JP2009501146A - Method for preparing benzimidazole compound - Google Patents

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Abstract

式Ｉａ−１（式中、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ２及びＲ１０は、本明細書で定義されている通りである）を有するベンズイミダゾールカルボン酸コア構造等の複素環化合物及びこの合成中間体の合成方法が提供される。式Ｉａ−１の化合物及びこの合成中間体は、ベンズイミダゾール誘導体等の複素環式誘導体を調製するために使用することができる。Heterocycle such as a benzimidazole carboxylic acid core structure having the formula Ia-1 wherein Z, X 1 , X 2 , X 5 , R 2 and R 10 are as defined herein Methods of synthesizing compounds and synthetic intermediates thereof are provided. The compound of formula Ia-1 and this synthetic intermediate can be used to prepare heterocyclic derivatives such as benzimidazole derivatives.

Description

本出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる、２００５年６月２３日出願の米国特許仮出願第６０／６９３２７０号の優先権を主張する。   This application claims priority to US Provisional Application No. 60 / 69,270, filed Jun. 23, 2005, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

本発明は、複素環化合物の調製方法に関する。さらに具体的に言えば、本発明は、ベンズイミダゾール誘導体等の薬剤を調製するために使用することのできる化合物の合成に関する。本発明は、さらに、本発明及び本発明の調製方法による複素環化合物の合成中に得られる中間体化合物を含む。   The present invention relates to a method for preparing a heterocyclic compound. More specifically, the present invention relates to the synthesis of compounds that can be used to prepare drugs such as benzimidazole derivatives. The present invention further includes intermediate compounds obtained during the synthesis of the heterocyclic compounds according to the present invention and the process of the present invention.

ベンズイミダゾール誘導体は、癌、ウイルス感染、並びに炎症を含む疾患及び病的状態の治療のための治療法として研究されてきており、米国特許公開第２００３／０２３２８６９号、第２００４／０１１６７１０号、及び第２００３／０２１６４６０号、米国特許第５５２５６２５号、ＷＯ９８／４３９６０、ＷＯ９９／０１４２１、ＷＯ９９／０１４２６、ＷＯ００／４１５０５、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４１９９４、ＷＯ００／４２０２２、ＷＯ００／４２０２９、ＷＯ００／６８２０１、ＷＯ０１／６８６１９、ＷＯ０２／０６２１３、ＷＯ０３／０７７９１４、及びＷＯ０３／０７７８５５を含めて、過去数年間に多数の特許及び文献が開示されている。   Benzimidazole derivatives have been studied as therapeutics for the treatment of diseases and pathological conditions including cancer, viral infections, and inflammation, and are described in U.S. Patent Publication Nos. 2003/0232869, 2004/0116710, and 2003/0216460, U.S. Pat.No. 5,525,625, WO98 / 43960, WO99 / 01421, WO99 / 01426, WO00 / 41505, WO00 / 4002, WO00 / 4003, WO00 / 41994, WO00 / 42022, WO00 / 42029, WO00 / 68201 Numerous patents and references have been disclosed over the past few years, including WO 01/68619, WO 02/06213, WO 03/077914, and WO 03/0777855.

特に、ＷＯ０３／０７７９１４は、スキーム１で例示される様な１１の直線工程で、２，３，４−トリフルオロ安息香酸からベンズイミダゾール誘導体１１のナトリウム塩の合成を記載している。この経路は、工程の数が非常に長いだけではなく、製造規模で行うには有害になり得る多数の化学変換を含み、及び／又は最終的な活性薬剤成分（ＡＰＩ）において許容されない副生成物の水準を生み出す。工業的適用に適する方法としては、（ｉ）大規模で行い易く、（ｉｉ）環境への影響が少なく（例えば、必要な原料物質の量及び／又は生み出される廃棄物の量に関して）、（ｉｉｉ）安全（例えば、毒性廃棄物を生成しない低毒性の材料の使用）、及び（ｉｖ）できる限り低コスト（例えば、より高い収率及びより集中的合成であることによる）であるべきことは当業者の理解するところである。   In particular, WO 03/077914 describes the synthesis of the sodium salt of benzimidazole derivative 11 from 2,3,4-trifluorobenzoic acid in 11 linear steps as illustrated in Scheme 1. This route not only has a very long number of steps, but also includes a number of chemical transformations that can be detrimental to perform on a manufacturing scale, and / or unacceptable by-products in the final active pharmaceutical ingredient (API) To create a standard of Methods suitable for industrial applications include: (i) easy to perform on a large scale, (ii) little impact on the environment (eg with respect to the amount of raw materials required and / or the amount of waste produced), (iii) It should be safe (eg, use of low toxicity materials that do not produce toxic waste) and (iv) be as low cost as possible (eg, due to higher yields and more intensive synthesis). This is what the contractor understands.

ベンズイミダゾール等の複素環化合物は治療法として潜在的に有用であるので、大規模製造にとってより受け入れ易く又は適したベンズイミダゾール誘導体の製造のためのさらに有効な合成経路に対する継続的な要求が存在する。

Figure 2009501146
Since heterocyclic compounds such as benzimidazole are potentially useful as therapeutics, there is a continuing need for more effective synthetic routes for the production of benzimidazole derivatives that are more acceptable or suitable for large-scale production. .
Figure 2009501146

一般に、本発明は、ベンズイミダゾール誘導体等の治療化合物の製造にとって有用な、複素環化合物及びこの合成中間体を調製する方法を提供する。   In general, the present invention provides heterocyclic compounds and methods for preparing the synthetic intermediates useful for the manufacture of therapeutic compounds such as benzimidazole derivatives.

本発明の１つの態様によれば、一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２及びＩｃ−１

Figure 2009501146

［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は、例えば、加水分解により前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２及びＲ２ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、式Ｉｃ−１に対しては、Ｒ２は水素ではなく、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアジドから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物及びこれらの合成中間体、並びにこれらの塩及び溶媒和物の調製のための方法が提供される。 According to one aspect of the present invention, the compounds of the general formulas Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 and Ic-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or, for example, a moiety that can be converted to any one of the Z groups by hydrolysis;
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 and R 2b are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C Optionally substituted with one or more groups independently selected from 2 -C 4 alkynyl) and for formula Ic-1, R 2 is not hydrogen,
X 1 and X 2 are independently hydrogen, F, Cl, Br, I, OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cyclo Alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl and C 1 -C 10 thioalkyl wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties are oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and azide)
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl, aryl Independently selected from alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are bonded form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle] and their synthetic intermediates, and salts and solvents thereof A method is provided for the preparation of the sum.

さらに具体的に言えば、本発明の一実施形態は、式Ｉａ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法１として参照される方法であり、前記方法が、
式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルであり、Ｚ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、２当量以上の（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬で処理して式ＶＩ−１１の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、（ｉｖ）２当量以上の金属アジドで、場合により高温で及び／又は加圧下で処理して式ＶＩ−１２
Figure 2009501146
（式中、Ｘ５、Ｒ２及びＺは、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＺは、本明細書で定義されている通りであり、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−１のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩａ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書で定義されている通りであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−１の化合物を得る工程を含む方法を提供する。 More specifically, one embodiment of the present invention is a compound of formula Ia-1
Figure 2009501146
(Wherein Z, R 2 , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein) and an N-3 benzimidazole compound represented by And the method referred to herein as Method 1 for the preparation of salts and solvates thereof,
formula
Figure 2009501146
Wherein X 3 and X 4 are independently F, Cl, Br, I, or a sulfonate ester, and Z and X 5 are as defined herein. Nitration to formula II
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein X 3 , X 4 , X 5 and Z are as defined herein;
The compound of formula II, optionally at elevated temperature and / or under pressure, (i) a reagent containing or generating 2 equivalents or more of ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (Iii) a step of obtaining a compound of formula VI-11 by treatment with a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine, or the compound of formula II (iv) with 2 equivalents or more of a metal azide, optionally at elevated temperature And / or treatment under pressure to formula VI-12
Figure 2009501146
Wherein X 5 , R 2 and Z are as defined herein, R 2a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 Alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 , —C (O) NR 6 R 7 , —OR 1 or —NHR 1 (where said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, one or more selected from the C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl independently A compound of the following formula: optionally substituted with a group of
Reduction of the compound of Formula VI-11 or VI-12 to give Formula VIIa-1
Figure 2009501146
Wherein X 5 , R 2 , R 2a and Z are as defined herein, wherein A in formula VI-11 or VI-12 is —NH-benzyl, —NHOR 1 , — When NNHHR 1 or N 3 , R 2 and R 2a of formula VIIa-1 are hydrogen)
When R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIa-1 is cyclized to give formula VIIIa-1
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2 , R 2a , R 10 and X 5 are as defined herein, and when R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIIa -1 is a compound of formula
Figure 2009501146
Wherein X 1 and X 2 are as defined herein, and X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate. , -B a reagent having a (oR 8) 2, -BF 3 or -Bi (R 1) is 2), optionally in the (i) high temperature and in the presence of a base optionally, or (ii) a metal There is provided a process comprising the step of coupling in the presence of a system catalyst and a base to obtain the compound of formula Ia-1.

方法１の特定の実施形態では、式Ｉａ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であり、前記方法が、
ｉ）式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルであり、Ｘ５は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
ｉｉ）式ＩＩの化合物を、式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物と反応させて、式
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）を有する相当するエステルを形成する工程、
ｉｉｉ）工程（ｉｉ）からの前記エステルを、アンモニアを発生する試薬の２当量以上と反応させて、式ＶＩ−１１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を形成する工程、
ｉｖ）前記式ＶＩ−１１の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
ｖ）前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩａ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
ｖｉ）前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書で定義されている通りであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬とカップリングさせて、前記式Ｉａ−１の化合物を得る工程を含む方法が提供される。 In certain embodiments of Method 1, Formula Ia-1
Figure 2009501146
Wherein Z is —C (═O) OR 1 , R 1 is C 1 -C 10 alkyl, and R 2 , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are defined herein. And the salts and solvates thereof, the method comprising the steps of:
i) Formula
Figure 2009501146
Wherein X 3 and X 4 are independently F, Cl, Br, I, or a sulfonate ester, and X 5 is as defined herein. Formula II
Figure 2009501146
Obtaining a compound of formula (wherein X 3 , X 4 and X 5 are as defined herein),
ii) reacting a compound of formula II with a compound of formula R 1 OH, wherein R 1 is C 1 -C 10 alkyl;
Figure 2009501146
Forming a corresponding ester having: wherein R 1 is C 1 -C 10 alkyl and X 3 , X 4 and X 5 are as defined herein.
iii) reacting the ester from step (ii) with 2 equivalents or more of a reagent generating ammonia to give a compound of formula VI-11
Figure 2009501146
Forming a compound of: wherein R 2a is hydrogen, R 1 is C 1 -C 10 alkyl, and R 2 and X 5 are as defined herein;
iv) reducing said compound of formula VI-11 to give formula VIIa-1
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein R 2a is hydrogen, R 1 is C 1 -C 10 alkyl, and R 2 and X 5 are as defined herein;
v) Cyclization of the compound of formula VIIa-1 to form formula VIIIa-1
Figure 2009501146
Obtaining a compound of the formula: wherein R 2a is hydrogen, R 1 is C 1 -C 10 alkyl, and R 2 , R 10 and X 5 are as defined herein. And vi) said compound of formula VIIIa-1 is
Figure 2009501146
Wherein X 1 and X 2 are as defined herein, and X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate. And -B (OR 8 ) 2 , -BF 3 or -Bi (R 1 ) 2 ) to provide a method comprising obtaining the compound of Formula Ia-1.

この方法のカップリング段階は、場合により、ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で又はｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下で行われる。   The coupling step of this process is optionally performed i) at an elevated temperature and optionally in the presence of a base or ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base.

方法１のその他の特別の実施形態では、式Ｉａ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であり、前記方法が、
式ＶＩＩＩａ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物を、式Ｘ
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書で定義されている通りであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（Ｏ−Ｒ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、適当な金属系触媒及び塩基の存在下で適当な溶剤中でカップリングさせる工程を含む、方法が提供される。 In other special embodiments of Method 1, Formula Ia-1
Figure 2009501146
(Wherein R 1 , R 2 , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein) and a method for the preparation of salts and solvates thereof The method comprises:
Formula VIIIa-1
Figure 2009501146
Wherein R 2a is hydrogen, a compound of formula X
Figure 2009501146
Wherein X 1 and X 2 are as defined herein, and X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate. , -B (O-R 8 ) 2 , -BF 3 or -Bi (R 1 ) 2 ) and a coupling in a suitable solvent in the presence of a suitable metal catalyst and base. A method is provided comprising:

一実施形態では、式Ｘの試薬は、式

Figure 2009501146

（式中、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はアルキル又はハロゲンであり、Ｘ６はヨードである）を有する。 In one embodiment, the reagent of formula X has the formula
Figure 2009501146
Wherein X 1 is Br, X 2 is alkyl or halogen, and X 6 is iodo.

一実施形態では、式Ｉａ−１の化合物は、そのエステル化形態（すなわち、ＺがＣＯＯＲ１である）として単離される。その他の実施形態では、エステル基ＣＯＯＲ１は加水分解され、化合物は遊離酸（ＺがＣＯＯＨである）又はこの塩、例えば、ナトリウム塩として単離される。 In one embodiment, the compound of formula Ia-1 is isolated as its esterified form (ie, Z is COOR 1 ). In other embodiments, the ester group COOR 1 is hydrolyzed and the compound is isolated as the free acid (Z is COOH) or a salt thereof, eg, a sodium salt.

その他の実施形態では、本発明は、式Ｉａ−２

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法２として参照される方法であり、前記方法が、
式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、２当量以上の（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬で処理して式ＶＩ−１１（ここで、Ｒ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、（ｉｖ）２当量以上の金属アジドで処理して式ＶＩ−１２
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を、式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物と、場合により前記式Ｒ１ＯＨを有する化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式Ｖａ−１１又は式Ｖａ−１２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、式Ｖａ−１１又はＶａ−１２のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−２のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−２の化合物を環化して、式ＶＩＩＩａ−２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩａ−２の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−２の化合物を得る工程を含む方法を提供する。 In other embodiments, the present invention provides compounds of formula Ia-2
Figure 2009501146
(Wherein R 1 , R 2 , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein) and an N-3 benzimidazole compound represented by And a method referred to herein as Method 2 for preparing the salts and solvates, said method comprising:
formula
Figure 2009501146
Wherein a compound having formula (II), wherein X 3 , X 4 , X 5 and Z are as defined herein, is nitrated to yield a compound of formula II
Figure 2009501146
Obtaining a compound of the formula: wherein Z, X 3 , X 4 and X 5 are as defined herein;
The compound of formula II, optionally at elevated temperature and / or under pressure, (i) a reagent containing or generating 2 equivalents or more of ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (Iii) obtaining a compound of formula VI-11 (wherein R 2a is as defined herein) by treatment with a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine, or a compound of the above formula A compound of formula II-12 is treated with (iv) 2 equivalents or more of a metal azide, optionally at elevated temperature and / or under pressure.
Figure 2009501146
Obtaining a compound of (wherein Z, X 5 , R 2 and R 2a are as defined herein),
The compound of formula VI-11 or VI-12 is replaced with a compound having the formula R 1 OH, where R 1 is as defined herein, and optionally the formula R 1 OH. Reaction in the presence of an activator that activates the Z group for reaction with the compound having formula Va-11 or formula Va-12
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein R 1 , R 2 , R 2a and X 5 are as defined herein;
The compound of formula Va-11 or Va-12 is reduced to give formula VIIa-2
Figure 2009501146
Wherein R 1 , R 2 , R 2a and X 5 are as defined herein, wherein A in formula Va-11 or Va-12 is —NH-benzyl, —NHOR 1 , Obtaining a compound of formula VIIa-2 where R 2 and R 2a are hydrogen when -NHNHR 1 or N 3 ,
When R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIa-2 is cyclized to give formula VIIIa-2
Figure 2009501146
Wherein R 1 , R 2 , R 2a , R 10 and X 5 are as defined herein, and when R 2a is hydrogen, the above formula A compound of formula VIIIa-2
Figure 2009501146
(Wherein X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein) and optionally (i) at an elevated temperature and optionally in the presence of a base, or ( ii) providing a process comprising coupling in the presence of a metal-based catalyst and a base to obtain the compound of formula Ia-2;

本発明のなおその他の実施形態は、式Ｉｂ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法３として参照される方法であり、前記方法が、
式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能とする条件下で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて式ＩＩＩ−１１の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能とする条件下で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて式ＩＩＩ−１２
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて式Ｖｂ−１１（ここで、Ｂは−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、場合により高温で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて、式Ｖｂ−１２（ここで、ＢはＮ３であり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
前記式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２のＡ及び／又はＢが、−ＮＨ−ベンジル、Ｎ３、−ＮＨＯＲ１若しくは−ＮＨＮＨＲ１である場合は、式ＶＩＩｂ−１のそれぞれにＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｃは水素である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ｃが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｂ−１の化合物を得る工程を含む方法を提供する。 Yet another embodiment of the present invention is the compound of formula Ib-1
Figure 2009501146
(Wherein Z, R 2b , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein) and an N-3 benzimidazole compound represented by And the method referred to herein as Method 3 for preparing the salts and solvates, said method comprising:
formula
Figure 2009501146
Wherein a compound having formula (II), wherein X 3 , X 4 , X 5 and Z are as defined herein, is nitrated to yield a compound of formula II
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein X 3 , X 4 , X 5 and Z are as defined herein;
Said compound of formula II, under conditions that allow the selective replacement of X 4, (i) or generated reagent comprises ammonia, (ii) primary non aromatic amine or secondary amine or ( iii) reacting with a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine to give a compound of formula III-11, or the compound of formula II under conditions that allow selective substitution of X 4 (iv ) Reaction with a metal azide to give a compound of formula III-12
Figure 2009501146
Obtaining a compound of (wherein X 3 , X 5 , R 2 , R 2a and Z are as defined herein),
The compound of formula III-11 or III-12, optionally at elevated temperature, (i) a reagent containing or generating ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (iii) after Reacting with a reagent supplying a group capable of being converted to an amine to obtain a compound of formula Vb-11, wherein B is —NR 2b R 2c and A is —NR 2 R 2a or N 3 ; Alternatively, said compound of formula III-11 or III-12 is reacted with (iv) a metal azide, optionally at elevated temperature, to obtain a compound of formula Vb-12 (where B is N 3 and A is —NR 2 R 2a or N 3 )
Figure 2009501146
Wherein Z, X 5 , R 2 , R 2a , and R 2b are as defined herein, R 2c is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkyl aryl silyl, -COR 6, -C (O) oR 6, -C (O) NR 6 R 7, -OR 1 or -NHR 1 (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, independently from C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Obtaining a compound)), optionally substituted with one or more selected groups,
The compound of formula Vb-11 or Vb-12 is reduced to give formula VIIb-1
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and X 5 are as defined herein, and A and / or B of formula Vb-11 or Vb-12 are -NH- benzyl, N 3, if a -NHOR 1 or -NHNHR 1, R 2 and R 2a and / or R 2b and R 2c each of formula VIIb-1 is to obtain a compound of a hydrogen) ,
When R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIb-1 is cyclized to give formula VIIIb-1
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2b , R 2c , R 10 and X 5 are as defined herein, and when R 2c is hydrogen, the compound of formula VIIIb -1 is a compound of formula
Figure 2009501146
(Wherein X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein) and optionally (i) at an elevated temperature and optionally in the presence of a base, or ( ii) providing a process comprising coupling in the presence of a metal-based catalyst and a base to obtain the compound of formula Ib-1.

その他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ−２

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法４として参照される方法であり、前記方法が、
式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能とする条件下で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて式ＩＩＩ−１１の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能とする条件下で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて式ＩＩＩ−１２
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ３及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物と、場合により前記式Ｒ１ＯＨの化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ３及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物を、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて式Ｖｂ−２１（ここで、Ｂは−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、場合により高温で反応させて、式Ｖｂ−２２（ここで、ＢはＮ３であり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２のＡ及び／又はＢが、−ＮＨ−ベンジル、Ｎ３、−ＮＨＯＲ１若しくは−ＮＨＮＨＲ１である場合は、式ＶＩＩｂ−２のそれぞれにＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｃは水素である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−２の化合物を環化して、式ＶＩＩＩｂ−２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ｃが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩｂ−２の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｂ−２の化合物を得る工程を含む方法を提供する。 In other embodiments, the present invention provides compounds of formula Ib-2
Figure 2009501146
(Wherein R 1 , R 2b , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein) and an N-3 benzimidazole compound represented by And a method referred to herein as Method 4 for preparing the salts and solvates, said method comprising:
formula
Figure 2009501146
Wherein a compound having formula (II), wherein X 3 , X 4 , X 5 and Z are as defined herein, is nitrated to yield a compound of formula II
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein X 3 , X 4 , X 5 and Z are as defined herein;
Said compound of formula II, under conditions that allow the selective replacement of X 4, (i) or generated reagent comprises ammonia, (ii) primary non aromatic amine or secondary amine or ( iii) reacting with a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine to give a compound of formula III-11, or the compound of formula II under conditions that allow selective substitution of X 4 (iv ) Reaction with a metal azide to give a compound of formula III-12
Figure 2009501146
Obtaining a compound of the formula: wherein Z, R 2 , R 2a , X 3 and X 5 are as defined herein;
Said compound of formula III-11 or III-12 is combined with a compound having formula R 1 OH, wherein R 1 is as defined herein, and optionally of formula R 1 OH Reacting in the presence of an activating agent which activates the Z group for reaction with the compound, to give a compound of formula IV-21 or IV-22
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein R 1 , R 2 , R 2a , X 3 and X 5 are as defined herein;
The compound of formula IV-21 or IV-22, optionally at elevated temperature, (i) a reagent containing or generating ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (iii) Reacting with a reagent supplying a group capable of conversion to an amine to obtain a compound of formula Vb-21, wherein B is —NR 2b R 2c and A is —NR 2 R 2a or N 3 ; Alternatively, the compound of formula IV-21 or IV-22 is reacted with (iv) a metal azide, optionally at elevated temperature, to obtain a compound of formula Vb-22 (where B is N 3 and A is —NR 2 R 2a or N 3 )
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein R 1 , R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and X 5 are as defined herein,
The compound of formula Vb-21 or Vb-22 is reduced to give formula VIIb-2
Figure 2009501146
Wherein R 1 , R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and X 5 are as defined herein, and A and / or B of formula Vb-21 or Vb-22 are , —NH-benzyl, N 3 , —NHOR 1 or —NHNHR 1 , R 2 and R 2a and / or R 2b and R 2c are each hydrogen in formula VIIb-2) Process,
When R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIb-2 is cyclized to give formula VIIIb-2
Figure 2009501146
Wherein R 1 , R 2b , R 2c , R 10 and X 5 are as defined herein, and when R 2c is hydrogen, the above formula The compound of VIIIb-2 has the formula
Figure 2009501146
Wherein X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein, and optionally (i) at an elevated temperature and optionally in the presence of a base, or ( ii) providing a process comprising coupling in the presence of a metal-based catalyst and a base to obtain the compound of formula Ib-2;

本発明のなおその他の実施形態は、式Ｉｃ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−１ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法５として参照される方法であり、前記方法が、
方法３で記載された様に調製された式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２は水素ではなく、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を環化して、式ＸＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２は水素ではない）の化合物を得る工程、及び
前記式ＸＩｂ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｃ−１の化合物を得る工程を含む方法を提供する。 Yet another embodiment of the present invention is a compound of formula Ic-1
Figure 2009501146
(Wherein Z, R 2b , X 1 , X 2 and X 5 are as defined in this specification) And a method referred to herein as Method 5, for preparing a solvate, said method comprising:
Formula VIIb-1 prepared as described in Method 3
Figure 2009501146
Cyclization of a compound of formula XIb-1 wherein R 2 is not hydrogen and Z, R 2a , R 2b , R 2c and X 5 are as defined herein.
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2b , R 2c , R 10 and X 5 are as defined herein, and R 2 is not hydrogen, and a compound of formula XIb-1 A compound of the formula
Figure 2009501146
(Wherein X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein) and optionally (i) at an elevated temperature and optionally in the presence of a base, or ( ii) providing a process comprising coupling in the presence of a metal-based catalyst and a base to obtain the compound of formula Ic-1.

上述の方法１〜５のいずれかで、ベンズイミダゾールコア構造を得るために、式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２、ＶＩＩｂ−１又はＶＩＩｂ−２の化合物を環化する工程は、幾つかの方法で行うことができる。幾つかの環化方法、すなわち、方法Ａ〜Ｅは、説明を容易にするために式ＶＩＩｂ−１の化合物の酸化に関して一般に以下で記載されるが、方法Ａ〜Ｅは、式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２及びＶＩＩｂ−２の化合物の環化にも等しく適用するものであることが理解されるべきである。環化方法は、使用される試薬及び式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２、ＶＩＩｂ−１及びＶＩＩｂ−２の化合物上の置換基によってＮ−３ベンズイミダゾール誘導体又はＮ−１ベンズイミダゾール誘導体を得る。   The cyclization of a compound of formula VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 or VIIb-2 to obtain a benzimidazole core structure in any of the methods 1-5 described above can be accomplished in several ways. It can be carried out. Several cyclization methods, namely methods A to E, are generally described below for the oxidation of compounds of formula VIIb-1 for ease of illustration, but methods A to E are of formula VIIa-1, It should be understood that it applies equally to the cyclization of the compounds of VIIa-2 and VIIb-2. The cyclization method gives N-3 benzimidazole derivatives or N-1 benzimidazole derivatives depending on the reagents used and substituents on the compounds of formulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 and VIIb-2.

方法Ａ：方法Ａにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物は、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体での処理による「ワンポット」方法で、式ＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０は水素である）で表される相当するベンズイミダゾールに環化することができる。次いで、式ＶＩＩＩｂ−１の化合物は、以下で詳細に説明される様に、式Ｉｂの化合物に持って行くことができる。 Method A: According to Method A, a compound of formula VIIb-1, wherein R 2 and R 2a are hydrogen, is (i) optionally in the presence of additional acid, or (ii) in the presence of acid. Can be cyclized to the corresponding benzimidazole of formula VIIIb-1 (wherein R 10 is hydrogen) in a “one-pot” manner by treatment with a formic acid derivative. The compound of formula VIIIb-1 can then be taken to the compound of formula Ib as described in detail below.

方法Ｂ：方法Ｂにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物は、式ＸＩｂ−１で表される中間体Ｎ−１ベンズイミダゾール化合物を得るために、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体、又は（ｉｉｉ）酸の存在下でホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体での処理による複数工程方法で、式ＶＩＩＩｂ−１で表される相当するＮ−３ベンズイミダゾールに環化することができる。次いで、式ＸＩｂ−１の化合物は、Ｎ−３位をアルキル化し、次いで、Ｎ−１位におけるＲ２基の除去により式Ｉｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール誘導体に持って行くことができる。 Method B: According to Method B, the compound of formula VIIb-1 (wherein R 2a is hydrogen and R 2 is not hydrogen) is converted to an intermediate N-1 benzimidazole compound of formula XIb-1 In a multi-step process by treatment with (i) formic acid, optionally in the presence of further acids, (ii) formic acid derivatives in the presence of acids, or (iii) formaldehyde or formaldehyde derivatives in the presence of acids, It can be cyclized to the corresponding N-3 benzimidazole represented by Formula VIIIb-1. The compound of formula XIb-1 can then be alkylated at the N-3 position and then taken to the N-3 benzimidazole derivative of formula Ib-1 by removal of the R 2 group at the N-1 position.

方法Ｃ：方法Ｃにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物は、酸の存在下で、２当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体での処理による「ワンポット」方法で、式ＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０はメチルである）で表される相当するＮ−３ベンズイミダゾールに環化することができる。次いで、式ＶＩＩＩｂ−１の化合物は、以下で詳細に説明される様に、式Ｉｂ−１により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物に持って行くことができる。 Method C: According to Method C, compounds of formula VIIb-1 where R 2 and R 2a are hydrogen are “one pot” by treatment with 2 equivalents or more of formaldehyde or formaldehyde derivatives in the presence of acid. The method can be cyclized to the corresponding N-3 benzimidazole of formula VIIIb-1 (wherein R 10 is methyl). The compound of formula VIIIb-1 can then be taken to the N-3 benzimidazole compound represented by formula Ib-1 as described in detail below.

方法Ｄ：方法Ｄにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物は、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１

Figure 2009501146

の化合物を適当なアシル化剤と反応させて、式ＩＸｂ
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘｂ
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
（ｃ）前記式Ｘｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を得る工程を含む、段階的方法により式ＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）により表される相当するベンズイミダゾールに環化することができる。或いは、方法Ｄのその他の実施形態により、式Ｘｂの化合物は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物と式Ｒ１０ａＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の離脱基である）のアルキル化剤との反応により得られてもよい。 Method D: According to Method D, the compound of formula VIIb-1 where R 2 and R 2a are hydrogen is
(A) Formula VIIb-1
Figure 2009501146
Is reacted with a suitable acylating agent to give a compound of formula IXb
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2 , R 2a and X 5 are as defined herein, R 10a is H, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein the alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, One or more independently selected from C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, -NR 6 R 7 and -OR 8 A compound of the following formula: optionally substituted with a group of
(B) reducing the amide group of the compound of formula IXb to form formula Xb
Figure 2009501146
(Wherein Z, R 2 , R 2a , R 10a and X 5 are as defined herein), and (c) the compound of formula Xb (i ) Optionally by reaction with formic acid in the presence of a further acid or (ii) a formic acid derivative in the presence of an acid to give the compound of formula VIIIb-1 In which R 10 is not hydrogen) can be cyclized to the corresponding benzimidazole. Alternatively, according to another embodiment of Method D, the compound of formula Xb is a compound of formula VIIb-1 and the formula R 10a CH 2 L (where L is Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.) Which may be obtained by reaction with an alkylating agent.

方法Ｅ：方法Ｅにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物は、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１

Figure 2009501146

の化合物を適当なアシル化剤と反応させて、式ＩＸｂ
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘｂ
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
（ｃ）前記式Ｘｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、前記式ＸＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２基を除去して、式Ｉｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得る工程を含む段階的方法により式ＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）の相当するベンズイミダゾール化合物に環化することができる。或いは、方法Ｅのその他の実施形態により、式Ｘｂの化合物は、式ＶＩＩｂ−１の化合物と式Ｒ１０ａＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の離脱基である）のアルキル化剤との反応により得られてもよい。 Method E: According to Method E, the compound of formula VIIb-1 wherein R 2a is hydrogen and R 2 is not hydrogen
(A) Formula VIIb-1
Figure 2009501146
Is reacted with a suitable acylating agent to give a compound of formula IXb
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2 , R 2a and X 5 are as defined herein, R 10a is H, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein the alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, One or more independently selected from C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, -NR 6 R 7 and -OR 8 A compound of the following formula: optionally substituted with a group of
(B) reducing the amide group of the compound of formula IXb to form formula Xb
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein Z, R 2 , R 2a , R 2b , R 2c , R 10a and X 5 are as defined herein,
(C) reacting said compound of formula Xb with (i) formic acid, optionally in the presence of a further acid, or (ii) a formic acid derivative in the presence of an acid, said formula XIIb-1
Figure 2009501146
Obtaining a compound of formula (wherein Z, R 2 , R 2b , R 2c , R 10a and X 5 are as defined herein), and removing the R 2 group to produce a compound of formula Cyclization to the corresponding benzimidazole compound of formula VIIIb-1 (where R 10 is not hydrogen) can be accomplished by a stepwise process comprising obtaining an N-3 benzimidazole compound of Ib-1. Alternatively, according to another embodiment of Method E, the compound of formula Xb is a compound of formula VIIb-1 and formula R 10a CH 2 L, where L is Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc. It may be obtained by reaction with an alkylating agent (which is a leaving group).

さらなる態様では、本発明は、式ＩＩＩ、Ｖａ−１、Ｖｂ−１、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１及びＸＩｂ−１の化合物、並びにこれらの塩及び溶媒和物を提供する。式ＩＩＩ、Ｖａ−１、Ｖｂ−１、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１及びＸＩｂ−１を有する化合物は、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、ピラジン、及びピペラジンを含むがこれらに限定されない複素環化合物の合成のために有用である。   In a further aspect, the present invention provides compounds of Formula III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, and XIb-1, and salts and solvates thereof. provide. Compounds having the formula III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 and XIb-1 include benzimidazole, benzimidazolone, pyrazine, and piperazine It is useful for the synthesis of heterocyclic compounds not limited to.

本発明のさらなる利点及び新規な特徴は以下の説明において一部示され、そして一部は、以下の明細書の考察により当業者に明らかとなり、又は本発明の実施により確認することができる。本発明の利点は、詳細な説明及び添付の特許請求の範囲において特に指摘されている手段、組合せ、組成物、及び方法によって実現し且つ達成することができる。   Additional advantages and novel features of the present invention will be set forth in part in the description which follows, and in part will be apparent to those skilled in the art upon consideration of the following specification or may be identified by practice of the invention. The advantages of the invention may be realized and attained by means of the instrumentalities, combinations, compositions, and methods particularly pointed out in the detailed description and appended claims.

本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の原理を説明するのに役立つ記述と一緒に、本発明の非制限的実施形態を例示する。   The accompanying drawings, which are incorporated in and form a part of this specification, illustrate non-limiting embodiments of the invention together with descriptions that serve to explain the principles of the invention.

本発明の一態様は、一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２及びＩｃ−１

Figure 2009501146

［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は、例えば、加水分解により前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、式Ｉｃ−１に対しては、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル又はＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアジドから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物及びこれらの合成中間体、並びにこれらの塩及び溶媒和物の調製方法を提供する。 One aspect of the invention is a compound of general formulas Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 and Ic-1.
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or, for example, a moiety that can be converted to any one of the Z groups by hydrolysis;
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or -C (O) NR 6 R 7 ( wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Optionally substituted with one or more independently selected groups), for formula Ic-1, R 2 is not hydrogen,
R 2b is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or -C (O) NR 6 R 7 ( wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Optionally substituted with one or more independently selected groups),
X 1 and X 2 are independently hydrogen, F, Cl, Br, I, OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cyclo Alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl or C 1 -C 10 thioalkyl where the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties are oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and azide)
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl, aryl Independently selected from alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are bonded form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle] and their synthetic intermediates, and salts and solvents thereof A method for preparing a Japanese product is provided.

一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を調製するための方法は、幾つかの方法で行うことができる。４つの方法、すなわち、方法１〜４は、図１〜４でそれぞれに示され、以下で説明される。方法５は、式Ｉｃ−１により表されるＮ−１ベンズイミダゾール誘導体の合成を説明する。   The method for preparing N-3 benzimidazole compounds of general formulas Ia-1, Ia-2, Ib-1 and Ib-2 can be carried out in several ways. Four methods, namely methods 1-4, are shown respectively in FIGS. 1-4 and described below. Method 5 illustrates the synthesis of the N-1 benzimidazole derivative represented by Formula Ic-1.

方法１〜５のある実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。ある実施形態では、Ｒ８は、場合によりＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨである。 In certain embodiments of Methods 1-5, Z is —C (═O) NR 6 R 7 . In certain embodiments, R 6 is OR 8 and R 7 is H. In certain embodiments, R 8 is optionally OH, O-a C 1 -C 10 alkyl substituted with - - (alkenyl C 1 ~C 10) (C 1 ~C 6 alkyl) or -O-. In certain embodiments, R 8 is — (CH 2 ) 2 —OH. In certain embodiments, Z is —C (═O) NH (CH 2 ) 2 —OH.

方法１〜５のある実施形態では、ＺはＣＯＯＲ１である。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。 In certain embodiments of Methods 1-5, Z is COOR 1 . In certain embodiments, R 1 is C 1 -C 10 alkyl. In certain embodiments, R 1 is methyl.

方法１〜５のある実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。 In certain embodiments of Methods 1-5, X 5 is halogen. In certain embodiments, X 5 is F.

方法１〜５のある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｘ６はハロゲンである。その他の実施形態では、Ｘ２はアルキルである。ある実施形態では、Ｘ１はＢｒである。ある実施形態では、Ｘ２はＣｌである。ある実施形態では、Ｘ６はヨードである。 In certain embodiments of Methods 1-5, X 1 and X 2 are H or halogen and X 6 is halogen. In other embodiments, X 2 is alkyl. In certain embodiments, X 1 is Br. In certain embodiments, X 2 is Cl. In certain embodiments, X 6 is iodo.

方法１〜５のある実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。 In certain embodiments of Methods 1-5, R 10 is C 1 -C 10 alkyl. In certain embodiments, R 10 is methyl.

方法１〜５のその他の実施形態では、Ｒ２及びＲ２ｂは水素である。 In other embodiments of Methods 1-5, R 2 and R 2b are hydrogen.

ある実施形態では、方法１〜５は、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２及びＩｃ−１（式中、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｘ５はハロゲンであり、Ｘ１及びＸ２は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物の調製方法を提供する。ある実施形態では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ７はＨであり、Ｘ５はＦであり、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ１０はメチルである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であり、Ｘ５はＦであり、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ１０はメチルである。 In certain embodiments, Methods 1-5 are Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 and Ic-1, wherein Z is —C (═O) NR 6 R 7 and X 5 is a halogen, X 1 and X 2 are H or halogen, and R 10 is C 1 -C 10 alkyl). In certain embodiments, R 6 is OR 8 , R 7 is H, X 5 is F, X 2 is Cl, and R 10 is methyl. In certain embodiments, Z is —C (═O) NH— (CH 2 CH 2 OH), X 5 is F, X 2 is Cl, and R 10 is methyl.

ある実施形態では、方法１〜５は、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２及びＩｃ−１（式中、ＺはＣＯＯＲ１であり、Ｘ５はハロゲンであり、Ｘ１及びＸ２は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物の調製方法を提供する。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｘ５はＦであり、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ１０はメチルである。特定の実施形態では、ＺはＣＯＯＣＨ２であり、Ｘ５はＦであり、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ１０はメチルである。 In certain embodiments, Methods 1-5 include Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2, and Ic-1, wherein Z is COOR 1 , X 5 is halogen, and X 1 And X 2 is H or halogen, and R 10 is C 1 -C 10 alkyl). In certain embodiments, R 1 is C 1 -C 10 alkyl, X 5 is F, X 2 is Cl, and R 10 is methyl. In certain embodiments, Z is COOCH 2, X 5 is F, X 2 is Cl, R 10 is methyl.

方法１：本発明の一実施形態は、式Ｉａ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２及びＲ１０は、本明細書で定義されている通りであり、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は、例えば、加水分解により前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分である）の化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法１として参照され、図１で図式的に示される方法を提供する。加水分解により、定義されたＺ基に変換できる部分の例としては、式Ｃ（ＯＲ１）３を有するオルトエステル及び式ＣＨ（ＯＲ１）２を有するアセタールが挙げられるがこれらに限定されない。 Method 1: One embodiment of the present invention is a compound of formula Ia-1
Figure 2009501146
Wherein X 1 , X 2 , X 3 , R 2 and R 10 are as defined herein, Z is —C (═O) OR 1 , —C (═O) NR 6 R 7 , CN, —C (═O) H, or
Figure 2009501146
Or a synthetic intermediate thereof, and salts and solvates thereof, for example, which are moieties that can be converted to any one of the Z groups by hydrolysis, for example. Reference is now made to Method 1 and the method schematically shown in FIG. 1 is provided. Examples of moieties that can be converted to a defined Z group by hydrolysis include, but are not limited to, orthoesters having the formula C (OR 1 ) 3 and acetals having the formula CH (OR 1 ) 2 .

さらに具体的に言えば、方法１は、式

Figure 2009501146

（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート若しくはｐ−トルエンスルホネート等であってこれらに限定されないスルホネートエステルであり、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程を含む。式ＩＩの化合物の一実施形態では、Ｘ３、Ｘ４及びはＦである。 More specifically, Method 1 can be represented by the formula
Figure 2009501146
(Wherein X 3 and X 4 are independently sulfonate esters such as, but not limited to, F, Cl, Br, I, or trifluoromethanesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like; Nitration of a compound having X 5 and Z is as defined herein) to give a compound of formula II
Figure 2009501146
Wherein X 3 , X 4 and X 5 are as defined herein, comprising the step of obtaining a compound of: In one embodiment of the compound of formula II, X 3 , X 4 and F are F.

当業者に良く知られているニトロ化反応条件は、濃硫酸等の活性化剤の存在下で、芳香族系と硝酸とを反応させることを含むことができる。例えば、一実施形態では、２，３，４−トリハロ安息香酸は、Ｈ２ＳＯ４において発煙硝酸で処理して、２，３，４−トリハロ−ニトロ安息香酸、例えば、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸等を高収率で与えることができる。 Nitration reaction conditions well known to those skilled in the art can include reacting an aromatic system with nitric acid in the presence of an activator such as concentrated sulfuric acid. For example, in one embodiment, 2,3,4-trihalobenzoic acid is treated with fuming nitric acid in H 2 SO 4 to produce 2,3,4-trihalo-nitrobenzoic acid, such as 2,3,4- Trifluoro-5-nitrobenzoic acid and the like can be provided in a high yield.

次いで、式ＩＩの化合物は、Ｘ３及びＸ４の求核置換を含むビス−アミノ化反応を受ける。芳香族環におけるニトロ基に対してオルト−又はパラ−の離脱基（ハロゲン化物、又はスルホネートエステル等）の求核置換は、アミノ基の芳香族環への導入のための当該技術分野において良く知られた方法である。式ＩＩの化合物の場合では、ニトロ基に対してオルト−又はパラ−位の離脱基は、適当な条件下で、単一工程で置換することができる。ビス−アミノ化の例は、方法１及び以下の方法２で本明細書では例示される。さらに具体的に言えば、方法１により、式ＩＩの化合物は、場合により高温で、２当量以上の、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬で処理して、式ＶＩ−１１（式中、ＡはＮＲ２Ｒ２ａである）の化合物を得るか、或いは前記式ＩＩの化合物は、（ｉｖ）場合により高温及び／又は加圧下で２当量以上の金属アジドで処理して、式ＶＩ−１２（式中、ＡはＮ３である）

Figure 2009501146

（式中、Ｘ５、Ｒ２及びＺは、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１、又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、又はアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る。ある実施形態では、Ｒ２ａは、水素、置換又は非置換ベンジル、アリル若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６等の窒素保護基である。特定の実施形態では、Ｒ２ａは水素である。 The compound of formula II is then subjected to a bis-amination reaction involving nucleophilic substitution of X 3 and X 4 . Nucleophilic substitution of ortho- or para-leaving groups (such as halides or sulfonate esters) relative to nitro groups in aromatic rings is well known in the art for the introduction of amino groups into aromatic rings. This is the method. In the case of compounds of the formula II, leaving groups in the ortho- or para-position relative to the nitro group can be substituted in a single step under suitable conditions. Examples of bis-amination are exemplified herein in Method 1 and Method 2 below. More specifically, according to Method 1, the compound of Formula II is optionally at elevated temperature, at least 2 equivalents, (i) a reagent containing or generating ammonia, (ii) a primary or non-aromatic amine Treatment with a secondary amine or (iii) a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine yields a compound of formula VI-11 where A is NR 2 R 2a , or the formula II The compound of (iv) is optionally treated with 2 equivalents or more of a metal azide at elevated temperature and / or pressure to obtain a compound of formula VI-12 (wherein A is N 3 ).
Figure 2009501146
Wherein X 5 , R 2 and Z are as defined herein, R 2a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 Alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 , —C (O) NR 6 R 7 , —OR 1 , or —NHR 1 (where said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, or arylalkyl moiety, one selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, independently from C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Or a compound optionally substituted with a plurality of groups). In certain embodiments, R 2a is a nitrogen protecting group such as hydrogen, substituted or unsubstituted benzyl, allyl, or —C (O) OR 6 . In certain embodiments, R 2a is hydrogen.

方法１の特定の実施形態では、式ＩＩ（式中、ＺはＣＯＯＨである）の化合物は、１工程で、Ｚ基のエステル化及びビス−アミノ化を受けることができる。これは、式ＩＩ（式中、ＺはＣＯＯＨである）の化合物を式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物と、場合により活性化剤の存在下反応させて、その場で相当するエステルを形成し、続いてこのエステルを２当量以上の、（ｉ）アンモニアを発生する試薬、例えば、水酸化アンモニウム又は（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミンと反応させて、式ＶＩ−１１（式中、ＺはＣＯＯＲ１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得ることにより達成されてもよい。 In certain embodiments of Method 1, a compound of formula II (wherein Z is COOH) can undergo esterification and bis-amination of the Z group in one step. This can be achieved by replacing a compound of formula II (wherein Z is COOH) with a compound of formula R 1 OH (where R 1 is C 1 -C 10 alkyl) and optionally the presence of an activator. The reaction is allowed to react to form the corresponding ester in situ, followed by the addition of two or more equivalents of (i) a reagent that generates ammonia, such as ammonium hydroxide or (ii) a primary other than an aromatic amine. Reaction with a secondary or secondary amine to produce a compound of formula VI-11, wherein Z is COOR 1 , R 1 is C 1 -C 10 alkyl, and R 2 and R 2a are defined herein. As described above).

活性化剤の例としては、（ａ）無機及び有機酸、（ｂ）カルボン酸を、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２、アルキルクロロホルメート、アリールクロロホルメート及び酸塩化物（例えばトリメチルアセチルクロライド）等のハロゲン化剤を含むがこれらに限定されない酸塩化物に転換することのできる試薬、（ｃ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含むがこれに限定されないカルボジイミド、（ｄ）トリメチルシリルクロライド（Ｍｅ３ＳｉＣｌ）を含むがこれに限定されないトリアルキルシリルハロゲン化物、（ｅ）アルキルクロロホルメート（例えば、イソブチルクロロホルメート）及びアリールクロロホルメート（フェニルクロロホルメート）等のクロロホルメート、及び（ｆ）ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（一般に、Ｐｈ３Ｐ等であってこれに限定されないホスフィン試薬と併せて使用される）等であってこれに限定されないジアルキルアゾジカルボキシレートが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、活性化剤はトリメチルシリルクロライドである。 Examples of activators include (a) inorganic and organic acids, (b) carboxylic acids, SOCl 2 or (COCl) 2 , alkyl chloroformates, aryl chloroformates and acid chlorides (eg trimethylacetyl chloride). Reagents that can be converted to acid chlorides including, but not limited to, halogenating agents such as: (c) carbodiimides including but not limited to dicyclohexylcarbodiimide (DCC), (d) trimethylsilyl chloride (Me 3 SiCl) (E) chloroformates such as alkyl chloroformates (eg, isobutyl chloroformate) and aryl chloroformates (phenyl chloroformate), and (f) diethyl Azodicarboxylate (DE D) (generally, a Ph 3 P and the like are used in conjunction with phosphine reagent not limited to), but dialkyl azodicarboxylate but not limited to a like are not limited to. In one embodiment, the activator is trimethylsilyl chloride.

アンモニアを含む又は発生する試薬の例としては、ＮＨ３及びＮＨ４ＯＨが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の目的に適した第一級及び第二級アミンの例としては、式ＨＮＲ２Ｒ２ａ（ここで、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）を有するアミンが挙げられる。第一級及び第二級アミンの特定の例としては、メチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン及びヘキサメチルジシラザンが挙げられるがこれらに限定されない。後にアミンに転換することのできる基を供給する試薬の例としては、（１）ナトリウム、カリウム及びリチウムアミド等の金属アミド、又はこれらのアルキル化誘導体、（２）保護されたアンモニア、又はヒドロキシルアミン及びヒドラジン等であってこれらに限定されないアミド均等物、（３）式ＭＮＲ２Ｒ２ａ（ここで、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ、Ｍｇ又はＡｌ等の金属である）を有する窒素求核試薬、及び（４）リチウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド又はカリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド等の金属シリルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。金属アジドの例としては、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）、カリウムアジド（ＫＮ３）及びリチウムアジド（ＬｉＮ３）が挙げられるがこれらに限定されない。 Examples of reagents that contain or generate ammonia include, but are not limited to, NH 3 and NH 4 OH. Examples of primary and secondary amines suitable for the purposes of the present invention have the formula HNR 2 R 2a, where R 2 and R 2a are as defined herein. Examples include amines. Specific examples of primary and secondary amines include, but are not limited to, methylamine, benzylamine, dibenzylamine, allylamine, diallylamine, and hexamethyldisilazane. Examples of reagents that provide groups that can be subsequently converted to amines include (1) metal amides such as sodium, potassium and lithium amide, or alkylated derivatives thereof, (2) protected ammonia, or hydroxylamine An amide equivalent such as, but not limited to, hydrazine and the like, and (3) a nitrogen demand having the formula MNR 2 R 2a where M is a metal such as Na, K, Li, Cs, Mg or Al. Examples include, but are not limited to, nuclear reagents and metal silylamides such as (4) lithium (bis) (trimethylsilyl) amide, sodium (bis) (trimethylsilyl) amide, or potassium (bis) (trimethylsilyl) amide. Examples of metal azides include, but are not limited to, sodium azide (NaN 3 ), potassium azide (KN 3 ), and lithium azide (LiN 3 ).

ビス−アミノ化反応は、Ｎ−メチルピロリジン、ＴＨＦ、ジオキサンを含むがこれらに限定されない任意の適当な有機又は水性溶剤において、−２０℃〜２００℃の範囲の温度で行うことができる。ある実施形態では、反応は約５０〜１００℃の範囲の高温で行われる。式ＶＩ−１１の化合物を調製するための方法の一例は、式ＩＩの化合物と水酸化アンモニウムとを、５０〜１００℃、特に８０〜９０℃の温度で反応させる工程を含む。   The bis-amination reaction can be performed in any suitable organic or aqueous solvent including but not limited to N-methylpyrrolidine, THF, dioxane, at a temperature in the range of -20 ° C to 200 ° C. In certain embodiments, the reaction is performed at an elevated temperature in the range of about 50-100 ° C. An example of a method for preparing a compound of formula VI-11 comprises reacting a compound of formula II with ammonium hydroxide at a temperature of 50-100 ° C, in particular 80-90 ° C.

式ＩＩの化合物から式ＶＩ−１１の化合物を調製するための方法のその他の例は、例えば、式ＩＩ（式中、Ｚ＝ＣＯ２Ｈ、並びにＸ３及びＸ４＝Ｆ）の化合物を、例えば８０〜９０℃のような高湿で、密閉反応器中、例えば０〜５ｂａｒのようなアンモニアの僅かな加圧下でＮ−メチルピロリジン中で、過剰の水酸化アンモニウム溶液と反応させて、式ＶＩ−１１（式中、Ｚ＝ＣＯ２Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、及びＲ２ａ＝Ｈ）の化合物を高収率で得る工程を含む。 Other examples of methods for preparing compounds of formula VI-11 from compounds of formula II include, for example, compounds of formula II (wherein Z = CO 2 H, and X 3 and X 4 = F) Reaction with excess ammonium hydroxide solution in high humidity, eg 80-90 ° C., in a closed reactor, for example in N-methylpyrrolidine under slight pressure of ammonia, eg 0-5 bar. A step of obtaining a compound of VI-11 (wherein Z = CO 2 H, R 2 = H, and R 2a = H) in high yield.

本発明はまた、式ＶＩ−１１及びＶＩ−１２（式中、Ｚ、Ｘ５、Ａ、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。式ＶＩ−１１及びＶＩ−１２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＯＯＲ１又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。特定の実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。式ＶＩ−１１の化合物の幾つかの実施形態では、ＡはＮＨ２である。 The present invention also includes compounds of formula VI-11 and VI-12, wherein Z, X 5 , A, R 2 and R 2a are as defined herein, as well as salts and A solvate is provided. In some embodiments of compounds of Formulas VI-11 and VI-12, Z is —COOR 1 or —C (═O) NR 6 R 7 . In certain embodiments, R 6 is —OR 8 and R 7 is H. In certain embodiments, R 8 is — (CH 2 ) 2 —OH. In some embodiments, X 5 is halogen. In certain embodiments, X 5 is F. In some embodiments of the compound of formula VI-11, A is NH 2 .

次いで、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物は還元されて、式ＶＩＩａ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＺは、本明細書で定義されている通りであり、前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１、又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−１の化合物のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る。 The compound of formula VI-11 or VI-12 is then reduced to give formula VIIa-1
Figure 2009501146
Wherein X 5 , R 2 , R 2a and Z are as defined herein, wherein A in the compound of formula VI-11 or VI-12 is —NH-benzyl, —NHOR When 1 , -NHNHR 1 , or N 3 , R 2 and R 2a of the compound of formula VIIa-1 are hydrogen).

還元工程は、当業者に良く知られている反応条件及び試薬を使用して行うことができる。芳香族ニトロ基を還元するための適当な方法の例としては、溶解金属還元、接触水素化、及び酵素反応が挙げられるがこれらに限定されない。溶解金属還元のさらに特殊な例としては、酸性条件下で適当な溶剤中での金属の使用が挙げられる。溶解金属還元に適した金属の例としては、Ｚｎ、Ｆｅ及びＳｎが挙げられるがこれらに限定されない。適当な溶剤系としては、水及び／又は有機溶剤、例えば、アルコール、カルボン酸、エーテル又はこれらの混合物等であってこれらに限定されない有機溶剤が挙げられる。例えば、一実施形態では、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物は、亜鉛粉末及び濃ＨＣｌを使用して、メタノール及び水の混合物中で、０〜１００℃の温度、さらに一般には５０〜７０℃で、式ＶＩＩａ−１の化合物へ転換することができる。接触水素化は、金属触媒の存在下で、適当な溶剤系において、水素下で（例えば、１〜２０ａｔｍ．Ｈ２）、一般には０〜１００℃の温度で、水素を伴って行うことができる。接触水素化で使用するための適当な金属触媒としては、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ及びＮｉが挙げられるがこれらに限定されない。適当な溶剤系の例としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、酢酸、エステル（例えば、酢酸エチル）及びエーテル（例えば、ＴＨＦ）が挙げられるがこれらに限定されない。水性混合物を含めた混合溶剤も、水素化のために通常使用される。接触水素化は、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を式ＶＩＩａ−１の化合物に転換するのに特に有効であることが分かった。一実施形態では、酸化白金が、炭素残渣のない式ＶＩＩａ−１の化合物を得るのに有効且つ都合の良い触媒であることが分かった。その他の実施形態では、Ｐｄ（ＯＨ）２は適当な水素化触媒であった。特定の実施形態では、炭素担持白金は有効であることが分かった。反応は、有機溶剤の範囲で行うことができ、メタノールとＴＨＦとの混合物は、有効且つ都合の良いものであることが分かった。２〜１０ｂａｒの範囲の水素圧が有効であり、温度は一般に２０〜８０℃であった。 The reduction step can be performed using reaction conditions and reagents well known to those skilled in the art. Examples of suitable methods for reducing aromatic nitro groups include, but are not limited to, dissolved metal reduction, catalytic hydrogenation, and enzymatic reactions. A more specific example of dissolved metal reduction is the use of the metal in a suitable solvent under acidic conditions. Examples of metals suitable for dissolved metal reduction include, but are not limited to, Zn, Fe, and Sn. Suitable solvent systems include water and / or organic solvents such as, but not limited to, alcohols, carboxylic acids, ethers or mixtures thereof. For example, in one embodiment, the compound of formula VI-11 or VI-12 is heated at a temperature of 0-100 ° C., more typically 50-70, in a mixture of methanol and water using zinc powder and concentrated HCl. At 0 ° C., it can be converted to the compound of formula VIIa-1. Catalytic hydrogenation can be carried out with hydrogen in the presence of a metal catalyst, in a suitable solvent system, under hydrogen (eg 1-20 atm.H 2 ), generally at a temperature of 0-100 ° C. . Suitable metal catalysts for use in catalytic hydrogenation include, but are not limited to, Pd, Pt, Rh and Ni. Examples of suitable solvent systems include, but are not limited to, alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol), acetic acid, esters (eg, ethyl acetate) and ethers (eg, THF). Mixed solvents including aqueous mixtures are also commonly used for hydrogenation. Catalytic hydrogenation has been found to be particularly effective in converting compounds of formula VI-11 or VI-12 to compounds of formula VIIa-1. In one embodiment, platinum oxide has been found to be an effective and convenient catalyst for obtaining compounds of formula VIIa-1 without carbon residues. In other embodiments, Pd (OH) 2 was a suitable hydrogenation catalyst. In certain embodiments, carbon-supported platinum has been found effective. The reaction can be carried out in a range of organic solvents and a mixture of methanol and THF has been found to be effective and convenient. A hydrogen pressure in the range of 2-10 bar was effective and the temperature was generally 20-80 ° C.

本発明は、さらに、式ＶＩＩａ−１（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。式ＶＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＯＯＲ１又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。特定の実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。その他の実施形態では、Ｒ２及びＲ２ａは水素である。 The present invention further provides compounds of formula VIIa-1, wherein Z, X 5 , R 2 and R 2a are as defined herein, and salts and solvates thereof. To do. In some embodiments of compounds of Formula VIIa-1, Z is —COOR 1 or —C (═O) NR 6 R 7 . In certain embodiments, R 6 is OR 8 and R 7 is H. In certain embodiments, R 8 is — (CH 2 ) 2 —OH. In some embodiments, X 5 is halogen. In certain embodiments, X 5 is F. In other embodiments, R 2 and R 2a are hydrogen.

引き続き図１を参照すると、式ＶＩＩａ−１の化合物は、前記式ＶＩＩａ−１の化合物のＲ２ａが水素である場合に、式ＶＩＩＩａ−１

Figure 2009501146

により表されるベンズイミダゾール誘導体へ環化することができる。 With continued reference to FIG. 1, the compound of formula VIIa-1 is a compound of formula VIIIa-1 where R 2a of the compound of formula VIIa-1 is hydrogen.
Figure 2009501146
Can be cyclized to the benzimidazole derivative represented by:

ベンズイミダゾールコア構造を得るための環化工程は、幾つかの方法、例えば、本明細書で説明された方法Ａ〜Ｅのどれか１つ等で行うことができる。   The cyclization step to obtain the benzimidazole core structure can be performed in several ways, such as any one of the methods A to E described herein.

また、本明細書においては、式ＶＩＩＩａ−１（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ１０は、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物が提供される。式ＶＩＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、ＺはＣＯＯＲ１又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。特定の実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。式ＶＩＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。式ＶＩＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。式ＶＩＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２ａは水素である。その他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。 Also included herein are compounds of formula VIIIa-1, wherein Z, X 5 , R 2 , R 2a and R 10 are as defined herein, as well as salts and Solvates are provided. In some embodiments of the compound of formula VIIIa-1, Z is COOR 1 or —C (═O) NR 6 R 7 . In certain embodiments, R 6 is OR 8 and R 7 is H. In certain embodiments, R 8 is — (CH 2 ) 2 —OH. In some embodiments of the compound of formula VIIIa-1, R 1 is C 1 -C 10 alkyl. In certain embodiments, R 1 is methyl. In some embodiments of the compound of formula VIIIa-1, X 5 is halogen. In certain embodiments, X 5 is F. In some embodiments of the compound of formula VIIIa-1, R 2 and R 2a are hydrogen. In other embodiments, R 10 is methyl.

Ｒ２ａが水素である場合、式ＶＩＩＩａ−１の化合物は、図１で示される通り、式Ｉａ−１の化合物に直接転換することができる。幾つかの方法が、芳香族アミンとハロベンゼンとをカップリングすることによるジアリールアミンの調製に対して文献で知られている（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０８３６２２号を参照されたい）。求核芳香族置換及び遷移金属触媒方法は、特に一般的なカップリング方法である。しかしながら、式Ｉａ−１の化合物の場合の様に、両方の環で高度に置換されたジアリールアミンを与える有効な遷移金属触媒カップリング方法の例は極めて少ない。さらに、高収率で所望の生成物を得るために、トリハロベンゼンと芳香族アミンとの間のカップリング反応に対して、文献で報告されている触媒は極めて少ない。しかしながら、特定の触媒系は、式ＶＩＩＩａ−１の化合物とアリールハロゲン化物とのカップリングに対して高収率を得るために使用することができることが本明細書で確認された。 When R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIIa-1 can be directly converted to the compound of formula Ia-1 as shown in FIG. Several methods are known in the literature for the preparation of diarylamines by coupling aromatic amines and halobenzenes (see, for example, PCT Publication No. WO 02/083622). Nucleophilic aromatic substitution and transition metal catalysis methods are particularly common coupling methods. However, as in the case of the compound of Formula Ia-1, there are very few examples of effective transition metal catalyzed coupling methods that give diarylamines that are highly substituted on both rings. Furthermore, very few catalysts have been reported in the literature for the coupling reaction between trihalobenzenes and aromatic amines in order to obtain the desired product in high yield. However, it has been identified herein that certain catalyst systems can be used to obtain high yields for the coupling of compounds of formula VIIIa-1 with aryl halides.

さらに具体的に言えば、図１で示される、式Ｉａ−１の化合物の調製のための一実施形態は、適当な金属系触媒及び塩基の存在下で、適当な溶剤中での式ＶＩＩＩａ−１（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物とアリールハロゲン化物との間のカップリング反応を含む。一実施形態では、アリールハロゲン化物は、式

Figure 2009501146

（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書で定義されている通りであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（Ｏ−Ｒ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する。その他の実施形態では、アリールハロゲン化物は、式
Figure 2009501146
を有する。 More specifically, one embodiment for the preparation of the compound of formula Ia-1 shown in FIG. 1 comprises formula VIIIa- in a suitable solvent in the presence of a suitable metal-based catalyst and base. A coupling reaction between a compound of 1 (wherein R 2a is hydrogen) and an aryl halide. In one embodiment, the aryl halide has the formula
Figure 2009501146
Wherein X 1 and X 2 are as defined herein, and X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate. has a -B (O-R 8) 2 , -BF 3 or -Bi (R 1) is 2). In other embodiments, the aryl halide has the formula
Figure 2009501146
Have

ある実施形態では、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｘ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。ある実施形態では、Ｘ１はＢｒである。ある実施形態では、Ｘ２はＣｌである。その他の実施形態では、Ｘ６はヨードである。特定の実施形態では、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼンは、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼンのヨード基が選択的に置換される、式ＶＩＩＩａ−１の化合物を式Ｉａ−１の化合物へ転換するカップリング反応にとって有効な位置選択的パートナーであることが分かった。本発明のカップリング反応での使用にとって適当な塩基としては、Ｉ族及びＩＩ族金属塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ及びＮａＯｔＢｕ等、及びトリエチルアミン等の有機塩基が挙げられるがこれらに限定されない。カップリング反応にとって適当な溶剤としては、トルエン、アニソール、２−メチルテトラヒドロフラン及びジオキサンが挙げられるがこれらに限定されない。 In certain embodiments, X 1 is F, Cl, Br, or I, X 2 is C 1 -C 10 alkyl, F, Cl, Br, or I, and X 6 is F, Cl, Br. Or I. In certain embodiments, X 1 is Br. In certain embodiments, X 2 is Cl. In other embodiments, X 6 is iodo. In certain embodiments, 4-bromo-2-chloroiodobenzene replaces the compound of formula VIIIa-1 with the compound of formula Ia-1 wherein the iodo group of 4-bromo-2-chloroiodobenzene is selectively substituted It was found to be an effective regioselective partner for the coupling reaction converting to. Suitable bases for use in the coupling reaction of the present invention include Group I and Group II metal bases such as Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , NaOH and NaOtBu, and triethylamine. Examples include, but are not limited to, organic bases. Suitable solvents for the coupling reaction include, but are not limited to, toluene, anisole, 2-methyltetrahydrofuran and dioxane.

このカップリング反応にとって適当な金属系触媒としては、有機金属触媒が挙げられるがこれに限定されない。「有機金属触媒」という用語は、金属及び有機リガンドを含む触媒を意味する。金属の例としては、パラジウム、銅、ニッケル、及び白金が挙げられるがこれらに限定されない。銅にとって好ましいリガンドとしては、酸素、硫黄、窒素又はリン等のヘテロ原子を含むものが挙げられる。酸素基を含むリガンドは、一般に安価で簡単に入手ができ、エチレングリコールは、この方法において有効である都合の良いリガンドの特定の例である。パラジウム触媒カップリング反応に対しては、ホスフィンリガンドが有効であることが示されており、ある場合では、２つのホスフィン基又は１つのホスフィン基及び第二ヘテロ原子含有基を含む２座リガンドが有効であることが示されている。その様なリガンドの例としては、ＤＰＥ−ホス（ＤＰＥ−ｐｈｏｓ）及びキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。適当な有機パラジウム触媒の例示的例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホス、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＤＰＥ−ホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びキサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤＰＥ−ホス、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、及びパラジウムジクロライド［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］が挙げられるがこれらに限定されない。その他の有機パラジウム触媒は公知であり、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２ｎｄ ｅｄ．、ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年において見出すことができる。好ましい触媒としては、キサントホス又はＤＰＥ−ホスと組み合わせたＰｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の特定の実施形態は、式ＶＩＩＩａ−１（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物、及びハロ−置換ベンゼンを、トルエン中で、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス、及び過剰量の適当な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３等の存在下で還流する工程を含む。本発明のその他の実施形態は、式ＶＩＩＩａ−１（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物、及びハロ−置換ベンゼンを、トルエン中で、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２及びＤＰＥ−ホスの存在下で、適当な塩基の存在下で還流する工程を含む。本発明の特定の実施形態は、式ＶＩＩＩａ−１の化合物及び置換ハロベンゼン（例えば、２−クロロ−４−ヨードブロモベンゼン）を、４０〜１４０℃の温度で、アニソール中で、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３及びキサントホス及び過剰量の適当な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３等の存在下で加熱する工程を含む。 Suitable metal catalysts for this coupling reaction include, but are not limited to, organometallic catalysts. The term “organometallic catalyst” means a catalyst comprising a metal and an organic ligand. Examples of metals include but are not limited to palladium, copper, nickel, and platinum. Preferred ligands for copper include those containing heteroatoms such as oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus. Ligands containing oxygen groups are generally inexpensive and readily available, and ethylene glycol is a specific example of a convenient ligand that is effective in this method. For palladium catalyzed coupling reactions, phosphine ligands have been shown to be effective, in some cases bidentate ligands containing two phosphine groups or one phosphine group and a second heteroatom-containing group are effective. It is shown that. Examples of such ligands include, but are not limited to, DPE-phos (DPE-phos) and xantphos (Xantphos). Illustrative examples of suitable organic palladium catalyst, Pd (OAc) 2 and Xantphos, Pd (OAc) 2 and DPE- phosphite, Pd 2 (dba) 3 and Xantphos, Pd 2 (dba) 3 and DPE- phosphite, Examples include, but are not limited to, palladium tetrakis (triphenylphosphine) and palladium dichloride [bis (diphenylphosphino) ferrocene]. Other organopalladium catalysts are known, Comprehensive Organic Transformation, 2 nd ed . , By Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1999. Preferred catalysts include, but are not limited to, Pd (OAc) 2 and Pd 2 (dba) 3 in combination with xanthophos or DPE-phos. Particular embodiments of the present invention include compounds of formula VIIIa-1 wherein R 2a is hydrogen, and a halo-substituted benzene in toluene in catalytic amounts of Pd (OAc) 2 , xanthophos, and Refluxing in the presence of an excess of a suitable base, such as Cs 2 CO 3 . Another embodiment of the present invention is to prepare a compound of formula VIIIa-1 (wherein R 2a is hydrogen) and a halo-substituted benzene in toluene in catalytic amounts of Pd (OAc) 2 and DPE-phos And refluxing in the presence of a suitable base. Certain embodiments of the present invention provide compounds of formula VIIIa-1 and substituted halobenzenes (eg, 2-chloro-4-iodobromobenzene) in catalytic amounts of Pd 2 in anisole at a temperature of 40-140 ° C. (Dba) 3 and heating in the presence of xanthophos and an excess of a suitable base such as Cs 2 CO 3 .

表１は、本発明の金属−触媒カップリング反応に対して評価されたリガンド、塩基及び溶剤の選択を纏めたものである。図５は、式ＶＩＩＩａ−１の化合物を式Ｉａ−１の化合物へ転換するための有機金属カップリング反応において評価された幾つかのリガンドを例示し、リガンドの化学名は表２で示される。   Table 1 summarizes the selection of ligands, bases and solvents evaluated for the metal-catalyzed coupling reaction of the present invention. FIG. 5 illustrates some of the ligands evaluated in the organometallic coupling reaction to convert the compound of formula VIIIa-1 to the compound of formula Ia-1, and the chemical names of the ligands are shown in Table 2.

Figure 2009501146
Figure 2009501146

Figure 2009501146
Figure 2009501146

一実施形態では、パラジウム捕獲剤、例えば、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社のＳｉｌｉａｂｏｎｄ Ｓｉ−Ｔｈｉｏｕｒｅａは、本発明の方法により製造された化合物のＰｄ含有量を減少させるのに使用することができる。   In one embodiment, a palladium scavenger, such as Silicabond's Silibond Si-Thiourea, can be used to reduce the Pd content of the compounds produced by the method of the present invention.

或いは、金属−触媒カップリング反応は、銅触媒を使用して行うことができる（Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇ、Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ ａｎｄ Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２年、４、５８１頁〜５８４頁を参照されたい）。適当な銅系触媒の例としては、ＣｕＩ／エチレングリコールが挙げられるがこれに限定されない。一実施形態では、反応はアルコール溶剤、例えば、イソプロパノール又は２−ブタノール等の中で、単純なキレートジオール触媒、例えば、エチレングリコール等を伴って行うことができる。   Alternatively, the metal-catalyzed coupling reaction can be carried out using a copper catalyst (FY Ywon, A. Klapars and SL Buchwald, Organic Letters 2002, 4, 581-584. See). Examples of suitable copper-based catalysts include, but are not limited to CuI / ethylene glycol. In one embodiment, the reaction can be carried out in an alcohol solvent such as isopropanol or 2-butanol with a simple chelate diol catalyst such as ethylene glycol.

選択的実施形態では、式Ｉａ−１の化合物を得るための式ＶＩＩＩａ−１の化合物とアリールハロゲン化物とのカップリングは、場合により塩基、例えば、リチウムアミド等の存在下で、周囲温度又は高温で、直接の求核置換により進めることができる。   In an alternative embodiment, the coupling of the compound of formula VIIIa-1 to the aryl halide to obtain the compound of formula Ia-1 is carried out at ambient or elevated temperature, optionally in the presence of a base such as lithium amide. Can proceed by direct nucleophilic substitution.

方法２：なおその他の実施形態では、本発明は、式Ｉａ−２

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法２として参照される方法を提供する。方法２は、図２で例示される様に、式Ｉａ−２の化合物の合成中のある時点でＺ基が−ＣＯＯＲ１基に転換される以外は、方法１のジアミノ化経路に従う。例えば、図２で示される様に、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２（方法１において説明された通りに調製された）
Figure 2009501146
の化合物のＺ基は、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を、式Ｒ１ＯＨを有する化合物と、場合により式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は本明細書で定義されている通りである）の化合物との反応のために前記Ｚ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式Ｖａ−１１又はＶａ−１２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表される相当するエステル誘導体へ転換できる。本発明の目的に適した活性化剤の例としては、（ａ）無機及び有機酸、（ｂ）カルボン酸を、ハロゲン化剤を含むがこれに限定されない酸塩化物に転換することのできる試薬、（ｃ）カルボジイミド、（ｄ）トリアルキルシリルハロゲン化物、（ｅ）クロロホルメート、及び（ｆ）ジアルキルアゾジカルボキシレート単独又はホスフィン試薬との併用を含めて、方法１に対して上で列挙した活性化剤が挙げられるがこれらに限定されない。 Method 2: In still other embodiments, the present invention provides compounds of formula Ia-2
Figure 2009501146
Wherein R 1 , R 2 , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein, and intermediates thereof, and salts and solvates thereof There is provided a method referred to herein as Method 2 for preparing Method 2 follows the diamination route of Method 1 except that at some point during the synthesis of the compound of Formula Ia-2, the Z group is converted to the —COOR 1 group, as illustrated in FIG. For example, as shown in FIG. 2, Formula VI-11 or VI-12 (prepared as described in Method 1)
Figure 2009501146
The Z group of the compound of the formula is a compound of formula VI-11 or VI-12, optionally a compound having the formula R 1 OH, and optionally a formula R 1 OH, wherein R 1 is as defined herein. In the presence of an activator that activates the Z group for reaction with a compound of formula Va-11 or Va-12.
Figure 2009501146
Wherein R 1 , R 2 , R 2a and X 5 are as defined herein, can be converted to the corresponding ester derivative. Examples of activators suitable for the purposes of the present invention include (a) inorganic and organic acids, (b) reagents capable of converting carboxylic acids to acid chlorides including but not limited to halogenating agents. Enumerated above for Method 1, including (c) carbodiimide, (d) trialkylsilyl halide, (e) chloroformate, and (f) dialkyl azodicarboxylate alone or in combination with a phosphine reagent. But not limited to these activators.

式Ｖａ−１１及びＶａ−１２の化合物は、方法１で説明された方法と同様の方法で式Ｉａ−２の化合物へ転換することができる。さらに具体的に言えば、図２で示される様に、式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物の式Ｉａ−２の化合物への転換のための一実施形態は、
（ｉ）前記式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−２

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、前記式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−２のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る工程、
（ｉｉ）Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−２の化合物を、本明細書に記載された環化方法Ａ〜Ｅの任意の１つ等であってこれに限定されない方法を使用して環化して式ＶＩＩＩａ−２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
（ｉｉｉ）Ｒ２ａが水素である場合は、式ＶＩＩＩａ−２で表されるベンズイミダゾールを、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−２の化合物を得る工程を含む。ある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。ある実施形態では、Ｘ１はＢｒである。ある実施形態では、Ｘ２はＣｌである。その他の実施形態では、Ｘ６はヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩａ−２の化合物は４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼンと反応する。 Compounds of formula Va-11 and Va-12 can be converted to compounds of formula Ia-2 in a manner similar to that described in Method 1. More specifically, as shown in FIG. 2, one embodiment for the conversion of a compound of formula Va-11 or Va-12 to a compound of formula Ia-2 is:
(I) reducing the compound of formula Va-11 or Va-12 to give formula VIIa-2
Figure 2009501146
Wherein R 1 , R 2 , R 2a and X 5 are as defined herein, wherein A in the compound of formula Va-11 or Va-12 is —NH-benzyl, — Obtaining a compound of formula VIIa-2 where R 2 and R 2a are hydrogen when NHOR 1 , —NHNHR 1 or N 3 ;
(Ii) when R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIa-2 is used as a method such as, but not limited to, any one of the cyclization methods A to E described herein Cyclized to formula VIIIa-2
Figure 2009501146
(Wherein R 1 , R 2 , R 2a , R 10 and X 5 are as defined herein), and (iii) when R 2a is hydrogen Benzimidazole represented by formula VIIIa-2,
Figure 2009501146
Wherein X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein, and optionally (i) at an elevated temperature and optionally in the presence of a base, or ( ii) coupling in the presence of a metal catalyst and a base to obtain the compound of formula Ia-2. In certain embodiments, X 1 , X 2, and X 6 are independently F, Cl, Br, or I. In certain embodiments, X 1 is Br. In certain embodiments, X 2 is Cl. In other embodiments, X 6 is iodo. In certain embodiments, the compound of formula VIIIa-2 reacts with 4-bromo-2-chloroiodobenzene.

一実施形態では、式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物からＶＩＩＩａ−２の化合物の合成は中間体化合物ＶＩＩａ−２の単離なしで行われる。その他の実施形態では、式ＶＩＩａ−２の中間体化合物は単離される。   In one embodiment, the synthesis of the compound of VIIIa-2 from the compound of formula Va-11 or Va-12 is performed without isolation of the intermediate compound VIIa-2. In other embodiments, the intermediate compound of formula VIIa-2 is isolated.

図２で例示される方法２は、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物からＶａ−１１又はＶａ−１２の化合物の調製中でのＺ基のＣＯＯＲ１基への転換を示すが、図２は、説明をし易くするために方法２の幾つかの実施形態の１つだけを示すものであることが理解されるべきである。すなわち、Ｚ基は、方法２の工程中の任意の点でＣＯＯＲ１へ転換することができる。 Method 2 illustrated in FIG. 2 shows the conversion of the Z group to the COOR 1 group during the preparation of a compound of formula VI-11 or VI-12 to a compound of Va-11 or Va-12. Should be understood to show only one of several embodiments of Method 2 for ease of explanation. That is, the Z group can be converted to COOR 1 at any point during the process of Method 2.

方法３：なおその他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ２ｂ及びＲ１０は、本明細書で定義されている通りである）の化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法３として参照され、一般には図３で示される段階的アミノ化方法を提供する。一般に、本発明の一実施形態によれば、方法３による式Ｉｂ−１の化合物の調製方法は、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
の化合物を得る工程を含む。 Method 3: In still other embodiments, the present invention provides compounds of formula Ib
Figure 2009501146
Wherein Z, X 1 , X 2 , X 5 , R 2b and R 10 are as defined herein, and their synthetic intermediates, and their salts and solvates. For the preparation, a stepwise amination method, referred to herein as Method 3, and generally shown in FIG. 3, is provided. In general, according to one embodiment of the present invention, the process for preparing a compound of formula Ib-1 according to Method 3 comprises
Figure 2009501146
Wherein a compound having formula (II), wherein X 3 , X 4 , X 5 and Z are as defined herein, is nitrated to yield a compound of formula II
Figure 2009501146
A step of obtaining a compound of:

ニトロ化反応条件は、当業者には良く知られている。例えば、一実施形態では、トリハロ安息香酸は、Ｈ２ＳＯ４中の発煙硝酸で処理して、２，３，４−トリハロ−５−ニトロ安息香酸を得ることができる。 Nitration reaction conditions are well known to those skilled in the art. For example, in one embodiment, trihalobenzoic acid is treated with fuming nitric acid in H 2 SO 4, it is possible to obtain a 2,3,4-trihalo-5-nitrobenzoic acid.

次いで、式ＩＩの化合物は、段階的アミノ化方法により式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物へ転換される。有用な発見は、式ＩＩにより表される化合物のＸ３及びＸ４基が独立に置換できることであった。すなわち、式ＩＩの化合物におけるニトロ基に対してオルト−位置にある離脱基は、窒素求核試薬により、高収率で、慎重に調節された条件下で、選択的に置換することができる。ニトロ基に対してパラ−位置にある離脱基は、合成経路におけるその後の都合の良い段階で第二求核試薬により置換することができる。選択的段階的モノ−アミノ化の例は、本明細書では方法３で例示され、加えて方法４において例示される。 The compound of formula II is then converted to the compound of formula III-11 or III-12 by a stepwise amination process. A useful discovery was that the X 3 and X 4 groups of the compound represented by Formula II can be independently substituted. That is, the leaving group in the ortho position relative to the nitro group in the compound of formula II can be selectively replaced with nitrogen nucleophiles in high yield and carefully controlled conditions. A leaving group in the para position relative to the nitro group can be replaced by a second nucleophile at a later convenient stage in the synthetic route. An example of selective stepwise mono-amination is illustrated herein in Method 3 and in addition in Method 4.

さらに具体的に言えば、一実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｘ４の選択的置換を可能にする条件下で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応して、式ＩＩＩ−１１の化合物を得るか、或いは前記式ＩＩの化合物は、Ｘ４の選択的置換を可能にする条件下で、（ｉｖ）金属アジドと反応して式ＩＩＩ−１２

Figure 2009501146

（式中、Ｘ３、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る。ある実施形態では、Ｒ２ａは、置換又は非置換ベンジル、アリル、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６等の窒素保護基である。その他の実施形態では、Ｒ２及び／又はＲ２ａは水素である。 More specifically, in one embodiment, the compound of Formula II is a compound other than (i) an ammonia-containing or generated reagent, (ii) an aromatic amine, under conditions that allow selective substitution of X 4. Reaction with a reagent that provides a primary or secondary amine of (iii) or a group that can be subsequently converted to an amine to give a compound of formula III-11, or said compound of formula II is selected from X 4 (Iv) reacting with a metal azide under conditions that allow chemical substitution to give a compound of formula III-12
Figure 2009501146
In which X 3 , X 5 , R 2 , R 2a and Z are as defined herein. In certain embodiments, R 2a is a nitrogen protecting group such as substituted or unsubstituted benzyl, allyl, or —C (O) OR 6 . In other embodiments, R 2 and / or R 2a is hydrogen.

芳香族環におけるニトロ基に対してオルト−若しくはパラ−のハロゲン化物又はスルホネートエステルの求核置換は、アミノ基の芳香族環への導入のための当該技術分野において良く知られた方法である。Ｚ基に対してパラ−位での選択的モノ−アミノ化を達成するために必要な反応条件は、モノ−アミノ化反応で使用される求核試薬のタイプに依存する。例えば、強力な求核試薬が使用される場合は、反応は、所望のモノ−アミノ化生成物を得るために、室温で又はそれ以下で、大気圧で、１当量の求核試薬を使用して容易に進めることができる。強力な求核試薬の例としては、水性アンモニア（３０％容量／容量）及び金属アミド、例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウムアミド等が挙げられるがこれらに限定されない。或いは、弱い求核試薬が使用される場合は、さらに強力な条件、例えば、高温及び／又は高圧及び／又は過剰量の求核試薬が、モノアミノ化を達成するために必要とされてもよい。弱い求核試薬の例としては、ｔ−ブチル等の立体的に嵩高な基で置換された第一級又は第二級アミンが挙げられるがこれらに限定されない。ニトロ基に対してオルト−のアミノ基の導入は、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２で表される置換生成物を、ニトロ基に対してパラ−位におけるさらなる求核試薬の攻撃に対して反応性を低くし、反応は高水準の選択性を伴って行うことができる。   Nucleophilic substitution of ortho- or para-halides or sulfonate esters relative to the nitro group in the aromatic ring is a well-known method in the art for the introduction of amino groups into the aromatic ring. The reaction conditions necessary to achieve selective mono-amination in the para-position relative to the Z group depend on the type of nucleophile used in the mono-amination reaction. For example, if a strong nucleophile is used, the reaction uses 1 equivalent of nucleophile at room temperature or below and at atmospheric pressure to obtain the desired mono-aminated product. Can easily proceed. Examples of strong nucleophiles include, but are not limited to, aqueous ammonia (30% volume / volume) and metal amides such as sodium, potassium and lithium amide. Alternatively, if weak nucleophiles are used, more powerful conditions may be required to achieve monoamination, such as high temperatures and / or high pressures and / or excess amounts of nucleophiles. Examples of weak nucleophiles include, but are not limited to, primary or secondary amines substituted with sterically bulky groups such as t-butyl. The introduction of an ortho-amino group relative to the nitro group reacts the substituted product of formula III-11 or III-12 against further nucleophile attack in the para-position relative to the nitro group. The reaction can be carried out with a high level of selectivity.

例えば、一実施形態によれば、式ＩＩＩ−１１の化合物は、式ＩＩの化合物をＮＨ４ＯＨと、０℃〜室温の間の温度で、水中で（有機助溶剤を伴い又は伴わずに）反応させ、次いで、０〜７のｐＨまで酸性化することにより調製することができる。適当な有機助溶剤の例としては、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びＮ−メチルピロリジンが挙げられる。ある実施形態では、式ＩＩＩ−１１の化合物は、式ＩＩの化合物を過剰のＮＨ４ＯＨと、水中で、室温で反応させることにより調製される。酸性化は、希釈若しくは濃縮無機酸又は酢酸等のカルボン酸等であってこれらに限定されない酸の添加によって遂行することができる。一実施形態では、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物の上述の調製は、中間体化合物の単離なしで行われる。その他の実施形態では、式ＩＩで表される中間体化合物が単離される。 For example, according to one embodiment, the compound of formula III-11 is a compound of formula II with NH 4 OH in water (with or without an organic cosolvent) at a temperature between 0 ° C. and room temperature. It can be prepared by reacting and then acidifying to a pH of 0-7. Examples of suitable organic cosolvents include THF, 1,4-dioxane and N-methylpyrrolidine. In certain embodiments, compounds of formula III-11 are prepared by reacting a compound of formula II with excess NH 4 OH in water at room temperature. Acidification can be accomplished by addition of dilute or concentrated inorganic acids or carboxylic acids such as but not limited to acetic acid. In one embodiment, the above-described preparation of compounds of formula III-11 or III-12 is performed without isolation of intermediate compounds. In other embodiments, the intermediate compound of Formula II is isolated.

式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を調製するための、アンモニアを含む又は発生する試薬の例としては、ＮＨ３及びＮＨ４ＯＨが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の目的に適した第一級及び第二級アミンの例としては、式ＨＮＲ２Ｒ２ａ（式中、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）を有するアミンが挙げられる。第一級及び第二級アミンの特定の例としては、メチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン及びヘキサメチルジシラザンが挙げられるがこれらに限定されない。後にアミンに転換することのできる基を供給する試薬の例としては、（１）ナトリウム、カリウム及びリチウムアミド等の金属アミド、又はこれらのアルキル化誘導体、（２）保護されたアンモニア、又はヒドロキシルアミン及びヒドラジン等であってこれらに限定されないアミド均等物、（３）式ＭＮＲ２Ｒ２ａ（ここで、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ、Ｍｇ又はＡｌ等の金属である）を有する窒素求核試薬、及び（４）リチウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド又はカリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド等の金属シリルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。金属アジドの例としては、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）、カリウムアジド（ＫＮ３）及びリチウムアジド（ＬｉＮ３）が挙げられるがこれらに限定されない。 Examples of reagents containing or generating ammonia for preparing compounds of formula III-11 or III-12 include, but are not limited to, NH 3 and NH 4 OH. Examples of primary and secondary amines suitable for the purposes of the present invention have the formula HNR 2 R 2a , where R 2 and R 2a are as defined herein. Examples include amines. Specific examples of primary and secondary amines include, but are not limited to, methylamine, benzylamine, dibenzylamine, allylamine, diallylamine, and hexamethyldisilazane. Examples of reagents that provide groups that can be subsequently converted to amines include (1) metal amides such as sodium, potassium and lithium amide, or alkylated derivatives thereof, (2) protected ammonia, or hydroxylamine An amide equivalent such as, but not limited to, hydrazine and the like, and (3) a nitrogen demand having the formula MNR 2 R 2a where M is a metal such as Na, K, Li, Cs, Mg or Al. Examples include, but are not limited to, nuclear reagents and metal silylamides such as (4) lithium (bis) (trimethylsilyl) amide, sodium (bis) (trimethylsilyl) amide, or potassium (bis) (trimethylsilyl) amide. Examples of metal azides include, but are not limited to, sodium azide (NaN 3 ), potassium azide (KN 3 ), and lithium azide (LiN 3 ).

本発明は、式ＩＩＩの化合物、並びにこの塩及び溶媒和物をさらに提供する。式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＺはＣＯＯＲ１又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。特定の実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。ある実施形態では、Ａは−ＮＨ２である。 The present invention further provides compounds of Formula III, and salts and solvates thereof. In some embodiments of the compound of Formula III, Z is COOR 1 or —C (═O) NR 6 R 7 . In certain embodiments, R 6 is —OR 8 and R 7 is H. In certain embodiments, R 8 is — (CH 2 ) 2 —OH. In some embodiments, X 5 is halogen. In certain embodiments, X 5 is F. In certain embodiments, A is —NH 2 .

引き続き図３を参照すると、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物は、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応して、式Ｖｂ−１１（式中、Ｂは−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）を有する化合物を得るか、或いは前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物は、（ｉｖ）場合により高温で、金属アジドと反応して式Ｖｂ−１２（式中、ＢはＮ３であり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る、

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。 With continued reference to FIG. 3, the compound of formula III-11 or III-12 is optionally at an elevated temperature, (i) a reagent containing or generating ammonia, (ii) a primary or secondary other than an aromatic amine. Reacting with an amine or (iii) a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine, wherein V is 11—wherein B is —NR 2b R 2c and A is —NR 2 R 2a or N 3 Or a compound of formula III-11 or III-12 is reacted with a metal azide, optionally at elevated temperature, to form a compound of formula Vb-12 (wherein B is N 3 , A is —NR 2 R 2a or N 3 ),
Figure 2009501146
Wherein Z, X 5 , R 2 , R 2a and R 2b are as defined herein, R 2c is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl. , C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkyl aryl silyl, -COR 6, -C (O) oR 6, -C (O) NR 6 R 7, -OR 1 or - NHR 1 wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are independently selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Optionally substituted with one or more groups)). In certain embodiments, X 5 is F.

一実施形態によれば、アミノ化反応は、当業者に良く知られている方法を使用して、式ＩＩＩの化合物と適当な窒素求核試薬とを反応させて行われる、本発明の目的に適した窒素求核試薬としては、（ｉ）アンモニアを含む又は発生する試薬（ＮＨ３及びＮＨ４ＯＨを含むがこれらに限定されない）、（ｉｉ）式ＨＮＲ２ｂＲ２ｃ（ここで、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）を有する第一級及び第二級アミン、（ｉｉｉ）（ＮａＮ３）、カリウムアジド（ＫＮ３）及びリチウムアジド（ＬｉＮ３）を含むがこれらに限定されない金属アジド、及び（ｉｖ）保護されたアンモニア、又はヒドロキシルアミン及びヒドラジン等であってこれらに限定されないアミド均等物を含むがこれらに限定されない、後にアミンに転換できる基を供給する試薬、（３）式ＭＮＲ２ｂＲ２ｃ（ここで、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ、Ｍｇ又はＡｌ等の金属である）を有する窒素求核試薬、及びリチウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド又はカリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド等の金属シリルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。反応は任意の適当な有機又は無機溶剤中で、−２０℃〜２００℃の範囲の温度で行うことができる。一般に、反応は、約３０〜１３０℃の高温で、さらに好ましくは５０〜９５℃の範囲の高温で行われる。 According to one embodiment, for the purposes of the present invention, the amination reaction is carried out by reacting a compound of formula III with a suitable nitrogen nucleophile using methods well known to those skilled in the art. Suitable nitrogen nucleophiles include (i) reagents that include or generate ammonia (including but not limited to NH 3 and NH 4 OH), (ii) formula HNR 2b R 2c (where R 2 and R 2a includes primary and secondary amines having (as defined herein), (iii) (NaN 3 ), potassium azide (KN 3 ) and lithium azide (LiN 3 ). Including, but not limited to, metal azides, including but not limited to, metal azides, and (iv) protected ammonia, or hydroxylamine and hydrazine, etc. Reagent supplying groups can be converted to amine, (wherein, M represents, Na, K, Li, Cs, metal and is of such Mg or Al) (3) Formula MNR 2b R 2c nitrogen nucleophile with and, Examples include, but are not limited to, metal silylamides such as lithium (bis) (trimethylsilyl) amide, sodium (bis) (trimethylsilyl) amide, or potassium (bis) (trimethylsilyl) amide. The reaction can be carried out in any suitable organic or inorganic solvent at a temperature in the range of -20 ° C to 200 ° C. In general, the reaction is carried out at an elevated temperature of about 30-130 ° C, more preferably at an elevated temperature in the range of 50-95 ° C.

例えば、一実施形態では、式Ｖｂ−１１（式中、Ａ＝Ｂ＝ＮＨ２）の化合物は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はＮ−メチルピロリジノン等であってこれらに限定されない有機溶剤中で、例えば、３０〜１３０℃、さらに挙げれば５５〜９０℃の高温で、アンモニアの僅かな加圧下（例えば、１〜５ｂａｒ）で、式ＩＩＩの化合物と水性アンモニアとの反応により得ることができる。 For example, in one embodiment, (where, A = B = NH 2) Formula Vb-11 compounds of tetrahydrofuran, dioxane or N- methyl pyrrolidinone etc. are a by organic solvent but not limited to, for example, 30 It can be obtained by reaction of a compound of formula III with aqueous ammonia at a high temperature of ~ 130 ° C, more specifically 55-90 ° C, under slight pressure of ammonia (eg 1-5 bar).

次いで、式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２の化合物のニトロ基は還元されて、式ＶＩＩｂ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る。Ａ及び／又はＢが、Ｎ３、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１又は−ＮＨＮＨＲ１である場合の方法３の実施形態では、したがって式ＶＩＩｂ−１の化合物のＮＲ２Ｒ２ａ及び／又はＮＲ２ｂＲ２ａ基は−ＮＨ２である。この還元工程は、当業者に良く知られている反応条件及び試薬を利用して行うことができる。芳香族ニトロ基を還元するための適当な方法の例としては、上述の溶解金属還元、接触水素化、及び酵素反応が挙げられるがこれらに限定されない。 The nitro group of the compound of formula Vb-11 or Vb-12 is then reduced to give formula VIIb-1
Figure 2009501146
In which Z, R 2 , R 2a , R 2b , R 2c and X 5 are as defined herein. In an embodiment of Method 3, where A and / or B is N 3 , —NH-benzyl, —NHOR 1 or —NHNHR 1 , thus NR 2 R 2a and / or NR 2b of the compound of formula VIIb-1 The R 2a group is —NH 2 . This reduction step can be performed using reaction conditions and reagents well known to those skilled in the art. Examples of suitable methods for reducing aromatic nitro groups include, but are not limited to, dissolved metal reduction, catalytic hydrogenation, and enzymatic reactions described above.

本発明は、さらに、式ＶＩＩｂ−１の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。   The present invention further provides compounds of formula VIIb-1 and salts and solvates thereof.

Ｒ２ａが水素である場合、式ＶＩＩｂ−１の化合物は、式ＶＩＩＩｂ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるベンズイミダゾール誘導体を得るために環化することができる。ベンズイミダゾールコア構造を得るための環化工程は、幾つかの方法、例えば、本明細書に記載された環化方法Ａ〜Ｅの任意の１つ等で行うことができる。 When R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIb-1 is of formula VIIIb-1
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2b , R 2c , R 10 and X 5 are as defined herein can be cyclized to obtain a benzimidazole derivative. The cyclization step to obtain the benzimidazole core structure can be performed by several methods, such as any one of the cyclization methods A to E described herein.

本発明は、さらに、式ＶＩＩＩｂ−１の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。   The present invention further provides compounds of formula VIIIb-1 and salts and solvates thereof.

Ｒ２ｃが水素である場合、式ＶＩＩＩｂ−１により表されるベンズイミダゾールは、場合により単離されるか、或いは、単離せずに式ＶＩＩＩｂ−１の化合物と式

Figure 2009501146

（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物とを、場合により、（ｉ）高温で、場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下で反応させて前記式Ｉｂ−１の化合物を得るために、式Ｉｂ−１の化合物へ直接転換される。カップリング反応は、一般に、任意の適当な金属系触媒を使用して、方法１に記載されている様に行うことができる。適当な触媒としては、銅系及びパラジウム系触媒が挙げられるがこれらに限定されない。適当な有機パラジウム触媒の例示的例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホス、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＤＰＥ−ホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びキサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤＰＥ−ホス、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、及びパラジウムジクロライド［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい触媒としては、キサントホス又はＤＰＥ−ホスと組み合わせたＰｄ２（ｄｂａ）３、及びキサントホス又はＤＰＥ−ホスと組み合わせたＰｄ（ＯＡｃ）２等の有機パラジウム触媒が挙げられる。 When R 2c is hydrogen, the benzimidazole represented by formula VIIIb-1 is optionally isolated or, without isolation, the compound of formula VIIIb-1 and the formula
Figure 2009501146
Wherein X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein, optionally (i) at elevated temperature, optionally in the presence of a base, or (Ii) In order to react in the presence of a metal catalyst and a base to obtain the compound of formula Ib-1, it is directly converted to the compound of formula Ib-1. The coupling reaction can generally be performed as described in Method 1 using any suitable metal-based catalyst. Suitable catalysts include, but are not limited to, copper-based and palladium-based catalysts. Illustrative examples of suitable organic palladium catalyst, Pd (OAc) 2 and Xantphos, Pd (OAc) 2 and DPE- phosphite, Pd 2 (dba) 3 and Xantphos, Pd 2 (dba) 3 and DPE- phosphite, Examples include, but are not limited to, palladium tetrakis (triphenylphosphine) and palladium dichloride [bis (diphenylphosphino) ferrocene]. Preferred catalysts include organopalladium catalysts such as Pd 2 (dba) 3 in combination with xanthophos or DPE-phos, and Pd (OAc) 2 in combination with xanthophos or DPE-phos.

方法４：なおその他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ−２

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法４として参照される方法を提供する。図４で例示される方法４は、合成中のある時点でＺ基がＣＯＯＲ１基に転換される以外は、方法３の段階的アミノ化経路に従う。例えば、図４で示される様に、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２
Figure 2009501146
の化合物（方法３において説明した通りに調製された）のＺ基は、前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物と式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物とを、場合により前記式Ｒ１ＯＨを有する化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で、当業者に良く知られている反応条件下で反応させて、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２
Figure 2009501146
により表される相当するエステル誘導体へ転換することができる。本発明の目的に適する活性化剤の例としては、（ａ）無機及び有機酸、（ｂ）カルボン酸を、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２、アルキルクロロホルメート、アリールクロロホルメート及び酸塩化物（トリメチルアセチルクロライド等）等のハロゲン化剤を含むがこれらに限定されない酸塩化物に転換することのできる試薬、（ｃ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含むがこれに限定されないカルボジイミド、（ｄ）トリメチルシリルクロライド（Ｍｅ３ＳｉＣｌ）を含むがこれに限定されないトリアルキルシリルハロゲン化物、及び（ｅ）ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（一般に、Ｐｈ３Ｐ等であってこれに限定されないホスフィン試薬と併せて）等であってこれに限定されないジアルキルアゾジカルボキシレートが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２（式中、ＺはＣＯＯＨである）の化合物は、トリメチルシリルクロライドの存在下でメタノールとの反応で式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２で表されるメチルエステル誘導体に転換することができる。 Method 4: In still other embodiments, the present invention provides compounds of formula Ib-2
Figure 2009501146
A compound of which R 1 , R 2b , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein, and synthetic intermediates thereof, and salts and solvates thereof A method, referred to herein as Method 4, for preparing Method 4 illustrated in FIG. 4 follows the stepwise amination pathway of Method 3, except that at some point during the synthesis, the Z group is converted to the COOR 1 group. For example, as shown in FIG. 4, the formula III-11 or III-12
Figure 2009501146
The Z group of the compound of the above (prepared as described in Method 3) may be a compound of formula III-11 or III-12 and the formula R 1 OH, where R 1 is as defined herein. Reactions well known to those skilled in the art, optionally in the presence of an activator which activates the Z group for reaction with compounds having the formula R 1 OH Reaction under conditions to give a compound of formula IV-21 or IV-22
Figure 2009501146
To the corresponding ester derivative represented by Examples of activators suitable for the purposes of the present invention include (a) inorganic and organic acids, (b) carboxylic acids, SOCl 2 or (COCl) 2 , alkyl chloroformates, aryl chloroformates and acid chlorides. (C) carbodiimide, including but not limited to (c) dicyclohexylcarbodiimide (DCC), (d) trimethylsilyl Trialkylsilyl halides including but not limited to chloride (Me 3 SiCl), and (e) diethyl azodicarboxylate (DEAD) (generally combined with phosphine reagents such as but not limited to Ph 3 P) ) And the like, but not limited thereto, dialkylazodicarboxy Examples include, but are not limited to, rates. In certain embodiments, a compound of formula III-11 or III-12 (wherein Z is COOH) is represented by formula IV-21 or IV-22 in a reaction with methanol in the presence of trimethylsilyl chloride. To the methyl ester derivative.

次いで、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物は、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応して、式Ｖｂ−２１（式中、Ａは−ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＮ３である）の化合物を得るか、或いは前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物は、（ｉｖ）場合により高温で、金属アジドと反応して式Ｖｂ−２２（式中、Ａは−ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＮ３である）の化合物を得る、

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）。反応は、任意の適当な有機又は無機溶剤中で、−２０℃〜２００℃の範囲の温度で行うことができる。一般に、反応は、約３０〜１３０℃の範囲の高温で、さらに好ましくは５０〜９５℃の温度で行われる。例えば、一実施形態では、式Ｖｂ−２１の化合物は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はＮ−メチルピロリジノン等であってこれらに限定されない有機溶剤中で、高温及びアンモニアの僅かな加圧下（例えば、１〜５ｂａｒ）で、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物と水性アンモニアとの反応により得ることができる。 The compound of formula IV-21 or IV-22 is then optionally at an elevated temperature, (i) a reagent containing or generating ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (iii) Reaction with a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine yields a compound of formula Vb-21, wherein A is —NR 2b R 2c or N 3 , or the formula IV-21 or IV The compound of -22 reacts with a metal azide (iv), optionally at elevated temperature, to obtain a compound of formula Vb-22, wherein A is —NR 2b R 2c or N 3 ,
Figure 2009501146
(Wherein R 1 , R 2b , R 2c , R 10 , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein). The reaction can be carried out in any suitable organic or inorganic solvent at a temperature in the range of −20 ° C. to 200 ° C. Generally, the reaction is conducted at an elevated temperature in the range of about 30-130 ° C, more preferably at a temperature of 50-95 ° C. For example, in one embodiment, the compound of formula Vb-21 is an organic solvent such as, but not limited to, tetrahydrofuran, dioxane, or N-methylpyrrolidinone, at elevated temperature and slight pressure of ammonia (eg, 1-5 bar ) Can be obtained by reaction of a compound of formula IV-21 or IV-22 with aqueous ammonia.

本発明はまた、式Ｖｂ−２１及びＶｂ−２２の化合物を含む。１つの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一実施形態によれば、式Ｖｂ−２１の化合物は、２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸エステルである。特定の実施形態では、式Ｖｂ−２１の化合物は、メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエートである。 The present invention also includes compounds of formula Vb-21 and Vb-22. In one particular embodiment, R 1 is C 1 -C 10 alkyl. In other embodiments, R 1 is methyl. According to one embodiment, the compound of formula Vb-21 is 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate. In certain embodiments, the compound of formula Vb-21 is methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate.

引き続き図４を参照すると、式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２で表されるカルボン酸エステルは、
（ｉ）方法１で説明されている様な当該技術分野で知られている反応条件を利用して、式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−２

Figure 2009501146

（式中、式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２のＡ及び／又はＢが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１、又はＮ３である場合は、式ＶＩＩｂ−２のそれぞれにＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｂは、水素である）で表される化合物を得る工程、
（ｉｉ）Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−２の化合物を、本明細書で説明されている方法Ａ〜Ｅのいずれか１つであってこれに限定されない方法を使用して環化して、式ＶＩＩＩｂ−２
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）
の化合物を得る工程、
（ｉｉｉ）Ｒ２ｃが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩｂ−２の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬と、場合により、（ｉ）高温で、場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下で、方法１で説明した様な反応条件を使用してカップリングして、前記式Ｉｂ−２の化合物を得る工程を含む方法により式Ｉｂ−２の化合物を調製するために利用することができる。 Still referring to FIG. 4, the carboxylic acid ester of formula Vb-21 or Vb-22 is
(I) Reduction of a compound of formula Vb-21 or Vb-22 using reaction conditions known in the art as described in Method 1 to give formula VIIb-2
Figure 2009501146
(In the formula, when A and / or B of formula Vb-21 or Vb-22 is —NH-benzyl, —NHOR 1 , —NHNHR 1 , or N 3 , R 2 in each of formula VIIb- 2 And R 2a and / or R 2b and R 2b are hydrogen).
(Ii) when R 2a is hydrogen, the compound of formula VIIb-2 can be prepared using any one of the methods A-E described herein and not limited thereto. Cyclized to formula VIIIb-2
Figure 2009501146
Wherein R 1 , R 2 , R 2b , R 2c , R 10 and X 5 are as defined herein.
Obtaining a compound of
(Iii) when R 2c is hydrogen, the compound of formula VIIIb-2 is
Figure 2009501146
Wherein X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein, and optionally (i) at an elevated temperature, optionally in the presence of a base, or ( ii) a compound of formula Ib-2 by a process comprising coupling in the presence of a metal catalyst and a base using the reaction conditions as described in method 1 to obtain the compound of formula Ib-2 Can be used to prepare.

本発明の一実施形態によれば、式ＶＩＩＩｂ−２の化合物の式Ｉｂ−２の化合物への転換方法は、前記式ＶＩＩＩｂ−２の化合物とアリールハロゲン化物とを、適当な金属系触媒及び塩基の存在下で、適当な溶剤中でカップリング反応する工程を含む。一実施形態では、アリールハロゲン化物は、式

Figure 2009501146

（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する。カップリング反応は、方法１に対して記載した様に一般に行うことができる。方法４で記載した様な式Ｖｂ−２の化合物から式ＶＩＩＩｂ−２の化合物の調製は、ワンポット又は段階的方法で行うことができる。 According to one embodiment of the present invention, a process for the conversion of a compound of formula VIIIb-2 to a compound of formula Ib-2 comprises the step of converting the compound of formula VIIIb-2 and an aryl halide into a suitable metal catalyst and base. In the presence of a coupling reaction in a suitable solvent. In one embodiment, the aryl halide has the formula
Figure 2009501146
In which X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein. The coupling reaction can generally be performed as described for Method 1. Preparation of the compound of formula VIIIb-2 from the compound of formula Vb-2 as described in Method 4 can be done in one pot or stepwise manner.

図４で例示される方法４は、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物から式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物の調製中のＺ基の−ＣＯＯＲ１基への転換を示すが、図４は、説明をし易くするために方法４の幾つかの実施形態の１つだけを示すものであることが理解されるべきである。すなわち、Ｚ基は、方法４の工程中の任意の点で−ＣＯＯＲ１へ転換することができる。 Method 4 illustrated in FIG. 4 shows the conversion of a Z group to a —COOR 1 group during the preparation of a compound of formula IV-11 or III-12 to a compound of formula IV-21 or IV-22. It should be understood that 4 represents only one of several embodiments of method 4 for ease of explanation. That is, the Z group can be converted to —COOR 1 at any point during the process of Method 4.

本発明は、さらに、式ＶＩＩｂ−２及びＶＩＩＩｂ−２の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。   The present invention further provides compounds of formula VIIb-2 and VIIIb-2, as well as salts and solvates thereof.

本発明のなおその他の実施形態は、式Ｉｃ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２は水素ではない）で表されるＮ−１ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法５として参照される方法であって、前記方法が、
方法３で記載された様に調製された式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を環化して、式ＸＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ｃが水素である場合は、前記式ＸＩｂ−１の化合物と式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬とを、場合により、（ｉ）高温で、場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて前記式Ｉｃ−１の化合物を得る工程を含む方法を提供する。 Yet another embodiment of the present invention is a compound of formula Ic-1
Figure 2009501146
(Wherein Z, R 2b , X 1 , X 2 and X 5 are as defined herein, R 2 is not hydrogen), and an N-1 benzimidazole compound represented by A method, referred to herein as Method 5, for preparing synthetic intermediates, and salts and solvates thereof, comprising:
Formula VIIb-1 prepared as described in Method 3
Figure 2009501146
Cyclization of the compound of formula XIb-1 wherein R 2a is hydrogen and Z, R 2b , R 2c and X 5 are as defined herein.
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2 , R 2b , R 2c , R 10 and X 5 are as defined herein, and when R 2c is hydrogen, Formula XIb-1 compound and formula
Figure 2009501146
(Wherein X 1 , X 2 and X 6 are as defined herein), optionally (i) at an elevated temperature, optionally in the presence of a base, or (Ii) A method comprising the step of coupling in the presence of a metal catalyst and a base to obtain the compound of formula Ic-1.

本発明の方法１〜５は、一般式Ｉａ−１、Ｉｂ−１及びＩｃ−１の化合物を調製するために、従来の方法を越える多数の明確に区別される利点を得る。例えば、本発明の方法は、従来の方法に比べて高収率で、一般式Ｉａ−１、Ｉｂ−１及びＩｃ−１の化合物を得る。さらに、本発明は、それぞれに、式ＶＩＩＩａ−１及びＶＩＩＩｂ−１のベンズイミダゾールを得るために、式ＶＩＩａ−１及びＶＩＩｂ−１の化合物の位置選択的及び化学選択的環化のための方法を提供する。さらに、本発明方法は、従来の方法よりもベンズイミダゾールの大規模合成にとってより確実で且つ適したものである。例えば、本発明方法による式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１の化合物の、それぞれに式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１の化合物への転換は、ベンズイミダゾール環系の合成のために従来方法で利用されている方法よりも遥かに少ない毒性の副生成物を生成し、さらに効率的な方法である。本発明の合成方法は選択的で、本発明の化合物の調製は高収率で行うことができ、したがって、工業的価値を得る。さらに、式ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１、Ｉａ−１、Ｉｂ−１及びＩｃ−１で表されるベンズイミダゾール誘導体は、比較的に短い工程数でトリハロ安息香酸から合成することができる。   Methods 1-5 of the present invention obtain a number of distinct advantages over conventional methods for preparing compounds of general formulas Ia-1, Ib-1 and Ic-1. For example, the process of the present invention provides compounds of general formulas Ia-1, Ib-1 and Ic-1 in higher yields than conventional processes. Furthermore, the present invention provides a method for regioselective and chemoselective cyclization of compounds of formulas VIIa-1 and VIIb-1 to obtain benzimidazoles of formulas VIIIa-1 and VIIIb-1, respectively. provide. Furthermore, the method of the present invention is more reliable and suitable for large-scale synthesis of benzimidazoles than conventional methods. For example, conversion of a compound of formula VIIa-1 or VIIb-1 to a compound of formula VIIIa-1 or VIIIb-1, respectively, according to the method of the present invention has been utilized in conventional methods for the synthesis of benzimidazole ring systems. It produces much less toxic by-products than the existing methods and is a more efficient method. The synthesis method of the present invention is selective and the preparation of the compound of the present invention can be carried out in high yield, thus obtaining industrial value. Furthermore, the benzimidazole derivatives represented by the formulas VIIIa-1, VIIIb-1, Ia-1, Ib-1 and Ic-1 can be synthesized from trihalobenzoic acid with a relatively short number of steps.

ベンズイミダゾールの環化
言及した通り、ベンズイミダゾールコア構造を得るための本発明の方法１〜５のいずれかにおける、式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２、ＶＩＩｂ−１及びＶＩＩｂ−２の化合物の環化は、幾つかの方法で行うことができる。幾つかの方法、すなわち、方法Ａ〜Ｅは、以下で説明され、図６〜１０で例示される。方法Ａ〜Ｅは、説明を容易にするために式ＶＩＩｂ−１の化合物の環化に関して特別に記載されるが、方法Ａ〜Ｅはまた、式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２及びＶＩＩｂ−２の化合物の環化にも等しく適用するものであることが理解されるべきである。環化方法は、使用される試薬及び式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２、ＶＩＩｂ−１及びＶＩＩｂ−２の化合物上の特定のＲ２及びＲ２ａ置換基によってＮ−３ベンズイミダゾール誘導体又はＮ−１ベンズイミダゾール誘導体を得る。 Cyclization of benzimidazole As mentioned, cyclization of compounds of formula VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 and VIIb-2 in any of the methods 1-5 of the present invention to obtain a benzimidazole core structure Can be done in several ways. Several methods, Methods AE, are described below and illustrated in FIGS. Although Methods A-E are specifically described with respect to cyclization of compounds of Formula VIIb-1 for ease of illustration, Methods A-E are also of Formulas VIIa-1, VIIa-2 and VIIb-2 It should be understood that it applies equally to cyclization of compounds. The cyclization method depends on the reagents used and the specific R 2 and R 2a substituents on the compounds of formulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 and VIIb-2, or N-3 benzimidazole derivatives or N-1 A benzimidazole derivative is obtained.

方法Ａ：図６で示される様な環化方法Ａにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物は、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と、当業者に公知の適当な条件下で反応させる工程を含む「ワンポット」方法により、式ＶＩＩＩｂ−１

Figure 2009501146

（すなわち、式中、Ｒ１０は水素である）で表される相当するベンズイミダゾール互変異性体へ環化することができる。本明細書で使用される「ギ酸誘導体」という用語は、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、及びホルムアミジンアセテート等であってこれらに限定されないギ酸のエステルを含むがこれに限定されない。例えば、一実施形態では、式ＶＩＩｂ−１（式中、ＺはＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２及びＲ２ａはＨである）の化合物は、ＴＨＦ溶液中で、メチルオルトホルメート及び硫酸との反応により、極めて高収率で式ＶＩＩＩｂ−１（式中、ＺはＣＯ２Ｍｅである）の化合物へ転換された。 Method A: By cyclization method A as shown in FIG. 6, the compound of formula VIIb-1 (wherein R 2 and R 2a are hydrogen) is converted to formic acid (i) optionally in the presence of further acids. Or (ii) by reacting a formic acid derivative with a formic acid derivative in the presence of an acid under suitable conditions known to those skilled in the art, by a “one-pot” method.
Figure 2009501146
(Ie where R 10 is hydrogen) can be cyclized to the corresponding benzimidazole tautomer. The term “formic acid derivative” as used herein includes, but is not limited to, esters of formic acid, such as but not limited to trimethylorthoformate, triethylorthoformate, and formamidine acetate. For example, in one embodiment, a compound of formula VIIb-1 (wherein Z is CO 2 Me and R 2 and R 2a are H) is reacted with methyl orthoformate and sulfuric acid in THF solution. The reaction converted to the compound of formula VIIIb-1 (wherein Z is CO 2 Me) in very high yield.

方法Ｂ：方法Ｂによれば、図７で示される様に、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物は、式ＸＩｂ−１により表される中間体Ｎ−１ベンズイミダゾール化合物を得るために、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又はホルムアミジンアセテート等のギ酸エステル）、又は（ｉｉｉ）酸の存在下でホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体での処理による複数工程方法により、式ＶＩＩＩｂ−１で表される相当するＮ−３ベンズイミダゾールへ環化することができる。本明細書で使用される「ホルムアルデヒド誘導体」という用語は、ジエトキシメタン及びジメトキシメタン等のジアルコキシメタンを含むがこれに限定されない。 Method B: According to Method B, the compound of formula VIIb-1, where R 2a is hydrogen and R 2 is not hydrogen, is represented by formula XIb-1, as shown in FIG. To obtain an intermediate N-1 benzimidazole compound (i) formic acid, optionally in the presence of further acids, (ii) formic acid derivatives (eg trimethylorthoformate, triethylorthoformate, Or a formate ester such as formamidine acetate), or (iii) cyclization to the corresponding N-3 benzimidazole of formula VIIIb-1 by a multi-step process by treatment with formaldehyde or formaldehyde derivatives in the presence of acid can do. The term “formaldehyde derivative” as used herein includes, but is not limited to, dialkoxymethane such as diethoxymethane and dimethoxymethane.

式ＸＩｂ−１の化合物のアルキル化は、式ＸＩＩｂ−１の化合物により表されるベンズイミダゾリウムイオンを得る。式ＸＩＩｂ−１の化合物からのＮ−１置換基（すなわち、Ｒ２置換基）の除去は、式Ｉｂ−１で表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得るために方法１に記載されている様なアリール化反応を受けることのできる式ＶＩＩＩｂ−１で表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得る。 Alkylation of the compound of formula XIb-1 gives the benzimidazolium ion represented by the compound of formula XIIb-1. Removal of the N-1 substituent (ie, R 2 substituent) from the compound of formula XIIb-1 is described in Method 1 to obtain the N-3 benzimidazole compound of formula Ib-1. An N-3 benzimidazole compound represented by formula VIIIb-1 that can undergo such arylation reaction is obtained.

ベンズイミダゾールのＮ−１置換基を除去する方法は、当業者には良く知られており、必要とされる試薬及び反応条件は、Ｒ２基の性質に依存する。例えば、式ＸＩＩｂ−１の化合物のＲ２基が置換又は非置換ベンジル、アリル若しくはＣＯＯＲ６（ここで、Ｒ６はベンジルである）である場合、Ｒ２基の除去は水素化により達成することができる。また、Ｎ−１アリル置換基は、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（又は、ウイルキンソン触媒としても知られている）等の有機金属触媒の存在下で、式ＸＩＩｂ−１の化合物を加熱することにより除去することができる。 Methods for removing the N-1 substituent of benzimidazole are well known to those skilled in the art, and the required reagents and reaction conditions depend on the nature of the R 2 group. For example, if the R 2 group of the compound of formula XIIb-1 is substituted or unsubstituted benzyl, allyl or COOR 6 (where R 6 is benzyl), removal of the R 2 group should be accomplished by hydrogenation Can do. Also, the N-1 allyl substituent can be obtained by heating the compound of formula XIIb-1 in the presence of an organometallic catalyst such as Rh (PPh 3 ) 3 Cl (or also known as Wilkinson's catalyst). Can be removed.

方法Ｃ：図８で示される様な環化方法Ｃは、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を、式ＶＩＩＩｂ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１０はメチルである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール誘導体へ選択的に且つ直接に転換するための「ワンポット」方法を提供する。方法Ｃは、式ＶＩＩｂ−１の化合物を、（ｉ）２当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体で、酸の存在下で処理する工程を含む。適当なホルムアルデヒド誘導体としては、ジエトキシメタン及びジメトキシメタン等のジアルコキシメタンが挙げられるがこれに限定されない。本発明の目的にとって適した酸としては、無機酸（例えば、硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、スルホン酸（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）又はカルボン酸、例えば、ギ酸若しくは酢酸等が挙げられる。１つの非限定的実施形態では、反応は、幾らかの水とジエトキシメタン又はジメトキシメタンを含むアセトニトリル中で、トルエンスルホン酸等の酸の存在下で行われる。この反応は、完全な位置選択性を伴って都合良く進行し、式ＶＩＩＩｂ−１で表されるＮ−３メチルベンズイミダゾールを得る。この方法のその他の有利な特徴は、ホルムアルデヒドが、式ＶＩＩＩｂ−１で表される化合物のＺ基に対してオルトのアミノ基と反応するために出現しないことである。さらに、この反応条件は、副生成物としてのビス−クロロメチルエーテルの生成を回避する。この副生成物は発ガン物質であり、工業規模でのその生成は全く望ましくない。 Method C: Cyclization Method C, as shown in FIG. 8, involves the compound of formula VIIb-1, wherein R 2 and R 2a are hydrogen.
Figure 2009501146
A “one-pot” method is provided for the selective and direct conversion to the N-3 benzimidazole derivative represented by: wherein R 10 is methyl. Method C includes the step of (i) treating a compound of formula VIIb-1 with 2 equivalents or more of formaldehyde or a formaldehyde derivative in the presence of an acid. Suitable formaldehyde derivatives include, but are not limited to, dialkoxymethanes such as diethoxymethane and dimethoxymethane. Suitable acids for the purposes of the present invention include inorganic acids (eg sulfuric acid, HCl, HBr), sulfonic acids (methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid etc.) or carboxylic acids such as formic acid or acetic acid. In one non-limiting embodiment, the reaction is carried out in acetonitrile containing some water and diethoxymethane or dimethoxymethane in the presence of an acid such as toluene sulfonic acid. This reaction proceeds conveniently with complete regioselectivity to give N-3 methylbenzimidazole of formula VIIIb-1. Another advantageous feature of this process is that formaldehyde does not appear to react with the ortho amino group relative to the Z group of the compound of formula VIIIb-1. Furthermore, this reaction condition avoids the production of bis-chloromethyl ether as a by-product. This by-product is a carcinogen and its production on an industrial scale is completely undesirable.

方法Ｄ：その他の実施形態によれば、式ＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０は水素ではない）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール誘導体は、図９で示される様な段階的方法で、式ＶＩＩｂ−１の化合物から調製することができる。さらに具体的に言えば、方法Ｄは、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を、ギ酸、酸無水物（例えば、無水酢酸）、酸ハロゲン化物（例えば、塩化アセチル）又はエステル（例えば、トリフルオロエチルホルメート）等であってこれらに限定されない適当なアシル化剤で処理して、式ＩＸｂ

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）により表される中間体化合物を得る工程を含む。 Method D: According to another embodiment, the N-3 benzimidazole derivative represented by formula VIIIb-1 (wherein R 10 is not hydrogen) is a stepwise process as shown in FIG. It can be prepared from a compound of formula VIIb-1. More specifically, Method D comprises a compound of formula VIIb-1, wherein R 2 and R 2a are hydrogen, formic acid, acid anhydride (eg, acetic anhydride), acid halide (eg, Acetyl chloride) or an ester (eg, trifluoroethyl formate) and the like, but not limited thereto, to give a compound of formula IXb
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2 , R 2a and X 5 are as defined herein, R 10a is H, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein the alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, One or more independently selected from C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, -NR 6 R 7 and -OR 8 A step of obtaining an intermediate compound represented by

次いで、式ＩＸｂの化合物のアミド基は還元されて、式Ｘｂ

Figure 2009501146

で表される中間体化合物を得る。 The amide group of the compound of formula IXb is then reduced to give formula Xb
Figure 2009501146
An intermediate compound represented by the formula is obtained.

適当な還元剤としては、ＴＨＦ等の適当な溶剤中のボラン型還元剤（例えば、ＢＨ３・ＴＨＦ）が挙げられるがこれに限定されない。或いは、式Ｘｂの化合物は、式Ｒ１０ａＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の離脱基である）のアルキル化剤との反応により、式ＶＩＩｂ−１の化合物から直接に形成することができる。アルキル化剤の例としては、ヨウ化エチル等のアルキルハロゲン化物が挙げられる。式ＶＩＩＩｂ−１

Figure 2009501146

（式中、Ｒ１０は水素ではない）で表されるベンズイミダゾールを得るための式Ｘｂの化合物の環化は、式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を得るために、式Ｘｂの化合物と、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート及びホルムアミジンアセテート等であってこれらに限定されないギ酸のエステル）とを、当業者に公知の適当な条件下で反応させることにより遂行される。式ＶＩＩＩｂ−１の化合物は、方法１で記載される様にアリールハロゲン化物と反応して式Ｉｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得ることができる。 Suitable reducing agents include, but are not limited to, borane-type reducing agents (eg, BH 3 .THF) in a suitable solvent such as THF. Alternatively, a compound of formula Xb can be obtained by reaction with an alkylating agent of formula R 10a CH 2 X, wherein X is a leaving group such as Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc. Can be formed directly from the -1 compound. Examples of alkylating agents include alkyl halides such as ethyl iodide. Formula VIIIb-1
Figure 2009501146
The cyclization of the compound of formula Xb to obtain the benzimidazole represented by (wherein R 10 is not hydrogen) is carried out to obtain a compound of formula VIIIb-1, and (i) Optionally formic acid in the presence of further acids, or (ii) formic acid derivatives in the presence of acids (eg esters of formic acid such as but not limited to trimethylorthoformate, triethylorthoformate and formamidine acetate) Is carried out by reacting under suitable conditions known to those skilled in the art. The compound of formula VIIIb-1 can be reacted with an aryl halide as described in Method 1 to give the N-3 benzimidazole compound of formula Ib-1.

方法Ｅ：図１０で示される様な、本明細書では方法Ｅとして参照される選択的複数工程環化方法では、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物は、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１

Figure 2009501146

の化合物と適当なアシル化剤とを反応させて、式ＩＸｂ
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘｂ
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
（ｃ）前記式Ｘｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート及びホルムアミジンアセテート等であってこれらに限定されないギ酸のエステル）と反応させて、前記式ＸＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
方法Ｂで説明されている様な方法を使用してＲ２基を除去して、式ＶＩＩＩｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得る工程を含む段階的方法により式ＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０は水素ではない）の相当するベンズイミダゾール化合物へ環化することができる。式ＶＩＩＩｂ−１の化合物は、方法１で説明されている様にアリールハロゲン化物と反応して、式Ｉｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得ることができる。或いは、方法Ｅのその他の実施形態により、式Ｘｂの化合物は、ＶＩＩｂ−１と式Ｒ１０ａＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の離脱基である）のアルキル化剤との反応により得られてもよい。 Method E: In a selective multi-step cyclization method referred to herein as Method E, as shown in FIG. 10, in Formula VIIb-1, where R 2a is hydrogen and R 2 is hydrogen Is not)
(A) Formula VIIb-1
Figure 2009501146
And a suitable acylating agent to give a compound of formula IXb
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2 , R 2a and X 5 are as defined herein, R 10a is H, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein the alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, One or more independently selected from C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, -NR 6 R 7 and -OR 8 A compound of the following formula: optionally substituted with a group of
(B) reducing the amide group of the compound of formula IXb to form formula Xb
Figure 2009501146
Obtaining a compound of: wherein Z, R 2 , R 2a , R 2b , R 2c , R 10a and X 5 are as defined herein,
(C) said compound of formula Xb is (i) formic acid optionally in the presence of further acids, or (ii) formic acid derivatives (eg trimethylorthoformate, triethylorthoformate and formamidine acetate in the presence of acid) And the like, but not limited thereto, formic acid esters) to produce a compound of formula XIIb-1
Figure 2009501146
Wherein Z, R 2 , R 2b , R 2c , R 10 and X 5 are as defined herein, and as described in Method B Corresponding to formula VIIIb-1 (wherein R 10 is not hydrogen) by a stepwise process comprising removing the R 2 group using the method to obtain the N-3 benzimidazole compound of formula VIIIb-1 Can be cyclized to the benzimidazole compound. The compound of formula VIIIb-1 can be reacted with an aryl halide as described in Method 1 to give the N-3 benzimidazole compound of formula Ib-1. Alternatively, according to another embodiment of Method E, the compound of formula Xb is a compound of formula VIIb-1 and R 10a CH 2 L (where L is a leaving group such as Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.) It may be obtained by reaction with an alkylating agent.

本発明の上述の環化方法Ａ〜Ｅは、ベンズイミダゾール誘導体の調製のために、従来の方法を越える幾つかの利点を提供する。第一に、ジアミノアリール化合物のベンズイミダゾールへの転換の文献例は僅かしか存在しない（例えば、Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ、Ｒ．Ｔ．Ｊｏｎｅｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ ｌ、１９７４年、９０３頁；Ｇ．Ｔ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｗ．Ａ．Ｐ．Ｃｈａｌｌｅｎｏｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９２１年、１５３７頁；Ｎ．Ｓ．Ｚｅｆｉｒｏｖ、Ｇ．Ａ．Ｓｅｒｅｄａ、Ｖ．Ｐ．Ｖｏｌｋｏｖ、Ｓ．Ｅ．Ｔｋａｃｈｅｎｋｏ、Ｎ．Ｖ．Ｚｙｋ、ＥＣＨＥＴ９８：Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９８８年）４０６頁〜４０８頁；Ｖ．Ｍｉｌａｔａ、Ｄ．Ｉｌａｖｓｋｙ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃ．Ａｎｄ Ｐｒｅｐ．Ｉｎｔ．、（１９９３年）、２５：７０３頁〜７０４頁を参照されたい）が、報告されている例は、本発明の方法において含まれる様な高度に置換された基体を全く含んでいない。さらに、文献例の多くは、位置選択性が不確実であり（Ｇ．Ｔ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｗ．Ａ．Ｐ．Ｃｈａｌｌｅｎｏｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９２１年、１５３７頁）、本発明以前の方法は、ホルムアルデヒドと反応して選択的生成物の形成をもたらす可能性を有する、芳香族環上に第三アミノ置換基を有する基体を全く利用していない。さらに、本発明方法は、従来方法において使用されるＨＣｌ／ＨＣＨＯ試薬混合物よりも毒性が少なく、したがって、ジクロロメチルエーテル等の毒性の副生成物を発生しない試薬を使用するので、工業的適用により適している。   The above-described cyclization methods A to E of the present invention provide several advantages over conventional methods for the preparation of benzimidazole derivatives. First, there are few literature examples of the conversion of diaminoaryl compounds to benzimidazoles (eg, GP Ellis, RT Jones, J. Chem. Soc., Perkin I, 1974, 903). G. T. Morgan, W. A. P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921, 1537; N. Z. Zefirov, G. A. Sereda, V. P. Volkov, S. E. Tkachenko, NV Zyk, ECHET 98: Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry, (1988) pages 406-408; V. Milata, D. Ilavsky, Organic Proc. 3 years), 25: 703 pp pp ～704) is an example that has been reported does not include any highly substituted substrates such as included in the method of the present invention. Furthermore, in many of the literature examples, regioselectivity is uncertain (GT Morgan, W.A.P. Challenger, J. Chem. Soc. Trans., 1921, p. 1537) and before the present invention. This method does not utilize any substrate having a tertiary amino substituent on the aromatic ring that has the potential to react with formaldehyde to result in the formation of a selective product. Furthermore, the method of the present invention is less toxic than the HCl / HCHO reagent mixture used in conventional methods, and therefore uses a reagent that does not generate toxic by-products such as dichloromethyl ether, making it more suitable for industrial applications. ing.

本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」及び「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味し、アルキル基は、以下で説明される１つ又は複数の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられるがこれらに限定されない。 As used herein, the terms “C 1 -C 10 alkyl” and “alkyl” mean a saturated straight or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and an alkyl group May be optionally substituted independently with one or more substituents as described below. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3 -Examples include, but are not limited to, methylpentyl, heptyl, octyl and the like.

「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」及び「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキセ−５−エニル等が挙げられるがこれらに限定されず、アルケニル基は、場合により、本明細書で説明される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、或いは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。 The terms “C 2 -C 10 alkenyl” and “alkenyl” mean a straight or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and at least one double bond, and includes ethenyl, propenyl , 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-hex-5-enyl, and the like. It may be independently substituted with one or more substituents and includes groups having “cis” and “trans” orientations, or “E” and “Z” orientations.

「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」及び「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等が挙げられるがこれらに限定されず、アルキニル基は、場合により、本明細書で説明される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。 The terms “C 2 -C 10 alkynyl” and “alkynyl” mean a straight or branched monovalent hydrocarbon group of 2 to 12 carbon atoms containing at least one triple bond. Examples include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl, and the like, and the alkynyl group is optionally independently substituted with one or more substituents described herein. May be substituted.

「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」及び「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。「シクロアルキル」という用語は、単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）シクロアルキル構造（ここで、多環式構造は、飽和若しくは部分的に不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環或いはアリール又はヘテロアリール環に結合した飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキルを場合により含む）を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキルは、場合により、種々の基で、１つ又は複数の置換可能な位置で独立に置換されていてもよい。例えば、その様なシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されていてもよい。 The terms “carbocycle”, “carbocyclyl”, “cycloalkyl” and “C 3 -C 10 cycloalkyl” mean a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms. To do. The term “cycloalkyl” refers to monocyclic and polycyclic (eg, bicyclic and tricyclic) cycloalkyl structures, where the polycyclic structure is saturated or partially unsaturated cycloalkyl or Optionally including a saturated or partially unsaturated cycloalkyl bonded to a heterocycloalkyl ring or an aryl or heteroaryl ring). Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. Cycloalkyls may be optionally substituted independently with various groups at one or more substitutable positions. For example, such cycloalkyl groups include, for example, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6) alkylamino, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, amino (C 1 -C 6) alkyl, mono (C optionally substituted with 1 -C 6) alkylamino (C 1 ~C 6) alkyl and di (C 1 ~C 6) alkylamino (C 1 ~C 6) 1 or more groups selected from alkyl independently May be.

「ヘテロアルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味し、炭素原子の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、この基は、炭素基又はヘテロ原子基（すなわち、へテロ原子は、この基の真中又は末端に出現してもよい）であってもよい。ヘテロアルキル基は、場合により、本明細書で説明される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシ及びヘテロアルコキシ基を包含する。   The term “heteroalkyl” means a saturated straight or branched monovalent hydrocarbon group of 1 to 12 carbon atoms, at least one of the carbon atoms being selected from N, O, or S Substituted with a heteroatom, the group may be a carbon group or a heteroatom group (ie, a heteroatom may appear in the middle or at the end of the group). Heteroalkyl groups may optionally be independently substituted with one or more substituents described herein. The term “heteroalkyl” includes alkoxy and heteroalkoxy groups.

「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１つ又は複数の環原子は、場合により、以下で説明される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい、３〜８個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式基を意味する。この基は、炭素基又はヘテロ原子基であってもよい。この用語は、さらに、１つ又は複数の炭素環又は複素環に結合した複素環を含む、環系に結合した二環式及び三環式を含む。また、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環基が芳香族又はヘテロ芳香族環と結合した基を含む。ヘテロシクロアルキル環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。また、スピロ部分はこの定義の範囲内に含まれる。上で列挙された基から誘導される前述の基は、それが可能である場合はＣ−結合又はＮ−結合されていてもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書での複素環基は非置換であるか、又は、特定される様に、種々の基で１つ又は複数の置換可能な位置で置換される。例えば、その様な複素環基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されていてもよい。 The term “heterocycloalkyl”, “heterocycle” or “heterocyclyl” means that at least one ring atom is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur and the remaining ring atoms are carbon, Or a plurality of ring atoms optionally saturated or partially unsaturated carbocycle of 3 to 8 ring atoms, optionally substituted independently with one or more substituents as described below Means a formula group. This group may be a carbon group or a heteroatom group. The term further includes bicyclic and tricyclic bonded to a ring system, including a heterocycle bonded to one or more carbocycles or heterocycles. “Heterocycloalkyl” includes a group in which a heterocyclic group is bonded to an aromatic or heteroaromatic ring. Examples of heterocycloalkyl rings include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oxetanyl , Thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl imidazoli , Imidazolidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, azabicyclo [2.2.2] hexanyl, 3H-indolyl and quinolidinyl. Not. Spiro moieties are also included within the scope of this definition. The aforementioned groups derived from the groups listed above may be C-attached or N-attached where this is possible. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (N-attached) or pyrrol-3-yl (C-attached). Further, the group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (N-linked) or imidazol-3-yl (C-linked). An example of a heterocyclic group wherein 2 ring carbon atoms are substituted with oxo (═O) moieties is 1,1-dioxo-thiomorpholinyl. The heterocyclic groups herein are unsubstituted or substituted with various groups at one or more substitutable positions, as specified. For example, such heterocyclic groups include, for example, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6) alkylamino, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, amino (C 1 -C 6) alkyl, mono (C optionally substituted with 1 -C 6) alkylamino (C 1 ~C 6) alkyl and di (C 1 ~C 6) alkylamino (C 1 ~C 6) 1 or more groups selected from alkyl independently May be.

「アリール」という用語は、単一環（例えば、フェニル）、多重環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である多重縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで、場合によりモノ−、ジ−、又はトリ置換されている一価芳香族炭素環式基を意味する。   The term “aryl” refers to a single ring (eg, phenyl), multiple rings (eg, biphenyl), or multiple condensed rings in which at least one is aromatic (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, naphthyl). A monovalent aromatic carbocyclic group optionally having mono-, di-, or tri substitution with, for example, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, aryl, heteroaryl, and hydroxy. means.

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１つの、そして４個までのヘテロ原子を含む５〜１０個の原子の結合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む５−、６−又は７−員環の一価芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。また、スピロ部分は、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルで、場合によりモノ−、ジ−、又はトリ置換される。 The term “heteroaryl” means a bonded ring system of 5 to 10 atoms containing at least one and up to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, at least one of which is aromatic. A monovalent aromatic group containing 5-, 6- or 7-membered ring. Examples of heteroaryl groups are pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, Indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl and phlopyridinyl. Spiro moieties are also included within the scope of this definition. Heteroaryl groups include, for example, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 heterocycloalkyl, optionally mono-, di-, or tri-substituted.

「アリールアルキル」という用語は、１つ又は複数のアリール部分（上で定義されている通りの）で置換されたアルキル部分（上で定義されている通りの）を意味する。さらに好ましいアリールアルキル基は、アリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例としては、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。 The term “arylalkyl” means an alkyl moiety (as defined above) substituted with one or more aryl moieties (as defined above). More preferred arylalkyl groups are aryl-C 1-3 -alkyl. Examples include benzyl, phenylethyl and the like.

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール部分（上で定義されている通りの）で置換されたアルキル部分（上で定義されている通りの）を意味する。さらに好ましいヘテロアリールアルキル基は、５−又は６−員ヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例としては、オキサゾリルメチル、ピリジルエチル等が挙げられる。 The term “heteroarylalkyl” means an alkyl moiety (as defined above) substituted with a heteroaryl moiety (as defined above). More preferred heteroarylalkyl groups are 5- or 6-membered heteroaryl-C 1-3 -alkyl. Examples include oxazolylmethyl, pyridylethyl and the like.

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル部分（上で定義されている通りの）で置換されたアルキル部分（上で定義されている通りの）を意味する。さらに好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５−又は６−員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルである。例としては、テトラヒドロピラニルメチルが挙げられる。 The term “heterocyclylalkyl” means an alkyl moiety (as defined above) substituted with a heterocyclyl moiety (as defined above). More preferred heterocyclylalkyl groups are 5- or 6-membered heterocyclyl-C 1-3 -alkyl. An example is tetrahydropyranylmethyl.

「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル部分（上で定義されている通りの）で置換されたアルキル部分（上で定義されている通りの）を意味する。さらに好ましいヘテロシクリル基は、５−又は６−員シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルである。例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。 The term “cycloalkylalkyl” means an alkyl moiety (as defined above) substituted with a cycloalkyl moiety (as defined above). More preferred heterocyclyl groups are 5- or 6-membered cycloalkyl-C 1-3 -alkyl. An example is cyclopropylmethyl.

「Ｍｅ」という用語はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。   The term “Me” means methyl, “Et” means ethyl, “Bu” means butyl, and “Ac” means acetyl.

「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を表す。   The term “halogen” represents fluorine, bromine, chlorine, and iodine.

一般に、本発明の任意の化合物の種々の部分又は官能基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。本発明の目的に適した置換基の例としては、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上ではない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルである）が挙げられるがこれらに限定されない。 In general, the various moieties or functional groups of any compound of the invention may be optionally substituted with one or more substituents. Examples of suitable substituents for the purposes of the present invention include oxo (but not on aryl or heteroaryl), halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azide, -OR ', —NR′SO 2 R ″ ″, —SO 2 NR′R ″, —C (O) R ′, —C (O) OR ′, —OC (O) R ′, —NR′C (O ) OR ″ ″, —NR′C (O) R ″, —C (O) NR′R ″, —SR ′, —S (O) R ″ ″, —SO 2 R ″ ”, —NR′R ″, —NR′C (O) NR ″ R ′ ″, —NR′C (NCN) NR ″ R ′ ″, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroaryl Alkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl, wherein R ′, R ″, R ′ ″, and R ″ ″ are independently lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl. But it is not limited to these.

例えば、２つ以上の基が、構造に結合する置換基を定義するために続けて使用される場合は、最初に指定された基は末端にあると見なされ、最後に指定された基は該当の構造に結合されるものと見なされる。したがって、例えば、アリールアルキル基は、アルキル基により該当の構造に結合される。   For example, if more than one group is used subsequently to define a substituent attached to the structure, the first specified group is considered terminal and the last specified group is applicable Is considered to be bound to the structure of Thus, for example, an arylalkyl group is bonded to the corresponding structure by an alkyl group.

本発明方法により調製されるある種の化合物は、２つ以上の互変異性体として存在することができる。化合物の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化等を介して置き換え可能である。したがって、本発明は、式Ｉａ−１、Ｉｂ−１、ＶＩＩＩａ−１及びＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０は水素である）の化合物の全ての互変異性体の調製を含む。 Certain compounds prepared by the methods of the present invention can exist as two or more tautomers. Tautomers of compounds can be replaced, for example, via enolization / deenolization. Thus, the present invention includes the preparation of all tautomers of compounds of formulas Ia-1, Ib-1, VIIIa-1 and VIIIb-1 where R 10 is hydrogen.

また、本発明は、式Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉｃ−１、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１、ＸＩａ及びＸＩｂ

Figure 2009501146

（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ａ、及びＢは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を包含する。ある実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ８は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨである。その他の実施形態では、Ｚは−ＣＯＯＲ１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。 The present invention also provides compounds of formulas Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa and XIb.
Figure 2009501146
Wherein Z, R 1 , R 2 , R 2a , R 2b , R 2c , R 10 , X 1 , X 2 , X 3 , X 5 , A, and B are defined herein. Compound). In certain embodiments, Z is —C (═O) NR 6 R 7 . In certain embodiments, R 8 is C 1 -C 10 alkyl optionally substituted with OH, O— (C 1 -C 6 -alkyl) or —O— (C 1 -C 10 -alkenyl). . In certain embodiments, R 8 is — (CH 2 ) 2 —OH. In certain embodiments, Z is —C (═O) NH (CH 2 ) 2 —OH. In other embodiments, Z is —COOR 1 and R 1 is C 1 -C 10 alkyl. In certain embodiments, R 1 is methyl.

ある実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。ある実施形態では、Ｘ１はＨ又はハロゲンであり、Ｘ２はアルキル又はハロゲンである。ある実施形態では、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はＣｌである。 In certain embodiments, X 5 is halogen. In certain embodiments, X 5 is F. In certain embodiments, X 1 is H or halogen and X 2 is alkyl or halogen. In certain embodiments, X 1 is Br and X 2 is Cl.

ある実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素である。 In certain embodiments, R 10 is C 1 -C 10 alkyl. In certain embodiments, R 10 is methyl. In certain embodiments, R 2 , R 2a , R 2b and R 2c are hydrogen.

本発明は、さらに、式Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉｃ−１、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１、ＸＩａ及びＸＩｂの化合物の溶媒和物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１つ又は複数の溶媒分子との集合体を意味する。   The present invention further includes solvates of compounds of formulas Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa and XIb . The term “solvate” means an aggregate of a compound of the invention and one or more solvent molecules.

本発明はまた、式Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉｃ−１、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１、ＸＩａ及びＸＩｂの化合物の塩を包含する。すなわち、本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、又は両方の官能基を保有することができ、したがって、任意の多数の無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して塩を形成することができる。塩の例としては、本発明の化合物と無機若しくは有機酸又は無機塩基との反応により調製される塩が挙げられ、例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、γ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート及びマンデレート等を含む塩が挙げられる。本発明の単一化合物は、１つより多い酸性又は塩基性部分を含むことができるので、本発明の化合物は、単一化合物においてモノ、ジ又はトリ塩を含むことができる。   The invention also includes salts of the compounds of formulas Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa and XIb. That is, the compounds of the present invention can possess sufficiently acidic, sufficiently basic, or both functional groups, and thus can react with any number of inorganic or organic bases and salts with inorganic and organic acids. Can be formed. Examples of salts include salts prepared by reaction of a compound of the present invention with an inorganic or organic acid or inorganic base, such as sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogen phosphate, phosphoric acid. Dihydrogen, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caproate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, Fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexyne-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, sulfonate, xyl Sulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, γ-hydroxybutyrate, glycolate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate, etc. The salt containing is mentioned. Since a single compound of the invention can contain more than one acidic or basic moiety, a compound of the invention can contain mono-, di- or tri-salts in a single compound.

本発明の化合物が塩基である場合は、所望の塩は、当該技術分野において利用できる任意の適当な方法、例えば、酸性化合物、特に、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、又は有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、琥珀酸、マンデル酸、フマール酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシド酸、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸等、α−ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸又は酒石酸等、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸等、芳香族酸、例えば、安息香酸又は桂皮酸等、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等、等での遊離塩基の処理により調製されてもよい。   When the compound of the present invention is a base, the desired salt can be obtained by any suitable method available in the art, such as acidic compounds, especially inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid. , Nitric acid, phosphoric acid and the like, or organic acids such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, pyranoside acids such as glucuronic acid or galacturon Acids, etc., α-hydroxy acids such as citric acid or tartaric acid, amino acids such as aspartic acid or glutamic acid, aromatic acids such as benzoic acid or cinnamic acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid or It may be prepared by treatment of the free base with ethanesulfonic acid or the like.

本発明の化合物が酸である場合は、所望の塩は、任意の適当な方法、例えば、無機又は有機塩基での遊離酸の処理により調製されてもよい。好ましい無機塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウム等で形成される塩である。好ましい有機塩基塩としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン等の塩が挙げられる。酸性部分のその他の塩としては、例えば、プロカイン、キニン及びＮ−メチルグルコサミンで形成される塩、さらに塩基性アミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン及びアルギニン等で形成される塩を挙げることができる。   When the compound of the present invention is an acid, the desired salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base. Preferred inorganic salts are those formed with alkali and alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, barium and calcium. Examples of preferable organic base salts include salts of ammonium, dibenzylammonium, benzylammonium, 2-hydroxyethylammonium, bis (2-hydroxyethyl) ammonium, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, and the like. Other salts of the acidic moiety include, for example, salts formed with procaine, quinine and N-methylglucosamine, and salts formed with basic amino acids such as glycine, ornithine, histidine, phenylglycine, lysine and arginine. Can be mentioned.

本発明の化合物は、容易に入手できる出発物資を使用して当該技術分野において利用可能な方法を使用して、本明細書に記載されている反応経路及び合成スキームを使用して調製されてもよく、又は当該技術分野において公知の方法を使用して合成することができる。   The compounds of the present invention may be prepared using the reaction routes and synthetic schemes described herein using methods available in the art using readily available starting materials. Well, or can be synthesized using methods known in the art.

本発明に包含される本発明の代表的な化合物としては、実施例の化合物及びこの酸又は塩基付加塩が挙げられるがこれらに限定されない。以下で示される実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図するものであって、決して、明細書又は特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。   Representative compounds of the present invention encompassed by the present invention include, but are not limited to, the compounds of the examples and acid or base addition salts thereof. The examples set forth below are intended to exemplify specific embodiments of the invention and are not intended to limit the specification or the claims in any way.

以下で与えられる実施例及び調製は、本発明の化合物及びその様な化合物の調製方法をさらに例示し、実証するものである。本発明の範囲は、決して、以下の実施例及び調製の範囲により限定されるものではない。当業者は、記載されている化学反応が本発明の多数のその他のＭＥＫ阻害剤を調製するために簡単に適用することが可能であり、本発明の化合物を調製するための選択的方法は本発明の範囲内にあるものと見なされることを認識するであろう。例えば、本発明による非実証的化合物の合成は、当業者に明らかな変更、例えば、妨害基を適当に保護することにより、記載されたもの以外の当該技術分野において公知のその他の適当な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件のルーチン変更を行うことによりうまく行われ得る。或いは、本明細書に開示された又は当該技術分野において公知のその他の反応は、本発明のその他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識される。   The examples and preparations provided below further illustrate and demonstrate the compounds of the present invention and methods of preparing such compounds. The scope of the invention is in no way limited by the scope of the following examples and preparations. One skilled in the art can readily apply the described chemical reactions to prepare a number of other MEK inhibitors of the present invention, and selective methods for preparing the compounds of the present invention are described herein. It will be appreciated that they are considered to be within the scope of the invention. For example, the synthesis of non-demonstrable compounds according to the present invention may involve other appropriate reagents known in the art other than those described, with modifications obvious to those skilled in the art, for example, by appropriate protection of interfering groups. It can be done successfully by utilizing and / or making routine changes in reaction conditions. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art are recognized as having applicability for preparing other compounds of the invention.

以下で説明される実施例では、別途指示されない限り、全ての温度は摂氏度で設定される。試薬は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の販売業者から購入し、別途指示されない限りさらなる精製なしで使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、及びジオキサンは、確かな密閉瓶でＡｌｄｒｉｃｈ社から購入し、受け取り次第使用した。   In the examples described below, all temperatures are set in degrees Celsius unless otherwise indicated. Reagents were purchased from vendors such as Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI or Maybridge, and used without further purification unless otherwise indicated. Tetrahydrofuran (THF), N, N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane, toluene, and dioxane were purchased from Aldrich in secure sealed bottles and used as received.

以下で示される反応は、一般に、窒素又はアルゴンの正圧下で又は乾燥管（別途言及されない限り）で、無水溶剤中で行われ、反応フラスコは、一般に、シリンジを介して基体及び試薬を導入するためのゴム製セプタムを備えていた。ガラス器具類はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。   The reactions shown below are generally conducted in anhydrous solvents under positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube (unless stated otherwise) and the reaction flask generally introduces substrate and reagents via a syringe. It was equipped with a rubber septum. Glassware was oven dried and / or heat dried.

１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３又はｄ６ ＤＭＳＯ溶液として得た（ｐｐｍで報告される）。その他のＮＭＲ溶剤は必要に応じて使用した。ピークの多重度が報告される場合は、次の略称が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広帯域）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、与えられる場合は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。 1 H-NMR spectra were recorded on a Varian instrument operating at 400 MHz. 1 H-NMR spectra were obtained as CDCl 3 or d 6 DMSO solutions (reported in ppm). Other NMR solvents were used as needed. When peak multiplicity is reported, the following abbreviations are used: s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), br (broadband), dd (Doublet of doublet), dt (doublet of triplet). Coupling constants are reported in hertz (Hz) if given.

（実施例１）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の合成

Figure 2009501146

工程１：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）：９０％発煙ＨＮＯ３（５４９．０ｇ、９０重量％に対して補正された７．８４ｍｏｌ、１．２６当量）を、２．０Ｌ（３．３５ｋｇ）の濃Ｈ２ＳＯ４に、撹拌しながら１８分掛けて添加した。次いで、このＨＮＯ３の溶液を、１時間掛けて、氷−水浴で冷却しながら、第二フラスコにおいて、３．３Ｌ（５．８５ｋｇ）の濃Ｈ２ＳＯ４中の２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１０９４ｇ、６．２ｍｏｌ、１当量）の混合物に添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温めた。５時間後、反応はＨＰＬＣで完了し、反応混合物（褐色溶液）を、１０分掛けて、１０．６ｋｇの蒸留水と１１．８ｋｇの氷の機械的に撹拌した混合物中へ注ぎ入れた。黄色スラリーを１４℃まで冷却し、２時間撹拌し、次いで濾過した。ケーキを、４．０Ｌの蒸留水で、次いで、５Ｌのヘプタンで洗浄した。湿潤ケーキを一晩中オーブン乾燥した。次いで、粗製固体（１．７９１ｋｇ）を、１６Ｌの蒸留水（９容量）中で撹拌し、濾過し、５５℃で、高真空下で一晩中オーブン乾燥して、黄色状固体として、１０３５．９ｇ（７５％）の化合物２を得た。ＨＰＬＣは、９８ａ％（２２０ｎｍ）及び１００％（２５４ｎｍ）であった。
Figure 2009501146
Figure 2009501146
 Example 1
Synthesis of 6- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid
Figure 2009501146
Step 1: 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (2): 90% fuming HNO 3 (549.0 g, 7.84 mol, corrected to 90% by weight, 1.26 equivalents). , 2.0 L (3.35 kg) of concentrated H 2 SO 4 over 18 minutes with stirring. The HNO 3 solution was then cooled in an ice-water bath over 1 hour, while in a second flask, 2,3,4-tris in 3.3 L (5.85 kg) concentrated H 2 SO 4. To a mixture of fluorobenzoic acid (1094 g, 6.2 mol, 1 eq) was added. When the addition was complete, the reaction mixture was warmed to room temperature. After 5 hours, the reaction was complete by HPLC and the reaction mixture (brown solution) was poured into a mechanically stirred mixture of 10.6 kg distilled water and 11.8 kg ice over 10 minutes. The yellow slurry was cooled to 14 ° C., stirred for 2 hours and then filtered. The cake was washed with 4.0 L distilled water and then with 5 L heptane. The wet cake was oven dried overnight. The crude solid (1.791 kg) was then stirred in 16 L distilled water (9 vol), filtered and oven dried at 55 ° C. under high vacuum overnight as a yellow solid. 9 g (75%) of compound 2 was obtained. HPLC was 98a% (220nm) and 100% (254nm).
Figure 2009501146
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工程２：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３）：４００ｍＬの蒸留水中の２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）（１６７．２ｇ、０．７５６ｍｏｌ、１当量）の混合物に、２〜２．５時間掛けて、内部温度を６．０℃より下に保ちながら、濃水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ３溶液、３４０ｇ、３８０ｍＬ、４．２３ｍｏｌ、５．６当量）を添加した。混合物を５０分間撹拌し、次いで、３〜４時間、室温に温めた。ＨＰＬＣにより、反応が＞９０％完了した時に、反応混合物を氷−水浴中で冷却し、次いで、濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を滴状添加してｐＨ＝２に調整した。スラリーを、氷浴で冷却しながら１時間撹拌し、濾過した。ケーキを１Ｌの蒸留水で、次いで３５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。ケーキを４８℃で一晩中オーブン乾燥し、１３４．９ｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣは、８３．６ａ％（２２０ｎｍ）及び９６．９６ａ％（２５４ｎｍ）であった。ＭＴＢＥ濾液を回転蒸発器で濃縮し、一晩中ポンプで注入して、黄色固体として９．９ｇの第２の生成物を得た。ＨＰＬＣは、８１．１ａ％（２２０ｎｍ）及び９５．４０ａ％（２５４ｎｍ）であった。一緒にした４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−安息香酸（３）の収量は、１４４．８ｇ（８８％）であった。

Figure 2009501146

Figure 2009501146
 Step 2: 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid (3): 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (2) (167.2 g, 0) in 400 mL of distilled water. Concentrated ammonium hydroxide (28% NH 3 solution, 340 g, 380 mL, 4.23 mol) while maintaining the internal temperature below 6.0 ° C. over a period of 2 to 2.5 hours 5.6 equivalents) was added. The mixture was stirred for 50 minutes and then allowed to warm to room temperature for 3-4 hours. When the reaction was> 90% complete by HPLC, the reaction mixture was cooled in an ice-water bath and then concentrated HCl (350 mL) was added dropwise to adjust pH = 2. The slurry was stirred for 1 hour with cooling in an ice bath and filtered. The cake was washed with 1 L distilled water and then 350 mL MTBE. The cake was oven dried overnight at 48 ° C. to give 134.9 g of a yellow solid. HPLC was 83.6a% (220nm) and 96.96a% (254nm). The MTBE filtrate was concentrated on a rotary evaporator and pumped overnight to give 9.9 g of the second product as a yellow solid. HPLC was 81.1a% (220nm) and 95.40a% (254nm). The combined yield of 4-amino-2,3-difluoro-5-benzoic acid (3) was 144.8 g (88%).
Figure 2009501146
Figure 2009501146

工程４：メチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４）：ＴＭＳＣｌ（１３２ｇ、１．２１ｍｏｌ、２．０当量）を、３２５ｍＬのＭｅＯＨ中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３）（１３２．３ｇ、０．６０７ｍｏｌ、１当量）のスラリーに５分掛けて添加した。混合物を１５時間、還流で加熱した。ＨＰＬＣで、反応が完了したら、反応混合物を氷−水浴で４５分間冷却した。次いで、反応混合物を濾過し、ケーキを６５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤ケーキを、５５℃で、高真空下で一晩中乾燥して、１２８．８ｇ（９２％）の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（４）を得た。ＨＰＬＣは、９７．９ａ％（２２０ｎｍ）及び９９．２ａ％（２５４ｎｍ）であった。

Figure 2009501146

Figure 2009501146
 Step 4: Methyl 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoate (4): TMSCl (132 g, 1.21 mol, 2.0 equiv) was added 4-amino-2,3- in 325 mL MeOH. To a slurry of difluoro-5-nitrobenzoic acid (3) (132.3 g, 0.607 mol, 1 equivalent) was added over 5 minutes. The mixture was heated at reflux for 15 hours. When the reaction was complete by HPLC, the reaction mixture was cooled in an ice-water bath for 45 minutes. The reaction mixture was then filtered and the cake was washed with 65 mL MeOH. The wet cake was dried at 55 ° C. under high vacuum overnight to give 128.8 g (92%) of 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester (4). . HPLC was 97.9a% (220nm) and 99.2a% (254nm).
Figure 2009501146
Figure 2009501146

工程５：メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）：２５０ｍＬのガラス製圧力容器において、１，４−ジオキサン（１６５ｍＬ、１．９３ｍｏｌｅ）中のメチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４）（３３．０ｇ、１４２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニアの水溶液（３９ｇ、７１１ｍｍｏｌ、４２．９ｍＬ、１６．５Ｍ）を添加した。次いで、容器を、７９〜１０５℃の浴温度の浸漬浴で８０分間にわたり、内圧０．２〜２．７ｂａｒの範囲で加熱した。次いで、圧力をゆっくりと解放し、混合物を水（３３０ｍＬ、１０容量）で処理した。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次いで、真空下で濾過し、固体を水（３３ｍＬ、１容量）で洗浄した。固体を吸引乾燥し、次いで、真空オーブン中で、５０℃で乾燥して、黄色固体としてメチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（３２．６ｇ、収率９２％）を得た。

Figure 2009501146

Figure 2009501146
 Step 5: Methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5): Methyl 4-amino-2 in 1,4-dioxane (165 mL, 1.93 mole) in a 250 mL glass pressure vessel , 3-Difluoro-5-nitrobenzoate (4) (33.0 g, 142.15 mmol) was added to an aqueous solution of ammonia (39 g, 711 mmol, 42.9 mL, 16.5 M). The vessel was then heated in an immersion bath at a bath temperature of 79-105 ° C. for 80 minutes, with an internal pressure in the range of 0.2-2.7 bar. The pressure was then slowly released and the mixture was treated with water (330 mL, 10 vol). The resulting suspension was stirred for 20 minutes, then filtered under vacuum and the solid was washed with water (33 mL, 1 vol). The solid was suction dried and then dried in a vacuum oven at 50 ° C. to give methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (32.6 g, 92% yield) as a yellow solid. )
Figure 2009501146
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工程６：６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）：窒素パージした水素化容器に、炭素担持のパラジウム（５．５３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を入れ、これに、テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）１５．９８中のメチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（１００ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてメタノール（７００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を撹拌し、窒素でパージし、５５℃に加熱した。次いで、撹拌を一時停止して系を水素（４ｂａｒ）でパージし、次いで、撹拌を７５０ｒｐｍで再開した。６．７５時間後に、観察可能な水素の取り込みが止み、２９．１Ｌの水素が取り込まれた。次いで、系を窒素でパージし、２０℃に冷却した。ＨＰＬＣ分析は、全ての出発物質が反応し、所望のトリアミン生成物の溶液収率が約９６％であったことを示した。次いで、混合物を、Ｗｈａｔｍａｎの１μ ｉｎ−ｌｉｎｅフィルターを使用して濾過して触媒を除去し、系をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶剤を、合計で１４００ｍＬが集まるまで蒸留し、混合物を周囲温度まで冷却した。アセトニトリル（１．０Ｌ）を混合物に添加し、蒸留により溶剤（１Ｌ）を除去し、次いで、アセトニトリルの２つの追加の５００ｍＬアリコートを添加し、その都度、蒸留により溶剤（２×５００ｍＬ）を除去した。   Step 6: 6-Amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6): A nitrogen-purged hydrogenation vessel was charged with carbon-supported palladium (5.53 g, 1.30 mmol). ) And to this was added a solution of methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (100 g, 419 mmol) in tetrahydrofuran (1.3 L) 15.98 followed by methanol. (700 mL) was added. The mixture was then stirred, purged with nitrogen and heated to 55 ° C. Agitation was then suspended and the system purged with hydrogen (4 bar) and then agitation resumed at 750 rpm. After 6.75 hours, observable hydrogen uptake ceased and 29.1 L of hydrogen was taken up. The system was then purged with nitrogen and cooled to 20 ° C. HPLC analysis showed that all starting materials had reacted and the solution yield of the desired triamine product was about 96%. The mixture was then filtered using a Whatman 1μ in-line filter to remove the catalyst and the system was washed with tetrahydrofuran (400 mL). The solvent was then distilled until a total of 1400 mL collected and the mixture was cooled to ambient temperature. Acetonitrile (1.0 L) was added to the mixture, the solvent (1 L) was removed by distillation, then two additional 500 mL aliquots of acetonitrile were added, each time removing the solvent (2 × 500 mL). .

上記の溶剤交換手順後に、撹拌混合物を６０℃に冷却し、アセトニトリル（１７５ｍＬ）及び水（７．６ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７．７ｇ、４６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、続いて、ジエトキシメタン（９５．９８ｇ、９２１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、ＨＰＬＣ分析は反応の不完全さを示し、さらに１時間、温度を６５℃まで上昇し、その後反応はＨＰＬＣ分析で完了した。ピリジン（６６．３ｇ、８３８ｍｍｏｌ）を１０分間掛けて添加し、反応混合物を約３０分間掛けて２０℃まで冷却し、この温度で２．５時間保持した。次いで、得られたスラリーを濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し（２×２００ｍＬ）、次いで、真空オーブンで４５℃で乾燥して、薄い褐色固体として、７３．６５ｇの６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（分析９５．３％）を得た、１００％での収率、７５％。

Figure 2009501146

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 After the above solvent exchange procedure, the stirred mixture was cooled to 60 ° C. and a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (87.7 g, 461 mmol) in acetonitrile (175 mL) and water (7.6 mL, 419 mmol) was added. Slowly added, followed by diethoxymethane (95.98 g, 921.59 mmol). After 3 hours, HPLC analysis showed incomplete reaction and the temperature was raised to 65 ° C. for an additional hour, after which the reaction was complete with HPLC analysis. Pyridine (66.3 g, 838 mmol) was added over 10 minutes and the reaction mixture was cooled to 20 ° C. over about 30 minutes and held at this temperature for 2.5 hours. The resulting slurry was then filtered and the solid was washed with acetonitrile (2 × 200 mL) and then dried in a vacuum oven at 45 ° C. to give 73.65 g of 6-amino-7-fluoro as a light brown solid. -3-Methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6) (analysis 95.3%) was obtained, yield at 100%, 75%.
Figure 2009501146
Figure 2009501146

工程７：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｎａ塩）（７）：無水アニソール（７６ｍＬ）中のキサントホス（１．２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で、５０℃で、３０分間撹拌して、橙色−褐色の触媒溶液を得た。   Step 7: 6- (4-Bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid (Na salt) (7): Xanthophos (76 mL) in anhydrous anisole (76 mL) 1.20 g, 2.05 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (1.26 g, 1.37 mmol) were stirred under nitrogen at 50 ° C. for 30 minutes to produce an orange-brown A catalyst solution was obtained.

窒素下で、無水アニソール（７６ｍＬ）中の６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（８．００ｇ、３４．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２．４８ｇ、６８．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼン（１．６０ｇ、１．１０当量、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上で調製された予備形成触媒を混合物に添加して暗褐色懸濁液を得、これを、３５０ｒｐｍで撹拌しながら１００±２℃で加熱した。反応をＨＰＬＣ分析でモニターした。４１時間後に、６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）は全く残っていなかった。反応混合物を約８０℃に冷却し、１Ｍ硫酸（４０．９９ｍＬ、４０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの放出が１０分後に観察され、添加速度を調節して泡立ちを穏やかにした。添加の最後でｐＨを７〜８とした。次いで、さらなる硫酸（１Ｍ、１０．２５ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）を添加して、０のｐＨの易動性スラリーを得た。混合物をアニソール（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌａｔｏｍ ＦＷ−１４濾過剤を添加した。次いで、Ｃｅｌａｔｏｍ ＦＷ−１４濾過剤の水湿潤パッドを通して約８０℃で濾過し、ケーキをアニソールで（１×４０ｍＬ＋３×２０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄した。下側水性層を分離して放棄し、有機層を１０％水性ＮａＣｌ溶液で洗浄した（２×４０ｍＬ）。これを、メタノール（２４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５．４６ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を撹拌しながら６５℃に加熱した。１７．５時間後に、ＨＰＬＣ分析はエスエルの加水分解が完了したことを示し、スラリーを１５℃に冷却し、次いで、焼結物上で濾過した。固体を水（４×２４ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２４ｍＬ）、及びアセトニトリル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンで４５℃で乾燥して、微細な薄い褐色固体として、１１．０７ｇの６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７）（１Ｈ ＮＭＲによる分析９３．７％）、実際の重量１０．３７ｇ（収率７２．２％）を得た。

Figure 2009501146
Under nitrogen, 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6) (8.00 g, 34.16 mmol) and cesium carbonate in anhydrous anisole (76 mL) To a stirred mixture of 22.48 g (68.31 mmol) was added 4-bromo-2-chloroiodobenzene (1.60 g, 1.10 equiv, 4.88 mmol). The preformed catalyst prepared above was then added to the mixture to give a dark brown suspension, which was heated at 100 ± 2 ° C. with stirring at 350 rpm. The reaction was monitored by HPLC analysis. After 41 hours, no 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6) remained. The reaction mixture was cooled to about 80 ° C. and 1M sulfuric acid (40.99 mL, 40.99 mmol) was added. Gas evolution was observed after 10 minutes and the rate of addition was adjusted to moderate foaming. The pH was adjusted to 7-8 at the end of the addition. Additional sulfuric acid (1M, 10.25 mL, 10.25 mmol) was then added to obtain a mobile slurry with a pH of 0. The mixture was diluted with anisole (20 mL) and Celato FW-14 filter agent was added. It was then filtered through a water wet pad of Celato FW-14 filter agent at about 80 ° C. and the cake was washed with anisole (1 × 40 mL + 3 × 20 mL) and then water (10 mL). The lower aqueous layer was separated and discarded, and the organic layer was washed with 10% aqueous NaCl solution (2 × 40 mL). This was added to sodium hydroxide (5.46 g, 68.3 mmol) in methanol (24 mL) and the mixture was heated to 65 ° C. with stirring. After 17.5 hours, HPLC analysis indicated that SL hydrolysis was complete and the slurry was cooled to 15 ° C. and then filtered over the sinter. The solid was washed with water (4 × 24 mL), MTBE (24 mL), and acetonitrile (2 × 25 mL) and then dried in a vacuum oven at 45 ° C. to give 11.07 g of 6− (4-Bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid (7) (analysis by 1 H NMR 93.7%), actual weight 10.37 g ( Yield 72.2%).
Figure 2009501146

（実施例１Ａ）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、Ｎａ塩の合成

Figure 2009501146

工程１：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）：硫酸（９６重量％、１９４Ｌ）及びヘキサメチルジシロキサン（６．５Ｋｇ、４０Ｍｏｌ）中の２，３，４−トリフルオロ安息香酸（７０Ｋｇ、３９８Ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃で、硫酸（９６重量％）及び硝酸（９８重量％）の１：１混合物（合計で７０．１Ｋｇ）を７５分掛けて添加した。添加中、反応混合物の温度を１５〜２５℃に維持した。混合物をさらに５時間撹拌し、次いで、０℃より下に氷混合物の温度を保ちながら、氷（７００Ｋｇ）上に注いだ。水（３５Ｌ）を、ニトロ化反応器を急冷反応器中に洗い出すために使用し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、遠心分離機で単離した。得られた湿潤ケーキを冷水（３５０Ｌ）で洗浄し、次いで、固体を水（２８０Ｌ）に懸濁し、０℃で２時間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離に掛け、ケーキを冷水（２１０Ｌ）で洗浄し、次いで、真空オーブンで、４５℃で２日間乾燥して、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（６９．４Ｋｇ、収率７４．３％）を得た。
Figure 2009501146
Figure 2009501146
 Example 1A
Synthesis of 6- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid, Na salt
Figure 2009501146
Step 1: 2,3,4-Trifluoro-5-nitrobenzoic acid (2): 2,3,4-tri in sulfuric acid (96 wt%, 194 L) and hexamethyldisiloxane (6.5 Kg, 40 Mol) To a stirred solution of fluorobenzoic acid (70 Kg, 398 mol) at 23 ° C. was added a 1: 1 mixture of sulfuric acid (96 wt%) and nitric acid (98 wt%) (70.1 Kg total) over 75 minutes. During the addition, the temperature of the reaction mixture was maintained at 15-25 ° C. The mixture was stirred for an additional 5 hours and then poured onto ice (700 Kg) keeping the temperature of the ice mixture below 0 ° C. Water (35 L) was used to wash the nitration reactor into the quench reactor and the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then isolated in a centrifuge. The resulting wet cake was washed with cold water (350 L), then the solid was suspended in water (280 L) and stirred at 0 ° C. for 2 hours. The suspension is then centrifuged and the cake is washed with cold water (210 L) and then dried in a vacuum oven at 45 ° C. for 2 days to give 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoate. The acid (69.4 Kg, yield 74.3%) was obtained.
Figure 2009501146
Figure 2009501146

工程２：メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．４５２Ｍｏｌ）を、２５〜３０℃のメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。得られた撹拌溶液に、１０℃で、クロロトリメチルシラン（９８．３ｇ、０．９１Ｍｏｌ、２当量）を、１０〜２０℃の温度を維持しながら添加した。添加が完了したら、混合物を還流で５時間加熱した。この時点で、メチル２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゾエート（２）への９９％（面積）転換がＨＰＬＣ分析で示された。混合物を室温まで冷却後、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、３８０ｍＬ）で希釈し、反応容器を氷浴上に置いた。水酸化アンモニウム溶液（３３重量％［ｄ ０．８８］、１６４ｍＬ、１４４ｇ、２．７Ｍｏｌ）を、１５℃より下に温度を保ちながら、激しく撹拌した混合物に添加した。添加中に黄色沈殿物が形成された。次いで、反応器を密閉し、２．５ｂａｒｇの内圧で、８０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を６０℃に冷却し、圧を解放した。次いで、温度を７５℃まで増加し、水酸化アンモニウム（水中で３３重量％［ｄ ０．８８］、５３ｍＬ、４７ｇ、１．０Ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０分掛けて５０℃に冷却し、この間に黄色沈殿物が形成された。５０℃でさらに１時間後に、水（４００ｍＬ）を１時間掛けて添加し、得られた懸濁液を２５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを、１：１のＮＭＰ／水（５４０ｍＬ）で一度、水（５４０ｍＬ）で一度洗浄し、次いで、真空オーブンで、５０℃で２４時間乾燥して、メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート４）（９１ｇ、収率８８％）を得た。

Figure 2009501146
Step 2: Methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5): 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (100 g, 0.452 mol) at 25-30 ° C. Dissolved in methanol (60 mL). To the resulting stirred solution was added chlorotrimethylsilane (98.3 g, 0.91 mol, 2 equivalents) at 10 ° C. while maintaining a temperature of 10-20 ° C. When the addition was complete, the mixture was heated at reflux for 5 hours. At this point, 99% (area) conversion to methyl 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoate (2) was shown by HPLC analysis. The mixture was cooled to room temperature, diluted with N-methylpyrrolidone (NMP, 380 mL), and the reaction vessel was placed on an ice bath. Ammonium hydroxide solution (33 wt% [d 0.88], 164 mL, 144 g, 2.7 Mol) was added to the vigorously stirred mixture keeping the temperature below 15 ° C. A yellow precipitate formed during the addition. The reactor was then sealed and heated at 80 ° C. with an internal pressure of 2.5 barg. After 5 hours, the reaction mixture was cooled to 60 ° C. and the pressure was released. The temperature was then increased to 75 ° C. and ammonium hydroxide (33 wt% in water [d 0.88], 53 mL, 47 g, 1.0 Mol) was added. The mixture was then cooled to 50 ° C. over 90 minutes, during which time a yellow precipitate formed. After an additional hour at 50 ° C., water (400 mL) was added over 1 hour and the resulting suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. The filter cake was washed once with 1: 1 NMP / water (540 mL), once with water (540 mL) and then dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 24 hours to give methyl 2,4-diamino-3- Fluoro-5-nitrobenzoate 4) (91 g, 88% yield) was obtained.
Figure 2009501146

工程３：６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）：窒素パージした水素化容器に、炭素担持のパラジウム（５．５３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を入れ、これに、テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）１５．９８中のメチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（１００ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてメタノール（７００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を撹拌し、窒素でパージし、５５℃に加熱した。次いで、撹拌を一時停止して系を水素（４ｂａｒ）でパージし、次いで、撹拌を７５０ｒｐｍで再開した。６．７５時間後に、観察可能な水素の取り込みが止み、２９．１Ｌの水素が取り込まれた。次いで、系を窒素でパージし、２０℃に冷却した。ＨＰＬＣ分析は、全ての出発物質が反応し、所望のトリアミン生成物の溶液収率が約９６％であったことを示した。次いで、混合物を、Ｗｈａｔｍａｎの１μ ｉｎ−ｌｉｎｅフィルターを使用して濾過して触媒を除去し、系をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶剤を、合計で１４００ｍＬが集まるまで蒸留し、混合物を周囲温度まで冷却した。アセトニトリル（１．０Ｌ）を混合物に添加し、蒸留により溶剤（１Ｌ）を除去し、次いで、アセトニトリルの２つの追加の５００ｍＬアリコートを添加し、その都度、蒸留により溶剤（２×５００ｍＬ）を除去した。   Step 3: 6-Amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6): A nitrogen-purged hydrogenation vessel was charged with palladium on carbon (5.53 g, 1.30 mmol). ) And to this was added a solution of methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (100 g, 419 mmol) in tetrahydrofuran (1.3 L) 15.98 followed by methanol. (700 mL) was added. The mixture was then stirred, purged with nitrogen and heated to 55 ° C. Agitation was then suspended and the system purged with hydrogen (4 bar) and then agitation resumed at 750 rpm. After 6.75 hours, observable hydrogen uptake ceased and 29.1 L of hydrogen was taken up. The system was then purged with nitrogen and cooled to 20 ° C. HPLC analysis showed that all starting materials had reacted and the solution yield of the desired triamine product was about 96%. The mixture was then filtered using a Whatman 1μ in-line filter to remove the catalyst and the system was washed with tetrahydrofuran (400 mL). The solvent was then distilled until a total of 1400 mL collected and the mixture was cooled to ambient temperature. Acetonitrile (1.0 L) was added to the mixture, the solvent (1 L) was removed by distillation, then two additional 500 mL aliquots of acetonitrile were added, each time removing the solvent (2 × 500 mL). .

上記の溶剤交換手順後に、撹拌混合物を６０℃に冷却し、アセトニトリル（１７５ｍＬ）及び水（７．６ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７．７ｇ、４６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、続いて、ジエトキシメタン（９５．９８ｇ、９２１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、ＨＰＬＣ分析は反応の不完全さを示し、さらに１時間、温度を６５℃まで上昇し、その後反応はＨＰＬＣ分析で完了した。ピリジン（６６．３ｇ、８３８ｍｍｏｌ）を１０分間掛けて添加し、反応混合物を約３０分間掛けて２０℃まで冷却し、この温度で２．５時間保持した。次いで、得られたスラリーを濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し（２×２００ｍＬ）、次いで、真空オーブンで４５℃で乾燥して、薄い褐色固体として、７３．６５ｇの６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（分析９５．３％）を得た、１００％での収率、７５％。

Figure 2009501146

Figure 2009501146
 After the above solvent exchange procedure, the stirred mixture was cooled to 60 ° C. and a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (87.7 g, 461 mmol) in acetonitrile (175 mL) and water (7.6 mL, 419 mmol) was added. Slowly added, followed by diethoxymethane (95.98 g, 921.59 mmol). After 3 hours, HPLC analysis showed incomplete reaction and the temperature was raised to 65 ° C. for an additional hour, after which the reaction was complete with HPLC analysis. Pyridine (66.3 g, 838 mmol) was added over 10 minutes and the reaction mixture was cooled to 20 ° C. over about 30 minutes and held at this temperature for 2.5 hours. The resulting slurry was then filtered and the solid was washed with acetonitrile (2 × 200 mL) and then dried in a vacuum oven at 45 ° C. to give 73.65 g of 6-amino-7-fluoro as a light brown solid. -3-Methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6) (analysis 95.3%) was obtained, yield at 100%, 75%.
Figure 2009501146
Figure 2009501146

工程４：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｎａ塩）（７）：アニソール（１３５ｍＬ）中のキサントホス（１．９５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で、５０℃で、３０分間撹拌して、褐色の触媒溶液を得た。   Step 4: 6- (4-Bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid (Na salt) (7): Xantphos (1) in anisole (135 mL) .95 g, 3.36 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (1.23 g, 1.34 mmol) are stirred under nitrogen at 50 ° C. for 30 minutes to give a brown catalyst solution. Obtained.

窒素下で、アニソール（１５０ｍＬ）中の６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（１５．０１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３．７９ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼン（２３．５ｇ、１．１０当量、７４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上で調製した予備形成触媒を混合物に添加し、次いでアニソール（１５ｍＬ）で系列洗浄して暗褐色懸濁液を得、これを、４００ｒｐｍで撹拌しながら９０℃で加熱した。反応をＨＰＬＣ分析でモニターした。１４時間後に、６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）は全く残っていなかった。反応混合物をアニソール（７５ｍＬ）で希釈し、約８０℃に冷却した。１Ｍ水性硫酸（１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、ガスの放出及び吸熱が観察され、添加速度を調節して泡立ちを穏やかにし、温度を７５℃より上に維持した。添加の最後でｐＨは０であった。Ｈａｒｂｏｌｉｔｅ濾過剤（３．７５ｇ）を二相混合物に添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、Ｈａｒｂｏｌｉｔｅ濾過剤のパッドを通して約８０℃で濾過し、ケーキを加熱（８０℃）アニソールで洗浄した（２×７５ｍＬ）。下側水性層を分離して放棄し、有機層を１０％水性ＮａＣｌ溶液で洗浄した（２×７５ｍＬ）。   Under nitrogen, 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6) (15.01 g, 67.2 mmol) and cesium carbonate (43 To a stirred mixture of .79 g, 134.4 mmol) was added 4-bromo-2-chloroiodobenzene (23.5 g, 1.10 eq, 74.0 mmol). The preformed catalyst prepared above was then added to the mixture, followed by serial washing with anisole (15 mL) to give a dark brown suspension, which was heated at 90 ° C. with stirring at 400 rpm. The reaction was monitored by HPLC analysis. After 14 hours, no 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6) remained. The reaction mixture was diluted with anisole (75 mL) and cooled to about 80 ° C. 1M aqueous sulfuric acid (108 mL, 108 mmol) was added, gas evolution and endotherm were observed, the addition rate was adjusted to moderate foaming and the temperature was maintained above 75 ° C. The pH was zero at the end of the addition. Harbolite filter agent (3.75 g) was added to the biphasic mixture and the mixture was stirred for 20 minutes. It was then filtered through a pad of Harbolite filter agent at about 80 ° C. and the cake was washed with heated (80 ° C.) anisole (2 × 75 mL). The lower aqueous layer was separated and discarded, and the organic layer was washed with 10% aqueous NaCl solution (2 × 75 mL).

Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社のＳｉｌｉａｂｏｎｄ Ｓｉ−Ｔｉｏｕｒｅａ（５．００ｇ）を有機層に添加して微細な懸濁液を用意し、８０℃で撹拌した。２時間後に混合物を、８０℃でガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｃ）で濾過して、透明な橙色−褐色溶液を得、これを５５℃に冷却した。この溶液に、メタノール（４５ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ、２．２当量）を添加した。メタノール（１５ｍＬ）及びメタノール中のナトリウムメトキシド３０％ｗ／ｗ（２４．２２ｇ、２．０当量）の混合物を、１時間掛けて有機溶液に添加して、ベージュ色のスラリーを得た。２時間後、ＨＰＬＣ分析はエステルの加水分解が完了したことを示し、水（７５ｍＬ）を２時間掛けて混合物に添加した。次いで、得られたスラリーを濾過し、固体を水で洗浄し（３×４５ｍＬ）、次いで、真空オーブンで、４５℃で乾燥して、ベージュ色固体として、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎａ塩（７）（２２．９ｇ、［１Ｈ ＮＭＲによる分析９５．０％、実際の重量２１．８ｇ］、収率７７．０％）を得た。

Figure 2009501146
Silicabond Si-Tiolea (5.00 g) manufactured by Silicicle was added to the organic layer to prepare a fine suspension, and the mixture was stirred at 80 ° C. After 2 hours, the mixture was filtered through glass fiber filter paper (GF / C) at 80 ° C. to give a clear orange-brown solution, which was cooled to 55 ° C. To this solution was added methanol (45 mL) and water (2.7 mL, 2.2 eq). A mixture of methanol (15 mL) and sodium methoxide 30% w / w (24.22 g, 2.0 eq) in methanol was added to the organic solution over 1 hour to give a beige slurry. After 2 hours, HPLC analysis indicated that ester hydrolysis was complete and water (75 mL) was added to the mixture over 2 hours. The resulting slurry was then filtered and the solid was washed with water (3 × 45 mL) and then dried in a vacuum oven at 45 ° C. to give 6- (4-bromo-2-chlorophenyl as a beige solid. amino) -7-fluoro-3-methyl -3H- benzoimidazole-5-carboxylic acid Na salt (7) (22.9g, [95.0 % analysis by 1 H NMR, actual weight 21.8 g], Osamu Rate 77.0%).
Figure 2009501146

（実施例２）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１１）の合成

Figure 2009501146

トルエン（３００ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７７７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びキサントホス（３．０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、０．０６当量）の溶液を、Ｎ２下で、２０分間撹拌し、次いで、トルエン（２００ｍＬ）中の、６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（１９．３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモクロロヨードベンゼン（３０．２ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（粒径＝２０ミクロン以下、５１ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．８当量）のスラリーに、１５分掛けて、約５０℃で添加した。次いで、混合物を還流で２９時間加熱した後、出発物質は、ＨＰＬＣ分析で残留しなかった。混合物を周囲温度まで冷却した後、Ｍフリットで濾過し、固体をトルエン（９５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで、５０℃で一晩中乾燥した。次いで、固体を水（７８４ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ水性ＨＣｌ（１７４ｍＬ）をゆっくりと、泡立ちを調節しながら約１５分掛けて添加した。得られたスラリーを室温で、２時間撹拌し、次いで、Ｍフリット漏斗（１５０ｍＬ）により濾過した。固体生成物を水で洗浄し（３×８７ｍＬ）、真空オーブンで、４５℃で乾燥して、２５．６ｇ（ＨＰＬＣにより９２重量％、補正質量＝２３．６ｇ、収率６６％）の６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１１）を得た。
Figure 2009501146
 (Example 2)
Synthesis of 6- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (11)
Figure 2009501146
A solution of Pd (OAc) 2 (0.777 g, 3.46 mmol, 0.04 equiv) and xanthophos (3.0 g, 5.19 mmol, 0.06 equiv) in toluene (300 mL) under N 2 . , Stirred for 20 minutes, then 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (6) (19.3 g, 86.5 mmol) in toluene (200 mL). 1 slurry), bromochloroiodobenzene (30.2 g, 95.1 mmol, 1.1 equiv) and Cs 2 CO 3 (particle size = 20 microns or less, 51 g, 156 mmol, 1.8 equiv) in 15 minutes. And added at about 50 ° C. The mixture was then heated at reflux for 29 hours after which no starting material remained by HPLC analysis. After the mixture was cooled to ambient temperature, it was filtered through an M frit and the solid was washed with toluene (95 mL) and dried in a vacuum oven at 50 ° C. overnight. The solid was then suspended in water (784 mL) and 2N aqueous HCl (174 mL) was added slowly over about 15 minutes, adjusting foaming. The resulting slurry was stirred at room temperature for 2 hours and then filtered through an M fritted funnel (150 mL). The solid product was washed with water (3 × 87 mL) and dried in a vacuum oven at 45 ° C. to give 25.6 g (92 wt% by HPLC, corrected mass = 23.6 g, 66% yield) of 6- (4-Bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (11) was obtained.
Figure 2009501146

（実施例３）
メチル２，４，５−トリアミノ−３−フルオロベンゾエート（９）

Figure 2009501146

メタノール（３００．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００．０ｍＬ）中の、メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（４０．０ｇ、１７３．７ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、タイプ４８７；出発物質に関して０．４ｍｏｌ％Ｐｄ）の混合物を、２０００ＲＰＭで、水素（〜３．５ｂａｒ）下で、５０℃で、１．５Ｌの水素化容器中で撹拌した。６時間後に容器を窒素でパージし、ＨＰＬＣ分析は出発物質が全く残留していないことを示した。次いで、混合物を窒素圧下で濾過し、フィルターをＴＨＦ（１６０ｍＬ）で洗浄し、透明な黄色溶液を得た。溶剤を回転蒸発器で除去して、固体として、３７．５ｇ（ＮＭＲにより９３．３％ｗ／ｗ、収率〜１００％）のメチル２，４，５−トリアミノ−３−フルオロベンゾエート（９）を得た。
Figure 2009501146
 Example 3
Methyl 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoate (9)
Figure 2009501146
Methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (40.0 g, 173.7 mmol) and 5% Pd / C (in methanol (300.0 mL) and tetrahydrofuran (300.0 mL) A mixture of 3.0 g, type 487; 0.4 mol% Pd with respect to the starting material, was stirred in a 1.5 L hydrogenation vessel at 2000 RPM at 50 ° C. under hydrogen (˜3.5 bar). After 6 hours, the vessel was purged with nitrogen and HPLC analysis showed no starting material remaining. The mixture was then filtered under nitrogen pressure and the filter was washed with THF (160 mL) to give a clear yellow solution. The solvent was removed on a rotary evaporator to give 37.5 g (93.3% w / w by NMR, yield ˜100%) of methyl 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoate (9) as a solid. Got.
Figure 2009501146

（実施例４）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１０）の合成（銅−触媒されたアリールカップリング方法）

Figure 2009501146

メチル６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（６）（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８５．３ｍｇ、４４３．５μｍｏｌ）及びイソプロパノール（１０．０ｍＬ、１３０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で、１５分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（５５１ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で、還流で１時間加熱した。追加分のイソプロパノール（１．５ｍＬ）を添加し、続いてイソプロパノール（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１時間掛けて添加した。２６時間後、ＨＰＬＣ分析は、８１％のベンズイミダゾール基体が、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１０）に転換したことを示した。 (Example 4)
Synthesis of 6- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid (10) (copper-catalyzed aryl coupling method)
Figure 2009501146
Methyl 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylate (6) (1.0 g, 4.4 mmol), copper iodide (85.3 mg, 443.5 μmol) and isopropanol ( (10.0 mL, 130.8 mmol) was stirred at 40 ° C. for 15 minutes. Potassium carbonate (1.2 g, 8.9 mmol) and ethylene glycol (551 mg, 8.9 mmol) were then added and the mixture was heated at reflux under a Dean-Stark trap for 1 hour. An additional portion of isopropanol (1.5 mL) was added, followed by 4-bromo-2-chloroiodobenzene (1.5 g, 4.4 mmol) in isopropanol (2 mL) over 1 hour. After 26 hours, HPLC analysis showed that 81% benzimidazole substrate was converted to 6- (4-bromo-2-chlorophenylamino) -7-fluoro-3-methyl-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid (10). It showed that it was converted.

（実施例５）
６−アミノ−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２）の合成

Figure 2009501146

ＴＨＦ（１５２ｍＬ、２０容量）中のメチル２，４，５−トリアミノ−３−フルオロベンゾエート（９）（７．５８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルオルトホルメート（２０．３ｇ、２２．８ｍＬ、１３７．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｈ２ＳＯ４（９．３３ｇ、１８Ｍ、９４．１ｍｍｏｌ）を滴状添加した。次いで、混合物を、６０℃で６時間加熱し、この時点で出発物質はＨＰＬＣ分析で検出されなかった。固体生成物を濾過し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ、２０容量）で洗浄し、次いで、反応容器に移し、水（１５０ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を、２Ｎ ＮａＯＨで約ｐＨ７．５に中和した。３０分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体生成物を真空オーブンで、５５℃で、一晩中乾燥して、７．５ｇ、収率９４％（ＨＰＬＣによる１００％面積）の６−アミノ−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２）を得た。
Figure 2009501146
 (Example 5)
Synthesis of 6-amino-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (12)
Figure 2009501146
To a stirred solution of methyl 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoate (9) (7.58 g, 38.1 mmol) in THF (152 mL, 20 vol) was added triethyl orthoformate (20.3 g, 22. 8 mL, 137.0 mmol) was added, followed by dropwise addition of H 2 SO 4 (9.33 g, 18M, 94.1 mmol). The mixture was then heated at 60 ° C. for 6 hours, at which point no starting material was detected by HPLC analysis. The solid product was filtered and washed with THF (150 mL, 20 vol), then transferred to a reaction vessel and suspended in water (150 mL), and the resulting mixture was neutralized to about pH 7.5 with 2N NaOH. . After stirring for 30 minutes, the suspension was filtered and the solid product was dried in a vacuum oven at 55 ° C. overnight to yield 7.5 g, 94% yield (100% area by HPLC) 6- Amino-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester (12) was obtained.
Figure 2009501146

（実施例６）
２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１３）の合成

Figure 2009501146

Ｎ−メチルピロリジノン（１２．５ｍＬ）中の、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（１）（５ｇ）及び水酸化アンモニウム（７．７ｇ、Ｈ２Ｏ中の２５重量％ＮＨ３、４．９当量）の懸濁液を、密閉反応器中で、８０〜９０℃で加熱した。反応中、混合物は均質になり、圧力は０．４ｂａｒまで上昇した。１．７５時間後、ＨＰＬＣ分析は不完全な転換を示し、追加分の水酸化アンモニウム（２ｇ、Ｈ２Ｏ中の２５重量％ＮＨ３）を添加し、さらに１．５時間、密閉反応器中で８０〜９０℃で加熱した。この後、ＨＰＬＣ分析は＞９９％の転換を示し、混合物を一晩中室温に冷却した。次いで、反応器の内容物を水（１００ｍＬ）に添加し、９．４のｐＨの均質な褐色溶液を得た。次いで、酢酸を混合物に添加してｐＨを６とした。０℃まで冷却後、生成物を濾過して単離し、水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで、真空オーブンで、５０℃で乾燥して、４．４ｇ（収率８６％）の２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）（ＨＰＬＣ純度９９．７ａ％）を得た。
Figure 2009501146
 (Example 6)
Synthesis of 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoic acid (13)
Figure 2009501146
2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (1) (5 g) and ammonium hydroxide (7.7 g, 25 wt% NH in H 2 O in N-methylpyrrolidinone (12.5 mL) 3 , 4.9 equivalents) was heated at 80-90 ° C. in a closed reactor. During the reaction, the mixture became homogeneous and the pressure rose to 0.4 bar. After 1.75 hours, HPLC analysis showed incomplete conversion, an additional portion of ammonium hydroxide (2 g, 25 wt% NH 3 in H 2 O) was added, and an additional 1.5 hours in the sealed reactor. And heated at 80-90 ° C. After this time HPLC analysis showed> 99% conversion and the mixture was cooled to room temperature overnight. The reactor contents were then added to water (100 mL) to obtain a homogeneous brown solution with a pH of 9.4. Acetic acid was then added to the mixture to bring the pH to 6. After cooling to 0 ° C., the product was isolated by filtration, washed with a mixture of water (10 mL) and MeOH (10 mL), then dried in a vacuum oven at 50 ° C. to give 4.4 g (86% yield). %) Of 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoic acid (2) (HPLC purity 99.7a%).
Figure 2009501146

（実施例７）
メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）の合成

Figure 2009501146

工程１：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３）：４００ｍＬの蒸留水中の２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）（１６７．２ｇ、０．７５６ｍｏｌ、１当量）の混合物に、２〜２．５時間掛けて、内部温度を６．０℃より下に保ちながら、濃水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ３溶液、３４０ｇ、３８０ｍＬ、４．２３ｍｏｌ、５．６当量）を添加した。混合物を５０分間撹拌し、次いで、３〜４時間、室温に温めた。ＨＰＬＣにより、反応が＞９０％完了した時に、反応混合物を氷−水浴中で冷却し、次いで、濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を滴状添加してｐＨ＝２に調整した。スラリーを、氷浴で冷却しながら１時間撹拌し、濾過した。ケーキを１Ｌの蒸留水で、次いで３５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。ケーキを４８℃で一晩中オーブン乾燥し、１３４．９ｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣは、８３．６ａ％（２２０ｎｍ）及び９６．９６ａ％（２５４ｎｍ）であった。ＭＴＢＥ濾液を回転蒸発器で濃縮し、一晩中ポンプで注入して、黄色固体として９．９ｇの第２の生成物を得た。ＨＰＬＣは、８１．１ａ％（２２０ｎｍ）及び９５．４０ａ％（２５４ｎｍ）であった。一緒にした４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−安息香酸（３）の収量は、１４４．８ｇ（８８％）であった。
Figure 2009501146
Figure 2009501146
 (Example 7)
Synthesis of methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5)
Figure 2009501146
Step 1: 4-Amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid (3): 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (2) (167.2 g, 0) in 400 mL of distilled water. Concentrated ammonium hydroxide (28% NH 3 solution, 340 g, 380 mL, 4.23 mol) while maintaining the internal temperature below 6.0 ° C. over a period of 2 to 2.5 hours 5.6 equivalents) was added. The mixture was stirred for 50 minutes and then allowed to warm to room temperature for 3-4 hours. When the reaction was> 90% complete by HPLC, the reaction mixture was cooled in an ice-water bath and then concentrated HCl (350 mL) was added dropwise to adjust pH = 2. The slurry was stirred for 1 hour with cooling in an ice bath and filtered. The cake was washed with 1 L distilled water and then 350 mL MTBE. The cake was oven dried overnight at 48 ° C. to give 134.9 g of a yellow solid. HPLC was 83.6a% (220nm) and 96.96a% (254nm). The MTBE filtrate was concentrated on a rotary evaporator and pumped overnight to give 9.9 g of the second product as a yellow solid. HPLC was 81.1a% (220nm) and 95.40a% (254nm). The combined yield of 4-amino-2,3-difluoro-5-benzoic acid (3) was 144.8 g (88%).
Figure 2009501146
Figure 2009501146

工程２：メチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４）：ＴＭＳＣｌ（１３２ｇ、１．２１ｍｏｌ、２．０当量）を、３２５ｍＬのＭｅＯＨ中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３）（１３２．３ｇ、０．６０７ｍｏｌ、１当量）のスラリーに５分掛けて添加した。混合物を１５時間、還流で加熱した。ＨＰＬＣで、反応が完了したら、反応混合物を氷−水浴で４５分間冷却した。次いで、反応混合物を濾過し、ケーキを６５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤ケーキを、５５℃で、高真空下で一晩中乾燥して、１２８．８ｇ（９２％）の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（４）を得た。ＨＰＬＣは、９７．９ａ％（２２０ｎｍ）及び９９．２ａ％（２５４ｎｍ）であった。

Figure 2009501146

Figure 2009501146
 Step 2: Methyl 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoate (4): TMSCl (132 g, 1.21 mol, 2.0 equiv) was added 4-amino-2,3- in 325 mL MeOH. To a slurry of difluoro-5-nitrobenzoic acid (3) (132.3 g, 0.607 mol, 1 equivalent) was added over 5 minutes. The mixture was heated at reflux for 15 hours. When the reaction was complete by HPLC, the reaction mixture was cooled in an ice-water bath for 45 minutes. The reaction mixture was then filtered and the cake was washed with 65 mL MeOH. The wet cake was dried at 55 ° C. under high vacuum overnight to give 128.8 g (92%) of 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester (4). . HPLC was 97.9a% (220nm) and 99.2a% (254nm).
Figure 2009501146
Figure 2009501146

工程３：メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）：２５０ｍＬのガラス製圧力容器において、１，４−ジオキサン（１６５ｍＬ、１．９３ｍｏｌｅ）中のメチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４）（３３．０ｇ、１４２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニアの水溶液（３９ｇ、７１１ｍｍｏｌ、４２．９ｍＬ、１６．５Ｍ）を添加した。次いで、容器を、７９〜１０５℃の浴温度の浸漬浴で８０分間にわたり、内圧０．２〜２．７ｂａｒの範囲で加熱した。次いで、圧力をゆっくりと解放し、混合物を水（３３０ｍＬ、１０容量）で処理した。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次いで、真空下で濾過し、固体を水（３３ｍＬ、１容量）で洗浄した。固体を吸引乾燥し、次いで、真空オーブン中で、５０℃で乾燥して、黄色固体としてメチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（３２．６ｇ、収率９２％）を得た。

Figure 2009501146
Step 3: Methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5): Methyl 4-amino-2 in 1,4-dioxane (165 mL, 1.93 mole) in a 250 mL glass pressure vessel , 3-Difluoro-5-nitrobenzoate (4) (33.0 g, 142.15 mmol) was added to an aqueous solution of ammonia (39 g, 711 mmol, 42.9 mL, 16.5 M). The vessel was then heated in an immersion bath at a bath temperature of 79-105 ° C. for 80 minutes, with an internal pressure in the range of 0.2-2.7 bar. The pressure was then slowly released and the mixture was treated with water (330 mL, 10 vol). The resulting suspension was stirred for 20 minutes, then filtered under vacuum and the solid was washed with water (33 mL, 1 vol). The solid was suction dried and then dried in a vacuum oven at 50 ° C. to give methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (32.6 g, 92% yield) as a yellow solid. )
Figure 2009501146

先の説明は、本発明の原理の例示に過ぎないものと見なされる。さらに、多数の変更及び変化は、当業者にとって容易に明らかであるので、上述の様に示された正確な構成及び方法に本発明を限定することを望むものではない。したがって、全ての適当な変更及び均等物は、添付の特許請求の範囲により画定される本発明の範囲内に入るものと見なすことができる。   The foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the invention. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the precise construction and methods shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents can be considered as falling within the scope of the invention as defined by the appended claims.

「含む」「から成る」「含有する」「を含む」及び「含める」という言葉は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合は、言及されている特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定するのであって、これらは、１つ又は複数のその他の特徴、整数、成分、工程、若しくはこれらのグループの存在又は追加を除外するものではない。   The terms “comprising”, “consisting of”, “containing”, “including” and “include”, as used herein and in the appended claims, refer to the feature, integer, component, Or identifying the presence of a process, which does not exclude the presence or addition of one or more other features, integers, components, processes, or groups thereof.

式Ｉａ−１を有する化合物の合成のための反応スキーム（方法１）を示す図である。FIG. 2 shows a reaction scheme (Method 1) for the synthesis of compounds having Formula Ia-1. 式Ｉａ−２を有する化合物の合成のための反応スキーム（方法２）を示す図である。FIG. 2 shows a reaction scheme (Method 2) for the synthesis of compounds having Formula Ia-2. 式Ｉｂ−１を有する化合物の合成のための反応スキーム（方法３）を示す図である。FIG. 2 shows a reaction scheme (Method 3) for the synthesis of compounds having Formula Ib-1. 式Ｉｂ−２を有する化合物の合成のための反応スキーム（方法４）を示す図である。FIG. 4 shows a reaction scheme (Method 4) for the synthesis of compounds having Formula Ib-2. 本発明のある種のアリールハロゲン化物カップリング反応で使用された有機金属リガンドの構造を示す図である。FIG. 3 shows the structure of an organometallic ligand used in certain aryl halide coupling reactions of the present invention. 式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のためにギ酸又はギ酸誘導体を使用する「ワンポット」環化方法（方法Ａ）を示す図である。FIG. 2 shows a “one-pot” cyclization method (Method A) using formic acid or a formic acid derivative for the preparation of a benzimidazole core structure represented by Formula Ib-1. 式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のためにギ酸又はギ酸誘導体を使用する複数工程環化方法（方法Ｂ）を示す図である。FIG. 2 shows a multi-step cyclization method (Method B) using formic acid or a formic acid derivative for the preparation of a benzimidazole core structure represented by Formula Ib-1. 式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のためにホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体を使用する「ワンポット」環化方法（方法Ｃ）を示す図である。FIG. 3 shows a “one-pot” cyclization method (Method C) using formaldehyde or a formaldehyde derivative for the preparation of a benzimidazole core structure represented by Formula Ib-1. 式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のための選択的複数工程環化方法（方法Ｄ）を示す図である。FIG. 2 shows a selective multi-step cyclization method (Method D) for the preparation of a benzimidazole core structure represented by Formula Ib-1. 式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のためのなおその他の複数工程環化方法（方法Ｅ）を示す図である。FIG. 4 shows yet another multi-step cyclization method (Method E) for the preparation of a benzimidazole core structure represented by Formula Ib-1.

Claims (24)

式Ｉａ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、２当量以上の（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬で処理して式ＶＩ−１１（ここで、Ａは、−ＮＲ２Ｒ２ａである）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、（ｉｖ）２当量以上の金属アジドで処理して式ＶＩ−１２（ここで、ＡはＮ３である）の化合物を得る工程、
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１、又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）、
前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−１
Figure 2009501146
（式中、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１又は−ＮＨＮＨＲ１又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−１のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る工程、
式ＶＩＩａ−１のＲ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して式ＶＩＩＩａ−１
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、及び
式ＶＩＩＩａ−１のＲ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。 Formula Ia-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or -C (O) NR 6 R 7 ( wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl or arylalkyl moiety, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Optionally substituted with one or more independently selected groups),
X 1 and X 2 are independently hydrogen, F, Cl, Br, I, OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cyclo alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl and C 1 -C 10 thioalkyl (where the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties, oxo, halogen, cyano, nitro, azido, tri Optionally substituted with one or more groups independently selected from fluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and O- (C 1 ~C 10 - a is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl, aryl Independently selected from alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are bonded form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle], and salts and solvates thereof. And
formula
Figure 2009501146
Nitration of a compound having (wherein X 3 and X 4 are independently F, Cl, Br, I, or a sulfonate ester) yields a compound of formula II
Figure 2009501146
Obtaining a compound of
The compound of formula II, optionally at elevated temperature and / or under pressure, (i) a reagent containing or generating 2 equivalents of ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (Iii) treating with a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine to obtain a compound of formula VI-11 (where A is —NR 2 R 2a ), or a compound of formula II, (Iv) treatment with 2 equivalents or more of a metal azide, optionally at elevated temperature and / or under pressure, to obtain a compound of formula VI-12, wherein A is N 3 ;
Figure 2009501146
Wherein R 2a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 , —C (O) NR 6 R 7 , —OR 1 , or —NHR 1 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl).
Reduction of the compound of Formula VI-11 or VI-12 to give Formula VIIa-1
Figure 2009501146
Wherein R 2 and R 2a in formula VIIa-1 are hydrogen when A in formula VI-11 or VI-12 is —NH-benzyl, —NHOR 1 or —NHNHR 1 or N 3 A step of obtaining a compound of
When R 2a of formula VIIa-1 is hydrogen, the compound of formula VIIa-1 is cyclized to give formula VIIIa-1
Figure 2009501146
And when R 2a of formula VIIIa-1 is hydrogen, the compound of formula VIIIa-1 is
Figure 2009501146
Wherein X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate, —B (OR 8 ) 2 , —BF 3 or —Bi (R 1 ). 2 ) and optionally (i) at elevated temperature and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base to form a compound of formula Ia-1 Obtaining a compound;
Including the above method. 前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を、式Ｒ１ＯＨを有する化合物と、場合により前記式Ｒ１ＯＨの化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式Ｖａ−１１（ここで、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａである）の化合物又は式Ｖａ−１２（ここで、ＡはＮ３である）の化合物
Figure 2009501146
を得る工程、
前記式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物を還元して、前記式ＶＩＩａ−１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、
式ＶＩＩａ−１のＲ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して、前記式ＶＩＩＩａ−１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、及び
前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
を有する前記試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−１（ここで、ＺはＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。 In the presence of an activator that activates the Z group for the reaction of the compound of formula VI-11 or VI-12 with a compound having the formula R 1 OH and optionally a compound of the formula R 1 OH. Reacted to a compound of formula Va-11 (where A is —NR 2 R 2a ) or a compound of formula Va-12 (where A is N 3 )
Figure 2009501146
Obtaining a step,
Reducing the compound of formula Va-11 or Va-12 to obtain the compound of formula VIIa-1 (wherein Z is —COOR 1 );
When R 2a of formula VIIa-1 is hydrogen, cyclizing said compound of formula VIIa-1 to obtain a compound of said formula VIIIa-1 wherein Z is —COOR 1 ; and The compound of formula VIIIa-1 is represented by the formula
Figure 2009501146
Coupled with said reagent, optionally (i) at an elevated temperature and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, wherein said formula Ia-1 (wherein Z is COOR 1 ) to obtain a compound of
The method of claim 1, further comprising: 式Ｉｂ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアジドから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール又は複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能にする条件下で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて、式ＩＩＩ−１１（ここで、Ａは、ＮＲ２Ｒ２ａである）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能にする条件下で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて、式ＩＩＩ−１２（ここで、ＡはＮ３である）の化合物を得る工程
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２及びＲ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）、
前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて、式Ｖｂ−１１（ここで、Ｂは、−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）を有する化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、場合により高温で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて、式Ｖｂ−１２（ここで、ＢはＮ３であり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る工程
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）、
前記式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２のＡ及び／又はＢが、−ＮＨ−ベンジル、Ｎ３、−ＮＨＯＲ１若しくは−ＮＨＮＨＲ１である場合は、式ＶＩＩｂ−１のＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｃはそれぞれ水素である）の化合物を得る工程、
式ＶＩＩｂ−１のＲ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩｂ−１
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、及び
式ＶＩＩＩｂ−１のＲ２ｃが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する化合物と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｂ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。 Formula Ib-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2b is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or -C (O) NR 6 R 7 ( wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 4 alkynyl Optionally substituted with one or more independently selected groups),
X 1 and X 2 are independently hydrogen, F, Cl, Br, I, OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cyclo Alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl and C 1 -C 10 thioalkyl wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties are oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and azide)
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl or heterocycle is halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and —OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and O- (C 1 ~C 10 - a is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl, aryl Independently selected from alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are bonded form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle], and salts and solvates thereof. And
formula
Figure 2009501146
Nitration of a compound having (wherein X 3 and X 4 are independently F, Cl, Br, I, or a sulfonate ester) yields a compound of formula II
Figure 2009501146
Obtaining a compound of
Said compound of formula II, under conditions that allow selective displacement of X 4, (i) or generated reagent comprises ammonia, (ii) primary non aromatic amine or secondary amine or ( iii) reacting with a reagent that provides a group that can be subsequently converted to an amine to give a compound of formula III-11 (where A is NR 2 R 2a ), or a compound of formula II (Iv) reacting with a metal azide under conditions that allow selective substitution of 4 to obtain a compound of formula III-12 (where A is N 3 ).
Figure 2009501146
Wherein R 2 and R 2a are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylaryl Silyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 , —C (O) NR 6 R 7 , —OR 1 or —NHR 1 wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, and arylalkyl moieties Is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl))
The compound of formula III-11 or III-12, optionally at elevated temperature, (i) a reagent containing or generating ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (iii) after Reacting with a reagent supplying a group capable of being converted to an amine to give a compound having the formula Vb-11, where B is —NR 2b R 2c and A is —NR 2 R 2a or N 3 Or a reaction of said compound of formula III-11 or III-12, optionally at elevated temperature, with (iv) a metal azide to obtain a compound of formula Vb-12 (where B is N 3 and A is − NR 2 R 2a or N 3 )
Figure 2009501146
Wherein R 2c is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 , —C (O) NR 6 R 7 , —OR 1 or —NHR 1 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted) with one or more groups selected from C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl independently),
The compound of formula Vb-11 or Vb-12 is reduced to give formula VIIb-1
Figure 2009501146
(Wherein when A and / or B of formula Vb-11 or Vb-12 is —NH-benzyl, N 3 , —NHOR 1 or —NHNHR 1 , R 2 and R 2a of formula VIIb-1 And / or R 2b and R 2c are each hydrogen)
When R 2a of formula VIIb-1 is hydrogen, the compound of formula VIIb-1 is cyclized to give formula VIIIb-1
Figure 2009501146
And when R 2c of formula VIIIb-1 is hydrogen, the compound of formula VIIIb-1 is
Figure 2009501146
Wherein X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate, —B (OR 8 ) 2 , —BF 3 or —Bi (R 1 ). 2 ) and optionally (i) at elevated temperature and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, Obtaining a compound;
Including the above method. 前記式ＩＩＩの化合物を、式Ｒ１ＯＨを有する化合物と、場合により前記式Ｒ１ＯＨの化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、
前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物を、高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて、式Ｖｂ−１１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物を、高温で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて、式Ｖｂ−１２（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、
前記式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２の化合物を還元して、前記式ＶＩＩｂ−１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を環化して、前記式ＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、及び
前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
を有する前記化合物と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｂ−１（ここで、ＺはＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程
をさらに含む、請求項３に記載の方法。 Said compound of formula III, is reacted in the presence of an activating agent to active the Z group for reaction with a compound having the formula R 1 OH, with a compound of the formula R 1 OH, optionally, Formula IV -21 or IV-22
Figure 2009501146
Obtaining a compound of
The compound of formula IV-21 or IV-22 at high temperature (i) a reagent containing or generating ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (iii) an amine after Reacting with a reagent that provides a convertible group to obtain a compound of formula Vb-11 (where Z is —COOR 1 ), or said compound of formula IV-21 or IV-22 at elevated temperature , (Iv) reacting with a metal azide to obtain a compound of formula Vb-12, wherein Z is —COOR 1 ;
Reducing the compound of formula Vb-21 or Vb-22 to obtain a compound of formula VIIb-1 (where Z is —COOR 1 );
When R 2a is hydrogen, cyclizing the compound of formula VIIb-1 to obtain the compound of formula VIIIb-1 (where Z is —COOR 1 ); and the formula VIIIb-1 A compound of the formula
Figure 2009501146
Coupling with said compound optionally having (i) at an elevated temperature and optionally in the presence of a base or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, wherein said formula Ib-1 (wherein 4. The method of claim 3, further comprising the step of obtaining a compound wherein Z is COOR 1 . 式ＶＩＩＩｂ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ａは水素である）の化合物を環化して、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。 Formula VIIIb-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2b and R 2c are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkenyl, and C 2 -C 4 alkynyl),
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and O- (C 1 ~C 10 - a is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl, aryl Independently selected from alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are bonded form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle], and salts and solvates thereof. And
Formula VIIb-1
Figure 2009501146
Wherein R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , -C (O) oR 6 or -C (O) NR 6 R 7 ( wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C an optionally substituted) with 2 -C 4 alkenyl, and C 2 -C 4 1 or more groups selected from alkynyl independently,
R 2a is hydrogen) to obtain a compound of formula VIIIb-1
Including the above method. 式ＶＩＩＩｂ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式Ｖｂ−１１（ここで、ＢはＮＲ２ｂＲ２ｃであり、ＡはＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物、又は式Ｖｂ−１２（ここで、ＢはＮ３であり、ＡはＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る工程
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２は、水素、置換又は非置換ベンジル、アリル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２ａは水素である）、
前記式Ｖｂ−１１又は式Ｖｂ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、式Ｖｂ−１１又は式Ｖｂ−１２のＡ及び／又はＢがＮ３である場合は、式ＶＩＩｂ−１のＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ水素である）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を環化して、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。 Formula VIIIb-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2b is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O ) OR 6 , —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl) And optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkynyl)
R 2c is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O ) oR 6, -C (O) NR 6 R 7, -OR 1 or -NHR 1 (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, and C 2 -C 4 alkynyl),
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and O- (C 1 ~C 10 - a is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl alkyl, heteroarylalkyl, and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 3 -C 6 heterocycloalkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl, aryl Independently selected from alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are bonded form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle], and salts and solvates thereof. And
A compound of formula Vb-11 (where B is NR 2b R 2c and A is NR 2 R 2a or N 3 ), or formula Vb-12 (where B is N 3 and A is NR 2 R 2a or N 3 )
Figure 2009501146
Wherein R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted benzyl, allyl or —C (O) OR 6 and R 2a is hydrogen.
Reduction of the compound of formula Vb-11 or formula Vb-12 to give formula VIIb-1
Figure 2009501146
(Wherein when A and / or B of formula Vb-11 or Vb-12 is N 3 , R 2 and R 2a and / or R 2b and R 2c of formula VIIb-1 are each hydrogen. Obtaining a compound of formula VIIIb-1 by cyclizing the compound of formula VIIb-1 when R 2a is hydrogen,
Including the above method. 前記環化が、前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２及びＲ２ａはＨである）の化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０はＨである）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。 The cyclization of the compound of formula VIIa-1 or VIIb-1 (wherein R 2 and R 2a are H), (i) formic acid, optionally in the presence of further acid, or (ii) acid And reacting with a formic acid derivative in the presence of to obtain a compound of the formula VIIIa-1 or VIIIb-1 (where R 10 is H). the method of. 前記環化が、
（ａ）前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体、又は（ｉｉｉ）酸の存在下でホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体と反応させて、式ＸＩａ−１又はＸＩｂ−１
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＸＩａ−１又はＸＩｂ−１の化合物を、式Ｒ１０−Ｙ（ここで、Ｒ１０は水素ではなく、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルである）を有する試薬でアルキル化して、式ＸＩＩａ−１又はＸＩＩｂ−１
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、及び
（ｃ）Ｎ−１位置から前記Ｒ２基を除去して、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。 The cyclization is
(A) a compound of formula VIIa-1 or VIIb-1, wherein R 2a is hydrogen and R 2 is not hydrogen, (i) formic acid, optionally in the presence of further acids, (ii) Reaction with a formic acid derivative in the presence of an acid, or (iii) formaldehyde or a formaldehyde derivative in the presence of an acid to give a compound of formula XIa-1 or XIb-1
Figure 2009501146
Obtaining a compound of
(B) a reagent having the formula XIa-1 or XIb-1 having the formula R 10 -Y, wherein R 10 is not hydrogen and Y is Cl, Br, I, or a sulfonate ester Alkylated with the formula XIIa-1 or XIIb-1
Figure 2009501146
(C) removing the R 2 group from the N-1 position to obtain a compound of the formula VIIIa-1 or VIIIb-1 (where R 10 is not hydrogen) The method according to claim 1, comprising: 前記環化が、前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２及びＲ２ａはＨである）の化合物を、酸の存在下で２当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体で処理して、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０はメチルである）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。 Said cyclization treating said compound of formula VIIa-1 or VIIb-1 (wherein R 2 and R 2a are H) with at least 2 equivalents of formaldehyde or a formaldehyde derivative in the presence of an acid; formula VIIIa-1 or VIIIb-1 (wherein, R 10 is methyl) obtaining the compound of the method according to any one of claims 1 to 6. 前記環化が、
（ａ）前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物をアシル化剤と反応させて、式ＩＸａ又はＩＸｂ
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸａ又はＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘａ又はＸｂ
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、及び
（ｃ）前記式Ｘａ又はＸｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。 The cyclization is
(A) reacting a compound of formula VIIa-1 or VIIb-1 (wherein R 2 and R 2a are hydrogen) with an acylating agent to give a compound of formula IXa or IXb
Figure 2009501146
Wherein R 10a is H, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein the alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, hetero arylalkyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 ~ obtaining a C 6 heterocycloalkyl, optionally substituted) with one or more groups independently selected from -NR 6 R 7 and -OR 8) of the compound,
(B) reducing the amide group of the compound of formula IXa or IXb to give a compound of formula Xa or Xb
Figure 2009501146
And (c) reacting said compound of formula Xa or Xb with formic acid (i) optionally in the presence of a further acid or (ii) a formic acid derivative in the presence of an acid, VIIIa-1 or VIIIb-1 (wherein, R 10 is not hydrogen) obtaining the compound of the method according to any one of claims 1 to 6. 前記環化が、
（ａ）前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物をアシル化剤と反応させて、式ＩＸａ又はＩＸｂ
Figure 2009501146
（式中、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸａ又はＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘａ又はＸｂ
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、
（ｃ）前記式Ｘａ又はＸｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、式ＸＩＩａ−１又はＸＩＩｂ−１
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、及び
（ｄ）Ｎ−１位置からＲ２基を除去して、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。 The cyclization is
(A) reacting a compound of formula VIIa-1 or VIIb-1 (wherein R 2a is hydrogen and R 2 is not hydrogen) with an acylating agent to give a compound of formula IXa or IXb
Figure 2009501146
Wherein R 10a is H, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein the alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, hetero arylalkyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 ~ obtaining a C 6 heterocycloalkyl, optionally substituted) with one or more groups independently selected from -NR 6 R 7 and -OR 8) of the compound,
(B) reducing the amide group of the compound of formula IXa or IXb to give a compound of formula Xa or Xb
Figure 2009501146
Obtaining a compound of
(C) reacting said compound of formula Xa or Xb with (i) formic acid, optionally in the presence of a further acid, or (ii) a formic acid derivative in the presence of an acid, to give formula XIIa-1 or XIIb-1
Figure 2009501146
And (d) removing the R 2 group from the N-1 position to obtain a compound of formula VIIIa-1 or VIIIb-1 (where R 10 is not hydrogen). A method according to any one of claims 1 to 6. 式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２及びＲ２ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、又は
−ＮＲ２Ｒ２ａ及び／又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃはＮ３であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］を有する化合物、並びにこの塩及び溶媒和物。 Formula VIIb-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 and R 2b are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl a optionally substituted) with one or more groups selected from C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl independently,
R 2a and R 2c are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 , —C (O) NR 6 R 7 , —OR 1 or —NHR 1 wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl), or -NR 2 R 2a And / or —NR 2b R 2c is N 3 , and
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocyclic, heteroaryl or heterocyclic ring, and salts and solvates thereof. 式ＶＩＩＩａ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル、又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２及びＲ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］を有する化合物、並びにこの塩及び溶媒和物。 Formula VIIIa-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl, or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl)
R 2 and R 2a are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkenyl, and C 2 -C 4 alkynyl),
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl, aryl Independently selected from alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocyclic, heteroaryl or heterocyclic ring, and salts and solvates thereof. 式ＶＩ
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ａは、Ｎ３又はＮＲ２Ｒ２ａであり、
Ｂは、Ｎ３又はＮＲ２ｂＲ２ｃであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２及びＲ２ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］を有する化合物。 Formula VI
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
A is N 3 or NR 2 R 2a ,
B is N 3 or NR 2b R 2c ,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 and R 2b are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl , Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl),
R 2a and R 2c are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 , —C (O) NR 6 R 7 , —OR 1 or —NHR 1 wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl a optionally substituted) with C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 1 or more groups selected from alkynyl independently,
X 5 is H, F, Cl, Br, I, or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 12a and R 12b are independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle]. 式ＸＩｂ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］を有する化合物。 Formula XIb-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2b and R 2c are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl),
R 2 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C an optionally substituted) with one or more groups selected from 2 -C 4 alkynyl independently,
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 12a and R 12b are independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle]. 式ＩＩＩ
Figure 2009501146
［式中、
Ａは、Ｎ３又はＮＲ２Ｒ２ａであり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｘ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２又はスルホネートエステルであり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物。 Formula III
Figure 2009501146
[Where:
A is N 3 or NR 2 R 2a ,
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
X 3 is F, Cl, Br, I, NO 2 or a sulfonate ester;
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or -C (O) NR 6 R 7 ( wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Optionally substituted with one or more independently selected groups),
R 2a is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O ) oR 6, -C (O) NR 6 R 7, -OR 1 or -NHR 1 (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl),
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo Optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ),
R 12a and R 12b are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl alkyl, aryl, aryl Independently selected from alkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle]. 複素環化合物の製造における、請求項１２、１３、１４、１５又は１６のいずれかに記載の化合物の使用。   Use of a compound according to any of claims 12, 13, 14, 15 or 16 in the manufacture of heterocyclic compounds. 式ＸＩｂ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物を得る工程、及び
（ｂ）前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体、又は（ｉｉｉ）酸の存在下で２当量以上のホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体と反応させて、前記式ＸＩｂ−１の化合物を得る工程
を含む方法。 Formula XIb-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, -COR 6 , -C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkynyl),
R 2b and R 2c are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl),
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 12a and R 12b are independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle],
(A) Formula VIIb-1
Figure 2009501146
Obtaining a compound of the formula (wherein R 2a is hydrogen), and (b) said compound of formula VIIb-1 (i) optionally in the presence of further acid, (ii) in the presence of acid And (iii) reacting with two or more equivalents of formaldehyde or a formaldehyde derivative in the presence of an acid to obtain a compound of formula XIb-1. 式Ｉｃ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
Figure 2009501146
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアジドから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｃは水素である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体、又は（ｉｉｉ）酸の存在下で２当量以上のホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体と反応させて、式ＸＩｂ−１
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、及び
（ｃ）前記式ＸＩｂ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｃ−１の化合物を得る工程
を含む方法。 Formula Ic-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is, -C (= O) OR 1 , -C (= O) NR 6 R 7, CN, -C (= O) H, or
Figure 2009501146
Or a moiety that can be converted to any one of the Z groups,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, -COR 6 , -C (O) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and Optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkynyl),
R 2b is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, benzyl, allyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O ) OR 6 or —C (O) NR 6 R 7 (wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl) And optionally substituted with one or more groups independently selected from C 2 -C 4 alkynyl)
X 1 and X 2 are independently hydrogen, F, Cl, Br, I, OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cyclo Alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl and C 1 -C 10 thioalkyl wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties are oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and azide)
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and -O- (C 1 -C 10 - is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 12a and R 12b are independently selected from hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl;
Or R 12a and R 12b together with the atoms to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocycle, heteroaryl or heterocycle],
(A) Formula VIIb-1
Figure 2009501146
Obtaining a compound of the formula wherein R 2a and R 2c are hydrogen,
(B) a compound of formula VIIb-1, wherein (i) formic acid, optionally in the presence of further acid, (ii) formic acid derivative in the presence of acid, or (iii) 2 equivalents or more of formaldehyde in the presence of acid Or reacted with a formaldehyde derivative to give a compound of formula XIb-1
Figure 2009501146
And (c) converting the compound of formula XIb-1 to the formula
Figure 2009501146
Wherein X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate, —B (OR 8 ) 2 , —BF 3 or —Bi (R 1 ). 2 ) and optionally (i) at elevated temperatures and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, A method comprising the step of obtaining a compound. 式Ｉａ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
ｉ）式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、
ｉｉ）式ＩＩの化合物を、式Ｒ１ＯＨの化合物と反応させて、式
Figure 2009501146
を有する相当するエステルを形成する工程、
ｉｉｉ）前記エステルを、アンモニアを発生する試薬の２当量以上と反応させて、式ＶＩ−１１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物を形成する工程、
ｉｖ）前記式ＶＩ−１１の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−１
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、
ｖ）前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩａ−１
Figure 2009501146
の化合物を得る工程、及び
ｖｉ）前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
Figure 2009501146
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬とカップリングさせて、前記式Ｉａ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。 Formula Ia-1
Figure 2009501146
[Where:
Z is -C (= O) OR 1 ;
R 1 is C 1 -C 10 alkyl;
R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or -C (O) NR 6 R 7 ( wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl or arylalkyl moiety, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Optionally substituted with one or more independently selected groups),
X 1 and X 2 are independently hydrogen, F, Cl, Br, I, OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cyclo alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl and C 1 -C 10 thioalkyl (where the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties, oxo, halogen, cyano, nitro, azido, tri Optionally substituted with one or more groups independently selected from fluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and O- (C 1 ~C 10 - a is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo A compound optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ), and methods for the preparation of salts and solvates thereof, ,
i) Formula
Figure 2009501146
Nitration of a compound having (wherein X 3 and X 4 are independently F, Cl, Br, I, or a sulfonate ester) provides a compound of formula II
Figure 2009501146
Obtaining a compound of
ii) reacting a compound of formula II with a compound of formula R 1 OH to give a compound of formula
Figure 2009501146
Forming a corresponding ester having
iii) reacting the ester with 2 equivalents or more of a reagent generating ammonia to give a compound of formula VI-11
Figure 2009501146
Forming a compound of (wherein R 2a is hydrogen),
iv) reducing said compound of formula VI-11 to give formula VIIa-1
Figure 2009501146
Obtaining a compound of
v) Cyclization of the compound of formula VIIa-1 to form formula VIIIa-1
Figure 2009501146
Vi) obtaining a compound of formula VIIIa-1
Figure 2009501146
Wherein X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate, —B (OR 8 ) 2 , —BF 3 or —Bi (R 1 ). 2 ) to obtain a compound of formula Ia-1
Including the above method. 式Ｉａ−１
Figure 2009501146
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式ＶＩＩＩａ−１
Figure 2009501146
（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物を、式Ｘ
Figure 2009501146
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（Ｏ−Ｒ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、適当な金属系触媒及び塩基の存在下で適当な溶剤中でカップリングさせる工程、
を含む、上記方法。 Formula Ia-1
Figure 2009501146
[Where:
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl (wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl moieties are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 Heteroshikuroa Optionally substituted with one or more groups independently selected from rualkyl)
R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, —COR 6 , —C (O) OR 6 or -C (O) NR 6 R 7 ( wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl or arylalkyl moiety, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl and C 2 -C 4 alkynyl Optionally substituted with one or more independently selected groups),
X 1 and X 2 are independently hydrogen, F, Cl, Br, I, OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cyclo alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl and C 1 -C 10 thioalkyl (where the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties, oxo, halogen, cyano, nitro, azido, tri Optionally substituted with one or more groups independently selected from fluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
X 5 is H, F, Cl, Br, I or C 1 -C 6 alkyl;
R 6 and R 7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, —OR 8 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 to C 10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl;
Or R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocycle (wherein the heteroaryl and heterocycle are halogen, trifluoromethyl, Optionally substituted with one or more groups independently selected from difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR 8 ),
R 8 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, aryl or arylalkyl (wherein the alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are OH, —O— (C 1 -C 10 - alkyl) and O- (C 1 ~C 10 - a is optionally substituted with one or more groups selected from alkenyl) independently),
R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl (wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclyl) alkyl moiety, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclo A compound optionally substituted with one or more groups independently selected from alkyl, —NR 6 R 7 and —OR 8 ), and methods for the preparation of salts and solvates thereof, ,
Formula VIIIa-1
Figure 2009501146
Wherein R 2a is hydrogen, a compound of formula X
Figure 2009501146
Wherein X 6 is F, Cl, Br, I, —OSO 2 CF 3 , alkyl sulfonate, aryl sulfonate, alkyl aryl sulfonate, —B (O—R 8 ) 2 , —BF 3 or —Bi (R 1 ) coupling in a suitable solvent in the presence of a reagent having 2 ) with a suitable metal catalyst and base;
Including the above method. Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は−ＯＲ８であり、Ｒ７はＨである）であり、Ｒ８が−（ＣＨ２）２−ＯＨである、請求項１２又は１３に記載の化合物。 Z is —C (═O) NR 6 R 7 , wherein R 6 is —OR 8 and R 7 is H, and R 8 is — (CH 2 ) 2 —OH. Item 14. The compound according to Item 12 or 13. Ｚが−ＣＯＯＲ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２又は１３に記載の化合物。 Z is -COOR 1, R 1 is C 1 -C 10 alkyl, A compound according to claim 12. Ｒ１がメチルである、請求項２３に記載の化合物。 R 1 is methyl A compound according to claim 23.
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