JP2009504697A - Novel triazole derivatives as ghrelin analog ligands of growth hormone secretagogue receptors - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)で示される成長ホルモン分泌促進受容体のグレリン類似体リガンドとしての新規のトリアゾール誘導体であって、GHS受容体によって媒介される、哺乳動物、有利にはヒトにおける生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防において有用なトリアゾール誘導体を提供する。更に、本発明は、これらの受容体の調節のために使用できるGHS受容体アンタゴニスト及びアゴニストを提供し、それらは、前記の状態、特に"成長遅延、悪液質、エネルギーバランスの短期間、中期間及び/又は長期間の調節;摂食行動の短期間、中期間及び/又は長期間の調節(刺激及び/又は阻害);脂肪生成、脂肪過多症及び/又は肥満;体重増加及び/又は低下;糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、腫瘍細胞増殖;炎症、炎症作用、胃の術後イレウス、術後イレウス及び/又は胃切除術(グレリン置換療法)"を治療するために有用である。 The present invention is a novel triazole derivative as a ghrelin analog ligand of the growth hormone secretagogue receptor of formula (I), which is physiologically mediated in mammals, preferably humans, mediated by the GHS receptor. And / or triazole derivatives useful in the treatment or prevention of pathophysiological conditions. Furthermore, the present invention provides GHS receptor antagonists and agonists that can be used for the modulation of these receptors, which are suitable for the aforementioned conditions, especially “growth retardation, cachexia, short periods of energy balance, medium Long-term and / or long-term regulation; short-, medium- and / or long-term regulation of eating behavior (stimulation and / or inhibition); adipogenesis, adiposity and / or obesity; weight gain and / or decline Useful for treating "diabetes, type 1 diabetes, type 2 diabetes, tumor cell proliferation; inflammation, inflammatory effects, postoperative ileus of the stomach, postoperative ileus and / or gastrectomy (ghrelin replacement therapy)".
Description
本発明は、成長ホルモン分泌促進受容体のグレリン類似体リガンドとして作用する新規のトリアゾール誘導体に関する。これらの化合物は、哺乳動物における成長ホルモン血漿レベルの変更において、並びに様々な生理学的な及び病態生理学的な状態、例えば成長遅延、肥満、摂食行動、エネルギーバランス、腫瘍細胞増殖、創傷/火傷の治癒、代謝疾患及び炎症の治療及び/又は調節において有用である。 The present invention relates to novel triazole derivatives that act as ghrelin analog ligands of growth hormone secretagogue receptors. These compounds are useful in altering growth hormone plasma levels in mammals and in various physiological and pathophysiological conditions such as growth retardation, obesity, feeding behavior, energy balance, tumor cell proliferation, wound / burning Useful in the treatment and / or regulation of healing, metabolic diseases and inflammation.
先行技術
グレリンという、Ser−3に単独のオクタノイル改変を有する28個のアミノ酸のペプチド(Kojima M他著のNature 1999,402:656−660)は、成長ホルモン分泌促進受容体タイプ1a(GHS−R 1a)、Gタンパク質結合受容体(Howard AD他著のScience 1996,273:974−977)のための内因性リガンドとして同定された。グレリンは、上部腸管/胃において主に産生されるが、腸管、膵臓、腎臓、免疫系、胎盤、睾丸、下垂体、肺及び視床下部においても少量は検出された(van der Lely AJ他著のEndocrine Rev.2004,25:426−457;Cowley M他著のNeuron 2003,37:649−661)。
Prior Art Ghrelin, a 28 amino acid peptide with a single octanoyl modification at Ser-3 (Kojima M et al. Nature 1999, 402: 656-660) is a growth hormone secretagogue receptor type 1a (GHS-R) 1a), identified as an endogenous ligand for G protein-coupled receptors (Howard AD et al. Science 1996, 273: 974-977). Ghrelin is mainly produced in the upper intestine / stomach, but small amounts were also detected in the intestine, pancreas, kidney, immune system, placenta, testis, pituitary, lung, and hypothalamus (van der Lely AJ et al. Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457; Cowley M et al., Neuron 2003, 37: 649-661).
ヒトにおいて、グレリンは、GHRH受容体とは無関係な経路を介して、成長ホルモン(GH)を、GH分泌においてGHRHとの相乗作用で刺激する(Arvat E他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1169−1174)。更に、グレリンは、ACTH、プロラクチン、コルチゾール、アルドステロン及びエピネフリンの分泌をも刺激する(Arvat E他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1169−1174;Nagaya N他著のAm.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2001,280:R1483−1487;Takaya K他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85:4908−4911)。 In humans, ghrelin stimulates growth hormone (GH) through synergism with GHRH in GH secretion via a pathway independent of the GHRH receptor (Arbat E et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1169-1174). Furthermore, ghrelin also stimulates the secretion of ACTH, prolactin, cortisol, aldosterone and epinephrine (Arbat E et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1169-1174; Nagaya N et al. Am. J. Physiol.Regul.Integrr.Comp.Physiol.2001,280: R1483-1487; Takaya K et al., J.Clin.Endocrinol.Metab.2000, 85: 4908-4911).
グレリンは、代謝調節とエネルギー消費に関与していると考えられていたので、グレリンの発現と、胃から大循環中へのグレリンの分泌は、代謝ホルモンによって影響されると予想されている。肥満のヒトにおいて、血漿中グレリンレベルは低下しており、それは、肥満の被験者の高められたインスリン又はレプチンのレベルがグレリン分泌を低下させることを示唆している(Tschop M他著のDiabetes 2001,50:707−709)。 Since ghrelin was thought to be involved in metabolic regulation and energy expenditure, ghrelin expression and secretion of ghrelin from the stomach into the general circulation are expected to be affected by metabolic hormones. In obese humans, plasma ghrelin levels are reduced, suggesting that elevated insulin or leptin levels in obese subjects reduce ghrelin secretion (Tschop M et al. Diabetes 2001, 50: 707-709).
ヒトと動物における成長ホルモンの放出は、成長ホルモン分泌の欠乏を特徴とする生理学的な又は病態生理学的な状態を治療し、同様に成長ホルモンの同化作用によって改善されるこれらの状態を治療すると考えられている。 Growth hormone release in humans and animals treats physiological or pathophysiological conditions characterized by a deficiency in growth hormone secretion and also treats these conditions that are ameliorated by growth hormone anabolism. It has been.
当初は、GHの臨床的適用は、GH欠乏児童の治療に限定されていたが、組み換えヒト成長因子(rhGH)の市場化は、他の潜在的なGHの臨床的使用を裏付ける多くの研究を可能にした(Strobl JS他著のPharmacol.Rev.1994,46:1−34;Torosian MH著のJ.Pediatr.Endocrinol.1993,6:93−97)。rhGHは、火傷、創傷、骨折の患者の治療における見込みを示し、より最近では、糖質コルチコイドの異化作用の復帰、化学療法及びAIDSと同様に、身体組成の変更における見込みが示された(Rudman D他著のN.Engl.J.Med.1990,323:1−6;Papadakis MA他著のAnn.Intern.Med.1996,124:708−716;Welle S他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.1996,81:3239−3243)。 Initially, the clinical application of GH was limited to the treatment of children with GH deficiency, but the commercialization of recombinant human growth factor (rhGH) has led to many studies supporting other potential clinical uses of GH. (Strobl JS et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46: 1-34; Torosian MH, J. Pediatr. Endocrinol. 1993, 6: 93-97). rhGH has shown promise in the treatment of patients with burns, wounds and fractures, and more recently has shown promise in body composition changes, as well as glucocorticoid reversion, chemotherapy and AIDS (Rudman). D. et al., N. Engl. J. Med. 1990, 323: 1-6; Papadakis MA et al., Ann. Inter. Med. 1996, 124: 708-716, Welle S et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81: 3239-3243).
下垂体で合成され貯蔵されるGHは、2種の公知の視床下部ホルモン:成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)と阻害性ホルモンのソマトスタチン(SRIF)との制御下で放出される。大抵の場合に、GH欠乏は、視床下部欠陥に関連しており、GHの下垂体性欠乏には関連していない。従って、rhGHの代替的治療として、GH欠乏患者を、下垂体から内因性GHを放出する任意の化合物で治療することもできた。これは、GH放出を刺激するGHRHを用いて実施できるが、また合成成長ホルモン分泌促進物質を用いても実施できる。 GH synthesized and stored in the pituitary gland is released under the control of two known hypothalamic hormones: growth hormone releasing hormone (GHRH) and the inhibitory hormone somatostatin (SRIF). In most cases, GH deficiency is associated with hypothalamic defects and not GH pituitary deficiency. Thus, as an alternative treatment for rhGH, GH deficient patients could also be treated with any compound that releases endogenous GH from the pituitary gland. This can be done using GHRH which stimulates GH release, but can also be done using synthetic growth hormone secretagogues.
合成の、ペプチド性の及び非ペプチド性の多くのGHS、例えばGHRP類1、2及び6、ヘキサレリン、MK−0677、EP−01572は、その時には同定されていなかった受容体"GHS受容体"に特異的に結合することが、それらの幾つかは、グレリン受容体及びグレリン/GHS受容体が発見されるかなり前に示されていた(更なる参照のためには、"Camnni F他著のFront Neuroendocrinol.1998,19:47−72";"Casa−nueva FF他著のTrends Endocrinol.Metab.1999,10:30−38";"van der Lely AJ他著のEndocrine Rev.2004,25:426−457"を参照のこと)GHSは、また、強力なGH放出作用を示し、そしてグレリンについて上述したのと同じ生物学的活性を有する。
A number of synthetic, peptidic and non-peptidic GHSs, such as
GHSは、また、以下の特許又は特許出願においても開示されている(網羅的なリストではない):US6,071,926号、US6,329,342号、US6,194,578号、US2001/0041673号、US6,251,902号、US2001/0020012号、US2002/0013320号、US2002/0002137号、WO95/14666号、WO96/15148号、WO01/96300号。
GHS is also disclosed in the following patents or patent applications (not an exhaustive list): US 6,071,926, US 6,329,342, US 6,194,578, US 2001/0041673. No., US 6,251,902, US 2001/0020012, US 2002/0013320, US 2002/0002137,
グレリン/GHSに誘発されるGH分泌は、グレリン/GHS受容体タイプ1a(GHS−R 1a)の活性化によって媒介される一方で、これまでは、グレリンとGHSとの他の作用の少なくとも幾つかが、GHS受容体ファミリーの異なる受容体によっても、又は所定のGHS受容体の異なる結合部位でさえも媒介されることが裏付けられている。 While ghrelin / GHS-induced GH secretion is mediated by activation of ghrelin / GHS receptor type 1a (GHS-R 1a), so far at least some of the other actions of ghrelin and GHS Are supported by different receptors of the GHS receptor family or even at different binding sites of a given GHS receptor.
GHS受容体は、視床下部−下垂体領域に集中しているが、他の中枢組織及び末梢組織においても分布していると思われる(Hattori N他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:4284−4291;Gnanapavan S他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2002,87:2988−2991;Muccioli G他著のJ.Endocrinol.2000,157:99−106;Muccioli G他著のAnn.Endocrinol.2000,61:27−31;Muccioli G他著のEur.J.Pharmacol.2002,440:235−254;Papotti M他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85:3803−3807;Cassoni P他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738−1745;Guan XM他著のBrain Res.Mol.Brain Res.1997,48:23−29;Bluet−Pajot MT他著のEndocrine 2001,14:1−8;Korbonits M他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.1998,83:3624−3630)。 GHS receptors are concentrated in the hypothalamic-pituitary region, but are also likely to be distributed in other central and peripheral tissues (Hattori N et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001). 86: 4284-4291; Ganapavan S et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2988-2991; Muccolii G et al., J. Endocrinol. 2000, 157: 99-106; Endocrinol.2000, 61: 27-31; Muccioli G et al., Eur.J.Pharmacol.2002,440: 235-254; Papotti M et al., J.Clin.Endocrinol.Metab.2000. 85: 3803-3807; Cassoni P et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745; Guan XM et al., Brain Res. MoI. Brain Res. 1997, 48: 23-29; Pajot MT et al., Endocrine 2001, 14: 1-8; Korbonits M et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83: 3624-3630).
2種類のGHSタイプ1受容体、GHS−R 1aとGHS−R 1bとが同定され、それらはヒトにおいては、恐らく単独の遺伝子によって発現され、選択的にスプライシングされる(van der Lely AJ他著のEndocrine Rev.2004,25:426−457;Howard AD他著のScience 1996,273:974−977;Smith RG他著のEndocr.Rev.1997,18:621−645;Smith RG他著のEndocrine 2001,14:9−14;McKee KK他著のMol.Endocrinol.1997,11:415−423;Petersenn S著のMinerva Endocrinol.2002;27:243−256)。哺乳動物種の間では、高い程度の配列同一性が、GHS−R 1aについて報告されている(Petersenn S著のMinerva Endocrinol.2002;27:243−256: 91.8%〜95.6%)。
Two types of
モチリン受容体は、52%の同一性を有するGHS受容体ファミリーの一員として発見された(Smith RG他著のEndocrine 2001,14:9−14;McKee KK他著のGenomics 1997,46:426−434)。胃腸のモチリン受容体1a及びGHS−R 1aは、高い類似性を示している(Smith RG他著のEndocrine 2001,14:9−14;Feighner SD他著のScience 1999,284:2184−2188)。 The motilin receptor was discovered as a member of the GHS receptor family with 52% identity (Smith RG et al., Endocrine 2001, 14: 9-14; McKee KK et al., Genomics 1997, 46: 426-434. ). Gastrointestinal motilin receptor 1a and GHS-R 1a show high similarity (Smith RG et al. Endocrine 2001, 14: 9-14; Feighner SD et al. Science 1999, 284: 2184-2188).
他のGHS受容体ファミリーの一員は、ニューロテンシン受容体、TRH受容体、GPR38(FM1)、GPR39(FM2)及びFM3であると思われる(Smith RG他著のEndocr.Rev.1997,18:621−645;Smith RG他著のHorm.Res.1999,51(Suppl.3):1−8;Tan CP他著のGenomics 1998,52:223−229;Howard AD他著のScience 1996,273:974−977)。更なるGHS受容体のサブタイプは、広範な様々な中枢組織及び末梢組織に存在すると思われる(van der Lely AJ他著のEndocrine Rev.2004,25:426−457)。例えば、糖タンパク質IVとして知られる多機能受容体であるCD36の配列と類似の推定配列を有する心臓のGHS−Rが報告されている(Bodart V他著のCirc.Res.1999,85:796−802)。Cassoni他(J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738−1745)は、古典的なGHS−Rタイプ1とは異なる特異的な結合部位へのリガンド結合によって活性化される腫瘍性乳房細胞においてGHS−Rのサブタイプの存在を報告している。更に、これらの著者によって収集されたデータは、異なる結合部位のサブタイプさえも末梢器官中のGHS−Rについて存在するという仮説を支持しており、それらは、恐らく、それらの内分泌もしくは非内分泌によるものであるが、それらの正常な性質もしくは腫瘍性の性質によるものでもある。
Members of other GHS receptor families appear to be the neurotensin receptor, TRH receptor, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2) and FM3 (Smith RG et al. Endocr. Rev. 1997, 18: 621). Smith RG et al., Horm.Res. 1999, 51 (Suppl. 3): 1-8; Tan CP et al., Genomics 1998, 52: 223-229; Howard AD et al., Science 1996, 273: 974. -977). Additional GHS receptor subtypes appear to exist in a wide variety of central and peripheral tissues (van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457). For example, cardiac GHS-R having a putative sequence similar to that of CD36, a multifunctional receptor known as glycoprotein IV, has been reported (Boartt V et al., Circ. Res. 1999, 85: 796-). 802). Cassoni et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745) are neoplastic breast cells activated by ligand binding to a specific binding site different from the classical GHS-
GHS結合部位の偏在性は、それらの強力な成長ホルモン分泌促進特性とは無関係に、グレリン並びに合成GHSが、幾つかの重要な生理学的な及び病態生理学的な状態に関係していることを説明している。 The ubiquitous nature of GHS binding sites explains that ghrelin and synthetic GHS are involved in several important physiological and pathophysiological conditions, regardless of their strong growth hormone secretagogue properties. is doing.
従って、潜在的な臨床的適用は、とりわけ、以下のa)〜h)を含む。 Thus, potential clinical applications include, among others, the following a) -h).
a) エネルギーバランス及び/又は摂食行動の短期間、中期間及び長期間の調節(Tschop M他著のNature 2000,407:908−913;Asakawa A他著のGut 2003,52:947−952;US2001/0020012号;Kojima M他著のCurr.Opin.Pharmacol.2002,2:665−668;Horvath TL他著のCurr.Pharm.Des.2003,9:1383−1395;Wren AM他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:5992−5995)
GHS−R1aの発現は、視床下部の室傍核のニューロンに示されている。これらのニューロンは、摂食行動の制御についての主要な視床下部回路、例えばメディエーターのNPYを産生する弓状核に出力を送る。グレリン及び/又はGHSによる摂食行動の刺激は、弓状核中のNPYの増大によって媒介されると考えられている(Willesen MG他著のNeuroendocrin.1999,70:306−316)。抗グレリンIgGの単独投与(脳室内もしくは腹腔内)は、やせたラットでの急速な摂食を抑制した(Bagnasco M他著のRegul.Pept.2003,111:161−167)。抗グレリンIgGの長期的な一日二回の脳室内投与は、5日の期間にわたり体重を低下させた(Murakami N他著のJ.Endocrinol.2002,174:283−288)。
a) Short, medium and long term regulation of energy balance and / or feeding behavior (Tschop M et al. Nature 2000, 407: 908-913; Asaka A et al. Gut 2003, 52: 947-952; US 2001/0020012; Kojima M et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2002, 2: 665-668; Horvath TL et al., Curr. Pharm. Des. 2003, 9: 1383-1395; Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 5992-5995)
The expression of GHS-R1a is shown in neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. These neurons send output to the main hypothalamic circuit for control of feeding behavior, such as the arcuate nucleus that produces the mediator NPY. Stimulation of feeding behavior by ghrelin and / or GHS is thought to be mediated by an increase in NPY in the arcuate nucleus (Willesen MG et al., Neuroendocrin. 1999, 70: 306-316). Single administration of anti-ghrelin IgG (intraventricular or intraperitoneal) suppressed rapid feeding in lean rats (Bagnasco M et al. Regul. Pept. 2003, 111: 161-167). Intraventricular administration of anti-ghrelin IgG twice a day reduced body weight over a period of 5 days (Murakami N et al., J. Endocrinol. 2002, 174: 283-288).
ペプチド性のGHS−R 1aアンタゴニストである[D−Lys−3]−GHRP−6を用いた最近の研究では、食事誘導肥満マウスにおける摂食行動と体重の低下が裏付けられている(Asakawa A他著のGut,2003,52:947−952)。当初は成長ホルモン分泌促進物質として特徴付けられたペプチド性化合物は、ラットの摂食行動を、成長ホルモン分泌の誘導なくして選択的に刺激することを可能にするという事実は、視床下部におけるGHS−R1aとは異なるGHS−Rサブタイプの存在を示唆している(Torsello A他著のNeuroendocrin.2000,72:327−332;Torsello A他著のEur.J.Pharmacol.1998,360:123−129)。 A recent study using the peptide GHS-R 1a antagonist [D-Lys-3] -GHRP-6 supports feeding behavior and weight loss in diet-induced obese mice (Asakawa A et al. Author Gut, 2003, 52: 947-952). The fact that peptidic compounds, initially characterized as growth hormone secretagogues, can selectively stimulate the feeding behavior of rats without induction of growth hormone secretion is the result of GHS- in the hypothalamus. This suggests the existence of a GHS-R subtype different from R1a (Torsello A et al., Neuroendocrin. 2000, 72: 327-332; Torsello A et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 360: 123-129. ).
b) 脂肪生成、脂肪過多症及び/又は肥満の治療並びに体重の低下(Tschop M他著のNature 2000,407:908−913;Asakawa A他著のGut 2003.52:947−952)
自由摂食しているマウスとラットにおけるグレリン及び/又はGHSの長期的な投与は、体重増加と、脂肪利用の低下を引き起こす(Tschop M他著のNature 2000,407:908−913)。更に、グレリン及びデス−オクタノイルグレリンは、生体内で脂肪生成を促進し(Thompson NM他著のEndocrinol.2004,145:234−242)、そしてラットの脂肪細胞におけるイソプロテレノール誘発脂肪分解をGHS−R 1a型ではないものを介して阻害する(Muccioli G他著のEur.J.Pharmacol.2004,498:27−35)ことが報告されている。他方で、また、ラットの脂肪細胞におけるGHS−R1aの発現が、齢とともに、かつ脂肪生成の間に増大することを記載した報告もある(Choi K他著のEndocrinol.2003,144,754−759)。
b) Treatment of adipogenesis, adiposity and / or obesity and weight loss (Tschop M et al. Nature 2000, 407: 908-913; Asaka A et al. Gut 2003. 52: 947-952)
Long-term administration of ghrelin and / or GHS in freely fed mice and rats causes weight gain and reduced fat utilization (Tschop M et al., Nature 2000, 407: 908-913). In addition, ghrelin and des-octanoyl ghrelin promote adipogenesis in vivo (Thompson NM et al., Endocrinol. 2004, 145: 234-242), and promote isoproterenol-induced lipolysis in rat adipocytes. It has been reported to inhibit via non-R 1a forms (Muccioli G et al., Eur. J. Pharmacol. 2004, 498: 27-35). On the other hand, there is also a report describing that the expression of GHS-R1a in rat adipocytes increases with age and during adipogenesis (Choi K et al., Endocrinol. 2003, 144, 754-759). ).
c) 腫瘍細胞増殖の治療
成長ホルモンの分泌を調節する視床下部−下垂体の軸の他の一員についての場合のように、グレリン及びGHS受容体が、幾つかの癌において重要な自己分泌/傍分泌の役割を担いうることを示す証拠が現れている(Jeffery PL他著のCytokine Growth Factor Rev.2003,14:113−122)。グレリン、ペプチド性の及び非ペプチド性のGHSについて特異的な結合部位は、腫瘍組織、例えば前立腺癌細胞系統PC3(Jeffery PL他著のJ.Endocrinology 2002,172:R7−R11)、甲状腺組織(Cassoni P他著のJ.Endocrinol.2000,165:139−146)、肺癌細胞CALU−1(Ghe C他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738−1745)に存在する。
c) Treatment of tumor cell proliferation As in the case of other members of the hypothalamic-pituitary axis that regulate growth hormone secretion, ghrelin and GHS receptors are important autocrine / parasites in some cancers. Evidence appears to play a secretory role (Jeffery PL et al., Cytokine Growth Factor Rev. 2003, 14: 113-122). Specific binding sites for ghrelin, peptidic and non-peptidic GHS can be found in tumor tissues such as prostate cancer cell line PC3 (Jeffery PL et al., J. Endocrinology 2002, 172: R7-R11), thyroid tissue (Cassoni P. et al., J. Endocrinol. 2000, 165: 139-146) and lung cancer cells CALU-1 (Ghe C et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745).
乳房の場合には、GHSについて特異的な結合部位は、腫瘍組織中にみ出されたが、正常の乳房実質組織には、係る受容体はない。合成のGHSは、肺癌細胞CALU−1(Ghe C他著のEndocrinol.2002,143:484−491)の増殖と、乳癌細胞系統(Cassoni P他著のJ.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738−1745)を阻害することが報告されている。 In the case of the breast, specific binding sites for GHS were found in the tumor tissue, but normal breast parenchyma does not have such a receptor. Synthetic GHS is found in the proliferation of lung cancer cells CALU-1 (Ghe C et al., Endocrinol. 2002, 143: 484-491) and breast cancer cell lines (Cassoni P et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86. : 1738-1745).
グレリンと非アシル化グレリンの両者は、腫瘍組織に結合する。非アシル化グレリンはGHS−R1aを結合できないので、GHSの腫瘍組織への結合部位は、GHS−R1aとは異なると思われる。これらのデータから、一方で、腫瘍組織中の結合部位は、GHS−R1aのリガンドを認識することが予想され、更に他方では、いまだ特徴付けられていない化学構造を認識することが予想される。GHS−R1aの合成リガンドは、従って、GHS受容体のサブタイプを発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する能力を有する。 Both ghrelin and non-acylated ghrelin bind to tumor tissue. Since non-acylated ghrelin cannot bind GHS-R1a, the binding site of GHS to tumor tissue appears to be different from GHS-R1a. From these data, on the one hand, the binding site in the tumor tissue is expected to recognize the ligand of GHS-R1a, and on the other hand it is expected to recognize a chemical structure that has not yet been characterized. Synthetic ligands for GHS-R1a thus have the ability to inhibit the growth of tumor cells that express a subtype of the GHS receptor.
d) 炎症/炎症作用の治療
代謝亢進と悪液質の臨床的な症状発現を有する慢性関節炎におけるグレリンアゴニスト成長ホルモン放出ペプチド−2(GHRP−2)の抗炎症作用が実証された(Granado M他著のAm.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2005,288:E486−492)。これらのデータは、GHRP−2の抗炎症作用が、免疫適合細胞によって発現されるグレリン受容体の活性化によって媒介されることを示唆している。
d) Treatment of inflammation / inflammatory action Anti-inflammatory action of ghrelin agonist growth hormone releasing peptide-2 (GHRP-2) in chronic arthritis with hypermetabolism and clinical manifestations of cachexia has been demonstrated (Granado M et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005, 288: E486-492). These data suggest that the anti-inflammatory effect of GHRP-2 is mediated by activation of the ghrelin receptor expressed by immunocompetent cells.
e) 悪液質の治療
悪液質の動物モデルにおける投与された組み換え成長ホルモンの抗悪液質作用(Roubenoff R他著のArthritis Rheum.1997,40(3):534−539)を裏付けることができた(Ibanez de Caceres I他著のJ.Endocrin.2000,165(3):537−544)。その知見は、また、リウマチ様関節炎を有する患者のデータでも有望である(Roubenoff R他著のJ Clin Invest.1994,93(6):2379−2386)。
e) Treatment of cachexia Supporting the anti-cachectic effect of administered recombinant growth hormone in an animal model of cachexia (Roubenoff R et al., Arthritis Rheum. 1997, 40 (3): 534-539) (Ibanez de Caceres I et al., J. Endocrin. 2000, 165 (3): 537-544). That finding is also promising in data from patients with rheumatoid arthritis (Rubenoff R et al., J Clin Invest. 1994, 93 (6): 2379-2386).
f) 胃切除術の治療(グレリン置換療法)
胃のホルモンであるグレリンをマウスに投与して、胃切除術又は擬似手術に供した(Dornonville de la Cour C他著のGut 2005,54(7):907−913)。示された結果は、グレリン置換療法は、少なくとも部分的に、胃切除術に誘発された体重低下と体脂肪低下を復帰させることを裏付けている。
f) Gastrectomy treatment (ghrelin replacement therapy)
Ghrelin, a stomach hormone, was administered to mice and subjected to gastrectomy or sham surgery (Donnonville de la Cour et al., Gut 2005, 54 (7): 907-913). The results shown confirm that ghrelin replacement therapy at least partially reverses weight loss and body fat loss induced by gastrectomy.
g)(胃の)術後イレウスの治療
ラットの胃腸管の運動機能に対するグレリンの効果は評価された。グレリンが、胃内容排出の遅延を逆転し、そして胃の術後イレウスの治療/復帰に有用な強力な胃運動促進剤であることを裏付けることができた(Trudel L他著のAm J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002,282(6):G948−G952)。
g) Treatment of postoperative ileus (gastric) The effect of ghrelin on the motor function of the gastrointestinal tract of rats was evaluated. It could be proved that ghrelin reverses the delay in gastric emptying and is a potent gastric motility agent useful for the treatment / reversion of gastric postoperative ileus (Trudel L et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002, 282 (6): G948-G952).
h) 糖尿病(1型糖尿病及び2型糖尿病)の治療
レプチン機能不全マウスにおけるグレリンの消耗作用が研究された(Sun他著のCell Metabolism 2006,3:379−386)。その結果は、グレリンの欠乏がグルコース負荷への応答におけるインスリン分泌を増大させることを示しており、それは、グレリンの阻害又はその活性の中和作用は、糖尿病のその1型と2型とを含めて治療するための可能性のある経路となりうることを指摘している(WO03/051389号も参照のこと)。
h) Treatment of diabetes (
更なる適用の分野は、大手術を受けた患者の回復の促進(例えばUS6,194,578号);火傷患者の回復の促進(例えばUS6,194,578号);大手術後のタンパク質異化応答の減衰(例えばUS6,194,578号);急性もしくは慢性の病気による悪液質とタンパク質欠損の軽減(例えばUS6,194,578号);抗うつ薬と組み合わせた医学的処置を受けた患者の中枢神経系疾患の治療(例えばUS2002/0002137号A1);骨折修復と軟骨成長の促進(例えばUS6,194,578号);骨粗鬆症の治療又は予防;免疫系の刺激;創傷治癒の促進(例えばUS6,194,578号);プラダー・ウィリー症候群、ターナー症候群及び肥満に関連する成長遅延の治療;子宮内発育遅延、骨格異形成、副腎皮質機能亢進及びクッシング症候群の治療;骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ及びアルツハイマー病の治療;肺機能不全及び換気依存症の治療;膵島細胞症を含むインスリン過剰血症の治療;排卵誘導のためのアジュバント治療;年齢に関係する胸腺機能低下の抑制;筋肉の強度と運動性の改善(例えばUS6,194,578号);皮膚厚の維持(例えばUS6,194,578号);睡眠の質の改善(例えばUS6,071,926号);鬱血性心不全を単独で(例えばUS6,329,342号;US6,194,578号)、コルチコトロピン放出因子アンタゴニストと組み合わせて(例えばUS2001/0041673号);代謝ホメオスタシス又は腎性ホメオスタシス(例えば虚弱な老人において)(例えばUS6,194,578号);血糖コントロールの改善(例えばUS6,251,902号);全身性エリテマトーデス及び炎症性腸疾患の治療(例えばUS2002/0013320号);年齢もしくは肥満に関連した薄弱の治療もしくは予防(例えばUS6,194,578号);並びに骨芽細胞の刺激を含む。
Further areas of application are accelerated recovery of patients undergoing major surgery (eg US 6,194,578); accelerated recovery of burn patients (eg US 6,194,578); protein catabolic response after major surgery Attenuation of cachexia and protein deficiency due to acute or chronic illness (eg US 6,194,578); in patients who have received medical treatment in combination with antidepressants Treatment of central nervous system diseases (eg US 2002/0002137 A1); Fracture repair and promotion of cartilage growth (eg US 6,194,578); Osteoporosis treatment or prevention; Immune system stimulation; Wound healing promotion (
動物は、潜在的な適用、例えば摂食行動の刺激(Wren AM他著のDiabetes 2001,50:2540−2547)、飼育動物における免疫系の刺激及び老化の疾患の治療、家畜の成長促進及びヒツジにおける羊毛成長の刺激において無視されない。 Animals have potential applications such as stimulation of feeding behavior (Wren AM et al., Diabetes 2001, 50: 2540-2547), stimulation of the immune system and treatment of aging diseases in domestic animals, promotion of livestock growth and sheep. Is not ignored in stimulating wool growth in
トリアゾール部を含む化合物は、その様々な生物学的活性のため、医化学において広く認識されている。以下の特許ファミリーは、全て、種々の医薬適応症における使用のための一定の生物学的作用を示すと考えられている複素環式の化合物に関するものである。トリアゾール部は、潜在的にもしくは明確に含まれている。しかしながら、これらの特許ファミリーのどれも、GHS受容体ファミリーのグレリン類似体リガンドを述べていないだけでなく、これらの受容体の調節も述べておらず、GH分泌促進特性なども述べていない。 Compounds containing a triazole moiety are widely recognized in medicinal chemistry because of their various biological activities. The following patent families all relate to heterocyclic compounds that are believed to exhibit certain biological effects for use in various pharmaceutical indications. The triazole moiety is potentially or explicitly included. However, none of these patent families mentions ghrelin analog ligands of the GHS receptor family, nor does it describe the modulation of these receptors, nor does it mention GH secretagogue properties.
WO2004/111015号は、糖質コルチコイド受容体のモジュレーターを開示している。WO2004/052280号は、VEGF受容体のチロシンキナーゼ活性のインヒビターとしての抗脈管形成性化合物と、癌におけるそれらの使用を記載している。WO2004/096795号は、また、チロシンキナーゼインヒビター、有利にはC−FMSインヒビターを開示している。WO03/011831号及びWO03/011210号の両者は、酸化窒素合成酵素のインヒビターとしてのヘテロアリールヘテロアルキルアミン誘導体を記載している。WO02/00651号は、血栓塞栓疾患で使用するためのXA因子インヒビターに関する。WO01/94318号及びWO01/94317号の両者は、置換されたアゾール誘導体の化学的ライブラリーと、高処理量の薬剤発見スクリーニングで使用するためのそれらの合成の方法を記載している。しかしながら、それらは、いかなる生物学的活性も又はいかなる医学的使用も提供していないだけでなく、特定の化合物を命名してもいない。WO00/76971号及びWO00/76970号の両者は、抗血栓剤として有効なセリンプロテアーゼインヒビターをクレームしている。WO01/36395号は、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターとしてのトリアゾール誘導体を開示している。WO96/33176号及びUS5,703,092号は、メタロプロテアーゼ及びTNFインヒビターとしてのヒドロキサム酸化合物に関する。WO93/09095号は、2−複素環式エチルアミン誘導体と、神経学的疾患及び神経変性疾患におけるそれらの使用を記載している。WO2004/103270号は、血栓症の治療のための化合物、特にXIa因子インヒビターをクレームしている。WO98/38177号、US6,506,782号、US6,849,650号及びUS2003/0130188号の全ては、β−アミロイドペプチドの放出もしくは合成のインヒビターとしてのアルツハイマー病で使用するための複素環式化合物を記載している。 WO 2004/11115 discloses glucocorticoid receptor modulators. WO 2004/052280 describes anti-angiogenic compounds as inhibitors of VEGF receptor tyrosine kinase activity and their use in cancer. WO 2004/096795 also discloses tyrosine kinase inhibitors, preferably C-FMS inhibitors. Both WO03 / 011831 and WO03 / 011210 describe heteroarylheteroalkylamine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase. WO 02/00651 relates to a factor XA inhibitor for use in thromboembolic diseases. Both WO01 / 94318 and WO01 / 94317 describe chemical libraries of substituted azole derivatives and their synthetic methods for use in high-throughput drug discovery screening. However, they do not provide any biological activity or any medical use, nor do they name specific compounds. Both WO 00/76971 and WO 00/76970 claim serine protease inhibitors that are effective as antithrombotic agents. WO 01/36395 discloses triazole derivatives as farnesyl transferase inhibitors. WO 96/33176 and US 5,703,092 relate to hydroxamic acid compounds as metalloproteases and TNF inhibitors. WO 93/09095 describes 2-heterocyclic ethylamine derivatives and their use in neurological and neurodegenerative diseases. WO 2004/103270 claims compounds for the treatment of thrombosis, in particular factor XIa inhibitors. WO 98/38177, US 6,506,782, US 6,849,650 and US 2003/0130188 are all heterocyclic compounds for use in Alzheimer's disease as inhibitors of β-amyloid peptide release or synthesis Is described.
GHSとして有用となりうる複素環式化合物は、また、文献に記載されている。 Heterocyclic compounds that can be useful as GHS are also described in the literature.
WO00/54729号は、例えば、GH分泌促進物質としての複素環式の芳香族化合物を開示しており、それらは、GHの内因性産生及び/又は放出を刺激すると考えられており、またトリアゾール部を含んでもよい。更に、係るGHSを投与して、内因性GHのレベルを増大させる方法又はGHの内因性の産生もしくは放出を増大させる方法が記載されている。更に、係るGHSを投与する、骨粗鬆症の予防もしくは治療(骨密度及び/又は骨強度の改善)又は肥満の治療、又は高齢のヒトにおける筋肉量の増加及び/又は筋肉強度と筋肉機能の増大、又は高齢のヒトにおける薄弱の復帰もしくは予防のための方法が提供されている。 WO 00/54729 discloses, for example, heterocyclic aromatic compounds as GH secretagogues, which are believed to stimulate endogenous production and / or release of GH, and the triazole moiety May be included. Further described is a method of administering such GHS to increase the level of endogenous GH or to increase the endogenous production or release of GH. Furthermore, the administration or administration of such GHS prevents or treats osteoporosis (improves bone density and / or bone strength) or treats obesity, or increases muscle mass and / or increases muscle strength and muscle function in elderly humans, or Methods are provided for reversing or preventing faintness in elderly people.
しかしながら、生体内のGH放出をクレームしているが、WO00/54729号は、事実上係る効果の検証に失敗している。GHのなんらかの刺激又はGHの内因性の産生及び/又は放出のなんらかの増大を実証した生体外のデータも生体内のデータもいずれも含まれていない。 However, while claiming GH release in vivo, WO 00/54729 has practically failed to verify such effects. Neither in vitro nor in vivo data has been included that demonstrate any stimulation of GH or any increase in endogenous production and / or release of GH.
更に、WO00/54729号は、クレームされた化合物のなんらかの生物学的ターゲットに対する作用を記載することと示すことに失敗している。すなわち、クレームされた化合物は、1種以上の特異的受容体の、例えばそれらに結合してそれらの活性を変更する受容体ファミリーのリガンドであることを示しておらず、記載もしていない。 Furthermore, WO 00/54729 fails to describe and demonstrate the action of the claimed compounds on some biological target. That is, the claimed compounds have not been shown or described as ligands of one or more specific receptors, for example the receptor family that binds to them and alters their activity.
更に、WO00/54729号は、クレームされた化合物の阻害活性及び/又はアンタゴニスト活性を記載することと実証することに失敗している。事実として、係る化合物は、内因性GHのレベルを下げること、及び/又はGHの内因性の産生及び/又は放出を阻害もしくは低下させることについて示されていない。述べられる任意の受容体に対する阻害作用も明らかにされていない。 Furthermore, WO 00/54729 fails to demonstrate and describe the inhibitory and / or antagonist activity of the claimed compounds. In fact, such compounds have not been shown to reduce endogenous GH levels and / or inhibit or reduce endogenous production and / or release of GH. The inhibitory effect on any of the receptors mentioned has also not been revealed.
US6,525,203号、US6,518,292号、US6,660,760号は、WO00/54729号と同じ特許ファミリーの一員であるが、クレームされた発明主題としてトリアゾール部をもはや含まない。生物学的活性に関しては、WO00/54729号について上述した事実と同じことが当てはまる。 US 6,525,203, US 6,518,292, US 6,660,760 are members of the same patent family as WO 00/54729, but no longer contain a triazole moiety as the claimed subject matter. With respect to biological activity, the same applies as described above for WO 00/54729.
WO2004/021984号は、複素環式の芳香族化合物GH分泌促進物質を記載しており、それらは、GHの内因性の産生もしくは放出を刺激するのに有効であると考えられている。しかしながら、クレームされた化合物は、二環式ないし四環式の芳香族環からなり、トリアゾールを含まない。 WO 2004/021984 describes heterocyclic aromatic GH secretagogues, which are believed to be effective in stimulating the endogenous production or release of GH. However, the claimed compounds consist of bicyclic to tetracyclic aromatic rings and do not contain triazoles.
WO00/54729号と同様に、生体内でのGH放出はクレームされているが、GHのなんらかの刺激又はGHの内因性の産生及び/又は放出における増大を裏付ける生体外のデータも生体内のデータも含まれていない。生物学的活性に関しては、WO00/54729号について上述した事実と同じことが当てはまる。 Similar to WO 00/54729, GH release in vivo is claimed, but neither in vitro nor in vivo data supports any stimulation of GH or an increase in endogenous production and / or release of GH. Not included. With respect to biological activity, the same applies as described above for WO 00/54729.
WO97/23508号は、GHSとしてのペプチドミメティックの化合物をクレームしており、それらは、生体外で下垂体細胞に直接的に作用して、そこからGHを放出させ、そして改善された特性、例えばタンパク質分解に対する抵抗性の改善及び生体適合性の改善を示す。更に、クレームされた化合物は、また、生体内に投与して、GH放出を高めることができた。それらの化合物は、ペプチド誘導体であり、トリアゾール部を明確に含まない。 WO 97/23508 claims peptidomimetic compounds as GHS, which act directly on pituitary cells in vitro to release GH therefrom and improved properties, For example, improved resistance to proteolysis and improved biocompatibility. Furthermore, the claimed compounds could also be administered in vivo to enhance GH release. These compounds are peptide derivatives and do not clearly contain a triazole moiety.
しかしながら、改めて、前記のWO00/54729号及びWO2004/021984号と同様に、WO97/23508号は、クレームされた効果を裏付ける生体外のデータも又は生体内のデータ、例えば下垂体細胞に対する直接的な作用、そこからのGH放出及び改善された特性を示すことに失敗している。更に、生物学的活性と阻害活性/アンタゴニスト活性に関しては、WO00/54729号について上述した事実と同じことが当てはまる。 However, once again, as in WO 00/54729 and WO 2004/021984, WO 97/23508 also describes in vitro data that supports the claimed effect or in vivo data, eg, direct to pituitary cells. It has failed to show action, GH release therefrom and improved properties. Furthermore, with regard to biological activity and inhibitory / antagonist activity, the same applies as described above for WO 00/54729.
US6,127,391号、US5,977,178号及びUS6,555,570号は、WO97/23508号と同じ特許ファミリーの一員である。WO97/23508号について示したのと同じ事実が当てはまる。 US 6,127,391, US 5,977,178 and US 6,555,570 are members of the same patent family as WO 97/23508. The same facts as indicated for WO 97/23508 apply.
発明の説明
本発明の課題は、哺乳動物、特にヒトにおける、GHS受容体によって媒介される、生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療のために使用できる新規化合物を提供することであった。本発明のもう一つの課題は、GHS受容体の変更によって達成される前記の治療のための化合物を提供することである。本発明の更なる課題は、これらの治療のためにGHS受容体のアンタゴニストを提供することである。本発明の更なるもう一つの課題は、これらの治療のためにGHS受容体のアンタゴニストを提供することである。
DESCRIPTION OF THE INVENTION The object of the present invention was to provide novel compounds which can be used for the treatment of physiological and / or pathophysiological conditions mediated by GHS receptors in mammals, in particular humans. It was. Another object of the present invention is to provide a compound for said treatment which is achieved by alteration of the GHS receptor. A further object of the present invention is to provide antagonists of GHS receptors for these treatments. Yet another object of the present invention is to provide antagonists of GHS receptors for these treatments.
本発明の課題は、驚くべきことに、一態様において、式(I)
R1及びR2は、互いに無関係に、"水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル"からなる群から選択され、それらは、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び/又はヘテロシクリルアルキル基において、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており、有利には、"アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル"からなる群から選択され、それらは、場合により、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており;
基R3とR4の一方は、水素原子であるが、他方の基は、"水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−O−アリール、−アルキル−O−アリールアルキル、−アルキル−O−ヘテロアリール、−アルキル−O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−O−ヘテロシクリル、アルキル−O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−アリール、−アルキル−CO−アリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロアリール、−アルキル−CO−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロシクリル、−アルキル−CO−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−C(O)O−アリール、−アルキル−C(O)O−アリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリール、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH、−アルキル−NH2、−アルキル−NH−C(NH)−NH2、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキル−S−アルキル、アルキル−S−H"からなる群から選択され、それらは、場合により、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び/又はヘテロシクリルアルキル基において、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており、有利には"アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−O−アリール、−アルキル−O−アリールアルキル、−アルキル−O−ヘテロアリール、−アルキル−O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−O−ヘテロシクリル、アルキル−O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−アリール、−アルキル−CO−アリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロアリール、−アルキル−CO−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロシクリル、アルキル−CO−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−C(O)O−アリール、−アルキル−C(O)O−アリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリール、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH、−アルキル−NH2、−アルキル−NH−C(NH)−NH2"からなる群から選択され、それらは、場合により、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び/又はヘテロシクリルアルキル基において、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており;
R5は、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−CO−アルキル、−CO−シクロアルキル、−CO−シクロアルキルアルキル、−CO−アリール、−CO−アリールアルキル、−CO−ヘテロアリール、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル、−CO−ヘテロシクリルアルキル、−CO−C*(R9R10)−NH2、−CO−CH2−C*(R9R10)−NH2、−CO−C*(R9R10)−CH2−NH2、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル"からなる群から選択され、それらは、場合により"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており、有利には、"水素原子、−CO−アルキル、−CO−シクロアルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、−CO−アリールアルキル、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル、−CO−C*(R9R10)−NH2、−CO−CH2−C*(R9R10)−NH2、−CO−C*(R9R10)−CH2−NH2"からなる群から選択され、それらは、場合により、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており;
R6は、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル"からなる群から選択され、有利には水素原子であり;
R7及びR8は、互いに無関係に、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル"からなる群から選択され、有利には水素原子であり;
R9及びR10は、互いに無関係に、"水素原子、アルキル、中性のα−アミノ酸側鎖、非中性のα−アミノ酸側鎖"からなる群から選択され、有利には、"水素原子、アルキル"からなる群から選択され;
mは、0、1又は2であり、有利には0であり;かつ
*は、キラルである場合に、R立体配置もしくはS立体配置の炭素原子を意味する]で示される化合物であって、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療又は予防のための医薬品の製造のために使用することができる化合物を提供することによって解決された。
The subject of the present invention is, surprisingly, in one aspect, a compound of formula (I)
R1 and R2 are independently of each other “a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl. Selected from the group consisting of "alkylsulfonyl", which is optionally alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and / or heterocyclylalkyl groups with "halogen,- F, -Cl, -Br, -I, -N 3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO 2, alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl , -O-arylalkyl "substituted by up to three substituents independently selected from the group consisting of" alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl " Are optionally selected from “halogen, —F, —Cl, —Br, —I, —N 3 , —CN, —NR 7
One of the groups R3 and R4 is a hydrogen atom, while the other group is "hydrogen atom, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, -alkyl-O-aryl,- Alkyl-O-arylalkyl, -alkyl-O-heteroaryl, -alkyl-O-heteroarylalkyl, -alkyl-O-heterocyclyl, alkyl-O-heterocyclylalkyl, -alkyl-CO-aryl, -alkyl-CO- Arylalkyl, -alkyl-CO-heteroaryl, -alkyl-CO-heteroarylalkyl, -alkyl-CO-heterocyclyl, -alkyl-CO-heterocyclylalkyl, -alkyl-C (O) O-aryl, -alkyl-C (O) O-Aryl A Alkyl, -alkyl-C (O) O-heteroaryl, -alkyl-C (O) O-heteroarylalkyl, -alkyl-C (O) O-heterocyclyl, -alkyl-C (O) O-heterocyclylalkyl, - alkyl -CO-NH 2, - alkyl -CO-OH, - alkyl -NH 2, - alkyl -NH-C (NH) -NH 2 , alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl-alkylsulfonyl, alkyl -S- alkyl, Selected from the group consisting of “alkyl-S—H”, optionally in aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and / or heterocyclylalkyl groups, “halogen, —F, —Cl, — br, -I, -N 3, -CN , -NR7R8, -OH, -NO 2, alkylenediamines , Aryl, arylalkyl, —O-alkyl, —O-aryl, —O-arylalkyl ”, preferably substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of“ arylalkyl, Heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, -alkyl-O-aryl, -alkyl-O-arylalkyl, -alkyl-O-heteroaryl, -alkyl-O-heteroarylalkyl, -alkyl-O-heterocyclyl, alkyl-O- Heterocyclylalkyl, -alkyl-CO-aryl, -alkyl-CO-arylalkyl, -alkyl-CO-heteroaryl, -alkyl-CO-heteroarylalkyl, -alkyl-CO-heterocyclyl, alkyl-CO-heterocyclylalkyl,- Alkyl-C (O O-aryl, -alkyl-C (O) O-arylalkyl, -alkyl-C (O) O-heteroaryl, -alkyl-C (O) O-heteroarylalkyl, -alkyl-C (O) O- heterocyclyl, - alkyl -C (O) O-heterocyclylalkyl, - alkyl -CO-NH 2, - alkyl -CO-OH, - alkyl -NH 2, - consisting of alkyl -NH-C (NH) -NH 2 " Selected from the group, optionally in the aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and / or heterocyclylalkyl groups, “halogen, —F, —Cl, —Br, —I, —N 3 , -CN, -NR7R8, -OH, -NO 2, alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl , -O-arylalkyl "substituted by up to 3 substituents independently selected from the group consisting of:
R5 represents “hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, —CO-alkyl, —CO-cycloalkyl, —CO-cycloalkylalkyl. , -CO- aryl, -CO- arylalkyl, -CO- heteroaryl, -CO- heteroarylalkyl, -CO- heterocyclyl, -CO- heterocyclylalkyl, -CO-C * (R9R10) -NH 2, -CO —CH 2 —C * (R 9 R 10) —NH 2 , —CO—C * (R 9 R 10) —CH 2 —NH 2 , alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl ”, which are optionally "Halogen, -F, -Cl, Br, -I, -N 3, -CN , -NR7R8, -OH, -NO 2, alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl, independently from the group consisting of -O- arylalkyl " Is preferably substituted by up to three substituents selected from: "hydrogen atom, -CO-alkyl, -CO-cycloalkyl, -CO-aryl, -CO-heteroaryl, -CO-aryl alkyl, -CO- heteroarylalkyl, -CO- heterocyclyl, -CO-C * (R9R10) -NH 2, -CO-CH 2 -C * (R9R10) -NH 2, -CO-C * (R9R10) - "is selected from the group consisting of, they can optionally," CH 2 -NH 2 halogen, -F, -Cl, -Br, -I , -N 3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO 2 Alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl, which is substituted by up to three substituents selected independently from the group consisting of -O- arylalkyl ";
R6 is selected from the group consisting of "hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl", preferably a hydrogen atom;
R7 and R8, independently of one another, are selected from the group consisting of “hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl”, preferably a hydrogen atom;
R9 and R10 are independently selected from the group consisting of “hydrogen atom, alkyl, neutral α-amino acid side chain, non-neutral α-amino acid side chain”, preferably “hydrogen atom, alkyl Selected from the group consisting of;
m is 0, 1 or 2, preferably 0; and
* Means a carbon atom in the R or S configuration when chiral, and is physiological and / or pathophysiological in mammals mediated by the GHS receptor. It has been solved by providing compounds that can be used for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of various conditions.
好ましい一実施態様においては、前記の式(I)で示され、式中、
R3は、"−アルキル−CO−アリール、−アルキル−CO−アリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロアリール、−アルキル−CO−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロシクリル、アルキル−CO−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−C(O)O−アリール、−アルキル−C(O)O−アリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリール、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH、−アルキル−NH−C(NH)−NH2、アルキル−S−アルキル、アルキル−S−H"からなる群から選択され、有利には、"−アルキル−CO−アリールアルキル、−アルキル−C(O)O−アリールアルキル、−アルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH"からなる群から選択される化合物であって、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療又は予防のための医薬品の製造のために使用することができる化合物が提供される。
In a preferred embodiment, it is represented by the above formula (I),
R3 represents "-alkyl-CO-aryl, -alkyl-CO-arylalkyl, -alkyl-CO-heteroaryl, -alkyl-CO-heteroarylalkyl, -alkyl-CO-heterocyclyl, alkyl-CO-heterocyclylalkyl, -Alkyl-C (O) O-aryl, -alkyl-C (O) O-arylalkyl, -alkyl-C (O) O-heteroaryl, -alkyl-C (O) O-heteroarylalkyl, -alkyl -C (O) O-heterocyclyl, - alkyl -C (O) O-heterocyclylalkyl, - alkyl -CO-NH 2, - alkyl -CO-OH, - alkyl -NH-C (NH) -NH 2 , alkyl -S-alkyl, alkyl-SH ", preferably" -alkyl-CO-aryl " Kill, - alkyl -C (O) O-arylalkyl, - alkyl -CO-NH 2, - a compound selected from the group consisting of alkyl -CO-OH ", mammal mediated by GHS receptors Compounds are provided that can be used for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of physiological and / or pathophysiological conditions in
もう一つの好ましい実施態様においては、前記の式(I)で示され、式中、
R4は、水素原子であり;
R5は、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−CO−シクロアルキル、−CO−シクロアルキルアルキル、−CO−アリール、−CO−アリールアルキル、−CO−ヘテロアリール、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル、−CO−ヘテロシクリルアルキル"からなる群から選択されるが、但し、
R5が"−CO−ヘテロアリールアルキル"であれば、"ヘテロアリール"はイミダゾールではなく、かつ
R5が"−CO−ヘテロシクリル"であり、かつ"ヘテロシクリル"がヘテロ原子として窒素原子だけを含むのであれば、"ヘテロシクリル"中には少なくとも2個の窒素原子が含まれ、かつ
R5が"−CO−ヘテロシクリルアルキル"であり、かつ"ヘテロシクリル"がヘテロ原子として窒素原子だけを含むのであれば、"ヘテロシクリル"中には1個もしくは2個の窒素原子が含まれる場合に、"ヘテロシクリル"とカルボニル基"−CO−"とを直接的に結合する原子である"ヘテロシクリル"の1位には窒素原子は位置せず;その際、
"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−CO−シクロアルキル、−CO−シクロアルキルアルキル、−CO−アリール、−CO−リールアルキル、−CO−ヘテロアリール、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル及び/又は−CO−ヘテロシクリルアルキル"は、場合により、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されているが、但し、
R5が"−CO−シクロアルキル"もしくは"−CO−シクロアルキルアルキル"であれば、R5は、"シクロアルキル"と、R5が"−CO−シクロアルキル"の場合にはカルボニル基"−CO−"とを又はR5が"−CO−シクロアルキルアルキル"の場合には"アルキル"とを直接的に結合する炭素原子である"シクロアルキル"の1位ではNR7R8で置換されておらず、かつ
R5が"−CO−アリール"もしくは"−CO−アリールアルキル"であり、かつ"アリール"がフェニル/ベンゼンであり、かつ1個の置換基で置換されているだけであれば、この1個の置換基は、−NR7R8ではなく;
R6は、水素原子であり;
R7及びR8は、互いに無関係に、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル"からなる群から選択され、有利には水素原子であり;かつ
mは、0、1又は2であり、より有利には0である化合物であって、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療又は予防のための医薬品の製造のために使用することができる化合物が提供される。
In another preferred embodiment, it is represented by formula (I) above, wherein
R4 is a hydrogen atom;
R5 represents "hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, -CO-cycloalkyl,- Selected from the group consisting of "CO-cycloalkylalkyl, -CO-aryl, -CO-arylalkyl, -CO-heteroaryl, -CO-heteroarylalkyl, -CO-heterocyclyl, -CO-heterocyclylalkyl" However,
If R5 is "-CO-heteroarylalkyl" then "heteroaryl" is not an imidazole and R5 is "-CO-heterocyclyl" and "heterocyclyl" contains only nitrogen atoms as heteroatoms For example, if "heterocyclyl" contains at least two nitrogen atoms and R5 is "-CO-heterocyclylalkyl" and "heterocyclyl" contains only nitrogen atoms as heteroatoms, then "heterocyclyl" “When 1 or 2 nitrogen atoms are contained, the nitrogen atom is located at the 1-position of“ heterocyclyl ”which is an atom that directly bonds“ heterocyclyl ”and carbonyl group“ —CO— ”. Not located;
"Alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, -CO-cycloalkyl, -CO-cycloalkylalkyl, “—CO-aryl, —CO-reelalkyl, —CO-heteroaryl, —CO-heteroarylalkyl, —CO-heterocyclyl and / or —CO-heterocyclylalkyl” are sometimes referred to as “halogen, —F, —Cl , -Br, -I, -N 3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO 2, alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl, the group consisting of -O- arylalkyl " Selected independently from Substituted with up to 3 substituents provided that
When R5 is "-CO-cycloalkyl" or "-CO-cycloalkylalkyl", R5 is "cycloalkyl" and when R5 is "-CO-cycloalkyl", the carbonyl group "-CO- In the case where “and” or R5 is “—CO-cycloalkylalkyl”, the cycloalkyl, which is a carbon atom directly bonding to “alkyl”, is not substituted with NR7R8 at the 1-position, and R5 If "is" -CO-aryl "or" -CO-arylalkyl "and" aryl "is phenyl / benzene and is only substituted with one substituent, this one substitution The group is not -NR7R8;
R6 is a hydrogen atom;
R7 and R8, independently of one another, are selected from the group consisting of “hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl”, preferably a hydrogen atom; and m is 0, 1 or 2; A compound which is advantageously 0 and can be used for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of physiological and / or pathophysiological conditions in mammals mediated by GHS receptors. A compound is provided.
更なる一態様においては、本発明の課題は、式(I)で示され
R1は、"水素、メチル、(2−メトキシフェニル)−メチル、(3−メトキシフェニル)−メチル、(4−メトキシフェニル)−メチル、(3−メトキシフェニル)−エチル、(4−メトキシフェニル)−エチル、フェニル、フェニル−メチル、フェニル−エチル、(4−エチルフェニル)−メチル、(4−メチルフェニル)−メチル、(4−フルオロフェニル)−メチル、(4−ブロモフェニル)−メチル、(2,4−ジメトキシフェニル)−メチル、(3,5−ジメトキシフェニル)−メチル、2,2−ジフェニル−エチル、ナフタリン−1−イル−メチル、1H−インドール−3−イル−メチル、2−(1H−インドール−3−イル)−エチル、3−(1H−インドール−3−イル)−プロピル、4−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、n−ヘキシル、(3,4−ジクロロフェニル)−メチル、(4−ニトロ−フェニル)−メチル、(ピリジン−2−イル)−メチル、(ピリジン−3−イル)−メチル、(ピリジン−4−イル)−メチル、(チオフェン−2−イル)−メチル、(チオフェン−3−イル)−メチル、(フラン−2−イル)−メチル、(フラン−3−イル)−メチル"からなる群から選択され;
R2は、"メチル、1H−インドール−3−イル−メチル、2−(1H−インドール−3−イル)−エチル、3−(1H−インドール−3−イル)−プロピル、2−フェニル−エチル、3−フェニル−プロピル、4−フェニル−ブチル、2−メトキシ−フェニルメチル、3−メトキシ−フェニルメチル、4−メトキシ−フェニルメチル、2−メトキシ−フェニルエチル、3−メトキシ−フェニルエチル、4−メトキシ−フェニルエチル"からなる群から選択され;
R3は、"水素原子、メチル、プロパン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、ブタン−2−イル、ブタン−1−イル、−CH2−SH、−(CH2)2−S−CH3、1H−インドール−3−イル−メチル、フェニル−メチル、2−フェニル−エチル、−CH2−O−CH2−フェニル、−CH2−CO−CH2−フェニル、−(CH2)2−CO−CH2−フェニル、−CH2−C(O)O−フェニル、−(CH2)2−C(O)O−フェニル、ヒドロキシ−メチル、1−ヒドロキシ−エタン−1−イル、−CH2−CO−NH2、−(CH2)2−CO−NH2、(1−ヒドロキシ−ベンゼン−4−イル)−メチル、−CH2−CO−OH、−(CH2)2−CO−OH、−(CH2)4−NH2、(1H−イミダゾール−5−イル)−メチル、−(CH2)3−NH−C(NH)−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)3−NH−CO−NH2"からなる群から選択され、有利には、"1H−インドール−3−イル−メチル、−CH2−CO−CH2−フェニル、−(CH2)2−CO−CH2−フェニル、−CH2−C(O)O−フェニル、−(CH2)2−C(O)O−フェニル"からなる群から選択され;
R4は、水素原子であり;
R5は、"水素原子、−CO−CH2−NH2(Gly残基)、−CO−CH2−CH2−NH2(β−Ala残基)、−CO−CHCH3−NH2(D−及び/又はL−α−Ala残基)、−CO−(ピロリジン−2−イル)(D−及び/又はL−Pro残基)、2−アミノ−2−カルボニル−プロパン(2−アミノ−イソ酪酸/Aib残基)、4−カルボニル−1H−ピペリジン、3−カルボニル−1H−ピペリジン、R−(3−カルボニル−1H−ピペリジン)、S−(3−カルボニル−1H−ピペリジン)、2−カルボニル−1H−ピペリジン、R−(2−カルボニル−1H−ピペリジン)、S−(2−カルボニル−1H−ピペリジン)、1−アミノ−2−カルボニル−ベンゼン、カルボニル−シクロヘキサン、2−アセチル−ピリジン、3−アセチル−ピリジン、4−アセチル−ピリジン、2−プロピオニル−ピリジン、3−プロピオニル−ピリジン、4−プロピオニル−ピリジン、(R−1−アミノ)−2−カルボニル−シクロヘキサン、(S−1−アミノ)−2−カルボニル−シクロヘキサン、2−カルボニル−1H−イミダゾール、2−カルボニル−ピリジン、3−カルボニル−ピリジン、4−カルボニル−ピリジン、2−アミノ−3−カルボニル−ピリジン、2−カルボニル−ピラジン、2−カルボニル−4−ヒドロキシ−1H−ピロリジン、4−カルボニル−1H,3H−ジアザシクロヘキサン、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、1−カルボニル−1−アミノ−2−フェニルエタン、フェニルメチル、1−カルボニル−4−アジド−ベンゼン、2−カルボニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール、2−カルボニル−ピペラジン、2−カルボニル−1H−ピロリジン、2−アミノエタン、カルボニル−ベンゼン、2−カルボニル−ピラジン、3−カルボニル−ピラジン、4−カルボニル−オキサシクロヘキサン、4−メチル−フェニルスルホニル、フェニルメチル−スルホニル"からなる群から選択され;
R6は、水素原子であり;かつ
mは、0である化合物であって、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療又は予防のための医薬品の製造のために使用することができる化合物を提供することによって解決された。
In a further aspect, the subject of the present invention is a compound of the formula (I) in which R 1 represents “hydrogen, methyl, (2-methoxyphenyl) -methyl, (3-methoxyphenyl) -methyl, (4-methoxy Phenyl) -methyl, (3-methoxyphenyl) -ethyl, (4-methoxyphenyl) -ethyl, phenyl, phenyl-methyl, phenyl-ethyl, (4-ethylphenyl) -methyl, (4-methylphenyl) -methyl , (4-fluorophenyl) -methyl, (4-bromophenyl) -methyl, (2,4-dimethoxyphenyl) -methyl, (3,5-dimethoxyphenyl) -methyl, 2,2-diphenyl-ethyl, naphthalene -1-yl-methyl, 1H-indol-3-yl-methyl, 2- (1H-indol-3-yl) -ethyl, 3- (1H-indole- 3-yl) -propyl, 4-methyl-phenyl, 4-ethyl-phenyl, n-hexyl, (3,4-dichlorophenyl) -methyl, (4-nitro-phenyl) -methyl, (pyridin-2-yl) -Methyl, (pyridin-3-yl) -methyl, (pyridin-4-yl) -methyl, (thiophen-2-yl) -methyl, (thiophen-3-yl) -methyl, (furan-2-yl) Selected from the group consisting of “methyl, (furan-3-yl) -methyl”;
R2 is “methyl, 1H-indol-3-yl-methyl, 2- (1H-indol-3-yl) -ethyl, 3- (1H-indol-3-yl) -propyl, 2-phenyl-ethyl, 3-phenyl-propyl, 4-phenyl-butyl, 2-methoxy-phenylmethyl, 3-methoxy-phenylmethyl, 4-methoxy-phenylmethyl, 2-methoxy-phenylethyl, 3-methoxy-phenylethyl, 4-methoxy -Selected from the group consisting of "phenylethyl";
R3 represents “hydrogen atom, methyl, propan-2-yl, 2-methyl-propan-1-yl, butan-2-yl, butan-1-yl, —CH 2 —SH, — (CH 2 ) 2 —. S-CH 3, 1H-indol-3-yl - methyl, phenyl - methyl, 2-phenyl - ethyl, -CH 2 -O-CH 2 - phenyl, -CH 2 -CO-CH 2 - phenyl, - (CH 2) 2 -CO-CH 2 - phenyl, -CH 2 -C (O) O- phenyl, - (CH 2) 2 -C (O) O- phenyl, hydroxy - methyl, 1-hydroxy - ethane-1 yl, -CH 2 -CO-NH 2, - (CH 2) 2 -CO-NH 2, (1- hydroxy - benzene-4-yl) - methyl, -CH 2 -CO-OH, - (CH 2) 2 -CO-OH, - (CH 2) 4 -NH 2, (1H- imidazol-5 Yl) - methyl, - (CH 2) 3 -NH -C (NH) -NH 2, - (CH 2) 3 -NH 2, - from (CH 2) group consisting of 3 -NH-CO-NH 2 " Selected, preferably “1H-indol-3-yl-methyl, —CH 2 —CO—CH 2 -phenyl, — (CH 2 ) 2 —CO—CH 2 -phenyl, —CH 2 —C (O ) O-phenyl, — (CH 2 ) 2 —C (O) O-phenyl ”;
R4 is a hydrogen atom;
R5 is "hydrogen atom, -CO-CH 2 -NH 2 ( Gly residues), - CO-CH 2 -CH 2 -NH 2 (β-Ala residue), - CO-CHCH 3 -NH 2 (D -And / or L-α-Ala residue), -CO- (pyrrolidin-2-yl) (D- and / or L-Pro residue), 2-amino-2-carbonyl-propane (2-amino-) Isobutyric acid / Aib residue), 4-carbonyl-1H-piperidine, 3-carbonyl-1H-piperidine, R- (3-carbonyl-1H-piperidine), S- (3-carbonyl-1H-piperidine), 2- Carbonyl-1H-piperidine, R- (2-carbonyl-1H-piperidine), S- (2-carbonyl-1H-piperidine), 1-amino-2-carbonyl-benzene, carbonyl-cyclohexane, 2-acetyl-pyridy 3-acetyl-pyridine, 4-acetyl-pyridine, 2-propionyl-pyridine, 3-propionyl-pyridine, 4-propionyl-pyridine, (R-1-amino) -2-carbonyl-cyclohexane, (S-1- Amino) -2-carbonyl-cyclohexane, 2-carbonyl-1H-imidazole, 2-carbonyl-pyridine, 3-carbonyl-pyridine, 4-carbonyl-pyridine, 2-amino-3-carbonyl-pyridine, 2-carbonyl-pyrazine 2-carbonyl-4-hydroxy-1H-pyrrolidine, 4-carbonyl-1H, 3H-diazacyclohexane, methylsulfonyl, phenylsulfonyl, 1-carbonyl-1-amino-2-phenylethane, phenylmethyl, 1-carbonyl -4-azido-benzene, 2-carbo Nyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole, 2-carbonyl-piperazine, 2-carbonyl-1H-pyrrolidine, 2-aminoethane, carbonyl-benzene, 2-carbonyl-pyrazine, 3-carbonyl-pyrazine, 4-carbonyl- Selected from the group consisting of "oxacyclohexane, 4-methyl-phenylsulfonyl, phenylmethyl-sulfonyl";
R6 is a hydrogen atom; and m is a compound of 0 for the treatment or prevention of a physiological and / or pathophysiological condition in a mammal mediated by a GHS receptor. It has been solved by providing compounds that can be used for manufacturing.
好ましい一実施態様においては、前記の式(I)で示され、式中、
R3は、"−CH2−CO−CH2−フェニル、−(CH2)2−CO−CH2−フェニル、−CH2−CO−NH2、−(CH2)2−CO−NH2、−CH2−CO−OH、−(CH2)2−CO−OH、−(CH2)3−NH−C(NH)−NH2、−CH2−SH、−(CH2)2−S−CH3"からなる群から選択される化合物であって、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療又は予防のための医薬品の製造のために使用することができる化合物が提供される。
In a preferred embodiment, it is represented by the above formula (I),
R3 is, "- CH 2 -CO-CH 2 - phenyl, - (CH 2) 2 -CO -CH 2 - phenyl, -CH 2 -CO-NH 2, - (CH 2) 2 -CO-NH 2, -CH 2 -CO-OH, - ( CH 2) 2 -CO-OH, - (CH 2) 3 -NH-C (NH) -NH 2, -CH 2 -SH, - (CH 2) 2 -S A compound selected from the group consisting of —CH 3 ”for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a physiological and / or pathophysiological condition in a mammal mediated by a GHS receptor Compounds are provided that can be used.
もう一つの好ましい実施態様においては、前記の式(I)で示され、式中、
R5は、"水素原子、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボニル−シクロヘキサン、(R−1−アミノ)−2−カルボニル−シクロヘキサン、(S−1−アミノ)−2−カルボニル−シクロヘキサン、2−カルボニル−ピリジン、3−カルボニル−ピリジン、4−カルボニル−ピリジン、2−アセチル−ピリジン、3−アセチル−ピリジン、4−アセチル−ピリジン、2−プロピオニル−ピリジン、3−プロピオニル−ピリジン、4−プロピオニル−ピリジン、2−アミノ−3−カルボニル−ピリジン、2−カルボニル−1H−イミダゾール、2−カルボニル−ピラジン、4−カルボニル−1H,3H−ジアザシクロヘキサン"からなる群から選択される化合物であって、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療又は予防のための医薬品の製造のために使用することができる化合物が提供される。
In another preferred embodiment, it is represented by formula (I) above, wherein
R5 is “hydrogen atom, methylsulfonyl, phenylsulfonyl, carbonyl-cyclohexane, (R-1-amino) -2-carbonyl-cyclohexane, (S-1-amino) -2-carbonyl-cyclohexane, 2-carbonyl-pyridine. 3-carbonyl-pyridine, 4-carbonyl-pyridine, 2-acetyl-pyridine, 3-acetyl-pyridine, 4-acetyl-pyridine, 2-propionyl-pyridine, 3-propionyl-pyridine, 4-propionyl-pyridine, 2 A compound selected from the group consisting of “amino-3-carbonyl-pyridine, 2-carbonyl-1H-imidazole, 2-carbonyl-pyrazine, 4-carbonyl-1H, 3H-diazacyclohexane”, and a GHS receptor Physiology in mammals mediated by And / or compounds which can be used for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of pathophysiological conditions is provided.
更なる一態様において、本発明の課題は、驚くべきことに、以下の化合物1〜190の群から選択される新規のトリアゾール化合物を提供することによって解決された:
化合物1 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
Compound 1 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
化合物2 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物3 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物4 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物5 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物6 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物7 (R)−N−(1−(4−(3−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物8 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物9 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物10 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物11 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物12 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物13 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物14 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(4−ブロモベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物15 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物16 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物17 (R)−N−(1−(4,5−ビス(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物18 (S)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物19 (R)−N−(1−(4−(3−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物20 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物21 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,5−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物22 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物23 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物24 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物25 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メトキシ)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物26 (R)−N−(1−(4−(2−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物27 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(ナフタレン−1−イルメチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物28 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物29 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物30 (R)−N−(1−(4−(4−フルオロベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物31 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物32 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物33 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物34 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メチルベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物36 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物37 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物38 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノベンザミド、
化合物39 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物40 (2S,4R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物41 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物42 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物43 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物44 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物45 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物46 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物47 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物48 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物49 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物50 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物51 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物52 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド、
化合物53 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
化合物54 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物55 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物56 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−アミノプロパンアミド、
化合物57 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノプロパンアミド、
化合物58 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド、
化合物59 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド、
化合物60 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物61 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物62 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物63 (R)−N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物64 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物65 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物66 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物67 (R)−N−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物68 (S)−N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物69 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物70 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物71 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物72 (R)−N−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物73 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物74 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物75 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物76 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物77 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物78 (R)−N−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物79 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物80 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物81 (R)−N−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物82 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物83 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物84 (R)−N−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物85 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物86 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−シス−アミノシクロヘキサンカルボキサミド、
化合物87 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物88 (R)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物89 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物90 (R)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物91 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物92 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−ブロモベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物93 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルエチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物94 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物95 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物96 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物97 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物98 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物99 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物100 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物101 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物102 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物103 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物104 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物105 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物106 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(2,2−ジフェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物107 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,2−ジフェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物108 (R)−N−(1−(4−(3,5−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物109 (R)−N−(1−(4,5−ジベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物110 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物111 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物112 (S)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物113 (R)−N−(1−(4−(3,5−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物114 (R)−N−(1−(4−(4−ブロモベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物115 (R)−N−(1−(4−(2−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物116 (S)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物117 (R)−N−(1−(4,5−ジフェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物118 (R)−N−(1−(4−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物119 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物120 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルエチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物121 (R)−N−(1−(4−(4−フルオロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物122 (R)−N−(1−(4−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物124 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物125 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物126 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物128 N−((R)−1−(4−ニトロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物129 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物130 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシフェネチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物131 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物132 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物133 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物134 (S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物135 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物136 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド、
化合物137 (2R)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物138 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物139 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノピリジン−3−カルボキサミド、
化合物140 (2S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノプロパンアミド、
化合物141 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物142 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物143 (2S)−N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物144 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物145 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物146 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物147 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物148 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物149 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物150 (2S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物152 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物153 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−トランス−アミノシクロヘキサンカルボキサミド、
化合物154 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド、
化合物155 (3S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物156 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノベンザミド、
化合物157 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物158 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物159 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物160 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物161 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物162 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物163 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物164 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物165 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−アセトアミド、
化合物166 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物167 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物168 N−((R)−1−(5−(4−メトキシベンジル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物169 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物170 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−アセトアミド、
化合物171 (R)−ベンジル−3−(2−アミノイソブチルアミド)−3−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−プロパノエート、
化合物172 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物173 N−((R)−1−(4−ベンジル−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物174 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−メチル−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物175 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物176 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ベンザミド、
化合物177 (R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−フェニルメタンスルホニルアミン、
化合物178 (R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−トシルエタナミン、
化合物179 N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物180 N−1−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)エタン−1,2−ジアミン、
化合物181 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物182 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物183 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物184 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、
化合物185 N−((R)−1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物186 (2S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド、
化合物187 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−トシルエタナミン、
化合物188 N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−アジドベンザミド、
化合物189 N−ベンジル−(R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物190 (2S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
不確かさを避けるために、前記の説明された化合物の化学名及び化学構造が瑕疵により対応しないのであれば、その化学構造は、その化合物を明確に定義するものと見なす。 To avoid uncertainty, if the chemical name and chemical structure of the above described compound do not correspond by 瑕疵, the chemical structure is considered to clearly define the compound.
好ましい一実施態様においては、これらの化合物は、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用できる。 In a preferred embodiment, these compounds can be used for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of physiological and / or pathophysiological conditions in mammals mediated by GHS receptors.
更なる好ましい一実施態様においては、本明細書で説明される全てのトリアゾール化合物、すなわち一般的に(前記の式(I)と種々のR基によって)かつ明示的に、以下で本発明の化合物として呼称される化合物は、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態であって、その治療がGHS受容体の調節によって達成されるものの治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができる。 In a further preferred embodiment, all the triazole compounds described herein, i.e. generally (depending on formula (I) above and various R groups) and explicitly below, the compounds of the invention For the treatment or prevention of a physiological and / or pathophysiological condition in a mammal mediated by the GHS receptor, the treatment of which is achieved by modulation of the GHS receptor Can be used for the manufacture of pharmaceuticals.
更なるもう一つの好ましい実施態様においては、本発明の全ての化合物は、GHS受容体のアンタゴニストである。 In yet another preferred embodiment, all the compounds of the invention are antagonists of the GHS receptor.
より好ましくは、GHS受容体のアンタゴニストは、化合物1、3、12、13、14、18、20、22、23、33、36、37、41、46、47、48、49、50、51、52、53、57、58、59、60、61、63、64、65、66、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、79、80、82、85、86、87、88、89、90、91、93、101、102、109、114、116、119、134、135、136、137、138、139、140、145、146、147、148、150、152、153、154、156、157、159、160、161、164、171、174、176、178、179、182、184、186、188及び/又は190からなる群から選択される化合物である。
More preferably, the antagonist of GHS receptor is
なおも更なる好ましい一実施態様においては、本発明の全ての化合物は、GHS受容体のアゴニストである。 In yet a further preferred embodiment, all compounds of the invention are agonists of the GHS receptor.
より好ましくは、GHS受容体のアゴニストは、化合物2、4、5、6、7、8、9、10、11、15、16、17、19、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、39、40、42、43、44、45、54、55、56、62、67、78、81、83、84、87、92、94、99、103、104、105、106、107、108、110、111、115、117、118、121、122、124、130、131、142、155、158、163、173、175、180、181、183、185及び/又は187からなる群から選択される化合物である。
More preferably, the agonist of GHS receptor is
一般式(I)の前記の化合物の説明に示された用語は、常に、明細書又は特許請求の範囲に特に記載がない限りは、以下の意味を有する:
用語"置換された"は、相応の残基又は基が1個又はそれ以上の置換基を有することを意味する。1個の残基が複数の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択肢が明記されている場合に、それらの置換基は、互いに無関係に選択され、同一である必要はない。用語"非置換の"は、相応の基が置換基を有さないことを意味する。用語"置換されていてよい"は、相応の基が、非置換か1個又はそれ以上の置換基によって置換されているかのいずれかであることを意味する。用語"3個までの置換基によって置換された"は、相応の残基又は基が、1個の置換基又は2個もしくは3個の置換基のいずれかによって置換されていることを意味する。
The terms indicated in the description of said compounds of general formula (I) always have the following meanings unless otherwise stated in the description or in the claims:
The term “substituted” means that the corresponding residue or group has one or more substituents. Where a residue has multiple substituents and various substituent options are specified, the substituents are selected independently of each other and need not be the same. The term “unsubstituted” means that the corresponding group has no substituent. The term “optionally substituted” means that the corresponding group is either unsubstituted or substituted by one or more substituents. The term “substituted by up to 3 substituents” means that the corresponding residue or group is substituted by either 1 substituent or 2 or 3 substituents.
用語"アルキル"は、本発明の目的のためには、非環式の飽和の、C1〜C12炭素原子を有し、直鎖状又は分枝鎖状であってよい炭化水素を含む。用語"アルキル"は、有利には、1〜8個、特に有利には、1〜6個の炭素原子のアルキル鎖を表す。好適なアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、t−ペンチル、2−もしくは3−メチル−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシルである。 The term “alkyl” for the purposes of the present invention includes acyclic, saturated, C 1 -C 12 carbon atoms, which may be linear or branched. The term “alkyl” preferably represents an alkyl chain of 1 to 8, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms. Examples of suitable alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, t-pentyl, 2- or 3-methyl-pentyl, n -Hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl.
用語"シクロアルキル"は、飽和もしくは部分不飽和の非芳香族の1〜3個の環を有し、かつ環を形成する炭素原子を全体で3〜20個、有利には3〜10個有する環式炭化水素基(単環式アルキル、二環式アルキル及び三環式アルキルを含む)、最も有利にはC3〜C8−シクロアルキルを表す。好適なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルなどである。 The term “cycloalkyl” has 1 to 3 saturated or partially unsaturated non-aromatic rings and 3 to 20 carbon atoms in total, preferably 3 to 10 carbon atoms forming the ring. cyclic hydrocarbon group (monocyclic alkyl, including bicyclic alkyl and tricyclic alkyl), most preferably C 3 -C 8 - cycloalkyl. Examples of suitable cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclohexenyl, cyclopentenyl, cyclooctadienyl and the like.
用語"シクロアルキルアルキル"は、シクロアルキル基がアルキル基を介して結合されており、前記アルキル基とシクロアルキル基がここで定義された意味を有する基、有利にはC3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基を指す。それらの例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキセニルエチルである。 The term “cycloalkylalkyl” refers to a group in which the cycloalkyl group is linked via an alkyl group, the alkyl group and the cycloalkyl group having the meanings defined herein, preferably C 3 -C 8 -cyclo. It refers to an alkyl group - alkyl -C 1 -C 4. Examples thereof are cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexenylethyl.
用語"アルケニル"は、本発明の目的のためには、非環式の不飽和もしくは部分不飽和の、C2〜C12炭素原子を有し、直鎖状又は分枝鎖状であってよく、かつ1個以上の二重結合を有してよい炭化水素を含む。用語"アルケニル"は、有利には、2〜8個、特に有利には、2〜6個の炭素原子のアルケニル鎖を表す。例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル及びオクタジエニルなどである。 The term “alkenyl” for the purposes of the present invention has an acyclic unsaturated or partially unsaturated, C 2 -C 12 carbon atom and may be linear or branched. And hydrocarbons which may have one or more double bonds. The term “alkenyl” preferably represents an alkenyl chain of 2 to 8, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms. Examples are vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and octadienyl.
用語"アルキニル"は、非環式の不飽和もしくは部分不飽和の、C2〜C12炭素原子を有し、直鎖状又は分枝鎖状であってよく、かつ1個以上の三重結合を有してよい炭化水素を指す。用語"アルキニル"は、有利には、2〜8個、特に有利には、2〜6個の炭素原子のアルキニル鎖を表す。例はプロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルである。 The term “alkynyl” has an acyclic unsaturated or partially unsaturated, C 2 to C 12 carbon atom, which may be linear or branched and contains one or more triple bonds. Refers to hydrocarbons that may be present. The term “alkynyl” preferably represents an alkynyl chain of 2 to 8, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms. Examples are propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
用語"アリール"は、3〜14個、有利には5〜14個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系であって、更なる飽和、(部分)不飽和又は芳香族の環系に縮合されていてもよいものを指す。"アリール"の例は、とりわけ、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びアントラセニルであるが、またインダニル、インデニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。 The term “aryl” is an aromatic hydrocarbon system having 3 to 14, preferably 5 to 14, carbon atoms, fused to a further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring system. It refers to what you may have. Examples of “aryl” are inter alia phenyl, biphenyl, naphthyl and anthracenyl, but also indanyl, indenyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl.
用語"ヘテロアリール"は、5員、6員又は7員の環式の芳香族基であって、少なくとも1個、適宜、2個、3個、4個又は5個のヘテロ原子、有利には窒素、酸素及び/又は硫黄を有する基を指し、その際、ヘテロ原子は同一又は異なる。窒素原子の数は、有利には0〜3であり、かつ酸素原子及び硫黄原子の数は、0〜1である。また、用語"ヘテロアリール"は、芳香族環が二環系もしくは多環系の一部である系、例えば芳香族環が、ここで定義されたアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環式基に、ヘテロアリール基の任意の所望の可能な環員を介して縮合されている系をも含む。"ヘテロアリール"の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルを含む。 The term “heteroaryl” is a 5-membered, 6-membered or 7-membered cyclic aromatic group, comprising at least 1, optionally 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, preferably A group having nitrogen, oxygen and / or sulfur, wherein the heteroatoms are the same or different. The number of nitrogen atoms is preferably 0 to 3, and the number of oxygen atoms and sulfur atoms is 0 to 1. The term “heteroaryl” also refers to a system in which the aromatic ring is part of a bicyclic or polycyclic system, eg, an aromatic ring as defined herein for an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclic group. Also includes systems fused via any desired possible ring member of a heteroaryl group. Examples of “heteroaryl” include pyrrolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl.
用語"アリールアルキル"及び"ヘテロアリールアルキル"は、アリールもしくはヘテロアリール基がアルキル基を介して結合され、そのアルキル、アリール及びヘテロアリール基がここに定義された意味を有する基を指す。有利な"アリールアルキル"基は、フェニル−C1〜C4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基である。好ましい"ヘテロアリールアルキル"基は、インドリル−C1〜C4−アルキル基、有利には1H−インドール−3−イル−メチル又は2−(1H−インドール−3−イル)−エチルである。 The terms “arylalkyl” and “heteroarylalkyl” refer to a group in which an aryl or heteroaryl group is attached via an alkyl group, the alkyl, aryl and heteroaryl groups having the meanings defined herein. Preferred “arylalkyl” groups are phenyl-C 1 -C 4 -alkyl groups, preferably benzyl or phenylethyl groups. Preferred “heteroarylalkyl” groups are indolyl-C 1 -C 4 -alkyl groups, preferably 1H-indol-3-yl-methyl or 2- (1H-indol-3-yl) -ethyl.
用語"ヘテロシクリル"は、3〜14個、有利には5個又は6〜14個の環原子であって、専ら炭素原子であってよい原子の単環系又は多環系を指す。しかしながら、該環系は、また、1個、2個、3個、4個又は5個のヘテロ原子、特に窒素、酸素及び/又は硫黄を含んでもよい。該環系は、飽和、一不飽和もしくは多不飽和であってよいが、芳香族でなくてもよい。少なくとも2個の環からなる環系の場合に、該環は、縮合されていても、又はスピロ結合もしくは他の結合がなされていてもよい。"ヘテロシクリル"基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子もしくはヘテロ原子で結合されていてよい。例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル及びオキサジアゾリルを含む。 The term “heterocyclyl” refers to a monocyclic or polycyclic ring system of 3 to 14, preferably 5 or 6 to 14 ring atoms, which may be exclusively carbon atoms. However, the ring system may also contain 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, in particular nitrogen, oxygen and / or sulfur. The ring system may be saturated, monounsaturated or polyunsaturated, but need not be aromatic. In the case of a ring system consisting of at least two rings, the rings may be fused or spiro or other bonds may be made. A “heterocyclyl” group may be attached at any carbon or heteroatom that results in a stable structure. Examples include pyrrolidinyl, thiapyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxapiperazinyl, oxapiperidinyl and oxadiazolyl.
用語"ヘテロシクリルアルキル"は、ヘテロシクリル基がアルキル基を介して結合されており、その際、前記アルキル基及びヘテロシクリル基がここで定義される意味を有する基を指す。 The term “heterocyclylalkyl” refers to a group in which a heterocyclyl group is attached via an alkyl group, wherein the alkyl group and the heterocyclyl group have the meanings defined herein.
用語"アルキルスルホニル"、"アリールスルホニル"及び"アリールアルキルスルホニル"は、アルキル、アリールもしくはアリールアルキル基が−SO2−基を介して結合されており、その際、前記アルキル、アリール及びアリールアルキル基がここで定義される意味を有する基を指す。例は、メチルスルホニル及びフェニルスルホニルである。 The terms “alkylsulfonyl”, “arylsulfonyl” and “arylalkylsulfonyl” mean that an alkyl, aryl or arylalkyl group is attached via a —SO 2 — group, wherein said alkyl, aryl and arylalkyl groups Refers to a group having the meaning as defined herein. Examples are methylsulfonyl and phenylsulfonyl.
用語"ハロゲン"、"ハロゲン原子"又は"ハロゲン置換基"(Hal−)は、1個の、適宜、複数のフッ素(F、フルオロ)原子、臭素(Br、ブロモ)原子、塩素(Cl、クロロ)原子又はヨウ素(I、ヨード)原子を指す。表記"ジハロゲン"、"トリハロゲン"及び"ペルハロゲン"は、それぞれ2個、3個及び4個の置換基であって、それぞれの置換基が、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から無関係に選択できる置換基を指す。"ハロゲン"は、有利には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を意味する。 The terms "halogen", "halogen atom" or "halogen substituent" (Hal-) refer to a single, optionally multiple, fluorine (F, fluoro) atom, bromine (Br, bromo) atom, chlorine (Cl, chloro ) Atom or iodine (I, iodo) atom. The notations "dihalogen", "trihalogen" and "perhalogen" are 2, 3 and 4 substituents, respectively, each substituent being unrelated from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine. Refers to a substituent that can be selected. “Halogen” advantageously means a fluorine, chlorine or bromine atom.
本発明の目的のための用語"中性のα−アミノ酸側鎖"は、公知の20個のタンパク質原性のα−アミノ酸の全ての側鎖並びに天然に存在する(すなわち任意の生物学的系において)α−アミノ酸、例えばセレノシステイン、ピロリジン、シトルリン、オルニチン、ホモシステイン、N−メチルアルギニン、N−アセチルリジン、γ−カルボキシグルタメート、5−ヒドロキシリジン、3−メチルヒスチジン及び/又はN,N,N−トリメチルリジンの側鎖を指す。この関連において、"側鎖"は、α−炭素に結合された残基、例えばAla側鎖の場合にはメチル又はPhe側鎖の場合にはベンジルを指す。 The term “neutral α-amino acid side chain” for the purposes of the present invention refers to all side chains of the known 20 proteogenic α-amino acids as well as naturally occurring (ie any biological system). Α-amino acids such as selenocysteine, pyrrolidine, citrulline, ornithine, homocysteine, N-methylarginine, N-acetyllysine, γ-carboxyglutamate, 5-hydroxylysine, 3-methylhistidine and / or N, N, Refers to the side chain of N-trimethyllysine. In this context, “side chain” refers to a residue attached to the α-carbon, such as methyl for the Ala side chain or benzyl for the Phe side chain.
本発明の目的のための、用語"非中性のα−アミノ酸側鎖"は、タンパク質原性ではなく、天然に存在することが知られていない(すなわち任意の生物学的系において)公知のα−アミノ酸の全ての側鎖を指す。例は、ノルロイシン、シクロヘキシルグリシン、2−ナフチルアラニン、置換されたα−アミノ酸(例えばハロゲン置換されたTyr又はPhe)並びに保護されたα−アミノ酸側鎖であり、その際、保護基、例えばFmoc、Boc、Z、CBZ、Aloc、トリチル、アセチル及び/又はベンジルが直接的に結合/反応して、官能化されている(例えば、アミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシ残基)。この関連において、"側鎖"は、"中性のα−アミノ酸側鎖"についてのものを指す。 For the purposes of the present invention, the term “non-neutral α-amino acid side chain” is not proteogenic and is not known to occur in nature (ie in any biological system) Refers to all side chains of α-amino acids. Examples are norleucine, cyclohexylglycine, 2-naphthylalanine, substituted α-amino acids (eg halogen-substituted Tyr or Phe) as well as protected α-amino acid side chains, with protecting groups such as Fmoc, Boc, Z, CBZ, Aloc, trityl, acetyl and / or benzyl are directly coupled / reacted to functionalize (eg, amino, hydroxy and / or carboxy residues). In this context, “side chain” refers to “neutral α-amino acid side chain”.
官能化(例えばアミノ、ヒドロキシ及び/又はカルボキシ残基)を有する基R1〜R10の前記の実施態様、例えばアルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH、−アルキル−NH2、−アルキル−NH−C(NH)−NH2、−CO−C*(R9R10)−NH2、−CO−CH2−C*(R9R10)−NH2、−CO−C*(R9R10)−CH2−NH2及び/又は2−アミノ−2−カルボニル−プロパン(2−アミノ−イソ酪酸/Aib残基)は、前記のような保護基で保護されていてよい。係る保護基を有する実施態様は、本発明の範囲と趣旨に属し、その範囲内に属するとみなされる。 Functionalized (e.g. amino, hydroxy and / or carboxy residues) above embodiments in group R1~R10 having, for example, alkyl -CO-NH 2, - alkyl -CO-OH, - alkyl -NH 2, - alkyl - NH-C (NH) -NH 2 , -CO-C * (R9R10) -NH 2, -CO-CH 2 -C * (R9R10) -NH 2, -CO-C * (R9R10) -CH 2 -NH 2 and / or 2-amino-2-carbonyl-propane (2-amino-isobutyric acid / Aib residue) may be protected with a protecting group as described above. Embodiments having such protecting groups are within the scope and spirit of the present invention and are considered to be within that scope.
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物においても又は純粋形もしくは実質的に純粋形において考慮される。本発明の化合物は、R基のいずれか1個を含む任意の炭素原子で不斉中心を有してよい。従って、本発明の化合物は、それらのラセミ体の形で、純粋なエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形で、又はこれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物の形で存在してよい。該混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比を有してよい。これらの全ての種々の立体化学形及び混合物は、本発明の範囲内である。 All stereoisomers of the compounds of the invention are considered in the mixture or in pure or substantially pure form. The compounds of the present invention may have asymmetric centers at any carbon atom containing any one of the R groups. Thus, the compounds of the invention may exist in their racemic form, in the form of pure enantiomers and / or diastereomers, or in the form of mixtures of these enantiomers and / or diastereomers. The mixture may have any desired mixing ratio of stereoisomers. All these various stereochemical forms and mixtures are within the scope of the present invention.
従って、例えば、本発明の化合物であって、1個又はそれ以上のキラリティーを有し、かつラセミ体又はジアステレオマー混合物として生ずる化合物は、自体公知の方法によって分別して、それらの光学的に純粋な異性体、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーを得ることができる。本発明の化合物の分割は、カラム分割によってキラル相又は非キラル相で、又は再結晶化によって、場合により光学活性な溶剤からもしくは光学活性の酸もしくは塩基を用いて、又は光学活性試薬、例えば光学活性アルコールによる誘導体化とそれに引き続く該基の脱離によって実施することができる。 Thus, for example, compounds of the present invention which have one or more chiralities and occur as racemates or diastereomeric mixtures can be separated by methods known per se and optically resolved. Pure isomers, ie enantiomers or diastereomers, can be obtained. Resolution of the compounds of the invention can be achieved by column resolution in chiral or non-chiral phases, or by recrystallization, optionally from optically active solvents or with optically active acids or bases, or optically active reagents such as optical It can be carried out by derivatization with an active alcohol followed by elimination of the group.
可能であれば、本発明の化合物は、互変異性体の形であってよい。 If possible, the compounds of the invention may be in the form of tautomers.
同様に、本発明の化合物は、任意の所望のプロドラッグの形、例えばエステル、炭酸塩又はリン酸塩の形であってよく、その場合に、代謝を通してのみ事実上生物学的に活性な形が放出される。生体内で変換して生体活性剤を提供しうる任意の化合物(すなわち本発明の化合物)は、本発明の範囲及び趣旨におけるプロドラッグである。 Similarly, the compounds of the present invention may be in any desired prodrug form, such as an ester, carbonate or phosphate form, in which case it is in a biologically active form only through metabolism. Is released. Any compound that can be converted in vivo to provide a bioactive agent (ie, a compound of the invention) is a prodrug within the scope and spirit of the invention.
様々な形のプロドラッグは、当該技術分野においてよく知られており、例えば以下の(i)〜(iii)に記載されている:
(i) The Practice of Medicinal Chemistry(Wermuth CG他著、第31章、Academic Press 1996年);
(ii) Design of Prodrugs(編集者:Bundgaard H著、Elsevier 1985年);及び
(iii)A Textbook of Drug Design and Development(Krogsgaard−Larson P及びBundgaard H編、第5章:113〜191頁、Harwood Academic Publishers 1991年)。
Various forms of prodrugs are well known in the art and are described, for example, in (i)-(iii) below:
(I) The Practice of Medicinal Chemistry (Wermuth CG et al., Chapter 31, Academic Press 1996);
(Ii) Design of Prodrugs (Editor: Bundgaard H, Elsevier 1985); and (iii) A Textbook of Drug Design and Development P. Academic Publishers 1991).
前記の参考文献は、参照をもって開示されたものとする。 The above references are disclosed by reference.
更に、化学物質は、体内で代謝産物に変換されて、それらが適宜、同様に幾つかの環境においてより顕著な形でさえも所望の生物学的作用を顕現させることは知られている。 Furthermore, it is known that chemicals are converted into metabolites in the body, which, if appropriate, manifest the desired biological effects even in more pronounced forms in some environments as well.
生体内で代謝によって本発明の任意の化合物から変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲及び趣旨における代謝物である。 Any biologically active compound converted from any compound of the present invention by metabolism in vivo is a metabolite within the scope and spirit of the present invention.
本発明の化合物は、それらが十分に塩基性の基、例えば第一級、第二級又は第三級のアミンを有するのであれば、無機酸及び有機酸を用いて変換して、その塩を得ることができる。本発明の化合物の製剤学的に認容性の塩は、有利には塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸を用いて形成される。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、塩化物、臭化水素塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成された塩の化学量論は、更に、1の整数倍数又は非整数倍数であってよい。 The compounds of the present invention can be converted using inorganic and organic acids if they have a sufficiently basic group such as a primary, secondary or tertiary amine to convert the salt Obtainable. The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention are preferably hydrochloric, hydrobromic, iodic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, sulfo Acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, racemic acid, malic acid, embonic acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, taurocholic acid, glutaric acid, stearic acid, glutamic acid Alternatively, it is formed using aspartic acid. The salts formed are, among others, hydrochloride, chloride, hydrobromide, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, tosylate, carbonate, bicarbonate, formate, Acetate, sulfoacetate, trifluoromethanesulfonate, oxalate, malonate, maleate, succinate, tartrate, malate, embonate, mandelate, fumarate, lactate Citrate, glutarate, stearate, aspartate and glutamate. The stoichiometry of the salts formed from the compounds of the present invention may further be an integer multiple or non-integer multiple of 1.
本発明の化合物は、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ基、スルホン酸基、リン酸基又はフェノール性基を有するのであれば、無機塩基及び有機塩基を用いて変換して、それらの生理学的に許容される塩を得ることができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、かつ有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミン及びリジンである。本発明の化合物から形成された塩の化学量論は、更に、1の整数倍数又は非整数倍数であってよい。 The compounds of the present invention can be converted using inorganic and organic bases if they have a sufficiently acidic group, such as a carboxy group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group or a phenolic group, and their physiology. Acceptable salts can be obtained. Examples of suitable inorganic bases are ammonium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and examples of organic bases are ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, t-butylamine, t-octylamine. Dehydroabiethylamine, cyclohexylamine, dibenzylethylene-diamine and lysine. The stoichiometry of the salts formed from the compounds of the present invention may further be an integer multiple or non-integer multiple of 1.
同様に、本発明の化合物は、それらの溶媒和物、特に水和物の形であってよく、それらは、例えば溶剤又は水溶液から結晶化によって得ることができる。更に、1つ、2つ、3つ又は任意の数の溶媒和物又は水分子を、本発明の化合物と化合させて、溶媒和物及び水和物を得ることができる。 Similarly, the compounds of the present invention may be in the form of their solvates, especially hydrates, which can be obtained, for example, by crystallization from a solvent or aqueous solution. In addition, one, two, three or any number of solvates or water molecules can be combined with the compounds of the invention to give solvates and hydrates.
化学物質が固体を形成し、それが多形又は多形変態として呼称される種々の秩序状態で存在する。多形物質の種々の変態は、それらの物理特性において大きく異なることがある。本発明の化合物は、種々の結晶多形で存在してよく、更に一定の変態は、転移可能であってよい。本発明の化合物のこれらの全ての結晶多形は、本発明に属するものと見なされるべきである。 A chemical forms a solid that exists in various ordered states, referred to as polymorphs or polymorphic transformations. The various transformations of polymorphic substances can vary greatly in their physical properties. The compounds of the invention may exist in various crystalline polymorphs, and certain modifications may be transferable. All these crystalline polymorphs of the compounds of the present invention should be considered as belonging to the present invention.
本明細書中で説明されるトリアゾール誘導体(本発明による化合物)は、GHS受容体のグレリン類似体リガンドである。このように、本発明の前記の化合物は、GHS受容体によって媒介される生理学的な及び/又は病態生理学的な状態及び/又はこれらの受容体の調節によって影響が及ぼされ、こうして予防、治療及び/又は緩和されうる生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のために適している。 The triazole derivatives (compounds according to the invention) described herein are ghrelin analog ligands of the GHS receptor. Thus, said compounds of the invention are influenced by physiological and / or pathophysiological conditions mediated by GHS receptors and / or modulation of these receptors, thus preventing, treating and Suitable for the treatment or prevention of physiological and / or pathophysiological conditions that can be alleviated.
本発明の目的のためには、用語"治療"は、予防的治療又は緩和を含むことも意図している。 For the purposes of the present invention, the term “treatment” is also intended to include prophylactic treatment or alleviation.
用語"グレリン類似体リガンド"もしくは"リガンド"は、本発明の目的のためには、任意の様式で受容体に結合し(その際、本発明における受容体は、GHS受容体である)、そしてこの受容体で活性化、阻害及び/又は他の想定される効果を誘発するあらゆる化合物を指す。このように、用語"グレリン類似体リガンド"もしくは"リガンド"は、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト/アンタゴニスト、逆アゴニスト及び他のリガンドであってアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト/アンタゴニスト又は逆アゴニストの作用に類似した作用を受容体で引き起こすリガンドを含む。 The term “ghrelin analog ligand” or “ligand” binds to a receptor in any manner for purposes of the present invention, where the receptor in the present invention is a GHS receptor, and Refers to any compound that activates, inhibits and / or induces other possible effects at this receptor. Thus, the term “ghrelin analog ligand” or “ligand” is an agonist, antagonist, partial agonist / antagonist, inverse agonist and other ligand similar to the action of an agonist, antagonist, partial agonist / antagonist or inverse agonist. A ligand that causes the receptor to act at the receptor.
本発明の目的のためには、用語"GHS受容体アンタゴニスト"又は"GHS受容体のアンタゴニスト"は、本発明の化合物であって、GHS受容体に結合するが、Gタンパク質結合受容体(GPCR類)の活性化が特徴的な細胞内カルシウムの増大の記録によって評価される受容体の本来の活性化を顕現させないものを指す。 For the purposes of the present invention, the term “GHS receptor antagonist” or “GHS receptor antagonist” is a compound of the invention, which binds to a GHS receptor but is a G protein-coupled receptor (GPCRs). ) Activation does not reveal the original activation of the receptor, as assessed by a record of the increase in intracellular calcium characteristic.
受容体を適切に活性化する能力は、本発明の任意の化合物について、試験されるべき化合物(10-6Mの濃度で)によるGHS−R1aの活性化の程度(細胞内カルシウムの増大)と、10-6Mのグレリン(100%)及び基底レベル(0%)によるGHS−R1aの活性化の程度(細胞内カルシウムの増大)とを比較することによって評価される。係る評価は、当業者によって、その専門知識により容易に実施することができる。その出力は、それぞれの試験されるべき化合物についてのパーセンテージ値である。 The ability to properly activate the receptor is determined by the degree of activation of GHS-R1a (increase in intracellular calcium) by the compound to be tested (at a concentration of 10 −6 M) for any compound of the invention. It is assessed by comparing the extent of activation of GHS-R1a (increased intracellular calcium) by 10 −6 M ghrelin (100%) and basal levels (0%). Such evaluation can be easily carried out by those skilled in the art with their expertise. The output is a percentage value for each compound to be tested.
前記の仕様に従って評価して少なくとも20%のGHS−R1aの活性化の程度(細胞内カルシウムの増大)を示さない本発明の任意の化合物は、適切な活性を顕現せず、従ってGHS受容体アンタゴニストとして見なされる。有利には、係る化合物は、グレリンに対する拮抗作用(拮抗作用/低下)を示さず、他のGHSにより刺激された細胞内カルシウムの増大は、係る刺激を抑制し、又は逆アゴニストとしてさえ作用する(逆アゴニストは、アゴニストもしくはアンタゴニストと同じ受容体結合部位に結合するが、受容体の基底/構成的活性の阻害を引き起こし、原則的に負の固有活性を有するアゴニストである)。更に、係る化合物は、GH分泌に対し、及び/又は他の生理学的なもしくは病態生理学的な状態もしくは作用、例えば摂食行動もしくは脂肪生成に対し、阻害活性を示すことがある。これらの作用は、分離されていてよい。このように、それらの化合物は、GH分泌に全く影響を及ぼすことなく、他の生理学的作用を阻害することができる。それらの化合物は、他の生理学的作用を刺激することもある。 Any compound of the present invention that does not show a degree of activation of GHS-R1a (increased intracellular calcium) of at least 20% as assessed according to the above specifications does not reveal adequate activity and is therefore a GHS receptor antagonist Considered as. Advantageously, such compounds do not show antagonism (antagonism / reduction) to ghrelin, and an increase in intracellular calcium stimulated by other GHS suppresses such stimulation or even acts as an inverse agonist ( An inverse agonist binds to the same receptor binding site as an agonist or antagonist, but causes an inhibition of the basal / constitutive activity of the receptor and is essentially an agonist with negative intrinsic activity). Furthermore, such compounds may exhibit inhibitory activity on GH secretion and / or on other physiological or pathophysiological conditions or effects such as feeding behavior or adipogenesis. These effects may be separated. Thus, these compounds can inhibit other physiological effects without any effect on GH secretion. These compounds may stimulate other physiological effects.
本発明の目的のためには、用語"GHS受容体アゴニスト"又は"GHS受容体のアゴニスト"は、本発明の化合物であって、GHS受容体に結合し、Gタンパク質結合受容体の活性化が特徴的な細胞内カルシウムの増大の記録によって評価される受容体の適切な活性化を顕現させるものを指す。 For the purposes of the present invention, the term “GHS receptor agonist” or “GHS receptor agonist” is a compound of the invention, which binds to a GHS receptor and activates a G protein coupled receptor. Refers to the manifestation of proper activation of the receptor as assessed by a record of the characteristic intracellular calcium increase.
前記の仕様に従って評価して少なくとも20%のGHS−R1aの活性化の程度(細胞内カルシウムの増大)を示す本発明の任意の化合物は、適切な活性を顕現せず、従ってGHS受容体アゴニストとして見なされる。係る化合物は、GH分泌と、例えば摂食行動もしくは脂肪生成に対するグレリン及び/又はGHSの作用とよく似ていてよい。アンタゴニストについてと同様に、アゴニスト化合物の作用は、GH分泌作用とは分離されていてよい。係る化合物は、グレリン及び/又は他のGHSに刺激される細胞内カルシウム増大を拮抗(拮抗/低下)させることもある。 Any compound of the present invention that exhibits a degree of activation of GHS-R1a (increased intracellular calcium) of at least 20% as assessed according to the above specifications does not reveal adequate activity and is therefore as a GHS receptor agonist Considered. Such compounds may mimic GH secretion and, for example, the effects of ghrelin and / or GHS on feeding behavior or adipogenesis. As with antagonists, the action of the agonist compound may be separated from the GH secretion action. Such compounds may also antagonize (antagonize / reduce) intracellular calcium increases stimulated by ghrelin and / or other GHS.
用語"GHS受容体"又は"GHS−R"は、本発明の目的のためには、少なくとも1種の公知のペプチド性及び/又は非ペプチド性のGHS及び/又はグレリンを結合する受容体を含むことを意図している。用語"GHS受容体"又は"GHS−R"は、また、本明細書で説明された様々な組織及び/又は器官における種々のGHS結合部位であって、少なくとも1つの公知のペプチド性及び/又は非ペプチド性のGHS及び/又はグレリンを結合し、かつおそらく未だ特徴付けられていないGHS−Rサブタイプであるものを含むことも意図している。 The term “GHS receptor” or “GHS-R” for the purposes of the present invention includes receptors that bind at least one known peptidic and / or non-peptidic GHS and / or ghrelin. Is intended. The term “GHS receptor” or “GHS-R” also refers to various GHS binding sites in the various tissues and / or organs described herein, wherein at least one known peptidic and / or It is also intended to include those that bind non-peptidic GHS and / or ghrelin and are probably the uncharacterized GHS-R subtype.
所定の公知のペプチド性及び/又は非ペプチド性のGHS及び/又はグレリンの結合は、当業者によってその専門知識に基づき、例えば通常の実験を表すに過ぎない適切な結合アッセイによって容易に検証することができる。 The binding of a given known peptidic and / or non-peptidic GHS and / or ghrelin is easily verified by a person skilled in the art, for example by means of a suitable binding assay which only represents a routine experiment. Can do.
係るGHS受容体は、アシル化されたグレリンとアシル化されていないグレリンのそれぞれに関して、グレリンによって刺激/活性化されることがあり(グレリン応答性)、又はグレリンによって刺激/活性化されないこともある(グレリン非応答性)。係る受容体の刺激/活性化が生ずることがあるが、必ずしもGH保護及び/又はGH分泌を顕現し、かつ/又はGH血漿レベルを増大させるわけではない。 Such GHS receptors may be stimulated / activated by ghrelin for each of acylated and non-acylated ghrelin (ghrelin responsiveness), or may not be stimulated / activated by ghrelin (Ghrelin non-responsiveness). Although stimulation / activation of such receptors may occur, it does not necessarily reveal GH protection and / or GH secretion and / or increase GH plasma levels.
有利には、係るGHS受容体は、"GHSタイプ1受容体、GHS−R1a、GHS−R1b、モチリン受容体、モチリン受容体Ia、ニューロテンシン受容体、TRH受容体、GPR38(FM1)、GPR39(FM2)、FM3、GHS結合部位、GHS−Rサブタイプ、心臓GHS−R、乳房GHS−R"からなる群から選択される。
Advantageously, such GHS receptors are “
より好ましくは、係るGHS受容体は、"GHSタイプ1受容体、GHS−R1a、GHS−R1b"からなる群から選択され、最も有利にはGHS−R1aである。
More preferably, such a GHS receptor is selected from the group consisting of “
本明細書で議論されるように、GHS受容体(GHS結合部位とGHS−Rサブタイプを含む)は、視床下部−下垂体の領域に集中していることが知られるが、また、他の中枢組織及び末梢組織においても分布しているとも思われる。更に、それらの受容体は、また、種々の腫瘍組織において、生理学的条件下でこれらの受容体を発現しない器官からの腫瘍組織においてさえも発現される。 As discussed herein, GHS receptors (including GHS binding sites and GHS-R subtypes) are known to be concentrated in the hypothalamic-pituitary region, but other It is also likely to be distributed in central and peripheral tissues. Furthermore, these receptors are also expressed in various tumor tissues, even in tumor tissues from organs that do not express these receptors under physiological conditions.
本発明の目的のために、全てのこれらのGHS受容体(GHS結合部位及びGHS−Rサブタイプを含む)を発現する器官及び/又は組織は、本発明の範囲によって包含されることが意図される。所定の器官及び/又は組織におけるGHS受容体(GHS結合部位及びGHS−Rサブタイプを含む)の発現は、当業者によって、その専門知識に基づいて、例えば通常の実験を表すに過ぎない好適な分子生物学的アッセイ、例えば免疫蛍光アッセイもしくは免疫沈降アッセイによって容易に検証することができる。 For the purposes of the present invention, organs and / or tissues that express all these GHS receptors (including GHS binding sites and GHS-R subtypes) are intended to be encompassed by the scope of the present invention. The Expression of GHS receptors (including GHS binding site and GHS-R subtype) in a given organ and / or tissue is preferred by those skilled in the art based on their expertise, eg, representing only routine experiments. It can be easily verified by molecular biological assays such as immunofluorescence assays or immunoprecipitation assays.
好ましくは、係るGHS受容体は、"内分泌組織、外分泌組織、末梢組織、脂肪/脂質組織、脳、視床下部、視床、海馬、線条、皮質、下垂体、中枢神経系、脊髄、腺、副腎、甲状腺、唾液腺、乳腺、ニューロン、腸管、腸、胃、心臓、肝臓、膵臓、腎臓、胆汁(bile)、ゴール(gall)、膀胱、前立腺、脾臓、筋肉、骨格筋、大動脈、動脈、静脈、免疫細胞、白血球、リンパ球、T細胞、B細胞、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞、マスト細胞、NK細胞、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ節、骨、骨髄、扁桃腺、胸腺、胎盤、精巣、卵巣、子宮、肺、脂肪細胞、腫瘍細胞/癌細胞、癌腫細胞、前立腺癌細胞、甲状腺癌細胞、肺癌細胞、乳癌細胞"からなる群から選択される組織及び/又は器官に位置している。 Preferably, such GHS receptors are “endocrine tissue, exocrine tissue, peripheral tissue, fat / lipid tissue, brain, hypothalamus, thalamus, hippocampus, striatum, cortex, pituitary gland, central nervous system, spinal cord, gland, adrenal gland. , Thyroid, salivary gland, mammary gland, neuron, intestine, intestine, stomach, heart, liver, pancreas, kidney, bile, gall, bladder, prostate, spleen, muscle, skeletal muscle, aorta, artery, vein, Immune cells, leukocytes, lymphocytes, T cells, B cells, granulocytes, monocytes, macrophages, dendritic cells, mast cells, NK cells, neutrophils, eosinophils, basophils, lymph nodes, bone, bone marrow A tissue selected from the group consisting of: amygdala, thymus, placenta, testis, ovary, uterus, lung, adipocyte, tumor cell / cancer cell, carcinoma cell, prostate cancer cell, thyroid cancer cell, lung cancer cell, breast cancer cell And / or located in an organ.
上記説明のように、本発明の化合物は、GHS受容体のグレリン類似体リガンドである。それらの化合物は、ヒトを含む様々な哺乳動物種に、係る哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態を治療もしくは予防するために投与することができる。 As explained above, the compounds of the present invention are ghrelin analog ligands of the GHS receptor. The compounds can be administered to various mammalian species, including humans, to treat or prevent physiological and / or pathophysiological conditions in such mammals.
本発明の目的のためには、全ての哺乳動物種が、含まれるものと見なす。好ましくは、係る哺乳動物は、"ヒト、家畜、ウシ、家畜、ペット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ヒニー、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス"からなる群から選択される。より好ましくは、係る哺乳動物は、ヒトである。 For the purposes of the present invention, all mammalian species are considered to be included. Preferably, such mammals are “human, domestic animals, cattle, domestic animals, pets, cows, sheep, pigs, goats, horses, ponies, donkeys, chicks, mules, hares, rabbits, cats, dogs, guinea pigs, hamsters, Selected from the group consisting of "rat, mouse". More preferably, such mammal is a human.
GHS受容体の非ペプチド性のグレリン類似体リガンドである本発明の化合物は、驚くべきことに、係る受容体に対して強力な結合親和性を特徴とする。係る化合物は、例えば、有利には、GHS−R1aへの結合について、1000nM未満のIC50値を示すことがある。より好ましくは、係る化合物は、500nM未満のIC50値、更により有利には300nM未満のIC50値、最も有利には100nM未満のIC50値を、GHS−R1aへの結合について示すことがある。 The compounds of the present invention that are non-peptidic ghrelin analog ligands of the GHS receptor are surprisingly characterized by strong binding affinity for such receptors. Such compounds may, for example, advantageously exhibit an IC 50 value of less than 1000 nM for binding to GHS-R1a. More preferably, such compounds may exhibit an IC 50 value of less than 500 nM, even more advantageously an IC 50 value of less than 300 nM, most advantageously an IC 50 value of less than 100 nM for binding to GHS-R1a. .
その驚くべほど強力な受容体結合のため、本発明の化合物は、好ましくは、他のより効力が低い結合剤と比較してより低い用量で投与しても、同等の又は更に優れた所望の生物学的作用を達成することができる。更に、そのような用量の低減は、好ましくは、より低い医薬的副作用をもたらすか、又は医薬的副作用をもたらしさえしないことがある。更に、本発明の化合物の高い結合特異性は、適用される用量にかまわず、不所望な副作用の低下に言い換えることができる。 Because of its surprisingly strong receptor binding, the compounds of the present invention preferably have the same or better desired even when administered at lower doses compared to other less potent binding agents. Biological effects can be achieved. Furthermore, such dose reductions preferably may result in lower or no pharmacological side effects. Furthermore, the high binding specificity of the compounds of the invention can be paraphrased as a reduction in unwanted side effects, regardless of the dose applied.
更に、本発明の化合物は、非ペプチド性の性質であるが、それは、胃腸管の酵素による分解に抵抗性である。従って、それらの化合物は、経口経路で投与されるという利点を提供する。それらの化合物は、驚くべきことに、改善された代謝安定性及び/又は改善された生体適合性を示す。従って、改めて、副作用の発生を低下させるか、副作用を引き起こしさえしないこともある好ましい用量低下を達成できる。 Furthermore, the compounds of the present invention are non-peptidic in nature, but are resistant to enzymatic degradation of the gastrointestinal tract. These compounds therefore offer the advantage of being administered by the oral route. The compounds surprisingly exhibit improved metabolic stability and / or improved biocompatibility. Thus, once again, a favorable dose reduction can be achieved that reduces the occurrence of side effects or may not even cause side effects.
本発明の化合物は、本明細書に説明されかつ定義されるGHSのアンタゴニストかアゴニストのいずれかであってよい。 The compounds of the present invention may be either GHS antagonists or agonists as described and defined herein.
本発明のGHS受容体アンタゴニストは、例えば、グレリン及び/又は他のGHSによって刺激されるGHS受容体の阻害のために使用することができ、こうして、GH産生及び/又は分泌及び/又はGH血漿レベルを低下及び/又は遮断する。更に、係るGHS受容体アンタゴニストは、また、GH産生及び/又はGH分泌に関連しないグレリンの生理学的な又は病態生理学的な作用の阻害もしくは予防のために使用してもよい。 The GHS receptor antagonists of the present invention can be used, for example, for inhibition of GHS receptors stimulated by ghrelin and / or other GHS, thus producing GH production and / or secretion and / or GH plasma levels. Is reduced and / or blocked. Furthermore, such GHS receptor antagonists may also be used for the inhibition or prevention of the physiological or pathophysiological effects of ghrelin that are not associated with GH production and / or GH secretion.
従って、本発明のGHS受容体アンタゴニストは、本明細書に開示される様々な生理学的な及び病態生理学的な状態の治療及び/又は予防のために、特にエネルギーバランスの短期間、中期間及び/又は長期間の調節のために、摂食行動の短期間、中期間及び/又は長期間の調節(刺激及び/又は阻害)のために、脂肪生成、脂肪過多症及び/又は肥満の治療のために、体重の増加及び/又は低下のために、そして腫瘍細胞増殖の治療のために適している。 Accordingly, the GHS receptor antagonists of the present invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of various physiological and pathophysiological conditions disclosed herein, especially for short, medium and / or energy balance. Or for long-term regulation, for short-, medium- and / or long-term regulation (stimulation and / or inhibition) of eating behavior, for the treatment of adipogenesis, adiposity and / or obesity Suitable for weight gain and / or reduction and for the treatment of tumor cell proliferation.
反対に、本発明のGHS受容体アゴニストは、例えば、GHS受容体の活性化のために、そしてGH産生及び/又はGH分泌の刺激/増加のために使用することができ、こうして、成長ホルモンそれ自身、グレリン及び/又は公知のGHSと同様の作用もしくはそれらとしての使用を有する。 Conversely, the GHS receptor agonists of the present invention can be used, for example, for activation of the GHS receptor and for stimulation / increase of GH production and / or secretion, and thus growth hormone As such, it has the same action or use as ghrelin and / or known GHS.
このように、本発明のGHS受容体アゴニストは、本明細書に開示される様々な生理学的な及び病態生理学的な状態の治療及び/又は予防のために、特に成長遅延、悪液質、炎症、炎症作用、胃の術後イレウス、術後イレウス及び/又は胃切除術について適している。 Thus, the GHS receptor agonists of the present invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of various physiological and pathophysiological conditions disclosed herein, particularly growth retardation, cachexia, inflammation. Suitable for inflammatory action, gastric postoperative ileus, postoperative ileus and / or gastrectomy.
本発明の目的のためには、全ての生理学的な及び/又は病態生理学的な状態は、GHS受容体によって媒介されることが知られるものを含むことを意図している。 For the purposes of the present invention, all physiological and / or pathophysiological conditions are intended to include those known to be mediated by GHS receptors.
好ましくは、これらの生理学的な及び/又は病態生理学的な状態は、"選択手術(election surgery)後の急性疲労症候群及び筋肉退化、脂肪生成、脂肪過多症、胸腺機能の加齢減退、老人における加齢機能減退("ARFD")、飼育動物における加齢疾患、アルツハイマー病、食欲不振(例えば悪液質もしくは老化と関連した);不安、血圧(低下)、体重増大/低下、骨折修復(促進)、骨再構築刺激、癌もしくはAIDSのような慢性病による悪液質及びタンパク質欠損低下、心臓の機能不全(例えば弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大もしくは鬱血性心不全と関連した)、心筋症、軟骨成長刺激、肺機能不全と換気依存症に関連した異化作用疾患、糖質コルチコイドの異化副作用、老化の異化作用状態、中枢神経系疾患(抗うつ薬と組み合わせての)、慢性透析、慢性疲労症候群(CFS)、認知機能改善(例えば痴呆、アルツハイマー病における)、併発骨折(例えば骨延長法)、移植に関連する合併症、鬱血性心不全(単独/コルチコトロピン放出因子アンタゴニストとの組み合わせで)、クローン病及び潰瘍性結腸炎、クッシング症候群、痴呆、うつ病、エネルギーバランスの短期間、中期間及び/又は長期間の調節、摂食行動の短期間、中期間及び/又は長期間の調節(刺激及び/又は阻害)、虚弱(例えば高齢のヒト)、胃切除術(グレリン置換療法)、胃の術後イレウス、血糖コントロールの改善、老人における成長ホルモン放出刺激、ストレスを受けた患者における成長ホルモン置換、家畜における成長促進、プラダー・ウィリー症候群及びターナー症候群と関連する成長遅延、クローン病と関連する成長遅延、成長遅延、毛髪/爪の成長維持、臀部骨折、空腹、副腎皮質機能亢進、膵島細胞症を含むインスリン過剰血症、低体温症、抑制されたT4/T8細胞比を有する個体における免疫不全、ワクチンに対する免疫応答の改善、家畜における免疫系刺激、免疫系刺激、免疫抑制された患者における免疫抑制、炎症もしくは炎症作用、炎症性腸疾患、心臓におけるインスリン耐性、2型糖尿病におけるインスリン耐性、NIDDM、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病を含むインスリン耐性、子宮内発育遅延、過敏性腸症候群、脂肪異栄養症(例えばHIV誘導型)、代謝ホメオスタシスの維持、家畜における乳汁産生増加、筋肉量/筋肉強度の増加、筋肉運動性の改善、筋肉強度の改善、高齢のヒトにおける筋肉強度/機能の維持、筋萎縮、筋骨格障害(例えば老人での)、ヌーナン症候群、肥満及び肥満と関連する成長遅延、骨芽細胞刺激、骨軟骨形成異常、骨粗鬆症、排卵誘導(アジュバント治療)、成長ホルモン不全児童を含む生理学的低身長、術後イレウス、大手術/外傷後のタンパク質異化応答の減衰、プロテインキナーゼB活性増強、心理社会的妨害、肺機能不全及び換気依存症、肺機能改善、拍動性成長ホルモン放出誘導、火傷患者の回復及び火傷患者の入院低減(促進)、成長遅延から生ずる腎不全又は腎機能不全、衰弱した老人の腎臓ホメオスタシスの維持、筋肉減少症、精神分裂病、感覚機能維持(例えば聴力、視力、嗅覚及び味覚)、短腸症候群、慢性病と関連する低身長、骨格形成異常、皮膚厚維持、睡眠疾患、睡眠の質の改善、血小板減少症、胸腺発達刺激、歯の修復もしくは成長、腫瘍細胞増殖、心室機能不全もしくは再潅流事象、AIDSと関連した衰弱、慢性肝臓病と関連した衰弱、慢性閉塞性肺疾患(COPD)と関連した衰弱、多発性硬化症又は他の神経変性疾患と関連した衰弱、骨折に副次的な衰弱、ヒツジにおける羊毛成長刺激、創傷治癒(促進)、創傷治癒遅延"からなる群から選択される。より好ましくは、これらの生理学的な及び/又は病態生理学的な状態は、"成長遅延、悪液質、エネルギーバランスの短期間、中期間及び/又は長期間の調節;摂食行動の短期間、中期間及び/又は長期間の調節(刺激及び/又は阻害);脂肪生成、脂肪過多症及び/又は肥満;体重増加及び/又は低下;糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、腫瘍細胞増殖;炎症、炎症作用、胃の術後イレウス、術後イレウス及び/又は胃切除術(グレリン置換療法)"からなる群から選択される。 Preferably, these physiological and / or pathophysiological conditions are “acute fatigue syndrome and muscle degeneration after selection surgery, adipogenesis, adiposity, age-related decline in thymic function, in the elderly. Reduced aging function ("ARFD"), aging disease in domestic animals, Alzheimer's disease, loss of appetite (eg associated with cachexia or aging); anxiety, blood pressure (decreased), weight gain / loss, fracture repair (promotion) ), Bone remodeling stimulation, cachexia and protein deficiency due to chronic diseases such as cancer or AIDS, cardiac dysfunction (eg associated with valvular disease, myocardial infarction, cardiac hypertrophy or congestive heart failure), cardiomyopathy, cartilage Catabolism related to growth stimulation, pulmonary dysfunction and ventilation dependence, catabolic side effects of glucocorticoids, catabolic status of aging, central nervous system diseases Chronic dialysis, chronic fatigue syndrome (CFS), cognitive improvement (eg in dementia, Alzheimer's disease), concomitant fractures (eg bone extension), transplant-related complications, congestive heart failure ( Alone / in combination with a corticotropin-releasing factor antagonist), Crohn's disease and ulcerative colitis, Cushing syndrome, dementia, depression, short-term, moderate and / or long-term regulation of energy balance, short-term feeding behavior Moderate and / or long-term regulation (stimulation and / or inhibition), frailty (eg elderly humans), gastrectomy (ghrelin replacement therapy), gastric postoperative ileus, improved glycemic control, growth hormone in the elderly Release stimulation, growth hormone replacement in stressed patients, growth promotion in livestock, Prader-Willi syndrome and Turner Growth delays associated with symptoms, growth retardation associated with Crohn's disease, growth retardation, hair / nail growth maintenance, hip fracture, hunger, hyperadrenocorticism, hyperinsulinism including islet cell disease, hypothermia, Immunodeficiency in individuals with suppressed T4 / T8 cell ratio, improvement of immune response to vaccine, immune system stimulation in livestock, immune system stimulation, immunosuppression in immunosuppressed patients, inflammation or inflammatory effects, inflammatory bowel disease Insulin resistance in the heart, insulin resistance in type 2 diabetes, NIDDM, diabetes, type 1 diabetes, insulin resistance including type 2 diabetes, intrauterine growth retardation, irritable bowel syndrome, lipodystrophy (eg, HIV-induced), Maintaining metabolic homeostasis, increasing milk production in livestock, increasing muscle mass / muscle strength, improving muscle motility, improving muscle strength, Maintenance of muscle strength / function in aged humans, muscle atrophy, musculoskeletal disorders (eg in the elderly), Noonan syndrome, obesity and growth retardation associated with obesity, osteoblast stimulation, osteochondral dysplasia, osteoporosis, ovulation induction (Adjuvant treatment), physiological short stature, including children with growth hormone deficiency, postoperative ileus, attenuation of protein catabolism after major surgery / trauma, increased protein kinase B activity, psychosocial disturbance, pulmonary dysfunction and ventilation dependence , Improvement of lung function, induction of pulsatile growth hormone release, recovery of burn patients and reduction of hospitalization (promotion) of burn patients, renal failure or renal dysfunction resulting from growth delay, maintenance of kidney homeostasis of debilitated elderly, muscle loss Schizophrenia, sensory function maintenance (eg hearing, visual acuity, smell and taste), short bowel syndrome, short stature associated with chronic disease, skeletal dysplasia, skin thickness maintenance, sleep Sleep disorders, improved sleep quality, thrombocytopenia, thymic stimulation, dental repair or growth, tumor cell proliferation, ventricular dysfunction or reperfusion event, weakness associated with AIDS, weakness associated with chronic liver disease, chronic Weakness associated with obstructive pulmonary disease (COPD), weakness associated with multiple sclerosis or other neurodegenerative diseases, secondary weakness to fractures, stimulation of wool growth in sheep, wound healing (promotion), delayed wound healing Selected from the group consisting of: More preferably, these physiological and / or pathophysiological states are: “growth retardation, cachexia, short-term, medium- and / or long-term regulation of energy balance; short-term feeding behavior; Medium and / or long-term regulation (stimulation and / or inhibition); adipogenesis, adiposity and / or obesity; weight gain and / or decline; diabetes, type 1 diabetes, type 2 diabetes, tumor cell proliferation; inflammation , Inflammatory action, postoperative ileus of the stomach, postoperative ileus and / or gastrectomy (ghrelin replacement therapy) ”.
本発明の更なる一態様においては、本発明の化合物は、少なくとも1種の付加的な薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができる。 In a further aspect of the invention, the compounds of the invention can be used in combination with at least one additional pharmacologically active substance.
係る付加的な薬理学的に活性な物質は、前記の生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療及び/又は予防において有用な本発明の他の化合物及び/又は他の"好適な治療剤"であってよい。付加的な薬理学的に活性な物質は、組み合わせ使用の目的に依存して、GHS受容体のアンタゴニスト及び/又はGHS受容体のアゴニストであってよい。付加的な薬理学的に活性な物質の選択と組み合わせは、当業者によってその専門知識に基づき、組み合わせ使用及び生理学的な及び/又は病態生理学的な標的とされた状態の目的に応じて容易に実施することができる。 Such additional pharmacologically active substances may be other compounds of the invention and / or other “suitable treatments” useful in the treatment and / or prevention of said physiological and / or pathophysiological conditions. Agent ". The additional pharmacologically active substance may be a GHS receptor antagonist and / or a GHS receptor agonist, depending on the purpose of the combination use. The selection and combination of additional pharmacologically active substances is easily carried out by those skilled in the art based on their expertise and depending on the purpose of the combination use and the physiological and / or pathophysiological targeted condition. Can be implemented.
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、前記の生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療及び/又は予防のために、少なくとも1種の付加的な薬理学的に活性な物質を含む医薬品の形で使用される。 In a preferred embodiment, the compounds of the invention comprise at least one additional pharmacologically active substance for the treatment and / or prevention of said physiological and / or pathophysiological conditions. Is used in the form of pharmaceuticals.
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、前記の生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療及び/又は予防のために、治療の前及び/又は間及び/又は後に少なくとも1種の付加的な薬理学的に活性な物質と一緒に適用される医薬品の形で使用される。 In another preferred embodiment, the compounds of the invention are used at least before and / or during and / or after treatment for the treatment and / or prevention of said physiological and / or pathophysiological conditions. Used in the form of a pharmaceutical applied together with one additional pharmacologically active substance.
上述の"好適な治療剤"は、"GHS、抗糖尿病剤;抗骨粗鬆症剤;抗肥満剤;抗炎症剤;抗不安剤;抗うつ剤;抗高血圧症剤;抗血小板剤;抗血栓剤及び血栓溶解剤;強心配糖体;コレステロール/脂質低下剤;鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト;ホスホジエステラーゼインヒビター;プロテインチロシンキナーゼインヒビター;甲状腺ミメティック(甲状腺受容体アンタゴニストを含む);同化剤;HIVもしくはAIDSの治療薬;アルツハイマー病及び他の認知障害の治療に有用な治療薬;睡眠障害の治療に有用な治療薬;抗増殖剤;抗腫瘍剤;抗潰瘍剤及び胃食道逆流障害剤;プロゲスチン受容体アゴニスト("PRA");エストロゲン;テストステロン;選択的エストロゲン受容体モジュレーター;選択的アンドロゲン受容体モジュレーター;副甲状腺ホルモン;及び/又はビスホスホネート"を含み、有利には"好適な治療剤"は、前記の剤からなる群から選択される。 The above-mentioned “suitable therapeutic agents” are “GHS, antidiabetic agent; anti-osteoporosis agent; anti-obesity agent; anti-inflammatory agent; anxiolytic agent; antidepressant agent; antihypertensive agent; antiplatelet agent; Thrombolytic agents; cardiac glycosides; cholesterol / lipid lowering agents; mineralocorticoid receptor antagonists; phosphodiesterase inhibitors; protein tyrosine kinase inhibitors; thyroid mimetics (including thyroid receptor antagonists); anabolic agents; HIV or AIDS therapeutics Therapeutic agents useful for the treatment of Alzheimer's disease and other cognitive disorders; therapeutic agents useful for the treatment of sleep disorders; antiproliferative agents; anti-tumor agents; anti-ulcer agents and gastroesophageal reflux disorder agents; progestin receptor agonists (" PRA "); estrogen; testosterone; selective estrogen receptor modulator; selective androgen receptor Ju aerator; parathyroid hormone; "comprises, advantageously" and / or bisphosphonate suitable therapeutic agents "is selected from the group consisting of said agents.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適したGHSの例は、米国特許第4,411,890号及び文献WO89/07110号及びWO89/07111号に記載されるGHRP−6、GHRP−1及びB−HT920又は成長ホルモン放出因子及びその類似体又は成長ホルモン及びその類似体又はIGF−1及びIGF−2を含むソマトメジン類並びにWO01/96300号に記載されるGHSを含む。 Examples of GHS suitable for use in combination with the compounds of the present invention include GHRP-6, GHRP-1 and U.S. Pat. No. 4,411,890 and documents WO 89/07110 and WO 89/07111. B-HT920 or growth hormone releasing factor and analogs thereof or growth hormone and analogs thereof or somatomedins including IGF-1 and IGF-2 and GHS described in WO01 / 96300.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗糖尿病剤の例は、ビグアニド(例えばメトホルミン)、グルコシダーゼインヒビター(例えばアカルボース)、インスリン(インスリン分泌促進物質又はインスリン増感剤を含む)、メグリチニド(例えばレパグリニド)、スルホニルウレア(例えばグリメピリド、グリブリド及びグリピジド)、ビグアニド/グリブリドの組合せ物(例えばグルコバンス)、チオゾリジンジオン(例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン)、PPARα−アゴニスト、PPARγ−アゴニスト、PPARα/γ−デュアルアゴニスト、SGLT2インヒビター、脂肪酸結合タンパク質(aP2)のインヒビター、例えば米国特許第6,548,529号に開示されるもの、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)及びジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)インヒビターを含む。 Examples of anti-diabetic agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include biguanides (eg, metformin), glucosidase inhibitors (eg, acarbose), insulin (including insulin secretagogues or insulin sensitizers), meglitinides ( Repaglinide), sulfonylureas (eg glimepiride, glyburide and glipizide), biguanide / glyburide combinations (eg glucovans), thiozolidinediones (eg troglitazone, rosiglitazone and pioglitazone), PPARα-agonists, PPARγ-agonists, PPARα / γ -Dual agonists, SGLT2 inhibitors, inhibitors of fatty acid binding protein (aP2), such as those disclosed in US Pat. No. 6,548,529, glucagon Peptides containing 1 (GLP-1) and dipeptidyl peptidase IV (DP4) inhibitors.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗骨粗鬆症剤の例は、アレンドロネート、リセドロネート、ラロキシフェン、カルシトニン、非ステロイド性プロゲスチン受容体アゴニスト、RANKリガンドアゴニスト、カルシウム感知受容体アンタゴニスト、TRAPインヒビター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、エストロゲン及びAP−1インヒビターを含む。 Examples of anti-osteoporosis agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention are alendronate, risedronate, raloxifene, calcitonin, nonsteroidal progestin receptor agonists, RANK ligand agonists, calcium-sensing receptor antagonists, TRAP inhibitors Selective estrogen receptor modulators (SERM), estrogens and AP-1 inhibitors.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗肥満剤の例は、エンドカンナビノイド受容体アンタゴニスト、例えばCB1受容体アンタゴニスト、例えばリモナバント(1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−N−1−ピペリジニル−,一塩酸塩;CAS登録番号:158681−13−1;SR−141716A;米国特許第5,624,941号)、aP2インヒビター、例えば米国特許第6,548,529号に開示されるもの、PPARγ−アンタゴニスト、PPARδアゴニスト及びオルリスタットを含む。 Examples of anti-obesity agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include endocannabinoid receptor antagonists such as CB1 receptor antagonists such as rimonabant (1H-pyrazole-3-carboxamide, 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-N-1-piperidinyl-, monohydrochloride; CAS Registry Number: 158681-13-1; SR-141716A; US Pat. No. 5,624,941) AP2 inhibitors, such as those disclosed in US Pat. No. 6,548,529, PPARγ-antagonists, PPARδ agonists and orlistat.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗炎症剤は、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル、シクロオキシゲナーゼインヒビター(すなわちCOX−1及び/又はCOX−2のインヒビター、例えばNSAID類、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス、ビオックス)、CTLA4−Igアゴニスト/アンタゴニスト、CD40リガンドアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、α4β7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着インヒビター、インターフェロンγ−アンタゴニスト、ICAM−1、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト(例えばインフリキシマブ、OR1384)、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、CNI−1493、CD4アンタゴニスト(例えばプリリキシマブ)、p38分裂誘発物質活性化プロテインキナーゼインヒビター、プロテインチロシンキナーゼ(PTK)インヒビター、IKKインヒビター及び過敏性腸症候群の治療のための治療剤(例えばゼイマック(zeimac)及びMaxi−K開口薬、例えば米国特許第6,184,231号に開示されるもの)を含む。 Anti-inflammatory agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include prednisone, dexamethasone, embrel, cyclooxygenase inhibitors (ie, inhibitors of COX-1 and / or COX-2, such as NSAIDs, aspirin, indomethacin, ibuprofen, Piroxicam, naproxen, celebrex, biox), CTLA4-Ig agonist / antagonist, CD40 ligand antagonist, integrin antagonist, α4β7 integrin antagonist, cell adhesion inhibitor, interferon gamma-antagonist, ICAM-1, tumor necrosis factor (TNF) antagonist (eg Infliximab, OR1384), prostaglandin synthesis inhibitor, budesonide, clofazimine, C I-1493, CD4 antagonists (eg, priliximab), p38 mitogen activated protein kinase inhibitors, protein tyrosine kinase (PTK) inhibitors, IKK inhibitors and therapeutic agents for the treatment of irritable bowel syndrome (eg, zeimac and Maxi-K openers such as those disclosed in US Pat. No. 6,184,231).
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗不安剤の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム及びヒドロキシジンパモ酸塩を含む。 Examples of suitable anxiolytic agents for use in combination with the compounds of the present invention include diazepam, lorazepam, buspirone, oxazepam and hydroxyzine pamoate.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗うつ剤の例は、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン及びパロキセチンを含む。 Examples of suitable antidepressants for use in combination with the compounds of the present invention include citalopram, fluoxetine, nefazodone, sertraline and paroxetine.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗高血圧症剤の例は、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬(L型及びT型;例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びマイベフラジイ(mybefradii)、利尿薬(例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロロタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン)、レニンインヒビター、ACEインヒビター(例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体アンタゴニスト(例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(例えばシタキセンタン、アトルセンタン及び米国特許第5,612,359号及び同第6,043,265号に開示される化合物)、デュアルET/AIIアンタゴニスト(例えばWO00/01389号に開示される化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター、バソペプシダーゼインヒビター(デュアルNEP−ACEインヒビター)(例えばオマパトリレート及びゲモパトリレート)及び硝酸塩を含む。 Examples of antihypertensive agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include β-adrenergic blockers, calcium channel blockers (L and T types; such as diltiazem, verapamil, nifedipine, amlodipine and mybefradiii. ), Diuretics (eg chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methyl chlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide, benzothiazide, ethacrylic acid triclinaphene, chlorothalidon, furosemide, musolimine, bumetanide, triamtrenene , Amiloride, spironolactone), renin inhibitor, ACE inhibitor (eg captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, sera) Prills, silazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), AT-1 receptor antagonists (eg losartan, irbesartan, valsartan), ET receptor antagonists (eg sitaxsentan, atrusentan and US Pat. No. 5,612,359) And compounds disclosed in US Pat. No. 6,043,265), dual ET / AII antagonists (eg, compounds disclosed in WO00 / 01389), neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, vasopepsidase inhibitors (dual NEP) -ACE inhibitors) (eg omapatrilate and gemopatrilate) and nitrates.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗血小板剤の例は、GPIIb/IIIa遮断薬(例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン)、P2Y12アンタゴニスト(例えばクロピドグレル、チクロピジン、CS−747)、トロンボキサン受容体アンタゴニスト(例えばイフェトロバン)、アスピリン及びPDE−IIIインヒビター(例えばジピリダモール)をアスピリンと併用したものもしくは併用しないものを含む。 Examples of antiplatelet agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include GPIIb / IIIa blockers (eg abciximab, eptifibatide, tirofiban), P2Y12 antagonists (eg clopidogrel, ticlopidine, CS-747), thromboxane receptor Body antagonists (eg ifetroban), aspirin and PDE-III inhibitors (eg dipyridamole) in combination with or without aspirin.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した強心配糖体の例は、ジギタリス及びウワバインを含む。 Examples of cardiac glycosides suitable for use in combination with the compounds of the present invention include digitalis and ouabain.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適したコレステロール/脂質低下剤の例は、HMG−CoAレダクターゼインヒビター[例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、NK−104(別称、イタバスタチン又はニスバスタチン又はニスバスタチン)及びZD−4522(別称、ロスバスタチン又はアタバスタチン又はビサスタチン)]、スクアレン合成酵素インヒビター、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ACATインヒビター、MTPインヒビター、リポオキシゲナーゼインヒビター、コレステロール吸収インヒビター及びコレステロールエステル転移タンパク質インヒビター(例えばCP−529414)を含む。 Examples of cholesterol / lipid lowering agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention are HMG-CoA reductase inhibitors [eg pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 (also known as itavastatin or nisvastatin or nisvastatin) And ZD-4522 (also known as rosuvastatin or atorvastatin or bisastatin)], squalene synthase inhibitors, fibrates, bile acid sequestrants, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, lipooxygenase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors and cholesterol ester transfer protein inhibitors (e.g. CP-529414).
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例は、スピロノラクトン及びエピエリノンを含む。 Examples of mineralocorticoid receptor antagonists suitable for use in combination with the compounds of the present invention include spironolactone and epielinone.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適したホスホジエステラーゼインヒビターの例は、PDEIIIインヒビター、例えばシロスタゾール及びPDEVインヒビター、例えばシルデナフィルを含む。 Examples of phosphodiesterase inhibitors suitable for use in combination with the compounds of the present invention include PDEIII inhibitors such as cilostazol and PDEV inhibitors such as sildenafil.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した甲状腺ミメティックの例は、チロトロピン、ポリチロイド、KB−130015及びドロネダロンを含む。 Examples of thyroid mimetics suitable for use in combination with the compounds of the present invention include thyrotropin, polythyroid, KB-130015 and dronedarone.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した同化剤の例は、テストステロン及びSARM類を含む。 Examples of anabolic agents suitable for use in combination with the compounds of the present invention include testosterone and SARMs.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適したHIV又はAIDSの治療薬の例は、インジナビル硫酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アンプレナビル、リトナビル、リトナビル/ロピナビルの組合せ物、ラミブジン、ジドブジン、ラミブジン/ジドブジンの組合せ物、ザイシタビン、ジダノシン、スタブジン及びメゲストロール酢酸塩を含む。 Examples of suitable therapeutic agents for HIV or AIDS for use in combination with the compounds of the present invention include indinavir sulfate, saquinavir, saquinavir mesylate, amprenavir, ritonavir, ritonavir / lopinavir combination, lamivudine, zidovudine , Lamivudine / zidovudine combination, zycitabine, didanosine, stavudine and megestrol acetate.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適したアルツハイマー病及び他の認知障害の治療用の治療薬の例は、ドネペジル、タクリン、レバスチグミン、5HT6γ−セクレターゼインヒビター、β−セクレターゼインヒビター、SKチャンネル遮断薬、Maxi−K遮断薬及びKCNQ類遮断薬を含む。 Examples of therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's disease and other cognitive disorders suitable for use in combination with the compounds of the present invention include donepezil, tacrine, levastigmine, 5HT6γ-secretase inhibitor, β-secretase inhibitor, SK channel blocker , Maxi-K blockers and KCNQ class blockers.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した睡眠障害の治療用の治療薬の例は、メラトニン類似体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ML1Bアゴニスト及びGABA/NMDA受容体アンタゴニストを含む。 Examples of therapeutic agents for the treatment of sleep disorders suitable for use in combination with the compounds of the present invention include melatonin analogs, melatonin receptor antagonists, ML1B agonists and GABA / NMDA receptor antagonists.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗増殖剤の例は、シクロスポリンA、タキソール、FK506及びアドリアマイシンを含む。 Examples of suitable antiproliferative agents for use in combination with the compounds of the present invention include cyclosporin A, taxol, FK506 and adriamycin.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した抗腫瘍剤の例は、タキソール、アドリアマイシン、エポチロン類、シスプラチン及びカルボプラチンを含む。 Examples of suitable anti-tumor agents for use in combination with the compounds of the present invention include taxol, adriamycin, epothilones, cisplatin and carboplatin.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適したエストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン及びラロキシフェンを含む。 Examples of estrogen receptor modulators suitable for use in combination with the compounds of the present invention include tamoxifen and raloxifene.
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適した選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、Edwards,J.P.他著のBio.Med.Chem.Let,9,1003−1008(1999)及びHamann,L.G.他著のJ.Med.Chem.,12,210−212(1999)に開示されるものを含む。 Examples of selective androgen receptor modulators suitable for use in combination with the compounds of the present invention are described in Edwards, J. et al. P. Bio. Med. Chem. Let, 9, 1003-1008 (1999) and Hammann, L .; G. Another book, J.A. Med. Chem. 12, 210-212 (1999).
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適したビスホスホネートの例は、MK−217(アレンドロネート)を含む。 Examples of bisphosphonates suitable for use in combination with the compounds of the present invention include MK-217 (alendronate).
前記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、例えば医療診察参考書(PDR)に指示される量で、又は当業者によって他に方法で決められる量で使用することができる。 Said other therapeutic agent, when used in combination with a compound of the present invention, for example in an amount as indicated in a medical consultation reference (PDR) or in other amounts determined by those skilled in the art. Can do.
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、前記の生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療及び/又は予防のために、付加的な薬理学的に活性な物質として、エンドカンナビノイド受容体アンタゴニスト、有利にはCB1受容体アンタゴニスト、最も有利にはリモナバント(1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−N−1−ピペリジニル−,一塩酸塩;CAS登録番号:158681−13−1;SR−141716A;米国特許第5,624,941号)を含有し、かつ本発明の化合物として、GHS−Rアンタゴニストを含有する医薬品の形で使用される。 In a preferred embodiment, the compounds according to the invention comprise endocannabinoids as additional pharmacologically active substances for the treatment and / or prevention of said physiological and / or pathophysiological conditions. Receptor antagonists, preferably CB1 receptor antagonists, most preferably rimonabant (1H-pyrazole-3-carboxamide, 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-N- 1-piperidinyl-, monohydrochloride; CAS Registry Number: 158681-13-1; SR-141716A; US Pat. No. 5,624,941) and a GHS-R antagonist as a compound of the present invention Used in the form of pharmaceuticals.
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、前記の生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療及び/又は予防のために、治療の前及び/又は間及び/又は後に、少なくとも1種の付加的な薬理学的に活性な物質と一緒に適用され、その際、係る付加的な薬理学的に活性な物質が、エンドカンナビノイド受容体アンタゴニスト、有利にはCB1受容体アンタゴニスト、最も有利にはリモナバント(1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−N−1−ピペリジニル−,一塩酸塩;CAS登録番号:158681−13−1;SR−141716A;米国特許第5,624,941号)であり、かつ本発明の化合物が、GHS−Rアンタゴニストである医薬品の形で使用される。 In another preferred embodiment, the compounds of the invention are used before and / or during and / or after treatment for the treatment and / or prevention of said physiological and / or pathophysiological conditions. Applied together with at least one additional pharmacologically active substance, wherein such additional pharmacologically active substance is an endocannabinoid receptor antagonist, preferably a CB1 receptor antagonist, Most preferably rimonabant (1H-pyrazole-3-carboxamide, 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-N-1-piperidinyl-, monohydrochloride; CAS Registry Number SR-141716A; U.S. Pat. No. 5,624,941) and the compound of the present invention is GHS-R Antagoni Is used in the form of a pharmaceutical is a door.
本発明の化合物は、公知の様式で投与することができる。投与の経路は、従って、活性な化合物を、適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であってよく、例えば経口もしくは非経口であり、特に局所的、経皮的、経肺的、膣内的、経鼻的又は非経口もしくは内植的であってよい。経口投与が好ましい。 The compounds of the present invention can be administered in a known manner. The route of administration may thus be any route that effectively transports the active compound to the appropriate or desired site of action, for example oral or parenteral, in particular topical, transdermal, transdermal. It may be pulmonary, intravaginal, nasal, parenteral or implanted. Oral administration is preferred.
本発明の化合物は、適宜、製剤学的に認容性の担体もしくは希釈剤と一緒に投与できる形に、及びそれらと混合された形に変換される。好適な賦形剤及び担体は、例えばUllman’s Encyclopedia of Technical Chemistry,Vol.4,(1953),1−39;Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.52(1963),918 et seq.;H.v.Czetsch−Lindenwald,"Hilfsstoffe fuer Pharmazie and angrenzende Gebiete";Pharm.Ind.2,1961,72 et seq.;Dr.H.P.Fiedler,"Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete",Cantor KG,Aulendorf in Wuerttemberg,1971に記載されている。 The compounds of the invention are optionally converted to a form that can be administered together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and into a form mixed with them. Suitable excipients and carriers are described, for example, in Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), 918 et seq. H .; v. Czetsch-Lindenwald, “Hilfstoffe pharmaziege and angelzende Gebiet”; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 et seq. Dr. H. P. Fiedler, "Lexicon der Hilfstoffe pharma pharmazie, Kosmetik and angelzend Gebiet", Canter KG, Aulendorf in Werttemberg, 1971.
経口投与は、例えば固体形で、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、被覆錠剤、顆粒又は粉末として実施できるが、可飲溶液の形でも実施できる。本発明の化合物は、経口投与のために、公知でかつ通常使用される生理学的に許容される賦形剤及び担体、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖類、例えばマンニトール、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、シクロデキストリン、水性もしくは非水性の担体、希釈剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤及びフレーバー(例えば精油)と組み合わせることができる。また本発明の化合物を分散させて、マイクロ粒子、例えばナノ粒子組成物とすることもできる。 Oral administration can be carried out, for example, in solid form, as tablets, capsules, gel capsules, coated tablets, granules or powders, but can also be carried out in the form of potable solutions. The compounds of the present invention are known and commonly used physiologically acceptable excipients and carriers such as gum arabic, talc, starch, sugars such as mannitol, methylcellulose, lactose, gelatin, for oral administration. Can be combined with surfactants, magnesium stearate, cyclodextrins, aqueous or non-aqueous carriers, diluents, dispersants, emulsifiers, lubricants, preservatives and flavors (eg essential oils). Moreover, the compound of this invention can be disperse | distributed and it can also be set as a microparticle, for example, a nanoparticle composition.
非経口投与は、例えば滅菌された水溶液もしくは油溶液の静脈内、皮下、筋内の注射によってか、インプラントによってか、又は軟膏、クリーム剤又は坐剤によって実施することができる。徐放性形としての投与も適宜可能である。インプラントは、不活性材料、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含んでよい。経膣投与は、例えばリングによって可能である。子宮内投与は、例えばダイアフラム又は他の好適な子宮内装置を用いて可能である。経皮投与は、更に、特にこの目的のために適した製剤及び/又は好適な措置、例えばパッチを用いて提供される。 Parenteral administration can be effected, for example, by intravenous, subcutaneous, intramuscular injection of sterile aqueous or oil solutions, by implants, or by ointments, creams or suppositories. Administration in a sustained release form is also possible as appropriate. The implant may comprise an inert material such as a biodegradable polymer or a synthetic silicone such as silicone rubber. Vaginal administration is possible, for example, by a ring. Intrauterine administration is possible using, for example, a diaphragm or other suitable intrauterine device. Transdermal administration is further provided using formulations and / or suitable measures, such as patches, particularly suitable for this purpose.
この投与量は、生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の種類及び/又は重度、投与様式、治療されるべき被験体の年齢、性別、体重及び感受性に応じて広範に変更できる。当業者の能力の範囲内で、本発明の化合物及び/又は付加的な薬理学的に活性な物質の"薬理学的に効果的な量"が決定される。投与は、一回量又は複数の別々の投与量で実施することができる。 This dosage can vary widely depending on the type and / or severity of the physiological and / or pathophysiological condition, the mode of administration, the age, sex, weight and sensitivity of the subject to be treated. Within the abilities of those skilled in the art, a “pharmacologically effective amount” of a compound of the invention and / or an additional pharmacologically active substance is determined. Administration can be carried out in a single dose or in multiple separate doses.
好適な単位用量は、例えば有効成分、すなわち本発明の化合物少なくとも1種と、適宜、少なくとも1種の付加的な薬理学的に活性な物質0.001mg〜100mgを患者の体重1kgあたりである。 Suitable unit doses are, for example, at least one active ingredient, i.e. a compound according to the invention, and optionally at least one additional pharmacologically active substance 0.001 mg to 100 mg per kg body weight of the patient.
もう一つの態様においては、本発明は、化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、124、125、126、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189及び/又は190からなる群から選択される少なくとも1種のトリアゾール化合物の薬理学的に効果的な量を含有する医薬組成物に関する。 In another aspect, the invention provides compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 06, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, From 184, 185, 186, 187, 188, 189 and / or 190 That relates to pharmacologically effective amount of a pharmaceutical composition comprising at least one triazole compound selected from the group.
更なる一態様においては、係る医薬組成物は、付加的に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の担体及び/又は賦形剤を含有してよく、かつ/又は少なくとも1種の更なる薬理学的に活性な物質を含有してよい。 In a further aspect, such pharmaceutical compositions may additionally contain at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient and / or at least one further It may contain a pharmacologically active substance.
好ましい一実施態様においては、係る更なる薬理学的に活性な物質は、エンドカンナビノイド受容体アンタゴニスト、有利にはCB1受容体アンタゴニスト、最も有利にはリモナバント[1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−N−1−ピペリジニル−,一塩酸塩]である。 In a preferred embodiment, such further pharmacologically active substance is an endocannabinoid receptor antagonist, preferably a CB1 receptor antagonist, most preferably rimonabant [1H-pyrazole-3-carboxamide, 5- ( 4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-N-1-piperidinyl-, monohydrochloride].
本発明の医薬組成物に関して、前記のトリアゾール化合物の少なくとも1つは、薬理学的に効果的な量で、有利には単位用量において、例えば前記の単位用量において、殊にかつ有利には経口投与を可能にする投与形で存在する。更に、本発明の化合物の可能な使用及び投与に関して既に前記したことを参照することができる。 With regard to the pharmaceutical composition according to the invention, at least one of the above-mentioned triazole compounds is administered in a pharmacologically effective amount, preferably in a unit dose, for example in the above unit dose, particularly and preferably administered orally. Present in a dosage form that allows Furthermore, reference may be made to what has already been said regarding the possible use and administration of the compounds according to the invention.
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームに従って、並びに当業者に公知の関連の公表された文献(例えばWO00/54729号及びそこに引用された引用文献)に従って製造することができる。
General Synthetic Schemes Compounds of the present invention are prepared according to the following general synthetic schemes and according to relevant published literature known to those skilled in the art (eg, WO 00/54729 and references cited therein). be able to.
これらの反応のために例示された試薬及び手順は、以下の作業実施例において出てくる。特に記載がない限りは、該化合物の様々な置換基(基)は、本明細書で式(I)について定義したのと同じ意味を有する。 The reagents and procedures exemplified for these reactions appear in the working examples below. Unless otherwise stated, the various substituents (groups) of the compounds have the same meaning as defined herein for formula (I).
アミド結合形成(ペプチドカップリング)は、当該技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング手順で実施される。場合により、反応は、溶剤、例えばジクロロメタン(DCM)中で、室温において、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(Castro B他著のTetrahedron Lett.1975,14:1219−1222)及び塩基、例えばN−メチル−モルホリンもしくはジイソプロピルエチルアミンを用いて行われる。 Amide bond formation (peptide coupling) is performed by standard peptide coupling procedures known in the art. Optionally, the reaction is carried out at room temperature in a solvent such as dichloromethane (DCM) at room temperature, benzotriazol-1-yl-oxytris (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphate (BOP) (Castro B et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14: 1219-1222) and a base such as N-methyl-morpholine or diisopropylethylamine.
形成されたアミドの加硫は、Lawessonの試薬(Pons JF他著のTetrahedron Lett.2000,41:4965−4968)を用いて実施した。 Vulcanization of the formed amide was carried out using Lawesson's reagent (Tetrahedron Lett. 2000, 41: 4965-4968 by Pons JF et al.).
環化: 次いで、得られたチオアミドを、Hitosuyanagi他(Hitotsuyanagi Y他著のJ.Org.Chem.2002,67:3266−3271)によって報告された条件を僅かに変更した条件(5当量のヒドラジド及び1.1当量の酢酸水銀(II)をアセトニトリル中で)にした。トリアゾールへの環化は、一般に3時間以内で達成された。ヒドラジンが市販されていない場合に、それは公知の方法によってその酸又はメチルエステル前駆物質から製造した。 Cyclization: The resulting thioamide was then subjected to conditions (5 equivalents of hydrazide and 5 eq) with slight modifications to the conditions reported by Hitosuyanagi et al. (Hitotsuyanagi Y et al., J. Org. Chem. 2002, 67: 3266-3271). 1.1 equivalents of mercury (II) acetate in acetonitrile). Cyclization to the triazole was generally achieved within 3 hours. When hydrazine is not commercially available, it was prepared from its acid or methyl ester precursor by known methods.
t−ブチルオキシカルボニル基(Boc)の脱保護は、室温で通常に記載される酸性媒体中で実施した。 Deprotection of the t-butyloxycarbonyl group (Boc) was carried out in the acidic medium normally described at room temperature.
R5は、−CO−アルキル、−CO−シクロアルキル、−CO−シクロアルキルアルキル、−CO−アリール、−CO−アリールアルキル、−CO−ヘテロアリール、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル、−CO−ヘテロシクリルアルキル、−CO−C*(R9R10)−NH2、−CO−CH2−C*(R9R10)−NH2、−CO−C*(R9R10)−CH2−NH2(R)である:
R5は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル(R)である:
R5は、アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリールアルキル−SO2−(R=アルキル、アリール、アリールアルキル)である:
本発明の化合物、特に化合物1〜190は、Chem Draw Ultra 8ソフトウェア(CambridgeSoft Corporation社、ケンブリッジ、米国)を用いて描いた式から命名した。
Compounds of the present invention, especially compounds 1-190, were named from formulas drawn using
図面の簡単な説明
図1〜13は、125I−His9−グレリンと、実施例部の選択された化合物9、31、39、45、50、62、64、71、73、74、79、81及び90とでの、GHS−R1a受容体リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している。
BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIGS. 1-13 show 125 I-His 9 -ghrelin and selected
図14〜40は、実施例部のIII)で記載される選択された化合物1、9、12、20、22、31、39、41、42、45、46、47、48、49、50、51、55、62、64、67、71、73、74、79、81、90及びグレリンの、ヒトGHS−R1aトランスフェクションされたCHO細胞を用いた生体外での細胞内カルシウム放出アッセイの計算された用量−応答プロット並びにGHS受容体アゴニストについてのEC50及びKI値及びGHS受容体アンタゴニストについてのIC50及びKbを示している。
14-40 are selected
図41〜46は、実施例部のVIII)に記載される、食事誘導肥満となったマウスからの一次脂肪細胞におけるアシル化されていないグレリン(UAG)のイソプロレレノールに誘発される脂肪分解の阻害曲線に対する、選択された化合物9、38、50、64、74、81の作用を示している。
FIGS. 41-46 show lipolysis induced by isoprorerenol of unacylated ghrelin (UAG) in primary adipocytes from mice with diet-induced obesity, as described in Examples VIII). The effect of selected
全ての参考文献及び特許の内容は、参照をもって開示されたものとする。本発明を、以下の実施例によって詳細に説明するが、これらの実施例に制限されるものではない。 The contents of all references and patents are disclosed by reference. The present invention will be described in detail by the following examples, but is not limited to these examples.
実施例
I) 本発明の化合物の合成
実施例1:
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物1)
化合物1は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、(2,4−ジメトキシフェニル)メタナミン、3−(1H−インドール−3−イル)プロパンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に35%の全収率で得られた。
Example I) Synthesis of compounds of the invention Example 1:
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 1)
実施例2:
(R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物4)
化合物4は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、ナフタレン−1−イル−メタンアミン、2−フェニルアセトヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に42%の全収率で得られた。
Example 2:
(R) -N- (1- (5-Benzyl-4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 4)
実施例3:
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物5)
化合物1は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、ナフタレン−1−イル−メタンアミン、3−(1H−インドール−3−イル)プロパンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に33%の全収率で得られた。
Example 3:
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) ) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 5)
実施例4:
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物6)
化合物6は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、(3−メトキシフェニル)メタンアミン、3−(1H−インドール−3−イル)プロパンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に25%の全収率で得られた。
Example 4:
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 6)
実施例5:
(R)−N−(1−(4−(3−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物7)
化合物7は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、(3−メトキシフェニル)−メタンアミン、2−フェニルアセトヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に30%の全収率で得られた。
Example 5:
(R) -N- (1- (4- (3-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 7)
実施例6:
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物8)
化合物8は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、フェニルメタンアミン、3−(1H−インドール−3−イル)プロパンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に45%の全収率で得られた。
Example 6:
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 8)
実施例7:
(R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物9)
化合物9は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、フェニルメタンアミン、4−(1H−インドール−3−イル)ブタンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に38%の全収率で得られた。
Example 7:
(R) -N- (1- (5- (3- (1H-Indol-3-yl) propyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 9)
実施例8:
(R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物10)
化合物10は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、(3−メトキシフェニル)メタンアミン、4−(1H−インドール−3−イル)ブタンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に25%の全収率で得られた。
Example 8:
(R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 10)
実施例9:
(R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物11)
化合物11は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、ナフタレン−1−イルメタンアミン、4−(1H−インドール−3−イル)ブタンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に22%の全収率で得られた。
Example 9:
(R) -N- (1- (5- (3- (1H-Indol-3-yl) propyl) -4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 11)
実施例10:
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物12)
化合物12は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、(4−メトキシフェニル)メタンアミン、3−(1H−インドール−3−イル)プロパンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に28%の全収率で得られた。
Example 10:
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 12)
実施例11:
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物13)
化合物13は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、(4−メトキシフェニル)−メタンアミン、2−フェニルアセトヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に37%の全収率で得られた。
Example 11:
(R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 13)
実施例12:
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物15)
化合物15は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、ヘキサン−1−アミン、3−(1H−インドール−3−イル)プロパンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に28%の全収率で得られた。
Example 12:
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 15)
実施例13:
(S)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物18)
化合物18は、Boc−(L)−Trp(10ミリモル)、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン、3−(1H−インドール−3−イル)プロパンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に30%の全収率で得られた。
Example 13:
(S) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 18)
Compound 18 consists of Boc- (L) -Trp (10 mmol), (2,4-dimethoxyphenyl) methanamine, 3- (1H-indol-3-yl) propane hydrazide and Boc-2-amino-2-methylpropane. Obtained from the acid in 30% overall yield after purification by HPLC according to the general synthetic scheme.
実施例14:
(R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物23)
化合物23は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、(4−メトキシフェニル)メタンアミン、4−(1H−インドール−3−イル)ブタンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に25%の全収率で得られた。
Example 14:
(R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 23)
Compound 23 is obtained from Boc- (D) -Trp (10 mmol), (4-methoxyphenyl) methanamine, 4- (1H-indol-3-yl) butanehydrazide and Boc-2-amino-2-methylpropanoic acid. Obtained in 25% overall yield after purification by HPLC, according to the general synthetic scheme.
実施例15:
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メトキシ)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物25)
化合物25は、Boc−(D)−Trp(10ミリモル)、(2−メトキシフェニル)メタンアミン、3−(1H−インドール−3−イル)プロパンヒドラジド及びBoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸から、一般的な合成スキームに従って、HPLCによる精製後に28%の全収率で得られた。
Example 15:
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -4- (2-methoxy) benzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 25)
更なる例としての実施態様であって一般的な合成スキームに従って合成したもののデータを、以下にまとめる(第1表も参照のこと):
(R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物3):
Data for further exemplary embodiments synthesized according to a general synthetic scheme are summarized below (see also Table 1):
(R) -N- (1- (5- (3- (1H-Indol-3-yl) propyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 3):
(R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物16):
(R) -N- (1- (5- (3- (1H-Indol-3-yl) propyl) -4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 16):
(R)−N−(1−(4,5−ビス(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物17):
(R) -N- (1- (4,5-bis (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H- Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 17):
(R)−N−(1−(4−(3−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物19):
(R) -N- (1- (4- (3-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 19):
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物20):
(R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 20):
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物22):
(R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole- 3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 22):
(R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物24):
(R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4H-1,2, 4-Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 24):
(R)−N−(1−(4−(2−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物26):
(R) -N- (1- (4- (2-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 26):
(R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(ナフタレン−1−イルメチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物27):
(R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (naphthalen-1-ylmethyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 27):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物28):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (3,4-dichlorobenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 28):
(R)−N−(1−(4−(4−フルオロベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物30):
(R) -N- (1- (4- (4-Fluorobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 30):
(R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物33):
(R) -N- (1- (4- (4-Methylbenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole- 3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 33):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メチルベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物34):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methylbenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 34):
(R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物37):
(R) -N- (1- (4- (4-methylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 37):
(R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物39):
(R) -N- (1- (5-Benzyl-4- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 39):
(R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物43):
(R) -N- (1- (4- (4-Ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 43):
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(化合物44):
(R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) Piperidine-4-carboxamide (Compound 44):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(化合物45):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide (Compound 45):
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド(化合物50):
(R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Aminoacetamide (Compound 50):
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(化合物51):
(R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2- (Pyridin-2-yl) acetamide (Compound 51):
(R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド(化合物64):
(R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) picolinamide (Compound 64):
(R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド(化合物66):
(R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) pyrazine-2-carboxamide (Compound 66):
(S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物70):
(S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 70):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド(化合物71):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide (Compound 71):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド(化合物73):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide (Compound 73):
(R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン(化合物74):
(R) -1- (5- (2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl)- 2- (1H-Indol-3-yl) ethanamine (Compound 74):
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド(化合物79):
(R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) Picolinamide (Compound 79):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド(化合物80):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) picolinamide (Compound 80):
(R)−N−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド(化合物81):
(R) -N-1- (5- (2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl)- 2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) piperazine-2-carboxamide (Compound 81):
(S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物89):
(S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 89):
(R)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物90):
(R) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 90):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−ブロモベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物92):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-bromobenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 92):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルエチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物93):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2-Phenylethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 93):
(R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物95):
(R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 95):
(R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物96):
(R) -N- (1- (5-((1H-Indol-3-yl) methyl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 96):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物97):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 97):
(R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物98):
(R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 98):
(R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物99):
(R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 99):
(R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物102):
(R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 102):
(R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物101):
(R) -N- (1- (5-((1H-Indol-3-yl) methyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2 -(1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 101):
(R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物104):
(R) -N- (1- (5-((1H-Indol-3-yl) methyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 104):
(R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(2,2−ジフェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物106):
(R) -N- (1- (5-Benzyl-4- (2,2-diphenylethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 106):
(R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,2−ジフェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物107):
(R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,2-diphenylethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 107):
(R)−N−(1−(4,5−ジベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物109):
(R) -N- (1- (4,5-dibenzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2 -Methylpropanamide (Compound 109):
(R)−N−(1−(5−ベンジル−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物110):
(R) -N- (1- (5-Benzyl-4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino -2-Methylpropanamide (Compound 110):
(R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物111):
(R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 111):
(S)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物112):
(S) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 112):
(R)−N−(1−(4−(3,5−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物113):
(R) -N- (1- (4- (3,5-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 113):
(R)−N−(1−(4−(4−ブロモベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物114):
(R) -N- (1- (4- (4-Bromobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 114):
(R)−N−(1−(4−(2−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物115):
(R) -N- (1- (4- (2-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 115):
(S)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物116):
(S) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 116):
(R)−N−(1−(4,5−ジフェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物117):
(R) -N- (1- (4,5-diphenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2 -Methylpropanamide (Compound 117):
(R)−N−(1−(4−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物118):
(R) -N- (1- (4- (3,4-dichlorobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 118):
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルエチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物120):
(R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2-phenylethyl) -2-amino-2- Methylpropanamide (Compound 120):
(R)−N−(1−(4−(4−フルオロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物121):
(R) -N- (1- (4- (4-Fluorobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 121):
(R)−N−(1−(4−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物122):
(R) -N- (1- (4- (3,4-dichlorobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 122):
(R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物124):
(R) -N- (1- (4- (4-methylbenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 124):
(S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物125):
(S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole- 3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (compound 125):
(S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物126):
(S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 126):
N−((R)−1−(4−(4−ニトロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物128):
N-((R) -1- (4- (4-nitrobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 128):
(S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物129):
(S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 129):
(R)−N−(1−(4−(4−メトキシフェネチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物130)
(R) -N- (1- (4- (4-methoxyphenethyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -2-Amino-2-methylpropanamide (Compound 130)
(R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物132):
(R) -N- (2- (1H-Indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 132):
N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物179):
N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 179):
N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(化合物184):
N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl ) -Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (Compound 184):
N−((R)−1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド(化合物185):
N-((R) -1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2 -(1H-Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide (Compound 185):
第1表: 更なる例示的な実施態様と合成手順及びMSデータ(化合物番号2、3、14、16、17、19〜22、24、26〜35、36〜122、124〜126、128〜150、152〜190):
II) GHS−R1a受容体−リガンド結合アッセイ(トランスフェクションされたLLC PK−1細胞からの膜調製物)
GHS−R1a受容体結合/親和性の研究は、Guerlavais他(J.Med.Chem.2003,46:1191−1203)に従って実施した。
II) GHS-R1a receptor-ligand binding assay (membrane preparation from transfected LLC PK-1 cells)
GHS-R1a receptor binding / affinity studies were performed according to Guerlavais et al. (J. Med. Chem. 2003, 46: 1191-1203).
ブタ腎臓に由来する腎上皮細胞系統のLLC PK−1細胞(ECACC番号86121112)であって、ヒトGHS−R1aのcDNA(Guerlavais他著のJ.Med.Chem.2003,46:1191−1203)で一過性にトランスフェクションした細胞から単離された形質膜(10μgのタンパク質)を、均質化バッファーHB[50mMのトリス(pH7.3)、5mMのMgCl2、2.5mMのEDTA及び30μg/mLのバシトラシン(Sigma)]中で、25℃(定常条件)で60分にわたり、60pMの125I−His9−グレリン(Amersham)を用いて、競合化合物(本発明の化合物)の存在下もしくは不在下でインキュベートした。 LLC PK-1 cells (ECACC No. 86121112) of the renal epithelial cell line derived from porcine kidney, with human GHS-R1a cDNA (Guerlavais et al., J. Med. Chem. 2003, 46: 1191-1203) Plasma membranes (10 μg protein) isolated from transiently transfected cells were mixed with homogenization buffer HB [50 mM Tris (pH 7.3), 5 mM MgCl 2 , 2.5 mM EDTA and 30 μg / mL. Of bacitracin (Sigma)] at 25 ° C. (steady conditions) for 60 minutes with 60 pM 125 I-His 9 -ghrelin (Amersham) in the presence or absence of competing compounds (compounds of the invention). Incubated with.
ヒトGHS−R1aについて試験されるべき各化合物の結合親和性を、放射線標識されたグレリンの置換によって、試験化合物の濃度を高めて(10-11M〜10-2M)測定した(それぞれの試験は、三重反復試験で実施した)。 The binding affinity of each compound to be tested for human GHS-R1a was measured by increasing the concentration of the test compound (10 −11 M to 10 −2 M) by displacement of radiolabeled ghrelin (each test Were performed in triplicate).
非特異的結合は、過剰の(10-6M)のグレリンを用いて定義した。結合反応は、4mLの氷冷HBを添加し、引き続きWhatman社製のGP/Cフィルタ(このフィルタへの過剰な放射性リガンドの結合を回避するために0.5%ポリエチレンイミンで予浸した)上で急速に濾過することによって停止させた。フィルタを、3mLの氷冷洗浄バッファー[50mMのトリス(pH7.3)、10mMのMgCl2、2.5mMのEDTA及び0.015%(w/v)のX−100トライトン]で3回洗浄し、そして膜に結合した放射活性を、ガンマカウンター(Kontron Analytical Gamma Matic社、自動ガンマ計数システム)中で測定した。 Non-specific binding was defined using excess (10 −6 M) ghrelin. For the binding reaction, 4 mL of ice-cold HB was added, followed by a Whatman GP / C filter (presoaked with 0.5% polyethyleneimine to avoid excess radioligand binding to this filter). And stopped by rapid filtration. Filter, ice-cold wash buffer 3mL washed 3 times with [tris (pH 7.3) of 50 mM, MgCl 2 of 10 mM, X-100 Triton EDTA and 0.015% of 2.5mM (w / v)] And the radioactivity bound to the membrane was measured in a gamma counter (Kontron Analytical Gamma Magic, automatic gamma counting system).
放射線標識されたグレリン結合を50%だけ阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50)を、非線形回帰を用いて拮抗性結合曲線をフィットさせることによって規定した。 The concentration of test compound required to inhibit radiolabeled ghrelin binding by 50% (IC 50 ) was defined by fitting an antagonistic binding curve using non-linear regression.
以下の第2表において、本発明の選択された化合物について得られた結果を、従来技術の例と比較して表す。示されるIC50値は、三重反復試験で実施した少なくとも2つの独立試験の平均である。 In Table 2 below, the results obtained for selected compounds of the present invention are presented in comparison with prior art examples. The IC 50 values shown are the average of at least two independent tests performed in triplicate tests.
図1〜13は、125I−His9−グレリンと、選択された化合物9、31、39、45、50、62、64、71、73、74、79、81及び90とでの、GHS−R1a受容体リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している。 FIGS. 1-13 show GHS− with 125 I-His 9 -ghrelin and selected compounds 9 , 31, 39, 45, 50, 62, 64, 71, 73, 74, 79, 81 and 90. FIG. 6 shows measured competition plots of R1a receptor ligand binding assay.
第2表: GHS−R1a受容体−リガンド結合アッセイの試験結果(選択された幾つかの例示化合物についてのIC50値)
III) ヒトGHS−R1aをトランスフェクションしたCHOを用いた生体外での細胞内カルシウム放出アッセイ
本発明の化合物が、GHS受容体活性を調節する能力を、ヒトGHS−R1aでトランスフェクションされたCHO細胞を使用した生体外の細胞内カルシウム放出アッセイによって評価した。
III) In vitro intracellular calcium release assay using CHO transfected with human GHS-R1a The ability of the compounds of the present invention to modulate GHS receptor activity has been demonstrated in CHO cells transfected with human GHS-R1a. Was evaluated by an in vitro intracellular calcium release assay.
細胞内カルシウムの放出又はその阻害は、蛍光カルシウム指示薬アッセイ(FLIPR)及びFluo−4 AMを用いて測定した。 Intracellular calcium release or its inhibition was measured using a fluorescent calcium indicator assay (FLIPR) and Fluo-4 AM.
CHO細胞(CHO−KIチャイニーズハムスター卵巣細胞系統、ATCC番号CCL−61)を、ヒトGHS−R1aで、エレクトロポレーションによって一過性にトランスフェクションさせ、そして96ウェルの黒底プレート(Corning 3603)中にプレーティングした(80000細胞/ウェル)。一過性のトランスフェクションは、Easyject Optima Electroporator(Equibio)を使用して、製造元の指示に従って実施した。 CHO cells (CHO-KI Chinese hamster ovary cell line, ATCC number CCL-61) were transiently transfected with human GHS-R1a by electroporation and in 96-well black bottom plates (Corning 3603) (80000 cells / well). Transient transfection was performed using the Easy Optima Electroporator (Equibio) according to the manufacturer's instructions.
トランスフェクションされた細胞を、フェノールレッドを含まないダルベッコ変性イーグル培地であって10%(v/v)の非必須アミノ酸、2nMのグルタミン及びストレプトマイシン−ペニシリン(250μg−250u/ml)(全てはCambrexから入手した)を補った培地中で、37℃で5%のCO2の加湿雰囲気において24時間にわたり増殖させた。 Transfected cells were treated with Dulbecco's modified Eagle's medium without phenol red, 10% (v / v) nonessential amino acids, 2 nM glutamine and streptomycin-penicillin (250 μg-250 u / ml) (all from Cambrex). Grown in supplemented medium at 37 ° C. in a humidified atmosphere of 5% CO 2 for 24 hours.
インキュベート後に、トランスフェクションされた細胞を、150μlのバッファーA[ハンクス平衡塩溶液(Sigma H−6648)、0.5%(v/v)のBSA(Sigma A7906)、20mMのCaCl2、2.5mMのプロベネシド(pH7.4、1MのNaOH中に溶解)(Sigma P−8761)]で洗浄し、次いで、バッファーA中で調製された蛍光カルシウム指示薬Fluo−4 AM(10-6M)(Interchim UP72972)であって更に0.06%のプルロン酸(Molecular probes P−6867)(Fluo−4AMエステル負荷を容易にする中程度のイオン性界面活性剤)(負荷:1ウェル当たりに、120μl/mlのプルロン酸と1μMのFluo−4AMとを含有するバッファーA100μlを、細胞に添加した)を含有するもので負荷した。 After incubation, the transfected cells were treated with 150 μl of Buffer A [Hanks Balanced Salt Solution (Sigma H-6648), 0.5% (v / v) BSA (Sigma A7906), 20 mM CaCl 2 , 2.5 mM. Of probenecid (pH 7.4, dissolved in 1M NaOH) (Sigma P-8761)] and then the fluorescent calcium indicator Fluo-4 AM (10 −6 M) prepared in buffer A (Interchim UP72972) ) And 0.06% pluronic acid (Molecular probes P-6867) (moderate ionic surfactant to facilitate Fluo-4AM ester loading) (loading: 120 μl / ml per well) A bath containing pluronic acid and 1 μM Fluo-4AM Fur A100myueru, was loaded with those containing was added to the cells).
Fluo−4AMで負荷した後に、トランスフェクションされた細胞を、暗中で37℃において1時間インキュベートした。 After loading with Fluo-4AM, the transfected cells were incubated for 1 hour at 37 ° C. in the dark.
試験されるべき化合物を、バッファーA中に、三重反復試験において濃度10-6Mで溶解させ、そしてもう一つの96ウェルプレート(Fisher Labosi A1210500)中に分注した。 The compound to be tested was dissolved in buffer A at a concentration of 10 −6 M in triplicate and dispensed into another 96 well plate (Fisher Labosi A1210500).
インキュベート後に、過剰のFluo−4AMを除去し、100μlのバッファーAを、各ウェルへと室温で添加し、そして直ちに吸引によって除去した。次いで、これを、各ウェルへと50μlのバッファーAを添加する前に繰り返した。 After incubation, excess Fluo-4AM was removed, 100 μl of Buffer A was added to each well at room temperature and immediately removed by aspiration. This was then repeated before 50 μl of buffer A was added to each well.
トランスフェクションされた細胞を、更に、室温で30分間インキュベートして、細胞内Fluo−4AMエステルの脱エステル化を完全にした。 Transfected cells were further incubated at room temperature for 30 minutes to complete intracellular de-esterification of Fluo-4AM ester.
引き続き、両方のプレートを、すなわちトランスフェクションされた細胞を含有する黒底プレートと、試験されるべき化合物を含有するマイクロタイタープレートとを、次いで、蛍光出力測定のために、温度調節(25℃)されたFlexStation装置(ベンチトップ型の走査蛍光計FlexStation II、Molecular Devices、サニーヴェール、カリフォルニア、米国)中に置いた。 Subsequently, both plates, ie the black bottom plate containing the transfected cells and the microtiter plate containing the compound to be tested, are then temperature-controlled (25 ° C.) for fluorescence output measurement. Placed in a FlexStation instrument (benchtop scanning fluorimeter FlexStation II, Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA).
Fluo−4AMは、カルシウムの結合に応じて大きな蛍光強度増大を示すので、蛍光出力は、細胞内カルシウム放出の比例測定値として直接的に使用することができる。 Since Fluo-4AM shows a large increase in fluorescence intensity in response to calcium binding, the fluorescence output can be used directly as a proportional measure of intracellular calcium release.
トランスフェクションされた細胞からの基底蛍光出力を、15秒間測定し、次いで、50μlの試験されるべき化合物を、トランスフェクションされた細胞を含有するウェルへと自動的に分注した。次いで、その蛍光出力を、更に45秒にわたり記録した。 Basal fluorescence output from the transfected cells was measured for 15 seconds and then 50 μl of the compound to be tested was automatically dispensed into the wells containing the transfected cells. The fluorescence output was then recorded over an additional 45 seconds.
励起波長と発光波長は、それぞれ485nmと525nmであった。試験されるべき化合物を用いないFluo−4AM負荷されたトランスフェクションされた細胞の基底蛍光強度は、800〜1200の任意の単位で変動したが、試験されるべき化合物とのインキュベート後の色素負荷されたトランスフェクションされた細胞の最大蛍光出力は、5000〜7000の任意の単位で変動し、それは、色素負荷されたトランスフェクションされた細胞の10-6Mのグレリンによる刺激によって達成されるものと同等であった。 The excitation wavelength and emission wavelength were 485 nm and 525 nm, respectively. The basal fluorescence intensity of transfected cells loaded with Fluo-4AM without the compound to be tested varied in any unit between 800 and 1200, but was dye-loaded after incubation with the compound to be tested. The maximum fluorescence output of transfected cells varied in arbitrary units from 5000 to 7000, which is equivalent to that achieved by stimulation of dye-loaded transfected cells with 10 −6 M ghrelin. Met.
試験されるべき各化合物に関して、それぞれの化合物の添加後の蛍光出力の変化を、ネガティブコントロール、すなわちトランスフェクションされた細胞に50μlのバッファーAを添加しただけで測定した基底蛍光出力と比較した。 For each compound to be tested, the change in fluorescence output after addition of each compound was compared to the basal fluorescence output measured by adding only 50 μl of buffer A to the negative control, ie transfected cells.
試験されるべき各化合物がカルシウム放出を引き起こす能力とその程度は、基底レベル(0%)及び1μMのグレリンで達成された最大レベル(100%)に対して測定した。 The ability and extent of each compound to be tested to cause calcium release was measured against the basal level (0%) and the maximum level achieved with 1 μM ghrelin (100%).
GHS受容体アゴニストとして同定された試験されるべき化合物に関して、EC50及びKI値を、用量−応答曲線を用いて測定した。 For compounds to be tested identified as GHS receptor agonists, EC 50 and KI values were measured using dose-response curves.
GHS受容体アンタゴニストとして同定された試験されるべき化合物に関するように、IC50及びKb(アンタゴニスト解離定数)値を、10-7M(最大下濃度)のグレリンの存在下でのアンタゴニスト阻害曲線を用いて測定した。IC50値は、グレリンの最大応答を50%だけ低下させるGHS受容体アンタゴニストのモル濃度として計算した。Kb値は、Cheng−Prusoff式(Lazareno S及びBirdsall NJ著のTrends Pharmacol Sci.1993,14(6):237−239)を用いて推定した。 As for the compounds to be tested identified as GHS receptor antagonists, IC 50 and Kb (antagonist dissociation constant) values were used using an antagonist inhibition curve in the presence of 10 −7 M (submaximal concentration) ghrelin. Measured. IC 50 values were calculated as the molar concentration of GHS receptor antagonist that reduces the maximal response of ghrelin by 50%. Kb values were estimated using the Cheng-Prusoff equation (Lazareno S and Birdsall NJ, Trends Pharmacol Sci. 1993, 14 (6): 237-239).
図14〜40は、化合物1、9、12、20、22、31、39、41、42、45、46、47、48、49、50、51、55、62、64、67、71、73、74、79、81、90及びグレリンの、ヒトGHS−R1aトランスフェクションされたCHO細胞を用いた生体外での細胞内カルシウム放出アッセイの計算された用量−応答プロット並びにアゴニスト化合物についてのEC50及びKI値及びアンタゴニスト化合物についてのIC50及びKbを示している。
FIGS. 14-40
IV) 雄仔ラットの血漿中の生体内でのGH濃度のアッセイ
雄仔ラットのGH血漿濃度を評価して、GHS受容体類似体リガンドである本発明の化合物の調節作用(アンタゴニスト作用もしくはアゴニスト作用)を特徴付けた。
IV) Assay of in vivo GH concentration in the plasma of male rats By evaluating the GH plasma concentration in male rats, the modulatory action (antagonist action or agonist action) of the compound of the present invention which is a GHS receptor analog ligand. ).
原則的に、ラット血漿中の生体内GH濃度のアッセイは、Torsello他(Eur.J.Pharmacol.1998,360:123−129)に従って実施した。 In principle, in vivo GH concentrations in rat plasma were assayed according to Torsello et al. (Eur. J. Pharmacol. 1998, 360: 123-129).
雄のSprague−Dawley仔ラット(Charles River,Caico,イタリア)を、生後7日でそれらの母親から隔離し、無作為に囲いに再分配し、こうして、それぞれ1匹が10〜12の仔ラットを育てた。生後10日目に、それらの仔ラットを、再びそれらの母親から隔離した。 Male Sprague-Dawley pups (Charles River, Caico, Italy) were isolated from their mothers at 7 days of age and randomly redistributed into pens, thus each having 10-12 pups. Brought up. On the 10th day after birth, the pups were again isolated from their mothers.
試験されるべき化合物を、溶剤[DMSO(全容量の0.4%)、蒸留水(全容量の4%)、生理食塩水で最終容量にした]中に溶解させた。 The compound to be tested was dissolved in a solvent [DMSO (0.4% of total volume), distilled water (4% of total volume), final volume with saline].
それらの母親から隔離した1時間後に、仔ラットに、−10分の時点で、試験されるべき化合物の等容量(体重1kgあたり160μg、皮下)を与え、次いで0分の時点でヘキサレリン(体重1kgあたり80μg、皮下)又は溶剤を投与してから、断頭術によって15分後に屠殺した。体幹血液を集め、直ちに遠心分離をし、そして血漿サンプルを、GH濃度の測定のためにアッセイするまで−20℃で貯蔵した。 One hour after isolation from their mothers, pups were given an equal volume of compound to be tested (160 μg / kg body weight, subcutaneous) at −10 minutes, then hexarelin (1 kg body weight) at 0 minutes. 80 μg per dose (subcutaneous) or vehicle and then sacrificed 15 minutes by decapitation. Trunk blood was collected, immediately centrifuged, and plasma samples were stored at −20 ° C. until assayed for determination of GH concentration.
血漿GH濃度を、ラット成長ホルモン酵素イムノアッセイキット(SPIbio、フランス、カタログ番号589601)を用いて、製造元の指示に従って測定した。値は、NIDDK ラット−GH−RP2標準(力価IU/mg)に関して、ng/mL(血漿)として表現する。 Plasma GH concentrations were measured using a rat growth hormone enzyme immunoassay kit (SPIbio, France, catalog number 589601) according to the manufacturer's instructions. Values are expressed as ng / mL (plasma) with respect to the NIDDK rat-GH-RP2 standard (titer IU / mg).
初期トレーサーの15%置換をもたらす濃度として計算される検出限界は、0.5ng/mlであり、ばらつきの測定内(intra−assay)及び測定間(inter−assay)係数は、4%(n=24)及び14%(n=9)であった。 The limit of detection calculated as the concentration resulting in 15% displacement of the initial tracer is 0.5 ng / ml and the intra-assay and inter-assay coefficients of variability are 4% (n = 24) and 14% (n = 9).
以下の第3表において、本発明の選択された化合物について得られた結果を表す。 In Table 3 below, the results obtained for selected compounds of the invention are presented.
第3表: 本発明の選択された化合物(体重1kgあたり160μg、皮下)及び/又はヘキサレリン(体重1kgあたり80μg、皮下)及び/又は溶剤での処置後のラット血漿中の相対GH濃度
V) 成体初期の雄ラットの摂食挙動(摂食)のアッセイ
GHS受容体類似体リガンドである本発明の化合物の、成体初期の雄ラットの摂食挙動、すなわち摂食への影響をアッセイした。
V) Assay of feeding behavior (feeding) of male rats in the early adult period The effect of the compound of the present invention, which is a GHS receptor analog ligand, on the feeding behavior of male rats in the early adult period, ie, the effect on feeding was assayed. .
原則的に、成体初期の雄ラットの摂食挙動(摂食)のアッセイは、Torsello他(Eur.J.Pharmacol.1998,360:123−129)に従って実施した。 In principle, the feeding behavior (feeding) assay of early adult male rats was performed according to Torsello et al. (Eur. J. Pharmacol. 1998, 360: 123-129).
そのアッセイのために、体重200〜250gの成体初期のラット(Charles River,Caico、イタリア)を使用した。 For the assay, early adult rats weighing 200-250 g (Charles River, Caico, Italy) were used.
ラットを、1週間、個々のホームケージ中で環境順化させ、そして動物の部屋条件(22±2℃、65%湿度、人工光時間08.00〜20.00)に置いた。その次の週に、それらのラットを、一日訓練して、実験手順を模倣した。ラットは、全実験期間を通じて、乾燥ペレットと水道水に自由に到達できるように保持した。訓練の終わりに、ラットに(午前10.00〜11.00)皮下的に、試験されるべき化合物(体重1kgあたり160μg)及び/又はヘキサレリン(体重1kgあたり80μg)及び/又は溶剤[DMSO(全容量の0.4%)、蒸留水(全容量の4%)、生理食塩水で最終容量にした]を投与した。 Rats were acclimated for one week in individual home cages and placed in animal room conditions (22 ± 2 ° C., 65% humidity, artificial light duration 08.00 to 20.00). The next week, the rats were trained for a day to mimic the experimental procedure. Rats were kept free to reach dry pellets and tap water throughout the entire experimental period. At the end of the training, the rats to be tested (10.00-11.00 am) are tested subcutaneously (160 μg / kg body weight) and / or hexarelin (80 μg / kg body weight) and / or vehicle [DMSO (total 0.4% of volume), distilled water (4% of total volume), final volume with saline].
ヘキサレリンを使用して、試験されるべき化合物の刺激された摂食挙動に対する作用を調査した。;注入直後に、動物を、公知の量の標準的なラットチャウ(rat chow)と、適宜、水を含むそれらのホームケージに戻した。後の6時間について1時間ごとに、残りの食物を、慎重に回収し、そして0.1gの位にまで秤量した。摂食を、ラットの体重について標準化し、そしてラットの体重100gあたりの摂食した食物のグラム数として表現した。 Hexarelin was used to investigate the effect of the compounds to be tested on the stimulated feeding behavior. Immediately after injection, animals were returned to their home cages containing known amounts of standard rat chow and, optionally, water. Every hour for the next 6 hours, the remaining food was carefully collected and weighed to the nearest 0.1 g. Feeding was normalized for rat body weight and expressed as grams of food consumed per 100 grams of rat body weight.
以下の第4表において、本発明の選択された化合物について得られた結果を表す。 In Table 4 below, the results obtained for selected compounds of the present invention are presented.
第4表: 2時間後、6時間後、そして本発明による選択された化合物(体重1kgあたり160μg、皮下)及び/又はヘキサレリン(体重1kgあたり80μg、皮下)及び/又は溶剤での処置後の成体初期ラットの累積摂食量(100gの体重あたりの食物のg)
VI) モチリン受容体−リガンド結合アッセイ(ヒト組み換えHEK−293細胞を用いる)
モチリン受容体結合/親和性の研究を、Feighner SD他(Science 1999,284:2184−2188)によって記載されるように実施した。そのアッセイは、以下の条件下で行った:
起源: ヒト組み換えHEK−293細胞[モチリン−受容体1a(MTL−R1a)]
リガンド: 0.1nMの[125I]モチリン(ヒト、ブタ)
ビヒクル: 1%のDMSO
インキュベート時間/温度: 2.5時間(25℃)
インキュベートバッファー: 50mMのトリス(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.5%のBSA
非特異的リガンド: 1μMのモチリン(ヒト、ブタ)
本発明の化合物を、0.01μM、0.1μM、1μM及び10μMを含む濃度で試験した。
VI) Motilin receptor-ligand binding assay (using human recombinant HEK-293 cells)
Motilin receptor binding / affinity studies were performed as described by Feigner SD et al. (Science 1999, 284: 2184-2188). The assay was performed under the following conditions:
Origin: Human recombinant HEK-293 cells [Motilin-Receptor 1a (MTL-R1a)]
Ligand: 0.1 nM [ 125 I] motilin (human, porcine)
Vehicle: 1% DMSO
Incubation time / temperature: 2.5 hours (25 ° C.)
Incubation buffer: 50 mM Tris (pH 7.4), 10 mM MgCl 2 , 0.5% BSA
Non-specific ligand: 1 μM motilin (human, pig)
The compounds of the invention were tested at concentrations including 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM and 10 μM.
IC50値を、Data Analysis Toolbox(MDL Information Systems,米国)を用いて、非線形最小二乗回帰によって測定した。 IC 50 values were measured by non-linear least squares regression using a Data Analysis Toolbox (MDL Information Systems, USA).
以下の第5表において、本発明の選択された化合物について得られた結果を表す。 In Table 5 below, the results obtained for selected compounds of the present invention are presented.
第5表: モチリン受容体−リガンド結合アッセイの試験結果(選択された幾つかの例示物質についてのIC50値)
VII) アジュバント誘発関節炎モデル系における抗悪液質作用の研究
悪液質の治療における本発明の化合物の効力を、Ibanez de Caceres I他(J Endocrinol.2000,165(3):537−544)に従って、悪液質モデル系(Roubenoff R他著のArthritis Rheum.1997,40(3):534−539)を用いて調査した。
VII) Study of anti-cachexia effect in an adjuvant-induced arthritis model system The efficacy of the compounds of the invention in the treatment of cachexia was determined according to Ibanez de Caceres I et al. And a cachexia model system (Roubenoff R et al., Arthritis Rheum. 1997, 40 (3): 534-539).
第6表は、アジュバント誘発関節炎で医学的処置をしていないものと比較した、関節炎ラットにおける、化合物44(0.1μg/kg/日、皮下注入)の抗悪液質作用を示している。 Table 6 shows the anti-cachexia effect of Compound 44 (0.1 μg / kg / day, subcutaneous injection) in arthritic rats compared to adjuvant-induced arthritis without medical treatment.
第6表: グラムでの体重変化(1グループあたりの6匹の動物の平均)
VIII) 脂肪細胞モデルにおける、イソプロテロールに誘発される脂肪分解の抗阻害作用の研究
アシル化されていないグレリンに誘発される、イソプロテロールに誘発される脂肪分解の阻害における本発明の化合物の効力を、脂肪細胞モデルを用いて調査した。
VIII) Study of the anti-inhibitory effect of isoproterol-induced lipolysis in an adipocyte model The efficacy of the compounds of the present invention in the inhibition of isoproterol-induced lipolysis induced by unacylated ghrelin Investigated using an adipocyte model.
一次マウス脂肪細胞の単離
マウスに、肥満を誘発させる高脂肪食(60%の脂質)を、4週齢で開始して12及び18週間にわたり与えた。
Isolation of primary mouse adipocytes Mice were fed a high fat diet (60% lipid) to induce obesity for 12 and 18 weeks starting at 4 weeks of age.
精巣上体脂肪からの白色脂肪組織を切り刻み、クレブス−リンガー−重炭酸塩−Hepes(KRBH)バッファー(20mMのHepes(pH7.4)、120mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.2mMのK2HPO4、2.5mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4、24mMのNaHCO3)であってCO2で飽和され、グルコース(1mg/mL)、1%のBSA及びコラゲナーゼ(2mg/g組織)を含有するものの中で消化させた。消化は、一定の振盪下(250rpm)で、37℃で45分間にわたり行った。 White adipose tissue from epididymal fat is minced and Krebs-Ringer-bicarbonate-Hepes (KRBH) buffer (20 mM Hepes (pH 7.4), 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM K 2 HPO 4 , 2.5 mM CaCl 2 , 1.2 mM MgSO 4 , 24 mM NaHCO 3 ) saturated with CO 2 , glucose (1 mg / mL), 1% BSA and collagenase (2 mg / g tissue) ). Digestion was performed at 37 ° C. for 45 minutes under constant shaking (250 rpm).
細胞懸濁液を、ナイロンメッシュを通して濾過し、脂肪細胞と組織断片とを分離し、そして3mLの温KRBH 1%BSA中で3回洗浄した。
The cell suspension was filtered through a nylon mesh to separate adipocytes and tissue fragments and washed 3 times in 3
細胞を、KRBH 1%BSA中で再懸濁させ、そして振とう器(75rpm)中で37℃で30分間インキュベートした。
Cells were resuspended in
脂肪分解アッセイ
一次脂肪細胞中での脂肪分解を、KRBH 4%BSA中の30nMのイソプロテレノールを用いて、90分間にわたり一定の(125rpm)振盪をもって37℃で誘発した。
Lipolysis Assay Lipolysis in primary adipocytes was induced at 37 ° C. with constant (125 rpm) shaking for 90 minutes with 30 nM isoproterenol in
分化した細胞中での脂肪分解は、DMEM FBS不含中の30nMのイソプロテレノールを用いて、90分間にわたり37℃で、15分ごとに振盪しつつ誘発した。 Lipolysis in differentiated cells was induced with 30 nM isoproterenol in the absence of DMEM FBS at 90 ° C. for 90 minutes with shaking every 15 minutes.
イソプロテレノールに誘発される脂肪分解に対する、アシル化されていないグレリン(UAG)の阻害作用を、10-11M〜10-6MでUAG濃度を高めて、10-7Mでの選択された化合物の存在もしくは不在下で記録した。 The inhibitory effect of unacylated ghrelin (UAG) on isoproterenol-induced lipolysis was selected at 10 −7 M with increasing UAG concentrations from 10 −11 M to 10 −6 M Recorded in the presence or absence of compound.
脂肪分解指数を、トリグリセリド加水分解後のグリセロール放出を測定することによって評価した。 The lipolysis index was evaluated by measuring glycerol release after triglyceride hydrolysis.
アンタゴニスト作用は、以下のように測定した:
図41〜46は、食事誘導肥満となったマウスからの一次脂肪細胞におけるアシル化されていないグレリン(UAG)のイソプロレレノールに誘発される脂肪分解の阻害曲線に対する、選択された化合物9、38、50、64、74、81の作用を示している。 Figures 41-46 show selected compounds 9, 38 against inhibition curves of unacylated ghrelin (UAG) isoprorelenol-induced lipolysis in primary adipocytes from mice with diet-induced obesity. , 50, 64, 74, 81 are shown.
Claims (26)
R1及びR2は、互いに無関係に、"水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル"からなる群から選択され、それらは、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び/又はヘテロシクリルアルキル基において、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており、有利には、"アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル"からなる群から選択され、それらは、場合により、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており;
基R3とR4の一方は、水素原子であるが、他方の基は、"水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−O−アリール、−アルキル−O−アリールアルキル、−アルキル−O−ヘテロアリール、−アルキル−O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−O−ヘテロシクリル、アルキル−O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−アリール、−アルキル−CO−アリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロアリール、−アルキル−CO−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロシクリル、−アルキル−CO−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−C(O)O−アリール、−アルキル−C(O)O−アリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリール、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH、−アルキル−NH2、−アルキル−NH−C(NH)−NH2、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキル−S−アルキル、アルキル−S−H"からなる群から選択され、それらは、場合により、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び/又はヘテロシクリルアルキル基において、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており、有利には"アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−O−アリール、−アルキル−O−アリールアルキル、−アルキル−O−ヘテロアリール、−アルキル−O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−O−ヘテロシクリル、アルキル−O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−アリール、−アルキル−CO−アリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロアリール、−アルキル−CO−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロシクリル、アルキル−CO−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−C(O)O−アリール、−アルキル−C(O)O−アリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリール、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH、−アルキル−NH2、−アルキル−NH−C(NH)−NH2"からなる群から選択され、それらは、場合により、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び/又はヘテロシクリルアルキル基において、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており;
R5は、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−CO−アルキル、−CO−シクロアルキル、−CO−シクロアルキルアルキル、−CO−アリール、−CO−アリールアルキル、−CO−ヘテロアリール、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル、−CO−ヘテロシクリルアルキル、−CO−C*(R9R10)−NH2、−CO−CH2−C*(R9R10)−NH2、−CO−C*(R9R10)−CH2−NH2、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル"からなる群から選択され、それらは、場合により"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており、有利には、"水素原子、−CO−アルキル、−CO−シクロアルキル、−CO−アリール、−CO−ヘテロアリール、−CO−アリールアルキル、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル、−CO−C*(R9R10)−NH2、−CO−CH2−C*(R9R10)−NH2、−CO−C*(R9R10)−CH2−NH2"からなる群から選択され、それらは、場合により、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されており;
R6は、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル"からなる群から選択され、有利には水素原子であり;
R7及びR8は、互いに無関係に、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル"からなる群から選択され、有利には水素原子であり;
R9及びR10は、互いに無関係に、"水素原子、アルキル、中性のα−アミノ酸側鎖、非中性のα−アミノ酸側鎖"からなる群から選択され、有利には、"水素原子、アルキル"からなる群から選択され;
mは、0、1又は2であり、有利には0であり;かつ
*は、キラルである場合に、R立体配置もしくはS立体配置の炭素原子を意味する]で示される化合物を、GHS受容体によって媒介される哺乳動物における生理学的な及び/又は病態生理学的な状態の治療又は予防のための医薬品の製造のために用いる使用。 Formula (I)
R1 and R2 are independently of each other “a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl. Selected from the group consisting of "alkylsulfonyl", which is optionally alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and / or heterocyclylalkyl groups with "halogen,- F, -Cl, -Br, -I, -N 3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO 2, alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl , -O-arylalkyl "substituted by up to three substituents independently selected from the group consisting of" alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl " Are optionally selected from “halogen, —F, —Cl, —Br, —I, —N 3 , —CN, —NR 7 R 8, —OH, —NO 2 , alkyl, aryl, arylalkyl, — Substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of “O-alkyl, —O-aryl, —O-arylalkyl”;
One of the groups R3 and R4 is a hydrogen atom, while the other group is "hydrogen atom, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, -alkyl-O-aryl,- Alkyl-O-arylalkyl, -alkyl-O-heteroaryl, -alkyl-O-heteroarylalkyl, -alkyl-O-heterocyclyl, alkyl-O-heterocyclylalkyl, -alkyl-CO-aryl, -alkyl-CO- Arylalkyl, -alkyl-CO-heteroaryl, -alkyl-CO-heteroarylalkyl, -alkyl-CO-heterocyclyl, -alkyl-CO-heterocyclylalkyl, -alkyl-C (O) O-aryl, -alkyl-C (O) O-Aryl A Alkyl, -alkyl-C (O) O-heteroaryl, -alkyl-C (O) O-heteroarylalkyl, -alkyl-C (O) O-heterocyclyl, -alkyl-C (O) O-heterocyclylalkyl, - alkyl -CO-NH 2, - alkyl -CO-OH, - alkyl -NH 2, - alkyl -NH-C (NH) -NH 2 , alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl-alkylsulfonyl, alkyl -S- alkyl, Selected from the group consisting of “alkyl-S—H”, optionally in aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and / or heterocyclylalkyl groups, “halogen, —F, —Cl, — br, -I, -N 3, -CN , -NR7R8, -OH, -NO 2, alkylenediamines , Aryl, arylalkyl, —O-alkyl, —O-aryl, —O-arylalkyl ”, preferably substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of“ arylalkyl, Heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, -alkyl-O-aryl, -alkyl-O-arylalkyl, -alkyl-O-heteroaryl, -alkyl-O-heteroarylalkyl, -alkyl-O-heterocyclyl, alkyl-O- Heterocyclylalkyl, -alkyl-CO-aryl, -alkyl-CO-arylalkyl, -alkyl-CO-heteroaryl, -alkyl-CO-heteroarylalkyl, -alkyl-CO-heterocyclyl, alkyl-CO-heterocyclylalkyl,- Alkyl-C (O O-aryl, -alkyl-C (O) O-arylalkyl, -alkyl-C (O) O-heteroaryl, -alkyl-C (O) O-heteroarylalkyl, -alkyl-C (O) O- heterocyclyl, - alkyl -C (O) O-heterocyclylalkyl, - alkyl -CO-NH 2, - alkyl -CO-OH, - alkyl -NH 2, - consisting of alkyl -NH-C (NH) -NH 2 " Selected from the group, optionally in the aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and / or heterocyclylalkyl groups, “halogen, —F, —Cl, —Br, —I, —N 3 , -CN, -NR7R8, -OH, -NO 2, alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl , -O-arylalkyl "substituted by up to 3 substituents independently selected from the group consisting of:
R5 represents “hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, —CO-alkyl, —CO-cycloalkyl, —CO-cycloalkylalkyl. , -CO- aryl, -CO- arylalkyl, -CO- heteroaryl, -CO- heteroarylalkyl, -CO- heterocyclyl, -CO- heterocyclylalkyl, -CO-C * (R9R10) -NH 2, -CO —CH 2 —C * (R 9 R 10) —NH 2 , —CO—C * (R 9 R 10) —CH 2 —NH 2 , alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl ”, which are optionally "Halogen, -F, -Cl, Br, -I, -N 3, -CN , -NR7R8, -OH, -NO 2, alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl, independently from the group consisting of -O- arylalkyl " Is preferably substituted by up to three substituents selected from: "hydrogen atom, -CO-alkyl, -CO-cycloalkyl, -CO-aryl, -CO-heteroaryl, -CO-aryl alkyl, -CO- heteroarylalkyl, -CO- heterocyclyl, -CO-C * (R9R10) -NH 2, -CO-CH 2 -C * (R9R10) -NH 2, -CO-C * (R9R10) - "is selected from the group consisting of, they can optionally," CH 2 -NH 2 halogen, -F, -Cl, -Br, -I , -N 3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO 2 Alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl, which is substituted by up to three substituents selected independently from the group consisting of -O- arylalkyl ";
R6 is selected from the group consisting of "hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl", preferably a hydrogen atom;
R7 and R8, independently of one another, are selected from the group consisting of “hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl”, preferably a hydrogen atom;
R9 and R10 are independently selected from the group consisting of “hydrogen atom, alkyl, neutral α-amino acid side chain, non-neutral α-amino acid side chain”, preferably “hydrogen atom, alkyl Selected from the group consisting of;
m is 0, 1 or 2, preferably 0; and
* Means a carbon atom in the R or S configuration when chiral] is a physiological and / or pathophysiological condition in mammals mediated by the GHS receptor. Use for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of
R3は、"−アルキル−CO−アリール、−アルキル−CO−アリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロアリール、−アルキル−CO−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−CO−ヘテロシクリル、アルキル−CO−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−C(O)O−アリール、−アルキル−C(O)O−アリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリール、−アルキル−C(O)O−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリル、−アルキル−C(O)O−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH、−アルキル−NH−C(NH)−NH2、アルキル−S−アルキル、アルキル−S−H"からなる群から選択され、有利には、"−アルキル−CO−アリールアルキル、−アルキル−C(O)O−アリールアルキル、−アルキル−CO−NH2、−アルキル−CO−OH"からなる群から選択される使用。 Use of a compound of formula (I) according to claim 1, wherein
R3 represents "-alkyl-CO-aryl, -alkyl-CO-arylalkyl, -alkyl-CO-heteroaryl, -alkyl-CO-heteroarylalkyl, -alkyl-CO-heterocyclyl, alkyl-CO-heterocyclylalkyl, -Alkyl-C (O) O-aryl, -alkyl-C (O) O-arylalkyl, -alkyl-C (O) O-heteroaryl, -alkyl-C (O) O-heteroarylalkyl, -alkyl -C (O) O-heterocyclyl, - alkyl -C (O) O-heterocyclylalkyl, - alkyl -CO-NH 2, - alkyl -CO-OH, - alkyl -NH-C (NH) -NH 2 , alkyl -S-alkyl, alkyl-SH ", preferably" -alkyl-CO-aryl " Kill, - alkyl -C (O) O-arylalkyl, - alkyl -CO-NH 2, - use is selected from the group consisting of alkyl -CO-OH ".
R4は、水素原子であり;
R5は、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−CO−シクロアルキル、−CO−シクロアルキルアルキル、−CO−アリール、−CO−アリールアルキル、−CO−ヘテロアリール、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル、−CO−ヘテロシクリルアルキル"からなる群から選択されるが、但し、
R5が"−CO−ヘテロアリールアルキル"であれば、"ヘテロアリール"はイミダゾールではなく、かつ
R5が"−CO−ヘテロシクリル"であり、かつ"ヘテロシクリル"がヘテロ原子として窒素原子だけを含むのであれば、"ヘテロシクリル"中には少なくとも2個の窒素原子が含まれ、かつ
R5が"−CO−ヘテロシクリルアルキル"であり、かつ"ヘテロシクリル"がヘテロ原子として窒素原子だけを含むのであれば、"ヘテロシクリル"中には1個もしくは2個の窒素原子が含まれる場合に、"ヘテロシクリル"とカルボニル基"−CO−"とを直接的に結合する原子である"ヘテロシクリル"の1位には窒素原子は位置せず;その際、
"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−CO−シクロアルキル、−CO−シクロアルキルアルキル、−CO−アリール、−CO−リールアルキル、−CO−ヘテロアリール、−CO−ヘテロアリールアルキル、−CO−ヘテロシクリル及び/又は−CO−ヘテロシクリルアルキル"は、場合により、"ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−NR7R8、−OH、−NO2、アルキル、アリール、アリールアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−O−アリールアルキル"からなる群から無関係に選択される3個までの置換基によって置換されているが、但し、
R5が"−CO−シクロアルキル"もしくは"−CO−シクロアルキルアルキル"であれば、R5は、"シクロアルキル"と、R5が"−CO−シクロアルキル"の場合にはカルボニル基"−CO−"とを又はR5が"−CO−シクロアルキルアルキル"の場合には"アルキル"とを直接的に結合する炭素原子である"シクロアルキル"の1位ではNR7R8で置換されておらず、かつ
R5が"−CO−アリール"もしくは"−CO−アリールアルキル"であり、かつ"アリール"がフェニル/ベンゼンであり、かつ1個の置換基で置換されているだけであれば、この1個の置換基は、−NR7R8ではなく;
R6は、水素原子であり;
R7及びR8は、互いに無関係に、"水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル"からなる群から選択され、有利には水素原子であり;かつ
mは、0、1又は2であり、より有利には0である使用。 Use of a compound of formula (I) according to claim 1, wherein
R4 is a hydrogen atom;
R5 represents "hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, -CO-cycloalkyl,- Selected from the group consisting of "CO-cycloalkylalkyl, -CO-aryl, -CO-arylalkyl, -CO-heteroaryl, -CO-heteroarylalkyl, -CO-heterocyclyl, -CO-heterocyclylalkyl" However,
If R5 is "-CO-heteroarylalkyl" then "heteroaryl" is not an imidazole and R5 is "-CO-heterocyclyl" and "heterocyclyl" contains only nitrogen atoms as heteroatoms For example, if "heterocyclyl" contains at least two nitrogen atoms and R5 is "-CO-heterocyclylalkyl" and "heterocyclyl" contains only nitrogen atoms as heteroatoms, then "heterocyclyl" “When 1 or 2 nitrogen atoms are contained, the nitrogen atom is located at the 1-position of“ heterocyclyl ”which is an atom that directly bonds“ heterocyclyl ”and carbonyl group“ —CO— ”. Not located;
"Alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, -CO-cycloalkyl, -CO-cycloalkylalkyl, “—CO-aryl, —CO-reelalkyl, —CO-heteroaryl, —CO-heteroarylalkyl, —CO-heterocyclyl and / or —CO-heterocyclylalkyl” are sometimes referred to as “halogen, —F, —Cl , -Br, -I, -N 3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO 2, alkyl, aryl, arylalkyl, -O- alkyl, -O- aryl, the group consisting of -O- arylalkyl " Selected independently from Substituted with up to 3 substituents provided that
When R5 is "-CO-cycloalkyl" or "-CO-cycloalkylalkyl", R5 is "cycloalkyl" and when R5 is "-CO-cycloalkyl", the carbonyl group "-CO- In the case where “and” or R5 is “—CO-cycloalkylalkyl”, the cycloalkyl, which is a carbon atom directly bonding to “alkyl”, is not substituted with NR7R8 at the 1-position, and R5 If "is" -CO-aryl "or" -CO-arylalkyl "and" aryl "is phenyl / benzene and is only substituted with one substituent, this one substitution The group is not -NR7R8;
R6 is a hydrogen atom;
R7 and R8, independently of one another, are selected from the group consisting of “hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl”, preferably a hydrogen atom; and m is 0, 1 or 2; Use that is preferably zero.
R1は、"水素、メチル、(2−メトキシフェニル)−メチル、(3−メトキシフェニル)−メチル、(4−メトキシフェニル)−メチル、(3−メトキシフェニル)−エチル、(4−メトキシフェニル)−エチル、フェニル、フェニル−メチル、フェニル−エチル、(4−エチルフェニル)−メチル、(4−メチルフェニル)−メチル、(4−フルオロフェニル)−メチル、(4−ブロモフェニル)−メチル、(2,4−ジメトキシフェニル)−メチル、(3,5−ジメトキシフェニル)−メチル、2,2−ジフェニル−エチル、ナフタリン−1−イル−メチル、1H−インドール−3−イル−メチル、2−(1H−インドール−3−イル)−エチル、3−(1H−インドール−3−イル)−プロピル、4−メチル−フェニル、4−エチル−フェニル、n−ヘキシル、(3,4−ジクロロフェニル)−メチル、(4−ニトロ−フェニル)−メチル、(ピリジン−2−イル)−メチル、(ピリジン−3−イル)−メチル、(ピリジン−4−イル)−メチル、(チオフェン−2−イル)−メチル、(チオフェン−3−イル)−メチル、(フラン−2−イル)−メチル、(フラン−3−イル)−メチル"からなる群から選択され;
R2は、"メチル、1H−インドール−3−イル−メチル、2−(1H−インドール−3−イル)−エチル、3−(1H−インドール−3−イル)−プロピル、2−フェニル−エチル、3−フェニル−プロピル、4−フェニル−ブチル、2−メトキシ−フェニルメチル、3−メトキシ−フェニルメチル、4−メトキシ−フェニルメチル、2−メトキシ−フェニルエチル、3−メトキシ−フェニルエチル、4−メトキシ−フェニルエチル"からなる群から選択され;
R3は、"水素原子、メチル、プロパン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、ブタン−2−イル、ブタン−1−イル、−CH2−SH、−(CH2)2−S−CH3、1H−インドール−3−イル−メチル、フェニル−メチル、2−フェニル−エチル、−CH2−O−CH2−フェニル、−CH2−CO−CH2−フェニル、−(CH2)2−CO−CH2−フェニル、−CH2−C(O)O−フェニル、−(CH2)2−C(O)O−フェニル、ヒドロキシ−メチル、1−ヒドロキシ−エタン−1−イル、−CH2−CO−NH2、−(CH2)2−CO−NH2、(1−ヒドロキシ−ベンゼン−4−イル)−メチル、−CH2−CO−OH、−(CH2)2−CO−OH、−(CH2)4−NH2、(1H−イミダゾール−5−イル)−メチル、−(CH2)3−NH−C(NH)−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)3−NH−CO−NH2"からなる群から選択され、有利には、"1H−インドール−3−イル−メチル、−CH2−CO−CH2−フェニル、−(CH2)2−CO−CH2−フェニル、−CH2−C(O)O−フェニル、−(CH2)2−C(O)O−フェニル"からなる群から選択され;
R4は、水素原子であり;
R5は、"水素原子、−CO−CH2−NH2(Gly残基)、−CO−CH2−CH2−NH2(β−Ala残基)、−CO−CHCH3−NH2(D−及び/又はL−α−Ala残基)、−CO−(ピロリジン−2−イル)(D−及び/又はL−Pro残基)、2−アミノ−2−カルボニル−プロパン(2−アミノ−イソ酪酸/Aib残基)、4−カルボニル−1H−ピペリジン、3−カルボニル−1H−ピペリジン、R−(3−カルボニル−1H−ピペリジン)、S−(3−カルボニル−1H−ピペリジン)、2−カルボニル−1H−ピペリジン、R−(2−カルボニル−1H−ピペリジン)、S−(2−カルボニル−1H−ピペリジン)、1−アミノ−2−カルボニル−ベンゼン、カルボニル−シクロヘキサン、2−アセチル−ピリジン、3−アセチル−ピリジン、4−アセチル−ピリジン、2−プロピオニル−ピリジン、3−プロピオニル−ピリジン、4−プロピオニル−ピリジン、(R−1−アミノ)−2−カルボニル−シクロヘキサン、(S−1−アミノ)−2−カルボニル−シクロヘキサン、2−カルボニル−1H−イミダゾール、2−カルボニル−ピリジン、3−カルボニル−ピリジン、4−カルボニル−ピリジン、2−アミノ−3−カルボニル−ピリジン、2−カルボニル−ピラジン、2−カルボニル−4−ヒドロキシ−1H−ピロリジン、4−カルボニル−1H,3H−ジアザシクロヘキサン、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、1−カルボニル−1−アミノ−2−フェニルエタン、フェニルメチル、1−カルボニル−4−アジド−ベンゼン、2−カルボニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール、2−カルボニル−ピペラジン、2−カルボニル−1H−ピロリジン、2−アミノエタン、カルボニル−ベンゼン、2−カルボニル−ピラジン、3−カルボニル−ピラジン、4−カルボニル−オキサシクロヘキサン、4−メチル−フェニルスルホニル、フェニルメチル−スルホニル"からなる群から選択され;
R6は、水素原子であり;かつ
mは、0である使用。 Use of a compound of formula (I) according to claim 1, wherein
R1 is "hydrogen, methyl, (2-methoxyphenyl) -methyl, (3-methoxyphenyl) -methyl, (4-methoxyphenyl) -methyl, (3-methoxyphenyl) -ethyl, (4-methoxyphenyl)" -Ethyl, phenyl, phenyl-methyl, phenyl-ethyl, (4-ethylphenyl) -methyl, (4-methylphenyl) -methyl, (4-fluorophenyl) -methyl, (4-bromophenyl) -methyl, ( 2,4-dimethoxyphenyl) -methyl, (3,5-dimethoxyphenyl) -methyl, 2,2-diphenyl-ethyl, naphthalin-1-yl-methyl, 1H-indol-3-yl-methyl, 2- ( 1H-indol-3-yl) -ethyl, 3- (1H-indol-3-yl) -propyl, 4-methyl-phenyl, 4-ethyl- Phenyl, n-hexyl, (3,4-dichlorophenyl) -methyl, (4-nitro-phenyl) -methyl, (pyridin-2-yl) -methyl, (pyridin-3-yl) -methyl, (pyridine-4) -Yl) -methyl, (thiophen-2-yl) -methyl, (thiophen-3-yl) -methyl, (furan-2-yl) -methyl, (furan-3-yl) -methyl "Selected;
R2 is “methyl, 1H-indol-3-yl-methyl, 2- (1H-indol-3-yl) -ethyl, 3- (1H-indol-3-yl) -propyl, 2-phenyl-ethyl, 3-phenyl-propyl, 4-phenyl-butyl, 2-methoxy-phenylmethyl, 3-methoxy-phenylmethyl, 4-methoxy-phenylmethyl, 2-methoxy-phenylethyl, 3-methoxy-phenylethyl, 4-methoxy -Selected from the group consisting of "phenylethyl";
R3 represents “hydrogen atom, methyl, propan-2-yl, 2-methyl-propan-1-yl, butan-2-yl, butan-1-yl, —CH 2 —SH, — (CH 2 ) 2 —. S-CH 3, 1H-indol-3-yl - methyl, phenyl - methyl, 2-phenyl - ethyl, -CH 2 -O-CH 2 - phenyl, -CH 2 -CO-CH 2 - phenyl, - (CH 2) 2 -CO-CH 2 - phenyl, -CH 2 -C (O) O- phenyl, - (CH 2) 2 -C (O) O- phenyl, hydroxy - methyl, 1-hydroxy - ethane-1 yl, -CH 2 -CO-NH 2, - (CH 2) 2 -CO-NH 2, (1- hydroxy - benzene-4-yl) - methyl, -CH 2 -CO-OH, - (CH 2) 2 -CO-OH, - (CH 2) 4 -NH 2, (1H- imidazol-5 Yl) - methyl, - (CH 2) 3 -NH -C (NH) -NH 2, - (CH 2) 3 -NH 2, - from (CH 2) group consisting of 3 -NH-CO-NH 2 " Selected, preferably “1H-indol-3-yl-methyl, —CH 2 —CO—CH 2 -phenyl, — (CH 2 ) 2 —CO—CH 2 -phenyl, —CH 2 —C (O ) O-phenyl, — (CH 2 ) 2 —C (O) O-phenyl ”;
R4 is a hydrogen atom;
R5 is "hydrogen atom, -CO-CH 2 -NH 2 ( Gly residues), - CO-CH 2 -CH 2 -NH 2 (β-Ala residue), - CO-CHCH 3 -NH 2 (D -And / or L-α-Ala residue), -CO- (pyrrolidin-2-yl) (D- and / or L-Pro residue), 2-amino-2-carbonyl-propane (2-amino-) Isobutyric acid / Aib residue), 4-carbonyl-1H-piperidine, 3-carbonyl-1H-piperidine, R- (3-carbonyl-1H-piperidine), S- (3-carbonyl-1H-piperidine), 2- Carbonyl-1H-piperidine, R- (2-carbonyl-1H-piperidine), S- (2-carbonyl-1H-piperidine), 1-amino-2-carbonyl-benzene, carbonyl-cyclohexane, 2-acetyl-pyridy 3-acetyl-pyridine, 4-acetyl-pyridine, 2-propionyl-pyridine, 3-propionyl-pyridine, 4-propionyl-pyridine, (R-1-amino) -2-carbonyl-cyclohexane, (S-1- Amino) -2-carbonyl-cyclohexane, 2-carbonyl-1H-imidazole, 2-carbonyl-pyridine, 3-carbonyl-pyridine, 4-carbonyl-pyridine, 2-amino-3-carbonyl-pyridine, 2-carbonyl-pyrazine 2-carbonyl-4-hydroxy-1H-pyrrolidine, 4-carbonyl-1H, 3H-diazacyclohexane, methylsulfonyl, phenylsulfonyl, 1-carbonyl-1-amino-2-phenylethane, phenylmethyl, 1-carbonyl -4-azido-benzene, 2-carbo Nyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole, 2-carbonyl-piperazine, 2-carbonyl-1H-pyrrolidine, 2-aminoethane, carbonyl-benzene, 2-carbonyl-pyrazine, 3-carbonyl-pyrazine, 4-carbonyl- Selected from the group consisting of "oxacyclohexane, 4-methyl-phenylsulfonyl, phenylmethyl-sulfonyl";
Use wherein R6 is a hydrogen atom; and m is 0.
R3は、"−CH2−CO−CH2−フェニル、−(CH2)2−CO−CH2−フェニル、−CH2−CO−NH2、−(CH2)2−CO−NH2、−CH2−CO−OH、−(CH2)2−CO−OH、−(CH2)3−NH−C(NH)−NH2、−CH2−SH、−(CH2)2−S−CH3"からなる群から選択される使用。 Use of a compound of formula (I) according to claim 4, wherein
R3 is, "- CH 2 -CO-CH 2 - phenyl, - (CH 2) 2 -CO -CH 2 - phenyl, -CH 2 -CO-NH 2, - (CH 2) 2 -CO-NH 2, -CH 2 -CO-OH, - ( CH 2) 2 -CO-OH, - (CH 2) 3 -NH-C (NH) -NH 2, -CH 2 -SH, - (CH 2) 2 -S use selected from the group consisting of -CH 3 ".
R5は、"水素原子、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボニル−シクロヘキサン、(R−1−アミノ)−2−カルボニル−シクロヘキサン、(S−1−アミノ)−2−カルボニル−シクロヘキサン、2−カルボニル−ピリジン、3−カルボニル−ピリジン、4−カルボニル−ピリジン、2−アセチル−ピリジン、3−アセチル−ピリジン、4−アセチル−ピリジン、2−プロピオニル−ピリジン、3−プロピオニル−ピリジン、4−プロピオニル−ピリジン、2−アミノ−3−カルボニル−ピリジン、2−カルボニル−1H−イミダゾール、2−カルボニル−ピラジン、4−カルボニル−1H,3H−ジアザシクロヘキサン"からなる群から選択される使用。 Use of a compound of formula (I) according to claim 4, wherein
R5 is “hydrogen atom, methylsulfonyl, phenylsulfonyl, carbonyl-cyclohexane, (R-1-amino) -2-carbonyl-cyclohexane, (S-1-amino) -2-carbonyl-cyclohexane, 2-carbonyl-pyridine. 3-carbonyl-pyridine, 4-carbonyl-pyridine, 2-acetyl-pyridine, 3-acetyl-pyridine, 4-acetyl-pyridine, 2-propionyl-pyridine, 3-propionyl-pyridine, 4-propionyl-pyridine, 2 Uses selected from the group consisting of “amino-3-carbonyl-pyridine, 2-carbonyl-1H-imidazole, 2-carbonyl-pyrazine, 4-carbonyl-1H, 3H-diazacyclohexane”.
化合物1 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物2 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物3 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物4 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物5 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物6 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物7 (R)−N−(1−(4−(3−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物8 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物9 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物10 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物11 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物12 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物13 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物14 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(4−ブロモベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物15 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物16 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物17 (R)−N−(1−(4,5−ビス(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物18 (S)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物19 (R)−N−(1−(4−(3−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物20 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物21 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,5−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物22 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物23 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物24 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物25 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メトキシ)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物26 (R)−N−(1−(4−(2−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物27 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(ナフタレン−1−イルメチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物28 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物29 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物30 (R)−N−(1−(4−(4−フルオロベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物31 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物32 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物33 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物34 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メチルベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物36 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物37 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物38 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノベンザミド、
化合物39 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物40 (2S,4R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物41 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物42 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物43 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物44 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物45 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物46 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物47 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物48 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物49 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物50 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物51 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物52 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド、
化合物53 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
化合物54 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物55 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物56 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−アミノプロパンアミド、
化合物57 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノプロパンアミド、
化合物58 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド、
化合物59 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド、
化合物60 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物61 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物62 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物63 (R)−N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物64 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物65 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物66 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物67 (R)−N−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物68 (S)−N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物69 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物70 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物71 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物72 (R)−N−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物73 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物74 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物75 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物76 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物77 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物78 (R)−N−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物79 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物80 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物81 (R)−N−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物82 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物83 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物84 (R)−N−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物85 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物86 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−シス−アミノシクロヘキサンカルボキサミド、
化合物87 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物88 (R)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物89 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物90 (R)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物91 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物92 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−ブロモベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物93 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルエチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物94 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物95 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物96 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物97 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物98 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物99 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物100 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物101 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物102 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物103 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物104 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物105 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物106 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(2,2−ジフェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物107 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,2−ジフェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物108 (R)−N−(1−(4−(3,5−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物109 (R)−N−(1−(4,5−ジベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物110 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物111 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物112 (S)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物113 (R)−N−(1−(4−(3,5−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物114 (R)−N−(1−(4−(4−ブロモベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物115 (R)−N−(1−(4−(2−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物116 (S)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物117 (R)−N−(1−(4,5−ジフェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物118 (R)−N−(1−(4−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物119 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物120 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルエチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物121 (R)−N−(1−(4−(4−フルオロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物122 (R)−N−(1−(4−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物124 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物125 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物126 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物128 N−((R)−1−(4−(4−ニトロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物129 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物130 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシフェネチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物131 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物132 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物133 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物134 (S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物135 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物136 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド、
化合物137 (2R)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物138 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物139 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノピリジン−3−カルボキサミド、
化合物140 (2S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノプロパンアミド、
化合物141 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物142 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物143 (2S)−N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物144 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物145 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物146 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物147 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物148 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物149 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物150 (2S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物152 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物153 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−トランス−アミノシクロヘキサンカルボキサミド、
化合物154 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド、
化合物155 (3S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物156 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノベンザミド、
化合物157 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物158 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物159 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物160 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物161 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物162 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物163 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物164 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物165 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−アセトアミド、
化合物166 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物167 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物168 N−((R)−1−(5−(4−メトキシベンジル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物169 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物170 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−アセトアミド、
化合物171 (R)−ベンジル−3−(2−アミノイソブチルアミド)−3−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−プロパノエート、
化合物172 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物173 N−((R)−1−(4−ベンジル−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物174 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−メチル−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物175 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物176 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ベンザミド、
化合物177 (R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−フェニルメタンスルホニルアミン、
化合物178 (R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−トシルエタナミン、
化合物179 N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物180 N−1−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)エタン−1,2−ジアミン、
化合物181 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物182 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物183 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物184 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、
化合物185 N−((R)−1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物186 (2S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド、
化合物187 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−トシルエタナミン、
化合物188 N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−アジドベンザミド、
化合物189 N−ベンジル−(R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物190 (2S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
からなる群から選択される使用。 Use according to any one of claims 1 to 6, wherein the compound is
Compound 1 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 2 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 3 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 4 (R) -N- (1- (5-benzyl-4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 5 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 6 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 7 (R) -N- (1- (4- (3-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 8 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 9 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 10 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 11 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 12 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 13 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 14 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (4-bromobenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 15 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 16 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 17 (R) -N- (1- (4,5-bis (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- ( 1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 18 (S) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 19 (R) -N- (1- (4- (3-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 20 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 21 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (3,5-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 22 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H- Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 23 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 24 (R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4H-1, 2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 25 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2-methoxy) benzyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 26 (R) -N- (1- (4- (2-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 27 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (naphthalen-1-ylmethyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 28 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (3,4-dichlorobenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 29 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-fluorobenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 30 (R) -N- (1- (4- (4-fluorobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 31 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 32 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 33 (R) -N- (1- (4- (4-methylbenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H- Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 34 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methylbenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 36 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 37 (R) -N- (1- (4- (4-methylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 38 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-aminobenzamide,
Compound 39 (R) -N- (1- (5-benzyl-4- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 40 (2S, 4R) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 41 (S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 42 (R) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 43 (R) -N- (1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 44 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 45 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 46 (S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 47 (R) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 48 (S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 49 (R) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 50 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 51 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 52 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-4-yl) acetamide,
Compound 53 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) cyclohexanecarboxamide,
Compound 54 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 55 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 56 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -3-aminopropanamide,
Compound 57 (S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-aminopropanamide,
Compound 58 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-3-yl) acetamide,
Compound 59 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -3- (pyridin-3-yl) propanamide,
Compound 60 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 61 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 62 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 63 (R) -N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 64 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) picolinamide,
Compound 65 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) isonicotinamide,
Compound 66 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 67 (R) -N-1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3- Yl) ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 68 (S) -N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 69 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 70 (S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2, 4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 71 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 72 (R) -N-1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 73 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 74 (R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-indol-3-yl) ethanamine,
Compound 75 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 76 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 77 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) isonicotinamide,
Compound 78 (R) -N-1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) Ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 79 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) picolinamide,
Compound 80 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 81 (R) -N-1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 82 (R) -N- (1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 83 (R) -N- (1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 84 (R) -N-1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) Ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 85 (R) -N- (1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 86 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-cis-aminocyclohexanecarboxamide,
Compound 87 (S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 88 (R) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 89 (S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 90 (R) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 91 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 92 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-bromobenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 93 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2-phenylethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 94 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (thiophen-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 95 (R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 96 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 97 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 98 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 99 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 100 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 101 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 102 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 103 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 104 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 105 (R) -N- (1- (5-benzyl-4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2 -Amino-2-methylpropanamide,
Compound 106 (R) -N- (1- (5-benzyl-4- (2,2-diphenylethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 107 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,2-diphenylethyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 108 (R) -N- (1- (4- (3,5-dimethoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 109 (R) -N- (1- (4,5-dibenzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino -2-methylpropanamide,
Compound 110 (R) -N- (1- (5-benzyl-4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2 -Amino-2-methylpropanamide,
Compound 111 (R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 112 (S) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 113 (R) -N- (1- (4- (3,5-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 114 (R) -N- (1- (4- (4-bromobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 115 (R) -N- (1- (4- (2-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 116 (S) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 117 (R) -N- (1- (4,5-diphenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino -2-methylpropanamide,
Compound 118 (R) -N- (1- (4- (3,4-dichlorobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 119 (R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-indol-3-yl) ethanamine,
Compound 120 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2-phenylethyl) -2-amino- 2-methylpropanamide,
Compound 121 (R) -N- (1- (4- (4-fluorobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 122 (R) -N- (1- (4- (3,4-dichlorobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 124 (R) -N- (1- (4- (4-methylbenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 125 (S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H- Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 126 (S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 128 N-((R) -1- (4- (4-nitrobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 129 (S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 130 (R) -N- (1- (4- (4-methoxyphenethyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 131 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (thiophen-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 132 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 133 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 134 (S) -N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 135 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 136 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-4-yl) acetamide,
Compound 137 (2R) -N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 138 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) picolinamide,
Compound 139 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-aminopyridine-3-carboxamide;
Compound 140 (2S) -N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-aminopropanamide,
Compound 141 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) isonicotinamide,
Compound 142 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) piperidine- 4-carboxamide,
Compound 143 (2S) -N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) Ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 144 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) -2 -Aminoacetamide,
Compound 145 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) -2 -(Pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 146 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) picolinamide ,
Compound 147 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-ethylphenyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 148 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-ethylphenyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 149 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-ethylphenyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 150 (2S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-ethylphenyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 152 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 153 N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-trans-aminocyclohexanecarboxamide,
Compound 154 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-3-yl) acetamide,
Compound 155 (3S) -N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 156 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-aminobenzamide,
Compound 157 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 158 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 159 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3) -Yl) ethyl) picolinamide,
Compound 160 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 161 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3) -Yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 162 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3) -Yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 163 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3) -Yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 164 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-2-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 165 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-2-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-amino-acetamide,
Compound 166 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-2-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 167 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-4-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 168 N-((R) -1- (5- (4-methoxybenzyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 169 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-4-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 170 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-4-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) -2-amino-acetamide,
Compound 171 (R) -benzyl-3- (2-aminoisobutyramide) -3- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1 , 2,4-triazol-3-yl) -propanoate,
Compound 172 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-3-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 173 N-((R) -1- (4-benzyl-5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2 -Amino-2-methylpropanamide,
Compound 174 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4-methyl-5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) picolinamide ,
Compound 175 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 176 N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) benzamide,
Compound 177 (R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) -N-phenylmethanesulfonylamine,
Compound 178 (R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) -N-tosyl ethanamine,
Compound 179 N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 180 N-1-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) ethane-1,2-diamine,
Compound 181 N-((R) -1- (4-((furan-2-yl) methyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 182 N-((R) -1- (4-((furan-2-yl) methyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 183 N-((R) -1- (4-((furan-2-yl) methyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 184 N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide;
Compound 185 N-((R) -1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 186 (2S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-amino-3-phenylpropanamide,
Compound 187 (R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-indol-3-yl) -N-tosylethanamine,
Compound 188 N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -4-azidobenzamide,
Compound 189 N-benzyl- (R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole- 3-yl) etanamin,
Compound 190 (2S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxamide,
Use selected from the group consisting of.
化合物1 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物2 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物3 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物4 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物5 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物6 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物7 (R)−N−(1−(4−(3−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物8 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物9 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物10 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物11 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(ナフタレン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物12 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物13 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物14 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(4−ブロモベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物15 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物16 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物17 (R)−N−(1−(4,5−ビス(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物18 (S)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物19 (R)−N−(1−(4−(3−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物20 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物21 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,5−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物22 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物23 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物24 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物25 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2−メトキシ)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物26 (R)−N−(1−(4−(2−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物27 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(ナフタレン−1−イルメチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物28 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物29 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物30 (R)−N−(1−(4−(4−フルオロベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物31 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物32 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物33 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物34 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メチルベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物36 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物37 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物38 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノベンザミド、
化合物39 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物40 (2S,4R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物41 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物42 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物43 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物44 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物45 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物46 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物47 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物48 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物49 (R)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物50 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物51 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物52 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド、
化合物53 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
化合物54 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物55 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物56 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−アミノプロパンアミド、
化合物57 (S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノプロパンアミド、
化合物58 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド、
化合物59 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド、
化合物60 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物61 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物62 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物63 (R)−N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物64 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物65 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物66 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物67 (R)−N−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物68 (S)−N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物69 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物70 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物71 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物72 (R)−N−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物73 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物74 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物75 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物76 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物77 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物78 (R)−N−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物79 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物80 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物81 (R)−N−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物82 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物83 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物84 (R)−N−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペラジン−2−カルボキサミド、
化合物85 (R)−N−(1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物86 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−シス−アミノシクロヘキサンカルボキサミド、
化合物87 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物88 (R)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物89 (S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物90 (R)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物91 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物92 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−ブロモベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物93 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルエチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物94 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物95 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物96 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物97 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物98 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物99 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物100 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物101 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物102 (R)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物103 (R)−N−(1−(5−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物104 (R)−N−(1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物105 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物106 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−(2,2−ジフェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物107 (R)−N−(1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,2−ジフェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物108 (R)−N−(1−(4−(3,5−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物109 (R)−N−(1−(4,5−ジベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物110 (R)−N−(1−(5−ベンジル−4−ヘキシル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物111 (R)−N−(1−(4−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物112 (S)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物113 (R)−N−(1−(4−(3,5−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物114 (R)−N−(1−(4−(4−ブロモベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物115 (R)−N−(1−(4−(2−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物116 (S)−N−(1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物117 (R)−N−(1−(4,5−ジフェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物118 (R)−N−(1−(4−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物119 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物120 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルエチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物121 (R)−N−(1−(4−(4−フルオロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物122 (R)−N−(1−(4−(3,4−ジクロロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物124 (R)−N−(1−(4−(4−メチルベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物125 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−(3−フェニルプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物126 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物128 N−((R)−1−(4−(4−ニトロベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物129 (S)−N−(1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物130 (R)−N−(1−(4−(4−メトキシフェネチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物131 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物132 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物133 (R)−N−(2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物134 (S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物135 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物136 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド、
化合物137 (2R)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−2−カルボキサミド、
化合物138 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物139 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノピリジン−3−カルボキサミド、
化合物140 (2S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノプロパンアミド、
化合物141 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)イソニコチンアミド、
化合物142 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物143 (2S)−N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物144 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物145 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物146 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(5−フェネチル−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物147 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物148 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物149 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物150 (2S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−エチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
化合物152 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物153 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−トランス−アミノシクロヘキサンカルボキサミド、
化合物154 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド、
化合物155 (3S)−N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
化合物156 N−((R)−1−(4−(4−エチルベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノベンザミド、
化合物157 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物158 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物159 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物160 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、
化合物161 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
化合物162 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−2−アミノアセトアミド、
化合物163 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物164 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物165 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−アセトアミド、
化合物166 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物167 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物168 N−((R)−1−(5−(4−メトキシベンジル)−4−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物169 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物170 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−4−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−アセトアミド、
化合物171 (R)−ベンジル−3−(2−アミノイソブチルアミド)−3−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−プロパノエート、
化合物172 N−((R)−1−(5−ベンジル−4−((ピリジン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物173 N−((R)−1−(4−ベンジル−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物174 N−((R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(4−メチル−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物175 N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物176 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ベンザミド、
化合物177 (R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−フェニルメタンスルホニルアミン、
化合物178 (R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−トシルエタナミン、
化合物179 N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物180 N−1−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)エタン−1,2−ジアミン、
化合物181 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物182 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピコリンアミド、
化合物183 N−((R)−1−(4−((フラン−2−イル)メチル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
化合物184 N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、
化合物185 N−((R)−1−(5−((1H−インドール−3−イル)メチル)−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド、
化合物186 (2S)−N−((R)−1−(4−(4−メトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミド、
化合物187 (R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(2,4−ジメトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−N−トシルエタナミン、
化合物188 N−((R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−アジドベンザミド、
化合物189 N−ベンジル−(R)−1−(4−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−フェネチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エタナミン、
化合物190 (2S)−N−((R)−1−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
からなる群から選択されるトリアゾール化合物。 The following compound 1 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 2 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 3 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 4 (R) -N- (1- (5-benzyl-4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 5 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 6 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 7 (R) -N- (1- (4- (3-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 8 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 9 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 10 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 11 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (naphthalen-1-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 12 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 13 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 14 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (4-bromobenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 15 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 16 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 17 (R) -N- (1- (4,5-bis (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- ( 1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 18 (S) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 19 (R) -N- (1- (4- (3-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 20 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 21 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (3,5-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 22 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H- Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 23 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 24 (R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4H-1, 2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 25 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2-methoxy) benzyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 26 (R) -N- (1- (4- (2-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 27 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (naphthalen-1-ylmethyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 28 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (3,4-dichlorobenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 29 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-fluorobenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 30 (R) -N- (1- (4- (4-fluorobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 31 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 32 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 33 (R) -N- (1- (4- (4-methylbenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H- Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 34 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methylbenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 36 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 37 (R) -N- (1- (4- (4-methylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 38 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-aminobenzamide,
Compound 39 (R) -N- (1- (5-benzyl-4- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 40 (2S, 4R) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 41 (S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 42 (R) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 43 (R) -N- (1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 44 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 45 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 46 (S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 47 (R) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 48 (S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 49 (R) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 50 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 51 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 52 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-4-yl) acetamide,
Compound 53 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) cyclohexanecarboxamide,
Compound 54 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 55 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 56 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -3-aminopropanamide,
Compound 57 (S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-aminopropanamide,
Compound 58 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-3-yl) acetamide,
Compound 59 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -3- (pyridin-3-yl) propanamide,
Compound 60 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 61 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 62 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 63 (R) -N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 64 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) picolinamide,
Compound 65 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) isonicotinamide,
Compound 66 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 67 (R) -N-1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3- Yl) ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 68 (S) -N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 69 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 70 (S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2, 4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 71 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 72 (R) -N-1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 73 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 74 (R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-indol-3-yl) ethanamine,
Compound 75 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 76 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 77 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) isonicotinamide,
Compound 78 (R) -N-1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) Ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 79 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) picolinamide,
Compound 80 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 81 (R) -N-1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 82 (R) -N- (1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 83 (R) -N- (1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 84 (R) -N-1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) Ethyl) piperazine-2-carboxamide,
Compound 85 (R) -N- (1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 86 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-cis-aminocyclohexanecarboxamide,
Compound 87 (S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 88 (R) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 89 (S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 90 (R) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 91 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 92 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-bromobenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 93 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2-phenylethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 94 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (thiophen-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 95 (R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 96 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 97 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 98 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 99 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 100 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 101 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 102 (R) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 103 (R) -N- (1- (5- (3- (1H-indol-3-yl) propyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 104 (R) -N- (1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H -Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 105 (R) -N- (1- (5-benzyl-4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2 -Amino-2-methylpropanamide,
Compound 106 (R) -N- (1- (5-benzyl-4- (2,2-diphenylethyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 107 (R) -N- (1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,2-diphenylethyl) -4H-1,2,4-triazole- 3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 108 (R) -N- (1- (4- (3,5-dimethoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 109 (R) -N- (1- (4,5-dibenzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino -2-methylpropanamide,
Compound 110 (R) -N- (1- (5-benzyl-4-hexyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2 -Amino-2-methylpropanamide,
Compound 111 (R) -N- (1- (4- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 112 (S) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 113 (R) -N- (1- (4- (3,5-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 114 (R) -N- (1- (4- (4-bromobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 115 (R) -N- (1- (4- (2-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 116 (S) -N- (1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 117 (R) -N- (1- (4,5-diphenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino -2-methylpropanamide,
Compound 118 (R) -N- (1- (4- (3,4-dichlorobenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 119 (R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-indol-3-yl) ethanamine,
Compound 120 (R) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2-phenylethyl) -2-amino- 2-methylpropanamide,
Compound 121 (R) -N- (1- (4- (4-fluorobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 122 (R) -N- (1- (4- (3,4-dichlorobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 124 (R) -N- (1- (4- (4-methylbenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 125 (S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5- (3-phenylpropyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H- Indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 126 (S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-benzyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 128 N-((R) -1- (4- (4-nitrobenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 129 (S) -N- (1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 130 (R) -N- (1- (4- (4-methoxyphenethyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 131 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (thiophen-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 132 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 133 (R) -N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4- (pyridin-2-ylmethyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 134 (S) -N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 135 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 136 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-4-yl) acetamide,
Compound 137 (2R) -N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-2-carboxamide,
Compound 138 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) picolinamide,
Compound 139 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-aminopyridine-3-carboxamide;
Compound 140 (2S) -N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-aminopropanamide,
Compound 141 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) isonicotinamide,
Compound 142 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) piperidine- 4-carboxamide,
Compound 143 (2S) -N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) Ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 144 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) -2 -Aminoacetamide,
Compound 145 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) -2 -(Pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 146 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-phenethyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) picolinamide ,
Compound 147 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-ethylphenyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 148 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-ethylphenyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 149 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-ethylphenyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 150 (2S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-ethylphenyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide,
Compound 152 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole-3- Yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 153 N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-trans-aminocyclohexanecarboxamide,
Compound 154 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2- (pyridin-3-yl) acetamide,
Compound 155 (3S) -N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-3-carboxamide,
Compound 156 N-((R) -1- (4- (4-ethylbenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-aminobenzamide,
Compound 157 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 158 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 159 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3) -Yl) ethyl) picolinamide,
Compound 160 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3 -Yl) ethyl) -2- (pyridin-2-yl) acetamide,
Compound 161 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3) -Yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide,
Compound 162 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3) -Yl) ethyl) -2-aminoacetamide,
Compound 163 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3) -Yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 164 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-2-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 165 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-2-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-amino-acetamide,
Compound 166 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-2-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 167 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-4-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 168 N-((R) -1- (5- (4-methoxybenzyl) -4-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 169 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-4-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 170 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-4-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) -2-amino-acetamide,
Compound 171 (R) -benzyl-3- (2-aminoisobutyramide) -3- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1 , 2,4-triazol-3-yl) -propanoate,
Compound 172 N-((R) -1- (5-benzyl-4-((pyridin-3-yl) methyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 173 N-((R) -1- (4-benzyl-5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2 -Amino-2-methylpropanamide,
Compound 174 N-((R) -2- (1H-indol-3-yl) -1- (4-methyl-5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) picolinamide ,
Compound 175 N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 176 N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) benzamide,
Compound 177 (R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) -N-phenylmethanesulfonylamine,
Compound 178 (R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) -N-tosyl ethanamine,
Compound 179 N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 180 N-1-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) ethane-1,2-diamine,
Compound 181 N-((R) -1- (4-((furan-2-yl) methyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 182 N-((R) -1- (4-((furan-2-yl) methyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) picolinamide,
Compound 183 N-((R) -1- (4-((furan-2-yl) methyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) piperidine-4-carboxamide,
Compound 184 N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ) Ethyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide;
Compound 185 N-((R) -1- (5-((1H-indol-3-yl) methyl) -4- (3-methoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,
Compound 186 (2S) -N-((R) -1- (4- (4-methoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl) -2-amino-3-phenylpropanamide,
Compound 187 (R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl ) -2- (1H-indol-3-yl) -N-tosylethanamine,
Compound 188 N-((R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole-3) -Yl) ethyl) -4-azidobenzamide,
Compound 189 N-benzyl- (R) -1- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-phenethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2- (1H-indole- 3-yl) etanamin,
Compound 190 (2S) -N-((R) -1- (5- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxamide,
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