JP2009504746A - Cyclodextrin inclusion complex of factor Xa inhibitor - Google Patents

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Abstract

本発明は、第Ｘａ因子インヒビターであるラザキサバンまたはアピキサバン、置換β−シクロデキストリン（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤ）またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ）が好ましい）である可溶化剤、および水を含む、注射性第Ｘａ因子インヒビター製剤を提供する。本発明はまた、本発明の製剤を使用する、静脈血栓症、深部静脈血栓症、および急性冠症候群を予防または治療する方法を提供する。The present invention may be a factor Xa inhibitor razoxaban or apixaban, substituted β-cyclodextrin (preferably sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE-CD) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPB-CD)) An injectable factor Xa inhibitor formulation comprising a solubilizer and water is provided. The present invention also provides a method for preventing or treating venous thrombosis, deep vein thrombosis, and acute coronary syndrome using the formulations of the present invention.

Description

関連出願Related applications

本出願は、米国仮出願番号６０／７０９,０７７号（２００５年８月１７日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の優先権の利益を主張する。   This application claims the benefit of priority of US Provisional Application No. 60 / 709,077, filed August 17, 2005, which forms part of this specification.

本発明は、第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリン可溶化剤を含む第Ｘａ因子インヒビター製剤、置換β−シクロデキストリンを有する第Ｘａ因子インヒビター包接複合体、第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリンを含む注射製剤、並びに上記製剤を使用して、第Ｘａ因子を抑制しそして静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症および急性冠症候群を予防または治療するための方法に関する。   The present invention relates to a factor Xa inhibitor formulation comprising a factor Xa inhibitor and a substituted β-cyclodextrin solubilizer, a factor Xa inhibitor inclusion complex having a substituted β-cyclodextrin, a factor Xa inhibitor and a substituted β-cyclo Injectable formulations comprising dextrin and methods for inhibiting factor Xa and preventing or treating venous thromboembolism, deep venous thrombosis and acute coronary syndrome using the above formulations.

米国特許第６,３３９,０９９号は、アミノベンゾイソキサゾール：

Figure 2009504746
（以下、ラザキサバンと呼称する）
を開示し、これは、血液凝固酵素ヒト第Ｘａ因子を抑制し、従って静脈血栓塞栓症および深部静脈血栓症を予防または治療するのに有用である。 US Pat. No. 6,339,099 describes aminobenzoisoxazole:
Figure 2009504746
 (Hereafter referred to as razazaban)
Which inhibits blood clotting enzyme human factor Xa and is therefore useful for preventing or treating venous thromboembolism and deep vein thrombosis.

ラザキサバンは、ｐＨが増大するにつれて溶解度の減少を示すｐＨ依存性の溶解度を有する弱塩基である。ラザキサバンの中性形態および遊離塩基は極端に低い溶解度を有し、これは、室温のｐＨ ６．８で１μｇ／ｍＬ未満であると見積もられる。その上、塩酸塩形態のラザキサバンは、胃の媒体のｐＨが約１〜２である正常な胃のｐＨ条件で〜３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。   Razaxaban is a weak base with a pH-dependent solubility that shows a decrease in solubility with increasing pH. The neutral form of razoxaban and the free base have extremely low solubility, which is estimated to be less than 1 μg / mL at room temperature pH 6.8. In addition, the hydrochloride form of razoxaban has a solubility of ˜3 mg / mL at normal gastric pH conditions where the pH of the gastric medium is about 1-2.

ラザキサバンの予測されるボーラスヒト静脈内用量は約５０ｍｇである。実用的な注射用量（例えば、２０ｍＬ未満）を得るために、高薬物濃度（例えば、２．５ｍｇ／ｍＬ）を有する溶液が要求される。ラザキサバンの溶解度は、ｐＨを所望するｐＨの範囲（ｐＨ３〜１１）内に調節することによって要求されるレベルにまで増大することができないことが分かっている。このｐＨの範囲は、静脈内非経口の注射時での痛みを最小とするために所望され得る。   The expected bolus human intravenous dose of razaxaban is about 50 mg. In order to obtain a practical injectable dose (eg, less than 20 mL), a solution with a high drug concentration (eg, 2.5 mg / mL) is required. It has been found that the solubility of razoxaban cannot be increased to the required level by adjusting the pH within the desired pH range (pH 3-11). This pH range may be desirable to minimize pain during intravenous parenteral injection.

米国特許公開番号２００３／０１９１１１５ Ａ１（米国特許出願番号１０／２４５，１２２（２００２年９月１７日出願）を基礎とする）は、構造式：

Figure 2009504746
を有する、一連の第Ｘａ因子インヒビター（例えば、１−(４−メトキシフェニル)−７−オキソ−６−[４−(２−オキソ−１−ピペリジニル)フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド（以下、アピキサバンと呼称とする）を含む）を開示する。アピキサバンは弱塩基であり、そしてこれは難溶性（室温のｐＨ６．８で約１μｇ／ｍＬ未満）である。 U.S. Patent Publication No. 2003/0191115 A1 (based on U.S. Patent Application No. 10 / 245,122, filed September 17, 2002) has the structural formula:
Figure 2009504746
 A series of factor Xa inhibitors (eg 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-1-piperidinyl) phenyl] -4,5,6,7- Tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxamide (hereinafter referred to as apixaban) is disclosed. Apixaban is a weak base and it is poorly soluble (less than about 1 μg / mL at room temperature pH 6.8).

シクロデキストリンは、薬物の溶解度を増大する際の使用について知られる。それらは、疎水性分子との包接複合体を形成することによって機能する。不幸なことに、スザイトリー(J. Szejtli)による, Cyclodextrins in Drug Formulations: II章, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991によって開示されている通り、シクロデキストリン複合体形成が可能でないかあるいは顕著な利点を生じない多数の薬物が存在する。   Cyclodextrins are known for use in increasing the solubility of drugs. They function by forming inclusion complexes with hydrophobic molecules. Unfortunately, as disclosed by J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Chapter II, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991, cyclodextrin complex formation is not possible or significant. There are numerous drugs that do not produce benefits.

米国特許第５,１３４,１２７号および第５,３７６,６４５号（各々、ステラ(Stella)らによる）は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、および経口、鼻腔内または非経口の投与（例えば、静脈内および筋肉内を含む）のための水−不溶性薬物についての可溶化剤としてのそれらの使用を開示している。ステラらは、該水−不溶性薬物およびスルホニルアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の包接複合体、並びにそのものを含有する医薬組成物を開示している。開示されているスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の例は、β−シクロデキストリンのモノ−スルホブチルエーテルおよびβ−シクロデキストリンのモノスルホプロピルエーテルを含む。水−不溶性薬物の例は、２５行目で始まるカラム７に記載されている。   US Pat. Nos. 5,134,127 and 5,376,645 (according to Stella et al., Respectively) have sulfoalkyl ether cyclodextrin derivatives and oral, nasal or parenteral administration (eg intravenous Discloses their use as solubilizers for water-insoluble drugs (including intramuscular and intramuscular). Stella et al. Discloses an inclusion complex of the water-insoluble drug and a sulfonyl alkyl ether cyclodextrin derivative, and a pharmaceutical composition containing the complex. Examples of disclosed sulfoalkyl ether cyclodextrin derivatives include mono-sulfobutyl ether of β-cyclodextrin and monosulfopropyl ether of β-cyclodextrin. An example of a water-insoluble drug is described in column 7 starting at line 25.

キム(Kim)らによる米国特許第６,２３２,３０４号は、アリール−ヘテロ環の塩の包接複合体（例えば、シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（ＳＢＥ−ＣＤ）およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ））中のジプラジドン(ziprasidone)の酒石酸塩）、並びに経口および非経口の製剤中の該包接複合体の使用を開示する。   US Pat. No. 6,232,304 to Kim et al. Discloses inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts such as cyclodextrins (eg, β-cyclodextrin sulfobutyl ether (SBE-CD) and hydroxypropyl). Ziprasidone tartrate in β-cyclodextrin (HPB-CD)) and the use of the inclusion complex in oral and parenteral formulations.

ウエカマ(Uekama)らによる米国特許第５,９０４,９２９号は、薬物および可溶化剤としてのペルアシル化シクロデキストリンを含有する、経粘膜および経皮の医薬組成物を開示する。薬物の例としては、抗凝固剤（すなわち、ワルファリン）、および抗発作化合物（例えば、ルベツゾール(lubetuzole)またはそのオキシド、リルゾール、アプチガネル、エリプロディル、およびレマセミド）を含む。   U.S. Pat. No. 5,904,929 to Uekama et al. Discloses transmucosal and transdermal pharmaceutical compositions containing a drug and a peracylated cyclodextrin as a solubilizer. Examples of drugs include anticoagulants (ie, warfarin), and anti-seizure compounds (eg, lubetuzole or its oxide, riluzole, aptiganel, eliprodil, and remasemide).

マラー(Muller)らによる米国特許第６,４０７,０７９号は、難溶性および水−不安定性の薬物、並びにβ−シクロデキストリン誘導体から形成される包接化合物を開示する。マラーらは、薬物：β−シクロデキストリン誘導体のモル比率が約１：６〜約４：１、特に約１：２〜約１：１で使用することを開示する。   US Pat. No. 6,407,079 by Muller et al. Discloses inclusion compounds formed from poorly soluble and water-labile drugs and β-cyclodextrin derivatives. Maller et al. Disclose the use of a drug: β-cyclodextrin derivative molar ratio of about 1: 6 to about 4: 1, especially about 1: 2 to about 1: 1.

（発明の概要）
本発明によれば、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンまたはアピキサバン）および可溶化剤（これは、置換β−シクロデキストリンである）を含む製剤を供する。該置換ベータ−シクロデキストリンが該第Ｘａ因子インヒビターの溶解度を増大し、該第Ｘａ因子インヒビターの２．５ｍｇ／ｍＬ以上を含有する水性注射剤を容量が２０ｍＬ未満で十分に製剤化することが可能となり、１回ボーラス注射で５０ｍｇ以上の該第Ｘａ因子インヒビターを送達することが可能であることを見出した。 (Summary of Invention)
In accordance with the present invention, there is provided a formulation comprising a factor Xa inhibitor (eg, razoxaban or apixaban) and a solubilizer (which is a substituted β-cyclodextrin). The substituted beta-cyclodextrin increases the solubility of the factor Xa inhibitor, and an aqueous injection containing 2.5 mg / mL or more of the factor Xa inhibitor can be well formulated in a volume of less than 20 mL And found that 50 mg or more of the factor Xa inhibitor can be delivered by a single bolus injection.

驚きそして予期せぬことに、該第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンおよびアピキサバン）および置換β−シクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）は、該第Ｘａ因子インヒビターを筋肉部位まで許容し得る注射容量で送達する注射剤として製剤化することができることを見出した。   Surprisingly and unexpectedly, the factor Xa inhibitors (eg, razaxaban and apixaban) and substituted β-cyclodextrins (eg, sulfobutyl ether-β-cyclodextrin) tolerate the factor Xa inhibitors to muscle sites. It has been found that it can be formulated as an injection delivered in the resulting injection volume.

本明細書中で使用する該第Ｘａ因子インヒビターは、以下の属によって定義される。
Ａ属．
式：

Figure 2009504746
（式中、
Ｒ２は、アルキルまたはポリハロアルキルであり、ＣＦ３が好ましく；
Ｒ１は、アルキルであり、ＣＨ３が好ましく；そして、
Ｘは、ハロゲンであり、Ｆが好ましい）
の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩。 The factor Xa inhibitor as used herein is defined by the following genus:
Genus A.
formula:
Figure 2009504746
 (Where
R 2 is alkyl or polyhaloalkyl, preferably CF 3 ;
R 1 is alkyl, preferably CH 3 ; and
X is halogen and F is preferred)
And pharmaceutically acceptable salts thereof.

上記のＡ属は、米国特許第６,３３９,０９９号（これは、本明細書の一部を構成する）中に開示される化合物の属を包含し、そしてこれは、米国特許第６,３３９,０９９号中に開示されおよび／または包括的に包含される該第Ｘａ因子インヒビターを含む。   The above genus A includes the genus of compounds disclosed in US Pat. No. 6,339,099, which forms part of this specification, and includes US Pat. Including the Factor Xa inhibitors disclosed and / or encompassed in 339,099.

Ａ属内の本明細書中で使用するための好ましい第Ｘａ因子インヒビターはラザキサバンであり、これは構造式：

Figure 2009504746
を有する。 A preferred factor Xa inhibitor for use herein within genus A is razaxaban, which has the structural formula:
Figure 2009504746
 Have

Ｂ属．
式：

Figure 2009504746
［式中、
Ｒ３は、式：
Figure 2009504746
 （式中、Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、そしてアルキルである）
であり、好ましくは、式：
Figure 2009504746
 であり；
Ｒ４は、アルコキシまたはハロゲンから選ばれ、メトキシが好ましく；そして、
Ｒ５は、式：
Figure 2009504746
 （式中、
Ｑは、６員単環（ここで、０、１または２個の二重結合が該環内に存在する）であり、そして、該環は、０、１または２個のＲ５ａ基（各々は独立して、Ｈ、＝Ｏ、またはアルキルから選ばれる）で置換されており、そして、
Ｑ１は、Ｃ＝Ｏである）］
の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩。 Genus B.
formula:
Figure 2009504746
 [Where:
R 3 has the formula:
Figure 2009504746
 In which R 6 and R 7 are the same or different and are alkyl)
And preferably the formula:
Figure 2009504746
 Is;
R 4 is selected from alkoxy or halogen, preferably methoxy; and
R 5 has the formula:
Figure 2009504746
 (Where
Q is a 6-membered monocycle where 0, 1 or 2 double bonds are present in the ring, and the ring contains 0, 1 or 2 R 5a groups (each Are independently selected from H, ═O, or alkyl), and
Q 1 is C = O)]
And pharmaceutically acceptable salts thereof.

好ましいＲ５基は、式：

Figure 2009504746
（式中、
各Ｒ５ａは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ(ＣＨ３)３から選ばれ；そして、
Ｒ５ｂは、Ｈまたはアルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ(ＣＨ３)３）である）
である。 Preferred R 5 groups have the formula:
Figure 2009504746
 (Where
Each R 5a is independently H, ═O, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , or C (CH 3 ) 3 ; and
R 5b is H or alkyl (eg, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , or C (CH 3 ) 3 ))
It is.

Ｒ５は、式：

Figure 2009504746
であることが好ましい。 R 5 has the formula:
Figure 2009504746
 It is preferable that

上記Ｂ属は、米国特許公開番号２００３／０１９１１１５ Ａ１（これは、本明細書の一部を構成する）中に開示する化合物の属によって包含され、そしてこれは、米国特許公開番号２００３／０１９１１１５ Ａ１中に開示されおよび／または包括的に包含される該第Ｘａ因子インヒビターを含む。   The above genus B is encompassed by the genus of compounds disclosed in U.S. Patent Publication No. 2003/0191115 A1, which forms part of this specification, and is covered by U.S. Patent Publication No. 2003/0191115 A1. Including the Factor Xa inhibitors disclosed and / or encompassed therein.

Ｂ属内の本明細書中で使用するための好ましい第Ｘａ因子インヒビターは、アピキサバンであり、これは構造式：

Figure 2009504746
を有する。 A preferred factor Xa inhibitor for use herein within genus B is apixaban, which has the structural formula:
Figure 2009504746
 Have

Ａ属およびＢ属の範囲内の化合物は、本明細書中、まとめて「第Ｘａ因子インヒビター」と呼称する。   Compounds within the genus A and B are collectively referred to herein as “factor Xa inhibitors”.

加えて、本発明によれば、第Ｘａ因子インヒビター、置換β−シクロデキストリン、および医薬的に許容し得る担体から形成される医薬製剤を提供する。   In addition, the present invention provides a pharmaceutical formulation formed from a factor Xa inhibitor, a substituted β-cyclodextrin, and a pharmaceutically acceptable carrier.

好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、水性の非経口または注射の製剤の形態である。しかしながら、本発明の医薬製剤は、例えば、凍結乾燥した注射剤、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤など）、経皮もしくは経粘膜の形態、または吸入形態などの他の剤形であり得る。   In a preferred embodiment, the pharmaceutical formulation of the present invention is in the form of an aqueous parenteral or injection formulation. However, the pharmaceutical preparations of the present invention are other dosage forms such as lyophilized injections, oral (eg, tablets, capsules, elixirs, etc.), transdermal or transmucosal forms, or inhaled forms. obtain.

該本発明の注射製剤は、外観検査によって微粒子状物質が本質的にない透明無色から明黄色の溶液であることが好ましい。   The injectable preparation of the present invention is preferably a transparent colorless to light yellow solution essentially free of particulate matter by visual inspection.

更に、本発明によれば、上記の注射製剤を処置が必要な患者に投与する（筋肉内が好ましい）、該注射部位での許容し得ない刺激作用を引き起こすことなく、注射性第Ｘａ因子インヒビターを投与するための方法を提供する。   Furthermore, according to the present invention, an injectable factor Xa inhibitor is administered to a patient in need of treatment (preferably intramuscularly) without causing unacceptable stimulating action at the injection site. A method for administering is provided.

一層更に、本発明によれば、血液凝固酵素ヒト第Ｘａ因子を抑制し、そして静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、および急性冠症候群を予防または治療するための方法を提供し、ここで、該方法は、処置が必要な患者に、上記の製剤（注射形態が好ましい）を、筋肉部位または他の部位のいずれであろうとなかろうと、注射部位での過度の刺激作用を引き起こすことなく投与する工程を含む。   Still further, according to the present invention, there is provided a method for inhibiting blood clotting enzyme human factor Xa and preventing or treating venous thromboembolism, deep vein thrombosis, and acute coronary syndrome, wherein: The method administers the above formulation (preferably in injection form) to a patient in need of treatment, without causing irritating effects at the injection site, whether at the muscle site or other site. Process.

本発明に記載の注射製剤の該所望する第Ｘａ因子インヒビターの濃度は、２０ｍＬのボーラス注入容量（これは、最大用量５０ｍｇを供する）の制限の結果である。本発明の注射製剤のｐＨは、第Ｘａ因子インヒビターの最大の所望する溶解度を決定する際の重要な考慮すべき事項であり、そして、これは、注射時での痛みを最小にするために使用する第Ｘａ因子インヒビターに依存して、約３〜約１１であるべきである。   The concentration of the desired factor Xa inhibitor in the injectable formulation according to the present invention is the result of a restriction of a 20 mL bolus injection volume (which provides a maximum dose of 50 mg). The pH of the injection formulation of the present invention is an important consideration in determining the maximum desired solubility of the factor Xa inhibitor and this is used to minimize pain at the time of injection. Should be about 3 to about 11, depending on the factor Xa inhibitor to be used.

該上記因子の全てを考慮すれば、本発明によれば、置換β−シクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤ）およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ））が該第Ｘａ因子インヒビターについての好ましい可溶化剤であることが分かった。   Considering all of the above factors, according to the present invention, substituted β-cyclodextrins (eg, sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE-CD) and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPB-CD)) It has been found to be a preferred solubilizer for the factor Xa inhibitor.

該第Ｘａ因子インヒビターであるラザキサバンは、ｐＨ４．５、およびより高いｐＨ（例えば、１１まで）で、該置換β−シクロデキストリン中での同じ溶解度を有する。実際に、該ラザキサバン−置換β−シクロデキストリン溶液のｐＨを約３〜約４の間に低下させることによって、ラザキバンの溶解度の増加が達成され、そして所望する注射薬物の濃度および用量を、該注射部位での過度の刺激作用または痛みを引き起こすことなく、得ることができることを見出した。   The factor Xa inhibitor razaxaban has the same solubility in the substituted β-cyclodextrin at pH 4.5 and higher pH (eg up to 11). Indeed, by lowering the pH of the razaxaban-substituted β-cyclodextrin solution to between about 3 and about 4, an increase in the solubility of razakiban is achieved, and the desired concentration and dose of injectable drug can be achieved with the injection. It has been found that it can be obtained without causing excessive irritation or pain at the site.

Ａ属の化合物（例えば、ラザキサバン）を含有する本発明の注射製剤の所望するｐＨは、酸緩衝剤および塩基の使用によって得る。該低ｐＨの限度は約３であろう。３以下のｐＨは、生理学的な制限（例えば、注射部位での刺激作用）により望ましくない。高ｐＨの限度は、薬物の溶解度の観点で安全性のマージンを得るために約１１であろう。しかしながら、約３〜約５の範囲内のｐＨは、所望する注射薬物の濃度および容量を達成するのに好ましい。   The desired pH of the injectable formulations of the present invention containing a compound of Group A (eg, razoxaban) is obtained by the use of acid buffers and bases. The low pH limit will be about 3. A pH of 3 or less is undesirable due to physiological limitations (eg, irritation at the injection site). The high pH limit would be about 11 to obtain a safety margin in terms of drug solubility. However, a pH within the range of about 3 to about 5 is preferred to achieve the desired concentration and volume of injectable drug.

Ｂ属の化合物（例えば、アピキサバン）を含有する本発明の注射製剤の所望するｐＨは、該水性注射剤を約６〜約８の範囲内（約７が好ましい）に調節するために緩衝剤を使用することによって得る。   The desired pH of the injectable formulations of the present invention containing a compound of Group B (eg, apixaban) is adjusted with a buffer to adjust the aqueous injectable formulation within the range of about 6 to about 8 (preferably about 7). Get by using.

（詳細な記載）
上記のＡ属およびＢ属の第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンおよびアピキサバン）が難水溶性を有し、従ってこれらは、水性注射剤として製剤化することが困難である。本発明によれば、該第Ｘａ因子インヒビターの水溶性は、該第Ｘａ因子インヒビターを置換β−シクロデキストリン可溶化剤と共に使用することによって、水性注射剤として製剤化することが可能となるのに十分に増大し得ることを見出した。許容し得る注射容量での少なくとも２．５ｍｇ／ｍＬの薬物濃度を供するのに十分に第Ｘａ因子インヒビターの溶解度を増大しないという理由で、水−混和性の共溶媒系および水−非混和性の共溶媒系のホストは注射性第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバン）のキャリアとして許容し得ないことが見出されているので、このことは、全く驚きべきことでありそして予期し得ない。一方で、本発明の水性注射製剤は、少なくとも２．５ｍｇ／ｍＬ濃度の該第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンまたはアピキサバン）を２０ｍＬ以下の容量で送達して、１回ボーラス注射で許容し得る用量（例えば、ラザキサバンの場合には５０ｍｇ以上、およびアピキサバンの場合には５ｍｇ以上）を供する。 (Detailed description)
The above-mentioned group A and B factor Xa inhibitors (eg, razaxaban and apixaban) have poor water solubility and are therefore difficult to formulate as aqueous injections. According to the present invention, the water solubility of the factor Xa inhibitor is such that it can be formulated as an aqueous injection by using the factor Xa inhibitor together with a substituted β-cyclodextrin solubilizer. It has been found that it can be increased sufficiently. Water-miscible co-solvent systems and water-immiscible because it does not increase the solubility of the factor Xa inhibitor sufficiently to provide a drug concentration of at least 2.5 mg / mL at an acceptable injection volume. This is quite surprising and unexpected, since co-solvent hosts have been found to be unacceptable as carriers for injectable factor Xa inhibitors (eg, razaxaban). On the other hand, the aqueous injectable formulation of the present invention delivers at least a 2.5 mg / mL concentration of the Factor Xa inhibitor (eg, razaxaban or apixaban) in a volume of 20 mL or less and an acceptable dose with a single bolus injection. (For example, 50 mg or more in the case of razoxaban and 5 mg or more in the case of apixaban).

以下に記載する通り、水性注射剤の形態での本発明の第Ｘａ因子インヒビター製剤は、ｐＨを所望するレベルにまで調節するための緩衝剤を含む。   As described below, the Factor Xa inhibitor formulations of the present invention in the form of an aqueous injection include a buffer to adjust the pH to the desired level.

本明細書中での使用に適当な該置換β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤ）、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ）であり、ＳＢＥ−ＣＤが好ましい。   Suitable substituted β-cyclodextrins for use herein are sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE-CD), and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPB-CD), where SBE-CD is preferable.

本明細書中で使用する用語「ボーラス」とは、比較的に短時間で（例えば、１分以下）投与する、薬物の総量を含有する１回注射を意味する。   As used herein, the term “bolus” refers to a single injection containing the total amount of drug that is administered in a relatively short period of time (eg, 1 minute or less).

用語：注射部位または筋肉部位での「過度の刺激作用」または「許容し得ない刺激作用」とは、患者にとって許容し得ず、その結果、患者のコンプライアンスに好ましくない影響を及ぼす、中位から重度の刺激作用を意味する。   The term: “excessive stimulation” or “unacceptable stimulation” at the site of injection or muscle is moderate to unacceptable for the patient and consequently adversely affects patient compliance. Means severe irritation.

用語：注射部位または筋肉部位での「刺激作用の低下」とは、通常、患者にとって許容し得て、その結果、患者のコンプライアンスに好ましくない影響を及ぼさない、弱度から中位の刺激作用を意味する。   Terminology: “Reduced irritation” at the site of injection or muscle is usually a mild to moderate irritation that is acceptable to the patient and consequently does not adversely affect patient compliance. means.

本明細書中で使用する用語「急性冠症候群」とは、不安定狭心症の発作または心臓発作に起因し得る、ヒトが被る胸痛を意味する。   As used herein, the term “acute coronary syndrome” refers to chest pain suffered by a human that may result from a seizure of unstable angina or a heart attack.

特に断らないかぎり、本明細書中で単独または別の基の一部として使用する用語「低級アルキル」、「アルキル」、または「アルカ(alk)」は、直鎖中に１〜１０個の炭素（１〜８個の炭素が好ましい）を含有する、直鎖および分枝の両方の炭化水素を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝異性体など、並びに１〜４個の置換基を含有する該基（該置換基とは、例えばハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、またはＣＦ３、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオが挙げられる）を含む。 Unless otherwise indicated, the term “lower alkyl”, “alkyl”, or “alk” as used herein alone or as part of another group refers to 1-10 carbons in a straight chain. Including both linear and branched hydrocarbons containing (preferably 1-8 carbons), such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl , Heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, their various branched isomers, etc., as well as containing 1-4 substituents The group (for example, halo (eg, F, Br, Cl, or I), or CF 3 , alkoxy, aryl, aryloxy, aryl (aryl) or di) Reel, arylalkyloxy, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, acyl, arylalkoxycarbonyl, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, alkylamide, alkanoylamino, arylcarbonylamino, nitro , Cyano, thiol, haloalkyl, trihaloalkyl, and / or alkylthio).

(アルキレン)ｘは、場合により、１、２、または３個の置換基（例えば、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、またはアルキルカルボニルオキシを含む）を含み得る、直鎖中の炭素原子数が１〜４個であるアルキレンを含み；該アルキル置換基は、該(ＣＨ２)ｘ中の１個の炭素原子と結合し得る炭素数が１〜４個のアルキル部分であり得る。 (Alkylene) x is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents (eg, alkyl, alkenyl, halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, thioalkyl, keto, C 3 -C 6 cycloalkyl, alkylcarbonyl Including alkylene having 1 to 4 carbon atoms in the straight chain; wherein the alkyl substituent is one carbon atom in the (CH 2 ) x It can be an alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms that can be bound to.

(アルキレン)ｘの例は、式：

Figure 2009504746
を含む。 An example of (alkylene) x is the formula:
Figure 2009504746
 including.

本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ３を意味し、塩素またはフッ素が好ましい。 The term “halogen” or “halo” as used herein alone or as part of another group means chlorine, bromine, fluorine, and iodine, and CF 3 , with chlorine or fluorine being preferred.

本明細書中で使用する用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個（２〜５個が好ましい）のハロ置換基（例えば、ＦまたはＣｌ（Ｆが好ましい））を含む、上で定義する「アルキル」基（例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２）を意味する。 The term “polyhaloalkyl” as used herein is defined above, including 2 to 9 (preferably 2 to 5) halo substituents (eg, F or Cl (preferably F)). An “alkyl” group (eg, CF 3 CH 2 , CF 3 , or CF 3 CF 2 CH 2 ) is meant.

該第Ｘａ因子インヒビターは、置換β−シクロデキストリンと複合体（ここで、該複合体は水中に溶解して注射製剤を形成し得る）を形成すると考えられる。しかしながら、第Ｘａ因子インヒビター、置換β−シクロデキストリン、および直接（該第Ｘａ因子インヒビターおよび該置換β−シクロデキストリンの固形製剤を再溶解することなく）に得られる水溶液の物理的な混合物は、同様に本発明の範囲内である。   The factor Xa inhibitor is believed to form a complex with the substituted β-cyclodextrin, where the complex can be dissolved in water to form an injectable formulation. However, the physical mixture of the factor Xa inhibitor, the substituted β-cyclodextrin, and the aqueous solution obtained directly (without re-dissolving the solid preparation of the factor Xa inhibitor and the substituted β-cyclodextrin) is similar. Are within the scope of the present invention.

該複合体または該物理的な混合物はまた、圧縮して錠剤とし得て、あるいはカプセル剤中に充填し得る。   The composite or the physical mixture can also be compressed into tablets or filled into capsules.

該本発明の第Ｘａ因子インヒビター製剤は、水性液剤として直接に、または、該第Ｘａ因子インヒビターおよび該置換β−シクロデキストリンの乾燥した物理的な混合物、もしくは水の添加時に水性注射製剤を得るために再構築し得るその乾燥した包接複合体として得ることができる。従って、本発明に記載の該第Ｘａ因子インヒビター製剤は、予め形成することができ、インシチュで形成することができ、あるいはインビボで（例えば、胃腸管または頬側口腔中）形成することができる。上記の全てを、本発明によって包含する。   The Factor Xa inhibitor formulation of the present invention can be used as an aqueous solution, or to obtain an aqueous injection formulation upon addition of a dry physical mixture of the Factor Xa inhibitor and the substituted β-cyclodextrin, or water. It can be obtained as a dry inclusion complex that can be reconstituted. Thus, the Factor Xa inhibitor formulation described in the present invention can be preformed, formed in situ, or formed in vivo (eg, in the gastrointestinal tract or buccal oral cavity). All of the above are encompassed by the present invention.

水性注射剤の形態である本発明の製剤において使用する第Ｘａ因子インヒビターが弱塩基（例えば、ラザキサバン）である場合には、該製剤は、該水性注射剤のｐＨを約３〜約９（約３〜約５が好ましい）の範囲内に調節するための酸緩衝剤を含む。本明細書中での使用に適当な酸緩衝剤の例は、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸など）、および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸など）を含む。上記の酸の酸塩を同様に、使用し得る。好ましい酸は、酒石酸、クエン酸、リン酸、および塩酸である。クエン酸が最も好ましい。   When the factor Xa inhibitor used in the formulations of the present invention in the form of an aqueous injection is a weak base (eg, razaxaban), the formulation has a pH of about 3 to about 9 (about 3 to about 5 is preferred) an acid buffer for adjustment within the range. Examples of acid buffers suitable for use herein include acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc.) and organic acids (eg, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.). The acid salts of the above acids can be used as well. Preferred acids are tartaric acid, citric acid, phosphoric acid, and hydrochloric acid. Citric acid is most preferred.

第Ｘａ因子インヒビターであるラザキサバンを含有する本発明の注射製剤は、約３〜約９の範囲内（約３〜約５が好ましく、約３〜約３．４がより好ましく、そして約３．２が最も好ましい）のｐＨを有する。該注射剤を製剤化する場合には、必要ならば、該ｐＨは、塩基、例えばアルカリ金属クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ（ＮａＯＨが好ましい））、またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、Ｍｇ(ＯＨ)２またはＣａ(ＯＨ)２）を用いて調節し得る。クエン酸ナトリウムが好ましい。 Injectable formulations of the present invention containing lasaxaban, a factor Xa inhibitor, are in the range of about 3 to about 9, preferably about 3 to about 5, more preferably about 3 to about 3.4, and about 3.2. Most preferred). When formulating the injectable, if necessary, the pH is adjusted to a base such as an alkali metal citrate (eg, sodium citrate or potassium citrate), an alkali metal hydroxide (eg, NaOH, KOH). Or LiOH (NaOH is preferred), or alkaline earth metal hydroxides (eg, Mg (OH) 2 or Ca (OH) 2 ). Sodium citrate is preferred.

該第Ｘａ因子インヒビターが遊離塩基の形態（例えば、第Ｘａ因子インヒビターであるアピキサバン）である場合には、該製剤は、該水性注射剤のｐＨを約６〜約８の範囲内（約７が好ましい）に調節する緩衝剤を含む。   When the factor Xa inhibitor is in the free base form (eg, apixaban, a factor Xa inhibitor), the formulation has a pH of the aqueous injection in the range of about 6 to about 8 (about 7 is Buffer) that regulates (preferably).

本明細書中での使用に適当な該緩衝剤の例は、リン酸緩衝剤（これは、リン酸二水素と水酸化ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムの混合物を含む）、およびトリス緩衝剤（すなわち、ヒドロキシメチルアミノエタンである）を含み、該緩衝剤はｐＨを上記の通り調節して、最大の安定性を得る。   Examples of such buffers suitable for use herein include phosphate buffers (which include dihydrogen phosphate and sodium hydroxide, or a mixture of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate. ), And Tris buffer (ie, hydroxymethylaminoethane), which adjusts the pH as described above to obtain maximum stability.

本発明の水性注射製剤を製造する場合には、該置換β−シクロデキストリンは、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンまたはアピキサバン）のモル比率を約５：１〜約４００：１（約１０：１〜約１００：１が好ましい）の範囲内で使用する。使用するシクロデキストリンの各種類は、許容し得る薬物濃度を供するために異なる比率を必要とする。   In preparing the aqueous injection formulation of the present invention, the substituted β-cyclodextrin has a molar ratio of a factor Xa inhibitor (eg, razoxaban or apixaban) of about 5: 1 to about 400: 1 (about 10: 1). To about 100: 1 is preferred). Each type of cyclodextrin used requires a different ratio to provide an acceptable drug concentration.

本発明の水性注射剤の好ましい実施態様において、該置換β−シクロデキストリンはＳＢＥ−ＣＤであり、これは、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンまたはアピキサバン）に対するモル比率が約５：１〜約４００：１（約１０：１〜約８０：１が好ましく、１２：１がより好ましい）の範囲内で（ラザキサバンの濃度が２．５ｍｇ／ｍＬ、および１２ｗ／ｖ％のＳＢＥ−ＣＤ（１２０ｍｇ／ｍＬ）を基準とする）使用する。該シクロデキストリンは、更なるシクロデキストリンは該薬物の溶解を助け得るとの理由で、第Ｘａ因子インヒビターを複合体形成するのに必要とされる量よりも多くの量で存在し得る。   In a preferred embodiment of the aqueous injection of the present invention, the substituted β-cyclodextrin is SBE-CD, which has a molar ratio to a factor Xa inhibitor (eg, razoxaban or apixaban) of about 5: 1 to about 400. : 1 (preferably about 10: 1 to about 80: 1, more preferably 12: 1) (razaxaban concentration of 2.5 mg / mL, and 12 w / v% SBE-CD (120 mg / mL ) Is used). The cyclodextrin may be present in an amount greater than that required to complex the factor Xa inhibitor because additional cyclodextrins may help dissolve the drug.

本発明の別の好ましい実施態様において、ＳＢＥ−ＣＤは、アピキサバンに対するモル比率を約５０：１〜約１００：１（約７０：１〜約９０：１が好ましく、約７５：１がより好ましい）の範囲内で（薬物濃度が１ｍｇ／ｍＬの薬物、および３５ｗ／ｖ％のＳＢＥ−ＣＤ（３５０ｍｇ／ｍＬ）を基準とする）使用する。   In another preferred embodiment of the invention, SBE-CD has a molar ratio to apixaban of about 50: 1 to about 100: 1 (preferably about 70: 1 to about 90: 1, more preferably about 75: 1). (Based on a drug concentration of 1 mg / mL and 35 w / v% SBE-CD (350 mg / mL)).

本発明の更に別の好ましい実施態様において、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ）は、アピキサバンに対するモル比率が約３０：１〜約１００：１（約４０：１〜約７０：１が好ましく、約４５：１がより好ましい）の範囲内で（薬物濃度が２．５ｍｇ／ｍＬ、および３５ｗ／ｖ％のＨＰＢ−ＣＤ（３５０ｍｇ／ｍＬ）を基準とする）使用する。   In yet another preferred embodiment of the invention, the hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPB-CD) has a molar ratio to apixaban of about 30: 1 to about 100: 1 (about 40: 1 to about 70: 1 Preferably within the range of about 45: 1 (based on HPB-CD (350 mg / mL) with a drug concentration of 2.5 mg / mL and 35 w / v%).

該第Ｘａ因子インヒビターは、該水性注射剤中に、注射製剤全体を基準として約０．１〜約２重量％（約０．２〜約１重量％が好ましい）の範囲内の量で存在する。   The factor Xa inhibitor is present in the aqueous injection in an amount within the range of about 0.1 to about 2% by weight (preferably about 0.2 to about 1% by weight), based on the total injection formulation. .

好ましい実施態様において、該第Ｘａ因子インヒビターは、製剤の約１〜約２０ｍｇ／ｍＬ（製剤の約２〜約１０ｍｇ／ｍＬが好ましく、製剤の少なくとも約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬまでがより好ましい）を供するように、水性注射製剤中に存在する。   In a preferred embodiment, the factor Xa inhibitor is about 1 to about 20 mg / mL of the formulation (preferably about 2 to about 10 mg / mL of the formulation, and at least about 2.5 mg / mL to about 8 mg / mL of the formulation. Present in an aqueous injectable formulation.

より好ましい実施態様において、本発明の該製剤は、２．５ｍｇのラザキサバン／ｍＬ、もしくは２．５ｍｇのアピキサバン／ｍＬ、または５ｍｇ／ｍＬ、および７．５ｍｇ／ｍＬを供する。充填容量は、ラザキサバンの場合には１０ｍＬおよび２０ｍＬ、並びにアピキサバンの場合には２ｍＬ、４ｍＬおよび１０ｍＬであることが好ましい。   In a more preferred embodiment, the formulation of the invention provides 2.5 mg razaxaban / mL, or 2.5 mg apixaban / mL, or 5 mg / mL, and 7.5 mg / mL. The filling volume is preferably 10 mL and 20 mL for razoxaban and 2 mL, 4 mL and 10 mL for apixaban.

好ましい注射製剤は以下の通りである：
（１）ラザキサバン：約２．５〜約８ｍｇ／溶液ｍＬを供する量；
（２）ＳＢＥ−ＣＤ：約５０〜約２００ｍｇ／溶液ｍＬの量；
（３）酸緩衝剤（クエン酸が好ましい）：ｐＨを約３〜約５に調節するための約０．５〜約５ｍｇ／溶液ｍＬの量；
（４）ｐＨを調節するための塩基（アルカリ金属クエン酸塩（クエン酸ナトリウムが好ましい）が好ましい）：ｐＨを約３〜５に調節するための量；
（５）水：適量〜１ｍＬ。 Preferred injectable formulations are as follows:
(1) Razaxaban: an amount to provide about 2.5 to about 8 mg / mL of solution;
(2) SBE-CD: an amount of about 50 to about 200 mg / mL of solution;
(3) Acid buffer (citric acid is preferred): an amount of about 0.5 to about 5 mg / mL of solution to adjust pH to about 3 to about 5;
(4) A base for adjusting the pH (preferably alkali metal citrate (preferably sodium citrate) is preferred): an amount for adjusting the pH to about 3-5;
(5) Water: Appropriate amount to 1 mL.

本発明のラザキサバン注射製剤は以下の通り製造し得る；本明細書中に記載するクエン酸または他の酸、および塩基（例えば、クエン酸ナトリウムまたは本明細書中に記載する他の塩基）を注射用の水中に溶解する。該置換β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤが好ましい）を、該緩衝化した水溶液中に溶解する。次いで、ラザキサバンを該溶液中に溶解する。注射用の更なる水を加えて、所望するバッチ容量を得る。   Razaxaban injection formulations of the present invention can be prepared as follows; injection with citric acid or other acids and bases described herein (eg, sodium citrate or other bases described herein) Dissolve in water for use. The substituted β-cyclodextrin (SBE-CD is preferred) is dissolved in the buffered aqueous solution. Razaxaban is then dissolved in the solution. Additional water for injection is added to obtain the desired batch volume.

得られる溶液は、例えば０．２２μメンブランフィルターを用いて無菌ろ過し、そしてこのものをバイアル中に充填する。該バイアルを栓し、封し、そして最後に滅菌し得る。   The resulting solution is sterile filtered, for example using a 0.22 μ membrane filter, and filled into vials. The vial can be capped, sealed, and finally sterilized.

本発明の該水性注射製剤は、複合体によって供されるラザキバンの量がシクロデキストリンの濃度が水中で５〜２０ｗ／ｖ％と測定される場合には、少なくとも２ｍｇラザキサバン／ｍＬ（少なくとも２．５ｍｇラザキサバン／ｍＬが好ましい）のラザキバンの量を供する。   The aqueous injectable formulation of the present invention comprises at least 2 mg razaxaban / mL (at least 2.5 mg) when the amount of razakiban provided by the complex is measured as 5-20 w / v% in water. An amount of razakiban of razakiban / mL is preferred.

別の好ましい注射製剤は以下の通りである：
（１）アピキサバン：約２．５〜約８ｍｇ／溶液ｍＬを供する量；
（２）ＨＰＢ−ＣＤ：約５０〜約５００ｍｇ／溶液ｍＬの量；
（３）リン酸緩衝剤（リン酸二水素と水酸化ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム）：ｐＨを約６〜約８に調節するための約０．５〜約５ｍｇ／溶液ｍＬの量；
（４）水：適量〜１ｍＬ。 Another preferred injectable formulation is as follows:
(1) Apixaban: an amount to provide about 2.5 to about 8 mg / mL of solution;
(2) HPB-CD: an amount of about 50 to about 500 mg / mL of solution;
(3) Phosphate buffer (dihydrogen phosphate and sodium hydroxide, or disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate): about 0.5 to about 5 mg for adjusting pH to about 6 to about 8 / ML volume of solution;
(4) Water: Appropriate amount to 1 mL.

本発明の第Ｘａ因子インヒビターであるアピキサバン注射製剤は、以下の通り製造し得る：リン酸緩衝剤またはトリス緩衝剤を注射用の水中に溶解する。該置換β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤまたはＳＢＥ−ＣＤが好ましい）を、該緩衝化水溶液中に溶解する。次いで、アピキサバンを該溶液中に溶解する。更なる注射用の水を加えて、所望するバッチ容量を得る。   An apixaban injection formulation that is a factor Xa inhibitor of the present invention may be prepared as follows: a phosphate buffer or a tris buffer is dissolved in water for injection. The substituted β-cyclodextrin (HPB-CD or SBE-CD is preferred) is dissolved in the buffered aqueous solution. Apixaban is then dissolved in the solution. Additional water for injection is added to obtain the desired batch volume.

得られる溶液は、例えば０．２２μメンブランフィルターを用いて無菌ろ過し、そしてこのものをバイアル中に充填する。該バイアルを栓し、封し、そして最後に滅菌し得る。   The resulting solution is sterile filtered, for example using a 0.22 μ membrane filter, and filled into vials. The vial can be capped, sealed, and finally sterilized.

本発明の該水性注射製剤は、複合体によって供されるアピキサバンの量がシクロデキストリンの濃度が水中で３５ｗ／ｖ％と測定される場合には、少なくとも２ｍｇアピキサバン／ｍＬ（少なくとも２．５ｍｇアピキサバン／ｍＬが好ましい）で供する。   The aqueous injectable formulation of the present invention comprises at least 2 mg apixaban / mL (at least 2.5 mg apixaban / mL) when the amount of apixaban provided by the conjugate is measured as 35% w / v cyclodextrin concentration in water. mL is preferred).

本発明の製剤は、第Ｘａ因子を抑制し、そしてヒト患者における第Ｘａ因子に関係する疾患（例えば、静脈血栓症、深部静脈血栓症、および急性冠症候群を含む）を予防または治療するのに使用する。本発明の注射製剤について使用する好ましい用量は、２．５ｍｇのラザキサバン／ｍＬもしくは２．５ｍｇのアピキサバン／ｍＬを含有する２〜２０ｍＬの注射、または２５〜５０ｍｇのラザキバンの１日１回用量、もしくは２．５〜１０ｍｇのアピキサバンの１日１回用量、である。該注射製剤は、筋肉内から皮下で投与することが好ましく、そして同様に静脈内注射が有効である。   The formulations of the present invention inhibit Factor Xa and prevent or treat Factor Xa related diseases in human patients including, for example, venous thrombosis, deep venous thrombosis, and acute coronary syndromes. use. Preferred doses used for the injectable formulations of the present invention are 2-20 mL injections containing 2.5 mg razaxaban / mL or 2.5 mg apixaban / mL, or a daily dose of 25-50 mg razakiban, or A daily dose of 2.5-10 mg of apixaban. The injectable preparation is preferably administered intramuscularly and subcutaneously, and intravenous injection is also effective.

以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様である。   The following examples are preferred embodiments of the present invention.

（実施例１）
以下の組成を有する、外観検査によって微粒子状物質が本質的にない、無色透明のラザキバン注射液剤（２．６７ｍｇのラザキバン／ｍＬ、１０．５ｍＬ／バイアル）を以下の通り製造した。

Figure 2009504746
ａ 標的充填用量は１０．５ｍＬである。この容量は、バイアル−ニードル−シリンジ（ＶＮＳ）ホールドアップについての０．５ｍＬの過剰充填を含む。
ｂ １００％純度と仮定する。ラザキサバン（塩酸塩、ＭＷ＝５６４．９２）の２８．０６ｍｇは、遊離塩基（ＭＷ＝５２８．４６）の２６．２５ｍｇに相当する。ラザキサバン（塩酸塩）の２．６７ｍｇは、遊離塩基の２．５０ｍｇに相当する。 Example 1
A colorless and transparent razakiban injection (2.67 mg razakiban / mL, 10.5 mL / vial) essentially free of particulate matter by visual inspection was prepared as follows.
Figure 2009504746
 a Target fill dose is 10.5 mL. This volume includes 0.5 mL overfill for vial-needle-syringe (VNS) holdup.
b Assume 100% purity. 28.06 mg of razoxaban (hydrochloride, MW = 564.92) corresponds to 26.25 mg of the free base (MW = 528.46). 2.67 mg of razoxaban (hydrochloride) corresponds to 2.50 mg of free base.

ステンレス鋼計量容器を、最終的なバッチ容量の約８５％に等しい注射用の水 ＵＳＰ／ＥＰ（ＷＦＩ）の量で充填した。   A stainless steel weighing container was filled with an amount of water for injection USP / EP (WFI) equal to about 85% of the final batch volume.

連続的に混合して、クエン酸一水和物の粒状物 ＵＳＰおよびクエン酸ナトリウム ＵＳＰ／ＥＰを該バッチ容器に加えて、そしてこのものを、完全な溶液が得られるまで撹拌した。   With continuous mixing, citric acid monohydrate particulate USP and sodium citrate USP / EP were added to the batch vessel and this was stirred until a complete solution was obtained.

連続的に混合して、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（キャプチソール（登録商標））（約１．２６ｋｇ）を該バッチ容器に加えて、そしてこのものを、完全な溶液が得られるまで撹拌した。 Continuously mixed, the sulfobutyl ether β- cyclodextrin (Kyapuchisoru (TM)) (about 1.26 kg) was added to the batching vessel and was stirred until a complete solution is obtained.

ラザキサバン（約２８ｇ）を該バッチ容器に加え、そして該ラザキバンが溶解しそして完全な溶液が得られるまで、撹拌を続けた。   Razaxaban (about 28 g) was added to the batch vessel and stirring was continued until the razakiban dissolved and a complete solution was obtained.

注射ＵＳＰ用の更なる水を上記の溶液に撹拌しながら加えて、最終的なバッチサイズが１０．５Ｌとなるように調節した。   Additional water for injection USP was added to the above solution with stirring to adjust the final batch size to 10.5 L.

該上記バルク溶液を、０．２２μＭ多孔性滅菌フィルターを用いて滅菌受け入れ容器中に無菌的にろ過した。上記溶液の１０．５ｍＬ量を滅菌した１５ｃｃフリントタイプ１の硝子チューブバイアル中に無菌的に充填し、次いでこのものを滅菌した栓で栓して該バイアルを封した。   The bulk solution was aseptically filtered into a sterile receiving container using a 0.22 μM porous sterilizing filter. A 10.5 mL amount of the above solution was aseptically filled into a sterile 15 cc flint type 1 glass tube vial, which was then sealed with a sterile stopper and the vial was sealed.

上記で製造したラザキバン注射液剤は、２０〜２５℃で約３．１〜約３．３のｐＨの範囲（標的ｐＨは、２０〜２５℃で３．２である）、バルク溶液密度が２３℃で１．０４７ｇ／ｍＬ、液剤効力が遊離塩基として約２．４２ｍｇ／ｍＬ〜約２．５８ｍｇ／ｍＬの範囲（標的効力は、遊離塩基として２．５ｍｇ／ｍＬである）、を有した。   The razakiban injection prepared above has a pH range of about 3.1 to about 3.3 at 20 to 25 ° C. (target pH is 3.2 at 20 to 25 ° C.), and a bulk solution density of 23 ° C. 1.047 g / mL, solution efficacy ranged from about 2.42 mg / mL to about 2.58 mg / mL as the free base (target efficacy is 2.5 mg / mL as the free base).

（実施例２）
以下の組成を有する、外観検査によって微粒子状物質が本質的にない、透明無色から明黄色のアピキサバン注射液剤（２．５ｍｇの薬物／ｍＬ、２ｍＬ／バイアル）を、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ）を用いて以下の通り製造した。

Figure 2009504746
ａ 標的充填用量は２．２ｍＬである。この容量は、バイアル−ニードル−シリンジ（ＶＮＳ）ホールドアップについての０．２ｍＬの過剰充填を含む。 (Example 2)
A clear colorless to light yellow apixaban injection solution (2.5 mg drug / mL, 2 mL / vial) essentially free of particulate matter by visual inspection with hydroxypropyl β-cyclodextrin (HPB) having the following composition: -CD).
Figure 2009504746
 a Target fill dose is 2.2 mL. This volume includes 0.2 mL overfill for vial-needle-syringe (VNS) holdup.

アピキサバン注射液剤
１０ｍＭ リン酸緩衝剤（ｐＨ 〜７）を以下の通り製造した。リン酸二水素ナトリウムの０．８００１グラムを水（４００ｍＬ）中に溶解し、そして容量を適量〜５００ｍＬ（ｐＨ ４．５７）とした。 Apixaban injection solution 10 mM phosphate buffer (pH˜7) was prepared as follows. 0.8001 grams of sodium dihydrogen phosphate was dissolved in water (400 mL) and the volume was brought to an appropriate amount to 500 mL (pH 4.57).

リン酸水素二ナトリウムの０．７０９９グラムを水（４００ｍＬ）中に溶解し、そして容量を適量〜５００ｍＬ（ｐＨ ９．２）とした。１０ｍＭ リン酸水素二ナトリウム（４００ｍＬ）を１Ｌ ビーカー中に置き、そしてリン酸二水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を加えた。最終的なｐＨを７．０１とした。   0.7099 grams of disodium hydrogen phosphate was dissolved in water (400 mL) and the volume was brought to an appropriate amount to 500 mL (pH 9.2). 10 mM disodium hydrogen phosphate (400 mL) was placed in a 1 L beaker and sodium dihydrogen phosphate solution (400 mL) was added. The final pH was 7.01.

ＨＰＢ−ＣＤの１７．５グラムを１０ｍＭ リン酸緩衝剤（ｐＨ ７）（３０ｍＬ）中に溶解した。アピキサバンの０．１２５グラムを該溶液に加え、そして該溶液を、混合する固体が溶解するまで混合した。十分な量の１０ｍＭ リン酸緩衝溶液を加えて、最終的な容量を５０ｍＬとした。   17.5 grams of HPB-CD was dissolved in 10 mM phosphate buffer (pH 7) (30 mL). 0.125 grams of apixaban was added to the solution and the solution was mixed until the solids to be mixed dissolved. A sufficient amount of 10 mM phosphate buffer solution was added to bring the final volume to 50 mL.

上記のバルク溶液を０．２２μｍの多孔性滅菌フィルターを用いて滅菌受け入れ容器中に無菌ろ過した。上記溶液の２．２ｍＬ量を滅菌５ｃｃ硝子バイアル中に無菌充填し、次いでこのものを滅菌栓を用いて無菌的に栓して該バイアルを封した。   The bulk solution was aseptically filtered into a sterile receiving container using a 0.22 μm porous sterilizing filter. A 2.2 mL quantity of the above solution was aseptically filled into sterile 5 cc glass vials, which were then aseptically sealed with a sterile stopper and the vial sealed.

上記で製造したアピキサバン注射液剤は、２０〜２５℃で約７のｐＨ（これは、標的ｐＨである）、バルク溶液密度が約２３℃で１．１０２ｇ／ｍＬ、液剤効力が遊離塩基として約２．２５ｍｇ／ｍＬ〜約２．７５ｍｇ／ｍＬの範囲（標的効力は、遊離塩基として２．５ｍｇ／ｍＬである）、を有した。   The apixaban injection prepared above has a pH of about 7 at 20-25 ° C. (this is the target pH), a bulk solution density of 1.102 g / mL at about 23 ° C., and a potency of about 2 as free base. Having a range of .25 mg / mL to about 2.75 mg / mL (target efficacy is 2.5 mg / mL as the free base).

（実施例３）
以下の組成を有する、外観検査によって微粒子状物質が本質的にない、透明無色から明黄色のアピキサバン注射液剤（１ｍｇのアピキサバン／ｍＬ、５．２ｍＬ／バイアル）を、ＳＢＥ−ＣＤを用いて以下の通り製造した。

Figure 2009504746
ａ 標的充填用量は５．２ｍＬである。この容量は、バイアル−ニードル−シリンジ（ＶＮＳ）ホールドアップについての０．２ｍＬの過剰充填を含む。 (Example 3)
A clear colorless to light yellow apixaban injection solution (1 mg apixaban / mL, 5.2 mL / vial), essentially free of particulate matter by visual inspection, having the following composition using SBE-CD: Manufactured as above.
Figure 2009504746
 a Target fill dose is 5.2 mL. This volume includes 0.2 mL overfill for vial-needle-syringe (VNS) holdup.

ＳＢＥ−ＣＤの１７．５グラムを１０ｍＭ リン酸緩衝剤（ｐＨ ７）（実施例２において製造）（３０ｍＬ）中に溶解した。アピキサバンの０．０５グラムを該溶液に加え、そして該溶液を固体が溶解するまで混合した。十分な量の該１０ｍＭ リン酸緩衝剤溶液（ｐＨ ７）を加えて、最終的な容量を５０ｍＬとした。   17.5 grams of SBE-CD was dissolved in 10 mM phosphate buffer (pH 7) (prepared in Example 2) (30 mL). 0.05 grams of apixaban was added to the solution and the solution was mixed until the solid dissolved. A sufficient amount of the 10 mM phosphate buffer solution (pH 7) was added to bring the final volume to 50 mL.

該上記バルク溶液を０．２２μｍ多孔性滅菌フィルターを用いて滅菌受け入れ容器中に無菌ろ過した。該上記溶液の５．２ｍＬ量を滅菌の１０ｃｃ硝子バイアル中に充填し、次いでこのものを滅菌栓で無菌的に栓をして該バイアルを封した。   The bulk solution was aseptically filtered into a sterile receiving container using a 0.22 μm porous sterilizing filter. A 5.2 mL quantity of the above solution was filled into sterile 10 cc glass vials, which were then capped aseptically with a sterile stopper and the vial was sealed.

上記で製造したアピキサバン注射液剤は、上記で製造したアピキサバン注射液剤は、２０℃〜２５℃で約７のｐＨ（これは、標的ｐＨである）、バルク溶液密度が約２３℃で１．１０２ｇ／ｍＬ、液剤効力が遊離塩基として約０．９０ｍｇ／ｍＬ〜約１．１０ｍｇ／ｍＬの範囲（標的効力は、遊離塩基として１ｍｇ／ｍＬである）、を有した。   The apixaban injection solution prepared above was prepared at a pH of about 7 at 20 ° C. to 25 ° C. (this is the target pH), and a bulk solution density of 1.102 g / mL, solution efficacy ranged from about 0.90 mg / mL to about 1.10 mg / mL as free base (target efficacy is 1 mg / mL as free base).

Claims (29)

第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリンを含有する医薬製剤であって、そして、
該第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：
Figure 2009504746
 ［式中、
Ｒ３は、式：
Figure 2009504746
 （式中、Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、そしてアルキルである）
であり；
ｘは１〜４であり；
Ｒ４は、アルコキシまたはハロゲンから選ばれ；そして、
Ｒ５は、式：
Figure 2009504746
 （式中、
Ｑは、６員単環（ここで、０、１または２個の二重結合が該環内に存在する）であり、そして、該環は、０、１または２個のＲ５ａ基（各々は独立して、Ｈ、＝Ｏ、またはアルキルから選ばれる）で置換されており、そして、
Ｑ１は、Ｃ＝Ｏである）
である］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である、該医薬製剤。 A pharmaceutical formulation comprising a factor Xa inhibitor and a substituted β-cyclodextrin, and
The factor Xa inhibitor has the structural formula:
Figure 2009504746
 [Where:
R 3 has the formula:
Figure 2009504746
 In which R 6 and R 7 are the same or different and are alkyl)
Is;
x is 1 to 4;
R 4 is selected from alkoxy or halogen; and
R 5 has the formula:
Figure 2009504746
 (Where
Q is a 6-membered monocycle where 0, 1 or 2 double bonds are present in the ring, and the ring contains 0, 1 or 2 R 5a groups (each Are independently selected from H, ═O, or alkyl), and
Q 1 is C = O)
Is]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 該第Ｘａ因子インヒビターにおいて、Ｒ５基は、構造式：
Figure 2009504746
 ［式中、
各Ｒ５ａは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ(ＣＨ３)３から選ばれ；そして、
Ｒ５ｂは、Ｈ、またはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、もしくはＣ(ＣＨ３)３であるアルキルである］
を有する、請求項１記載の製剤。 In the factor Xa inhibitor, the R 5 group has the structural formula:
Figure 2009504746
 [Where:
Each R 5a is independently H, ═O, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , or C (CH 3 ) 3 ; and
R 5b is H, or CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , or C (CH 3 ) 3 alkyl]
The formulation according to claim 1, comprising: Ｒ５が、式：
Figure 2009504746
 である、請求項２記載の製剤。 R 5 has the formula:
Figure 2009504746
 The formulation according to claim 2, wherein 第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：
Figure 2009504746
 を有する、請求項１記載の製剤。 Factor Xa inhibitors have the structural formula:
Figure 2009504746
 The formulation according to claim 1, comprising: 第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリンを含有する医薬製剤であって、ここで、該第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：
Figure 2009504746
 ［式中、
Ｒ１は、アルキルであり；
Ｒ２は、アルキルまたはポリハロアルキルであり；そして、
Ｘは、ハロゲンである］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を有する、該医薬製剤。 A pharmaceutical formulation comprising a factor Xa inhibitor and a substituted β-cyclodextrin, wherein the factor Xa inhibitor has the structural formula:
Figure 2009504746
 [Where:
R 1 is alkyl;
R 2 is alkyl or polyhaloalkyl; and
X is a halogen]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 第Ｘａ因子インヒビターはラザキサバンである、請求項５記載の製剤。   6. The formulation of claim 5, wherein the factor Xa inhibitor is razaxaban. 約３〜約５の範囲内のｐＨを有する水性注射製剤を含有する、請求項５記載の製剤。   6. The formulation of claim 5, comprising an aqueous injectable formulation having a pH in the range of about 3 to about 5. 酸緩衝剤を含有する、請求項７記載の製剤。   8. The formulation according to claim 7, comprising an acid buffer. 該酸緩衝剤は、酒石酸もしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、塩酸もしくはその塩、酢酸もしくはその塩、マレイン酸もしくはその塩、リンゴ酸もしくはその塩、硫酸もしくはその塩、トルエンスルホン酸もしくはその塩、ベンゼンスルホン酸もしくはその塩、ナフタレンスルホン酸もしくはその塩、またはエタンスルホン酸もしくはその塩、である、請求項８記載の製剤。   The acid buffer is tartaric acid or its salt, citric acid or its salt, hydrochloric acid or its salt, acetic acid or its salt, maleic acid or its salt, malic acid or its salt, sulfuric acid or its salt, toluenesulfonic acid or its salt The preparation according to claim 8, which is benzenesulfonic acid or a salt thereof, naphthalenesulfonic acid or a salt thereof, or ethanesulfonic acid or a salt thereof. 更に、該水性製剤のｐＨを約３〜約５の範囲内に調節するための塩基を含有する、請求項９記載の製剤であって、ここで、該塩基は、アルカリ金属クエン酸塩、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属土類水酸化物である、該製剤。   10. The formulation of claim 9, further comprising a base for adjusting the pH of the aqueous formulation within the range of about 3 to about 5, wherein the base comprises an alkali metal citrate, an alkali The preparation, which is a metal hydroxide or an alkali metal earth hydroxide. 該酸緩衝剤は、ラザキサバンに対する重量比が約２：１〜約１０：１の範囲内で使用する、請求項６記載の製剤。   7. The formulation of claim 6, wherein the acid buffer is used in a weight ratio to razoxaban within the range of about 2: 1 to about 10: 1. 該ラザキサバンは、約２〜約１０ｍｇのラザキバン／ｍＬの用量を供する量で存在する、請求項６記載の製剤。   7. The formulation of claim 6, wherein said razakiban is present in an amount to provide a dose of about 2 to about 10 mg of razakiban / mL. 該置換β−シクロデキストリンはＳＢＥ−ＣＤまたはＨＰＢ−ＣＤであって、そしてこれらは、ラザキサバンに対する重量比が約２０：１〜約４０：１の範囲内で存在する、請求項６記載の製剤。   7. The formulation of claim 6, wherein the substituted [beta] -cyclodextrin is SBE-CD or HPB-CD and they are present in a weight ratio to razoxaban in the range of about 20: 1 to about 40: 1. 約６〜約８の範囲内のｐＨを有する水性注射製剤を含有する、請求項４記載の製剤。   5. The formulation of claim 4, comprising an aqueous injectable formulation having a pH in the range of about 6 to about 8. リン酸緩衝剤またはトリス緩衝剤である緩衝剤を含有する、請求項１４記載の製剤。   15. A formulation according to claim 14, comprising a buffer that is a phosphate buffer or a Tris buffer. アピキサバンは、約２〜約８ｍｇの薬物／ｍＬの用量を供する量で存在する、請求項４記載の製剤。   6. The formulation of claim 4, wherein apixaban is present in an amount to provide a dose of about 2 to about 8 mg drug / mL. 該置換β−シクロデキストリンはＨＰＢ−ＣＤまたはＳＢＥ−ＣＤであって、そしてこれらは、アピキサバンに対する重量比が約２０：１〜約４０：１の範囲内で存在する、請求項４記載の製剤。   5. The formulation of claim 4, wherein the substituted β-cyclodextrin is HPB-CD or SBE-CD and they are present in a weight ratio to apixaban in the range of about 20: 1 to about 40: 1. 置換β−シクロデキストリン中のラザキサバンまたは置換β−シクロデキストリン中のアピキサバンである、包接複合体。   Inclusion complex that is razoxaban in substituted β-cyclodextrin or apixaban in substituted β-cyclodextrin. 該置換β−シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１８記載の包接複合体。   The inclusion complex according to claim 18, wherein the substituted β-cyclodextrin is sulfobutyl ether β-cyclodextrin or hydroxypropyl β-cyclodextrin. ラザキサバン、ＳＢＥ−ＣＤ、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および水を含有する水性注射製剤であって、該製剤は約３〜約５の範囲内のｐＨを有する、該製剤。   An aqueous injectable formulation comprising razoxaban, SBE-CD, citric acid, sodium citrate, and water, wherein the formulation has a pH in the range of about 3 to about 5. 約２〜約８ｍｇ／製剤ｍＬを供する量のラザキサバン；約１００〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のＳＢＥ−ＣＤ；約７〜約９ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のクエン酸；ｐＨを約３〜約５の範囲内に調節するための適量のクエン酸ナトリウム；および、適量〜１ｍＬの水、を含有する、請求項２０記載の製剤。   Razoxaban in an amount to provide about 2 to about 8 mg / mL of formulation; SBE-CD in an amount in the range of about 100 to about 200 mg / mL; Citric acid in an amount in the range of about 7 to about 9 mg / mL; 21. The formulation of claim 20, comprising an appropriate amount of sodium citrate to adjust within the range of 3 to about 5; and an appropriate amount to 1 mL of water. 該包接複合体によって供されるラザキサバンの量が水中の１２ｗ／ｖ％の置換β−シクロデキストリン濃度として測定される場合に、該包接複合体が少なくとも２ｍｇラザキサバン／ｍＬのラザキサバンの量を供する、請求項２０記載の製剤。   The inclusion complex provides an amount of razaxaban of at least 2 mg razaxaban / mL when the amount of razoxaban provided by the inclusion complex is measured as a substituted β-cyclodextrin concentration of 12 w / v% in water The formulation according to claim 20. アピキサバン、ＨＰＢ−ＣＤまたはＳＢＥ−ＣＤ、緩衝剤、および水を含有する、水性注射製剤であって、ここで、該製剤は約６〜約８の範囲内のｐＨを有する、該製剤。   An aqueous injectable formulation comprising apixaban, HPB-CD or SBE-CD, a buffer, and water, wherein the formulation has a pH in the range of about 6 to about 8. 製剤の約２〜約８ｍｇ／ｍＬを供する量のアピキサバン；約１００〜約５００ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のＨＰＢ−ＣＤ；約０．５〜約２ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；ｐＨを約６〜約８の範囲内に調節するための約０．４〜約１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜２ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。   Apixaban in an amount to provide about 2 to about 8 mg / mL of the formulation; HPB-CD in an amount in the range of about 100 to about 500 mg / mL; Diphosphate in an amount in the range of about 0.5 to about 2 mg / mL Sodium hydride monohydrate; disodium hydrogen phosphate in the range of about 0.4 to about 1.5 mg / mL to adjust the pH in the range of about 6 to about 8; and a suitable amount of 2 mL of water. 24. The formulation of claim 23, comprising: 該包接複合体によって供されるアピキサバンの量が水中の３５ｗ／ｖ％の置換β−シクロデキストリン濃度として測定される場合に、該包接複合体が少なくとも２ｍｇアピキサバン／ｍＬのアピキサバンの量を供する、請求項２３記載の製剤。   The inclusion complex provides an amount of apixaban of at least 2 mg apixaban / mL when the amount of apixaban provided by the inclusion complex is measured as a substituted β-cyclodextrin concentration of 35 w / v% in water 24. The formulation of claim 23. 約２．５ｍｇ／ｍＬの量のアピキサバン；約３５０ｍｇ／ｍＬの量のＨＰＢ−ＣＤ；約０．８３ｍｇ／ｍＬの量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；約０．５７ｍｇ／ｍＬの量のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜約１．０ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。   Apixaban in an amount of about 2.5 mg / mL; HPB-CD in an amount of about 350 mg / mL; sodium dihydrogen phosphate monohydrate in an amount of about 0.83 mg / mL; in an amount of about 0.57 mg / mL 24. The formulation of claim 23, comprising disodium hydrogen phosphate; and an appropriate amount to about 1.0 mL of water. 約１．０ｍｇ／ｍＬの量のアピキサバン；約３５０ｍｇ／ｍＬの量のＳＢＥ−ＣＤ；約０．８３ｍｇ／ｍＬの量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；約０．５７ｍｇ／ｍＬの量のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜約１．０ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。   Apixaban in an amount of about 1.0 mg / mL; SBE-CD in an amount of about 350 mg / mL; sodium dihydrogen phosphate monohydrate in an amount of about 0.83 mg / mL; in an amount of about 0.57 mg / mL 24. The formulation of claim 23, comprising disodium hydrogen phosphate; and an appropriate amount to about 1.0 mL of water. 注射部位での許容し得ない刺激作用を引き起こすことなく、処置が必要な患者に、請求項１〜１７および２０〜２７のいずれか１つに記載の注射製剤を投与する方法。   28. A method of administering an injectable formulation according to any one of claims 1-17 and 20-27 to a patient in need of treatment without causing unacceptable irritation at the site of injection. 処置が必要な患者に、請求項１〜１７および２０〜２７のいずれか１つに記載の注射製剤を投与することを含む、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または急性冠症候群を予防または治療するための方法。   Preventing or preventing venous thromboembolism, deep venous thrombosis, or acute coronary syndrome, comprising administering to a patient in need of treatment an injection preparation according to any one of claims 1-17 and 20-27 How to treat.
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