JP2009502756A - Substituted pyridocarboxamides as inhibitors of plasminogen activator inhibitor 1 - Google Patents
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Abstract
本発明は、置換ピリドカルボキサミド類、それらの製造方法、ヒトおよび動物の疾患(特に血栓性障害)の処置および/または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。 The present invention relates to substituted pyridocarboxamides, methods for their production, and their use for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of human and animal diseases (particularly thrombotic disorders).
Description
本発明は、置換ピリジンカルボキサミド類、それらの製造方法、ヒトおよび動物における疾患(特に血栓性障害)の処置および/または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。 The present invention relates to substituted pyridinecarboxamides, methods for their production, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases (particularly thrombotic disorders) in humans and animals.
プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−1(PAI−1)は、プラスミノーゲン−プラスミン系における最も重要な調節成分である。線維素溶解系は、酵素前駆体のプラスミノーゲンを含み、これは、2種のプラスミノーゲン活性化因子tPAおよびuPAにより活性型酵素プラスミンに変換される。PAI−1は、組織型プラスミノーゲン活性化因子(tPA)およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)の両方の主要な生理的阻害因子である。線維素溶解系におけるプラスミンの主要な仕事の1つは、血管損傷の部位でフィブリンを分解することである。しかしながら、線維素溶解系は、循環からのフィブリンの除去を担うのみならず、排卵、胚形成、内膜の増殖、血管新生、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化を含む様々な他の過程にも関与する。 Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is the most important regulatory component in the plasminogen-plasmin system. The fibrinolytic system contains the enzyme precursor plasminogen, which is converted to the active enzyme plasmin by two plasminogen activators tPA and uPA. PAI-1 is a major physiological inhibitor of both tissue-type plasminogen activator (tPA) and urokinase-type plasminogen activator (uPA). One of the main tasks of plasmin in the fibrinolytic system is to degrade fibrin at the site of vascular injury. However, the fibrinolytic system is not only responsible for removing fibrin from the circulation, but is also involved in a variety of other processes including ovulation, embryogenesis, intimal proliferation, angiogenesis, tumorigenesis and atherosclerosis To do.
血漿PAI−1レベルの上昇は、線維素溶解系の欠陥をもたらす数々の障害および症状と関連する。従って、例えば、血漿PAI−1レベルの上昇は、例えば血管の血流を局所的に損なうか、または、剥がれて血栓形成して下流の血流を塞ぐ血栓の発生を特徴とする、血栓性障害と関連する(Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993); Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994))。PAI−1活性の中和抗体は、より速い内因性線維素溶解および灌流をもたらす(Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992))。 Elevated plasma PAI-1 levels are associated with a number of disorders and symptoms that lead to defects in the fibrinolytic system. Thus, for example, an increase in plasma PAI-1 levels, for example, a thrombotic disorder characterized by the occurrence of a thrombus that locally impairs blood flow in a blood vessel or detaches and forms a thrombus to block downstream blood flow (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993); Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994)). Neutralizing antibodies with PAI-1 activity result in faster endogenous fibrinolysis and perfusion (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992)).
従って、本発明の1つの目的は、ヒトおよび動物における血栓性障害の処置用の新規PAI−1阻害剤を提供することである。 Accordingly, one object of the present invention is to provide novel PAI-1 inhibitors for the treatment of thrombotic disorders in humans and animals.
本発明の化合物に似た構造は、血栓性障害の処置用のPAI−1阻害剤として、WO03/080060およびWO03/080564に開示されている。とりわけ、WO95/33750は、中枢神経系の障害の処置用の副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)アンタゴニストとして、置換ピリジンカルボキサミド類を開示しており、WO03/061387は、置換ピリジンカルボキサミド類の使用により藻類を制御する方法を開示している。 Structures similar to the compounds of the present invention are disclosed in WO03 / 080060 and WO03 / 080564 as PAI-1 inhibitors for the treatment of thrombotic disorders. In particular, WO95 / 33750 discloses substituted pyridinecarboxamides as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists for the treatment of central nervous system disorders, and WO03 / 061387 is based on the use of substituted pyridinecarboxamides. A method for controlling algae is disclosed.
本発明は、式
Xは、式
#は、酸素原子への結合点であり、
そして、R2、R3、R4およびR5は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはC1−C6−アルキルアミノカルボニルである)
の基であり、
Yは、フェニルまたはピリジルであり
(ここで、フェニルおよびピリジルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
nは、0、1、2または3の数であり、
R1は、フェニルである
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される)]
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する。
The present invention has the formula
X is the formula
# Is the point of attachment to the oxygen atom,
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4. - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 - alkylaminocarbonyl)
The basis of
Y is phenyl or pyridyl (wherein phenyl and pyridyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoro; , trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C Selected from the group consisting of 6 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl independently of each other),
n is a number 0, 1, 2 or 3;
R 1 is phenyl (wherein phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, tri trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxy Selected from the group consisting of carbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl and C 1 -C 6 -alkylsulfonylamino)]
As well as their salts, hydrates, salt hydrates and solvates.
本発明による化合物は、式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式(I)に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式(I)に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物(後述する式(I)に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に)である。 The compounds according to the invention comprise compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, compounds of the formulas mentioned below which are encompassed by the formula (I) and their salts, solvates and salts And the compounds described below as embodiments included in formula (I) and their salts, solvates and solvates of salts (compounds included in formula (I) described below are already Salt, solvate and salt solvate).
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。そのようなエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成分を既知の方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From a mixture of such enantiomers and / or diastereomers, a stereomerically pure component can be isolated by known methods.
Where the compounds of the invention can exist in tautomeric forms, the present invention includes all tautomeric forms.
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。 For the purposes of the present invention, preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds of the present invention. However, salts are also included which are not themselves suitable for pharmaceutical applications, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。 Physiologically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Examples include toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, and benzoic acid salts.
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)、および、アンモニアまたは1個ないし16個のC原子を有する有機アミン(例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。 Physiologically acceptable salts of the compounds of the present invention also include conventional base salts such as, and preferably, alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium and magnesium). Salt), and ammonia or an organic amine having 1 to 16 C atoms (eg, and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethyl) Ammonium salts derived from aminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine).
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。 For the purposes of the present invention, a solvate is a form of the compound of the invention that forms a complex by coordination with solvent molecules in the solid or liquid state. Hydrates are a special form of solvates where coordination occurs with water.
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する:
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルアミノ中の「アルコ(alk)」および「アルキル」は、通常1個なしい6個、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
For the purposes of the present invention, unless otherwise indicated, the substituents have the following meanings:
Alkyl itself, as well as “alk” and “alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl and alkylsulfonylamino are usually one to six, preferably one to A straight-chain or branched alkyl radical having 4 and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, for example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and represents n-hexyl.
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシを表す。 Alkoxy by way of example and preferably represents methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
アルキルアミノは、1個または2個のアルキル置換基(相互に独立して選択される)を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノを表す。例えば、C1−C4−アルキルアミノは、1個ないし4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または、各アルキル置換基中に1個ないし4個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。 Alkylamino is an alkylamino radical having one or two alkyl substituents (selected independently of each other), for example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert -Butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N, N-diisopropylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn -Propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino. For example, C 1 -C 4 -alkylamino represents a monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl substituent. .
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニルおよびn−ヘキシルカルボニルを表す。 Alkylcarbonyl by way of example and preferably represents methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
アルキルアミノカルボニルは、1個または2個のアルキル置換基(相互に独立して選択される)を有するアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。C1−C3−アルキルアミノカルボニルは、例えば、1個ないし3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または、各アルキル置換基中に1個ないし3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n−ブチルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノカルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルが挙げられる。 Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical having one or two alkyl substituents (selected independently of one another). C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl having 1 to 3 carbon atoms in each alkyl substituent. Represents a radical. For example and preferably, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert -Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl.
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルを表す。 Alkoxycarbonyl by way of example and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、n−ペンチルスルホニルアミノおよびn−ヘキシルスルホニルアミノを表す。 Alkylsulfonylamino by way of example and preferably represents methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
ヘテロアリールは、通常5個または6個の環原子を有し、4個まで、好ましくは3個までのS、OおよびNの群からのヘテロ原子を有する芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
Heteroaryl usually has 5 or 6 ring atoms and has an aromatic monocyclic radical having up to 4, preferably up to 3, heteroatoms from the group of S, O and N, for example And preferably, it represents thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazinyl.
Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Xを表す基の式中、傍に各々*または#がある直線の終点は、炭素原子またはCH2基を表さず、Xが結合しているカルボニル基または酸素原子への結合の一部を形成している。 In the formula of the group representing X, the end points of the straight lines each having * or # do not represent a carbon atom or a CH 2 group, but represent a part of the bond to the carbonyl group or oxygen atom to which X is bonded. Forming.
本発明の化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、同一に、または異なって、1個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。3個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。1個の置換基による置換がことさら特に好ましい。 When radicals in the compounds of the invention are substituted , the radicals may be substituted with one or more substituents, identical or different, unless otherwise specified. Substitution with up to 3 identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to substitution with one substituent.
好ましいのは、式中、
Xが、式
#は、酸素原子への結合点であり、
そして、R2、R3、R4およびR5は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはC1−C6−アルキルアミノカルボニルである)
の基であり、
Yが、フェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
nが、0または1の数であり、
R1が、フェニルである
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される)
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
Preference is given to:
X is the formula
# Is the point of attachment to the oxygen atom,
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4. - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 - alkylaminocarbonyl)
The basis of
Y is phenyl (wherein phenyl is optionally substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoro methoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl And C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl selected from each other independently)
n is a number of 0 or 1,
R 1 is phenyl (wherein the phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, tri trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxy Selected independently from the group consisting of carbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl and C 1 -C 6 -alkylsulfonylamino)
Compounds of formula (I) and their salts, hydrates, hydrates of salts and solvates.
好ましいのは、式中、
Xが、式
#は、酸素原子への結合点であり、
そして、R2、R3、R4およびR5は水素である)
の基であり、
Yが、フェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲンおよびC1−C4−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)、
nが、0または1の数であり、
R1が、フェニルである
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される)
式(I)の化合物、並びに、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
Preference is given to:
X is the formula
# Is the point of attachment to the oxygen atom,
And R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen)
The basis of
Y is phenyl (wherein phenyl may be substituted by 1 to 2 substituents, wherein the substituents are selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 4 -alkoxy; Selected independently),
n is a number of 0 or 1,
R 1 is phenyl (wherein phenyl is optionally substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, cyano, trifluoromethyl, methyl, methoxy and methyl Independently selected from the group consisting of sulfonylamino)
Compounds of formula (I) and their salts, hydrates, salt hydrates and solvates.
好ましいのは、式中、
Xが、式
#は、酸素原子への結合点である)
の基であり、
R2およびR3が水素である、
式(I)の化合物である。
Preference is given to:
X is the formula
# Is the point of attachment to the oxygen atom)
The basis of
R 2 and R 3 are hydrogen,
It is a compound of formula (I).
式中、R2およびR3が水素である式(I)の化合物も好ましい。
式中、R4およびR5が水素である式(I)の化合物も好ましい。
式中、Yがフェニルである式(I)の化合物も好ましい。
式中、nがゼロの数である式(I)の化合物も好ましい。
式中、R1がフェニルであり、フェニルが1個のトリフルオロメチルにより置換されている式(I)の化合物も好ましい。
Also preferred are compounds of formula (I), wherein R 2 and R 3 are hydrogen.
Also preferred are compounds of formula (I), wherein R 4 and R 5 are hydrogen.
Also preferred are compounds of formula (I), wherein Y is phenyl.
Also preferred are compounds of formula (I), wherein n is a number of zero.
Also preferred are compounds of formula (I), wherein R 1 is phenyl and the phenyl is substituted by one trifluoromethyl.
本発明は、さらに、式(I)の化合物の製造方法に関し、それは、式
の化合物を、式
の化合物と反応させることを特徴とする。
The invention further relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises a compound of formula
A compound of the formula
It is made to react with the compound of this.
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下に行う。 This reaction is generally carried out in an inert solvent in the presence of a base, preferably at room temperature to the reflux temperature of the solvent at atmospheric pressure.
不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒であり、ジメチルスルホキシドが好ましい。 Examples of inert solvents are ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, with dimethyl sulfoxide being preferred.
塩基の例は、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、または、ナトリウムもしくはカリウムエタノラート、または、カリウムtert−ブトキシドなどのアルコラート類、または、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、水素化ナトリウムもしくはDBUなどの他の塩基であり、水素化ナトリウムが好ましい。 Examples of bases are sodium or potassium methanolate or sodium or potassium ethanolate or alcoholates such as potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, Or an organic metal compound such as butyl lithium or phenyl lithium, or another base such as sodium hydride or DBU, preferably sodium hydride.
式(II)の化合物は、知られているか、または、式
の化合物を、式
の化合物と反応させることにより製造できる。
Compounds of formula (II) are known or have the formula
A compound of the formula
It can manufacture by making it react with the compound of.
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−30℃ないし50℃の温度範囲で、大気圧下に行う。 This reaction is generally carried out in an inert solvent in the presence of a dehydrating agent, optionally in the presence of a base, preferably in the temperature range of −30 ° C. to 50 ° C. under atmospheric pressure.
不活性溶媒の例は、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロ炭化水素類、ベンゼンなどの炭化水素類、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。これらの溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。 Examples of inert solvents are halohydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of these solvents. Dichloromethane or dimethylformamide is particularly preferred.
塩基の例は、例えばナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩などのアルカリ金属炭酸塩、または、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。 Examples of bases are alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or trialkylamines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Organic bases such as diisopropylethylamine.
これに関して、適する脱水剤の例は、例えば、N,N'−ジエチル−、N,N'−ジプロピル−、N,N'−ジイソプロピル−、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N'−プロピルオキシメチルポリスチレン(PS−カルボジイミド)などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム3−サルフェートまたは2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの1,2−オキサゾリウム化合物、または、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロリドまたはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、または、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、または、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、または、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、または、N−ヒドロキシスクシンイミド、または、これらの塩基との混合物である。 In this regard, examples of suitable dehydrating agents are, for example, N, N′-diethyl-, N, N′-dipropyl-, N, N′-diisopropyl-, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethyl Carbodiimides such as aminoisopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N′-propyloxymethylpolystyrene (PS-carbodiimide), carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 2 1,2-oxazolium compounds such as ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl Acylamino such as -1,2-dihydroquinoline Compound, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) -pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), O -(Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), Or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), or N-hydroxysuccinimide Or a mixture with these bases.
この縮合は、好ましくは、TBTUをジイソプロピルエチルアミンの存在下で用いて実施する。 This condensation is preferably carried out using TBTU in the presence of diisopropylethylamine.
式(III)、(IV)および(V)の化合物は、これら自体が当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。 The compounds of formula (III), (IV) and (V) are known per se to the person skilled in the art or can be prepared by conventional methods known from the literature.
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより明確にできる。
スキーム1:
Scheme 1:
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬学的および薬物動態学的効果の範囲を示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明の化合物の医薬的活性は、PAI−1阻害剤としてのそれらの作用により説明できる。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓性障害の処置および/または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
The compounds of the present invention exhibit a range of valuable pharmaceutical and pharmacokinetic effects that could not have been anticipated.
They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prevention of diseases in humans and animals.
The pharmaceutical activity of the compounds of the present invention can be explained by their action as PAI-1 inhibitors.
The invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of disorders, preferably thrombotic disorders.
本発明の化合物は、例えば、静脈および動脈の血栓症、肺血栓症、脳血栓症、血栓塞栓症および深部静脈血栓症などの血栓性障害、または、冠動脈心疾患、心細動、肺線維症、嚢胞性線維症、血栓塞栓症の合併症、または、例えば、血栓性卒中および血栓塞栓性卒中などの卒中、または、一過性虚血発作、冠血管処置後の再閉塞および再狭窄(経皮的冠動脈形成術後の再閉塞および再狭窄、冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄)、播種性血管内凝固、または、外科手術、例えば、肺塞栓症、卒中、血管の外科手術、血管置換術、ステント設置、器官、組織および細胞の確保(implementation)および移植、または、例えば、心筋梗塞、アテローム硬化性粥腫形成、心梗塞、安定狭心症および不安定狭心症などの心血管障害、または、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病、エストロゲン欠乏により誘導される骨溶解、糖尿病、肥満症、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックスの蓄積に関連する障害、例えば、喘息などの炎症性障害、敗血症性ショック、腎臓の障害、肥満、インシュリン抵抗性、血管新生と関連する障害、または、癌、例えば、白血病、悪性腫瘍、または、感染による血管の損傷、並びに、乳癌および卵巣癌などのuPAレベルの上昇と関連する障害の予防および/または処置に適する。 The compounds of the present invention may be used for example for thrombotic disorders such as venous and arterial thrombosis, pulmonary thrombosis, cerebral thrombosis, thromboembolism and deep vein thrombosis, or coronary heart disease, cardiac fibrillation, pulmonary fibrosis Fibrosis, complications of thromboembolism, or stroke such as, for example, thrombotic and thromboembolic stroke, or transient ischemic attacks, reocclusion and restenosis after coronary procedures (percutaneous Reocclusion and restenosis after coronary angioplasty, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery), disseminated intravascular coagulation, or surgery, eg, pulmonary embolism, stroke, vascular surgery, vascular replacement Stenting, organ, tissue and cell implementation and transplantation, or cardiovascular disorders such as myocardial infarction, atherosclerotic atheroma, cardiac infarction, stable angina and unstable angina, Or chronic obstructive Lung disease, renal fibrosis, polycystic ovary syndrome, Alzheimer's disease, osteolysis induced by estrogen deficiency, diabetes, obesity, chronic periodontitis, lymphoma, disorders related to extracellular matrix accumulation, eg asthma Inflammatory disorders such as, septic shock, kidney disorders, obesity, insulin resistance, angiogenesis-related disorders, or cancer, eg, blood vessel damage due to leukemia, malignancy, or infection, and breast cancer and Suitable for the prevention and / or treatment of disorders associated with elevated uPA levels such as ovarian cancer.
本発明の化合物は、さらに、血栓溶解療法を補助するために、創傷治癒に影響を与えるために、例えば、再狭窄、冠動脈心疾患、脳虚血および末梢動脈閉塞症などのアテローム動脈硬化性血管障害、心不全、高血圧、例えば、喘息、炎症性肺障害、糸球体腎炎、炎症性腸障害などの炎症性障害、および、運動系のリウマチ性障害、例えば、神経変性障害などの変性障害、並びに、骨粗鬆症の予防および処置において、用いることができる。 The compounds of the present invention may also be used to influence thrombolytic therapy, to affect wound healing, for example, atherosclerotic vessels such as restenosis, coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial occlusion. Disorders, heart failure, hypertension, eg, asthma, inflammatory lung disorder, glomerulonephritis, inflammatory bowel disorder, and other inflammatory disorders, and rheumatic disorders of the motor system, eg, degenerative disorders, such as neurodegenerative disorders, and It can be used in the prevention and treatment of osteoporosis.
本発明の化合物は、また、透析および液相での血液保存に使用される血液および血液製剤の処理に、特に、エクスビボの血小板凝集のために、用いることができる。本化合物を、線維素溶解能を決定する病院の条件下の化学的血液分析中に、ヒトの血漿に添加することもできる。 The compounds of the invention can also be used in the treatment of blood and blood products used for dialysis and blood storage in the liquid phase, in particular for ex vivo platelet aggregation. The compounds can also be added to human plasma during chemical blood analysis under hospital conditions to determine fibrinolytic ability.
本発明の化合物は、また、血栓溶解促進剤(prothrombolytic agent)、線維素溶解剤および抗凝血剤と組み合わせて使用できる。 The compounds of the present invention can also be used in combination with prothrombolytic agents, fibrinolytic agents and anticoagulants.
本発明は、さらに、障害、特に、上述の病状の予防および/または処置のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の病状の予防および/または処置用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、心血管的活性を有する量の本発明の化合物を使用することによる、障害、特に上述の病状の予防および/または処置方法に関する。
本発明は、さらに、特に上述の障害の予防および/または処置のための、本発明の化合物を1種またはそれ以上のさらなる有効成分との組合せ中に含む医薬に関する。
The invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the prevention and / or treatment of disorders, in particular the above mentioned pathologies.
The invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of disorders, in particular the above mentioned pathologies.
The invention further relates to a method for the prevention and / or treatment of disorders, in particular the above mentioned pathologies, by using an amount of a compound of the invention having cardiovascular activity.
The invention further relates to a medicament comprising a compound of the invention in combination with one or more further active ingredients, in particular for the prevention and / or treatment of the disorders mentioned above.
本発明の化合物は、全身的および/または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
The compounds of the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they are suitable, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival or It can be administered by the otic route or as an implant or stent.
The compounds according to the invention can be administered in administration forms suitable for these administration routes.
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速かつ/または改変された様式で送達し、本発明の化合物を結晶および/または無定形および/または溶解形態で含む投与形、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。 Suitable for oral administration functions according to the prior art, delivers the compounds of the invention in a rapid and / or modified manner, and comprises the compounds of the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved forms Dosage forms, such as tablets (uncoated or coated tablets, such as enteric coatings, or those that are insoluble or have a coating that dissolves slowly and controls the release of the compounds of the invention), in the oral cavity Rapidly disintegrating tablets or films / oblates, film / lyophilizers, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions It is.
非経腸投与は、吸収段階を回避して(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に)、または、吸収を含めて(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。 Parenteral administration avoids the absorption phase (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, spinal or lumbar) or includes absorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intradermal, transdermal) Skin or intraperitoneal). Suitable dosage forms for parenteral administration are, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilizates or sterile powders.
他の投与経路に適する例は、例えば、吸入用医薬形態(とりわけ、粉末吸入器、噴霧器)、点鼻薬、液、スプレー;舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム/オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えば、パッチ)、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤(dusting powder)、インプラントまたはステントである。 Examples suitable for other routes of administration are eg pharmaceutical forms for inhalation (especially powder inhalers, nebulizers), nasal drops, liquids, sprays; tablets, films / oblates or capsules for tongue, sublingual or buccal administration Suppositories, ophthalmic or otic formulations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, Foam, dusting powder, implant or stent.
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など)、着色料(例えば無機色素、例えば酸化鉄など)および香味および/または臭気の隠蔽剤が含まれる。 The compounds of the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries. These adjuvants include, among others, carriers (eg, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (eg, sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitan oleate), Binders (eg polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (eg albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), colorants (eg inorganic pigments such as iron oxide) and flavors and / or odors Concealing agents are included.
本発明は、さらに、少なくとも1種の本発明の化合物を、好ましくは1種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。 The present invention further relates to medicaments comprising at least one compound of the invention, preferably together with one or more inert, non-toxic pharmaceutically suitable auxiliaries, and their use for the purposes mentioned above. .
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方において、24時間当たり約0.01ないし約700、好ましくは約0.01ないし100mg/体重kgの総量で、必要に応じて複数の単回用量の形態で、本発明の化合物を投与するのが、所望の結果を達成するために有利であると明らかになった。単回用量は、本発明の化合物を、好ましくは約0.1ないし約80、特に0.1ないし30mg/体重kgの量で含む。 In general, in both human medicine and veterinary medicine, a total amount of about 0.01 to about 700, preferably about 0.01 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of multiple single doses. It has been found that administering the compounds of the present invention is advantageous to achieve the desired results. A single dose comprises a compound of the invention preferably in an amount of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを1日に亘る数回の個別用量に分割するのが望ましいことがある。 Nevertheless, if necessary, it may be necessary to deviate from the above-mentioned amounts depending on the body weight, route of administration, individual response to the active ingredient, the nature of the formulation and the time or interval at which it is administered. Thus, it may be sufficient to make less than the above-mentioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. If administered in large quantities, it may be desirable to divide these into several individual doses over the day.
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。 The percentage data in the following tests and examples are percentages by weight unless otherwise indicated; parts are parts by weight. Liquid / liquid solution solvent ratio, dilution ratio and concentration data are in each case based on volume.
A.実施例
略号:
Abbreviations:
出発化合物
実施例1A
2−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチンアミド
MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.93 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.54(t, 1H).
Starting compound
Example 1A
2-Fluoro-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] nicotinamide
MS (ESIpos): m / z = 285 (M + H) + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.93 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.54 (t, 1H).
実施例2A
2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)ニコチンアミド
MS (TOF): m/z = 234 (M)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ =10.61 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.22 (t, 2H).
Example 2A
2-Fluoro-N- (4-fluorophenyl) nicotinamide
MS (TOF): m / z = 234 (M) + .
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.61 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.22 (t, 2H).
実施例3A
2−フルオロ−N−フェニルニコチンアミド
MS (DCI, NH3): m/z = 234 (M+NH4)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.13 (t, 1H).
Example 3A
2-Fluoro-N-phenylnicotinamide
MS (DCI, NH 3 ): m / z = 234 (M + NH 4 ) + .
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.55 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.13 (t, 1H).
実施例4A
2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)イソ−ニコチンアミド
MS (DCI, NH3): m/z = 251 (M+NH4)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.62 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (t, 2H).
Example 4A
2-Fluoro-N- (4-fluorophenyl) iso-nicotinamide
MS (DCI, NH 3 ): m / z = 251 (M + NH 4 ) + .
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.62 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (t, 2H).
実施例5A
2−フルオロ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチンアミド
MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.53 (d, 1H).
Example 5A
2-Fluoro-N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] isonicotinamide
MS (ESIpos): m / z = 285 (M + H) + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.82 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.53 (d, 1H).
実施例6A
2−フルオロ−N−フェニルイソニコチンアミド
MS (ESIpos): m/z = 217 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.16 (t, 1H).
Example 6A
2-Fluoro-N-phenylisonicotinamide
MS (ESIpos): m / z = 217 (M + H) + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.16 (t, 1H).
例示的実施態様
実施例1
4−{[3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)ピリジン−2−イル]オキシ}安息香酸
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 11.7 (s, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.1 (t, 1H).
Exemplary Embodiment
Example 1
4-{[3-({[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} carbonyl) pyridin-2-yl] oxy} benzoic acid
MS (ESIpos): m / z = 403 (M + H) + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 11.7 (s, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.1 (t, 1H).
実施例2
4−[(3−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]安息香酸
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.92 (s, 幅広い, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 2H).
Example 2
4-[(3-{[(4-Fluorophenyl) amino] carbonyl} pyridin-2-yl) oxy] benzoic acid
MS (ESIpos): m / z = 353 (M + H) + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.92 (s, broad, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H ), 7.73 (dd, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 2H).
実施例3
4−{[3−(アニリノカルボニル)ピリジン−2−イル]オキシ}安息香酸
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.86 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H).
Example 3
4-{[3- (anilinocarbonyl) pyridin-2-yl] oxy} benzoic acid
MS (ESIpos): m / z = 335 (M + H) + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.47 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.86 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H).
実施例4
4−[(4−{[(4−(フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ピリジン−2−イル)オキシ]安息香酸
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 幅広い, 1H), 10.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.79 (dd, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H).
Example 4
4-[(4-{[(4- (Fluorophenyl) amino] carbonyl} pyridin-2-yl) oxy] benzoic acid
MS (ESIpos): m / z = 353 (M + H) + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.88 (s, broad, 1H), 10.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.79 (dd, 2H ), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H).
実施例5
4−{[4−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)ピリジン−2−イル]オキシ}安息香酸
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 幅広い, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (d, 2H).
Example 5
4-{[4-({[3- (trifluoromethyl) phenyl] amino} carbonyl) pyridin-2-yl] oxy} benzoic acid
MS (ESIpos): m / z = 403 (M + H) + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.88 (s, broad, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.0 (m, 3H ), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (d, 2H).
実施例6
(4−{[4−(アニリノカルボニル)ピリジン−2−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)酢酸
MS (ESIneg): m/z = 365 (M-H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.17 (s, 2H).
Example 6
(4-{[4- (anilinocarbonyl) pyridin-2-yl] oxy} -3-fluorophenyl) acetic acid
MS (ESIneg): m / z = 365 (MH) + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.53 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.17 (s, 2H).
実施例7
4−{[4−(4−アニリノカルボニル)ピリジン−2−イル]オキシ}安息香酸
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.93 (s, 幅広い, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.15 (t, 1H).
Example 7
4-{[4- (4-anilinocarbonyl) pyridin-2-yl] oxy} benzoic acid
MS (ESIpos): m / z = 335 (M + H) + .
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.93 (s, broad, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H ), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.15 (t, 1H).
B.生理的活性の評価
略号:
Abbreviations:
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる:
1.血漿線維素溶解アッセイ
ラットにおけるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−1(PAI−1)の阻害剤の同定、および、本明細書に記載の物質の活性の定量は、血漿をベースとする線維素溶解アッセイを利用して行う。線維素溶解系の阻害は、α2−抗プラスミンまたはα2−マクログロブリンによりプラスミンのレベルで、または、PAI−1によりプラスミノーゲン活性化因子のレベルで行うことができる。
The in vitro effects of the compounds of the invention can be demonstrated in the following assays:
1. Plasma fibrinolysis assay Identification of inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in rats, and quantification of the activity of the substances described herein is based on plasma-based fibrin Perform using a lysis assay. Inhibition of fibrinolysis system, alpha 2 - antiplasmin, or alpha 2 - in the macroglobulin plasmin levels, or by PAI-1 can be carried out at the level of plasminogen activator.
ヒトα−トロンビンの添加は、いくつかの中間段階を通して、三次元構造のフィブリン網の発達を導く。このフィブリン網は、セリンプロテアーゼのプラスミンにより壊され、これは、事前に不活性な酵素前駆体プラスミノーゲンからプラスミノーゲン活性化因子tPAにより形成される。tPAの活性は、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−1PAI−1により制御される。PAI−1の阻害は、フィブリン網の溶解速度の増加を導く。 The addition of human α-thrombin leads to the development of a three-dimensional structured fibrin network through several intermediate steps. This fibrin network is broken by the serine protease plasmin, which is formed by the plasminogen activator tPA from the previously inactive enzyme precursor plasminogen. The activity of tPA is controlled by plasminogen activator inhibitor-1PAI-1. Inhibition of PAI-1 leads to an increase in the dissolution rate of the fibrin network.
アッセイ方法:組換えラットプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(PAI−1;Molecular Innovations Inc., MI, USA)(最終濃度:8.25nM;50mM HEPES、pH6.2;50mM NaCl;0.1%PEG6000)を、12μlの体積で、100μMないし10nMの濃度範囲の試験しようとする物質または適当な溶媒と共に、96−ウェルのマイクロタイタープレート中、室温で、3分間インキュベートする。ヒト血小板欠乏血漿(Blutspendedienst Deutsches Rotes Kreuz, Hagen, Germany)を、1:3の比でバッファー(150mM NaCl;20mM HEPES、pH7.4)で希釈する。血漿/バッファー混合物183μlをバッチ毎にタンパク質/物質混合物に添加する。次いで、塩化カルシウム(最終濃度:10mM)、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA;最終濃度:7.5nM;Chromogenix, Moelndal, Sweden)およびα−トロンビン(最終濃度:25nM;Kordia, Leiden, Netherlands)の混合物8μlを添加し、激しく混合し、80μl分を2回384−ウェルのマイクロタイタープレートに移す。フィブリン血塊の形成および後続するその溶解に続き、波長405nmで吸光測定する。少なくとも3時間にわたり、2分間隔で、37℃で反応速度を測定する(Tecan Saphire, Tecan Germany GmbH, Crailsheim, Germany)。 Assay method: Recombinant rat plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1; Molecular Innovations Inc., MI, USA) (final concentration: 8.25 nM; 50 mM HEPES, pH 6.2; 50 mM NaCl; 0.1) % PEG 6000) is incubated for 3 minutes at room temperature in a 96-well microtiter plate with a substance to be tested or a suitable solvent in a concentration range of 100 μM to 10 nM in a volume of 12 μl. Human platelet-deficient plasma (Blutspendedienst Deutsches Rotes Kreuz, Hagen, Germany) is diluted with buffer (150 mM NaCl; 20 mM HEPES, pH 7.4) at a ratio of 1: 3. Add 183 μl of plasma / buffer mixture to the protein / substance mixture in batches. Calcium chloride (final concentration: 10 mM), human tissue plasminogen activator (tPA; final concentration: 7.5 nM; Chromogenix, Moelndal, Sweden) and α-thrombin (final concentration: 25 nM; Kordia, Leiden, Netherlands) 8 μl of the mixture of), mix vigorously and transfer 80 μl portions twice to a 384-well microtiter plate. Following the formation of the fibrin clot and its subsequent lysis, the absorbance is measured at a wavelength of 405 nm. The reaction rate is measured at 37 ° C. at 2 minute intervals for at least 3 hours (Tecan Saphire, Tecan Germany GmbH, Crailsheim, Germany).
データの分析:血塊溶解時間(CLT)は、吸光度が最高と最低の吸光度の中間値の吸光度に達する時間である。PAI−1の非存在下で見出されるCLT値を、「0%PAI−1活性」と定義し、8.25nMの存在下のものを「100%活性」と定義する。CLT50値は、血餅溶解時間が2分の1に減少した試験物質の濃度を表す。 Data analysis: The clot lysis time (CLT) is the time at which the absorbance reaches an intermediate value between the highest and lowest absorbance. CLT values found in the absence of PAI-1 are defined as “0% PAI-1 activity” and those in the presence of 8.25 nM are defined as “100% activity”. The CLT 50 value represents the concentration of the test substance at which the clot lysis time was reduced by a factor of two.
2.他のセリンプロテアーゼとの選択性の比較
2.1プラスミノーゲン活性化因子t−PAおよびウロキナーゼ
アッセイ方法:物質を、tPA(組織プラスミノーゲン活性化因子)およびウロキナーゼに対するそれらの効果に関して特徴解析する。この目的で、PAI−1阻害剤を、ヒトtPA(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany;最終濃度:1nM)またはヒトウロキナーゼ(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany;最終濃度:2.5nM)と共に、50mM TRIS pH7.5、140mM NaClおよび0.1%PEG6000を含むバッファー中、室温で10分間インキュベートする。酵素活性を、特異的ペプチド基質(最終濃度10μM;tPA用に444XF、そして、ウロキナーゼ用に244XF;American Diagnostica)の切断に起因する蛍光の増加として、SPECTRAFluor Plus (Tecan, Maennedorf, Switzerland)で測定する。最高物質濃度は10μMである。
2. Selectivity comparison with other serine proteases
2.1 Plasminogen activator t-PA and urokinase
Assay Method: Substances are characterized for their effect on tPA (tissue plasminogen activator) and urokinase. For this purpose, a PAI-1 inhibitor is combined with human tPA (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany; final concentration: 1 nM) or human urokinase (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany; final concentration: 2.5 nM), Incubate for 10 minutes at room temperature in a buffer containing 50 mM TRIS pH 7.5, 140 mM NaCl and 0.1% PEG6000. Enzymatic activity is measured with SPECTRAFluor Plus (Tecan, Maennedorf, Switzerland) as an increase in fluorescence due to cleavage of specific peptide substrates (final concentration 10 μM; 444XF for tPA and 244XF for urokinase; American Diagnostica). . The maximum substance concentration is 10 μM.
分析:物質を添加せずに得られる蛍光の値を、100%に等しいと設定し、次いで、全ての他の値を、この100%と関連付ける。GraphPad Prism コンピュータープログラムを使用して、用量−活性プロットおよびIC50値をこれらの百分率から算出する。 Analysis: The value of fluorescence obtained without addition of substance is set equal to 100% and then all other values are associated with this 100%. Dose-activity plots and IC 50 values are calculated from these percentages using the GraphPad Prism computer program.
2.2.凝固因子FX、FXa、FIXaβ、FVIIa、FXIaおよびセリンプロテアーゼプラスミンおよびトリプシン
アッセイ方法:凝血因子第X因子(FX)、第Xa因子(FXa)、第IXaβ因子(FIXaβ)、第VIIa因子(FVIIa)、第XIa因子(FXIa)およびトロンビン、並びに、セリンプロテアーゼプラスミンおよびトリプシンを試験に使用する。一般的な蛍光発生基質は、I−1100(Boc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC)、I−1575(Boc−Glu(OBzl)−Ala−Arg−AMC HCl)、I−1560(Boc−Asp(OBzl)−Pro−Arg−AMC HCl)およびI−1275(MeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC TFA)と呼ばれる基質である。これらの基質は、全て Bachem (Bubendorf, Switzerland)から入手できる。全実験を50ミリモル(mM)トリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、0.1%BSA中、pH7.4、室温で実施する。全実験における最終体積は、100マイクロリットル(μl)である。
2.2. Coagulation factors FX, FXa, FIXaβ, FVIIa, FXIa and serine proteases plasmin and trypsin
Assay Method: Clotting Factor Factor X (FX), Factor Xa (FXa), Factor IXaβ (FIXaβ), Factor VIIa (FVIIa), Factor XIa (FXIa) and thrombin, and serine protease plasmin and trypsin Used for testing. Common fluorogenic substrates are I-1100 (Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC), I-1575 (Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg-AMC HCl), I-1560 (Boc- Asp (OBzl) -Pro-Arg-AMC HCl) and I-1275 (MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC TFA). All of these substrates are available from Bachem (Bubendorf, Switzerland). All experiments are performed in 50 millimolar (mM) Tris, 100 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 0.1% BSA, pH 7.4, room temperature. The final volume in all experiments is 100 microliters (μl).
個々の混合物について、10nM FXaを5μMの基質I−1100と、0.3nM FXIaを5μM I−1575と、0.1nMトリプシンを5μM I−1100と、0.002nMトロンビンを5μM I−1560と、そして、0.012nMプラスミンを50μM I−1275と混合する。組合せのアッセイシステムについて、8.8nM FIXaβまたは1pM FVIIaを、各場合で9.5nMのFXaおよび50μMの基質I−1100と混合する。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中の10ミリモル(mM)溶液とする。これらの10mM原液を最初にDMSOで1:5に、次いでアッセイ培地で1:100に希釈する。8回の連続希釈をこの20μM溶液から行い、各々の次の濃度は元の濃度の1/3に相当する。これらの個々の希釈混合物30μlを、この酵素/物質混合物中の最高物質濃度が10μMであり、後続のものが3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.12μM、0.04μM、0.012μMおよび0.004μMに相当するように、30μlのセルに添加する。これらの試験物質をこのように希釈し、個々の酵素アッセイ系に添加する。60分間インキュベートした後、酵素のアミド分解(amidolytic)活性を、SPECTRAFluor Plus (Tecan, Maennedorf, Switzerland) において、360nm(励起)および465nm(発光)の波長で測定する。 For each mixture, 10 nM FXa 5 μM substrate I-1100, 0.3 nM FXIa 5 μM I-1575, 0.1 nM trypsin 5 μM I-1100, 0.002 nM thrombin 5 μM I-1560, and , 0.012 nM plasmin is mixed with 50 μM I-1275. For combined assay systems, 8.8 nM FIXaβ or 1 pM FVIIa is mixed with 9.5 nM FXa and 50 μM substrate I-1100 in each case. The test compound is a 10 mmol (mM) solution in dimethyl sulfoxide (DMSO). These 10 mM stock solutions are first diluted 1: 5 with DMSO and then 1: 100 with assay medium. Eight serial dilutions are made from this 20 μM solution, each subsequent concentration corresponding to 1/3 of the original concentration. 30 μl of these individual dilution mixtures are 10 μM with the highest substance concentration in the enzyme / substance mixture followed by 3.3 μM, 1.1 μM, 0.37 μM, 0.12 μM, 0.04 μM, 0.04 Add to 30 μl cells, corresponding to 012 μM and 0.004 μM. These test substances are diluted in this way and added to the individual enzyme assay system. After incubation for 60 minutes, the amidolytic activity of the enzyme is measured in SPECTRAFluor Plus (Tecan, Maennedorf, Switzerland) at wavelengths of 360 nm (excitation) and 465 nm (emission).
分析:物質を添加せずに得られる蛍光の値を、100%に等しいと設定し、次いで、全ての他の値を、これらの100%と関連付ける。かくして、異なる日に実施した実験を比較することが可能である。GraphPad Prism コンピュータープログラムを使用して、用量−活性プロットおよびIC50値をこれらの百分率から算出する。 Analysis: The value of fluorescence obtained without the addition of substance is set equal to 100% and then all other values are associated with these 100%. Thus, it is possible to compare experiments performed on different days. Dose-activity plots and IC 50 values are calculated from these percentages using the GraphPad Prism computer program.
2.3セリンプロテアーゼの阻害
2.3.1α 2 −抗プラスミン
α2−マクログロブリンの他に、セリンプロテアーゼ阻害剤α2−抗プラスミンは、セリンプロテアーゼプラスミンを阻害できる。
アッセイ方法:ヒトα2−抗プラスミン(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany;最終濃度:50nM;50mM TrisHCl pH7.3;200mM NaCl;0.2%BSA)を、10μlの体積で、濃度範囲100ないし10μMの試験しようとする物質または適切な溶媒と共に、96−ウェルマイクロタイタープレートにて、室温で5分間インキュベートする。各バッチにつきヒトプラスミン (Merck Biosciences, Schwalbach/Taunus, Germany;最終濃度:5nM)20μlをα2−抗プラスミン/物質混合物に添加し、37℃で15分間インキュベートする。次いで、蛍光発生プラスミン基質I1275(Bachem, Weil am Rhein, Germany;最終濃度:15μM;50mM TRIS pH7.3、200mM NaCl;0.02%BSA)を添加する。37℃の温度で40分間インキュベートした後、蛍光シグナルを測定する(Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Germany;励起:360nm;発光:465nm;ゲイン50)。
2.3 Inhibition of serine protease
2.3.1α 2 - Other macroglobulin, serine protease inhibitors alpha 2 - - antiplasmin alpha 2 antiplasmin can inhibit serine protease plasmin.
Assay Method: Human α 2 -antiplasmin (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany; final concentration: 50 nM; 50 mM TrisHCl pH 7.3; 200 mM NaCl; 0.2% BSA) in a volume of 10 μl with a concentration range of 100 Incubate for 5 minutes at room temperature in a 96-well microtiter plate with 10 μM of the substance to be tested or a suitable solvent. For each batch, 20 μl of human plasmin (Merck Biosciences, Schwalbach / Taunus, Germany; final concentration: 5 nM) is added to the α 2 -antiplasmin / substance mixture and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. The fluorogenic plasmin substrate I1275 (Bachem, Weil am Rhein, Germany; final concentration: 15 μM; 50 mM TRIS pH 7.3, 200 mM NaCl; 0.02% BSA) is then added. After incubation for 40 minutes at a temperature of 37 ° C., the fluorescence signal is measured (Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Germany; excitation: 360 nm; emission: 465 nm; gain 50).
データ分析:α2−抗プラスミンの非存在下で見出された蛍光の値(465nmでの発光)を、「0%阻害」と定義し、50nMの存在下のものを「100%阻害」と定義する。IC50値は、放出される蛍光が2分の1に減少する試験物質の濃度を表す。 Data analysis: The value of fluorescence found in the absence of α 2 -antiplasmin (emission at 465 nm) is defined as “0% inhibition” and in the presence of 50 nM as “100% inhibition”. Define. The IC 50 value represents the concentration of the test substance at which the emitted fluorescence is reduced by a factor of two.
2.3.2α 1 −抗トリプシン
セリンプロテアーゼ阻害剤α1−抗トリプシンは、セリンプロテアーゼトリプシンを阻害できる。
アッセイ方法: ヒトα1-抗トリプシン(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany; 最終濃度:2μM;50mM TrisHCl pH7.3;100mM NaCl;5mM塩化カルシウム;0.5%BSA)を、10μlの体積で、濃度範囲100ないし10μMの試験しようとする物質と共に、または、適切な溶媒中、96−ウェルマイクロタイタープレートにて、室温で5分間インキュベートする。各バッチにつきヒトトリプシン (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany; 最終濃度:500nM)20μlをα1−抗トリプシン/物質混合物に添加し、37℃で15分間インキュベートする。次いで、蛍光発生トリプシン基質I1100(Bachem, Weil am Rhein, Germany;最終濃度:1μM;50mM TRIS pH7.3、200mM NaCl;0.02%BSA)を添加する。37℃の温度で40分間インキュベートした後、蛍光シグナルを測定する(Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Germany;励起:360nm;発光:465nm;ゲイン50)。
2.3.2α 1 - α 1 antitrypsin serine protease inhibitors - antitrypsin can inhibit serine proteases trypsin.
Assay Method: Human α 1 -antitrypsin (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany; final concentration: 2 μM; 50 mM TrisHCl pH 7.3; 100 mM NaCl; 5 mM calcium chloride; 0.5% BSA) in a volume of 10 μl Incubate with the substance to be tested in a concentration range of 100-10 μM or in a suitable solvent in a 96-well microtiter plate at room temperature for 5 minutes. For each batch, 20 μl of human trypsin (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany; final concentration: 500 nM) is added to the α 1 -antitrypsin / substance mixture and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. The fluorogenic trypsin substrate I1100 (Bachem, Weil am Rhein, Germany; final concentration: 1 μM; 50 mM TRIS pH 7.3, 200 mM NaCl; 0.02% BSA) is then added. After incubation for 40 minutes at a temperature of 37 ° C., the fluorescence signal is measured (Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Germany; excitation: 360 nm; emission: 465 nm; gain 50).
データ分析:α1−抗トリプシンの非存在下で見出された蛍光の値(465nmでの発光)を、「0%阻害」と定義し、2μMの存在下のものを「100%阻害」と定義する。IC50値は、放出される蛍光が2分の1に減少する試験物質の濃度を表す。 Data analysis: The value of fluorescence found in the absence of α 1 -antitrypsin (emission at 465 nm) is defined as “0% inhibition” and the presence in the presence of 2 μM as “100% inhibition”. Define. The IC 50 value represents the concentration of the test substance at which the emitted fluorescence is reduced by a factor of two.
本発明の化合物の血栓性障害の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる:
本発明の化合物を、線維素溶解がPAI−1−依存的メカニズムにより媒介される血栓症モデルで調べることができる(Clozel, J Cardiovasc Pharmacol 12:520-5 (1998); Levi, Circulation 85:305-12 (1992); Biemond, Circulation 91:1175-81 (1995); Friederich, Circulation 96:916-21 (1997)と比較せよ)。さらに、それらのインビボでのPAI−1活性の阻害または減少に関して、本発明の化合物を特徴付けることが可能である(Crandall, BBRC 311:904-908 (2003)比較せよ)。
The suitability of the compounds of the invention for the treatment of thrombotic disorders can be demonstrated in the following animal models:
The compounds of the invention can be examined in a thrombosis model in which fibrinolysis is mediated by a PAI-1-dependent mechanism (Clozel, J Cardiovasc Pharmacol 12: 520-5 (1998); Levi, Circulation 85: 305 -12 (1992); Biemond, Circulation 91: 1175-81 (1995); compare Friederich, Circulation 96: 916-21 (1997)). Furthermore, it is possible to characterize the compounds of the invention with respect to their inhibition or reduction of PAI-1 activity in vivo (compare Crandall, BBRC 311: 904-908 (2003)).
本発明の化合物の半減期を、以下のアッセイで示すことができる:
インビボでの明白な半減期を決定するために、試験物質を様々な製剤化組成物(例えば血漿、エタノール、DMSO、PEG400など)またはこれらの可溶化剤の混合物に溶解し、雄の Wistar ラットに静脈内投与する。投与量は、0.1ないし1mg/kgの範囲にある。血液サンプルを、カテーテルを利用して、または、屠殺血漿として、26時間に及ぶ期間における様々な時点で採取する。試験サンプル中の物質の定量的測定は、血漿中で調節した較正サンプルを用いて、その血漿中で行う。血漿中に存在するタンパク質を、アセトニトリルを用いる沈降により除去する。次いで、それらのサンプルを、逆相カラムを使用するHPLCにより、2300 HTLC システム(Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA)で分画する。HPLCシステムを、ターボイオンスプレーインターフェースを介して、API 3000 Triple Quadropole 質量分析計 (Applied Biosystems, Darmstadt, Germany)と組み合わせる。血漿濃度の時間経過を、確証された動態解析プログラムを使用して分析する。
The half-life of the compounds of the invention can be shown in the following assay:
In order to determine the apparent half-life in vivo, the test substance is dissolved in various formulation compositions (eg plasma, ethanol, DMSO, PEG400, etc.) or a mixture of these solubilizers to male Wistar rats. Administer intravenously. The dosage is in the range of 0.1 to 1 mg / kg. Blood samples are taken at various time points over a period of 26 hours using a catheter or as slaughtered plasma. Quantitative measurements of substances in the test sample are made in the plasma using a calibration sample conditioned in the plasma. Proteins present in the plasma are removed by precipitation with acetonitrile. The samples are then fractionated on a 2300 HTLC system (Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA) by HPLC using a reverse phase column. The HPLC system is combined with an API 3000 Triple Quadropole mass spectrometer (Applied Biosystems, Darmstadt, Germany) via a turbo ion spray interface. The time course of plasma concentration is analyzed using a validated kinetic analysis program.
C.医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germanyより)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。ガイドラインとして、打錠力15kNを打錠に使用する。
C. Exemplary Embodiments of Pharmaceutical Compositions Compounds of the present invention can be converted to pharmaceutical formulations in the following manner:
tablet:
composition:
100 mg of the compound of the invention, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (natural), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablet weight 212 mg. Diameter 8mm, curvature radius 12mm.
Manufacturing:
A mixture of the compound of the invention, lactose and starch is granulated with 5% strength aqueous PVP solution (m / m). The granules are dried and then mixed with magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tableting machine (see above for tablet shape). As a guideline, a tableting force of 15 kN is used for tableting.
経口用懸濁剤:
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMC, USA のキサンタンガム)400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明の化合物の単回用量100mgに等しい。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
Oral suspension:
composition:
1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel (xanthan gum from FMC, USA) and 99 g of water.
10 ml of oral suspension is equivalent to a single dose of 100 mg of a compound of the invention.
Manufacturing:
Rhodigel is suspended in ethanol and the compound of the invention is added to the suspension. Add water with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the Rhodigel swells.
静脈内投与できる液剤:
組成:
本発明の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用水250g。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコール400と共に水に撹拌しながら溶解する。溶液を濾過滅菌(孔直径0.22μm)し、無菌条件下で、加熱滅菌した点滴瓶に分配する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密封する。
Solutions that can be administered intravenously:
composition:
1 mg of the compound of the invention, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for injection.
Manufacturing:
The compound of the present invention is dissolved in polyethylene glycol 400 with stirring. The solution is sterilized by filtration (pore diameter 0.22 μm) and distributed under sterile conditions into heat-sterilized infusion bottles. These are sealed with an infusion stopper and a crimp cap.
Claims (11)
Xは、式
#は、酸素原子への結合点であり、
そして、R2、R3、R4およびR5は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはC1−C6−アルキルアミノカルボニルである)
の基であり、
Yは、フェニルまたはピリジルであり
(ここで、フェニルおよびピリジルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
nは、0、1、2または3の数であり、
R1は、フェニルである
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される)]
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の1つ。 formula
X is the formula
# Is the point of attachment to the oxygen atom,
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4. - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 - alkylaminocarbonyl)
The basis of
Y is phenyl or pyridyl (wherein phenyl and pyridyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoro; , trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C Selected from the group consisting of 6 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl independently of each other),
n is a number 0, 1, 2 or 3;
R 1 is phenyl (wherein phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, tri trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxy Selected from the group consisting of carbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl and C 1 -C 6 -alkylsulfonylamino)]
Or one of its salts, solvates or solvates of salts thereof.
Xが、式
#は、酸素原子への結合点であり、
そして、R2、R3、R4およびR5は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはC1−C6−アルキルアミノカルボニルである)
の基であり、
Yが、フェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される)、
nが、0または1の数であり、
R1が、フェニルである
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニルおよびC1−C6−アルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される)
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の1つ。 Where
X is the formula
# Is the point of attachment to the oxygen atom,
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4. - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 - alkylaminocarbonyl)
The basis of
Y is phenyl (wherein phenyl is optionally substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoro methoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl And C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl selected from each other independently)
n is a number of 0 or 1,
R 1 is phenyl (wherein the phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, tri trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxy Selected independently from the group consisting of carbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl and C 1 -C 6 -alkylsulfonylamino)
A compound according to claim 1, or one of its salts, solvates or solvates of salts.
Xが、式
#は、酸素原子への結合点であり、
そして、R2、R3、R4およびR5は水素である)
の基であり、
Yが、フェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲンおよびC1−C4−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される)、
nが、0または1の数であり、
R1が、フェニルである
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される)
ことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の1つ。 Where
X is the formula
# Is the point of attachment to the oxygen atom,
And R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen)
The basis of
Y is phenyl (wherein phenyl may be substituted by 1 to 2 substituents, wherein the substituents are selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 4 -alkoxy; Selected independently),
n is a number of 0 or 1,
R 1 is phenyl (wherein phenyl is optionally substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are halogen, cyano, trifluoromethyl, methyl, methoxy and methyl Independently selected from the group consisting of sulfonylamino)
A compound according to claim 1 or claim 2, or one of its salts, solvates or solvates of salts.
の化合物を、式
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。 A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1 or a salt, solvate or solvate of a salt thereof,
A compound of the formula
A process comprising reacting with a compound of:
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