 2 is H;
R 3 represents optionally substituted pyridine, optionally substituted pyridazine, optionally substituted pyrimidine or optionally substituted pyrazine, wherein And the optional substituent on R 3 is (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Selected from the group consisting of halo and cyano;
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1 or 2;
X is CO 2 R 8 and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
第７の態様において、本発明は式（Ｉ） In a seventh aspect, the present invention provides a compound of formula (I)
［式中、
ＲはＨであり；
Ｒ１はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又は
場合により
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ及び
シアノ
より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ２はＨ、
場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるピリジン、ピリミジン又はピラジンを示し、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
[Where:
R is H;
R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with methyl, ethyl, tert-butyl, cyclopropyl or optionally one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 1 -C 6) alkoxy,
(C 3 -C 6 ) cycloalkoxy (C 1 -C 3 ) haloalkyl (C 1 -C 3 ) phenyl which can be substituted with one substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) haloalkoxy and cyano ,
R 2 is H,
Optionally (C 1 -C 4) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
Halo,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Phenyl, pyridyl or pyrimidyl, which can be substituted with at most two substituents selected from the group consisting of cyano and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 3 is optionally (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Represents pyridine, pyrimidine or pyrazine which can be substituted with at most two substituents selected from halo and cyano;
However,
a) when R 3 is unsubstituted pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 is other than H or methyl;
b) When R 3 is unsubstituted 2-pyridyl, R and R 2 are H, X is CO 2 H, n is 2 and both R 4 groups are F, R 1 is ethyl And c) when R 3 is 6-methyl-2-pyridyl or 4,6-dimethyl-2-pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 Is other than methyl,
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1 or 2;
X is CO 2 R 8 and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
定義
下記に同定する用語は、もし用いられたら、全体を通じて以下の意味を有する：
「ハロ」という用語はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＩを意味する。
Definitions The terms identified below, when used, have the following meaning throughout:
The term “halo” means F, Br, Cl and I.
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」及び「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれ１〜４個のＣ原子、１〜６個のＣ原子、２〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限られない。 The terms “(C 1 -C 4 ) alkyl”, “(C 1 -C 6 ) alkyl” and “(C 2 -C 6 ) alkyl” refer to 1 to 4 C atoms, 1 to 6 A C atom or a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having 2 to 6 C atoms is meant. Such groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the like.
「（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル」という用語は、二重結合及び３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基を意味する。二重結合は、鎖中のいずれの２個の利用できる炭素原子の間にあることもできる。そのような基にはアリル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−エチル２−ブテニル、１−ヘキセニルなどが含まれる。 The term “(C 3 -C 6 ) alkenyl” means a straight or branched unsaturated hydrocarbon group containing a double bond and 3 to 6 carbon atoms. The double bond can be between any two available carbon atoms in the chain. Such groups include allyl, isopropenyl, 2-butenyl, 2-ethyl 2-butenyl, 1-hexenyl and the like.
「（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル」という用語は、三重結合及び３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基を意味する。三重結合は、鎖中のいずれの２個の利用できる炭素原子の間にあることもできる。そのような基にはプロパルギル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどが含まれる。 The term “(C 3 -C 6 ) alkynyl” means a straight or branched unsaturated hydrocarbon group containing a triple bond and 3 to 6 carbon atoms. The triple bond can be between any two available carbon atoms in the chain. Such groups include propargyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 3-hexynyl and the like.
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
The term “(C 3 -C 6 ) cycloalkyl” includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、それぞれ１〜３個のＣ原子、１〜４個のＣ原子又は１〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味し、該基はＯ原子に結合している。Ｏ原子は、それを介してアルコキシ置換基が分子の残りの部分に結合する原子である。そのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限られない。 The terms “(C 1 -C 3 ) alkoxy”, “(C 1 -C 4 ) alkoxy” and “(C 1 -C 6 ) alkoxy” each represent 1 to 3 C atoms, 1 to 4 It means a linear or branched saturated hydrocarbon group having C atoms or 1 to 6 C atoms, and the group is bonded to an O atom. An O atom is an atom through which an alkoxy substituent is attached to the rest of the molecule. Such groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and the like.
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」という用語は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシを含む。 The term “(C 3 -C 6 ) cycloalkoxy” includes cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy.
「（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ」及び「（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルコキシ」という用語は、Ｃ上で少なくとも１個のハロゲン原子により置換されているそれぞれ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基又は（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基を意味する。そのような基にはトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、１−フルオロ−２，２−ジクロロエトキシなどが含まれる。 The terms “(C 1 -C 3 ) haloalkoxy” and “(C 2 -C 3 ) haloalkoxy” are each (C 1 -C 3 ) alkoxy substituted on C with at least one halogen atom. means a group or (C 2 -C 3) alkoxy groups. Such groups include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 3-chloropropoxy, 1-fluoro-2,2-dichloroethoxy Etc. are included.
「（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル」及び「（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル」という用語は、Ｃ上で少なくとも１個のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基を意味する。そのような基にはトリフルオロメチル、ジフルオロエチル、１−フルオロ−２，２−ジクロロエチル、３−クロロプロピル、４−ブロモヘキシルなどが含まれる。 The terms “(C 1 -C 3 ) haloalkyl” and “(C 2 -C 3 ) haloalkyl” are (C 1 -C 3 ) alkyl groups substituted on C with at least one halogen atom or ( C 2 -C 3 ) means an alkyl group. Such groups include trifluoromethyl, difluoroethyl, 1-fluoro-2,2-dichloroethyl, 3-chloropropyl, 4-bromohexyl and the like.
式Ｃ（Ｏ）は、Ｃ原子が二重結合により結合した酸素（オキソ置換基）を有し、且つ２個のさらなる結合部位が残っている基を意味し、すなわち式： Formula C (O) means a group having an oxygen (oxo substituent) where the C atom is bonded by a double bond and two additional binding sites remaining, ie the formula:
の基を示す。 The group of is shown.
「（Ｃ１−Ｃ４）アシル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基のＣ上で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。基中のＣ（Ｏ）のＣも、それを介して置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基にはアセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、ｎ−プロパノイル（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、イソブタノイル（（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）−）などが含まれるが、これらに限られない。 The term “(C 1 -C 4 ) acyl” means a (C 1 -C 4 ) alkyl group substituted on C of the C (O) group. C in the group C (O) is also an atom through which the substituent is attached to the rest of the molecule. Such groups include acetyl (CH 3 C (O) —), n-propanoyl (CH 3 CH 2 C (O) —), isobutanoyl ((CH 3 ) 2 CHC (O) —) and the like. Not limited to these.
式「ＮＲ８Ｒ８」は、Ｎ原子に結合する２個の可能なＲ８基のそれぞれが他と無関係に選ばれ、それらは同じであることができるか、又はそれらは異なることができることを意味する。 The formula “NR 8 R 8 ” indicates that each of the two possible R 8 groups attached to the N atom is chosen independently of the other and they can be the same or they can be different. means.
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ」という用語は、それぞれ１〜３個のＣ原子又は１〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味し、該基はＳ原子に結合している。Ｓ原子は、それを介してアルキルチオ置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基［欠文］
「ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個のＣ原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味し、該基はＳＯ２基のＳ原子に結合している。ＳＯ２基のＳ原子は、それを介してＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基にはメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル及びイソプロピルスルホニルなどが含まれる。
The terms “(C 1 -C 3 ) alkylthio” and “(C 1 -C 6 ) alkylthio” are straight or branched chain having 1 to 3 C atoms or 1 to 6 C atoms, respectively. A saturated saturated hydrocarbon group, which is bonded to the S atom. An S atom is an atom through which an alkylthio substituent is attached to the rest of the molecule. Such a group [missing sentence]
The term “SO 2 (C 1 -C 3 ) alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 C atoms, which group is the S atom of the SO 2 group. Is bound to. The S atom of the SO 2 group is the atom through which the SO 2 (C 1 -C 3 ) alkyl substituent is attached to the rest of the molecule. Such groups include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and the like.
「６−員炭素環式環」という用語は、ピラゾール環に縮合してテトラヒドロインダゾール環系を形成するＣ原子を含有する部分的に不飽和の環を意味する。環は場合により、いずれの利用できる位置においても最高で合計約６個のＣ原子において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていることができる。 The term “6-membered carbocyclic ring” means a partially unsaturated ring containing a C atom that is fused to a pyrazole ring to form a tetrahydroindazole ring system. The ring can optionally be substituted with a (C 1 -C 6 ) alkyl group on up to a total of about 6 C atoms at any available position.
「５−もしくは６−員複素環」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する飽和５−もしくは６−員環を意味する。そのような環にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが含まれるが、これらに限られない。 The term “5- or 6-membered heterocycle” means a saturated 5- or 6-membered ring containing up to 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S. Such rings include, but are not limited to, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, and the like.
「５−もしくは６−員ヘテロアリール環」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から独立して選ばれる最高で３個の原子を含有する不飽和５−もしくは６−員芳香環を意味する。そのような環にはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールなどが含まれるが、これらに限られない。 The term “5- or 6-membered heteroaryl ring” means an unsaturated 5- or 6-membered aromatic ring containing up to 3 atoms independently selected from the group consisting of N, O and S To do. Such rings include pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, etc. Not limited to.
「テトラヒドロナフチル」、「インダニル」、「ベンゾジオキソリル」又は「ベンゾジオキサニル」という用語は、それぞれ式 The terms “tetrahydronaphthyl”, “indanyl”, “benzodioxolyl” or “benzodioxanyl”
の二環式環基を意味する。基は、フェニル環のいずれかの利用できる炭素において分子の残りの部分に結合する。基が場合により置換されていることができる時、置換基はいずれの利用できる炭素原子において結合することもできる。 Means a bicyclic ring group. The group is attached to the rest of the molecule at any available carbon on the phenyl ring. When a group can be optionally substituted, the substituent can be attached at any available carbon atom.
「場合により置換されていることができる」という用語は、そのように修飾される部分がゼロから少なくとも示されている最高数までの置換基を有することができることを意味する。各置換基は、置き換えが化学的に可能であり且つ化学的に安定である限り、そのように修飾されている部分上のいずれのＨ原子をも置き換えることができる。いずれかの部分上に２個もしくはそれより多い置換基がある場合、各置換基は他の置換基と無関係に選ばれ、従って同一であるか又は異なることができる。 The term “optionally substituted” means that the moiety so modified can have from zero to at least the highest number of substituents indicated. Each substituent can replace any H atom on the moiety so modified as long as the replacement is chemically possible and chemically stable. If there are two or more substituents on any part, each substituent is chosen independently of the other substituents and can therefore be the same or different.
本発明の化合物の別の形態
本発明の化合物中に、（ａ）その立体異性体、（ｂ）その製薬学的に許容され得る塩、（ｃ）その互変異性体、（ｄ）その保護された酸及び共役酸ならびに（ｅ）そのプロドラッグも含まれる。
Another Form of the Compound of the Invention In the compound of the invention, (a) a stereoisomer thereof, (b) a pharmaceutically acceptable salt thereof, (c) a tautomer thereof, (d) a protection thereof Acid and conjugate acid and (e) prodrugs thereof are also included.
これらの化合物の立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及びそれらの組み合わせが含まれ得るがこれらに限られない。通常の方法を用いて、エナンチオマー的出発材料を反応させることにより、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することにより、そのような立体異性体を製造及び分離することができる。異性体には幾
何異性体も含まれ得る。幾何異性体の例には、二重結合を横切るシス異性体又はトランス異性体が含まれるがこれらに限られない。他の異性体は本発明の化合物の中に包含される。異性体を純粋な形態で、又は上記の阻害剤の他の異性体との混合物において用いることができる。
Stereoisomers of these compounds can include, but are not limited to, enantiomers, diastereomers, racemic mixtures, and combinations thereof. Such stereoisomers can be prepared and separated by reacting enantiomeric starting materials or by separating isomers of the compounds of the invention using conventional methods. Isomers can also include geometric isomers. Examples of geometric isomers include, but are not limited to, cis isomers or trans isomers across a double bond. Other isomers are encompassed within the compounds of the invention. The isomers can be used in pure form or in a mixture with other isomers of the above inhibitors.
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩の形成又は遊離の酸もしくは遊離の塩基の付加塩の形成に通常用いられる塩が含まれる。塩の性質は重要ではなく、但しそれは製薬学的に許容され得る。適した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適した有機酸は、脂肪族酸、環状脂肪族酸、芳香族酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸の種類の有機酸から選ばれることができる。有機酸及びスルホン酸の種類の有機酸の例にはギ酸、酢酸、フロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸及びガラクツロン酸ならびにそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限られない。 Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those commonly used for forming alkali metal salts or for forming free acid or free base addition salts. The nature of the salt is not critical, provided that it is pharmaceutically acceptable. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts can be made from inorganic or organic acids. Examples of such inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Suitable organic acids can be selected from organic acids of the type of aliphatic acids, cycloaliphatic acids, aromatic acids, heterocyclic acids, carboxylic acids and sulfonic acids. Examples of organic acids of the organic and sulfonic acid types include formic acid, acetic acid, furopionic acid, succinic acid, glycolic acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, glucuronic acid, maleic acid, fumaric acid Acid, pyruvic acid, aspartic acid, glutamic acid, benzoic acid, anthranilic acid, mesylic acid, salicylic acid, 4-hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, embonic acid (pamoic acid), methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonic acid, pantothenic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfanilic acid, cyclohexylaminosulfonic acid, stearic acid, argenic acid, N-hydroxybutyric acid, salicylic acid, galactaric acid and galacturonic acid and the like Set of But are combined is not limited to these.
本発明の化合物の互変異性体は、本発明により包含される。かくして例えばカルボニルはそのヒドロキシ互変異性体を含む。 Tautomers of the compounds of the present invention are encompassed by the present invention. Thus, for example, carbonyl includes its hydroxy tautomer.
保護された酸にはエステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミド及びスルホンアミドが含まれるがこれらに限られない。 Protected acids include, but are not limited to, esters, hydroxyamino derivatives, amides and sulfonamides.
本発明はプロドラッグ及びプロドラッグの塩を含む。プロドラッグの形成は、親化合物の性質を強化するために当該技術分野において周知であり；そのような性質には溶解性、吸収性、生物学的安定性及び放出時間が含まれる（例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版），Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ出版，１９９５年，２７−２９頁を参照されたく、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。通常用いられるプロドラッグは、主な薬剤生物変換反応を利用するように設計され、且つそれも本発明の範囲内であると考えられるべきである。主な薬剤生物変換反応にはＮ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロニド化、硫酸化及びアセチル化が含まれる（例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ
Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１９９６年，１１〜１３頁を参照されたく、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。
The present invention includes prodrugs and salts of prodrugs. Prodrug formation is well known in the art to enhance the properties of the parent compound; such properties include solubility, absorbability, biological stability and release time (eg, “Pharmaceutical” Reference is made to “Dosage Form and Drug Delivery Systems” (6th edition), Ansel et al., Williams & Wilkins, 1995, pages 27-29, the contents of which are incorporated herein by reference. Become). Commonly used prodrugs are designed to take advantage of the main drug biotransformation reactions and should also be considered within the scope of the present invention. Major drug bioconversion reactions include N-dealkylation, O-dealkylation, aliphatic hydroxylation, aromatic hydroxylation, N-oxidation, S-oxidation, deamination, hydrolysis reaction, glucuronidation, sulfuric acid And acetylation (eg, Goodman and Gilman's
The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th edition), Molinoff et al. Edit, McGraw-Hill Publishing, 1996, pages 11-13, which is incorporated herein by reference).
当該技術分野における通常の熟練した有機化学者により用いられる略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１版にある；このリストは典型的にはＳｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという題の表中に示される。該リスト中に含有される略語及び当該技術分野における通常の熟練した有機化学者により用いられるすべての略語は、引用することにより本明細書の内容となる。 A comprehensive list of abbreviations used by ordinary skilled organic chemists in the art is in the first edition of each volume of the Journal of Organic Chemistry; this list is typically a table titled Standard List of Abreviations. Shown in. The abbreviations contained in the list and all abbreviations used by ordinary skilled organic chemists in the art are incorporated herein by reference.
本発明の目的のために、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７頁に従って同定される。 For the purposes of the present invention, chemical elements are identified according to Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Edition, 1986-87.
一般的な製造方法
一般に、当該技術分野において既知の標準的な方法により、それに類似の既知の方法により、及び／又は本明細書に記載される方法により、商業的に入手可能であるか、又は日常的な通常の化学的方法に従って製造可能な出発材料を用いて、本発明で用いられる化合物を製造することができる。本発明の化合物の合成において読者を助けるために、以下の製造方法を示す。
General manufacturing methods are generally commercially available by standard methods known in the art, by known methods similar thereto, and / or by the methods described herein, or The compounds used in the present invention can be prepared using starting materials that can be prepared according to routine, routine chemical methods. In order to assist the reader in the synthesis of the compounds of the present invention, the following preparation method is shown.
反応スキームＡは、式（Ｉａ）、すなわちＲがＨである式（Ｉ）の化合物の一般的な製造方法を示す。式（ＩＩＩ）のアミノピラゾールを、Ｕｌｌｍａｎｎ−型条件（ＤＭＦ中の酢酸銅（ＩＩ）、密封管中で１６時間加熱）を用いて式（ＩＶ）の２−ブロモ、２−ヨードもしくは２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ安息香酸、安息香酸エステル、安息香酸アミド又はベンゼンスルホンアミドと、あるいはＢｕｃｈｗａｌｄ−型条件（無水トルエン中の炭酸セシウム、ＢＩＮＡＰ及びＰｄ２（ｄｂａ）３，アルゴン下で１１０℃に１６時間加熱）を用いて式（ＩＶ）の２−ブロモ安息香酸エステル、安息香酸アミド又はベンゼンスルホンアミドとカップリングさせる。 Reaction Scheme A shows a general method for preparing compounds of Formula (Ia), ie, Formula (I) where R is H. Aminopyrazoles of formula (III) can be converted into 2-bromo, 2-iodo or 2- [ (Trifluoromethyl) sulfonyl] oxybenzoic acid, benzoic acid ester, benzoic acid amide or benzenesulfonamide, or Buchwald-type conditions (cesium carbonate in anhydrous toluene, BINAP and Pd 2 (dba) 3 , 110 under argon Coupled to 2-bromobenzoic acid ester of formula (IV), benzoic acid amide or benzenesulfonamide using (heated to ° C. for 16 hours).
反応スキームＢは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のようなパラジウム触媒及びボロン酸（Ｖ）］におけるハロゲン−含有（Ｉｂ）の反応による、式（Ｉｂ）の化合物の少なくとも１個のＲ４置換基を有する他の式（Ｉａ）化合物への転換のための一般的な方法を示す。 Reaction Scheme B shows at least one of the compounds of formula (Ib) by reaction of halogen-containing (Ib) under Suzuki coupling conditions (eg palladium catalyst such as Pd (dppf) Cl 2 and boronic acid (V)). 1 shows a general method for the conversion to other compounds of formula (Ia) having one R 4 substituent.
反応スキームＣは、Ｒ２がブロモ又はヨードである式（Ｉ）である式（Ｉｄ）の化合物からの他の式（Ｉａ）化合物の製造のための一般的な方法を概述している。このスキームにおいて、式（Ｉｃ）（Ｒ２がＨである式（Ｉ））の化合物に臭素又はヨウ素が導入され、得られる式（Ｉｄ）化合物はボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２を用いるＳｕｚｕｋｉ反応を経る。 Reaction Scheme C outlines a general method for the preparation of other compounds of formula (Ia) from compounds of formula (Id) that are of formula (I) where R 2 is bromo or iodo. In this scheme, bromine or iodine is introduced into a compound of formula (Ic) (formula (I) where R 2 is H) and the resulting compound of formula (Id) is Suzuki using boronic acid R 2 B (OH) 2 Go through the reaction.
反応スキームＤに示す通り、反応スキームＡ、Ｂ及びＣの方法を組み合わされることにより、多様なＲ２及びＲ４置換基を含有する式（Ｉａ）化合物を製造することができる。例えば式（ＩＶａ）のジブロモ安息香酸、ジブロモ安息香酸エステル又はジブロモベンゼンスルホンアミドの式（ＩＩＩａ）のピラゾールとのカップリングは式（Ｉｅ）の中間体を与える。ボロン酸誘導体を用いる（Ｉｅ）のＳｕｚｕｋｉ反応は（Ｉｆ）を与え、それを臭素化又はヨウ素化して（Ｉｄ）を与えることができる。最後に、別のＳｕｚｕｋｉ反応を介して（Ｉｄ）を式（Ｉａ）化合物に転換することができる。 As shown in Reaction Scheme D, by combining the methods of Reaction Schemes A, B and C, compounds of formula (Ia) containing various R 2 and R 4 substituents can be prepared. For example, coupling of dibromobenzoic acid, dibromobenzoic acid ester or dibromobenzenesulfonamide of formula (IVa) with a pyrazole of formula (IIIa) gives an intermediate of formula (Ie). A Suzuki reaction of (Ie) with a boronic acid derivative gives (If), which can be brominated or iodinated to give (Id). Finally, (Id) can be converted to a compound of formula (Ia) via another Suzuki reaction.
Ｒ２がヨード（式Ｉｇ）又はフルオロ（式Ｉｈ）である他の式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＥに示す通り、それぞれＮＩＳを用いるヨウ素化又はＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＲ（商業的に入手可能な試薬）を用いるフッ素化により、式（Ｉｆ）化合物から製造することができる。 Other compounds of formula (I) where R 2 is iodo (formula Ig) or fluoro (formula Ih) can be iodinated or selected with NIS, as shown in Reaction Scheme E, or Selectfluor R (commercially available reagents). Can be prepared from the compound of formula (If).
Ｒ４がアミノ基ＮＲ５Ｒ６又はイミダゾールである式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＦに概述される特別な順路（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）により製造することができる。 Compounds of formula (I) wherein R 4 is an amino group NR 5 R 6 or imidazole can be prepared by a special sequence outlined in Reaction Scheme F.
この順路において、フェニル環上の４−フルオロ基を芳香族求核的置換反応においてＲ４基で置き換えることができ、ここでＲ４＝ＮＲ５Ｒ６又はイミダゾリルである。反応はＬｉＮＭｅ２又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で行なわれる。 In this route, the 4-fluoro group on the phenyl ring can be replaced with an R 4 group in an aromatic nucleophilic substitution reaction, where R 4 = NR 5 R 6 or imidazolyl. The reaction is carried out in the presence of a base such as LiNMe 2 or K 2 CO 3 .
ＸがＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＧに記載される経路により製造することができる。 Compounds of formula (I) where X is C (O) NR 5 R 6 can be prepared by the route described in Reaction Scheme G.
式（Ｉｍ）のエステル化合物を、通常は穏やかな塩基水溶液中で式（Ｉｎ）の酸化合物に加水分解する。次いで式（Ｉｎ）をアミンＲ５Ｒ６ＮＨ及びカップリング剤との反応により式（Ｉｏ）のアミドに転換することができるか、又は場合により置換されていることができるフェニルスルホンアミドＡｒＳＯ２ＮＨ２及びカップリング剤との反応により、式（Ｉｐ）のアシルスルホンアミドを与えることができる。 The ester compound of formula (Im) is hydrolyzed to the acid compound of formula (In), usually in a mild aqueous base solution. The formula (In) can then be converted to the amide of formula (Io) by reaction with amine R 5 R 6 NH and a coupling agent, or optionally substituted phenylsulfonamide ArSO 2 NH Reaction with 2 and a coupling agent can give an acylsulfonamide of formula (Ip).
反応スキームＨは、Ｘ＝ＳＯ２ＮＨＲ７であり、Ｒ７がＨである式（Ｉ）化合物の製造のための一般的な方法を概述している。 Reaction Scheme H outlines a general method for the preparation of compounds of formula (I) where X═SO 2 NHR 7 and R 7 is H.
式（Ｉｒ）のＮ，Ｎ−ジベンジルスルホンアミド化合物は反応スキームＡに記載した通りに製造され、硫酸を用いてそれを脱−ベンジル化して式（Ｉｓ）の化合物を与えることができる。 The N, N-dibenzylsulfonamide compound of formula (Ir) can be prepared as described in Reaction Scheme A, which can be de-benzylated with sulfuric acid to give the compound of formula (Is).
Ｒが（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＩに示される条件のような標準的な条件を用い、ＲがＨである対応する式（Ｉａ）化合物のＮ−アルキル化により製造される。そのような条件はヨードメタンのようなアルキル化剤及び水素化ナトリウムのような塩基を含み、反応はＤＭＦのような不活性溶媒中で行なわれる。 Compounds of formula (I) where R is (C 1 -C 2 ) alkyl are prepared using standard conditions, such as those shown in Reaction Scheme I, of the corresponding compounds of formula (Ia) where R is H Prepared by N-alkylation. Such conditions include an alkylating agent such as iodomethane and a base such as sodium hydride and the reaction is carried out in an inert solvent such as DMF.
反応スキームＪは、アリールアセトフェノン（Ｒ２＝Ｈ）への二硫化炭素の添加で開始される化合物Ｉａへの方法を概述している。１個の硫黄のアントラニル酸との交換はチオアミドを生じ、ヒドラジンを用いてそれを環化し、化合物（Ｉａ）を与えることができる。 Reaction Scheme J outlines a method to Compound Ia that begins with the addition of carbon disulfide to arylacetophenone (R 2 ═H). Exchange of one sulfur with anthranilic acid yields a thioamide, which can be cyclized with hydrazine to give compound (Ia).
中間体の合成
中間体は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の標準的な方法により、及び／又は下記に示す方法の１つに類似して製造される。
Synthetic Intermediates Intermediates are commercially available or are made by standard methods known in the art and / or similar to one of the methods shown below.
５−アミノピラゾール
式（ＩＩＩ）の５−アミノピラゾール出発材料は商業的に入手可能であるか、又は反応スキームＫ、Ｋ１、Ｌ又はＭに示す通りに製造することができる。
5-Aminopyrazole The 5-aminopyrazole starting material of formula (III) is commercially available or can be prepared as shown in Reaction Schemes K, K1, L or M.
反応スキームＫにおいて、場合により置換されていることができるアセトニトリルと適切に置換されたエステル（ＶＩＩ）及び塩基との縮合はシアノケトン（ＶＩＩＩ）を与える。シアノケトン（ＶＩＩＩ）が商業的に入手可能であったら、この段階は省略される。Ｒ１が場合により置換されていることができるフェニルである式（ＶＩＩ）のエステルは、必要なら対応する式Ｒ１−Ｂｒのブロモ化合物から、例えばＢｕＬｉ及びＣＯ２と反応させて式Ｒ１−ＣＯＯＨの酸を生成させ、それを（ＶＩＩ）にエステル化することにより製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物を次いで式（ＩＩ）の置換ヒドラジンと反応させ、所望のアミノピラゾール（ＩＩＩ）を与える。 In Reaction Scheme K, condensation of optionally substituted acetonitrile with an appropriately substituted ester (VII) and a base provides a cyanoketone (VIII). If cyanoketone (VIII) is commercially available, this step is omitted. Esters of formula (VII) in which R 1 is optionally substituted phenyl can be reacted, if necessary, from the corresponding bromo compound of formula R 1 -Br with, for example, BuLi and CO 2 to give the formula R 1- It can be prepared by generating COOH acid and esterifying it to (VII). The compound of formula (VIII) is then reacted with a substituted hydrazine of formula (II) to give the desired aminopyrazole (III).
対応する式（ＩＩＩ）のＲ１が場合により置換されていることができるフェニルであり、Ｒ２がＨである式（ＩＩＩｅ）の化合物は、商業的に入手可能なフェニルケトンから反応スキームＫ１に記載される経路により製造することもできる。 The corresponding compound of formula (IIIe) in which R 1 of the corresponding formula (III) is optionally substituted phenyl and R 2 is H is introduced into reaction scheme K1 from commercially available phenyl ketones. It can also be produced by the route described.
反応スキームＬにおいて、アセトニトリルをエナミノニトリル（ＩＸ）と縮合させ、次いでヒドラジン（ＩＩ）又はヒドラゾン（ＩＩｂ）と反応させて（ＩＩＩａ）（Ｒ２＝Ｈである（ＩＩＩ））を生成させる。 In Reaction Scheme L, acetonitrile is condensed with enaminonitrile (IX) and then reacted with hydrazine (II) or hydrazone (IIb) to produce (IIIa) ((III) where R 2 = H).
反応スキームＭは、いかにして式（ＩＩＩａ）のアミノピラゾールを、臭素化及びＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応によりＨ以外のＲ２基を導入して他の式（ＩＩＩ）のアミノピラゾールに転換することができるかを示す。Ｓｔｉｌｌｅ反応の生成物（ＩＩＩｃ）を例えば水素化により還元し、式（ＩＩＩｄ）の飽和化合物を与えることもできる。 Reaction Scheme M shows how an aminopyrazole of formula (IIIa) can be converted to another aminopyrazole of formula (III) by introducing an R 2 group other than H by bromination and Suzuki or Stille coupling reactions. Show if you can. The product (IIIc) of the Stille reaction can also be reduced, for example by hydrogenation, to give a saturated compound of formula (IIId).
アミノピラゾールの製造の例を、下記の実施例１、３、４、５、６、７、８２、１０２、１０４及び１６２の記述において示す。 An example of the preparation of aminopyrazole is given in the description of Examples 1, 3, 4, 5, 6, 7, 82, 102, 104 and 162 below.
ヒドラジン
式（ＩＩ）のヒドラジン出発材料は商業的に入手可能であるか、又はＲ３が場合により置換されていることができるヘテロアリールである式（ＩＩａ）のヘテロアリールヒドラジンの場合には、反応スキームＮ１及びＮ２に記載する経路により製造することができる。
Hydrazine The hydrazine starting material of the formula (II) is commercially available or in the case of the heteroaryl hydrazine of the formula (IIa) where R 3 is optionally substituted heteroaryl It can be prepared by the route described in Schemes N1 and N2.
置換されたアニリンをジアゾニウム塩中間体に転換し、それを続いて還元剤として塩化錫（ＩＩ）を用いて還元する。 The substituted aniline is converted to a diazonium salt intermediate, which is subsequently reduced using tin (II) chloride as the reducing agent.
ヒドラゾン
式（ＩＩｂ）のヒドラゾン出発材料は商業的に入手可能であるか、又は反応スキームＯに示す通りに製造することができる。
The hydrazone starting material of the hydrazone formula (IIb) is commercially available or can be prepared as shown in Reaction Scheme O.
ヘテロアリールヒドラジン及びヒドラゾンの製造の例を、下記の実施例１、３、６及び７の記述において示す。 Examples of the preparation of heteroaryl hydrazines and hydrazones are given in the description of Examples 1, 3, 6 and 7 below.
２−ブロモ、２−ヨード及び／又は２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ安息香酸誘導体
５−アミノピラゾールとのカップリング反応において用いられる２−ブロモ、２−ヨード及び／又は２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ安息香酸誘導体は、商業的に入手可能であったか、又は当該技術分野において周知の直接的な手段により製造された。
2-bromo, 2-iodo and / or 2-[(2-bromo, 2-iodo and / or 2-[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxybenzoic acid derivatives used in the coupling reaction with 5-aminopyrazole Trifluoromethyl) sulfonyl] oxybenzoic acid derivatives were commercially available or were prepared by direct means well known in the art.
本発明の特定の実施例
以下の特定の実施例は、本明細書に記載される本発明を例示するために与えられ、いかようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
Specific Examples of the Invention The following specific examples are given to illustrate the invention described herein and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.
略語及び頭字語
本開示において以下の略語のいずれかが用いられる場合、それは下記に挙げる意味を有する：
ａｂｓ 絶対
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｍｕ 原子質量単位
ａｑ． 水性
Ａｒ アリール
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナ
フチル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ ブロード
ＢＴＭＡＩＣｌ２ ベンジルトリメチルアンモニウムジクロリオデート
Ｂｕ ブチル
ＣＤＣｌ３ ジューテロクロロホルム
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣｅｌｉｔｅＲ 珪藻土濾過助剤の商標、Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎの登録商標
ＣＩ−ＭＳ 化学的イオン化質量分析
ｃｏｎｃ 濃
ｄ 二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ 二重項の二重項
ｄｄｄ 二重項の二重項の二重項
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＯＷＥＸＲ ６６ Ｄｏｗｅｘヒドロキシド、弱い塩基性のアニオン、多孔質、
２５−５０メッシュ
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩
ＥＩ 電子衝撃イオン化
ＥＩ−ＭＳ 電子衝撃−質量分析
ｅｑｕｉｖ 当量
ＥＳ−ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ 高性能液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分
析
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ リットル
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ｍ 多重項
Ｍ モル
ｍ／ｚ 質量対電荷
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ｍｐ 融点
ＭＳ 質量分析
Ｎ 規定
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ パラジウムカーボン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ フェニル
ｐｐｍ 百万当たりの部
Ｐｒ プロピル
ｐｒｅｐ 調製的
ｐｓｉ 平方インチ当たりのポンド
ｑ 四重項
ｑｔ 五重項
Ｒｆ ＴＬＣ保持係数（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相ＨＰＬＣ
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ 一重項
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ ［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ｖ／ｖ 単位体積当たりの体積
ｖｏｌ 体積
ｗ／ｗ 単位重量当たりの重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル
キサンテン
Abbreviations and Acronyms When any of the following abbreviations are used in this disclosure, they have the meanings listed below:
abs absolute Ac acetyl AcOH acetic acid amu atomic mass unit aq. Aqueous Ar aryl BINAP 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-bina
Fuchiru Bn trademark benzyl Boc t-butoxycarbonyl br Broad BTMAICl 2 benzyltrimethylammonium dichloride Rio Romantic Bu butyl CDCl 3 deuterochloroform CDI carbonyldiimidazole Celite R diatomaceous earth filter aid, Celite Corporati
ON registered trademark CI-MS chemical ionization mass spectrometry conc concentrated d doublet DCM dichloromethane dd doublet doublet ddd doublet doublet doublet DMAP 4- (N, N-dimethyl) Aminopyridine DMF N, N-dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide-d 6
DOWEX R 66 Dowex hydroxide, weakly basic anion, porous,
25-50 mesh dppf 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodi
Imide hydrochloride EI Electron impact ionization EI-MS Electron impact-mass spectrometry equiv Equivalent ES-MS Electrospray mass spectrometry Et Ethyl Et 2 O Diethyl ether Et 3 N Triethylamine EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol g Gram GC-MS Gas chromatography Mass Analysis h Time Hex Hexane
1 H NMR proton nuclear magnetic resonance HOAT 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole HOBT 1-hydroxybenzotriazole HPLC high performance liquid chromatography HPLC ES-MS high performance liquid chromatography-electrospray mass fraction
Analysis KOtBu Potassium tert-Butoxide L Liters LC-MS Liquid Chromatography / Mass Spectrometry LDA Lithium Diisopropylamide LiOH Lithium Hydroxide m Multiplet M Mole m / z Mass to Charge Me Methyl MeOH Methanol mg Milligram MHz Megahertz min Minute mL Milliliter mmol Milliole mol mol mp melting point MS mass spectrometry N normal NaOAc sodium acetate NBS N-bromosuccinimide NIS N-iodosuccinimide NMM 4-methylmorpholine NMR nuclear magnetic resonance Pd 2 (dba) 3 tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
Pd (OAc) 2 palladium acetate Pd (PPh 3) 4 tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
Pd / C palladium carbon Pd (dppf) Cl 2 [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] di
Chloropalladium (II)
Ph phenyl ppm parts per million Pr propyl prep preparative psi pounds per square inch q quartet qt quintet R f TLC retention factor
RP-HPLC Reversed phase HPLC
rt RT RT retention time (HPLC)
s singlet sat. Saturated TBAF tetrabutylammonium fluoride TBDMS tert-butyldimethylsilyl TBDMSCl tert-butyldimethylsilyl chloride TBS tert-butyldimethylsilyl TFA trifluoroacetic acid TfO [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy THF tetrahydrofuran TLC thin layer chromatography TMS tetramethyl Silane TsOH p-Toluenesulfonic acid v / v Volume per unit volume vol Volume w / w Weight per unit weight Xantphos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethyl
Xanthene
一般的な実験法
空気及び水分に敏感な液体及び溶液はシリンジ又はカニューラを介して移され、ゴムの隔壁を介して反応容器中に導入された。商業銘柄の試薬及び溶媒は、さらなる精製なしで用いられた。「減圧下における濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉ回転蒸発器の使用を指す。すべての温度は修正されずに度摂氏（℃）において報告される。薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）は、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅの予備−コーティングされたガラスの背面を有する（ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）シリカゲル ６０ Ａ Ｆ−２５４ ２５０μｍプレート上で行なわれた。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、Ｂｉｏｔａｇｅシステム上で、３２−６３ミクロン，６０Ａ，シリカゲル予備−充填カートリッジを用いて行なわれた。調製的逆相
ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５システムを用い、典型的にはＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８ ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）カラムを用いて行なわれた。典型的には、用いられる移動相はＨ２Ｏ（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）の混合物であった。水を０．１％ＴＦＡと混合するか又は混合しないことができた。典型的な勾配は：
General Experimental Methods Air and moisture sensitive liquids and solutions were transferred via syringe or cannula and introduced into the reaction vessel via rubber septa. Commercial grade reagents and solvents were used without further purification. The term “concentration under reduced pressure” refers to the use of a Buchi rotary evaporator at about 15 mm Hg. All temperatures are reported in degrees Celsius (° C) without correction. Thin layer chromatography (TLC) was performed on silica gel 60 A F-254 250 μm plates with EM Science pre-coated glass-backed. Column chromatography (flash chromatography) was performed on a Biotage system using 32-63 micron, 60A, silica gel pre-packed cartridges. Purification using preparative reverse phase HPLC chromatography was performed using a Gilson 215 system, typically using a YMC Pro-C18 AS-342 (150 × 20 mm ID) column. Typically, the mobile phase used was a mixture of H 2 O (A) and acetonitrile (B). The water could be mixed or not mixed with 0.1% TFA. Typical gradients are:
であった。 Met.
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ ＆ Ｗ ＤＢ−５カラム（０．２５μＭ コーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０ Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈが備えられたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａ質量分析計を用いて得た。イオン源は２５０℃に保持され、走査当たり２秒において５０から８００ａｍｕまでスペクトルを走査した。 Electron impact mass spectra (EI-MS) were obtained using a Hewlett Packard 5899A mass spectrometer equipped with a Hewlett Packard 5890 Gas Chromatograph with a J & W DB-5 column (0.25 μM coating; 30 mx 0.25 mm). . The ion source was held at 250 ° C. and the spectrum was scanned from 50 to 800 amu at 2 seconds per scan.
高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は：
（Ａ）クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｉｏｎ ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％から９５％Ｂの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった。
あるいは
（Ｂ）クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ
Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ，３．５ｕＭ）、Ｇｉｌｓｏｎオートサンプラー及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップ質量分析器が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９５％の勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった。
High pressure liquid chromatography-electrospray mass spectrum (HPLC ES-MS) is:
(A) Hewlett-Packard 1100 HPLC equipped with a quaternary pump, a tunable wavelength detector set at 254 nm, a YMC pro C-18 column (2 × 23 mm, 120 A) and a Finnigan LCQ ion trap mass spectrometer using electrospray ionization. . The spectrum was scanned from 120 to 1200 amu using a variable ion time according to the number of ions in the source. The eluents were A: 2% acetonitrile in water with 0.02% TFA and B: 2% water in acetonitrile with 0.018% TFA. Gradient elution from 10% to 95% B over 3.5 minutes at a flow rate of 1.0 mL / min was used with an initial hold of 0.5 minutes and a final hold at 95% B of 0.5 minutes. Total experiment time was 6.5 minutes.
Or (B) quarterly pump, tunable wavelength detector set to 254 nm, Waters
Hewlett-Packard 1100 HPLC equipped with a Sunfire C18 column (2.1 × 30 mm, 3.5 uM), a Gilson autosampler and a Finnigan LCQ ion trap mass spectrometer with electrospray ionization. The spectrum was scanned from 120 to 1200 amu using a variable ion time according to the number of ions in the source. The eluents were A: 2% acetonitrile in water with 0.02% TFA and B: 2% water in acetonitrile with 0.018% TFA. Gradient elution from 10% B to 95% over 3.5 minutes at a flow rate of 1.0 mL / min was used with an initial hold of 0.5 minutes and a final hold at 95% B of 0.5 minutes. Total experiment time was 6.5 minutes.
本発明中の特定の実施例に関して示されるＨＰＬＣ保持時間は、続く表中で（Ａ）及び（Ｂ）と示される上記のＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ条件下で直接記録されるか、又は以下の方
法の１つの下で記録される：
方法（Ｃ）：ＧＳＳ−ＨＰＰＳＫ２
測定器：ＤＡＤ−検出を用いるＨＰ １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＲＰ−１８，６０ｍｍｘ２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶離剤Ａ：水のＬ当たりに５ｍＬのＨＣｌＯ４（７０％），溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分 ２％Ｂ，０．５分 ２％Ｂ，４．５分 ９０％Ｂ，６．５分 ９０％Ｂ，６．７分 ２％Ｂ，７．５分 ２％Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｄ）：ＧＳＳ−ＨＰＰＳＬＫ２
測定器：ＤＡＤ−検出を用いるＨＰ １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＲＰ−１８，６０ｍｍｘ２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶離剤Ａ：水のＬ当たりに５ｍＬのＨＣｌＯ４（７０％），溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分 ２％Ｂ，０．５分 ２％Ｂ，４．５分 ９０％Ｂ，９分 ９０％Ｂ，９．２分 ２％Ｂ，１０分 ２％Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｅ）：ＧＳＳ−ＨＰＰＳＬＬＫ２
測定器：ＤＡＤ−検出を用いるＨＰ １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＲＰ−１８，６０ｍｍｘ２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶離剤Ａ：水のＬ当たりに５ｍＬのＨＣｌＯ４（７０％），溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分 ２％Ｂ，０．５分 ２％Ｂ，４．５分 ９０％Ｂ，１５分 ９０％Ｂ，１５．２分 ２％Ｂ，１６分 ２％Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｆ）：ＭＨＺ−Ｚ１−ＨＹＤ−１
測定器 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５を有するＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ 水＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ アセトニトリル＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分 ９０％Ａ→２．５分 ３０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．５分 ５％Ａ；流量：０．０分 １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｇ）：ＭＨＺ−Ｚ２−ＨＹＤ−１
測定器 ＨＰＬＣ：ＨＰ １１００シリーズを有するＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ 水＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ アセトニトリル＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分 ９０％Ａ→２．５分 ３０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．５分 ５％Ａ；流量：０．０分 １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｈ）：ＭＨＺ−Ｑ−ＨＹＤ−１
測定器：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ 水＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ アセトニトリル＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分 ９０％Ａ→２．５分 ３０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．５分 ５％Ａ；流量：０．０分 １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｉ）：ＭＨＺ−Ｚ２−ＧＥＭ−１
測定器：ＨＰＬＣ：ＨＰ １１００ Ｓｅｒｉｅｓを有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３μ ３０ｍｍｘ３ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ 水＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ アセトニトリル＋０．５ｍＬ
水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分 ９０％Ａ→２．５分 ３０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．５分 ５％Ａ；流量：０．０分 １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｊ）：ＭＨＺ−Ｑ−ＧＥＭ−１
測定器：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３μ ３０ｍｍｘ３．００ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ 水＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ アセトニトリル＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分 ９０％Ａ→２．５分 ３０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．５分 ５％Ａ；流量：０．０分 １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
方法（Ｋ）：ＭＨＺ−Ｐ−ＧＯＬＤ−１
測定器：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ 水＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ アセトニトリル＋０．５ｍＬ 水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分 １００％Ａ→０．２分 １００％Ａ→２．９分 ３０％Ａ→３．１分 １０％Ａ→５．５分 １０％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
The HPLC retention times indicated for specific examples in the present invention are recorded directly under the above HPLC ES-MS conditions indicated as (A) and (B) in the following table, or Recorded under one:
Method (C): GSS-HPPSK2
Instrument: HP 1100 with DAD-detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 mL HClO 4 (70%) per L of water, Eluent B: Acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B, 6.7 min 2% B, 7.5 min 2% B; 0.75 mL / min; oven: 30 ° C .; UV-detection: 210 nm.
Method (D): GSS-HPPSLK2
Instrument: HP 1100 with DAD-detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 mL HClO 4 (70%) per L of water, Eluent B: Acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; flow rate: 0.75 mL / Min; oven: 30 ° C .; UV-detection: 210 nm.
Method (E): GSS-HPPSLLK2
Instrument: HP 1100 with DAD-detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 mL HClO 4 (70%) per L of water, Eluent B: Acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 15 min 90% B, 15.2 min 2% B, 16 min 2% B; flow rate: 0.75 mL / Min; oven: 30 ° C .; UV-detection: 210 nm.
Method (F): MHZ-Z1-HYD-1
Instrument HPLC: MS with Waters Alliance 2795: Micromass ZQ; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid in water, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL in water 50% formic acid; gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; flow rate: 0.0 min 1 mL / min, 2 5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; oven: 50 ° C .; UV-detection: 210 nm.
Method (G): MHZ-Z2-HYD-1
Instrument HPLC: MS with HP 1100 series: Micromass ZQ; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid in water, eluent B: 1 L acetonitrile + 0 0.5% 50% formic acid in water; gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; flow rate: 0.0 min 1 mL / Min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; oven: 50 ° C .; UV-detection: 210 nm.
Method (H): MHZ-Q-HYD-1
Measuring instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; 50% formic acid; gradient: 0.0 minutes 90% A → 2.5 minutes 30% A → 3.0 minutes 5% A → 4.5 minutes 5% A; flow rate: 0.0 minutes 1 mL / min, 2. 5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; oven: 50 ° C .; UV-detection: 210 nm.
Method (I): MHZ-Z2-GEM-1
Instrument: HPLC: Micromass ZQ with HP 1100 Series; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3 mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid in water, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL
50% formic acid in water; gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; flow rate: 0.0 min 1 mL / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; oven: 50 ° C .; UV-detection: 210 nm.
Method (J): MHZ-Q-GEM-1
Measuring instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30mm x 3.00mm; Eluent A: 1L water + 0.5mL 50% formic acid in water, eluent B: 1L acetonitrile + 0.5mL 50% in water Formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow rate: 0.0 min 1 mL / min, 2.5 min /3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; oven: 50 ° C .; UV-detection: 208-400 nm.
Method (K): MHZ-P-GOLD-1
Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid in water, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid in water Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; oven: 50 ° C .; flow rate: 0.8 mL / min; UV-detection: 210 nm.
３００／４００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計上で慣例的な一次元ＮＭＲ分光分析を行なった。試料はＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｓから得たジューテリウム化溶媒中に溶解され、５ｍｍ ＩＤ Ｗｉｌｍａｄ ＮＭＲ管に移された。２９３Ｋにおいてスペクトルを取得した。ｐｐｍスケールで化学シフトを記録し、それらを適した溶媒シグナル、例えば１Ｈ スペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６の場合には２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合には１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合には５．３２ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合には７．２６ｐｐｍならびに１３Ｃ スペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６の場合には３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合には１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合には５３．８ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合には７７．０ｐｐｍに関連付けた。 Routine one-dimensional NMR spectroscopy was performed on a 300/400 MHz Varian Mercury-plus spectrometer. The sample was dissolved in deuterated solvent obtained from Cambridge Isotope Labs and transferred to a 5 mm ID Wilmad NMR tube. Spectra were acquired at 293K. Record chemical shifts on the ppm scale and apply them to the appropriate solvent signal, eg 2.49 ppm for DMSO-d 6 for the 1 H spectrum, 1.93 ppm for CD 3 CN, CD 3 OD. 3.30 ppm for CD 2 Cl 2 , 7.32 ppm for CDCl 3 and 7.26 ppm for CDCl 3 and 39.5 ppm for DMSO-d 6 with respect to the 13 C spectrum, for CD 3 CN It was associated with 1.3 ppm, 49.0 ppm for CD 3 OD, 53.8 ppm for CD 2 Cl 2 and 77.0 ppm for CDCl 3 .
実施例１Example 1
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸の製造Preparation of 2-{[3-tert-butyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methoxybenzoic acid
段階１：３−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩の製造Step 1: Preparation of 3-hydrazino-4-methylpyridine hydrochloride
３７％ＨＣｌ水溶液／水（１：１）（９ｍＬ）の溶液に４−メチルピリジン−３−アミン（１．００ｇ，９．２５ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却した。水（４．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６３８ｍｇ，９．２５ミリモル）の氷−冷溶液を最初の溶液に滴下し、滴下の間、温度を０℃に保持した。次いで反応混合物を、それが濃い明オレンジ色の均一なペーストに変わるまで、〜０℃で１０分間攪拌した。ＳｎＣｌ２（３．１６ｇ，１６．６ミリモル）を３７％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで温度を０℃に保持しながら数分間かけて上記のジアゾニウム塩溶液に加えた。次いで水浴の使用により反応混合物を２０℃に温め、さらなる沈殿が起こらなくなるまで放置した。濾過により沈殿を集め、少量の冷水で洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物（６２８ｍｇ，４３％）をさらなる精製なしで次の段階において用いた。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １２４．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）０．８０｛方法（Ａ）｝．
段階２：３−ｔｅｒｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
To a solution of 37% aqueous HCl / water (1: 1) (9 mL) was added 4-methylpyridin-3-amine (1.00 g, 9.25 mmol) and the mixture was cooled to 0 ° C. An ice-cold solution of NaNO 2 (638 mg, 9.25 mmol) in water (4.5 mL) was added dropwise to the initial solution and the temperature was kept at 0 ° C. during the addition. The reaction mixture was then stirred at ˜0 ° C. for 10 minutes until it turned into a dark light orange uniform paste. SnCl 2 (3.16 g, 16.6 mmol) is dissolved in 37% aqueous HCl (6 mL), the solution is cooled to 0 ° C., and then the above diazonium salt is taken over several minutes while maintaining the temperature at 0 ° C. Added to the solution. The reaction mixture was then warmed to 20 ° C. by use of a water bath and allowed to stand until no further precipitation occurred. The precipitate was collected by filtration, washed with a small amount of cold water and dried under high vacuum. The crude product (628 mg, 43%) was used in the next step without further purification. ES-MS m / z 124.1 (MH <+> ); HPLC RT (min) 0.80 {method (A)}.
Step 2: Preparation of 3-tert-butyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine
３−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩（６２８ｍｇ，３．９３ミリモル）（段階１）及び３，３−ジメチル−２−オキソブタンニトリル（５３２ｍｇ，４．２５ミリモル）を密封管中でエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、〜８０℃で１５時間加熱した。次いでフラスコを室温に冷まし、開放し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水で処理し、濃ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することにより塩基性とした（高度に発熱性なので氷浴を用いた）。生成物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、生成物を油として与えた（７５８ｍｇ，７７％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．３３｛方法（Ａ）｝．
段階３：２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチルの製造
3-Hydrazino-4-methylpyridine hydrochloride (628 mg, 3.93 mmol) (Step 1) and 3,3-dimethyl-2-oxobutanenitrile (532 mg, 4.25 mmol) in ethanol (5 mL) in a sealed tube. ) And heated at ~ 80 ° C for 15 hours. The flask was then cooled to room temperature, opened and the solvent removed under reduced pressure. The crude residue was treated with water and made basic by slow addition of concentrated aqueous NaOH (using an ice bath because it is highly exothermic). The product was extracted with DCM (3 ×) and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the product as an oil (758 mg, 77%). ES-MS m / z 231.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 1.33 {method (A)}.
Step 3: Preparation of methyl 2-{[3-tert-butyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methoxybenzoate
窒素雰囲気下に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５９ｍｇ，０．５６ミリモル）（段階２）及び２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル（１１４．８ｍｇ，０．４７ミリモル）を、オーブン乾燥された加圧管中で合わせた。ＢＩＮＡＰ（９３．４ｍｇ，０．０９４ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８５．８ｍｇ，０．０９４ミリモル）及び粉末状炭酸セシウム（高真空オーブン中で予備−乾燥）（４５８ｍｇ，１．４１ミリモル）を連続的に加え、続いてトルエン（２ｍＬ）を加えた。加圧管を密封し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合
物を室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５から１０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶離を使用して精製し、生成物を油として与えた（８９ｍｇ，４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．０４｛方法（Ａ）｝．
段階４：２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸の製造
Under a nitrogen atmosphere, 3-tert-butyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine (259 mg, 0.56 mmol) (Step 2) and 2-bromo-5- Methyl methoxybenzoate (114.8 mg, 0.47 mmol) was combined in an oven dried pressure tube. BINAP (93.4 mg, 0.094 mmol), Pd 2 dba 3 (85.8 mg, 0.094 mmol) and powdered cesium carbonate (pre-dried in high vacuum oven) (458 mg, 1.41 mmol). Sequentially added, followed by toluene (2 mL). The pressure tube was sealed and the reaction mixture was heated at 80 ° C. for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash chromatography using gradient elution with 5 to 10% EtOAc in hexanes to give the product as an oil (89 mg, 48%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 CN) δ 9.00 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (D, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); ES-MS m / z 395.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 3.04 {Method (A)}.
Step 4: Preparation of 2-{[3-tert-butyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methoxybenzoic acid
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチル（８３ｍｇ，０．２１ミリモル）（段階３）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶解し、水（１．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．５ｍｇ，０．６３ミリモル）の溶液を加え、続いて少量のＭｅＯＨを加えて混合物を均一にした。４０℃における室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を冷まし、減圧下で有機溶媒を除去し、２Ｎ ＨＣｌの添加により水層を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して無色の固体を与えた。この固体を少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥し、４８ｍｇ（６０％）の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．７２｛方法（Ａ）｝． Methyl 2-{[3-tert-butyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methoxybenzoate (83 mg, 0.21 mmol) (stage 3) is dissolved in THF (3.0 mL) and a solution of LiOH.H 2 O (26.5 mg, 0.63 mmol) in water (1.0 mL) is added followed by a small amount of MeOH. The mixture was made uniform. After stirring at room temperature for 15 hours at 40 ° C., the reaction mixture was cooled, the organic solvent was removed under reduced pressure, and the aqueous layer was acidified by addition of 2N HCl. The mixture was extracted with EtOAc (2x), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4, to give a colorless solid and concentrated. This solid was washed with a small amount of acetonitrile and dried under high vacuum to give 48 mg (60%) of product. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.24 (D, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) ES-MS m / z 381.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 2.72 {method (A)}.
実施例２Example 2
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造Preparation of 2-{[3-tert-butyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
段階３において出発材料として２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルを用い、Ｐｄ２ｄｂａ３の代わりにＰｄ（ＯＡｃ）２を用いる（等モル量）相違を以って、実施例１に
関して記載したと同じ順路を用いることにより、生成物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．７４｛方法（Ａ）｝．
Example 1 was described with the difference that in step 3 methyl 2-bromo-5-methoxybenzoate was used as starting material and Pd (OAc) 2 was used instead of Pd 2 dba 3 (equimolar amount). The product was obtained by using the same route as. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.48 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.81 (T, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); ES-MS m / z 351.2 (MH <+> ); HPLC RT ( Minutes) 2.74 {method (A)}.
実施例３Example 3
５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造Preparation of 5-chloro-2-{[3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -4-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
段階１．ジフェニルメタノン（４−メチルピリジン−３−イル）ヒドラゾンの製造Stage 1. Preparation of diphenylmethanone (4-methylpyridin-3-yl) hydrazone
トルエン（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−ピリジン（１０ｇ，５８ミリモル）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１２．５ｇ，６４ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７．８ｇ，８１ミリモル）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６７ｍｇ，０．１２ミリモル）の混合物を、窒素を通過させることにより１５分間脱ガスした。これにＰｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ，０．１２ミリモル）を加え、この混合物を８５℃で終夜加熱した。それを室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２Ｘ１５０ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。メタノール（５０ｍＬ）を用いて残留物を磨砕し、濾過した。固体をメタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して所望の生成物Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ヒドラジンを褐色の固体として与えた（１０ｇ，９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．３０（ｍ，１１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．４５｛方法（Ａ）｝．
段階２．３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
3-Bromo-4-methyl-pyridine (10 g, 58 mmol), benzophenone hydrazone (12.5 g, 64 mmol), sodium t-butoxide (7.8 g, 81 mmol) and Xantphos (67 mg, in toluene (80 mL)) 0.12 mmol) was degassed by passing nitrogen through for 15 minutes. To this was added Pd (OAc) 2 (26 mg, 0.12 mmol) and the mixture was heated at 85 ° C. overnight. It was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (150 mL). The organic layer was washed with water (2 × 150 mL) then brine (100 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue was triturated with methanol (50 mL) and filtered. The solid was washed with methanol (25 mL) and dried under vacuum to give the desired product N-benzhydrylidene-N ′-(4-methyl-pyridin-3-yl) -hydrazine as a brown solid ( 10 g, 91%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.70 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65-7.30 (m, 11H), 7.0 (d, 1H) , 1.90 (s, 3H) LC-MS m / z 288.1 (MH + ), HPLC RT (min) 2.45 {method (A)}.
Step 2. Preparation of 3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine
エタノール（１７０ｍＬ）中の３−オキソ−ペンタンニトリル（８．７ｇ，９０ミリモル）、ジフェニルメタノン（４−メチルピリジン−３−イル）ヒドラゾン（１４．３ｇ，５０ミリモル）の懸濁液に、エタノール（１７０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、それを終夜加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空下で溶媒を除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３を用いて水層をｐＨ９にゆっくり塩基性化した。塩基性水層をジクロロメタン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを褐色の固体として与えた（０．７ｇ，７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４０（ｑ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．０５｛方法（Ａ）｝．
段階３．５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
To a suspension of 3-oxo-pentanenitrile (8.7 g, 90 mmol), diphenylmethanone (4-methylpyridin-3-yl) hydrazone (14.3 g, 50 mmol) in ethanol (170 mL) was added ethanol. P-Toluenesulfonic acid monohydrate in (170 mL) was added and it was heated and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under vacuum. Saturated aqueous NaHCO 3 (300 mL) was added and the aqueous layer was slowly basified to pH 9 using solid NaHCO 3 . The basic aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 × 100 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The crude product is purified by flash chromatography (20-40% EtOAc / hexanes) to give 3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine as a brown solid. (0.7 g, 7%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.45 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.05 ( br s, 2H), 2.40 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.10 (t, 3H). LC-MS m / z 203.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 1.05 {method (A)}.
Preparation of Step 3.5-Chloro-2-{[3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoate
トルエン（５０ｍＬ）中の３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７５０ｍｇ，３．７１ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（９２５ｍｇ，３．７１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２３０ｍｇ，０．３７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０３ｍｇ，０．２２ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８７ｍｇ，５．１９ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を、窒素を通過させることにより１５分間脱ガスし、次いで１１８℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は混合物を分離し、生成物５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルを明黄色の固体として与えた（４８０ｍｇ，６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．２０｛方法（Ａ）｝．
段階４．２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルの製造
3-Ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine (750 mg, 3.71 mmol), methyl 2-bromo-5-chloro-benzoate in toluene (50 mL) To a solution of ester (925 mg, 3.71 mmol), BINAP (230 mg, 0.37 mmol), Pd 2 (dba) 3 (203 mg, 0.22 mmol), Cs 2 CO 3 (1687 mg, 5.19 mmol) Was added. The resulting reaction mixture was degassed by passing nitrogen through for 15 minutes and then heated at 118 ° C. overnight. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (300 mL) and washed with water (100 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Flash chromatography (20-40% EtOAc / hexanes) separated the mixture and the product 5-chloro-2-{[3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5 -Iyl] amino} methyl benzoate was provided as a light yellow solid (480 mg, 64%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.2 (br s, 1H), 8.45 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (D, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 2.1 (s, 3H) , 1.1 (t, 3H). LC-MS m / z 371.1 (MH <+> ), HPLC RT (min) 3.20 {method (A)}.
Step 4. Preparation of methyl 2-{[4-bromo-3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-chlorobenzoate
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチル（５００ｍｇ，１．３５ミリモル）の溶液に、氷浴中で−５℃において、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１９２ｍｇ，０．６７ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物が２時間内に室温に温まるのを許した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ５０ｍＬ）で、続いて１０％チオ硫酸ナトリウム（２Ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、所望の生成物２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロ−安息香酸メチルを明黄色の油として与えた（４００ｍｇ，６６％）。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．６０｛方法（Ａ）｝．
段階５．５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
Methyl 5-chloro-2-{[3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoate (500 mg, 1.35) in dichloromethane (20 mL) 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (192 mg, 0.67 mmol) was added slowly at −5 ° C. in an ice bath. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature within 2 hours. The organic layer is washed with saturated NaHCO 3 (2 × 50 mL) followed by 10% sodium thiosulfate (2 × 50 mL), then brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the desired product. Methyl 2-{[4-bromo-3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-chloro-benzoate is provided as a light yellow oil (400 mg, 66%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.0 (br s, 1 H), 8.8 (s, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.4 (M, 2H), 6.5 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.1 (t, 3H) . LC-MS m / z 451.0 (MH <+> ), HPLC RT (min) 3.60 {method (A)}.
Step 5. Preparation of 5-chloro-2-{[3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -4-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
１０ｍＬのマイクロ波反応管中におけるＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）及び３−ピリジンボロン酸（１６４ｍｇ，１．３３ミリモル）の溶液に、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。窒素を通過させることによりそれを１０分間脱ガスした。マイクロ波反応器中で１５０℃において１５分間反応させた。得られる反応混合物を室温に冷まし、濾過し、メタノールで希釈し、次いで調製的ＨＰＬＣにより分離した。調製的ＨＰＬＣ画分を真空中で蒸発させた。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の生成物５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］アミノ｝安息香酸を白色の固体として与えた（５０ｍｇ，２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５ − ８．３５（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３４．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．２２｛方法（Ａ）｝．
2-{[4-Bromo-3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino}-in DMF (5 mL) in a 10 mL microwave reaction tube To a solution of methyl 5-chlorobenzoate (200 mg, 0.44 mmol) and 3-pyridineboronic acid (164 mg, 1.33 mmol) was added 2N Na 2 CO 3 (1.0 mL) and Pd (PPh 3 ) 4 ( 31 mg, 0.03 mmol) was added. It was degassed for 10 minutes by passing nitrogen through. The reaction was carried out at 150 ° C. for 15 minutes in a microwave reactor. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, diluted with methanol and then separated by preparative HPLC. Preparative HPLC fractions were evaporated in vacuo. The solid was dissolved in ethyl acetate (5 mL) and saturated aqueous Na 2 CO 3 (2 mL) was added. The organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the desired product 5-chloro-2-{[3-ethyl-1- (4-methylpyridin-3-yl) -4-pyridine. -3-yl-1H-pyrazole-
5-yl] amino} benzoic acid was provided as a white solid (50 mg, 26%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.45-8.35 (m, 5H), 7.70-7.25 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 6.20 (d , 1H), 2.70 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.10 (t, 3H). LC-MS m / z 434.1 (MH <+> ), HPLC RT (min) 2.22 {method (A)}.
実施例４Example 4
５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造Preparation of 5-chloro-2-{[3-ethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
段階１．３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造Step 1.3 Preparation of ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-amine
アルゴンの入口、隔壁及び滴下ロートが取り付けられた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−ヒドラジノピリジン（５．８ｇ，５９ミリモル）、３−オキソ−ペンタンニトリル（６．５ｇ，５９ミリモル）、酢酸（７．１ｇ，１１９ミリモル）及びエタノール（１５ｍＬ）を加えた。それを終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを黄色の固体として得た（２．７ｇ，２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８９．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．８１｛方法（Ａ）｝．
段階２．５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチルの製造
To a 100 mL 3-neck round bottom flask equipped with an argon inlet, septum and dropping funnel was added 2-hydrazinopyridine (5.8 g, 59 mmol), 3-oxo-pentanenitrile (6.5 g, 59 mmol). , Acetic acid (7.1 g, 119 mmol) and ethanol (15 mL) were added. It was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. Ethyl acetate (150 mL) was added and the organic layer was washed with saturated NaHCO 3 (100 mL), water (100 mL) and brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography (20-40% EtOAc / hexanes). The product 3-ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-amine was obtained as a yellow solid (2.7 g, 24%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.30 (d, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.70 ( br s, 2H), 5.25 (s, 1H), 2.40 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). LC-MS m / z 189.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 1.81 {method (A)}.
Step 2.5 Preparation of methyl 2-chloro-2-[(3-ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] benzoate
トルエン（６０ｍＬ）中の３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ，１．５９ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（５９６ｍｇ，２．３９ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（９９ｍｇ，０．１６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７５ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２５ｍｇ，２．２３ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を窒素下で１５分間脱ガスし、次いで１１８℃で終夜加熱した。次いで混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は混合物を分離し、所望の生成物５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチルを明黄色の固体として与えた（１００ｍｇ，１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．１３｛方法（Ａ）｝．
段階３．２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルの製造
3-Ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-amine (300 mg, 1.59 mmol), 2-bromo-5-chloro-benzoic acid methyl ester (596 mg, 2) in toluene (60 mL) Cs 2 CO 3 (725 mg, 2.23 mmol) was added to a solution of .39 mmol), BINAP (99 mg, 0.16 mmol), Pd 2 (dba) 3 (175 mg, 0.19 mmol). The resulting reaction mixture was degassed under nitrogen for 15 minutes and then heated at 118 ° C. overnight. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (300 mL) and washed with water (100 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Flash chromatography (20-40% EtOAc / hexanes) separated the mixture and the desired product 5-chloro-2-[(3-ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl) Methyl amino] benzoate was provided as a light yellow solid (100 mg, 18%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.50 (d, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). LC-MS m / z 357.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 4.13 {Method (A)}.
Step 3. Preparation of methyl 2-[(4-bromo-3-ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] -5-chlorobenzoate
−５℃（氷浴）におけるジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４０ｍｇ，０．１４ミリモル）をゆっくり加えた。２時間かけてそれが室温に温まるのを許した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｘ１０ｍＬ）、続いて１０％チオ硫酸ナトリウム（２Ｘ１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の生成物２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルを明黄色の油として与えた（５０ｍｇ，４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．４５｛方法（Ａ）｝．
段階４．５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−
１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
Methyl 5-chloro-2-[(3-ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] benzoate in dichloromethane (5 mL) at −5 ° C. (ice bath) (100 mg, To the 0.28 mmol) solution, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (40 mg, 0.14 mmol) was slowly added. Allowed it to warm to room temperature over 2 hours. The organic layer is washed with saturated aqueous NaHCO 3 (2 × 10 mL) followed by 10% sodium thiosulfate (2 × 10 mL), then brine (10 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the desired product. Methyl 2-[(4-bromo-3-ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] -5-chlorobenzoate was provided as a light yellow oil (50 mg, 41% ). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.4 (d, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.30 ( t, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). LC-MS m / z 437.0 (MH <+> ), HPLC RT (min) 4.45 {method (A)}.
Stage 4.5-Chloro-2-{[3-ethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl)-
Preparation of 1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
１０ｍＬのマイクロ波反応管中におけるＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（５２ｍｇ，０．３４ミリモル）の溶液に、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えた。反応混合物に窒素を通過させることによりそれを１０分間脱ガスした。マイクロ波反応器中で１５０℃において１５分間反応させた。それを室温に冷まし、濾過し、メタノールで希釈し、次いで調製的ＨＰＬＣにより分離した。調製的ＨＰＬＣ画分を真空中で蒸発させた。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて所望の生成物５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸を白色の固体として与えた（７．４ｍｇ，１４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．４８｛方法（Ａ）｝． 2-[(4-Bromo-3-ethyl-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] -5-chloro in DMF (1.5 mL) in a 10 mL microwave reaction tube To a solution of methyl benzoate (50 mg, 0.11 mmol) and 2-methoxy-5-pyridineboronic acid (52 mg, 0.34 mmol) was added 2N Na 2 CO 3 (0.3 mL) and Pd (PPh 3 ) 4. (8 mg, 0.01 mmol) was added. It was degassed for 10 minutes by passing nitrogen through the reaction mixture. The reaction was carried out at 150 ° C. for 15 minutes in a microwave reactor. It was cooled to room temperature, filtered, diluted with methanol and then separated by preparative HPLC. Preparative HPLC fractions were evaporated in vacuo. The solid was dissolved in ethyl acetate (5 mL) and saturated Na 2 CO 3 (2 mL) was added. The organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated to give the desired product 5-chloro-2-{[3-ethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -1 -Pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid was provided as a white solid (7.4 mg, 14.3%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 10.80 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95-7.60 (m, 4H) , 7.30 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.70 ( q, 2H), 1.20 (t, 3H). LC-MS m / z 450.1 (MH <+> ), HPLC RT (min) 3.48 {method (A)}.
実施例５Example 5
５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造Preparation of 5-chloro-2-{[3-ethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
段階１．３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造Step 1.3 Preparation of ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-amine
アルゴンの入口、隔壁及び滴下ロートが取り付けられた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４−ヒドラジノピリジン（７．３ｇ，６７ミリモル）、３−オキソ−ペンタンニトリル（６．５ｇ，６７ミリモル）、酢酸（８．０３ｇ，１３３．８ミリモル）及びエタノール（３５ｍＬ）を加えた。それを終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを黄色の固体として得た（５．０ｇ，４０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｑ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８９．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．０９｛方法（Ａ）｝．
段階２．５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチルの製造
To a 100 mL 3-neck round bottom flask fitted with an argon inlet, septum and dropping funnel was added 4-hydrazinopyridine (7.3 g, 67 mmol), 3-oxo-pentanenitrile (6.5 g, 67 mmol). , Acetic acid (8.03 g, 133.8 mmol) and ethanol (35 mL) were added. It was heated to reflux overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, the solvent is evaporated, ethyl acetate (150 mL) is added and the organic layer is washed with saturated NaHCO 3 (100 mL), water (100 mL) and brine (100 mL) and dried over Na 2 SO 4. And concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography (20-40% EtOAc / hexanes). The product 3-ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-amine was obtained as a yellow solid (5.0 g, 40%); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.50. (D, 2H), 7.65 (d, 2H), 5.60 (br s, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.40 (q, 2H), 1.05 (t, 3H) ). LC-MS m / z 189.1 (MH <+> ), HPLC RT (min) 1.09 {method (A)}.
Step 2.5 Preparation of methyl 2-chloro-2-[(3-ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] benzoate
トルエン（１００ｍＬ）中の３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．４ｇ，２８．７ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（８．６ｇ，３４．４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１．７ｇ，２．８７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｇ，１．７ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３ｇ，４０ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を、窒素を通過させることにより１５分間脱ガスし、次いで１１８℃で終夜加熱した。次いで混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は混合物を分離し、所望の生成物５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチルを明黄色の固体として与えた（８．０ｇ，７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．７５｛方法（Ａ）｝．
段階３．２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルの製造
3-Ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-amine (5.4 g, 28.7 mmol), 2-bromo-5-chloro-benzoic acid methyl ester (8) in toluene (100 mL). .6 g, 34.4 mmol), BINAP (1.7 g, 2.87 mmol), Pd 2 (dba) 3 (1.5 g, 1.7 mmol) in a solution of Cs 2 CO 3 (13 g, 40 mmol). ) Was added. The resulting reaction mixture was degassed by passing nitrogen through for 15 minutes and then heated at 118 ° C. overnight. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Flash chromatography (20-40% EtOAc / hexanes) separated the mixture and the desired product 5-chloro-2-[(3-ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl) Methyl amino] benzoate was provided as a light yellow solid (8.0 g, 78%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.30 (br s, 1H), 8.60 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (D, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 1.20 (t, 3H) . LC-MS m / z 357.1 (MH <+> ), HPLC RT (min) 2.75 {method (A)}.
Step 3. Preparation of methyl 2-[(4-bromo-3-ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] -5-chlorobenzoate
−５℃（氷浴）におけるジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチル（３．０ｇ，８．４ミリモル）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．２ｇ，４．２ミリモル）をゆっくり加えた。２時間かけてそれが室温に温まるのを許した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ２０ｍＬ）、続いて１０％チオ硫酸ナトリウム（２Ｘ２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の生成物２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルを明黄色の油として与えた（２．３ｇ，６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．０７｛方法（Ａ）｝．
段階４．５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
Methyl 5-chloro-2-[(3-ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] benzoate in dichloromethane (50 mL) at −5 ° C. (ice bath) (3. (0 g, 8.4 mmol) was slowly added 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (1.2 g, 4.2 mmol). Allowed it to warm to room temperature over 2 hours. The organic layer is washed with saturated NaHCO 3 (2 × 20 mL) followed by 10% sodium thiosulfate (2 × 20 mL), then brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the desired product 2 -[(4-Bromo-3-ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] -5-chlorobenzoate was provided as a light yellow oil (2.3 g, 63 %). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.30 (br s, 1H), 8.60 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (D, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). LC-MS m / z 437.0 (MH <+> ), HPLC RT (min) 3.07 {method (A)}.
Step 4.5 Preparation of Chloro-2-{[3-ethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
１０ｍＬのマイクロ波反応管中におけるＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル（０．３ｇ，０．７ミリモル）及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３１５ｍｇ，２ミリモル）の溶液に、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。窒素を通過させることによりそれを１０分間脱ガスした。マイクロ波反応器中で１５０℃において１５分間反応させた。それを室温に冷まし、濾過し、メタノールで希釈し、次いで調製的ＨＰＬＣにより分離した。調製的ＨＰＬＣ画分を真空中で蒸発させた。固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて所望の生成物５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸を白色の固体として与えた（１０１ｍｇ，３２．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．
８０（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．６８｛方法（Ａ）｝．
2-[(4-Bromo-3-ethyl-1-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl) amino] -5-chlorobenzoic acid in DMF (3 mL) in a 10 mL microwave reaction tube To a solution of methyl (0.3 g, 0.7 mmol) and 2-methoxy-5-pyridineboronic acid (315 mg, 2 mmol) was added 2N Na 2 CO 3 (0.6 mL) and Pd (PPh 3 ) 4 (47 mg). 0.04 mmol). It was degassed for 10 minutes by passing nitrogen through. The reaction was carried out at 150 ° C. for 15 minutes in a microwave reactor. It was cooled to room temperature, filtered, diluted with methanol and then separated by preparative HPLC. Preparative HPLC fractions were evaporated in vacuo. The solid was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and saturated Na 2 CO 3 (4 mL) was added. The organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated to give the desired product 5-chloro-2-{[3-ethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -1 -Pyridin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid was provided as a white solid (101 mg, 32.6%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 ( s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.
80 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). LC-MS m / z 450.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 2.68 {method (A)}.
実施例６Example 6
２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造Preparation of 2-{[1- (3,6-Dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-4-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoic acid
段階１：３−ヒドラジノ−２，５−ジメチルピラジンの製造Step 1: Preparation of 3-hydrazino-2,5-dimethylpyrazine
３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（５．００ｇ，３５モル）及びヒドラジン水和物（１７．５３ｇ，３５０モル）の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷まし、ヘキサンで希釈した。得られる固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して２．６０ｇ（５３％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １３９．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．１２｛方法（Ａ）｝．
段階２：１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
A mixture of 3-chloro-2,5-dimethylpyrazine (5.00 g, 35 mol) and hydrazine hydrate (17.53 g, 350 mol) was heated at 120 ° C. for 30 minutes. The mixture was cooled to room temperature and diluted with hexane. The resulting solid was filtered, washed with hexane and dried under vacuum to give 2.60 g (53%) of the desired product. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.68 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 ( s, 3H); ES-MS m / z 139.0 (MH <+> ); HPLC RT (min) 1.12 {method (A)}.
Step 2: Preparation of 1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-1H-pyrazol-5-amine
エタノール（４０ｍＬ）中の３−ヒドラジノ−２，５−ジメチルピラジン（２．００ｇ，１４．４７ミリモル）の溶液に、３−オキソ−ペンタンニトリル（２．５３ｇ，２６．０５ミリモル）及び触媒量の濃ＨＣｌを加えた。得られる混合物を次いで１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した
。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、１０％へキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、２．５４ｇ（４５％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１８．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．３１｛方法（Ａ）｝．
段階３：２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
To a solution of 3-hydrazino-2,5-dimethylpyrazine (2.00 g, 14.47 mmol) in ethanol (40 mL) was added 3-oxo-pentanenitrile (2.53 g, 26.05 mmol) and a catalytic amount. Concentrated HCl was added. The resulting mixture was then heated at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness. The residue was dissolved in EtOAc, washed with saturated NaHCO 3 solution, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with 10% hexane / EtOAc to give 2.54 g (45%) of the desired product. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.39 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.53 (S, 3H), 1.15 (s, 3H); ES-MS m / z 218.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 1.31 {method (A)}.
Step 3: Preparation of methyl 2-{[1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate
乾燥されたフラスコに１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．４８ｇ，６．８１ミリモル）、２−ヨード−５−メチル−安息香酸メチルエステル（１．７９ｇ，６．４８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５６．４ｍｇ，０．３９ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４０４．０ｍｇ，０．６５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１７ｇ，９．７３ミリモル）を加えた。フラスコを脱ガスし、続いてトルエン（５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を１２０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅ栓を介して酢酸エチルを溶離剤として用いて濾過し、濃縮乾固し、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるカラムクロマトグラフィー精製に供し、１．６２ｇ（６７％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．９２｛方法（Ａ）｝．
段階４：２−｛［４−ブロモ−１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
To the dried flask was added 1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-1H-pyrazol-5-amine (1.48 g, 6.81 mmol), 2-iodo-5-methyl- Benzoic acid methyl ester (1.79 g, 6.48 mmol), Pd 2 (dba) 3 (356.4 mg, 0.39 mmol), BINAP (404.0 mg, 0.65 mmol) and Cs 2 CO 3 (3 .17 g, 9.73 mmol) was added. The flask was degassed followed by addition of toluene (50 mL) and then the mixture was heated at 120 ° C. for 20 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered through a Celite plug using ethyl acetate as eluent, concentrated to dryness and subjected to column chromatography purification using a gradient elution of 10% to 20% EtOAc in hexane. 62 g (67%) of the desired product was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 10.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (Dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (q, 2H), 2.59 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H), 1.32 (t, 3H); ES-MS m / z 366.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 3.92 {method (A)}.
Step 4: Preparation of methyl 2-{[4-bromo-1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチル（１．６２ｇ，４．４３ミリモル）の冷溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインをゆっくり加え、得られる混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の６％ＥｔＯＡｃを用いて溶離させて精製し、１．６５ｇ（８４％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８
．３７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．５５（ｄ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．２０｛方法（Ａ）｝．
段階５：２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
Methyl 2-{[1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate (1.62 g) in DCM (30 mL) , 4.43 mmol) was slowly added 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin in DCM (20 mL) and the resulting mixture was stirred for 1 h. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with saturated NaHCO 3 solution, 10% sodium thiosulfate solution and brine. The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by column chromatography eluting with 6% EtOAc in hexanes to give 1.65 g (84%) of the desired product. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 9.71 (s, 1H), 8
. 37 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (q, 2H) ), 2.55 (d, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (t, 3H); ES-MS m / z 444.0 (MH + ); HPLC RT (min) 4. 20 {Method (A)}.
Step 5: 2-{[1- (3,6-Dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-4-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoic acid Methyl production
トルエン（６ｍＬ）中の２−｛［４−ブロモ−１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチル（３００ｍｇ，０．６８ミリモル）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）、３−ピリジンボロン酸（１６５ｍｇ，１．３５ミリモル）及び２Ｎ Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ，４．００ミリモル）を加えた。Ｎ２を用いてフラスコを脱ガスし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９．３ｍｇ，０．０８１ミリモル）を加え、次いで混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ栓を介して濾過し、濃縮乾固し、ヘキサン中の６％から１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製に供し、８２ｍｇ（２７％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．６０（ｄ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．６３｛方法（Ａ）｝．
段階６：２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
Methyl 2-{[4-bromo-1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate in toluene (6 mL) (300 mg, 0.68 mmol) in dioxane (2 mL), 3- pyridine boronic acid (165 mg, 1.35 mmol) and 2N K 2 CO 3 (2mL, 4.00 mmol) was added. The flask was degassed with N 2 followed by the addition of Pd (PPh 3 ) 4 (59.3 mg, 0.081 mmol) and then the mixture was heated to 100 ° C. for 18 hours. The mixture is cooled to room temperature, filtered through a Celite plug using EtOAc as the eluent, concentrated to dryness and subjected to purification by column chromatography on silica gel using a gradient elution of 6% to 10% EtOAc in hexane. 82 mg (27%) of the desired product. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 9.94 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.83 (M, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.88 (s, 3H) , 2.84 (q, 2H), 2.60 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.26 (t, 3H); ES-MS m / z 443.2 (MH <+> ). HPLC RT (min) 2.63 {Method (A)}.
Step 6: 2-{[1- (3,6-Dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-4-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoic acid Manufacturing of
メタノール（４ｍＬ）中の２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチル（６７ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いで混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮し、１０％リン酸溶液の添加により溶液のｐＨを５に調整し、得られる固体を濾過し、水で洗
浄し、真空下で乾燥して５０ｍｇ（７７％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．６０（ｄ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．４０｛方法（Ａ）｝．
2-{[1- (3,6-Dimethylpyrazin-2-yl) -3-ethyl-4-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} -5 in methanol (4 mL) To a solution of methyl methylbenzoate (67 mg, 0.15 mmol) was added 1N NaOH (1 mL) and then the mixture was heated at 50 ° C. for 18 h. The reaction mixture is cooled to room temperature, concentrated, the pH of the solution is adjusted to 5 by addition of 10% phosphoric acid solution, the resulting solid is filtered, washed with water and dried under vacuum to 50 mg (77%) Of the desired product. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.59 (D, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 2.84 (q, 2H), 2.60 (d, 6H) , 2.11 (s, 3H), 1.28 (t, 3H); ES-MS m / z 429.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 2.40 {method (A)}.
実施例７Example 7
２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の製造2-{[3-Ethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5- (trifluoro Methoxy) benzoic acid production
段階１：ジフェニルメタノン（３−メチルピリジン−２−イル）ヒドラゾンの製造Step 1: Preparation of diphenylmethanone (3-methylpyridin-2-yl) hydrazone
トルエン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルピリジン（１０．７６ｇ，６２．５５ミリモル）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１１．１６ｇ，５６．８７ミリモル）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１．６５ｇ，２．８４ミリモル）の混合物を、窒素を０．５時間通過させることにより脱ガスした。混合物にナトリウムｔ−ブトキシド（１３．１２ｇ，１３６．４８ミリモル）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（０．６４ｇ，２．８４ミリモル）を加え、混合物を９５℃で終夜攪拌した。いくらかの赤色の固体が観察された。反応混合物をその最初の体積の３分の１に濃縮した。生成する赤色の固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して所望の生成物を与えた（１０．２０ｇ，６２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９８−７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６６−６．７６（１１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，Ｓ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．３８｛方法（Ａ）｝．
段階２：３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
Of 2-bromo-3-methylpyridine (10.76 g, 62.55 mmol), benzophenone hydrazone (11.16 g, 56.87 mmol) and Xantphos (1.65 g, 2.84 mmol) in toluene (100 mL). The mixture was degassed by passing nitrogen through for 0.5 hour. To the mixture was added sodium t-butoxide (13.12 g, 136.48 mmol) followed by Pd (OAc) 2 (0.64 g, 2.84 mmol) and the mixture was stirred at 95 ° C. overnight. Some red solid was observed. The reaction mixture was concentrated to one third of its initial volume. The resulting red solid was collected by filtration, washed with hexane and then dried under vacuum to give the desired product (10.20 g, 62.4%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98-7.96 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.66-6.76 (11 H, m) , 6.79-6.76 (1 H, t, J = 4.5 Hz), 2.20 (3H, S); LC-MS m / z 288.1 (MH + ), HPLC RT (min) 2. 38 {Method (A)}.
Step 2: Preparation of 3-ethyl-1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine
３−オキソ−ペンタンニトリル（４．８７ｇ，２６．１０ミリモル）及びジフェニルメタノン（３−メチルピリジン−２−イル）ヒドラゾン（５．００ｇ，１７．４０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＴｓＯＨ（３．３１ｇ，１７．４ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１４．２９ｍＬ，１７４．０ミリモル）を溶液に加えた。混合物を終夜加熱還流した。追加の３−オキソ−ペンタンニトリル（４．８７ｇ，２６．１０ミリモル）を加えた。混合物をさらに２４時間還流させた。ＥｔＯＡｃを加えた。得られる混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり添加することにより塩基性にした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を明黄色の油として与えた（１．５ｇ，４２．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５−８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８６−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３９−７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，Ｓ），２．５８−２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．２６−１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０３．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．０７｛方法（Ａ）｝．
段階３：２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの製造
3-Oxo-pentanenitrile (4.87 g, 26.10 mmol) and diphenylmethanone (3-methylpyridin-2-yl) hydrazone (5.00 g, 17.40 mmol) are dissolved in absolute EtOH (150 mL). did. TsOH (3.31 g, 17.4 mmol) and concentrated HCl (14.29 mL, 174.0 mmol) were added to the solution. The mixture was heated to reflux overnight. Additional 3-oxo-pentanenitrile (4.87 g, 26.10 mmol) was added. The mixture was refluxed for an additional 24 hours. EtOAc was added. The resulting mixture was made basic by slow addition of saturated Na 2 CO 3 . The organic layer was dried over MgSO 4 and then concentrated. Column chromatography purification (25% EtOAc / hexane) gave the title compound as a light yellow oil (1.5 g, 42.6%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35-8.34 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.86-7.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.39-7.36 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.46 (1H, S), 2.58-2.52 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.30 (3H, s), 1.26 to 1.23 (3H, t, J = 4.2 Hz); LC-MS m / z 203.1 (MH + ), HPLC RT (min) 1.07 {method ( A)}.
Step 3: Preparation of methyl 2-hydroxy-5- (trifluoromethoxy) benzoate
メタノール（１５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（１１．０ｇ，４９．５２ミリモル）の溶液に、濃硫酸（１．０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を終夜還流させた。追加の硫酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３日間還流させた。混合物を室温に冷まし、濃縮し、シリカゲル栓によりヘキサンを用いて溶離させて精製した。所望の画分を濃縮した後、無色の油が純粋な生成物として得られた（１１．４ｇ，９７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１−７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３４．９［（Ｍ−Ｈ）−］，ＨＰＬＣ ＲＴ（分）５．０５｛方法（Ａ）｝．
段階４：５−（トリフルオロメトキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチルの製造
To a solution of 2-hydroxy-5-trifluoromethoxy-benzoic acid (11.0 g, 49.52 mmol) in methanol (150 mL) was added cautious sulfuric acid (1.0 mL) carefully. The mixture was refluxed overnight. Additional sulfuric acid (1.0 mL) was added and the mixture was refluxed for an additional 3 days. The mixture was cooled to room temperature, concentrated and purified by elution with hexane through a silica gel plug. After concentrating the desired fractions, a colorless oil was obtained as a pure product (11.4 g, 97.8%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.44-7.46 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7 .01-7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.88 (3H, s); LC-MS m / z 234.9 [(M−H) −], HPLC RT (min) 5.05 {Method (A)}.
Step 4: Preparation of methyl 5- (trifluoromethoxy) -2-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} benzoate
乾燥ピリジン（２０．０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１．５０ｇ，６．３５ミリモル）の溶液を、氷／アセトン浴中で−１２℃に冷却した。トリフルオロメタン−スルホン酸無水物（２．１７ｍＬ，１２．７０ミリモル）を加えた。冷却浴を除去し、ピンク色の溶液を２時間攪拌した。次いで混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ヘキサンを用いて溶離させるカラムクロマトグラフィー精製は、表題化合物を無色の油として与えた（１．３０ｇ，５５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．６９−７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．
段階５：２−｛［３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの製造
A solution of methyl 2-hydroxy-5- (trifluoromethoxy) benzoate (1.50 g, 6.35 mmol) in dry pyridine (20.0 mL) was cooled to −12 ° C. in an ice / acetone bath. Trifluoromethane-sulfonic anhydride (2.17 mL, 12.70 mmol) was added. The cooling bath was removed and the pink solution was stirred for 2 hours. The mixture was then poured into water and extracted with DCM. The organic layer was dried over MgSO 4. Column chromatographic purification eluting with hexane gave the title compound as a colorless oil (1.30 g, 55.6%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 (1H, s), 7.81-7.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.69-7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.87 (3H, s).
Step 5: Preparation of methyl 2-{[3-ethyl-1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5- (trifluoromethoxy) benzoate
トルエン（５．０ｍＬ）中の３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６４３ｍｇ，３．１８ミリモル）、５−（トリフルオロメトキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（１．２９ｇ，３．５０ミリモル）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（１９８ｍｇ，３１８ｕモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ，１９１ｕモル）及び炭酸セシウム（１．４５ｇ，４．４５ミリモル）を加えた。懸濁液を１０分間脱ガスし、次いで１００℃で終夜加熱した。それを室温に冷ました後、混合物を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離）は表題化合物を与えた（１．０ｇ，７４．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．９６（１Ｈ，ｓ），８．４７−８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８６−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４７−７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．３６−７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ａｎｄ ４．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．２８（３Ｈ，ｔ，６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．０１｛方法（Ａ）｝．
段階６：２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの製造
3-Ethyl-1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine (643 mg, 3.18 mmol), 5- (trifluoromethoxy) -2 in toluene (5.0 mL) -A mixture of methyl {[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} benzoate (1.29 g, 3.50 mmol), BINAP (198 mg, 318 umol), Pd (OAc) 2 (43 mg, 191 umol) and carbonic acid. Cesium (1.45 g, 4.45 mmol) was added. The suspension was degassed for 10 minutes and then heated at 100 ° C. overnight. After it was cooled to room temperature, the mixture was concentrated to dryness. Column chromatographic purification (elution with hexane then 10% EtOAc / hexane) gave the title compound (1.0 g, 74.9%). 1 H NMR (400 MHz, acetone-d 6 ) δ 10.96 (1 H, s), 8.47-8.46 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 7.86-7.83 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.63-7.61 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.47-7.44 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 7.36-7.33 (1H, dd, J = 7.6 Hz and 4.8 Hz), 6.31 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.71 -2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.50 (3H, s), 1.32-1.28 (3H, t, 6.8 Hz); LC-MS m / z 421. 2 (MH + ), HPLC RT (min) 4.01 {method (A)}.
Step 6: of methyl 2-{[4-bromo-3-ethyl-1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5- (trifluoromethoxy) benzoate Manufacturing
０〜５℃におけるＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の２−｛［３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（９５０ｍｇ，２．２６ミリモル）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３２３ｍｇ，１．１３ミリモル）をゆっくり加えた。得られる混合物を２時間攪拌した。次いでそれを飽和重炭酸ナトリウムで２回、続いて１０％チオ硫酸ナトリウムで２回及びブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。残留物を真空下で乾燥した。表題化合物がオフ−ホワイト色の固体として得られた（９００ｍｇ，７９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．０１（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８４−７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３７−７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ＆ ４．８Ｈｚ），６．８７−６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．１ ＆ ５０１．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．３１｛方法（Ａ）｝．
段階７：２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の製造
2-{[3-Ethyl-1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5- (trifluoro ) in DCM (10.0 mL) at 0-5 ° C. To a solution of methyl ( methoxy) benzoate (950 mg, 2.26 mmol) was added 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (323 mg, 1.13 mmol) slowly. The resulting mixture was stirred for 2 hours. It was then washed twice with saturated sodium bicarbonate followed by twice with 10% sodium thiosulfate and once with brine. The organic layer was dried over MgSO 4 and then concentrated. The residue was dried under vacuum. The title compound was obtained as an off-white solid (900 mg, 79.8%). 1 H NMR (400 MHz, acetone-d 6 ) δ 10.01 (1H, s), 8.38-8.36 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.84-7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, s), 7.42-7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.37-7.34 (1H, dd, J = 7.6 Hz & 4.8 Hz), 6.87-6.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.94 (3H, s), 1.34-1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz); LC-MS m / z 499.1 & 501.0 (MH + ), HPLC RT (min) 4.31 {method (A)}.
Step 7: 2-{[3-Ethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5 Production of (trifluoromethoxy) benzoic acid
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２ミリモル）及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（９１．９０ｍｇ，０．６０ミリモル）の脱ガスされた溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム（０．５０ｍＬ，１．００ミリモル）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．８９ｍｇ，０．０１２ミリモル）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃において１５分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ精製は純粋な生成物を与えた（１５．３ｍｇ，１４．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６９−７．６５（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．７５−６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５３−６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．
１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．５１｛方法（Ａ）｝．
2-{[4-Bromo-3-ethyl-1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5- (trifluoromethoxy) benzoic acid in DMF (2 mL) To a degassed solution of methyl acid (100 mg, 0.2 mmol) and 6-methoxypyridine-3-boronic acid (91.90 mg, 0.60 mmol) was added 2N sodium carbonate (0.50 mL, 1.00 mmol). ) Followed by Pd (PPh 3 ) 4 (13.89 mg, 0.012 mmol). The mixture was heated in a microwave reactor at 150 ° C. for 15 minutes. Reverse phase HPLC purification gave pure product (15.3 mg, 14.9%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.35 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.83-7.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7. 69-7.65 (2H, m), 6.90-6.87 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.75-6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6 .53-6.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s), 2.84-2.78 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.31 ( 3H, s), 1.30-1.14 (3H, t, J = 13.2 Hz); LC-MS m / z 514.
1 (MH + ), HPLC RT (min) 3.51 {method (A)}.
上記で実施例１〜７に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表１に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。 Additional compounds of the invention were prepared using methods analogous to those described above in Examples 1-7 and by selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). These compounds are shown in Table 1. In each case, the NMR spectrum was consistent with the assigned structure.
実施例８２Example 82
５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造5-cyclopropyl-2- [3-cyclopropyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino]- Production of benzoic acid
段階１：３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルの製造Step 1: Preparation of 3-cyclopropyl-3-oxo-propionitrile
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロプロピルカルボン酸エチル（６．７９ｇ，５８．８９１ミリモル）及びアセトニトリル（２．９０ｇ，７０ ６６９ミリモル）の溶液を、還流ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．５９ｇ，６４．７８ミリモル，６０％）の懸濁液に滴下した。混合物を窒素下で１５時間加熱還流し、室温に冷ました。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥して濃縮した。生成物を黄金色の油として単離し、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階２：３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
A solution of ethyl cyclopropylcarboxylate (6.79 g, 58.891 mmol) and acetonitrile (2.90 g, 70 669 mmol) in THF (15 mL) was added to sodium hydride (2.59 g) in refluxing THF (60 mL). , 64.78 mmol, 60%) suspension. The mixture was heated to reflux under nitrogen for 15 hours and cooled to room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate (150 mL) and washed with 2N HCl (50 mL). The organic layer was isolated and washed with brine, then dried over MgSO 4 and concentrated. The product was isolated as a golden oil and used in the next step without further purification.
Step 2: Preparation of 3-cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine
エタノール（１３３ｍＬ）中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリル（６．４ｇ，４６．９１７ミリモル）及びＮ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（７．４９ｇ，２６．０６５ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．９５８ｇ，２６．０６５ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で１５時間加熱還流し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に取り上げ、固体ＮａＨＣＯ３を、さらなる発泡（ＣＯ２ガスの生成のため）がなくなるまで注意深く加えた。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）により、生成物をピンク色の粘性の油（４．０６ｇ，４０％）として単離した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．１６｛方法（Ａ）｝．
段階３：５−ブロモ−２−［３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
3-Cyclopropyl-3-oxo-propionitrile (6.4 g, 46.917 mmol) and N-benzhydrylidene-N ′-(3-methyl-pyridin-2-yl)-in ethanol (133 mL) To a solution of hydrazine (7.49 g, 26.065 mmol) was added p-toluenesulfonic acid (4.958 g, 26.065 mmol) and concentrated HCl (10 mL). The mixture was heated to reflux under nitrogen for 15 hours and then concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate (200 mL) and water (100 mL) and solid NaHCO 3 was carefully added until there was no further foaming (due to generation of CO 2 gas). The organic layer was isolated and washed with brine, then dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The product was isolated as a pink viscous oil (4.06 g, 40%) by column chromatography (20% EtOAc in hexane, then 100% EtOAc). ES-MS m / z 215.1 (MH <+> ); HPLC RT (min) 1.16 {method (A)}.
Step 3: Preparation of 5-bromo-2- [3-cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester
トルエン（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０ｇ，４．６６７ミリモル）及び２，５−ジブロモ−安息香酸メチルエステル（１．２５ｇ，４．２４３ミリモル）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（０．２６４ｇ，０．４２４ミリモル）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２３３ｇ，０．２５５ミリモル）を加えた。混合物に炭酸セシウム（１．９４ｇ，５．９４ミリモル）を加え、懸濁液を１１８℃で終夜加熱し、室温に冷ました。冷まされた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、次いでＨＰＬＣ（２０から９０％アセトニトリル）上で生成物（０．６１ｇ，３１％）を単離した。ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．１（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．０６｛方法（Ａ）｝．
段階４：５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
3-Cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine (1.0 g, 4.667 mmol) and 2,5-dibromo-benzoic acid in toluene (20 mL) To a mixture of acid methyl ester (1.25 g, 4.243 mmol) was added BINAP (0.264 g, 0.424 mmol) followed by Pd 2 (dba) 3 (0.233 g, 0.255 mmol). . To the mixture was added cesium carbonate (1.94 g, 5.94 mmol) and the suspension was heated at 118 ° C. overnight and cooled to room temperature. The cooled reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through Celite and concentrated. The product (0.61 g, 31%) was isolated by column chromatography (25% ethyl acetate / hexane) and then on HPLC (20 to 90% acetonitrile). MS m / z 427.1 (M <+> ); HPLC RT (min) 4.06 {Method (A)}.
Step 4: Preparation of 5-cyclopropyl-2- [3-cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester
トルエン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（０．６ｇ，１．４０４ミリモル）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．１８１ミリモル）及びＫ２ＰＯ４（１．０４２ｇ，４．９１４ミリモル）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０３９ｇ，０．１４０ミリモル）を加えた。混合物を１０分間脱ガスし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ，０．０８４ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷ました。Ｃｅｌｉｔｅの栓を介して混合物を濾過した。溶液を酸性化し、濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を与えた（０．４７ｇ，８６％）。ＭＳ ｍ／ｚ
３８９．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．００｛方法（Ａ）｝．
段階５：２−［４−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−シクロプロピル−安息香酸メチルエステルの製造
5-Bromo-2- [3-cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester in toluene (15 mL) (0.6 g, 1.404 mmol) solution was added cyclopropylboronic acid (0.181 mmol) and K 2 PO 4 (1.042 g, 4.914 mmol) and tricyclohexylphosphine (0.039 g, 0.140 mmol). It was. The mixture was degassed for 10 minutes and Pd (OAc) 2 (0.019 g, 0.084 mmol) was added. The mixture was heated at 100 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. The mixture was filtered through a Celite plug. After acidifying and concentrating the solution, the residue was purified by column chromatography (25% ethyl acetate / hexane) to give the desired product (0.47 g, 86%). MS m / z
389.3 (MH + ); HPLC RT (min) 4.00 {Method (A)}.
Step 5: Preparation of 2- [4-Bromo-3-cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-cyclopropyl-benzoic acid methyl ester
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（０．４２ｇ，１．０８１ミリモル）の冷却された溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．１５８ｇ，０．５４１ミリモル）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、室温に温まるのを許した。混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により生成物（０．４１ｇ，８１％）を単離した。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．８８｛方法（Ａ）｝．
段階６：５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
5-cyclopropyl-2- [3-cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester (0.42 g) in DCM (12 mL) , 1.081 mmol) was added 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (0.158 g, 0.541 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and allowed to warm to room temperature. The mixture was diluted with DCM and the organic phase was separated, washed with water, saturated NaHCO 3 and 10% sodium thiosulfate, dried over MgSO 4 and then concentrated. The product (0.41 g, 81%) was isolated by column chromatography (25% ethyl acetate / hexane). MS m / z 467.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 3.88 {method (A)}.
Step 6: 5-cyclopropyl-2- [3-cyclopropyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5 [Ilamino] -benzoic acid methyl ester
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−シクロプロピル−安息香酸メチルエステル（０．１１ｇ，０．２３５ミリモル）の溶液に、４−メトキシ ３−ピリジンボロン酸（０．１０８ｇ，０．７０６ミリモル）及び２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．５８８ｍＬ，１．１７７ミリモル）を加えた。溶液を１０分間脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ，０．０１４ミリモル）を加えた。混合物をマイクロ波中で１５０℃において１５分間加熱し、室温に冷ました。Ｃｅｌｉｔｅの栓を介して混合物を濾過した。溶液を酸性化し、濃縮した後、粗生成物をＨＰＬＣ（２０から９０％アセトニトリル）上で精製し、０．０６０ｇ（５１％）の表題化合物を与えた。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９６．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．０３｛方法（Ａ）｝．
段階７：５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
2- [4-Bromo-3-cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-cyclopropyl-benzoic acid in DMF (2.5 mL) methyl ester (0.11 g, 0.235 mmol) to a solution of 4-methoxy 3-pyridine boronic acid (0.108 g, 0.706 mmol) and 2N Na 2 CO 3 (0.588mL, 1.177 mmol) Was added. The solution was degassed for 10 minutes and Pd (PPh 3 ) 4 (0.016 g, 0.014 mmol) was added. The mixture was heated in the microwave at 150 ° C. for 15 minutes and cooled to room temperature. The mixture was filtered through a Celite plug. After acidifying and concentrating the solution, the crude product was purified on HPLC (20 to 90% acetonitrile) to give 0.060 g (51%) of the title compound. ES-MS m / z 496.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 4.03 {Method (A)}.
Step 7: 5-cyclopropyl-2- [3-cyclopropyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5 Of [Ilamino] -benzoic acid
ＴＨＦ（１．６０ｍＬ）、メタノール（０．８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−シクロプロピル−安息香酸メチルエステル（０．０５２ｇ，０．１０５ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．０２５ｇ，１．０４９ミリモル）の混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。残留物を水中に取り上げ、酸性化し、次いで濾過した。残留物を真空中で乾燥し、０．０２０ｇ（４５％）の表題化合物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）． ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ
４８２．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．４９｛方法（Ａ）｝．
2- [4-Bromo-3-cyclopropyl-1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H- in THF (1.60 mL), methanol (0.8 mL) and water (0.8 mL) A mixture of pyrazol-5-ylamino] -5-cyclopropyl-benzoic acid methyl ester (0.052 g, 0.105 mmol) and LiOH (0.025 g, 1.049 mmol) was stirred at room temperature for 18 hours and concentrated. . The residue was taken up in water, acidified and then filtered. The residue was dried in vacuo to give 0.020 g (45%) of the title compound. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 0.42 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.04 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 2.10 (M, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.32-7.30 ( m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.35 (dd, 2H), 8.65 (s, 1H). ES-MS m / z
482.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 3.49 {method (A)}.
上記で実施例８２に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表２に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。 Additional compounds of the invention were prepared using methods analogous to those described above in Example 82 and selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). These compounds are shown in Table 2. In each case, the NMR spectrum was consistent with the assigned structure.
実施例１０１Example 101
３−メチル−２−｛［３−（４−メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造Preparation of 3-methyl-2-{[3- (4-methylphenyl) -1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
段階１．３−（メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造Step 1.3 Preparation of (Methylphenyl) -1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-amine
エタノール（６０ｍＬ）中の２−ピリジニウムヒドラジン（３ｇ，２７ミリモル）、４−トルエンアセトニトリル（４．３ｇ，２７ミリモル）の溶液に、酢酸（３．３ｇ，５５ミリモル）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。それをフラッシュクロマトグラフィー（６０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物３−（メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを明褐色の固体として与えた（３．０ｇ，４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．３（Ｍ
Ｈ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．５６｛方法（Ａ）｝．
段階２．３−メチル−２−｛［３−（４−メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
To a solution of 2-pyridinium hydrazine (3 g, 27 mmol), 4-tolueneacetonitrile (4.3 g, 27 mmol) in ethanol (60 mL) was added acetic acid (3.3 g, 55 mmol). The reaction mixture was heated to reflux overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, the solvent is evaporated, ethyl acetate (150 mL) is added and the organic layer is washed with saturated NaHCO 3 (100 mL), water (100 mL) and brine (100 mL) and dried over Na 2 SO 4. And concentrated in vacuo. It is purified by flash chromatography (60-100% EtOAc / hexanes) to give the desired product 3- (methylphenyl) -1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-amine as a light brown solid. (3.0 g, 44%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.40 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.90 ( br s, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.30 (s, 2H). LC-MS m / z 251.3 (M
H + ), HPLC RT (min) 3.56 {method (A)}.
Step 2. Preparation of 3-methyl-2-{[3- (4-methylphenyl) -1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ，１．２ミリモル）及び２−ブロモ−３−メチル−安息香酸（２５７ｍｇ，１．２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１９８ｍｇ，１．４４ミリモル）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（８．６８ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。それを密封管中で１５５℃において終夜加熱した。それを室温に冷まし、濾過し、メタノールで希釈した。粗生成物を調製的ＨＰＬＣにより分離した。所望の画分を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の生成物３−メチル−２−｛［３−（４−メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸を白色の固体として与えた（２０６ｍｇ，４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８５．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．８５｛方法（Ａ）｝． 3- (Methylphenyl) -1-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-5-amine (300 mg, 1.2 mmol) and 2-bromo-3-methyl-benzoic acid (257 mg, DMF (5 mL). To the 1.2 mmol) solution was added potassium carbonate (198 mg, 1.44 mmol) and Cu (OAc) 2 (8.68 mg, 0.05 mmol). It was heated in a sealed tube at 155 ° C. overnight. It was cooled to room temperature, filtered and diluted with methanol. The crude product was separated by preparative HPLC. The desired fraction was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and saturated Na 2 CO 3 (4 mL) was added. The organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the desired product 3-methyl-2-{[3- (4-methylphenyl) -1-pyridin-2-yl-1H-pyrazole. -5-yl] amino} benzoic acid was provided as a white solid (206 mg, 45%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 10.6 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.45 ( d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.2 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LC-MS m / z 385.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 3.85 {method (A)}.
実施例１０２Example 102
２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造Preparation of 2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid
段階１．２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノンの製造Step 1.2 Preparation of 2-bromo-1- (3-ethyl-phenyl) -ethanone
氷浴中で冷却されたメタノール（６３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の３−エチルアセトフェノン（９．０ｇ，６０．７ミリモル）の溶液に、滴下ロートを介し、１０分かけてゆっくり臭素（９．７ｇ，６０．７ミリモル）を滴下した。得られる混合物が４時間かけて室温まで温まるのを許した。溶媒を除去し、残留物をエーテル（４００ｍＬ）とチオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて生成物２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノンを透明な油として与えた（１２ｇ，８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．
段階２．３−（３−エチルフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルの製造
To a solution of 3-ethylacetophenone (9.0 g, 60.7 mmol) in methanol (63 mL) and 1,4-dioxane (45 mL) cooled in an ice bath is slowly added over 10 min via a dropping funnel. Bromine (9.7 g, 60.7 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature over 4 hours. The solvent was removed and the residue was partitioned between ether (400 mL) and aqueous sodium thiosulfate (300 mL). The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give the product 2-bromo-1- (3-ethyl-phenyl) -ethanone as a clear oil (12 g, 87%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.2 ( t, 3H).
Step 2. Preparation of 3- (3-ethylphenyl) -3-oxo-propionitrile
９５％エタノール（８０ｍＬ）中の粗２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）−エタノン（１２ｇ，５２．８ミリモル）の溶液に、水（５３ｍＬ）中のシアン化カリウム（６．８ｇ，１０５．６ミリモル）の溶液を一度に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで混合物を砕氷と水の混合物上に注ぎ、酢酸を用いて酸性化した（ｐＨ＝５〜６）。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して生成物３−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロピオニトリルを褐色の油として与えた（９ｇ，９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．
段階３．３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
To a solution of crude 2-bromo-1- (3-ethylphenyl) -ethanone (12 g, 52.8 mmol) in 95% ethanol (80 mL) was added potassium cyanide (6.8 g, 105.6) in water (53 mL). Mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was then poured onto a mixture of crushed ice and water and acidified with acetic acid (pH = 5-6). Ethyl acetate (500 mL) was added and the organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated to give the product 3- (3-ethylphenyl) -3-oxopropionitrile as a brown oil (9 g , 98%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.2 ( t, 3H).
Step 3. Preparation of 3- (3-ethylphenyl) -1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-amine
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−メチル−ピリジン
−３−イル）−ヒドラジン（１．６ｇ，５．７ミリモル）、３−（３−エチルフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．８ｇ，１０．４ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．２ｇ，１１．５ミリモル）の溶液に、３６％ＨＣｌ溶液（４．８ｍＬ，５７．７ミリモル）を加えた。それを８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を真空下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり加え、連続的に固体ＮａＨＣＯ３を用いて水性混合物をｐＨ９に塩基性化した。得られる混合物をジクロロメタン（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。それをフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の生成物３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを褐色の固体として与えた（１．２ｇ，７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（Ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），５．３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ ２７９．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．３８｛方法（Ａ）｝．
段階４．２−［３−（３−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
N-Benzhydrylidene-N ′-(4-methyl-pyridin-3-yl) -hydrazine (1.6 g, 5.7 mmol), 3- (3-ethylphenyl) -3-in ethanol (50 mL) To a solution of oxo-propionitrile (1.8 g, 10.4 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.2 g, 11.5 mmol), a 36% HCl solution (4.8 mL, 57. 7 mmol) was added. It was heated at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under vacuum. Saturated aqueous NaHCO 3 (300 mL) was added slowly and the aqueous mixture was basified to pH 9 using solid NaHCO 3 continuously. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (2 × 200 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. It is purified by flash chromatography (20-40% EtOAc / hexane) to yield the desired product 3- (3-ethylphenyl) -1- (4-methyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-5. -The amine was provided as a brown solid (1.2 g, 75%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.5 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (M, 1H), 7.4 ( d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 5.8 (s, 1H), 5.3 (brs, 2H), 2.6 (q, 2H) , 2.2 (s, 3H), 1.2 (t, 3H). LC-MS
m / z 279.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 2.38 {method (A)}.
Step 4. Preparation of 2- [3- (3-Ethyl-phenyl) -1- (4-methyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester
トルエン（３０ｍＬ）中の２−ヨード−安息香酸メチルエステル（１８８ｍｇ，０．７ミリモル）、３−（３−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ，０．７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４４．７ｍｇ，０．０７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ，０．０４ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２７ｍｇ，１ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を、窒素を通過させることにより１５分間脱ガスし、次いで１１８℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は混合物を分離し、所望の生成物２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルをオフホワイト色の固体として与えた（２６ｍｇ，８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），３．８（ｔ，３Ｈ），２．２（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．６４｛方法（Ａ）｝．
段階５．２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
2-Iodo-benzoic acid methyl ester (188 mg, 0.7 mmol), 3- (3-ethyl-phenyl) -1- (4-methyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazole in toluene (30 mL) To a solution of −5-amine (200 mg, 0.7 mmol), BINAP (44.7 mg, 0.07 mmol), Pd 2 (dba) 3 (32 mg, 0.04 mmol), Cs 2 CO 3 (327 mg, 1 mmol) was added. The resulting reaction mixture was degassed by passing nitrogen through for 15 minutes and then heated at 118 ° C. overnight. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with water (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Flash chromatography (20-30% EtOAc / hexane) separates the mixture and yields the desired product 2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazole. -5-ylamino] -benzoic acid methyl ester was provided as an off-white solid (26 mg, 8.7%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.4 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 ( s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.8 (t, 1H), 3.8 (t, 3H), 2.2 (q, 2H), 1.2 (t, 3H). LC-MS m / z 413.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 3.64 {method (A)}.
Step 5. Preparation of 2- [3- (3-Ethylphenyl) -1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid
メタノール（１０ｍＬ）中の２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｇ，１ミリモル）を加え、それを５５℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を調製的ＨＰＬＣにより分離した。画分を真空中で濃縮乾固し、固体を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して所望の生成物２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸を白色の固体として与えた（４２．６ｍｇ，４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），２．２（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．２９｛方法（Ａ）｝． 2- [3- (3-Ethylphenyl) -1- (4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester (100 mg, 0.23) in methanol (10 mL) Sodium hydroxide solution (40 mg, 1 mmol) was added to it and heated to 55 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was separated by preparative HPLC. Fractions were concentrated to dryness in vacuo, the solid was dissolved in ethyl acetate (5 mL) and saturated aqueous Na 2 CO 3 (3 mL) was added. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired product 2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (4-methyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazole- 5-ylamino] -benzoic acid was provided as a white solid (42.6 mg, 44%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 10.0 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.8 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.75 ( s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.8 (t, 1H), 2.2 (q, 2H), 1.2 (t, 3H). LC-MS m / z 399.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 3.29 {method (A)}.
実施例１０３Example 103
２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−フルオロ安息香酸の製造Preparation of 2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-fluorobenzoic acid
段階１：２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−フルオロ安息香酸メチルエステルの製造Step 1: Preparation of 2- [3- (3-Ethylphenyl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-fluorobenzoic acid methyl ester
トルエン（２８．６ｍＬ）中の３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．４３ｇ，５．１３７ミリモル）及び２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．０９ｇ，４．６７ミリモル）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（０．２９１ｇ，０．４６７ミリモル）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２５７ｇ，０．２８０ミリモル）を加えた。混合物に炭酸セシウム（２．１３ｇ，６．５３８ミリモル）を加え、懸濁液を１１８℃で終夜加熱し、室温に冷ました。次いで酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色の固体を与えた（１．６０ｇ，７２％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．６７｛方法（Ａ）｝．
段階２：２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−フルオロ安息香酸の製造
3- (3-Ethylphenyl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine (1.43 g, 5.137 mmol) and 2- in toluene (28.6 mL) To a mixture of bromo-5-fluorobenzoic acid methyl ester (1.09 g, 4.67 mmol) was added BINAP (0.291 g, 0.467 mmol), followed by Pd 2 (dba) 3 (0.257 g,. 280 mmol) was added. To the mixture was added cesium carbonate (2.13 g, 6.538 mmol) and the suspension was heated at 118 ° C. overnight and cooled to room temperature. It was then diluted with ethyl acetate, filtered through Celite and concentrated. The product was purified by column chromatography (25% EtOAc in hexanes) to give a light yellow solid (1.60 g, 72%). ES-MS m / z 431.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 4.67 {Method (A)}.
Step 2: Preparation of 2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-fluorobenzoic acid
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．５５ｇ，３．６０１ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．８６２ｇ，３６．０１ミリモル）の混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。残留物を水中に取り上げ、２ＮＨＣｌを用いて酸性化し、得られる懸濁液を濾過した。黄色の固体を水で濯ぎ、週末に及んで吸引下で乾燥し、表題化合物を与えた（１．４３ｇ，９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．２２（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．７５（ｍ，５Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）． ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．０５｛方法（Ａ）｝． 2- [3- (3-Ethylphenyl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino]-in THF (30 mL), methanol (15 mL) and water (15 mL) A mixture of 5-fluorobenzoic acid methyl ester (1.55 g, 3.601 mmol) and LiOH (0.862 g, 36.01 mmol) was stirred at room temperature for 18 hours and concentrated. The residue was taken up in water and acidified with 2N HCl and the resulting suspension was filtered. The yellow solid was rinsed with water and dried under suction over the weekend to give the title compound (1.43 g, 95%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.22 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H) , 7.22-7.29 (m, 2H), 7.40-7.75 (m, 5H), 8.38 (d, 1H). ES-MS m / z 417.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 4.05 {Method (A)}.
実施例１０４Example 104
２−［１−（３，６−ジチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造Preparation of 2- [1- (3,6-ditylpyrazin-2-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid
段階１：１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造Step 1: Preparation of 1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine
エタノール（４０ｍＬ）中の（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ヒドラジン（５００ｍｇ，３．６２ミリモル）の溶液に、３−（３−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（６２６ｍｇ，３．６２ミリモル）及び触媒量のＨＣｌを加えた。次いで得られる混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーにより精製し、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶離させて４５６ｍｇ（４３％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．０５｛方法（Ａ）｝．
段階２：２−［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
To a solution of (3,6-dimethyl-pyrazin-2-yl) -hydrazine (500 mg, 3.62 mmol) in ethanol (40 mL) was added 3- (3-ethyl-phenyl) -3-oxo-propionitrile. (626 mg, 3.62 mmol) and a catalytic amount of HCl were added. The resulting mixture was then heated at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness. The residue was dissolved in EtOAc, washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with 15% EtOAc in hexanes to give 456 mg (43%) of the desired product. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (D, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.69 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.15 (t, 3H) ES-MS m / z 294.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 3.05 {Method (A)}.
Step 2: Preparation of 2- [1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester
乾燥されたフラスコに１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１０ｍｇ，０．３９ミリモル）、２−ヨード安息香酸メチルエステル（９３．６ｍｇ，０．３６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．６ｍｇ，０．０２１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２２．３ｍｇ，０．０３６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ，０．５４ミリモル）を加えた。フラスコを脱ガスし、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加え、次いで混合物を１２０℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅ栓を介して溶離剤として酢酸エチルを用いて濾過し、濃縮乾固し、水中の３０％から１００％アセトニトリルの勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製に供し、７２ｍｇ（４５％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７，３４（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．５０｛方法（Ａ）｝．
段階３：１−［２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
To the dried flask was 1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (110 mg, 0.39 mmol), 2-iodobenzoic acid. Methyl ester (93.6 mg, 0.36 mmol), Pd 2 (dba) 3 (19.6 mg, 0.021 mmol), BINAP (22.3 mg, 0.036 mmol) and Cs 2 CO 3 (174 mg, 0 .54 mmol) was added. The flask was degassed followed by addition of toluene (10 mL) and then the mixture was heated to 120 ° C. for 20 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered through a Celite plug with ethyl acetate as eluent, concentrated to dryness, and subjected to HPLC purification using a gradient elution of 30% to 100% acetonitrile in water to give 72 mg (45%) Of the desired product. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (D, 1H), 7.48 (t, 1H), 7, 34 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.79 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H), 2.71 (m, 8H), 1.28 (t, 3H); ES-MS m / z 428.2 (MH + ); HPLC RT (min) 4.50 {Method (A)}.
Step 3: Preparation of 1- [2- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid
メタノール（４ｍＬ）中の１−［２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１４ミリモル）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いで混合物を５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮し、１０％リン酸溶液の添加により溶液のｐＨを５に調整した。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して４５ｍｇ（７８％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７，３４（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．８９｛方法（Ａ）｝． 1- [2- (3,6-Dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester (60.0 mg) in methanol (4 mL) , 0.14 mmol) was added 1N NaOH (1 mL) and the mixture was then heated to 50 ° C. for 18 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated and the pH of the solution was adjusted to 5 by addition of 10% phosphoric acid solution. The resulting solid was filtered, washed with water and dried under vacuum to give 45 mg (78%) of the desired product. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (D, 1H), 7.48 (t, 1H), 7, 34 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.79 (s, 1H) , 2.71 (q, 2H), 2.69 (s, 6H), 1.28 (t, 3H); ES-MS m / z 414.2 (MH + ); HPLC RT (min) 3.89 {Method (A)}.
上記で実施例１０１〜１０４に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表３に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。 Additional compounds of the invention were prepared using methods analogous to those described above in Examples 101-104 and selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). These compounds are shown in Table 3. In each case, the NMR spectrum was consistent with the assigned structure.
実施例１３６Example 136
２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ安息香酸塩酸塩の製造Preparation of 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] aminobenzoic acid hydrochloride
段階１：４−ヒドラジノ−３，５−ジメチルピリジンの製造Step 1: Preparation of 4-hydrazino-3,5-dimethylpyridine
３，５−ジメチルピリジンＮ−オキシド（１０．０ｇ，８１．２ミリモル）を濃硝酸（
１０．１ｍＬ）及び濃硫酸（４３．３ｍＬ）で連続的に処理した。得られる混合物を１１０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷ました後、混合物を氷水中に注ぎ、固体の水酸化カリウムの添加によりｐＨを１２に調整した。得られる沈殿を濾過により集めた。母液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を濾過により得られた固体と合わせ、３，５−ジメチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（７．５ｇ，５０％）を与え、それをさらなる精製なしで次の段階のために用いた。
3,5-Dimethylpyridine N-oxide (10.0 g, 81.2 mmol) was added to concentrated nitric acid (
10.1 mL) and concentrated sulfuric acid (43.3 mL). The resulting mixture was stirred at 110 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into ice water and the pH was adjusted to 12 by the addition of solid potassium hydroxide. The resulting precipitate was collected by filtration. The mother liquor was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and the solvent was evaporated. The residue was combined with the solid obtained by filtration to give 3,5-dimethyl-4-nitropyridine N-oxide (7.5 g, 50%), which was used for the next step without further purification. .
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（５．７ｇ，３３．９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、三塩化リン（２２．０ｍＬ，４４．１ミリモル）で処理した。続いて混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで激しい攪拌下に、調製されたばかりの２Ｎ水酸化ナトリウム温溶液（２５０ｍＬ）中に混合物を注いだ。攪拌を１０分間続け、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１を用いてシリカの短パッド上で濾過し、３，５−ジメチル−４−ニトロピリジンを与えた（３．７５ｇ，６９％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １５２．９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．７９ 方法（Ｈ）．
３，５−ジメチル−４−ニトロピリジン（３．７８ｇ，２１．４ミリモル）をヒドラジン一水和物（７５ｍＬ）中に溶解し、得られる溶液を１００℃で１時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液をブラインと水酸化ナトリウム溶液の混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して４−ヒドラジノ−３，４−ジメチルピリジンを与えた（２．２ｇ，７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．７２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ １３８（ＭＨ＋）．
段階２：１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
A solution of 3,5-dimethyl-4-nitropyridine N-oxide (5.7 g, 33.9 mmol) in dichloromethane (100 mL) was cooled to 0 ° C. and phosphorous trichloride (22.0 mL, 44.1 mmol). ). The mixture was subsequently stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then poured into freshly prepared 2N warm sodium hydroxide solution (250 mL) under vigorous stirring. Stirring was continued for 10 minutes and the resulting mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and the solvent was evaporated. The crude product was filtered over a short pad of silica with cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 to give 3,5-dimethyl-4-nitropyridine (3.75 g, 69%). ES-MS m / z 152.9 (MH <+> ); HPLC RT (min) 1.79 Method (H).
3,5-Dimethyl-4-nitropyridine (3.78 g, 21.4 mmol) was dissolved in hydrazine monohydrate (75 mL) and the resulting solution was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL). The solution was washed with a mixture of brine and sodium hydroxide solution, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give 4-hydrazino-3,4-dimethylpyridine (2.2 g, 75%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.06 (s, 2H), 5.31 (s, br, 1H), 3.72 (s, br, 2H), 2.28 (s, 6H). MS (DCI / NH 3) m / z 138 (MH +).
Step 2: Preparation of 1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine
トルエン（１５ｍＬ）中の４−ヒドラジノ−３，４−ジメチルピリジン（５００ｍｇ，３．６５モル）及び３−（３−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（５６８ｍｇ，３．２８ミリモル；実施例１０２を参照されたい）の溶液をモレキュラーシーブ（４Å）で処理した。混合物をマイクロ波オーブン中で１６０℃において１２時間加熱した。得られる懸濁液をモレキュラーシーブからデカンテーションし、固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを与えた（４８５ｍｇ，４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．００｛方法（Ｉ）｝．
段階３：２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
4-hydrazino-3,4-dimethylpyridine (500 mg, 3.65 mol) and 3- (3-ethyl-phenyl) -3-oxo-propionitrile (568 mg, 3.28 mmol) in toluene (15 mL); The solution of (see Example 102) was treated with molecular sieves (4 cm). The mixture was heated in a microwave oven at 160 ° C. for 12 hours. The resulting suspension was decanted from the molecular sieve and the solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give 1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H. -Pyrazol-5-amine was provided (485 mg, 45%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.46 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.16 ( d, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.57 (s, br, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.28 (t, 3H) ). ES-MS m / z 293.1 (MH <+> ); HPLC RT (min) 2.00 {Method (I)}.
Step 3: Preparation of methyl 2-{[1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoate
トルエン（９ｍＬ）中の１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ，０．５１ミリモル）、２−ブロモ安息香酸メチル（１３２ｍｇ，０．６２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９．４ｍｇ，０．０１ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９．８ｍｇ，０．０２ミリモル）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ，１．２８ミリモル）及びフェニルボロン酸（３．１ｍｇ，０．０３ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（９．４ｍｇ，０．０１ミリモル）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌し続けた。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルを与えた（７５ｍｇ，３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．１５｛方法（Ｈ）｝．
段階４：２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ安息香酸塩酸塩の製造
1- (3,5-Dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (150 mg, 0.51 mmol), 2-bromobenzoic acid in toluene (9 mL) Methyl acid (132 mg, 0.62 mmol), tris (dibenzylideneacetone) palladium (9.4 mg, 0.01 mmol), Xantphos (9.8 mg, 0.02 mmol), potassium carbonate (177 mg, 1.28 mmol) ) And phenylboronic acid (3.1 mg, 0.03 mmol) were stirred at 120 ° C. overnight. Additional Pd 2 (dba) 3 (9.4 mg, 0.01 mmol) was added and the mixture continued to stir for an additional 24 hours. After cooling to room temperature, volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give 2-{[1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3- Ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} methyl benzoate was provided (75 mg, 34%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.48 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.42 ( m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.29 (t, 3H); ES-MS m / z 427.1 (MH + ); HPLC RT (min) 3.15 { Method (H)}.
Step 4: Preparation of 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] aminobenzoic acid hydrochloride
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート（３００ｍｇ，０．７０ミリモル）の溶液を水酸化リチウム（５１ｍｇ，２．１１ミリモル）及び水（１５ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。塩酸を用いて酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル／ペンタンからの結晶化は、２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ安息香酸塩酸塩を与えた（２４０ｍｇ，７６％
）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．７３｛方法（Ｈ）｝．
2-{[1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoate in 1,4-dioxane (30 mL) ( A solution of 300 mg, 0.70 mmol) was treated with lithium hydroxide (51 mg, 2.11 mmol) and water (15 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After acidification with hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. Crystallization from diethyl ether / pentane can be obtained from 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] aminobenzoic acid hydrochloride. (240 mg, 76%
). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 ( d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.75 (q, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.30 (t, 3H); ES-MS m / z 413.1 (MH + ); HPLC RT (min) 2.73 { Method (H)}.
実施例１３７Example 137
２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−フルオロ安息香酸塩酸塩の製造Preparation of 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-5-fluorobenzoic acid hydrochloride
段階１：２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロ安息香酸メチルの製造Step 1: Preparation of methyl 2-{[1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-fluorobenzoate
トルエン（６ｍＬ）中の１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．３４ミリモル；実施例１３６を参照されたい）、５−フルオロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（１２４ｍｇ，０．４１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６．３ｍｇ，０．００７ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．５ｍｇ，０．０１４ミリモル）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ，０．８６ミリモル）及びフェニルボロン酸（２．１ｍｇ，０．０１７ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（９．４ｍｇ，０．０１ミリモル）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌し続けた。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロ−安息香酸メチルを与えた（７５ｍｇ，３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．４９（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ
ＲＴ（分）３．０２｛方法（Ｈ）｝．
段階２：２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−フルオロ安息香酸塩酸塩の製造
1- (3,5-Dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (100 mg, 0.34 mmol; in toluene (6 mL); see Example 136 Methyl 5-fluoro-2-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} benzoate (124 mg, 0.41 mmol), tris (dibenzylideneacetone) palladium (6.3 mg, 0.007 mmol) , Xantphos (6.5 mg, 0.014 mmol), potassium carbonate (118 mg, 0.86 mmol) and phenylboronic acid (2.1 mg, 0.017 mmol) were stirred at 120 ° C. overnight. Additional Pd 2 (dba) 3 (9.4 mg, 0.01 mmol) was added and the mixture continued to stir for an additional 24 hours. After cooling to room temperature, volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give 2-{[1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3- Ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-fluoro-benzoate methyl was given (75 mg, 34%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ
8.49 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (dd , 1H), 7.21 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 2.15 (s, 6H), 1 .26 (t, 3H); ES-MS m / z 445.2 (MH <+> ); HPLC
RT (min) 3.02 {method (H)}.
Step 2: Preparation of 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-5-fluorobenzoic acid hydrochloride
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロベンゾエート（４２ｍｇ，０．０９ミリモル）の溶液を水酸化リチウム（７ｍｇ，０．２８ミリモル）及び水（２ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。塩酸を用いて酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル／ペンタンからの結晶化は、２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ安息香酸塩酸塩を与えた（３０ｍｇ，７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．６１｛方法（Ｆ）｝． 2-{[1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5 in 1,4-dioxane (4 mL) -A solution of fluorobenzoate (42 mg, 0.09 mmol) was treated with lithium hydroxide (7 mg, 0.28 mmol) and water (2 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After acidification with hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. Crystallization from diethyl ether / pentane can be obtained from 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] aminobenzoic acid hydrochloride. (30 mg, 73%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 ( d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.71 (q, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.30 (t, 3H); ES-MS m / z 431.2 (MH + ); HPLC RT (min) 2.61 { Method (F)}.
上記で実施例１３６／１３７に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表４に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。 Additional compounds of the invention were prepared using methods analogous to those described above in Examples 136/137 and selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). These compounds are shown in Table 4. In each case, the NMR spectrum was consistent with the assigned structure.
実施例１５４Example 154
５−シクロプロピル−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造Preparation of 5-cyclopropyl-2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid
段階１：３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造Step 1: Preparation of 3- (3-ethylphenyl) -1- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（３−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（３．３４ｇ，１９．３１ミリモル）及び（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１．９０ｇ，１０．７３ミリモル）の溶液にＡｃＯＨを加えた。混合物を終夜還流させ、次いで室温に冷ました。真空下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を与えた（１．３ｇ，２０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７５−８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３９−８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６３−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），２．７２ -２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０−１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．３５｛方法（Ａ）｝．
段階２：５−ブロモ−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
3- (3-Ethyl-phenyl) -3-oxo-propionitrile (3.34 g, 19.31 mmol) and (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -hydrazine (1 in EtOH (30 mL) AcOH was added to a solution of .90 g, 10.73 mmol). The mixture was refluxed overnight and then cooled to room temperature. The solvent was removed under vacuum, EtOAc was added and the mixture was washed with saturated Na 2 CO 3 . The organic layer was dried over MgSO 4 and the solvent was evaporated. Column chromatography purification (hexane then 10% EtOAc / hexane) gave the title compound (1.3 g, 20.1%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 8.75-8.74 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.39-8.36 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.63-7.55 (3H, m), 7.30-7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18-7.15 (1H, d, J = 10.0 Hz) , 5.96 (1H, s), 2.72-2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.30-1.23 (3H, t, J = 6.8 Hz); LC- MS m / z 333.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 3.35 {method (A)}.
Step 2: Preparation of 5-bromo-2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester
トルエン（８ｍＬ）中の３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６００ｍｇ，１．４４ミリモル）及び２，５−ジブロモ−安息香酸メチルエステル（５５２ｍｇ，１．８８ミリモル）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（８９．９３ｍｇ，０．１４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９．３６ｍｇ，０．０８７ミリモル）及び炭酸セシウム（６５９ｍｇ，２．０２ミリモル）を加えた。懸濁液を１１０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷ました。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は純粋な生成物を与えた（３４２ｍｇ，４３．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １０．７０（１Ｈ，ｓ），８．８７−８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４１−８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７９（７Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３１−１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）．
段階３：５−シクロプロピル−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
3- (3-Ethylphenyl) -1- (3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-amine (600 mg, 1.44 mmol) and 2,5 in toluene (8 mL) - dibromo - benzoic acid methyl ester (552 mg, 1.88 mmol) was added, BINAP (89.93mg, 0.14 mmol), Pd 2 (dba) 3 (79.36mg, 0.087 mmol) and cesium carbonate (659 mg, 2.02 mmol) was added. The suspension was heated at 110 ° C. overnight and then cooled to room temperature. Column chromatography purification (hexane then 10% EtOAc / hexane) gave pure product (342 mg, 43.4%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 10.70 (1H, s), 8.87-8.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.41-8.39 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.02 (1H, s), 7.72-7.79 (7H, m), 6.80 (1H, s), 3.90 (3H, s), 2 .73-2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.31-1.23 (3H, t, J = 14.4 Hz).
Step 3: Preparation of 5-cyclopropyl-2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester
５−ブロモ−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（２４０ｍｇ，０．４４ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（１１３ｍｇ，１．３２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９２ｍｇ，０．０２６ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２．３２ｍｇ，０．０４４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３２６ｍｇ，１．５４ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた。混合物を１０分間脱ガスし、１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷ました。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は純粋な生成物を与えた（１５０ｍｇ，６７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １０．５４（１Ｈ，ｓ），８．８９−８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４１−８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７１−７．１９（８Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８７−
１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．３１−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．００−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．６２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．７５｛方法（Ａ）｝．
段階４：５−シクロプロピル−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
5-Bromo-2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid methyl ester (240 mg, 0.44 Mmol), cyclopropylboronic acid (113 mg, 1.32 mmol), Pd (OAc) 2 (5.92 mg, 0.026 mmol), tricyclohexylphosphine (12.32 mg, 0.044 mmol), K 3 PO 4. (326 mg, 1.54 mmol) was added to toluene (2 mL) and water (0.5 mL). The mixture was degassed for 10 minutes, heated at 100 ° C. for 3 hours, and then cooled to room temperature. Column chromatographic purification (hexane then 10% EtOAc / hexane) gave the pure product (150 mg, 67.3%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 10.54 (1H, s), 8.89-8.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.41-8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71-7.19 (8H, m), 6.72 (1H, s), 3.89 (3H, s), 2.74-2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.87−
1.85 (1H, t, J = 4.0 Hz), 1.31-1.23 (3H, m), 1.00-0.91 (2H, m), 0.63-0.62 (2H , M); LC-MS m / z 507.2 (MH <+> ), HPLC RT (min) 4.75 {method (A)}.
Step 4: Preparation of 5-cyclopropyl-2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoic acid
メタノール（２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．２９６ミリモル）の溶液に、０．５ｍＬの飽和ＬｉＯＨを加えた。混合物を４０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷まし、２ＮＨＣｌを用いて酸性化した。固体を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液のＨＰＬＣ精製は純粋な生成物を与えた（１３０．９ｍｇ，８９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．９２−８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３９−８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．７０−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０−７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），２．７４−２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９２−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．６３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．８４｛方法（Ａ）｝． Methyl 5-cyclopropyl-2- [3- (3-ethylphenyl) -1- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -benzoate in methanol (2 mL) To a solution of the ester (150 mg, 0.296 mmol), 0.5 mL of saturated LiOH was added. The mixture was heated at 40 ° C. overnight, then cooled to room temperature and acidified with 2N HCl. The solid was removed by filtration and washed with methanol. HPLC purification of the filtrate gave a pure product (130.9 mg, 89.8%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 8.92-8.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.39-8.36 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.70-7.62 (4H, m), 7.37-7.29 (2H, m), 7.20-7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7 .08 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.58 (1H, s), 2.74-2.68 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.86 (1H, m) , 1.31-1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.92-0.87 (2H, m), 0.67-0.63 (2H, m); LC-MS m / Z 493.2 (MH + ), HPLC RT (min) 3.84 {method (A)}.
実施例１５５Example 155
２−［３−エチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸の製造Preparation of 2- [3-ethyl-4- (2-methoxy-phenyl) -1- (3-methyl-pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-trifluoromethoxy-benzoic acid
段階１：２−［３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息Step 1: 2- [3-Ethyl-4- (2-methoxyphenyl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-trifluoromethoxy-benzo
香酸メチルエステルの製造Production of perfume methyl ester
ＤＭＦ（２．１３ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１ｇ，０．２００ミリモル）の溶液に、２−メトキシベンゼンボロン酸（０．０９１ｇ，０．６０１ミリモル）及び２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ，１．００１ミリモル）を加え、溶液を１０分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ，０．０１２ミリモル）を加えた。混合物を１１０℃で１５分間加熱し、室温に冷ました。Ｃｅｌｉｔｅの栓を介して混合物を濾過し、溶液をＨＰＬＣ（４０から９０％アセトニトリル）により精製し、所望の生成物を与えた（０．０４ｇ，４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．１７（ｔ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ） ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．３６｛方法（Ｂ）｝．
段階２：２−［３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸の製造
Methyl 2- [4-bromo-3-ethyl-1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-trifluoromethoxy-benzoate in DMF (2.13 mL) To a solution of the ester (0.1 g, 0.200 mmol) was added 2-methoxybenzeneboronic acid (0.091 g, 0.601 mmol) and 2N Na 2 CO 3 (0.5 mL, 1.001 mmol), The solution was degassed for 10 minutes and then Pd (PPh 3 ) 4 (0.014 g, 0.012 mmol) was added. The mixture was heated at 110 ° C. for 15 minutes and cooled to room temperature. The mixture was filtered through a Celite plug and the solution was purified by HPLC (40-90% acetonitrile) to give the desired product (0.04 g, 40%). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.17 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (S, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.36 (d, 1H) ES-MS m / z 527.2 (MH + ); HPLC RT (min) 4.36 {Method (B)}.
Step 2: of 2- [3-ethyl-4- (2-methoxyphenyl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-ylamino] -5-trifluoromethoxy-benzoic acid Manufacturing
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中の２−［３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（０．０３０ｇ，０．０５７ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．００４ｇ，０．１７１ミリモル）の混合物を３５℃で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を水中に取り上げ、酸性化し、次いで濾過した。フィルターケークをメタノール中に溶解し、ＨＰＬＣ（３５から９０％アセトニトリル）上で精製し、所望の生成物を与えた（０．０２６ｇ，８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．１７（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）． ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．３（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．７４｛方法（Ｂ）｝．
2- [3-Ethyl-4- (2-methoxyphenyl) -1- (3-methylpyridin-2-yl) in THF (1.5 mL), methanol (0.75 mL) and water (0.75 mL) 1H-pyrazol-5-ylamino] -5-trifluoromethoxy-benzoic acid methyl ester (0.030 g, 0.057 mmol) and LiOH (0.004 g, 0.171 mmol) at 35 ° C. for 2 hours. Stir and concentrate. The residue was taken up in water, acidified and then filtered. The filter cake was dissolved in methanol and purified on HPLC (35 to 90% acetonitrile) to give the desired product (0.026 g, 88%).
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.17 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.51 (D, 1H), 6.81-6.96 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.36 (d, 1H). ES-MS m / z 513.3 (
MH <+> ); HPLC RT (min) 3.74 {Method (B)}.
上記で実施例１５５に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表５に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。 Additional compounds of the invention were prepared using methods analogous to those described above in Example 155 and selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). These compounds are shown in Table 5. In each case, the NMR spectrum was consistent with the assigned structure.
実施例１６２Example 162
２−｛［３−（３−エチルフェニル）−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸塩酸塩の製造Preparation of 2-{[3- (3-ethylphenyl) -1- (2-methylquinolin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid hydrochloride
段階１：１−（３−エチルフェニル）−３，３−ジメルカプトプロペ−２−エン−１−オンの製造Step 1: Preparation of 1- (3-ethylphenyl) -3,3-dimercaptoprop-2-en-1-one
Ｆ．Ｃ．Ｖ．Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．Ｌａｗｅｓｓｏｎ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２８，１９７２年，５３４１−５３５７）に類似して、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の３−エチルアセトフェノン（５．００ｇ，３３．７ミリモル）及び二硫化炭素（２．５７ｇ，３３．７ミリモル）の溶液を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（７．５７ｇ，６７．４ミリモル）の氷冷された懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を室温でさらに４０分間攪拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水／氷混合物に分配した。有機相を捨てた。氷浴中で冷却しながら１Ｎ硫酸を用いて水相を酸性化し、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ上で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。この材料をさらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階２：２−｛［３−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロパンチオイル］アミノ｝安息香酸エチルの製造
F. C. V. Larsson, S.M. -O. Similar to Lawesson (Tetrahedron, 28, 1972, 5341-5357), 3-ethylacetophenone (5.00 g, 33.7 mmol) and carbon disulfide (2.57 g, 33.35 mmol) in diethyl ether (25 mL). 7 mmol) was slowly added to an ice-cold suspension of potassium 2-methylpropan-2-olate (7.57 g, 67.4 mmol) in diethyl ether (100 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 40 minutes. The reaction mixture was partitioned between tert-butyl methyl ether and a water / ice mixture. The organic phase was discarded. The aqueous phase was acidified with 1N sulfuric acid while cooling in an ice bath and it was extracted three times with tert-butyl methyl ether. The organic extract was dried over NaCl and evaporated to dryness in vacuo. This material was used in the next step without further purification.
Step 2: Preparation of ethyl 2-{[3- (3-ethylphenyl) -3-oxopropanethioyl] amino} benzoate
アセトニトリル（２．４ｍＬ）中の１−（３−エチルフェニル）−３，３−ジメルカプトプロペ−２−エン−１−オン（２．５０ｇ，１１．１ミリモル）及び２−アミノ安息香酸エチル（２．９３ｇ，１４．４ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳに従うと、反応混合物は２つの主成分から成る。１つは２−アミノ安息香酸エチルであり、他の成分は２−｛［３−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロパンチオイル］アミノ｝安息香酸エチルの互変異性体の混合物を含有した。調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて溶離させて２−アミノ安息香酸エチルを除去した。正しい分子質量の所望の生成物又は可能な互変異性体を含有するすべての画分（２．３ｇ）を合わせ、濃縮し、さらなる精製なしで用いた。
段階３：２−｛［３−（３−エチルフェニル）−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸エチルの製造
1- (3-Ethylphenyl) -3,3-dimercaptoprop-2-en-1-one (2.50 g, 11.1 mmol) and ethyl 2-aminobenzoate in acetonitrile (2.4 mL) ( (2.93 g, 14.4 mmol) was heated to reflux for 3 hours. According to LC-MS, the reaction mixture consists of two main components. One is ethyl 2-aminobenzoate and the other component contains a mixture of tautomers of ethyl 2-{[3- (3-ethylphenyl) -3-oxopropanethioyl] amino} benzoate did. Preparative RP-HPLC removed ethyl 2-aminobenzoate eluting with an acetonitrile / water / 0.05% trifluoroacetic acid gradient. All fractions (2.3 g) containing the desired product of the correct molecular mass or possible tautomers were combined, concentrated and used without further purification.
Step 3: Preparation of ethyl 2-{[3- (3-ethylphenyl) -1- (2-methylquinolin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoate
２−｛［３−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロパンチオイル］アミノ｝安息香酸エチル（１５０ｍｇ，０．４２２ミリモル）及び４−ヒドラジノ−２−メチルキノリン塩酸塩（１１５ｍｇ，０．５４９ミリモル）を酢酸（０．５０ｍＬ）中に懸濁させ、３時間加熱還流した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて溶離させ、所望の化合物を与えた（１０６ｍｇ，５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．６５（１Ｈ，ｓ）
，８．０６（１Ｈ，ｄ），７．８７−７．７３（６Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．３８（２Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｑ），１．２１（３Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）５．２４９｛方法（Ｄ）｝．
段階４：２−｛［３−（３−エチルフェニル）−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸塩酸塩の製造
2-{[3- (3-Ethylphenyl) -3-oxopropanethioyl] amino} ethyl benzoate (150 mg, 0.422 mmol) and 4-hydrazino-2-methylquinoline hydrochloride (115 mg, 0.549 Mmol) was suspended in acetic acid (0.50 mL) and heated to reflux for 3 hours. The crude product was purified by preparative RP-HPLC and eluted with an acetonitrile / water / 0.05% trifluoroacetic acid gradient to give the desired compound (106 mg, 53%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (1H, s)
, 8.06 (1H, d), 7.87-7.73 (6H, m), 7.59 (1H, t), 7.48 (1H, t), 7.38 (2H, t), 7.24 (1H, d), 7.13 (1H, s), 6.87 (1H, t), 4.14 (2H, q), 2.75 (3H, s), 2.68 (2H) , Q), 1.21 (3H, t), 1.20 (3H, t); MS (ES + ) m / z 477 (MH + ), HPLC RT (min) 5.249 {Method (D)} .
Step 4: Preparation of 2-{[3- (3-Ethylphenyl) -1- (2-methylquinolin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid hydrochloride
ジオキサン／水（２ｍＬ／１ｍＬ）中の２−｛［３−（３−エチルフェニル）−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸エチル（８０ｍｇ，０．１６９ミリモル）の懸濁液に、水中の２Ｎ ＬｉＯＨ（４２３μｌ，０．８４７ミリモル）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。それを室温に冷ました後、２Ｎ塩酸を用いて反応混合物を酸性化し、得られる懸濁液を濾過し、水で繰り返し洗浄し、真空中で乾燥して所望の化合物を与えた（１９．６ｍｇ，２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．８２−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｑ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）４．８２５｛方法（Ｄ）｝． Ethyl 2-{[3- (3-ethylphenyl) -1- (2-methylquinolin-4-yl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoate in dioxane / water (2 mL / 1 mL) ( To a suspension of 80 mg, 0.169 mmol) was added 2N LiOH in water (423 μl, 0.847 mmol). The mixture was heated to reflux for 2 hours. After it was cooled to room temperature, the reaction mixture was acidified with 2N hydrochloric acid and the resulting suspension was filtered, washed repeatedly with water and dried in vacuo to give the desired compound (19.6 mg , 26%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.18 (1 H, br s), 10.17 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 7.82-7.73 (4 H, m), 7.71 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.60-7.43 (3H, m), 7.37 (1H, t), 7.22 (1H, d) ), 7.12 (1H, s), 6.85 (1H, t), 2.72 (3H, s), 2.68 (2H, q), 1.22 (3H, t); MS (ES + ) M / z 449 (MH + ), HPLC RT (min) 4.825 {method (D)}.
実施例１６３Example 163
２−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸塩酸塩の製造Preparation of 2-{[1- (3,5-dichloropyridin-4-yl) -3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid hydrochloride
段階１：１−（３−エチルフェニル）−３，３−ジメルカプトプロペ−２−エン−１−オンの製造Step 1: Preparation of 1- (3-ethylphenyl) -3,3-dimercaptoprop-2-en-1-one
Ｆ．Ｃ．Ｖ．Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．Ｌａｗｅｓｓｏｎ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２８，１９７２年，５３４１−５３５７）に類似して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のアセトフェノン（１５．０ｇ，１２５ミリモル）及び二硫化炭素（９．５１ｇ，１２５ミリモル）の溶液を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中のカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２８．１ｇ，２５０ミリモル）の氷冷された懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を氷浴中でさらに４０分間攪拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水／氷混合物に分配した。有機相を捨てた。氷浴中で１Ｎ硫酸を用いて水相を酸性化し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ上で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。この材料（２１ｇ）をさらなる精製なしで続く段階において用いた。
段階２：２−［（３−オキソ−３−フェニルプロパンチオイル）アミノ］安息香酸エチルの製造
F. C. V. Larsson, S.M. -O. Similar to Lawesson (Tetrahedron, 28, 1972, 5341-5357), a solution of acetophenone (15.0 g, 125 mmol) and carbon disulfide (9.51 g, 125 mmol) in diethyl ether (50 mL) Slowly added to an ice-cold suspension of potassium 2-methylpropan-2-olate (28.1 g, 250 mmol) in diethyl ether (500 mL). The reaction mixture was stirred in the ice bath for an additional 40 minutes. The reaction mixture was partitioned between tert-butyl methyl ether and a water / ice mixture. The organic phase was discarded. The aqueous phase was acidified with 1N sulfuric acid in an ice bath and then extracted three times with tert-butyl methyl ether. The combined organic extracts were dried over NaCl and evaporated to dryness in vacuo. This material (21 g) was used in the subsequent step without further purification.
Step 2: Preparation of ethyl 2-[(3-oxo-3-phenylpropanethioyl) amino] benzoate
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，３−ジメルカプト−１−フェニルプロペ−２−エン−１−オン（１０．０ｇ，５０．９ミリモル）及び２−アミノ安息香酸エチル（１０．９ｇ，６６．２ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳ分析に従うと、反応混合物は２つの主成分から成った。１つは２−アミノ安息香酸エチルであり、他の成分は２−［（３−オキソ−３−フェニルプロパンチオイル）アミノ］安息香酸エチルの互変異性体の混合物を含有した。調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて溶離させて２−アミノ安息香酸エチルを除去した。正しい分子質量の所望の生成物及び可能な互変異性体を含有するすべての画分（５．２ｇ）を合わせ、濃縮し、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階３：２−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸エチルの製造
3,3-Dimercapto-1-phenylprop-2-en-1-one (10.0 g, 50.9 mmol) and ethyl 2-aminobenzoate (10.9 g, 66.2 mmol) in acetonitrile (10 mL). ) Was heated to reflux for 3 hours. According to LC-MS analysis, the reaction mixture consisted of two main components. One was ethyl 2-aminobenzoate and the other component contained a mixture of tautomers of ethyl 2-[(3-oxo-3-phenylpropanethioyl) amino] benzoate. Preparative RP-HPLC removed ethyl 2-aminobenzoate eluting with an acetonitrile / water / 0.05% trifluoroacetic acid gradient. All fractions (5.2 g) containing the desired product of the correct molecular mass and possible tautomers were combined, concentrated and used in the next step without further purification.
Step 3: Preparation of ethyl 2-{[1- (3,5-dichloropyridin-4-yl) -3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoate
２−［（３−オキソ−３−フェニルプロパンチオイル）アミノ］安息香酸エチル（１５
０ｍｇ，０．４５８ミリモル）及び３，５−ジクロロ−４−ピリジルヒドラジン（１０６ｍｇ，０．５９６ミリモル）を酢酸（０．５０ｍＬ）中に懸濁させ、４時間加熱還流した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて精製し、所望の生成物を与えた（７３ｍｇ，３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５５（１Ｈ，ｓ），８．９８（２Ｈ，ｓ），７．９５−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．４４（２Ｈ，ｔ），７．４２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｔ），４．２２（２Ｈ，ｑ），１．２７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ＋，主 同位体），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）５．８４３｛方法（Ｄ）｝．
段階４：２−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸塩酸塩の製造
2-[(3-Oxo-3-phenylpropanethioyl) amino] ethyl benzoate (15
0 mg, 0.458 mmol) and 3,5-dichloro-4-pyridylhydrazine (106 mg, 0.596 mmol) were suspended in acetic acid (0.50 mL) and heated to reflux for 4 hours. The crude product was purified by preparative RP-HPLC using an acetonitrile / water / 0.05% trifluoroacetic acid gradient to give the desired product (73 mg, 35%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (1H, s), 8.98 (2H, s), 7.95-7.86 (3H, m), 7.53 (1H, t ), 7.44 (2H, t), 7.42-7.32 (2H, m), 7.10 (1H, s), 6.93 (1H, t), 4.22 (2H, q) , 1.27 (3H, t); MS (ES + ) m / z 453 (MH + , main isotope), HPLC RT (min) 5.843 {Method (D)}.
Step 4: Preparation of 2-{[1- (3,5-dichloropyridin-4-yl) -3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid hydrochloride
メタノール（２ｍＬ）中の２−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸エチル（４０．１ｍｇ，０．０８８５ミリモル）の懸濁液に、水中の２Ｎ ＬｉＯＨ（２２１μｌ，０．４４２ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流した。２Ｎ塩酸及び水を用いて反応混合物を酸性化し、得られる懸濁液を濾過し、水で繰り返し洗浄し、真空中で乾燥して所望の生成物を与えた（３２．３ｍｇ，８５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．９８（２Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．５０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２５（ＭＨ＋，主 同位体），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）５．０１５｛方法（Ｃ）｝． Ethyl 2-{[1- (3,5-dichloropyridin-4-yl) -3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoate (40.1 mg, 0.0885) in methanol (2 mL) To the suspension of 2 mmol of 2N LiOH in water (221 μl, 0.442 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was acidified with 2N hydrochloric acid and water and the resulting suspension was filtered, washed repeatedly with water and dried in vacuo to give the desired product (32.3 mg, 85.8% ). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.48 (1H, br s), 10.20 (1H, s), 8.98 (2H, s), 7.93 (2H, d), 7 .90 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.50-7.42 (3H, m), 7.39 (1H, t), 7.10 (1H, s), 6. 92 (1H, t); MS (ES + ) m / z 425 (MH + , main isotope), HPLC RT (min) 5.015 {Method (C)}.
上記で実施例１６２及び１６３に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表６に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。 Additional compounds of the invention were prepared using methods analogous to those described above in Examples 162 and 163, and selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). These compounds are shown in Table 6. In each case, the NMR spectrum was consistent with the assigned structure.
実施例１８５Example 185
２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−メチル安息香酸塩酸塩の製造Preparation of 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-5-methylbenzoic acid hydrochloride
段階１：３−イソプロポキシ安息香酸の製造Step 1: Preparation of 3-isopropoxybenzoic acid
水（２５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ安息香酸（６０．０ｇ，４３４ミリモル）、２−ヨードプロパン（４７．７ｍＬ，４７８ミリモル）及び５３．６ｇ（９５５ミリモル）の水酸化カリウムの溶液を還流温度で２時間攪拌した。室温に冷ました後、水系をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を捨てた。濃塩酸を添加し且つ塩化ナトリウムで飽和させることにより、水層のｐＨ値を５に調整した。次いで水層をシクロヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られる固体をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、水（５００ｍＬ）を激しい攪拌下で加えた。かくして生成する沈殿を濾過により集め、減圧下で乾燥して３−イソプロポキシ安息香酸を与えた（２４ｇ，２９％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １７９．１（Ｍ−Ｈ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．９７｛方法（Ｈ）｝．
段階２：２−シアノ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
A solution of 3-hydroxybenzoic acid (60.0 g, 434 mmol), 2-iodopropane (47.7 mL, 478 mmol) and 53.6 g (955 mmol) of potassium hydroxide in water (250 mL) at reflux temperature. Stir for 2 hours. After cooling to room temperature, the aqueous system was extracted with diethyl ether and the combined organic layers were discarded. The pH value of the aqueous layer was adjusted to 5 by adding concentrated hydrochloric acid and saturating with sodium chloride. The aqueous layer was then extracted with cyclohexane. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and the solvent was evaporated. The resulting solid was dissolved in methanol (40 mL) and water (500 mL) was added with vigorous stirring. The precipitate thus formed was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 3-isopropoxybenzoic acid (24 g, 29%). ES-MS m / z 179.1 (M-H <+> ); HPLC RT (min) 1.97 {method (H)}.
Step 2: Preparation of tert-butyl 2-cyano-3- (3-isopropoxyphenyl) -3-oxopropanoate
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３−イソプロポキシ安息香酸（１０．０ｇ，５５．５ミリモル）の溶液を、２滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（９．６ｍＬ，１１１ミリモル）で連続的に処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、続いて減圧下で揮発性物質を除去して対応する酸塩化物を与えた。別に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（１３．３ｇ，９４．３ミリモル）の溶液をＴＨＦ（３００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（８．７ｇ，７７．７ミリモル）の溶液に滴下した。得られる溶液を室温で３０分間攪拌し、続いて０℃に冷却した。この溶液に上記の酸塩化物をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液として滴下した。得られる混合物を室温でさらに２時間攪拌し、続いて減圧下で揮発性物質を除去した。それに関し、最高温度は４０℃を超えてはならない。残留物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に溶解し、有機溶液を水酸化カリウム水溶液（１％）で抽出した。水性抽出物を塩酸でｐＨ１に酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で揮発性物質を除去して２−シアノ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた（１０．３ｇ，５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４．４０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．５７（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３０２．１（Ｍ−Ｈ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．１１｛方法（Ｈ）｝．
段階３：３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
A solution of 3-isopropoxybenzoic acid (10.0 g, 55.5 mmol) in dichloromethane (200 mL) was treated sequentially with 2 drops of DMF and oxalyl chloride (9.6 mL, 111 mmol). The solution was stirred at room temperature for 2 hours followed by removal of volatiles under reduced pressure to give the corresponding acid chloride. Separately, a solution of tert-butyl cyanoacetate (13.3 g, 94.3 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise to a solution of potassium tert-butyrate (8.7 g, 77.7 mmol) in THF (300 mL). did. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes and subsequently cooled to 0 ° C. To this solution, the acid chloride was added dropwise as a solution in THF (60 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for an additional 2 hours, followed by removal of volatiles under reduced pressure. In that regard, the maximum temperature should not exceed 40 ° C. The residue was dissolved in diethyl ether (250 mL) and the organic solution was extracted with aqueous potassium hydroxide (1%). The aqueous extract was acidified to pH 1 with hydrochloric acid, saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , volatiles were removed under reduced pressure and tert-butyl 2-cyano-3- (3-isopropoxyphenyl) -3-oxopropanoate. (10.3 g, 53%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 14.40 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.08 ( dd, 1H), 4.57 (hept., 1H), 1.61 (s, 9H), 1.35 (d, 6H). MS (ES -) m / z 302.1 (M-H +), HPLC RT ( min) 3.11 {methods (H)}.
Step 3: Preparation of 3- (3-isopropoxyphenyl) -3-oxopropanenitrile
トルエン（４００ｍＬ）中の２−シアノ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ，６５．９ミリモル）の溶液をパラ−トルエンスルホン酸（３４３ｍｇ，１．６５ミリモル）で処理し、得られる溶液を還流温度で終夜攪拌した。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去した。残留物をアセトニトリル（３００ｍＬ）で処理し、得られる懸濁液を濾過した。濾液から溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に再溶解した。有機溶液を２％水酸化カリウム水溶液で抽出した。合わせた抽出物のｐＨを７．５に調整し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを与えた（１０．４ｇ，７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２０２．２（Ｍ−Ｈ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．０２｛方法（Ｈ）｝．
段階４：１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
A solution of tert-butyl 2-cyano-3- (3-isopropoxyphenyl) -3-oxopropanoate (20.0 g, 65.9 mmol) in toluene (400 mL) was added to para-toluenesulfonic acid (343 mg, 1 The resulting solution was stirred at reflux temperature overnight. After cooling to room temperature, volatiles were removed under reduced pressure. The residue was treated with acetonitrile (300 mL) and the resulting suspension was filtered. The solvent was removed from the filtrate and the residue was redissolved in ethyl acetate. The organic solution was extracted with 2% aqueous potassium hydroxide. The pH of the combined extracts was adjusted to 7.5, and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and the solvent removed under reduced pressure to give 3- (3-isopropoxyphenyl) -3-oxopropanenitrile (10.4 g, 74 %). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.42 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 4.60 (hept., 1H), 4.05 (s, 2H), 1.35 (D, 6H). MS (ES -) m / z 202.2 (M-H +), HPLC RT ( min) 2.02 {methods (H)}.
Step 4: Preparation of 1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-amine
キシレン（４ｍＬ）中の４−ヒドラジノ−３，４−ジメチルピリジン（１２０ｍｇ，０．８８モル）及び３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１８７ｍｇ，０．９２ミリモル）の溶液をモレキュラーシーブ（４Å）で処理した。混合物を１５０℃で２日間加熱した。得られる懸濁液をモレキュラーシーブからデカンテーションし、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを与えた（１６０ｍｇ，５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），３．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）． ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．８３｛方法（Ｆ）｝．段階５：２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造 A solution of 4-hydrazino-3,4-dimethylpyridine (120 mg, 0.88 mol) and 3- (3-isopropoxyphenyl) -3-oxopropanenitrile (187 mg, 0.92 mmol) in xylene (4 mL). Was treated with molecular sieves (4 cm). The mixture was heated at 150 ° C. for 2 days. The resulting suspension is decanted from the molecular sieve, volatiles are removed under reduced pressure, and the residue is purified by preparative HPLC to give 1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-Isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-amine was provided (160 mg, 50%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.96 ( s, 1H), 4.60 (hept., 1H), 3.58 (s, br, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.33 (d, 6H). ES-MS m / z 323.3 (MH <+> ); HPLC RT (min) 1.83 {Method (F)}. Step 5: of methyl 2-{[1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate Manufacturing
トルエン（４．５ｍＬ）中の１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０ｍｇ，０．２５ミリモル、２−ブロモ５−メチル安息香酸メチル（６８ｍｇ，０．３０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．５ｍｇ，０．００５ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．７ｍｇ，０．０１ミリモル）、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ミリモル）及びフェニルボロン酸（１．５ｍｇ，０．０１２ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルを与えた（８０ｍｇ，６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．１（ＭＨ＋）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．０８｛方法（Ｆ）｝．
段階６：２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−メチル安息香酸塩酸塩の製造
1- (3,5-Dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (80 mg, 0.25 mmol, 2- Methyl bromo5-methylbenzoate (68 mg, 0.30 mmol), tris (dibenzylideneacetone) palladium (4.5 mg, 0.005 mmol), Xantphos (4.7 mg, 0.01 mmol), potassium carbonate (86 mg) , 0.62 mmol) and phenylboronic acid (1.5 mg, 0.012 mmol) were stirred overnight at 120 ° C. After cooling to room temperature, the volatiles were removed under reduced pressure to prepare a residue. Purified by mechanical HPLC to give 2-{[1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pi 5-yl] amino} -5- methylbenzoate (80mg, 68%). 1 H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 4. 62 (hept., 1H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.35 (d, 6H); ES-MS m / z 427.1 (MH <+> ); ES-MS m / z 471.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 3.08 {Method (F)}.
Step 6: Preparation of 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-5-methylbenzoic acid hydrochloride
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチルベンゾエート（７０ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液を水酸化リチウム（１４ｍｇ，０．６０ミリモル）及び水（２ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で４時間攪拌した。塩酸を用いる酸性化の後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル／ペンタンからの結晶化は、２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−メチル安息香酸塩酸塩を与えた（６０ｍｇ，７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４
．６５（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．９２｛方法（Ｉ）｝．
2-{[1- (3,5-Dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino}-in 1,4-dioxane (4 mL) A solution of 5-methylbenzoate (70 mg, 0.15 mmol) was treated with lithium hydroxide (14 mg, 0.60 mmol) and water (2 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After acidification with hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Crystallization from diethyl ether / pentane yields 2- [1- (3,5-dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-5- Methyl benzoic acid hydrochloride was given (60 mg, 76%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.38 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.33 ( m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 4
. 65 (hept., 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.35 (d, 6H); ES-MS m / z 457.1 (MH <+> ); HPLC RT (min) 2.92 {method (I)}.
上記で実施例１８５に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表７に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。 Additional compounds of the invention were prepared using methods analogous to those described above in Example 185 and selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). These compounds are shown in Table 7. In each case, the NMR spectrum was consistent with the assigned structure.
実施例１９８Example 198
２−［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造Preparation of 2- [1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-4-fluorobenzoic acid
段階１：３−イソプロピル安息香酸の製造Step 1: Preparation of 3-isopropylbenzoic acid
３−イソプロピル安息香酸は既知の文献の方法に従って１−ブロモ３−イソプロピルベンゼンから製造された（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｇ．；Ｔｕｒｌｅ，Ｒ．Ａ．著；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，１９７２年，１２６−１３１）。 3-Isopropylbenzoic acid was prepared from 1-bromo-3-isopropylbenzene according to known literature methods (Smith, JG; Turle, RA; J. Org. Chem. 37, 1972, 126-131).
合成の続く段階は実施例１８５に記載した方法に類似して、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより行なわれた。最終的な生成物２−［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−４−フルオロ安息香酸は６２．６ｍｇ（５段階を経て６．６％）の合計収量で単離された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１３．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．１５｛方法（Ｈ）｝．
Subsequent steps of the synthesis were similar to the method described in Example 185 and were performed by selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). The final product 2- [1- (3,6-dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-isopropylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-4-fluorobenzoic acid is 62. Isolated in a total yield of 6 mg (6.6% over 5 steps). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ
13.32 (1H, br s), δ 11.05 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (D, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 2.95 (hept., 1H) ), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.25 (d, 6H); ES-MS m / z 455.0 (MH <+> ); HPLC RT (min) 3. 15 {Method (H)}.
上記で実施例１９８に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表８に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。 Additional compounds of the invention were prepared using methods analogous to those described above in Example 198 and selecting appropriate starting materials and reagents (eg, solvents, catalysts, etc.). These compounds are shown in Table 8. In each case, the NMR spectrum was consistent with the assigned structure.
実施例２１１Example 211
２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ベンズアミドの製造2-{[1- (3,6-Dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -N-[(4-fluorophenyl) sulfonyl] Production of benzamide
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸（４０ｍｇ，０．０９７ミリモル）、４−フルオロベンゼンスルホン酸アミド（１８．６ｍｇ，０．１０６ミリモル）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２．０ｍｇ，０．１０６ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３．０ｍｇ，０．１０６ミリモル）の溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸及びブラインで洗浄した。有機層
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて精製し、所望の生成物を与えた（１６ｍｇ，３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．００（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．５８−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｑ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）５．６４１｛方法（Ｄ）｝．
2-{[1- (3,6-Dimethylpyrazin-2-yl) -3- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} benzoic acid (40 mg, 0 in dichloromethane (5 mL) 0.097 mmol), 4-fluorobenzenesulfonic acid amide (18.6 mg, 0.106 mmol), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (22.0 mg, 0.106 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (13.0 mg, 0.106 mmol) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with 1N hydrochloric acid and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude product was purified by preparative RP-HPLC using a water / acetonitrile / 0.05% trifluoroacetic acid gradient to give the desired product (16 mg, 30%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.7 (1 H, br s), 8.51 (1 H, s), 8.06 to 8.00 (2 H, m), 7.88 (1 H, d), 7.73 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.58-7.41 (4H, m), 7.34 (1H, t), 7.21 (1H, d) ), 6.92 (1H, t), 6.89 (1H, s), 2.66 (2H, q), 2.64 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.22 (3H, t); MS (ES <+> ) m / z 571 (MH <+> ), HPLC RT (min) 5.641 {Method (D)}.
実施例２１２
２−［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−メチル安息香酸の製造
Example 212
Preparation of 2- [3- (3-isopropoxyphenyl) -1- (3-methyl-2-thienyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-5-methylbenzoic acid
段階１：３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造Step 1: Preparation of 3- (3-Isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-amine
トルエン（３０ｍＬ）中の３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１．００ｇ，４．９２ミリモル）及びヒドラジン水和物（０．３６９ｇ，７．３８ミリモル）の溶液に、モレキュラーシーブ（４Å，３０ｇ）及び酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温に冷ました後、６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。固体のＮａＯＨの添加により、水溶液をｐＨ８にした。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物（１．１ｇ，９０％）をさらなる精製なしで続く段階において用いた。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２．１８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．８３｛方法（Ｋ）．
段階２：３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
To a solution of 3- (3-isopropoxyphenyl) -3-oxopropanenitrile (1.00 g, 4.92 mmol) and hydrazine hydrate (0.369 g, 7.38 mmol) in toluene (30 mL) was added. Molecular sieves (4Å, 30 g) and acetic acid (0.7 mL) were added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, 6N HCl (30 mL) was added and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The aqueous solution was brought to pH 8 by addition of solid NaOH. The basic solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed (brine), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The product (1.1 g, 90%) was used in the subsequent step without further purification.
ES-MS m / z 2.18 (MH <+> ); HPLC RT (min) 2.83 {Method (K).
Step 2: Preparation of 3- (3-Isopropoxyphenyl) -1- (3-methyl-2-thienyl) -1H-pyrazol-5-amine
Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）中の３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（０．１２ｇ，０．６９ミリモル）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１３ｍｇ，０．０９２ミリモル）、ヨウ化銅（１８ｍｇ，０．０９２ミリモル）、酸化銅（Ｉ）（１３ｍｇ，０．０９ミリモル）及び炭酸セシウム（０．３ｇ，０．０９ミリモル）の溶液を、マイクロ波反応器中で２２０℃において４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濾過し（ｃｅｌｉｔｅ）、真空中で濃縮した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を与えた（２９ｍｇ，１９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１４．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．４８｛方法（Ｉ）｝．
段階３：２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
3- (3-Isopropoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (100 mg, 0.46 mmol), 2-bromo-3-methylthiophene (0.12 g, 0 .0) in N-methylpyrrolidone (5 mL). 69 mmol), trans-N, N′-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (13 mg, 0.092 mmol), copper iodide (18 mg, 0.092 mmol), copper (I) oxide (13 mg,. 09 mmol) and cesium carbonate (0.3 g, 0.09 mmol) were heated in a microwave reactor at 220 ° C. for 45 min. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered (celite) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative RP-HPLC to give the desired product (29 mg, 19%).
MS (ES +) m / z 314.1 (MH +), HPLC RT (min) 2.48 {method (I)}.
Step 3: Preparation of methyl 2-{[3- (3-isopropoxyphenyl) -1- (3-methyl-2-thienyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate
トルエン（３ｍＬ）中の３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）、２−ブロモ−５−メチル安息香酸メチル（３５ｍｇ，０．１５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．３ｍｇ，０．００３ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．４ｍｇ，０．００５ミリモル）、炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３２ミリモル）及びフェニルボロン酸（０．８ｍｇ，０．００６ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチルベンゾエートを与えた（１９ｍｇ，３２％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．１（ＭＨ＋）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．２６｛方法（Ｆ）．
段階４：２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
3- (3-Isopropoxyphenyl) -1- (3-methyl-2-thienyl) -1H-pyrazol-5-amine (40 mg, 0.13 mmol), 2-bromo-5-toluene (3 mL) Methyl methylbenzoate (35 mg, 0.15 mmol), tris (dibenzylideneacetone) palladium (2.3 mg, 0.003 mmol), Xantphos (2.4 mg, 0.005 mmol), potassium carbonate (44 mg, .5 mmol). 32 mmol) and phenylboronic acid (0.8 mg, 0.006 mmol) were stirred at 120 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC to give 2-{[3- (3-isopropoxyphenyl) -1- (3-methyl-2-thienyl). -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate was provided (19 mg, 32%).
ES-MS m / z 427.1 (MH +); ES-MS m / z 462.1 (MH +); HPLC RT (min) 3.26 {Method (F).
Step 4: Preparation of 2-{[3- (3-Isopropoxyphenyl) -1- (3-methyl-2-thienyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoic acid
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチルベンゾエート（１９ｍｇ，０．０４ミリモル）の溶液を水酸化リチウム（３ｍｇ，０．１２ミリモル）及び水（１ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。塩酸（１Ｎ）を用いて酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸を与えた（１８ｍｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４（ｓ，１ＮＨ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．９１｛方法（Ｆ）．
2-{[3- (3-Isopropoxyphenyl) -1- (3-methyl-2-thienyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methyl in 1,4-dioxane (2 mL) A solution of benzoate (19 mg, 0.04 mmol) was treated with lithium hydroxide (3 mg, 0.12 mmol) and water (1 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After acidification with hydrochloric acid (1N), the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to 2-{[3- (3-isopropoxyphenyl) -1- (3-methyl-2-thienyl. ) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoic acid (18 mg, 97%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.54 (s, 1 NH), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 6H), 6.92 (d , 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.65 (hept., 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.35 (d, 6H); ES-MS m / z 448.1 (MH <+> ); HPLC RT (min) 2.91 {Method (F).
実施例２１３Example 213
２−［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造Preparation of 2- [3- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-methyl-3-thienyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino-4-fluorobenzoic acid
段階１：１−（４−メチル−３−チエニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造Step 1: Preparation of 1- (4-methyl-3-thienyl) hydrazine-1,2-dicarboxylate di-tert-butyl
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルチオフェン（３ｇ，１６．９ミリモル）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１７．９ｍＬ，ヘキサン中の１．６Ｍ）を−７８℃で加えた。６０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解されたジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３ｇ，１３ミリモル）を加えた。得られる混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでゆっくり０℃に温め、水（５０ｍＬ）を加えた。酸性化の後（１Ｎ ＨＣｌ）、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ法により精製した（２．４ｇ，３９％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．６７｛方法（Ｊ）｝．
段階２：（４−メチル−３−チエニル）ヒドラジン塩酸塩の製造
To a solution of 3-bromo-4-methylthiophene (3 g, 16.9 mmol) in THF (30 mL) was added nBuLi (17.9 mL, 1.6 M in hexane) at −78 ° C. After stirring for 60 minutes, di-tert-butyl- (E) -diazene-1,2-dicarboxylate (3 g, 13 mmol) dissolved in THF (20 mL) was added. The resulting mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour, then slowly warmed to 0 ° C. and water (50 mL) was added. After acidification (1N HCl), the solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by Biotage MPLC method (2.4 g, 39%).
ES-MS m / z 429.1 (MH +); HPLC RT (min) 2.67 {Method (J)}.
Step 2: Preparation of (4-methyl-3-thienyl) hydrazine hydrochloride
１−（４−メチル−３−チエニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ｍｇ，０．０５ミリモル）を５ｍＬのジオキサン中のＨＣｌ（２．５Ｍ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌した。得られる反応混合物を真空中で濃縮した。得られる固体をさらなる精製なしで用いた（７８ｍｇ，８６％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １２９．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）０．８５｛方法（Ｋ）｝．
段階３：３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
1- (4-Methyl-3-thienyl) hydrazine-1,2-dicarboxylate di-tert-butyl (182 mg, 0.05 mmol) was dissolved in 5 mL of HCl in dioxane (2.5 M) at room temperature. For 30 minutes. The resulting reaction mixture was concentrated in vacuo. The resulting solid was used without further purification (78 mg, 86%).
ES-MS m / z 129.0 (MH <+> ); HPLC RT (min) 0.85 {method (K)}.
Step 3: Preparation of 3- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-methyl-3-thienyl) -1H-pyrazol-5-amine
（４−メチル−３−チエニル）ヒドラジン塩酸塩（７３ｍｇ，０．３６ミリモル）及び３−（３−エトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（６８ｍｇ，０．３６ミリモル）をトルエン（３．５ｍＬ）中に懸濁させた。モレキュラーシーブ（０．５ｇ，３Å）を加え、懸濁液を１２０℃で終夜攪拌した。室温に冷まし、濾過した後、粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリル／０．０５％塩酸勾配を用いて精製し、所望の生成物を与えた（４７ｍｇ，３６％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３００．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．２４｛方法（Ｊ）｝．
段階４：２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸メチルの製造
(4-Methyl-3-thienyl) hydrazine hydrochloride (73 mg, 0.36 mmol) and 3- (3-ethoxyphenyl) -3-oxopropanenitrile (68 mg, 0.36 mmol) in toluene (3.5 mL) Suspended in. Molecular sieves (0.5 g, 3 kg) were added and the suspension was stirred at 120 ° C. overnight. After cooling to room temperature and filtering, the crude product was purified by preparative RP-HPLC using a water / acetonitrile / 0.05% hydrochloric acid gradient to give the desired product (47 mg, 36%).
ES-MS m / z 300.1 (MH <+> ); HPLC RT (min) 2.24 {method (J)}.
Step 4: Preparation of methyl 2-{[3- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-methyl-3-thienyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -4-fluorobenzoate
トルエン（２ｍＬ）中の３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４５ｍｇ，０．１３ミリモル）、４−フルオロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（６１ｍｇ，０．２０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．６ｍｇ，０．００５ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．８ｍｇ，０．０１ミリモル）、炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３２ミリモル）及びフェニルボロン酸（１．５ｍｇ，０．０１３ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロベンゾエートを与えた（２７ｍｇ，４４％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）３．２１｛方法（Ｊ）｝．
段階５：２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸の製造
3- (3-Ethoxyphenyl) -1- (4-methyl-3-thienyl) -1H-pyrazol-5-amine (45 mg, 0.13 mmol), 4-fluoro-2- {in toluene (2 mL). [(Trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} methyl benzoate (61 mg, 0.20 mmol), tris (dibenzylideneacetone) palladium (4.6 mg, 0.005 mmol), Xantphos (4.8 mg, 0.01 mmol) ), Potassium carbonate (44 mg, 0.32 mmol) and phenylboronic acid (1.5 mg, 0.013 mmol) were stirred at 120 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC to give 2-{[3- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-methyl-3-thienyl)- 1H-pyrazol-5-yl] amino} -4-fluorobenzoate was provided (27 mg, 44%).
ES-MS m / z 452.1 (MH +); HPLC RT (min) 3.21 {Method (J)}.
Step 5: Preparation of 2-{[3- (3-Ethoxyphenyl) -1- (4-methyl-3-thienyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -4-fluorobenzoic acid
１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）中の２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロベンゾエート（２６ｍｇ，０．０４ミリモル）の溶液を、水酸化リチウム（６．４ｍｇ，０．２７ミリモル）及び水（０．９ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。塩酸（１Ｎ）を用いる酸性化の後、混合物をアセトニトリルで希釈し、調製的ＨＰＬＣにより直接精製し、２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸を与えた（１６ｍｇ，６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３９（ｓ，ＯＨ），１０．３４（ｓ，１ＮＨ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．９３｛方法（Ｊ）｝． 2-{[3- (3-Ethoxyphenyl) -1- (4-methyl-3-thienyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -4- in 1,4-dioxane (1.9 mL) A solution of fluorobenzoate (26 mg, 0.04 mmol) was treated with lithium hydroxide (6.4 mg, 0.27 mmol) and water (0.9 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After acidification with hydrochloric acid (1N), the mixture was diluted with acetonitrile and purified directly by preparative HPLC to give 2-{[3- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-methyl-3-thienyl). -1H-pyrazol-5-yl] amino} -4-fluorobenzoic acid was provided (16 mg, 68%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 13.39 (s, OH), 10.34 (s, 1 NH), 7.96 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.45-7 .54 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.70 (dt, 1H), 4.09 (q, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); ES- MS m / z 438.1.1 (MH +); HPLC RT (min) 2.93 {method (J)}.
実施例２１４Example 214
２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造Preparation of 2-{[3- (2-ethylpyridin-4-yl) -1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoic acid
段階１：２−シアノ−３−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造Step 1: Preparation of tert-butyl 2-cyano-3- (2-ethylpyridin-4-yl) -3-oxopropanoate
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−エチルイソニコチン酸（３．０ｇ，２０ミリモル）の溶液を２滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（５．１ｇ，４０ミリモル）で連続的に処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、続いて減圧下で揮発性物質を除去し、対応する酸塩化物を与えた。別に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（１０．０ｇ，７１ミリモル）の溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（６．８ｇ，６１ミリモル）の溶液に滴下した。得られる溶液を室温で３０分間攪拌し、続いて０℃に冷却した。この溶液に上記の酸塩化物をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液として滴下した。得られる混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。５０ｍＬの水及び３０ｍｌの酢酸エチルを加えた。１Ｎ ＨＣｌの滴下により、水層を注意深くｐＨ４〜５に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、部分的に蒸発させて生成物を結晶性の固体として与えた（３０００ｍｇ，５４％）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２７５．２（Ｍ−Ｈ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．３７｛方法（Ｈ）｝．
段階２：３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
A solution of 2-ethylisonicotinic acid (3.0 g, 20 mmol) in dichloromethane (200 mL) was treated sequentially with 2 drops of DMF and oxalyl chloride (5.1 g, 40 mmol). The solution was stirred at room temperature for 2 hours followed by removal of volatiles under reduced pressure to give the corresponding acid chloride. Separately, a solution of tert-butyl cyanoacetate (10.0 g, 71 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise to a solution of potassium tert-butylate (6.8 g, 61 mmol) in THF (50 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes and subsequently cooled to 0 ° C. To this solution, the acid chloride was added dropwise as a solution in THF (30 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for an additional 16 hours. 50 mL water and 30 ml ethyl acetate were added. The aqueous layer was carefully acidified to pH 4-5 by dropwise addition of 1N HCl. The product was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and partially evaporated to give the product as a crystalline solid (3000 mg, 54%). MS (ES -) m / z 275.2 (M-H +), HPLC RT ( min) 1.37 {methods (H)}.
Step 2: Preparation of 3- (2-ethylpyridin-4-yl) -1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine
２−エトキシエタノール（５０ｍＬ）中の（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０４０ｍｇ，６．６モル）、２−シアノ−３−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５００ｍｇ，５．５ミリモル）及びパラ−トルエンスルホン酸（５２００ｍｇ，２７ミリモル）の溶液を１４０℃で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。（２３３ｍｇ，１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｑ．，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２７９．３（Ｍ−Ｈ＋），ＨＰＬＣ ＲＴ（分）０．９４｛方法（Ｆ）｝．
段階３：２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
(2-Methylphenyl) hydrazine hydrochloride (1040 mg, 6.6 mol), 2-cyano-3- (2-ethylpyridin-4-yl) -3-oxopropanoic acid tert in 2-ethoxyethanol (50 mL) A solution of -butyl (1500 mg, 5.5 mmol) and para-toluenesulfonic acid (5200 mg, 27 mmol) was stirred at 140 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was neutralized with a saturated solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The product was purified by column chromatography using a gradient of ethyl acetate in hexane. (233 mg, 15%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 8.45 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m , 2H), 5.96 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.75 (q., 2H), 2.10 (s, 3H), 1.25 (t, 3H); MS (ES < - >) m / z 279.3 (M-H <+> ), HPLC RT (min) 0.94 {method (F)}.
Step 3: Preparation of methyl 2-{[3- (2-ethylpyridin-4-yl) -1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate
ｔｅｒｔ−ブタノール（４．５ｍＬ）中の３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０ｍｇ，０．２９ミリモル）、２−ブロモ５−メチル安息香酸メチル（７９ｍｇ，０．３５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．２ｍｇ，０．００６ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（５．５ｍｇ，０．０１２ミリモル）、炭酸カリウム（９９ｍｇ，０．７１ミリモル）及びフェニルボロン酸（１．７ｍｇ，０．０１４ミリモル）の混合物を１１０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルを与えた（５０ｍｇ，４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ．，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）２．２８｛方法（Ｇ）｝．
段階４：２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
3- (2-Ethylpyridin-4-yl) -1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (80 mg, 0.29 mmol) in tert-butanol (4.5 mL), 2- Methyl bromo5-methylbenzoate (79 mg, 0.35 mmol), tris (dibenzylideneacetone) palladium (5.2 mg, 0.006 mmol), Xphos (5.5 mg, 0.012 mmol), potassium carbonate (99 mg , 0.71 mmol) and phenylboronic acid (1.7 mg, 0.014 mmol) were stirred at 110 ° C. overnight. After cooling to room temperature, volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC to give 2-{[3- (2-ethylpyridin-4-yl) -1- (2-methylphenyl). ) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoate (50 mg, 41%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 8.48 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.36 (m , 3H), 7.03 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (q., 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.25 (t, 3H); ES-MS m / z 427.2 (MH <+> ); HPLC RT (min) 2.28 {method (G)}.
Step 4: Preparation of 2-{[3- (2-Ethylpyridin-4-yl) -1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methylbenzoic acid
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチルベンゾエート（４３ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ，０．３０ミリモル）及び水（２ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下で部分的に濃縮して有機溶媒のほとんどを除去し、１Ｎ ＨＣｌを用いてわずかに酸性にし、生成物を沈殿させた。生成物を高真空中で乾燥して２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸を与えた（４１ｍｇ，９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７５（ｂ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７，５２（ｍ，７Ｈ），３．１０（ｂ，２Ｈ），２．２５（ｂ，３Ｈ），２．０５（ｂ，３Ｈ），１．４０（ｂ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）１．９６｛方法（Ｇ）｝． 2-{[3- (2-Ethylpyridin-4-yl) -1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methyl in 1,4-dioxane (4 mL) A solution of benzoate (43 mg, 0.10 mmol) was treated with lithium hydroxide monohydrate (12 mg, 0.30 mmol) and water (2 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solution was partially concentrated under reduced pressure to remove most of the organic solvent and acidified slightly with 1N HCl to precipitate the product. The product was dried in high vacuum to give 2-{[3- (2-ethylpyridin-4-yl) -1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] amino} -5-methyl Benzoic acid was given (41 mg, 98%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 8.75 (b, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.36-7, 52 (m, 7H), 3 .10 (b, 2H), 2.25 (b, 3H), 2.05 (b, 3H), 1.40 (b, 3H); ES-MS m / z 413.1 (MH <+> ); HPLC RT (min) 1.96 {method (G)}.
医学的処置
本発明の化合物を、１型及び２型糖尿病（非−インスリン依存性糖尿病）の両方を含む糖尿病の処置において用いることができる。そのような処置は糖尿病及び糖尿病合併症の発症を遅らせることもできる。耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有する患者が進行して２型糖尿病を発病するのを妨げるために化合物を用いることができる。本発明の方法において本発明の化合物を用いて処置もしくは予防され得る他の疾患及び状態には：若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４３：１９９４年，４０）；潜在性自己免疫成人型糖尿病（ｌａｔｅｎｔ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｄｕｌｔ）（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔ，ｅｔ ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｄ．１１：１９９４年，２９９）；耐糖能障害（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ
Ｃａｒｅ ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９年）；空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓ，ｅｔ ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４０：１９９１年，７９６）；妊娠糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４０：１９９１年，１９７）；及び代謝性シンドロームＸが含まれる。
Medical Treatment The compounds of the present invention can be used in the treatment of diabetes, including both type 1 and type 2 diabetes (non-insulin dependent diabetes). Such treatment can also delay the onset of diabetes and diabetic complications. Compounds can be used to prevent patients with impaired glucose tolerance from progressing to developing type 2 diabetes. Other diseases and conditions that can be treated or prevented with the compounds of the invention in the methods of the invention include: early-onset adult type diabetes (MODY) (Herman, et al., Diabetes 43: 1994, 40). Latent autoimmune diabetes diabetes (LADA) (Zimmet, et al., Diabetes Med. 11: 1994, 299); impaired glucose tolerance (IGT) , Diabetes
Care 22 (Supp. 1): S5, 1999); fasted glucose glucose (IFG) (Charles, et al., Diabetes 40: 1991, 796); Gestational diabetes (by Metzger, Diabetes) , 40: 1991, 197); and metabolic syndrome X.
本発明の化合物は、肥満のような障害において、ならびにアテローム性動脈硬化疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管病（アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む）、脳血管病及び末梢血管病の処置においても有効であり得る。 The compounds of the present invention are useful in disorders such as obesity as well as atherosclerosis, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, low HDL levels, hypertension, cardiovascular disease (atherosclerosis, coronary heart disease) , Including coronary artery disease and hypertension), cerebrovascular disease and peripheral vascular disease.
本発明の化合物は、例えば脂質堆積細胞を生ずる細胞分化、インスリン感受性及び血液グルコースレベルの調節（例えば異常な膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌腫瘍及び／又はインスリンに対する自己抗体、インスリン受容体に対する自己抗体又はベータ細胞に刺激性の自己抗体の故の自己免疫低血糖に含まれる）、アテローム性動脈硬化斑の形成に
導くマクロファージ分化、炎症反応、発ガン、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓β−細胞質量の減少、インスリン分泌、インスリンに対する組織の感受性、脂肪肉腫細胞成長、多嚢胞性卵巣疾患、慢性無排卵、高アンドロゲン症、プロゲステロン生産、ステロイド生成、細胞におけるレドックス電位及び酸化的ストレス、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）生産、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロールレベルの向上などに関連する生理学的障害の処置のためにも有用であり得る。
The compounds of the present invention may be used for example for cell differentiation resulting in lipid deposited cells, insulin sensitivity and regulation of blood glucose levels (eg abnormal pancreatic beta cell function, insulin-secreting tumors and / or autoantibodies to insulin, autoantibodies to insulin receptors or Included in autoimmune hypoglycemia due to beta cell stimulating autoantibodies), macrophage differentiation leading to the formation of atherosclerotic plaques, inflammatory response, carcinogenesis, hyperplasia, adipocyte gene expression, adipocyte differentiation, Decrease in pancreatic β-cell mass, insulin secretion, tissue sensitivity to insulin, liposarcoma cell growth, polycystic ovarian disease, chronic anovulation, hyperandrogenism, progesterone production, steroidogenesis, redox potential and oxidative stress in cells , Nitric oxide synthase (NOS) production, gamma guru Mill trans peptidase, catalase, plasma triglycerides, also for the treatment of physiological disorders associated with such HDL and increased LDL cholesterol levels may be useful.
糖尿病の二次的原因の処置のために、本発明の方法において本発明の化合物を用いることもできる（Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９年）。そのような二次的原因にはグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫及び薬剤−誘導糖尿病が含まれる。糖尿病を誘導し得る薬剤には、ピリミニル（ｐｙｒｉｍｉｎｉｌ）、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作用薬、α−インターフェロン及びＨＩＶ感染の処置に用いられる薬剤が含まれるがこれらに限られない。
The compounds of the present invention can also be used in the methods of the present invention for the treatment of secondary causes of diabetes (Expert Committee on Classification).
of Diabetes Melitus, Diabetes Care 22 (Supp. 1): S5, 1999). Such secondary causes include glucocorticoid excess, growth hormone excess, pheochromocytoma and drug-induced diabetes. Agents that can induce diabetes include pyriminil, nicotinic acid, glucocorticoid, phenytoin, thyroid hormone, β-adrenergic drugs, α-interferon and drugs used to treat HIV infection. It is not limited to these.
本発明の化合物を単独で、又は糖尿病及び関連障害の処置において当該技術分野における熟練者に既知の追加の治療及び／又は化合物と組み合わせて使用することができる。あるいはまた、本明細書に記載される方法及び化合物を、部分的に又は完全に、組み合わせ治療において用いることができる。 The compounds of the present invention can be used alone or in combination with additional therapies and / or compounds known to those skilled in the art in the treatment of diabetes and related disorders. Alternatively, the methods and compounds described herein can be used partially or fully in combination therapy.
本発明の化合物を、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬を含む、糖尿病の処置のための他の既知の治療と組み合わせて投与することもできる。そのような治療を本発明の化合物の投与の前に、それと同時に又はそれに続いて施すことができる。インスリンは長期及び短期作用形態の両方ならびにインスリンの調剤を含む。ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲサブユニットのいずれか又はそれらの組み合わせのアゴニストを含むことができる。例えばＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ又はＰＰＡＲのサブユニットの２種もしくは３種のいずれかの組み合わせのアゴニストを含むことができる。ＰＰＡＲアゴニストは、例えばロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を含む。スルホニルウレア薬は例えばグリブリデ（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリデ（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）及びグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含む。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るα−グルコシダーゼ阻害剤にはアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）及びボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）が含まれる。糖尿病の処置に有用であり得るインスリン感作物質にはチアゾリジンジオン類及び非−チアゾリジンジオン類が含まれる。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得る肝臓グルコース排出量低下性化合物にはメツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、例えばグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）及びグルコファージ ＸＲが含まれる。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るインスリン分泌促進薬にはスルホニルウレア及び非−スルホニルウレア薬：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）が含まれる。ＧＬＰ−１には、本来のＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１及びエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）が含まれる。本発明の１つの態様において、イ
ンスリン分泌促進薬への膵臓β−細胞の感受性を向上させるために、本発明の化合物はインスリン分泌促進薬と組み合わせて用いられる。
A compound of the present invention comprising a PPAR agonist, a sulfonylurea drug, a non-sulfonylurea secretagogue, an α-glucosidase inhibitor, an insulin sensitizer, an insulin secretagogue, a liver glucose excretion reducing compound, insulin and an anti-obesity drug It can also be administered in combination with other known therapies for the treatment of diabetes. Such treatment can be administered prior to, concurrently with, or subsequent to administration of the compounds of the present invention. Insulin includes both long- and short-acting forms as well as preparations of insulin. PPAR agonists can include agonists of any of the PPAR subunits or combinations thereof. For example, PPAR agonists can include agonists of PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ or any combination of two or three subunits of PPAR. PPAR agonists include, for example, rosiglitazone and pioglitazone. Sulfonylurea drugs include, for example, glyburide, glimepiride, chlorpropamide, and glipizide. Alpha-glucosidase inhibitors that may be useful in the treatment of diabetes when administered with the compounds of the present invention include acarbose, miglitol, and voglibose. Insulin sensitizers that may be useful in the treatment of diabetes include thiazolidinediones and non-thiazolidinediones. Hepatic glucose output lowering compounds that may be useful in the treatment of diabetes when administered with the compounds of the present invention include metformin, such as Glucophage and Glucophage XR. Insulin secretagogues that may be useful in the treatment of diabetes when administered with the compounds of the present invention include sulfonylureas and non-sulfonylureas: GLP-1, GIP, secretin, nateglinide, meglitinide ( Examples include meglitinide, repaglinide, glibenclamide, glimepiride, chlorpropamide, and glipizide. GLP-1 includes derivatives of GLP-1 that have a longer half-life than native GLP-1, such as fatty acid derivatized GLP-1 and exendin. In one embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with an insulin secretagogue to improve pancreatic β-cell sensitivity to an insulin secretagogue.
本発明の化合物を抗−肥満薬と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。抗−肥満薬にはβ−３アゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト、食欲抑制剤、例えばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ））及びリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ））が含まれる。 The compounds of the present invention can also be used in the methods of the present invention in combination with anti-obesity agents. Anti-obesity drugs include β-3 agonists, CB-1 antagonists, appetite suppressants such as sibutramine (Meridia) and lipase inhibitors such as orlistat (Xenical). .
糖尿病患者における脂質障害の処置に通常用いられる薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を本発明の方法において用いることもできる。そのような薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤及びフィブリン酸誘導体が含まれるがこれらに限られない。本発明の化合物を抗高血圧薬、例えばβ−ブロッカー及びＡＣＥ阻害剤と組み合わせて用いることもできる。 The compounds of the invention can also be used in the methods of the invention in combination with drugs commonly used to treat lipid disorders in diabetic patients. Such agents include, but are not limited to, HMG-CoA reductase inhibitors, nicotinic acid, bile acid sequestrants and fibric acid derivatives. The compounds of the present invention can also be used in combination with antihypertensive agents such as β-blockers and ACE inhibitors.
そのような共−治療を、２種もしくはそれより多くの薬剤のいずれの組み合わせ（例えばインスリン感作物質及び抗−肥満薬との組み合わせにおける本発明の化合物）において施すこともできる。そのような共−治療を上記のように製薬学的組成物の形態で施すことができる。 Such co-therapy can also be administered in any combination of two or more drugs (eg, a compound of the invention in combination with an insulin sensitizer and an anti-obesity drug). Such co-treatment can be administered in the form of a pharmaceutical composition as described above.
本明細書で用いられる場合、種々の用語は下記に定義される。 As used herein, various terms are defined below.
本発明又はその好ましい態様の要素を導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び「該」は、１つもしくはそれより多くの要素があることを意味することが意図されている。「含んでなる」、「含む」及び「有する」という用語は包含的であり、且つ挙げられている要素以外の追加の要素があり得ることを意味することが意図されている。 When introducing elements of the present invention or preferred embodiments thereof, the articles “a”, “an”, “the” and “the” have one or more elements. Is meant to mean The terms “comprising”, “including” and “having” are intended to be inclusive and mean that there may be additional elements other than the listed elements.
本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は哺乳類（例えばヒト及び動物）を含む。 As used herein, the term “patient” includes mammals (eg, humans and animals).
「処置」という用語は、患者の状態を直接又は間接的に向上させるか、あるいは患者における状態もしくは障害の進行を遅らせる目的で、人間を含む患者に医学的助力を与えるいずれかのプロセス、作用、適用、治療などを含む。 The term “treatment” refers to any process, action, that provides medical assistance to a patient, including a human, for the purpose of directly or indirectly improving the patient's condition or slowing the progression of the condition or disorder in the patient. Includes application, treatment, etc.
「組み合わせ治療」又は「共−治療」という用語は、糖尿病状態及び／又は障害の処置のための２種もしくはそれより多くの治療薬の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時のやり方における、例えば固定された比率の活性成分を有する単一のカプセルにおける、あるいは各阻害剤のための複数の個別のカプセルにおける２種もしくはそれより多くの治療薬の共−投与を包含する。さらにそのような投与は、逐次的なやり方におけるそれぞれの型の治療薬の使用を包含する。 The term “combination therapy” or “co-therapy” means the administration of two or more therapeutic agents for the treatment of diabetic conditions and / or disorders. Such administration can be performed in a substantially simultaneous manner, for example in a single capsule with a fixed ratio of active ingredients, or in two or more individual capsules for each inhibitor. Includes co-administration of therapeutic agents. Furthermore, such administration encompasses the use of each type of therapeutic agent in a sequential manner.
「治療的に有効な」という句は、与えられる治療処置に伴う不利な副作用を避けるか又は最小にしながら、糖尿病状態又は障害の重度における改善の目的を達成するであろう、投与されるそれぞれの薬剤の量を意味する。 The phrase “therapeutically effective” refers to each administered dose that will achieve the goal of improvement in the severity of the diabetic condition or disorder while avoiding or minimizing adverse side effects associated with the given therapeutic treatment. Means the amount of drug.
「製薬学的に許容され得る」という用語は、被修飾項が製薬学的製品中での使用に適していることを意味する。 The term “pharmaceutically acceptable” means that the modified term is suitable for use in a pharmaceutical product.
哺乳類における上記で同定された状態の処置のための有効性を決定するために用いられ
る周知のアッセイに基づき、且つこれらの結果をこれらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量を、それぞれの所望の適応症の処置に関して容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分（例えば化合物）の量は、用いられる特定の化合物及び投薬量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
Based on well-known assays used to determine the efficacy for treatment of the above-identified conditions in mammals and comparing these results with the results of known drugs used to treat these conditions Thus, an effective dose of the compounds of the present invention can be readily determined for each desired indication treatment. The amount of active ingredient (eg, compound) to be administered in one treatment of these conditions depends on the particular compound and dosage unit used, the mode of administration, the duration of treatment, the age and sex of the patient being treated and the treatment. It can vary widely according to considerations such as the nature and extent of the condition being performed.
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日当たり体重の１ｋｇにつき約０．０００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは体重の１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。単位投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日に１回もしくはそれより多く投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための毎日の投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸的投薬量管理は、全体重の１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであることができる。経皮的濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量を保持するのに必要な濃度であることができる。 The total amount of active ingredient to be administered can generally range from about 0.0001 mg / kg to about 200 mg / kg body weight per day, preferably from about 0.01 mg / kg to about 200 mg / kg body weight. A unit dosage can contain from about 0.05 mg to about 1500 mg of active ingredient, and can be administered one or more times per day. Daily dosages for administration by infusion, including intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral infusions, and use of infusion techniques can be from about 0.01 to about 200 mg / kg. Daily rectal dosage management can be 0.01-200 mg / kg of total body weight. The transdermal concentration can be that required to maintain a daily dosage of 0.01 to 200 mg / kg.
もちろん、それぞれの患者のための特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。所望の処置の様式及び本発明の化合物の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者により突き止められ得る。 Of course, the specific initial and continuing dosage management for each patient will depend on the nature and severity of the condition as determined by the treating physician, the activity of the particular compound used, the age of the patient, the patient's diet, It will vary according to time, route of administration, rate of drug excretion, drug combination, and the like. The desired mode of treatment and number of doses of the compound of the present invention can be ascertained by those skilled in the art using routine treatment tests.
本発明の化合物を、必要のある患者に適切に調製された製薬学的組成物において投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要があるヒトを含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び治療的に有効な量の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の治療的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。例えば即時及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物、経口用、非経口用、局所用などを含む有効な通常の投薬単位形態物を用い、製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本明細書に記載される化合物を投与することができる。 The compounds of the present invention can be used to achieve a desired pharmacological effect by administration in a suitably prepared pharmaceutical composition to a patient in need thereof. For purposes of the present invention, a patient is a mammal, including a human in need of treatment for a particular condition or disease. Accordingly, the present invention includes a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. A pharmaceutically acceptable carrier is relatively non-toxic and harmless to the patient at a concentration consistent with the active activity of the active ingredient and any side effects that can be attributed to the carrier do not impair the beneficial effects of the active ingredient. It is such a carrier. A therapeutically effective amount of a compound is that amount which produces a result or affects the particular condition being treated. Effective conventional dosage unit forms, including, for example, immediate and timed release preparations, oral, parenteral, topical, etc., are used herein together with a pharmaceutically acceptable carrier. Can be administered.
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態物はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。 For oral administration, the compounds can be prepared into solid or liquid preparations such as capsules, pills, tablets, troches, lozenges, melts, powders, solutions, suspensions or emulsions. Can be prepared according to methods known in the art for the production of pharmaceutical compositions. The solid unit dosage form can be a capsule, which is a conventional hard- or soft-shell gelatin type containing, for example, surfactants, lubricants, and inert fillers such as lactose, sucrose, calcium phosphate and corn starch. Can be.
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム；錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口用液体投薬形態物において用い
るのに適した賦形剤には、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、糖又は両方でコーティングすることができる。
In other embodiments, binders such as gum arabic, corn starch or gelatin; disintegrants intended to aid tablet breakage and dissolution following administration, such as potato starch, alginic acid, corn starch and guar gum; tablet granulation flow Lubricants intended to improve the adhesion of the tablet material to the surface of the tablet die and punch, such as talc, stearic acid or magnesium stearate, calcium or zinc; dyes; colorants; and aesthetics of the tablets Tableting the compounds of the invention using conventional tablet bases such as lactose, sucrose and corn starch in combination with flavors intended to enhance the quality and make the tablet acceptable to the patient Can do. Excipients suitable for use in oral liquid dosage forms include diluents such as water, with or without the addition of pharmaceutically acceptable surfactants, suspending agents or emulsifiers. And alcohols such as ethanol, benzyl alcohol and polyethylene alcohol. Various other materials can be present as coatings or to otherwise modify the physical form of the dosage unit. For instance, tablets, pills, or capsules can be coated with shellac, sugar or both.
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。 Dispersible powders and granules are suitable for the preparation of an aqueous suspension. They provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are represented by those already mentioned above. Additional excipients may also be present, for example sweetening, flavoring and coloring agents such as those mentioned above.
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。 The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase can be a vegetable oil, for example liquid paraffin or a mixture of vegetable oils. Suitable emulsifiers are (1) naturally occurring gums such as gum arabic and tragacanth, (2) naturally occurring phosphatides such as soy and lecithin, (3) esters or partial esters derived from fatty acids and anhydrous hexitol. For example, sorbitan monooleate and (4) condensation products of the partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion can also contain sweetening and flavoring agents.
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油；あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。 Oily suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil; or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Suspending agents are one or more preservatives such as ethyl p-hydroxybenzoate or n-propyl; one or more colorants; one or more flavors; and one or more Sweetening agents such as sucrose or saccharin can also be included.
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキシル剤を調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。 Syrups and elixirs can be prepared with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent and a preservative, flavoring and coloring agents.
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。 Administration of the compounds of the invention parenterally, ie subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperitoneally, as an injectable dosage of the compound in a physiologically acceptable diluent together with a pharmaceutical carrier. The carrier can be water, saline, aqueous dextrose and related sugar solutions; alcohols such as ethanol, isopropanol or hexadecyl alcohol; glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol; glycerol ketals such as 2,2-dimethyl- 1,1-dioxolane-4-methanol, ethers such as poly (ethylene glycol) 400; oils; fatty acids; fatty acid esters or glycerides; or aseptic liquids or mixtures of liquids such as acetylated fatty acid glycerides Pharmaceutically acceptable surface activity , For example, soap or detergent, suspending agent, such as pectin, carbomers, methylcellulose, not or added hydroxypropylmethylcellulose or carboxymethylcellulose, or emulsifying agents and other pharmaceutical additives are added.
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノー
ルアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
Examples of oils that can be used in the parenteral preparations of the present invention are of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, olive oil, petrolatum and mineral oil. Suitable fatty acids include oleic acid, stearic acid and isostearic acid. Suitable fatty acid esters are, for example, ethyl oleate and isopropyl myristate. Suitable soaps include fatty alkali metal, ammonium and triethanolamine salts; suitable detergents include cationic detergents such as dimethyldialkylammonium halides, alkylpyridinium halides and alkylamine acetates; anionic detergents such as alkyl, aryl And olefin sulfonates, alkyls, olefins, ethers and monoglyceride sulfates and sulfosuccinates; nonionic detergents such as fatty amine oxides, fatty acid alkanolamides and polyoxyethylene polypropylene copolymers; and amphoteric detergents such as alkyl-beta-aminopropio Nate and 2-alkylimidazoline quaternary ammonium salts and mixtures.
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有することができる。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。 The parenteral compositions of the present invention can typically contain from about 0.5% to about 25% by weight of the active ingredient in solution. Preservatives and buffering agents can also be used advantageously. In order to minimize or eliminate irritation at the site of infusion, such compositions may contain non-ionic surfactants having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of about 12 to about 17. it can. The amount of surfactant in such formulations ranges from about 5% to about 15% by weight. The surfactant can be a single component having the above HLB or can be a mixture of two or more components having the desired HLB.
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成する疎水性塩基とのエチレンオキシドの高分子量付加物である。 Examples of surfactants used in parenteral formulations are polyethylene sorbitan fatty acid ester types such as sorbitan monooleate and high molecular weight adducts of ethylene oxide with hydrophobic bases formed by condensation of propylene oxide and propylene glycol.
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。 The pharmaceutical compositions can be in the form of a sterile injectable aqueous suspension. Such suspending agents follow known methods and are suitable dispersing or wetting agents and suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and gum arabic; natural Derived from phosphatides present in water such as lecithin, condensation products of alkylene oxide and fatty acids such as polyoxyethylene stearate, condensation products of ethylene oxide and long chain aliphatic alcohols such as heptadecaethyleneoxycetanol, ethylene oxide and fatty acids and hexitol Products derived from partial esters, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate or ethylene oxide with fatty acids and anhydrous hexitol Condensation products of the partial specific esters, such may be prepared using a dispersing or wetting agents may be a polyoxyethylene sorbitan monooleate.
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。 The sterile injectable preparation can also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent. Diluents and solvents that can be used are, for example, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are usually used as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. It can also be used in the preparation of injectable fatty acids such as oleic acid.
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤（例えば化合物）を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。 The compositions of the invention can also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions are prepared by mixing the drug (eg, compound) with a suitable non-irritating excipient that is solid at room temperature but liquid at the rectal temperature, and therefore melts in the rectum to release the drug. Can be done. Such materials are, for example, cocoa butter and polyethylene glycol.
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる
。
Other formulations used in the methods of the invention employ transdermal delivery devices (“patches”). Such transdermal patches can be used to infuse the compound of the invention continuously or discontinuously in controlled amounts. The construction and use of transdermal patches for the delivery of pharmaceutical agents is well known in the art (eg, US Pat. No. 5,023,252, the contents of which are incorporated herein by reference). See the description). Such patches can be configured for continuous, pulsed or on-demand delivery of pharmaceutical agents.
機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。 It may be desirable or necessary to introduce the pharmaceutical composition to the patient via a mechanical delivery device. The construction and use of mechanical delivery devices for the delivery of pharmaceutical agents is well known in the art. For example, direct methods for administering a drug directly to the brain typically involve placing a drug delivery catheter within the patient's ventricular system to bypass the blood-brain barrier. One such implantable delivery system used to deliver drugs to specific anatomical regions of the body is described in US Pat. No. 5,011, the contents of which are incorporated herein by reference. 472, which is incorporated herein by reference.
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。本発明の組成物のいずれをも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、又は他の適した防腐剤により防腐することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。 The compositions of the present invention can also contain other conventional pharmaceutically acceptable compounding ingredients, commonly referred to as carriers or diluents, as needed or desired. Any of the compositions of the present invention can be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid or by other suitable preservatives. Conventional methods for the preparation of such compositions in suitable dosage forms can be used.
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えばこれらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；ならびにアルカリ性化剤、例えばこれらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる。 Commonly used pharmaceutical ingredients that can be used to appropriately prepare the composition for its intended route of administration include: acidifying agents such as, but not limited to, acetic acid, citric acid, fumaric acid, Hydrochloric acid, nitric acid; and alkalinizing agents such as, but not limited to, aqueous ammonia, ammonium carbonate, diethanolamine, monoethanolamine, potassium hydroxide, sodium borate, sodium carbonate, sodium hydroxide, triethanolamine, trolamine It is.
他の製薬学的成分には、例えば吸着剤（例えば粉末セルロース及び活性炭）；エアゾールプロペラント（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば窒素及びアルゴン）；抗菌・カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合材料（例えばブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物）；保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水）；キレート化剤（例えばエデテート二ナトリウム及びエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒｅｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤）；透明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル封入剤（例えばゼラチン及び酢酸フタル酸セルロース）；風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリン）；保湿剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトール）；研和剤（例えば鉱油及びグリセリン
）；油（例えばアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油）；軟膏基剤（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏）；浸透増進剤（経皮送達）（例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレア）；可塑剤（例えばフタル酸ジエチル及びグリセリン）；溶媒（例えばアルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水）；硬化剤（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋）；座薬基剤（例えばココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロース）；錠剤抗−接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予備ゼラチン化デンプン）；錠剤及びカプセル希釈剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプン）；錠剤滑り剤（例えばコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤滑択剤（例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えばカルナバ蝋及び白蝋）；増粘剤（例えば密蝋、セチルアルコール及びパラフィン）；等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えばデキストロース及び塩化ナトリウム）；粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）が含まれるがこれらに限られない。
Other pharmaceutical ingredients include, for example, adsorbents (eg, powdered cellulose and activated carbon); aerosol propellants (eg, carbon dioxide, CCl 2 F 2 , F 2 ClC—CClF 2 and CClF 3 ); air displacement agents (eg, nitrogen) Antibacterial / fungal preservatives (for example, benzoic acid, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben, sodium benzoate); antimicrobial preservatives (for example, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol) Cetylpyridinium chloride, chlorobutanol, phenol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate and thimerosal); antioxidants (eg ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, Hydroxy hydroxytoluene, hypophosphorous acid, monothioglycerol, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite); binding materials (eg block polymers, natural and synthetic rubbers) Polyacrylates, polyurethanes, silicones and styrene-butadiene copolymers); buffering agents (for example potassium metaphosphate, monobasic potassium phosphate, sodium acetate, anhydrous sodium citrate and sodium citrate dihydrate); ) (Eg acacia syrup, aromatic syrup, aromatic elixir, cherry syrup, cocoa syrup, orange syrup, syrup, corn oil, mineral oil, peanut oil, sesame oil, antibacterial sodium chloride Chelating agents (eg edetate disodium and edetic acid); colorants (eg FD & C Red No. 3, FD & C Red No. 20, FD & C Yellow No. 6, FD & C Blue No) .2, D & C Green No. 5, D & C Orange No. 5, D & C Red No. 8, caramel and ferric oxide red); clearing agents (eg bentonite); emulsifiers (but not limited to gum arabic, cetomacrogol) (Cetomacrogor), cetyl alcohol, glyceryl monostearate, lecithin, sorbitan monooleate, polyethylene 50 stearate); encapsulants (eg gelatin and cellulose acetate phthalate); flavors (eg anise oil, cinnamon oil, cocoa, mentor) Moisturizers (eg glycerin, propylene glycol and sorbitol); emollients (eg mineral oil and glycerin); oils (eg arachis oil, mineral oil, olive oil, peanut oil, sesame oil and vegetable oil); Ointment bases (eg lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycol ointment, petrolatum, hydrophilic petrolatum, white ointment, yellow ointment and rose water ointment); penetration enhancers (transdermal delivery) (eg monohydroxy or polyhydroxy alcohol, Saturated or unsaturated fatty alcohols, saturated or unsaturated fatty esters, saturated or unsaturated dicarboxylic acids, essential oils, phosphatidyl derivatives, cephalins, terpenes, amides, ethers, ketones and ureas); plasticizers (eg diethyl phthalate and glycerin) Solvents (eg alcohol, corn oil, cottonseed oil, glycerin, isopropyl alcohol, mineral oil, oleic acid, peanut oil, purified water, water for injection, sterile water for injection and sterile water for irrigation); curing agents (eg cetyl alcohol, Cetyl ester wax, microcrystalline wax, paraffin, stearyl alcohol, white wax and yellow wax); suppository base (eg cocoa butter and polyethylene glycol (mixture)); surfactant (eg benzalkonium chloride, nonoxynol 10, ox Toxinol 9, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate and sorbitan monopalmitate); suspending agents (eg agar, bentonite, carbomer, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydride) Sweeteners such as aspartame, dextrose, glycerine, mannitol, propylene glycol, sodium saccharin, sorbitol and sucrose); tablet anti-adhesives (eg magnesium stearate and Tablet binders (eg gum arabic, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, compressible sugar, ethylcellulose, gelatin, liquid glucose, methylcellulose, povidone and pregelatinized starch); tablets and capsule diluents (eg Dibasic calcium phosphate, kaolin, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose Powdered cellulose, precipitated calcium carbonate, sodium carbonate, sodium phosphate, sorbitol and starch); tablet coatings (eg liquid glucose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate and shellac) Tablet direct compression excipients (eg dibasic calcium phosphate); tablet disintegrants (eg alginic acid, carboxymethylcellulose calcium, microcrystalline cellulose, polacrilin potassium, sodium alginate, sodium starch glycolate and starch); Eg colloidal silica, corn starch and talc); tablet lubricants (eg calcium stearate, magnesium stearate) Tablets / capsule opacifiers (eg titanium dioxide); tablet abrasives (eg carnauba wax and white wax); thickeners (eg beeswax, cetyl alcohol and paraffin); Tonicity agents (eg, dextrose and sodium chloride); viscosity improvers (eg, alginic acid, bentonite, carbomer, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, povidone, sodium alginate and tragacanth); and wetting agents (eg, heptadecaethyleneoxysetanol) , Lecithin, polyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitol monooleate and polyoxyethylene stearate).
本明細書に記載される化合物を単独の製薬学的薬剤として、又は１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない不利な影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−肥満薬と、又は既知の抗糖尿病薬もしくは他の適応症の薬（ｏｔｈｅｒ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）などとならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。 The compounds described herein can be administered as a single pharmaceutical agent or in combination with one or more other pharmaceutical agents, where the combination is unacceptable adverse effect Does not cause. For example, the compounds of the present invention can be combined with known anti-obesity drugs, or with known anti-diabetic drugs or other indication agents, and the like and mixtures and combinations thereof.
本明細書に記載される化合物を、遊離の塩基の形態もしくは組成物中で、研究及び診断において、あるいは分析の参照標準などとして用いることもできる。従って本発明は、不活性担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物又はその塩もしくはエス
テルの有効量を含む組成物を包含する。不活性担体は、担持されるべき化合物と相互作用せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与えるいずれかの材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
The compounds described herein can also be used in the form or composition of the free base, in research and diagnosis, or as a reference standard for analysis. Accordingly, the present invention includes compositions comprising an inert carrier and an effective amount of a compound or salt or ester thereof identified by the methods described herein. An inert carrier is any material that does not interact with the compound to be supported and that provides support, means of transport, bulk, traceable materials, etc. to the compound to be supported. An effective amount of a compound is that amount which produces a result or influences the particular method being performed.
皮下、静脈内、筋肉内などのために適した調剤；適した製薬学的担体；ならびに調製及び投与のための方法は、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより準備され得る（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００年を参照されたい）。 Formulations suitable for subcutaneous, intravenous, intramuscular, etc .; suitable pharmaceutical carriers; and methods for preparation and administration can be prepared by any of the methods well known in the art (eg Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20th edition, 2000).
本明細書に記載される本発明を例示するために以下の実施例を示すが、それはいかようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。 The following examples are presented to illustrate the invention described herein, but should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.
カプセル調剤
カプセル調剤を：
本発明の化合物 １０ｍｇ
デンプン １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
から調製する。
Capsule dispensing capsule dispensing:
10 mg of the compound of the present invention
Starch 109mg
Magnesium stearate 1mg
Prepare from
成分を配合し、適した網篩（ｍｅｓｈ ｓｉｅｖｅ）を通過させ、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。 The ingredients are blended and passed through a suitable mesh sieve and filled into hard gelatin capsules.
錠剤調剤
錠剤を：
本発明の化合物 ２５ｍｇ
セルロース、微結晶性 ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素 １０ｍｇ
ステアリン酸 ５．０ｍｇ
から調製する。
Tablet preparation Tablets:
25 mg of the compound of the present invention
Cellulose, microcrystalline 200mg
Colloidal silicon dioxide 10mg
Stearic acid 5.0mg
Prepare from
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。適した水性及び非−水性コーティングを適用して、より口に合うようにするか、優美さ及び安定性を向上させるか、又は吸収を遅らせることができる。 The ingredients are mixed and compressed to form a tablet. Appropriate aqueous and non-aqueous coatings can be applied to make it more palatable, improve grace and stability, or delay absorption.
無菌静脈内用溶液
無菌の注入可能な水を用いて本発明の所望の化合物のあるｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、必要ならｐＨを調整する。投与のために無菌の５％デキストロースを用いて溶液を希釈し、静脈内輸液として投与する。
Sterile intravenous solution Prepare a mg / mL solution of the desired compound of the invention using sterile injectable water and adjust pH if necessary. For administration, the solution is diluted with sterile 5% dextrose and administered as an intravenous infusion.
筋肉内用懸濁剤
以下の筋肉内用懸濁剤を調製する：
本発明の化合物 ５０μｇ／ｍＬ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５ｍｇ／ｍＬ
ＴＷＥＥＮ ８０ ４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム ９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール ９ｍｇ／ｍＬ
Intramuscular suspensions Prepare the following intramuscular suspensions:
Compound of the present invention 50 μg / mL
Sodium carboxymethylcellulose 5mg / mL
TWEEN 80 4mg / mL
Sodium chloride 9mg / mL
Benzyl alcohol 9mg / mL
懸濁剤を筋肉内に投与する。 Suspension is administered intramuscularly.
硬質殻カプセル
標準的な２部構成（ｔｗｏ−ｐｉｅｃｅ）硬質ガランチン（ｇａｌａｎｔｉｎｅ）カプセルのそれぞれに粉末の活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
Hard Shell Capsules Multiple units by filling each standard two-piece hard galantine capsule with powdered active ingredient, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate Prepare capsules.
軟質ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
Soft gelatin capsules A mixture of active ingredients in digestible oils such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil is prepared and poured into molten gelatin by a capacitive pump to form soft gelatin capsules containing the active ingredients. The capsule is washed and dried. The active ingredient can be dissolved in a mixture of polyethylene glycol, glycerin and sorbitol to prepare a water miscible drug mixture.
即時放出型錠剤／カプセル
これらは、通常の及び新規な方法により作られる固体の経口的投薬形態物である。これらの単位は、薬剤の即時溶解及び送達のために水なしで経口的に摂取される。糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中で活性成分を混合する。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固化して、固体の錠剤又はカプセルにする。薬剤化合物を粘弾性及び熱弾性糖ならびにポリマー又は泡起性成分と一緒に圧縮し、水なしの即時放出を目的とする多孔質マトリックスを調製することができる。
Immediate release tablets / capsules These are solid oral dosage forms made by conventional and novel methods. These units are taken orally without water for immediate dissolution and delivery of the drug. The active ingredient is mixed in a liquid containing ingredients such as sugar, gelatin, pectin and sweeteners. These liquids are solidified by freeze drying and solid state extraction methods into solid tablets or capsules. The drug compound can be compressed together with viscoelastic and thermoelastic sugars and a polymer or foaming component to prepare a porous matrix intended for immediate release without water.
本明細書に示される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に変更及び修正を成し得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかでなければならない。 It should be apparent to those skilled in the art that changes and modifications can be made to the present invention without departing from the spirit or scope of the invention as set forth herein.
生物学的評価
本発明をより良く理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示の目的のみのためであり、いかようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。本明細書で挙げられるすべての公開文献は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
Biological Evaluation The following examples are provided so that the invention might be better understood. These examples are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. All published documents cited in this specification are incorporated herein by reference in their entirety.
当該技術分野において周知の試験管内、生体外及び生体内アッセイを介し、本発明の化合物の活性の立証を行なうことができる。例えば糖尿病及び関連障害、例えばシンドロームＸ、耐糖能障害、空腹時グルコース障害及び高インスリン血症の処置のための製薬学的薬剤の有効性を立証するために、以下のアッセイを用いることができる。 The activity of the compounds of the present invention can be verified through in vitro, in vitro and in vivo assays well known in the art. For example, the following assays can be used to demonstrate the effectiveness of pharmaceutical agents for the treatment of diabetes and related disorders such as syndrome X, impaired glucose tolerance, fasting glucose disorder and hyperinsulinemia.
試験管内アッセイ
分散されたラットの島細胞からのインスリン分泌
複数の本発明の化合物により媒介される分散されたラットの島のインスリン分泌を以下の通りに測定した。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）から単離された島を、コラーゲナーゼを用いて消化した。分散された島細胞をトリプシンで処理し、９６Ｖ−底プレート中に播種し、ペレット化した。次いで細胞を、本発明の化合物を含むかもしくは含まない倍地中で終夜培養した。培地を吸引し、３ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を用い、細胞を３７℃で３０分間予備−インキュベーションした。予備−インキュベーション緩衝液を除去し、化合物を含むかもしくは含まない適したグルコース濃度（例えば８ｍＭ）を含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を用い、細胞を３７℃で適した時間インキュベーションした。いくつかの研究では、適した濃度のＧＬＰ−１又はフォルスコリンも含んだ。上澄み液の一部を取り出し、そのインスリン含有量をＳＰＡにより測定した。結果を当該分野における標準的な習慣に従って、「フォールドオーバーコントロール（ｆｏｌｄ ｏｖｅｒ
ｃｏｎｔｒｏｌ）」（ＦＯＣ）として表した。実施例６、９、１９、２２、２３、２８、２９、４１、４３、５４、６３、６５、６７、６８、７１、７４、７５、８２、９２、９３、９４、９８、１０３、１０４、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１３０、１３１、１３３、１３４、１３６〜１４０、１４４、１４５、１４７〜１４９、１５１〜１５３、１６４、１６６〜１７１、１７５〜１７８、１８０〜１８２、１８４〜１８８、１９８〜２０１及び２０３〜２０５の化合物をこのアッセイで調べ、それらは０．８〜６．８ＦＯＣの範囲内の結果を示した。
In vitro assay Insulin secretion from dispersed rat islet cells Insulin secretion in dispersed rat islets mediated by multiple compounds of the invention was measured as follows. Islets isolated from male Sprague-Dawley rats (200-250 g) were digested with collagenase. Dispersed islet cells were treated with trypsin, seeded in 96V-bottom plates and pelleted. The cells were then cultured overnight in medium with or without a compound of the invention. The medium was aspirated and the cells were pre-incubated for 30 minutes at 37 ° C. with Krebs-Ringer-HEPES buffer containing 3 mM glucose. Pre-incubation buffer was removed and cells were incubated at 37 ° C. for a suitable time with Krebs-Ringer-HEPES buffer containing a suitable glucose concentration with or without compound (eg, 8 mM). Some studies also included appropriate concentrations of GLP-1 or forskolin. A portion of the supernatant was removed and its insulin content was measured by SPA. The results are in accordance with standard practice in the field according to “fold over control”.
control) ”(FOC). Examples 6, 9, 19, 22, 23, 28, 29, 41, 43, 54, 63, 65, 67, 68, 71, 74, 75, 82, 92, 93, 94, 98, 103, 104, 111, 112, 113, 114, 115, 130, 131, 133, 134, 136-140, 144, 145, 147-149, 151-153, 164, 166-171, 175-178, 180-182, 184- 188, 198-201 and 203-205 compounds were tested in this assay and they showed results in the range of 0.8-6.8 FOC.
生体内アッセイ
ラットにおける腹腔内グルコース耐性への化合物の効果
経口的胃管栄養（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）を介して投与される場合の４種の本発明の化合物の生体内活性をラットにおいて調べた。終夜断食させたラットに、経口的投薬量のビヒクル標準又は化合物を与えた。３時間後、基礎血液グルコースを測定し、ラットに２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内に与えた。１５、３０及び６０分後に血液グルコースを再び測定した。この試験における活性は、ＩＰＧＴＴ（腹腔内グルコース耐性試験）後の、ビヒクルに対して相対的な血液グルコースレベルの低下の発見により示される。試験化合物は活性であることが見出された。
In vivo assay Effect of compounds on intraperitoneal glucose tolerance in rats In vivo activity of four compounds of the present invention when administered via oral gavage in rats It was. Rats fasted overnight were given an oral dosage of vehicle standard or compound. Three hours later, basal blood glucose was measured and rats were given 2 g / kg glucose intraperitoneally. Blood glucose was measured again after 15, 30 and 60 minutes. Activity in this test is demonstrated by the discovery of a decrease in blood glucose levels relative to the vehicle after IPGTT (intraperitoneal glucose tolerance test). The test compound was found to be active.
標的同定
生物学的標的の同定のための式（Ｉ）の化合物の使用
本発明の式（Ｉ）の化合物は、インスリン分泌の機能的反応を行なうそれらに関連する生物学的標的（例えば核酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質又は他の分子）の同定にも有用である。本発明の化合物により調節されるそのような標的又はタンパク質分子をいくつかの手段により同定することができる。
Target identification Use of compounds of formula (I) for the identification of biological targets The compounds of formula (I) of the present invention are related to biological targets associated with them that carry out a functional response of insulin secretion. It is also useful for identification (eg nucleic acids, peptides, polypeptides, proteins, carbohydrates, lipids or other molecules). Such targets or protein molecules that are modulated by the compounds of the present invention can be identified by several means.
例えば１つのそのような標的同定法を、当該技術分野において周知のホトアフィニティーラベリング法により行なうことができる。そのような方法では、光活性基、例えばベンゾイルフェニル基を含有する式（Ｉ）の化合物を製造し、さらにトリチウムのような放射性同位体で標識する。 For example, one such target identification method can be performed by photoaffinity labeling methods well known in the art. In such a method, a compound of formula (I) containing a photoactive group such as a benzoylphenyl group is prepared and further labeled with a radioisotope such as tritium.
次いでこのプローブ分子を、標的ではないかと思われるものを含有する膵臓ベータ−細胞ライセートホモジネート（又はいずれかの生物学的試料、例えば生物（例えば哺乳類）からかあるいは生物の構成成分（例えば細胞、生物組織もしくは体液（ｆｌｕｉｄ））、細胞系又は組織培養試料から得られる試料；あるいは試料は組織又はそれからの細胞を含むがこれに限られない患者に由来する試料であることができる）と接触させ、プローブ分子と標的タンパク質を会合させるのに十分な時間インキュベーションし、次いでプローブ分子の光活性基の波長における光を用いて混合物を照射する。次いで照射の結果として共有結合したタンパク質及びプローブ分子を、標準的な方法を用いて精製し、それはプローブ／標的複合体をライセート混合物の残りから区別する手段としてのその放射性により助長される。次いで当該技術分野において十分に記述されている方法を用い、精製されたタンパク質（プローブ／標的複合体）の同定を行なう（例えばＤｏｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．著，Ｔｉｂｔｅｃｈ．１８：２０００年，６４−７７を参照されたい）。 This probe molecule is then transferred from a pancreatic beta-cell lysate homogenate (or from any biological sample, eg, an organism (eg, a mammal) or a component of an organism (eg, a cell, an organism) A sample obtained from a tissue or fluid), cell line or tissue culture sample; or the sample can be a sample derived from a patient including, but not limited to, tissue or cells therefrom), Incubate for a time sufficient to associate the probe molecule with the target protein, and then irradiate the mixture with light at the wavelength of the photoactive group of the probe molecule. The protein and probe molecules covalently bound as a result of irradiation are then purified using standard methods, which are aided by their radioactivity as a means of distinguishing the probe / target complex from the rest of the lysate mixture. The purified protein (probe / target complex) is then identified using methods well described in the art (eg, Dorman, et al., Tibtech. 18: 2000, 64-77). See).
インスリン分泌の機能的反応を行なう生物学的標的を同定するために式（Ｉ）の化合物を用いる他の方法は、いわゆる薬剤「プル−ダウン（ｐｕｌｌ−ｄｏｗｎ）」実験である（例えばＧｒａｖｅｓ，ｅｔ ａｌ．著，Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：２００３年，１−２４を参照されたい）。化学的カップリングに適した官能基（例えばカルボン酸基、アミノ基、アルコール基）を含有する式（Ｉ）の化合物を、適切に反応性のリンカー基を含有する商業的に入手可能なポリマー（樹脂）にカップリングさせることができる。例えばアミノリンカーを含有するポリマービーズを、Ｘ＝ＣＯＯＨである式（Ｉ
）の化合物と反応させてアミドを形成することができ、該アミドはポリマービーズに結合し、かくして固定される。固定された式（Ｉ）の化合物を含有するポリマービーズを次いで、ポリマービーズをライセートと接触させ、標的タンパク質がポリマーと複合体を形成するのに十分な時間インキュベーションし、非結合タンパク質材料をポリマーから除去し、そして結合したタンパク質をポリマーから切断することにより、適した膵臓ベータ−細胞組織ライセートのための餌（ｂａｉｔ）として用いることができる。かくして精製された問題のタンパク質標的を次いで、当該技術分野において周知の方法を用いて質量分析により同定することができる（例えばＫｉｍ，ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６：２００３年，２９９−３０４を参照されたい）。
Another method of using compounds of formula (I) to identify biological targets that carry out a functional response of insulin secretion is the so-called drug “pull-down” experiment (eg Graves, et al., Rec. Prog. Horm. Res. 58: 2003, 1-24). Compounds of formula (I) containing functional groups suitable for chemical coupling (eg carboxylic acid groups, amino groups, alcohol groups) can be converted into commercially available polymers containing appropriately reactive linker groups ( Resin). For example, a polymer bead containing an amino linker is represented by the formula (I
) To form amides which bind to the polymer beads and are thus immobilized. The polymer beads containing the immobilized compound of formula (I) are then contacted with the lysate and incubated for a time sufficient for the target protein to form a complex with the polymer to remove unbound protein material from the polymer. By removing and cleaving the bound protein from the polymer, it can be used as a bait for a suitable pancreatic beta-cell tissue lysate. The protein target in question thus purified can then be identified by mass spectrometry using methods well known in the art (eg, Kim, et al., Biochem. Mol. Biol. 36: 2003, 299). -304).
上記の明細書において挙げられたすべての公開文献及び特許は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。記載した本発明の組成物及び方法の種々の修正及び変更は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、当該技術分野における熟練者に明らかであろう。本発明を特定の好ましい態様と関連して記載してきたが、特許請求される本発明はそのような特定の態様に不当に制限されるべきでないことが理解されねばならない。事実、本発明を行なうための上記の様式の種々の修正は、分子生物学の分野又は関連する分野における熟練者に明らかであり、上記の請求項の範囲内であることが意図されている。当該技術分野における熟練者は、慣例的な実験以上のものを用いずに、本明細書に記載される本発明の特定の態様への多くの同等事項を認識するか、又は突き止めることができるであろう。そのような同等事項は、前記の請求項に包含されることが意図されている。 All publications and patents mentioned in the above specification are incorporated herein by reference. Various modifications and variations of the described compositions and methods of the invention will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope and spirit of the invention. Although the invention has been described in connection with specific preferred embodiments, it should be understood that the invention as claimed should not be unduly limited to such specific embodiments. In fact, various modifications of the above-described manner for carrying out the invention will be apparent to those skilled in the field of molecular biology or related fields, and are intended to be within the scope of the following claims. Those skilled in the art can recognize or locate many equivalents to the specific embodiments of the invention described herein without using more than routine experimentation. I will. Such equivalents are intended to be encompassed by the following claims.
Claims (22)
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジル
であり、
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
場合によりハロゲン及び／又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、１
，３−ベンゾジオキソラン、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３は芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＳＯ２ＮＨＲ７であり；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は
ＳＯ２−フェニル
であり、該フェニルは場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又はメチルであり；そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
のアニリノピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容され得る塩。 Formula (I)
R is H or (C 1 -C 2 ) alkyl;
R 1 is H,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, optionally substituted with at most 2 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) alkyl, CF 3 and halo,
(C 1 -C 3 ) haloalkyl or optionally halo,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 6) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl or pyridyl, which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of nitro and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 2 is H,
Halo,
(C 1 -C 6) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) can be substituted by halogen and / or one (C 1 -C 4) alkoxy optionally haloalkyl or (C 1 -C 4) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
Halo,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl, which may be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) acyl and benzoyl;
, 3-benzodioxolane, pyridyl or pyrimidyl,
R 3 represents an aromatic 5- or 6-membered heteroaryl ring, which may optionally be fused to phenyl, said heterocycle or fused heterocycle optionally being (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Can be substituted with up to 3 substituents selected from halo and cyano,
However,
a) when R 3 is unsubstituted pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 is other than H or methyl;
b) When R 3 is unsubstituted 2-pyridyl, R and R 2 are H, X is CO 2 H, n is 2 and both R 4 groups are F, R 1 is ethyl And c) when R 3 is 6-methyl-2-pyridyl or 4,6-dimethyl-2-pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 Is other than methyl,
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1, 2 or 3;
X is CO 2 R 8 , CONR 5 R 6 or SO 2 NHR 7 ;
R 5 is H,
(C 1 -C 4 ) alkyl or SO 2 -phenyl, where the phenyl is optionally halo,
(C 1 -C 4 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 1 -C 4) alkoxy,
Can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) haloalkyl and (C 1 -C 3 ) haloalkoxy,
R 6 is H or (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 7 is H or methyl; and R 8 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl]
Or an pharmaceutically acceptable salt thereof.
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ２がＨ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
場合により
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるピリジル、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができるピリミジルあるいは
場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ３が場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここでＲ３上の該場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
より成る群から選ばれ、
そしてＲ３上の該場合による置換基の数は０、１又は２である
請求項１のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。 R 1 is H,
Optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C
6 ) alkyl,
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, optionally substituted with at most 2 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) alkyl, CF 3 and halo,
(C 1 -C 3 ) haloalkyl or optionally halo,
(C 1 -C 4 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl, which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of nitro and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 2 is H,
Halo,
(C 1 -C 6) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Optionally (C 1 -C 3) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Pyridyl, which may be substituted with at most two substituents selected from the group consisting of halo and (C 1 -C 4 ) alkyl;
Pyrimidyl optionally substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy or optionally (C 1 -C 4 ) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
Halo,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 4 ) phenyl which can be substituted with at most two substituents selected from the group consisting of acyl and benzoyl,
R 3 represents an optionally substituted pyridine, an optionally substituted pyridazine, an optionally substituted pyrimidine or an optionally substituted pyrazine, wherein And the optional substituent on R 3 is (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl and (C 1 -C 3) haloalkyl,
Selected from the group consisting of
The anilinopyrazole derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein the number of optional substituents on R 3 is 0, 1 or 2.
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
Ｒ２がＨ、
場合により
場合によりハロゲン及び／又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、１，３−ベンゾジオキソラン、ピリジル又はピリミジル
であり、そして
ＸがＣＯ２Ｒ８である
請求項１のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。 R 1 is H,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6 ) cycloalkyl which may optionally be substituted with up to 2 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) alkyl, CF 3 and halo or (C 1- C 3 ) haloalkyl,
R 2 is H,
If can optionally be substituted by halogen and / or one (C 1 -C 4) alkoxy by (C 1 -C 4) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
Halo,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
(C 1 -C 4 ) acyl and benzoyl are phenyl, 1,3-benzodioxolane, pyridyl or pyrimidyl which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of acyl and X is CO a 2 R 8 anilino pyrazole derivative or its salt according to claim 1.
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、
Ｒ２がＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
であり、
Ｒ３が芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
但し書きａ）、ｂ）及びｃ）はもはや適用されず、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；そして
ＸがＣＯ２Ｒ８である
請求項１のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。 R 1 is optionally halo,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 6) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl or pyridyl, which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of nitro and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 2 is H,
(C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,
R 3 represents an aromatic 5- or 6-membered heteroaryl ring, which may optionally be fused to phenyl, said heterocycle or fused heterocycle optionally being (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Can be substituted with up to 3 substituents selected from halo and cyano,
However, notes a), b) and c) are no longer applicable,
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
The anilinopyrazole derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein n = 0, 1, 2 or 3; and X is CO 2 R 8 .
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、
Ｒ２がＨ又は
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
であり、
Ｒ３が場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここでＲ３上の該場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
より成る群から選ばれ；
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２である
請求項４のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。 R 1 is optionally halo,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 6) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Cyano,
Phenyl or pyridyl, which can be substituted with up to two substituents selected from the group consisting of nitro and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 2 is H or (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 3 represents an optionally substituted pyridine, an optionally substituted pyridazine, an optionally substituted pyrimidine or an optionally substituted pyrazine, wherein And the optional substituent on R 3 is (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Selected from the group consisting of halo and cyano;
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
The anilinopyrazole derivative or a salt thereof according to claim 4, wherein n = 0, 1, or 2.
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ
より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２がＨであり；そして
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
である請求項５のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。 When R 1 is in the meta-position,
Halo,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
Phenyl substituted with one substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 3 -C 6 ) cycloalkoxy;
R 2 is H; and R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3) anilino pyrazole derivative or its salt according to claim 5 haloalkoxy, or halo.
Ｒ１がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又は
場合により
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ及び
シアノ
より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ２がＨ、
場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３が場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるピリジン、ピリミジン又はピラジンを示し、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２であり；そして
ＸがＣＯ２Ｒ８である
請求項１のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。 R is H;
R 1 is methyl, ethyl, tert-butyl, cyclopropyl or (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy, optionally
(C 1 -C 6) alkoxy,
(C 3 -C 6 ) cycloalkoxy (C 1 -C 3 ) haloalkyl (C 1 -C 3 ) phenyl which can be substituted with one substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 3 ) haloalkoxy and cyano ,
R 2 is H,
Optionally (C 1 -C 4) alkyl,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 4) alkoxy,
Halo,
(C 1 -C 3) haloalkoxy,
Phenyl, pyridyl or pyrimidyl, which can be substituted with at most two substituents selected from the group consisting of cyano and (C 1 -C 4 ) acyl,
R 3 is optionally (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with one (C 1 -C 4 ) alkoxy,
(C 3 -C 6) cycloalkyl,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
Represents pyridine, pyrimidine or pyrazine which can be substituted with at most two substituents selected from halo and cyano;
However,
a) when R 3 is unsubstituted pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 is other than methyl;
b) When R 3 is unsubstituted 2-pyridyl, R and R 2 are H, X is CO 2 H, n is 2 and both R 4 groups are F, R 1 is ethyl And c) when R 3 is 6-methyl-2-pyridyl or 4,6-dimethyl-2-pyridyl, R and R 2 are H, and X is CO 2 H, R 1 Is other than methyl,
R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl;
(C 1 -C 3) alkoxy,
(C 1 -C 3) haloalkyl,
(C 1 -C 3 ) haloalkoxy or halo,
n = 0, 1 or 2; and X is CO 2 R 8 .
ｇｌｕｃｏｓｅ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、低ＬＤＬレベル、心臓血管病、脳血管病、末梢血管病及び糖尿病の二次的原因である請求項９の方法。 The diabetes-related disorder is syndrome X, impaired glucose tolerance, fasting glucose disorder
10. The method of claim 9, which is a secondary cause of glycose), obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, low LDL levels, cardiovascular disease, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease and diabetes.
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