JP2009269862A - Antiulcer agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は複合ハイドロタルサイト粒子を有効成分として含有する潰瘍治療剤に関するものであり、より詳しくは、腸管からの亜鉛の吸収が高く、優れた潰瘍治療効果を持つ、亜鉛含有複合ハイドロタルサイト粒子層状複水酸化物の中間層に、アミノ酸、ピコリン酸、酢酸、クエン酸、グリセリン酸、等の酸を有効成分として含有する新規潰瘍治療剤に関する。 The present invention relates to an ulcer treatment agent containing composite hydrotalcite particles as an active ingredient, and more specifically, zinc-containing composite hydrotalcite particles having high absorption of zinc from the intestinal tract and excellent ulcer treatment effects The present invention relates to a novel ulcer therapeutic agent containing an acid such as amino acid, picolinic acid, acetic acid, citric acid, glyceric acid, etc. as an active ingredient in an intermediate layer of a layered double hydroxide.
潰瘍治療剤、特に胃潰瘍治療剤は昔から研究されており、多種多様な製品が開発されている。消化性潰瘍が起こる原因は、胃酸の酸度が高いこと、自立神経の興奮の促進、胃壁の血行障害、ストレス等があり、抗潰瘍剤としては粘膜保護剤とH2ブロッカーやプロトンインヒビター等の胃酸の分泌を抑制する攻撃因子抑制剤が使われている。最近は亜鉛（Zn）の創傷治癒作用が注目され、有機物質に亜鉛（Zn）を配合した潰瘍治療剤も開発されている。例えば、亜鉛（Zn）の錯体を組みやすいという特徴を利用した、ヒスタミン、H2受容体拮抗剤のシメチジンに亜鉛を配合したシメチジン亜鉛錯体（特許文献1）がある。
しかしながら、これらH２ブロッカーは白血球中の顆粒球を減少させ、プロトンインヒビターは顆粒球のスーパーオキサイドの生成を抑制する。（非特許文献1）
Anti-ulcer agents, especially gastric ulcer agents, have been studied for a long time, and a wide variety of products have been developed. Cause peptic ulcer occurs, it acidity of gastric acid is high, facilitating the excitement of autonomic, stomach blood circulation disorders, there is stress, etc., gastric acid mucosal protection agent and H 2 blockers and proton inhibitors such as anti-ulcer agents Aggressive factor inhibitor that suppresses the secretion of is used. Recently, the wound healing action of zinc (Zn) has attracted attention, and an ulcer treatment agent containing zinc (Zn) in an organic substance has also been developed. For example, there is a cimetidine zinc complex (Patent Document 1) in which zinc is mixed with histamine, an H2 receptor antagonist cimetidine, which utilizes the feature that a zinc (Zn) complex is easily assembled.
However, these H2 blockers reduce granulocytes in leukocytes, and proton inhibitors suppress granulocyte superoxide production. (Non-patent document 1)
一方、無機物質の胃潰瘍治療剤としては制酸剤である合成ハイドロタルサイトがある。（特許文献2）（特許文献3）合成ハイドロタルサイトは医薬用制酸剤としては理想的である、とされている。
制酸剤としてのハイドロタルサイト粒子は、潰瘍治療剤としても有効で、その製造方法は、米国特許明細書に記載されている(特許文献4)（特許文献5）。このハイドロタルサイト粒子は、代表的には、化学式Mg6Al2（OH）16CO3・4H2Oで表される。しかし、従来のハイドロタルサイト粒子を潰瘍治療剤として使用する場合は長期間の服用が必要であり、長期間の服用により、胃内壁の粘膜をいためる場合がある。
Hydrotalcite particles as antacids are also effective as ulcer treatments, and their production methods are described in US patent specifications (Patent Document 4) (Patent Document 5). The hydrotalcite particles are typically represented by the chemical formula Mg 6 Al 2 (OH) 16 CO 3 .4H 2 O. However, when conventional hydrotalcite particles are used as an ulcer treatment agent, long-term administration is necessary, and long-term administration may damage the mucous membrane of the stomach inner wall.
ハイドロタルサイト粒子を口腔内、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸等の潰瘍治療剤として使用する場合は、長期間の服用が必要であり、長期間の服用により粘膜を損傷する場合がある。粘膜の保護という点から考えると、さらに改良が望まれていた。そこで、本発明の目的は、粘膜を損傷させず、短期間の服用で優れた潰瘍治療効果を持ち、さらにZnの吸収が優れた瘍潰治療剤として改良された複合ハイドロタルサイト粒子を提供することにある。 When hydrotalcite particles are used as an ulcer treatment agent for the oral cavity, esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine, etc., long-term administration is required, and long-term administration may damage the mucous membrane. In view of the protection of the mucous membrane, further improvement has been desired. Accordingly, an object of the present invention is to provide a composite hydrotalcite particle which has an excellent ulcer treatment effect when taken for a short period of time without damaging the mucous membrane, and further improved as an ulcer treatment agent with excellent Zn absorption. There is.
前記目的を達成するために、ハイドロタルサイト粒子に少量かつ特定量の亜鉛（Zn）を固溶体として含有させた複合ハイドロタルサイト粒子が、粘膜を損傷することなく優れた潰瘍治療作用を有する、さらに亜鉛（Zn）の吸収が優れた新規潰瘍治療剤として提供された。すなわち、従来の潰瘍治療剤に比べ、速効性で副作用がない潰瘍治療剤である複合ハイドロタルサイト粒子である。
しかしながら、過度のストレスによる胃潰瘍の場合は、ストレスによって血液中の亜鉛（Zn）濃度が下がる。それは、ストレスによって肝臓で生成されるメタロチオネインという蛋白質が多くなるが、その際、亜鉛が大量に使用されるので、血液中の亜鉛（Zn）が肝臓に集まり、亜鉛の血中濃度が低くなり、胃に十分供給できなくなる。そのため、潰瘍の発生を抑制する亜鉛の血中濃度が低くなり潰瘍を発生する。
発明者等は、亜鉛（Zn）の体内への吸収をより高める必要があると考え、鋭意研究の結果、酸性水に溶けやすい亜鉛（Zn）は、アルカリ性の腸管からは吸収されにくいが、このZn含有複合ハイドロタルサイト粒子の中間層に、アミノ酸、ピコリン酸、酢酸、クエン酸、グリセリン酸、等の酸を入れることにより、亜鉛（Zn）が腸管から簡単に吸収されることを見出した。すなわち、胃酸により分解された複合ハイドロタルサイト粒子の亜鉛（Zn）と層間にあった酸が結合し、亜鉛（Zn）が腸管から簡単に吸収され、血中への亜鉛（Zn）の供給を助ける、すなわち中間層中の酸がZnの吸収を助けると思われる。
すなわち、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子を服用することにより、消化器内壁粘膜の創傷治癒効果のみならず、複合ハイドロタルサイト粒子が胃内で胃酸により分解し、亜鉛（Ｚｎ）が血液中に吸収され、肝臓および血中の亜鉛（Ｚｎ）濃度が高くなり、胃へ亜鉛（Ｚｎ）が供給され消化器内壁の潰瘍治癒を助けていると思われる。
In order to achieve the above object, a composite hydrotalcite particle containing a small amount and a specific amount of zinc (Zn) as a solid solution in the hydrotalcite particle has an excellent ulcer treatment action without damaging the mucous membrane, It was provided as a novel ulcer therapeutic agent with excellent zinc (Zn) absorption. That is, it is a composite hydrotalcite particle that is an ulcer treatment agent that is fast-acting and has no side effects compared to conventional ulcer treatment agents.
However, in the case of a gastric ulcer due to excessive stress, the zinc (Zn) concentration in the blood decreases due to the stress. It is a protein called metallothionein that is produced in the liver due to stress, but because zinc is used in large quantities, zinc in the blood (Zn) collects in the liver, and the blood concentration of zinc decreases. Insufficient supply to the stomach. Therefore, the blood concentration of zinc that suppresses the occurrence of ulcers becomes low, and ulcers occur.
The inventors believe that it is necessary to increase the absorption of zinc (Zn) into the body, and as a result of extensive research, zinc (Zn), which is easily dissolved in acidic water, is difficult to be absorbed from the alkaline intestinal tract. It has been found that zinc (Zn) can be easily absorbed from the intestinal tract by adding an acid such as amino acid, picolinic acid, acetic acid, citric acid, glyceric acid or the like to the intermediate layer of the Zn-containing composite hydrotalcite particles. In other words, zinc (Zn) of the composite hydrotalcite particles decomposed by gastric acid binds with the acid between layers, and zinc (Zn) is easily absorbed from the intestinal tract, helping supply of zinc (Zn) into the blood That is, the acid in the intermediate layer seems to help the absorption of Zn.
That is, by taking the composite hydrotalcite particles of the present invention, not only the wound healing effect of the digestive lining mucosa, but also the composite hydrotalcite particles are decomposed by gastric acid in the stomach and zinc (Zn) is in the blood. Absorbed, liver and blood levels of zinc (Zn) are elevated, and zinc (Zn) is supplied to the stomach, which may help heal ulcers in the digestive tract.
さらに、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、人体に必要な必須ミネラルのひとつである亜鉛補給も兼ね備えている。
必須ミネラルの一つである亜鉛は、最近不足しがちである。
亜鉛不足は、味覚や免疫力を低下させるだけでなく、特に妊婦の場合、体内の亜鉛が胎児に移行するので、亜鉛欠乏になりやすく、免疫力が低下する。また、亜鉛欠乏はうつ病を引き起こすことも報告されている。亜鉛欠乏のまま出産した場合は、赤ん坊にうつ状態の脳波が観察されたり、脳細胞を作るたんぱく質の合成が行われず、学習や記憶力に悪影響を及ぼすということも判ってきている。亜鉛欠乏性貧血も報告されている。貧血の女性の約４８％が亜鉛性貧血であったとの報告もある。
Furthermore, the composite hydrotalcite particles of the present invention also have zinc supplementation, which is one of the essential minerals necessary for the human body.
Zinc, one of the essential minerals, tends to be deficient recently.
Zinc deficiency not only lowers taste and immunity, but especially in the case of pregnant women, zinc in the body is transferred to the fetus, so that zinc deficiency tends to occur and immunity is reduced. Zinc deficiency has also been reported to cause depression. It has also been found that if a baby is born with a zinc deficiency, the baby's depressed brain waves are not observed and the proteins that make up the brain cells are not synthesized, which adversely affects learning and memory. Zinc deficiency anemia has also been reported. There are reports that about 48% of anemic women had zinc anemia.
すなわち、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、消化性潰瘍治療および亜鉛補給効果を兼ね備えた新規潰瘍治療剤である。 That is, the composite hydrotalcite particles of the present invention are novel ulcer treatment agents that have both peptic ulcer treatment and zinc supplementation effects.
本発明者は、比較的安価で、しかも無毒性か、もしくは毒性が比較的少ない亜鉛(Zn)イオンの少量を、ハイドロタルサイト粒子に固溶させ、中間層中にアミノ酸、ピコリン酸、酢酸、クエン酸、グリセリン酸、を挿入した下記式（１）である複合ハイドロタルサイト粒子が胃潰瘍治療効果に優れており、ミネラルとしての亜鉛（Zn）補給剤としての効果もあることを見出し本発明に到達した。
(MgaZnb)1-xAlX(OH)2(An-)x/n・mH2O (1)
但し、式中、An-はアミノ酸、ピコリン酸、酢酸、クエン酸、グリセリン酸、NO3 -、CO3 2-、SO4 2-、の１種以上を示し、nは1または2を示し、x、a、bおよびmはそれぞれ下記条件を満足する値を示す。
0.18≦ｘ≦0.40, 0.5≦a＜1, 0＜b≦0.5, a+b=1, 0≦m＜1
ｘは0.18≦ｘ≦0.4を満足するが、0.2≦ｘ≦0.35が好ましく、0.24≦ｘ≦0.3がより好ましい。ｂは、0＜ｂ≦0.5を満足するが、0.005≦ｂ≦0.1が好ましく、0.0005≦ｂ≦0.2が得に好ましい。また、aは0.5≦a＜1を満足するが、0.6≦a≦0.9が好ましい。ｍは、結晶水の含有量を示し、0≦ｍ≦1を満足するが、0.1≦ｍ≦1が好ましい。
The present inventor makes a small amount of zinc (Zn) ions that are relatively inexpensive and non-toxic or relatively toxic, dissolve in a hydrotalcite particle, and an amino acid, picolinic acid, acetic acid, The present invention finds that composite hydrotalcite particles represented by the following formula (1) into which citric acid and glyceric acid are inserted are excellent in the treatment of gastric ulcer, and are also effective as a zinc (Zn) supplement as a mineral. Reached.
(Mg a Zn b ) 1- xAl X (OH) 2 (A n- ) x / n ・ mH 2 O (1)
In the formula, A n- represents one or more of amino acid, picolinic acid, acetic acid, citric acid, glyceric acid, NO 3 − , CO 3 2− , SO 4 2− , and n represents 1 or 2. , X, a, b, and m each represent a value that satisfies the following conditions.
0.18 ≦ x ≦ 0.40, 0.5 ≦ a <1, 0 <b ≦ 0.5, a + b = 1, 0 ≦ m <1
x satisfies 0.18 ≦ x ≦ 0.4, preferably 0.2 ≦ x ≦ 0.35, and more preferably 0.24 ≦ x ≦ 0.3. Although b satisfies 0 <b ≦ 0.5, 0.005 ≦ b ≦ 0.1 is preferable, and 0.0005 ≦ b ≦ 0.2 is particularly preferable. Further, a satisfies 0.5 ≦ a <1, but preferably 0.6 ≦ a ≦ 0.9. m represents the content of water of crystallization and satisfies 0 ≦ m ≦ 1, but preferably 0.1 ≦ m ≦ 1.
本発明の式（１）で表される複合ハイドロタルサイト粒子は、本発明者が見出した新規な化合物であり、ハイドロタルサイト粒子に少量の亜鉛（Zn）が固溶体として含有し、層間にアミノ酸、ピコリン酸、酢酸、クエン酸、グリセリン酸、を入れたものである。本発明でアミノ酸として使用されるものは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システィン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、プロリン等であるが、特に好ましいのは、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、スレオニン、メチオニン、リジンである。 The composite hydrotalcite particle represented by the formula (1) of the present invention is a novel compound found by the present inventor, containing a small amount of zinc (Zn) as a solid solution in the hydrotalcite particle, and an amino acid between the layers. , Picolinic acid, acetic acid, citric acid, glyceric acid. Those used as amino acids in the present invention are glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, histidine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, lysine, arginine, Particularly preferred are aspartic acid, glutamic acid, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tryptophan, threonine, methionine, and lysine.
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、ハイドロタルサイト粒子と同じ結晶構造を有する化合物であり、粉末X線回折法によれば、ハイドロタルサイト粒子とほとんど同じ回折パターンを示す。さらに、本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、亜鉛がハイドロタルサイト中に固溶しているため、食道、胃、十二指腸、腸等の消化器内壁粘膜を痛めることもない。 The composite hydrotalcite particle of the present invention is a compound having the same crystal structure as the hydrotalcite particle, and shows almost the same diffraction pattern as the hydrotalcite particle according to the powder X-ray diffraction method. Furthermore, since the composite hydrotalcite particles of the present invention have zinc dissolved in the hydrotalcite, they do not damage the digestive organ inner wall mucous membranes such as the esophagus, stomach, duodenum and intestine.
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子の製造方法は基本的には公知のハイドロタルサイト粒子の製造方法（例えば、米国特許3539306号明細書）と同様の方法である。その際、亜鉛（Ｚｎ）が固溶体として含有されるように、マグネシウム塩及び/またはアルミニウム塩と一緒に原料中に添加される。亜鉛（Ｚｎ）はその所定量を、好ましくは硝酸塩、硫酸塩または塩化物のような水溶性塩として原料中に添加すればよく、反応条件は前記米国特許明細書中に記載された範囲が選択される。 The method for producing composite hydrotalcite particles of the present invention is basically the same method as a known method for producing hydrotalcite particles (for example, US Pat. No. 3,539,306). In that case, it adds to a raw material with a magnesium salt and / or an aluminum salt so that zinc (Zn) may be contained as a solid solution. Zinc (Zn) may be added to the raw material in a predetermined amount, preferably as a water-soluble salt such as nitrate, sulfate or chloride, and the reaction conditions are selected within the range described in the aforementioned US patent specification. Is done.
本発明のハイドロタルサイト粒子の製造方法は、例えば、Mg、ZnおよびAlの塩（硝酸塩、塩化物、および硫酸塩）を目的のハイドロタルサイト粒子を構成する金属元素の比率で含む水溶液と炭酸ナトリウム水溶液（Na2CO3/Al=0.35〜0.75）および水酸化ナトリウム水溶液とを接触させ、水酸化ナトリウム水溶液で反応液のpHを10〜10.5に保持して共沈殿させる。反応は室温ないし100℃の温度で行う。次に反応生成物をそのまま、または洗浄し、懸濁液（水系）に、アミノ酸等の、複合ハイドロタルサイト粒子の層間に挿入する酸を添加し、水洗する。さらにこれを70〜200℃の温度で0.5〜24時間水熱反応を行うことも出来る。 The method for producing hydrotalcite particles of the present invention includes, for example, an aqueous solution containing carbonates of Mg, Zn, and Al (nitrates, chlorides, and sulfates) in a ratio of metal elements constituting the target hydrotalcite particles. A sodium aqueous solution (Na 2 CO 3 /Al=0.35 to 0.75) and a sodium hydroxide aqueous solution are brought into contact with each other, and the pH of the reaction solution is maintained at 10 to 10.5 with the sodium hydroxide aqueous solution to perform coprecipitation. The reaction is carried out at room temperature to 100 ° C. Next, the reaction product is directly or washed, and an acid inserted between the layers of the composite hydrotalcite particles such as amino acid is added to the suspension (aqueous system) and washed with water. Further, this can be subjected to a hydrothermal reaction at a temperature of 70 to 200 ° C. for 0.5 to 24 hours.
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、特にその形状は制限されないが、レーザー回折散乱法で測定された平均粒子径は、0.1〜30μｍ、好ましくは0.2〜20μｍであるのが有利であり、ＢＥＴ法比表面積は0.5〜100ｍ2/ｇ、好ましくは1〜50ｍ2/ｇであるのが望ましい。
本発明の複合ハイドロタルサイト粒子は、潰瘍治療剤として使用する場合は、粉末状、顆粒状、錠剤、カプセル剤または、スラリー状のいずれの形態でもよく、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等を必要に応じ添加することが出来る。
The shape of the composite hydrotalcite particles of the present invention is not particularly limited, but the average particle diameter measured by the laser diffraction scattering method is advantageously 0.1 to 30 μm, preferably 0.2 to 20 μm, and the BET method The specific surface area is 0.5 to 100 m 2 / g, preferably 1 to 50 m 2 / g.
When used as an ulcer treatment agent, the composite hydrotalcite particles of the present invention may be in the form of powder, granules, tablets, capsules or slurries, and include excipients, binders, disintegrants and A lubricant or the like can be added as necessary.
結合剤としては結晶セルローズ、デンプン系等、崩壊剤としては、とうもろこしデンプン、馬鈴薯デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、等のデンプン系崩壊剤、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、カルボキシスターチナトリウム等がある。 Binders include crystalline cellulose, starch, etc., and disintegrators include corn starch, potato starch, dextrin, hydroxypropyl starch, partially pregelatinized starch, carboxymethyl starch sodium, and other starch-based disintegrants, croscarmellose sodium, There are carmellose calcium, carmellose, sodium carboxy starch and the like.
実施例に基づき、本発明を詳細に説明する。
実施例において、複合ハイドロタルサイト粒子の（a）Zn、（ｂ）平均2次粒子径、（ｃ）BET法比表面積、（ｄ）グルタミン酸、は以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。
（a）Zn
キレート法により測定した。
（ｂ）平均2次粒子径
MICROTRACK粒度分布計MT-3000 IIシリーズ（MICROTRACK社製）を用いて測定する。
試料粉末700ｍｇを70ｍＬの水に加えて、超音波（NISSEI社製、MODEL US-300、電流300μＡ）で3分間処理した後、その分散液の2〜４ｍＬを採って、190ｍＬの脱気水を収容した上記粒度分布計の試料室に加え、分析計を作動させて1分間その懸濁液を循環した後、粒度分布を測定する。得られた50％累積２次粒子径を試料の平均２次粒子径とする。
（ｃ）ＢＥＴ法比表面積
液体窒素の吸着法により測定した。
（ｄ）グルタミン酸
ケルダール法を用いて窒素（N）を分析し、その値からグルタミン酸を換算する。
The present invention will be described in detail based on examples.
In Examples, (a) Zn, (b) average secondary particle diameter, (c) BET specific surface area, (d) glutamic acid of composite hydrotalcite particles are values measured by the measurement methods described below. means.
(A) Zn
It was measured by the chelate method.
(B) Average secondary particle size
Measure using MICROTRACK particle size distribution analyzer MT-3000 II series (manufactured by MICROTRACK).
Add 700 mg of sample powder to 70 mL of water, treat with ultrasonic (NISSEI, MODEL US-300, current 300 μA) for 3 minutes, take 2 to 4 mL of the dispersion, and add 190 mL of degassed water. In addition to the sample chamber of the contained particle size distribution meter, the analyzer is operated and the suspension is circulated for 1 minute, and then the particle size distribution is measured. The 50% cumulative secondary particle size obtained is taken as the average secondary particle size of the sample.
(C) BET specific surface area Measured by an adsorption method of liquid nitrogen.
(D) Glutamic acid Nitrogen (N) is analyzed using the Kjeldahl method, and glutamic acid is converted from the value.
1.3L反応槽中で、4.84モル/Lの水酸化マグネシウム124.1mＬを脱炭酸水366.2mＬにて希釈し、50℃に温度調整したものに、0.99モル/Lの硝酸亜鉛121.0ｍLと1.01モル/Lの硝酸アルミニウム237.6ｍLの混液358.6ｍLと3.5規定の水酸化ナトリウム205.7mＬを５０℃に温度調整したものを、それぞれ同時に３０分かけて注加し、50℃にて３０分攪拌した。
得られたスラリー700mＬを150℃で6時間加熱熟成した後、個液分離し、固形物の２０倍量の脱炭酸水にて洗浄した後、洗浄済みケーキを乳化し、700mＬとした。得られた乳化スラリー300mＬを脱水、乾燥し、下記組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。（比較例1の試料）この複合ハイドロタルサイト粒子の、Znの分析結果、および平均２次粒子径、BET法比表面積の値を表1に示す。
組成：Mg0.586Zn0.130Al0.268(OH)2(NO3)0.195(CO3)0.022・0.5H2O
残り400mＬを80℃に温度調整し、試薬特級のグルタミン酸ナトリウム一水和物8.23ｇを3.5規定の水酸化ナトリウム12.6mＬに80℃で溶解し、脱炭酸水で44.0mＬにしたものを添加し、１時間攪拌した後、個液分離し、固形物の２０倍量の脱炭酸水にて洗浄し、乾燥して下記の組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。この複合ハイドロタルサイト粒子の、Znおよびグルタミン酸の分析結果、および平均２次粒子径、BET法比表面積の値を表1に示す。
組成：Mg0.603Zn0.131Al0.270(OH)2(Glu)0.085(NO3)0.060(CO3)0.024・0.5H2O
Glu＝グルタミン酸
In a 1.3 L reactor, 4.84 mol / L of magnesium hydroxide 124.1 mL was diluted with 366.2 mL of decarbonated water and the temperature was adjusted to 50 ° C., and then 0.99 mol / L of zinc nitrate 121.0 mL and 1.01 mol / L A mixture of 358.6 mL of 237.6 mL of L aluminum nitrate and 205.7 mL of 3.5 N sodium hydroxide, adjusted to a temperature of 50 ° C., was added simultaneously over 30 minutes and stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
After 700 mL of the resulting slurry was heated and aged at 150 ° C. for 6 hours, the liquid was separated and washed with 20 times the amount of decarbonated water of the solid, and the washed cake was emulsified to 700 mL. The obtained emulsified slurry (300 mL) was dehydrated and dried to obtain composite hydrotalcite particles having the following composition. (Sample of Comparative Example 1) Table 1 shows the Zn analysis results, average secondary particle diameter, and BET specific surface area values of the composite hydrotalcite particles.
Composition: Mg 0.586 Zn 0.130 Al 0.268 (OH) 2 (NO 3 ) 0.195 (CO 3 ) 0.022 · 0.5H 2 O
The temperature of the remaining 400 mL was adjusted to 80 ° C., 8.23 g of reagent-grade sodium glutamate monohydrate was dissolved in 12.6 mL of 3.5 N sodium hydroxide at 80 ° C., and 44.0 mL with decarbonated water was added. After stirring for 1 hour, the liquid was separated, washed with 20 times the amount of decarbonated water of the solid, and dried to obtain composite hydrotalcite particles having the following composition. Table 1 shows the analysis results of Zn and glutamic acid, the average secondary particle size, and the BET specific surface area of this composite hydrotalcite particle.
Composition: Mg 0.603 Zn 0.131 Al 0.270 (OH) 2 (Glu) 0.085 (NO 3 ) 0.060 (CO 3 ) 0.024・ 0.5H 2 O
Glu = glutamic acid
１.3L反応槽中で、4.86モル/Lの水酸化マグネシウム135.8mＬを脱炭酸水434.2mＬにて希釈し、50℃に温度調整したものに、0.99モル/Lの硝酸亜鉛60.6ｍLと1.07モル/Lの硝酸アルミニウム224.3ｍLの混合液284.9ｍLと6.0規定の水酸化ナトリウム100.0mＬを５０℃に温度調整したものを、それぞれ同時に３０分かけて注加し、50℃にて３０分攪拌した。
得られたスラリー700mＬを150℃で６時間加熱熟成した後、個液分離し、固形物の２０倍量の脱炭酸水にて洗浄した後、洗浄済みケーキを乳化し、700mＬとした。得られた乳化スラリー200mＬを脱水、乾燥し、下記組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。（比較例2の試料）この複合ハイドロタルサイト粒子の、Znの分析結果、および平均２次粒子径、BET法比表面積の値を表1に示す。
組成：Mg0.666Zn0.063Al0.259(OH)2(NO3)0.194(CO3)0.021・0.5H2O
残り500mＬを80℃に温度調節し、試薬特級のグルタミン酸ナトリウム一水和物10.85ｇを6.0規定の水酸化ナトリウム9.7mＬに80℃で溶解し、脱炭酸水で58.0mＬにしたものを添加し、１時間攪拌した後、個液分離し、固形物の２０倍量の脱炭酸水にて洗浄し、さらに固形物の20倍量のEt-OHにて洗浄し、乾燥して下記の組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。この複合ハイドロタルサイト粒子の、Znおよびグルタミン酸の分析結果、および平均２次粒子径、BET法比表面積の値を表1に示す。
組成：Mg0.677Zn0.063Al0.263(OH)2(Glu)0.061(NO3)0.078(CO3)0.036・0.5H2O
Glu＝グルタミン酸
実施例2および比較例2のX線回折パターンを書きに示す。
（実施例2）
ピーク番号 2θ ｄ値（Å） 相対強度（I/I0）
1 10.980 8.0513 100
2 22.420 3.9622 49
3 34.280 2.6137 49
4 38.100 2.3600 29
5 45.000 2.0128 21
6 60.260 1.5345 40
7 61.420 1.5083 34
（比較例2）
ピーク番号 2θ ｄ値（Å） 相対強度（I/I0）
1 11.060 7.9932 100
2 22.540 3.9414 33
3 34.320 2.6108 22
4 38.260 2.3505 14
5 45.300 2.0020 10
6 60.300 1.5336 19
7 61.480 1.5070 17
In a 1.3 L reactor, 135.8 mL of 4.86 mol / L magnesium hydroxide was diluted with 434.2 mL of decarbonated water and the temperature was adjusted to 50 ° C., to 60.6 mL and 1.07 mol of 0.99 mol / L zinc nitrate. A mixture of 284.9 mL of 224.3 mL of aluminum nitrate / L and 100.0 mL of 6.0 N sodium hydroxide adjusted to 50 ° C. was added simultaneously over 30 minutes, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
After 700 mL of the resulting slurry was heated and aged at 150 ° C. for 6 hours, the liquid was separated and washed with 20 times the amount of decarbonated water of the solid, and the washed cake was emulsified to 700 mL. The obtained emulsified slurry (200 mL) was dehydrated and dried to obtain composite hydrotalcite particles having the following composition. (Sample of Comparative Example 2) Table 1 shows the Zn analysis results, average secondary particle diameter, and BET specific surface area values of the composite hydrotalcite particles.
Composition: Mg 0.666 Zn 0.063 Al 0.259 (OH) 2 (NO 3 ) 0.194 (CO 3 ) 0.021 · 0.5H 2 O
The temperature of the remaining 500 mL was adjusted to 80 ° C., 10.85 g of reagent-grade sodium glutamate monohydrate was dissolved in 9.7 mL of 6.0 normal sodium hydroxide at 80 ° C., and 58.0 mL of decarboxylated water was added. After stirring for 1 hour, the individual liquids are separated, washed with 20 times the amount of decarbonated water of the solid, further washed with 20 times the amount of Et-OH of the solid, and dried to form a composite of the following composition: Hydrotalcite particles were obtained. Table 1 shows the analysis results of Zn and glutamic acid, the average secondary particle size, and the BET specific surface area of this composite hydrotalcite particle.
Composition: Mg 0.677 Zn 0.063 Al 0.263 (OH) 2 (Glu) 0.061 (NO 3 ) 0.078 (CO 3 ) 0.036・ 0.5H 2 O
Glu = glutamic acid
The X-ray diffraction patterns of Example 2 and Comparative Example 2 are shown in the drawing.
(Example 2)
Peak number 2θ d value (Å) Relative intensity (I / I 0 )
1 10.980 8.0513 100
2 22.420 3.9622 49
3 34.280 2.6137 49
4 38.100 2.3600 29
5 45.000 2.0128 21
6 60.260 1.5345 40
7 61.420 1.5083 34
(Comparative Example 2)
Peak number 2θ d value (Å) Relative intensity (I / I 0 )
1 11.060 7.9932 100
2 22.540 3.9414 33
3 34.320 2.6108 22
4 38.260 2.3505 14
5 45.300 2.0020 10
6 60.300 1.5336 19
7 61.480 1.5070 17
１.3L反応槽中で4.86モル/Lの水酸化マグネシウム135.8mＬを脱炭酸水434.2mＬにて希釈し、50℃に温度調整したものに、0.99モル/Lの硝酸亜鉛6.1ｍLと1.07モル/Lの硝酸アルミニウム224.3ｍLの混合液230.4ｍLと5.0規定の水酸化ナトリウム120.0mＬを５０℃に温度調整したものを、それぞれ同時に３０分かけて注加し、50℃にて３０分攪拌した。
得られたスラリー700mＬを150℃で６時間加熱熟成した後、個液分離し、固形物の２０倍量の脱炭酸水にて洗浄した後、洗浄済みケーキを乳化し、700mＬとした。得られた乳化スラリー200mＬを脱水、乾燥し、下記組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。（比較例3の試料）この複合ハイドロタルサイト粒子の、Znの分析結果、および平均２次粒子径、BET法比表面積の値を表1に示す。
組成：Mg0.707Zn0.006Al0.275(OH)2(NO3)0.206(CO3)0.022・0.5H2O
残り500mＬを80℃に温度調節し、試薬特級のグルタミン酸ナトリウム一水和物10.85ｇを5.0規定の水酸化ナトリウム11.6mＬに80℃で溶解し、脱炭酸水で58.0mＬにしたものを添加し、１時間攪拌した後、個液分離し、固形物の２０倍量の脱炭酸水にて洗浄し、さらに固形物の20倍量のEt-OHにて洗浄し、乾燥して下記の組成の複合ハイドロタルサイト粒子を得た。この複合ハイドロタルサイト粒子の、Znおよびグルタミン酸の分析結果、および平均２次粒子径、BET法比表面積の値を表1に示す。
組成：Mg0.697Zn0.006Al0.271(OH)2(Glu)0.063(NO3)0.080(CO3)0.037・0.5H2O
Glu＝グルタミン酸
In a 1.3 L reactor, 135.8 mL of 4.86 mol / L magnesium hydroxide was diluted with 434.2 mL of decarbonated water and the temperature was adjusted to 50 ° C., to which 0.99 mol / L zinc nitrate 6.1 mL and 1.07 mol / A mixture of 230.4 mL of 224.3 mL of L aluminum nitrate and 120.0 mL of 5.0 N sodium hydroxide, which had been adjusted to 50 ° C., were simultaneously added over 30 minutes and stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
After 700 mL of the resulting slurry was heated and aged at 150 ° C. for 6 hours, the liquid was separated and washed with 20 times the amount of decarbonated water of the solid, and the washed cake was emulsified to 700 mL. The obtained emulsified slurry (200 mL) was dehydrated and dried to obtain composite hydrotalcite particles having the following composition. (Sample of Comparative Example 3) Table 1 shows the Zn analysis results, average secondary particle diameter, and BET specific surface area values of the composite hydrotalcite particles.
Composition: Mg 0.707 Zn 0.006 Al 0.275 (OH) 2 (NO 3 ) 0.206 (CO 3 ) 0.022 · 0.5H 2 O
The temperature of the remaining 500 mL was adjusted to 80 ° C., 10.85 g of reagent-grade sodium glutamate monohydrate was dissolved in 11.6 mL of 5.0 normal sodium hydroxide at 80 ° C., and 58.0 mL of decarbonated water was added. After stirring for 1 hour, the individual liquids were separated, washed with 20 times the amount of decarbonated water of the solid, further washed with 20 times the amount of Et-OH of the solid, dried, and combined with the following composition: Hydrotalcite particles were obtained. Table 1 shows the analysis results of Zn and glutamic acid, the average secondary particle size, and the BET specific surface area of this composite hydrotalcite particle.
Composition: Mg 0.697 Zn 0.006 Al 0.271 (OH) 2 (Glu) 0.063 (NO 3 ) 0.080 (CO 3 ) 0.037・ 0.5H 2 O
Glu = glutamic acid
雄ラット（SPF）を用いて実施例2で得られた、層間にグルタミン酸を含有する複合ハイドロタルサイト粒子を用い、胃潰瘍に対する影響を調べた。比較例として層間にグルタミン酸を含有しない比較例2を使用した。
（試験方法）
試験群構成
対象群（媒体） ６匹
グルタミン酸含有複合ハイドロタルサイト粒子 100ｍｇ/ｋｇ ６匹
比較例２ 100ｍｇ/ｋｇ ６匹
ペントバルビタールナトリウム（40ｍｇ/Kg、i.p.）麻酔下に開腹し、胃体部と幽門前庭部の境界の粘膜下組織に漿膜側より20％酢酸30μLを注入し、酢酸潰瘍を作製する。潰瘍モデル作製3日後に群分けをして被験物質を1日1回10日間反復経口投与する。最終投与の翌日にペントバルビタールナトリウム（40ｍｇ/Kg、i.p.）麻酔下に胃を摘出して潰瘍の長径×短径（ｍｍ）を測定し、その積（ｍｍ2）を損傷係数とする。結果は表2に示す。
この結果は、本発明のグルタミン酸含有複合ハイドロタルサイト粒子は有効であることを示している。
The effect on gastric ulcer was examined using composite hydrotalcite particles containing glutamic acid between layers obtained in Example 2 using male rats (SPF). As a comparative example, Comparative Example 2 containing no glutamic acid between layers was used.
(Test method)
Test group composition Target group (medium) 6 animals Compound hydrotalcite particles containing glutamic acid 100 mg / kg 6 animals Comparative Example 2 100 mg / kg 6 animals
A laparotomy is performed under anesthesia with sodium pentobarbital (40 mg / Kg, ip), and 30 μL of 20% acetic acid is injected into the submucosal tissue at the boundary between the stomach and pyloric vestibule from the serosa side to create an acetic acid ulcer. 3 days after the ulcer model is created, the test substance is orally administered once a day for 10 days. The day after the final administration, the stomach was excised under anesthesia with pentobarbital sodium (40 mg / Kg, ip), the long diameter x short diameter (mm) of the ulcer was measured, and the product (mm 2 ) was taken as the damage factor. The results are shown in Table 2.
This result shows that the glutamic acid-containing composite hydrotalcite particles of the present invention are effective.
Claims (12)
(MgaZnb)1-xAlX(OH)2(An-)x/n・mH2O (1)
但し、式中、An-はアミノ酸、ピコリン酸、酢酸、クエン酸、グリセリン酸、NO3 -、CO3 2-、SO4 2-、の１種以上を示し、nは1または2を示し、x、a、bおよびmはそれぞれ下記条件を満足する値を示す。
0.18≦ｘ≦0.40, 0.5≦a＜1, 0＜b≦0.5, a+b=1, 0≦m＜1 The ulcer treatment agent which uses the composite hydrotalcite particle | grains represented by following formula (1) as an active ingredient.
(Mg a Zn b ) 1- xAl X (OH) 2 (A n- ) x / n ・ mH 2 O (1)
However, in the formula, A n- represents one or more of amino acid, picolinic acid, acetic acid, citric acid, glyceric acid, NO 3 − , CO 3 2− , SO 4 2− , and n represents 1 or 2 , X, a, b, and m each represent a value that satisfies the following conditions.
0.18 ≦ x ≦ 0.40, 0.5 ≦ a <1, 0 <b ≦ 0.5, a + b = 1, 0 ≦ m <1
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023199754A1 (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-19 | セトラスホールディングス株式会社 | Composite of hydrotalcite compound and amino acid |
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| JPH10236960A (en) * | 1997-02-24 | 1998-09-08 | Lion Corp | Composition containing antacid agent |
| JP2005060164A (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-10 | Nittetsu Mining Co Ltd | Hydrotalcite particle, and production method therefor |
-
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