JP2009269858A - Orally administrable preparation of sarpogrelate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はサルポグレラート塩酸塩の経口投与製剤、特に小型化サルポグレラート塩酸塩の経口投与製剤に関するものである。 The present invention relates to a preparation for oral administration of sarpogrelate hydrochloride, and particularly to a preparation for oral administration of miniaturized sarpogrelate hydrochloride.
サルポグレラート塩酸塩（sarpogrelate HCl）は、化学名（±）−１−［ｏ−（ｍ−メトキシフェニル）フェノキシ］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピルハイドロジェンサクシネートハイドロクロライド（ＩＵＰＡＣ名：（±）−２−（ジメチルアミノ）−１−［｛ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ｝メチル］エチルハイドロジェンサクシネート）であり、抗凝固剤の中で抗血小板剤に分類される。この薬剤はアスピリン以上の抗血小板活性を有し、セロトロニンによる血小板の凝集及び血管収縮を抑制する作用を有しており、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状改善のために使用される有用な医薬である。
サルポグレラート塩酸塩経口投与製剤の場合、１回あたりの標準的投与量は１００ｍｇである。常法により錠剤を作製すると、直径８．８ｍｍ、厚み４．８ｍｍの寸法を有する錠剤となり、服用に際して、老人、小児などにはやや飲みにくい錠剤の大きさとなる。
経口投与製剤は、患者の服用に対する心身負担をできるかぎり小さくし、服用コンプライアンスを向上させることが求められている。従って、薬効に影響を与えること無く、原薬の含量及び溶出速度はそのままで、経口投与製剤を小型化することが望まれる。一般的に飲みやすい錠剤は、直径が６〜８ｍｍで、厚みが５ｍｍ以下のものと言われている。
Sarpogrelate HCl is the chemical name (±) -1- [o- (m-methoxyphenyl) phenoxy] -3- (dimethylamino) -2-propyl hydrogen succinate hydrochloride (IUPAC name: ( ±) -2- (dimethylamino) -1-[{o- (m-methoxyphenethyl) phenoxy} methyl] ethyl hydrogen succinate) and classified as an antiplatelet agent among anticoagulants. This drug has antiplatelet activity higher than aspirin, and has the effect of suppressing platelet aggregation and vasoconstriction by serotoronin, improving ischemic symptoms such as ulcer, pain and cold feeling associated with chronic arterial occlusion It is a useful medicine used for.
In the case of sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation, the standard dose per administration is 100 mg. When a tablet is prepared by a conventional method, it becomes a tablet having a diameter of 8.8 mm and a thickness of 4.8 mm, and the tablet size is slightly difficult to take for elderly people, children and the like when taken.
Orally administered preparations are required to reduce the mental and physical burden on patients taking as much as possible and to improve the compliance. Therefore, it is desirable to reduce the size of an orally administered preparation while maintaining the content and dissolution rate of the drug substance without affecting the drug efficacy. Generally, tablets that are easy to drink are said to have a diameter of 6 to 8 mm and a thickness of 5 mm or less.
特許文献１には、小型化されたサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤が記載されている。該公報によれば、サルポグレラート塩酸塩は、相対的に実質重量が少なく、密度も非常に小さいため、小さい錠剤の中に多量のサルポグレラート塩酸塩を含有させることが困難であること、サルポグレラート塩酸塩は付着性がとても強く、一般的に用いられる添加剤を配合しても、打錠時の杵臼への付着といった打錠障害を引き起こすこと、錠剤中の薬物含量を増加させると、速やかな溶出速度を示す経口投与製剤を提供することが困難であること等の問題があることが指摘されている。そして、該公報記載の発明は、カルボキシメチルセルロースの添加により、小型で、従来の錠剤と同様な速やかな溶出速度の経口投与製剤が得られることを見出し、完成されたものであることが開示されている。また、サルポグレラート塩酸塩は、特許文献２に記載されているように、その分子構造中にエステル結合があるため、空気中の湿気の影響を受けて加水分解し易い性質を有している。特許文献１の小型化製剤は、サルポグレラート塩酸塩の加水分解を抑制した良好な保存安定性を示すことも開示されている。本発明者らは該小型化されたサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤に比してより優れた小型化サルポグレラート塩酸塩経口投与製剤を開発すべく種々検討の結果本発明を完成した。 Patent Document 1 describes a miniaturized sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation. According to this publication, since sarpogrelate hydrochloride has a relatively small substantial weight and a very small density, it is difficult to contain a large amount of sarpogrelate hydrochloride in a small tablet. Adhesion is very strong, and even if commonly used additives are added, it may cause tableting troubles such as adhesion to the die during tableting, and if the drug content in the tablet is increased, a rapid dissolution rate will be achieved. It has been pointed out that there are problems such as difficulty in providing the oral preparations shown. And it was disclosed that the invention described in the publication was completed by the addition of carboxymethylcellulose, and it was found that an orally administered preparation with a rapid dissolution rate similar to that of conventional tablets can be obtained. Yes. Moreover, since sarpogrelate hydrochloride has an ester bond in its molecular structure as described in Patent Document 2, it has the property of being easily hydrolyzed by the influence of moisture in the air. It is also disclosed that the miniaturized preparation of Patent Document 1 exhibits good storage stability in which hydrolysis of sarpogrelate hydrochloride is suppressed. The inventors of the present invention have completed the present invention as a result of various studies to develop a miniaturized sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation that is superior to the miniaturized sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation.
本発明は保存安定性が良好で、且つ従来の錠剤と同様な速やかな溶出速度を有する小型化されたサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤の開発を目的とする。 An object of the present invention is to develop a miniaturized sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation having good storage stability and having a rapid dissolution rate similar to that of conventional tablets.
本発明者らは、上記目的を達成すべく種々検討の結果、従来、医薬賦形剤として知られているが、実際にはほとんど使用されていない米粉をサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤に含有させることにより、上記の目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、
（１）米粉を含有し、且つサルポグレラート塩酸塩を製剤全体に対して５０質量％以上含有するサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
（２）実質的に崩壊剤を含有しない上記（１）に記載のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
（３）米粉と共に乳糖水和物を含有する上記（１）又は（２）に記載のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
（４）安定化剤としてクエン酸水和物を含有する上記（１）〜（３）の何れか一項に記載のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
（５）サルポグレラート塩酸塩１００質量部に対して、米粉を１〜３０質量部含有する上記（１）〜（４）の何れか一項に記載のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
（６）サルポグレラート塩酸塩１００質量部に対して、乳糖水和物を２０〜９０質量部含有する上記（１）〜（５）の何れか一項に記載のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
（７）サルポグレラート塩酸塩１００質量部に対して、クエン酸水和物を１〜５質量部含有する上記（１）〜（６）の何れか一項に記載のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
（８）フィルムコーティング錠である上記（１）〜（７）の何れか一項に記載のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
（９）賦形剤が米粉と乳糖水和物からなり、他の賦形剤を含まない上記（１）〜（７）の何れか一項に記載のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤
（１０）サルポグレラート塩酸塩を製剤全体に対して５０〜６５質量％、米粉を３〜１２質量％、乳糖水和物を２０〜４０質量％、安定化剤を１〜３質量％及び残部その他の成分を含有し、サルポグレラート塩酸塩、米粉、乳糖水和物及び安定化剤の合計含量が８５質量％以上であるサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤、
に関すものである。
As a result of various studies to achieve the above object, the present inventors have included rice flour, which has been conventionally known as a pharmaceutical excipient, but is hardly used in practice, in an orally administered sarpogrelate hydrochloride. Thus, the inventors have found that the above object can be achieved and completed the present invention.
That is, the present invention
(1) A sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation containing rice flour and containing 50% by mass or more of sarpogrelate hydrochloride with respect to the whole preparation,
(2) The sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation according to the above (1), which contains substantially no disintegrant,
(3) The sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation according to the above (1) or (2), which contains lactose hydrate together with rice flour,
(4) The sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation according to any one of (1) to (3) above, containing citric acid hydrate as a stabilizer,
(5) The sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation according to any one of (1) to (4) above, wherein 1 to 30 parts by mass of rice flour is contained per 100 parts by mass of sarpogrelate hydrochloride.
(6) The sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation according to any one of (1) to (5) above, containing 20 to 90 parts by mass of lactose hydrate with respect to 100 parts by mass of sarpogrelate hydrochloride,
(7) The sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation according to any one of (1) to (6) above, containing 1 to 5 parts by mass of citric acid hydrate with respect to 100 parts by mass of sarpogrelate hydrochloride,
(8) The sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation according to any one of (1) to (7) above, which is a film-coated tablet,
(9) The oral administration preparation of sarpogrelate hydrochloride according to any one of (1) to (7) above, wherein the excipient comprises rice flour and lactose hydrate and does not contain other excipients (10) sarpogrelate Contains 50 to 65% by weight of hydrochloride, 3 to 12% by weight of rice flour, 20 to 40% by weight of lactose hydrate, 1 to 3% by weight of stabilizer and the rest other ingredients. , Sarpogrelate hydrochloride orally administered preparation, wherein the total content of sarpogrelate hydrochloride, rice flour, lactose hydrate and stabilizer is 85% by mass or more,
It is related to.
本発明によれば、製剤あたりのサルポグレラート塩酸塩の含有率が５０％以上と高く、小型化され、且つ通常の錠剤と同程度の早い溶出性を示し、良好な保存安定性を示すサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤を提供することができる。 According to the present invention, the content of sarpogrelate hydrochloride per formulation is as high as 50% or more, is miniaturized, exhibits rapid dissolution comparable to that of normal tablets, and exhibits good storage stability. Oral dosage formulations can be provided.
本発明を以下により詳しく説明する。
本発明のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤は米粉を含有し、且つサルポグレラート塩酸塩を製剤全体に対して５０質量％以上含有することを特徴とする。
従来米粉は医薬賦形剤として公知であるが、あまり一般的には使用されていない。特に、本発明製剤のように、薬剤有効成分を高含量で含有する製剤に使用された例は見当たらない。
本発明で使用する米粉は、米を製粉したものであれば何れも使用しうる。米粉の種類には、上新粉・上用粉（米粉）、もち粉、道明寺粉、落雁粉、寒梅粉、白玉粉、求肥粉、乳児粉などがあり、もち米のものおよびうるち米のものに分けられる。また、作り方によって、大きくわけて、ベーター型とアルファ型に分けられる。ベーター型は米をそのまま粉にし、アルファ型は米を加熱してから粉にして造られる。本発明においては、好ましい米粉はうるち米の、ベーター型のものが好ましい。また、米粉における粒度は一般的に製粉されたものであれば何れも使用しうる。例えば、粒度５０〜３００μｍ、好ましくは７５〜２００μｍ程度、更に好ましくは１００〜１８０μｍの米粉を挙げることができる。また、米粉の配合量は、本発明における効果が達成される範囲であれば何れも使用しうる。好ましい配合量としては、サルポグレラート塩酸塩１００質量部（以下部は特に断らない限り、質量部を表す）に対して、１〜３０部、より好ましくは、３〜２５部、更に好ましくは５〜２０部、最も好ましくは６〜１７部である。
本発明経口投与製剤全体に対する米粉の含量は、２〜１８％、好ましくは３〜１２％、より好ましくは３〜１０％、更に好ましくは４〜１０％程度である。
The invention is described in more detail below.
The preparation for oral administration of sarpogrelate hydrochloride according to the present invention contains rice flour and contains sarpogrelate hydrochloride in an amount of 50% by mass or more based on the whole preparation.
Conventionally, rice flour is known as a pharmaceutical excipient, but is not commonly used. In particular, there is no example used for a preparation containing a high content of a pharmaceutical active ingredient like the preparation of the present invention.
As the rice flour used in the present invention, any rice flour can be used. There are various types of rice flour, such as Kaminshin flour, upper flour (rice flour), glutinous flour, Domyoji flour, fallen corn flour, cold plum flour, white ball flour, fertilizer flour, infant flour, etc. It is done. Also, depending on how it is made, it can be broadly divided into beta and alpha types. The beta type is made by pulverizing rice as it is, and the alpha type is made by heating the rice to flour. In the present invention, the preferred rice flour is preferably glutinous rice beta. In addition, any grain size in the rice flour can be used as long as it is generally milled. For example, rice flour having a particle size of 50 to 300 μm, preferably about 75 to 200 μm, and more preferably 100 to 180 μm can be mentioned. Moreover, as long as the effect in this invention is achieved, the compounding quantity of rice flour can be used. As a preferable blending amount, 1 to 30 parts, more preferably 3 to 25 parts, still more preferably 5 to 20 parts per 100 parts by weight of sarpogrelate hydrochloride (the following parts represent parts by weight unless otherwise specified). Parts, most preferably 6-17 parts.
The content of rice flour with respect to the whole preparation for oral administration of the present invention is 2 to 18%, preferably 3 to 12%, more preferably 3 to 10%, and further preferably about 4 to 10%.
本発明経口投与製剤全体に対するサルポグレラート塩酸塩の含量は、製剤を小型化するために重要である。本発明においては、サルポグレラート塩酸塩を、製剤全体に対して、５０質量％（以下％は特に断りがない限り質量％を示す）以上含むことが好ましく、通常５０〜８０％、より好ましくは５０〜７０％、更に好ましくは、５０〜６５％程度である。最も好ましくは５４〜６０％である。
また、本発明の経口製剤においては、医薬製剤において一般的に崩壊剤として分類されるカルボキシメチルセルロースなどを含有させなくとも、従来の錠剤と同等程度の早い溶出性を示すと共に、優れた保存安定性を示す。
The content of sarpogrelate hydrochloride in the entire oral dosage form of the present invention is important for miniaturizing the dosage form. In the present invention, it is preferable that sarpogrelate hydrochloride is contained in an amount of 50% by mass or less (hereinafter, “%” represents “% by mass unless otherwise specified”), generally 50 to 80%, more preferably 50 to 50%. 70%, more preferably about 50 to 65%. Most preferably, it is 54 to 60%.
In addition, the oral preparation of the present invention exhibits fast dissolution comparable to conventional tablets and excellent storage stability without including carboxymethylcellulose or the like generally classified as a disintegrant in pharmaceutical preparations. Indicates.
また、好ましい本発明の経口投与製剤は、米粉と共に、乳糖水和物を含有するのが好ましい。
乳糖水和物のサルポグレラート塩酸塩１００部に対する含量は通常２０〜９０部、好ましくは３０〜８０部、より好ましくは４０〜７０部である。製剤全体に対する含量は１０〜４５％、好ましくは２０％以上、より好ましくは２０％より多く４０％以下、更に好ましくは、２５〜３５％である。
Moreover, it is preferable that the oral administration formulation of this invention contains lactose hydrate with rice flour.
The content of lactose hydrate with respect to 100 parts of sarpogrelate hydrochloride is usually 20 to 90 parts, preferably 30 to 80 parts, more preferably 40 to 70 parts. The content of the whole preparation is 10 to 45%, preferably 20% or more, more preferably more than 20% and 40% or less, and further preferably 25 to 35%.
本発明の経口投与用製剤は、米粉及び乳糖水和物以外のその他の医薬製剤用賦形剤を本発明の効果を阻害しない範囲で含んでも良いが、通常はその他の賦形剤を必要としない。
本発明の経口投与用製剤は、安定化剤として、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、クエン酸水和物、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等を含んでも良く、これらの中ではクエン酸水和物が望ましい。通常本発明の経口投与用製剤においては安定化剤としてクエン酸水和物を含むほうが好ましい。安定化剤の含量、好ましくはクエン酸水和物の含量はサルポグレラート塩酸塩１００部に対して、０．１〜１０部含まれていれば良く、好ましくは０．５〜８部、とりわけ１〜５部含まれているのが好ましい。製剤全体に対する含量は０．５〜４％、好ましくは、１〜３％である。
The preparation for oral administration of the present invention may contain other excipients for pharmaceutical preparations other than rice flour and lactose hydrate as long as the effects of the present invention are not impaired, but usually other excipients are required. do not do.
The preparation for oral administration of the present invention may contain, for example, benzoic acid, sodium benzoate, citric acid hydrate, sodium edetate, tocopherol, cyclodextrin and the like as stabilizers. Japanese products are desirable. In general, the preparation for oral administration of the present invention preferably contains citric acid hydrate as a stabilizer. The content of the stabilizer, preferably the content of citric acid hydrate, may be 0.1 to 10 parts, preferably 0.5 to 8 parts, especially 1 to 100 parts of sarpogrelate hydrochloride. 5 parts are preferably included. The content of the whole preparation is 0.5 to 4%, preferably 1 to 3%.
本発明の経口投与用製剤は、さらに必要に応じて、医薬製剤の製造に一般に用いられる甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、流動化剤、着色剤などの添加剤を、本発明の経口投与用製剤の溶出性、安定性等に悪影響を及ぼさない範囲で含んでいてもよい。例えば、製剤全質量に対し０〜１０％の範囲で適宜添加することが出来る。 The preparation for oral administration of the present invention further contains additives such as sweeteners, flavoring agents, fragrances, lubricants, fluidizing agents, colorants and the like that are generally used in the production of pharmaceutical preparations. It may be contained within a range that does not adversely affect the dissolution property, stability, etc. of the preparation for oral administration. For example, it can be added as appropriate within a range of 0 to 10% based on the total mass of the preparation.
甘味剤を使用する場合は、非糖質の天然甘味料や合成甘味料が好ましい。例えば、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩、スクラロース、ソーマチンなどが挙げられる。 When sweeteners are used, non-saccharide natural sweeteners and synthetic sweeteners are preferred. Examples thereof include acesulfame potassium, aspartame, saccharin or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, stevia or a salt thereof, sucralose, thaumatin and the like.
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸及びその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸及びその塩、無水クエン酸、Ｌ−グルタミン酸及びその塩、コハク酸及びその塩、酢酸、酒石酸及びその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツなどが挙げられる。 Examples of the corrigent include ascorbic acid and its salt, glycine, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, citric acid and its salt, anhydrous citric acid, L-glutamic acid and its salt, succinic acid and its salt, acetic acid, Examples thereof include tartaric acid and its salt, sodium hydrogen carbonate, fumaric acid and its salt, malic acid and its salt, glacial acetic acid, disodium inosinate, honey and the like.
香料としては、着香剤といわれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油などが挙げられる。 Examples of flavors include flavoring agents such as orange essence, orange oil, caramel, camphor, cinnamon oil, spearmint oil, strawberry essence, chocolate essence, cherry flavor, spruce oil, pine oil, mint oil, and vanilla flavor. , Bitter essence, fruit flavor, peppermint essence, mixed flavor, mint flavor, menthol, lemon powder, lemon oil, rose oil and the like.
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。滑沢剤は、錠剤全体に対して、０．１〜５％、より好ましくは０．５〜２％含むものが好ましい。
着色剤としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。
これらの成分は本発明のサルポグレラート塩酸塩経口投与用製剤における溶出性、保存安定性等を損なわない範囲で添加することが出来る。該本発明製剤においては、通常、滑沢剤を除いて、これらの添加剤を添加しなくても良い。
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and sucrose fatty acid ester. The lubricant is preferably contained in an amount of 0.1 to 5%, more preferably 0.5 to 2%, based on the whole tablet.
Examples of the colorant include food colors such as food red No. 3, food yellow No. 5, food blue No. 1, yellow ferric oxide, ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, copper chlorophyll, copper chlorophyllin sodium, Examples include riboflavin and powdered green tea.
These components can be added as long as the dissolution property, storage stability, etc. in the preparation for oral administration of sarpogrelate hydrochloride of the present invention are not impaired. In the preparation of the present invention, these additives usually do not need to be added except the lubricant.
本発明のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤は、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤などの剤形にして経口的に投与することができる。好ましい剤形としては錠剤が挙げられる。また、錠剤としてはコーティング錠剤がより好ましい。錠剤の形状は、タブレット型、楕円形、球形、棒状型等を挙げることができるが、通常、直径が５．５〜８．０ｍｍ、好ましくは６〜８ｍｍで、厚さが３．５〜５．０ｍｍ、好ましくは４〜５ｍｍの円形の小型錠剤が好ましい。特に、素錠での直径が６〜７．５ｍｍのものがより好ましい。好ましい本発明の素錠は１００ｍｇ錠の時直径が７〜７．５ｍｍ、厚さが３．８〜４．１ｍｍであり、５０ｍｇ錠の時、直径が５．５〜７ｍｍ、好ましくは６〜６．５ｍｍ、厚さが２．８〜３．１ｍｍである。コーティング錠では１００ｍｇ錠の時、直径が７．１〜８．０ｍｍ、好ましくは７．４〜７．８ｍｍ、厚さが３．８〜５ｍｍ、好ましくは３．９〜４．５ｍｍである。また、５０ｍｇ錠の時、直径が５．５〜７ｍｍで、厚さが２．５〜４ｍｍであり、好ましくは、直径が５．８〜６．５ｍｍで、厚さが２．８〜３．５ｍｍである。 The preparation for oral administration of sarpogrelate hydrochloride of the present invention can be orally administered in a dosage form such as granules, fine granules, powders and tablets. A preferable dosage form is a tablet. Moreover, as a tablet, a coated tablet is more preferable. Examples of the shape of the tablet include a tablet shape, an oval shape, a spherical shape, a rod shape, and the like. Usually, the diameter is 5.5 to 8.0 mm, preferably 6 to 8 mm, and the thickness is 3.5 to 5 mm. A circular small tablet of 0.0 mm, preferably 4 to 5 mm is preferred. In particular, the uncoated tablet having a diameter of 6 to 7.5 mm is more preferable. A preferable uncoated tablet of the present invention has a diameter of 7 to 7.5 mm and a thickness of 3.8 to 4.1 mm when the tablet is 100 mg, and a diameter of 5.5 to 7 mm, preferably 6 to 6 when the tablet is 50 mg. 0.5 mm and a thickness of 2.8 to 3.1 mm. When the coated tablet is a 100 mg tablet, the diameter is 7.1 to 8.0 mm, preferably 7.4 to 7.8 mm, and the thickness is 3.8 to 5 mm, preferably 3.9 to 4.5 mm. In the case of a 50 mg tablet, the diameter is 5.5 to 7 mm and the thickness is 2.5 to 4 mm. Preferably, the diameter is 5.8 to 6.5 mm and the thickness is 2.8 to 3. 5 mm.
本発明における経口投与製剤は、水溶性コーティング剤でコーティングされているのが好ましい。水溶性コーティング剤でのコーティングに際して、フィルムコーティング液が水溶性コーティング剤と共に、遮光性物質を含み、遮光コーティング出来るものがより好ましい。本発明における水溶性コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）などが挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）及び又はポリエチレングリコール（マクロゴール）が挙げられる。
遮光性物質としては、タルク、酸化チタンや黄色三二酸化鉄などの色素類が挙げられ、酸化チタンが好ましい。
The orally administered preparation in the present invention is preferably coated with a water-soluble coating agent. In coating with a water-soluble coating agent, it is more preferable that the film coating solution contains a light-shielding substance together with the water-soluble coating agent and can be light-shielded. Examples of the water-soluble coating agent in the present invention include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol (macrogol), and preferably hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) and / or polyethylene glycol ( Macro goal).
Examples of the light shielding material include pigments such as talc, titanium oxide and yellow ferric oxide, and titanium oxide is preferable.
本発明におけるサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤の好ましい組成は、製剤全体に対して、サルポグレラート塩酸塩を５０〜８０％、米粉を３〜１０％、乳糖水和物を２０％より多く４０％以下、クエン酸水和物を０．５〜４％を含み、残部がその他成分（上記以外の医薬添加剤及び又はコーティング剤等）であり、より好ましくは、サルポグレラート塩酸塩、米粉、乳糖水和物及びクエン酸水和物の合計含量が製剤全体に対して、８５％以上、更に好ましくは９０％以上で、９８％以下、より好ましくは９７％以下である。より具体的に一例を示すと下表１の通りである。表１におけるコーティング成分は水溶性コーティング剤、遮光性物質などコーティング液に含まれる固形成分の合計である。 The preferred composition of the sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation in the present invention is 50 to 80% sarpogrelate hydrochloride, 3 to 10% rice flour, more than 20% and less than 40% lactose hydrate, The acid hydrate is contained in an amount of 0.5 to 4%, and the balance is other components (pharmaceutical additives and / or coating agents other than the above), and more preferably sarpogrelate hydrochloride, rice flour, lactose hydrate and citric acid. The total content of the acid hydrate is 85% or more, more preferably 90% or more, and 98% or less, more preferably 97% or less, based on the entire preparation. A more specific example is shown in Table 1 below. The coating component in Table 1 is the total of solid components contained in the coating liquid, such as a water-soluble coating agent and a light-shielding substance.
本発明のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤は下記の方法で製造することが出来る。
例えば、サルポグレラート塩酸塩、乳糖水和物及び米粉を、高速撹拌造粒機を用いて予備混合し、引き続き高速撹拌造粒機を用いて、クエン酸水和物を含むエタノールと精製水の混合溶液で造粒、必要に応じて、更に押し出し造粒を行い、乾燥して造粒乾燥物を得る。この造粒乾燥物を、フィルムコーティング液でコーティングしてコーティング顆粒等にすることも出来るが、通常、この造粒乾燥物をふるいで整粒し、これに、ステアリン酸マグネシウムと共に、必要に応じて米粉及び／又は乳糖水和物、を加え、打錠用の顆粒とし、通常の打錠機で圧縮成形することにより、素錠を得ることができる。米粉は全量を最初に添加しても良いが一部を滑沢剤と共に後添加する方が好ましい。後添加する場合の後添加の割合は通常米粉の全添加量に対して、１０〜４０％、好ましくは２０〜３５％程度である。
The preparation for oral administration of sarpogrelate hydrochloride of the present invention can be produced by the following method.
For example, sarpogrelate hydrochloride, lactose hydrate, and rice flour are premixed using a high-speed stirring granulator, and subsequently mixed with ethanol and purified water containing citric acid hydrate using a high-speed stirring granulator. Granulation, and if necessary, extrusion granulation is further performed, followed by drying to obtain a granulated dried product. Although this granulated dried product can be coated with a film coating solution to form coated granules, etc., this granulated dried product is usually sized by sieving, and magnesium stearate, if necessary. An uncoated tablet can be obtained by adding rice flour and / or lactose hydrate to form granules for tableting and compression molding with a normal tableting machine. The whole amount of rice flour may be added first, but it is preferable to add part of it with the lubricant afterwards. In the case of post-addition, the ratio of post-addition is usually 10 to 40%, preferably about 20 to 35%, based on the total amount of rice flour added.
コーティング錠とする場合には、得られた素錠を、一般的に用いられるフィルムコーティング液をスプレーした後、カルナウバロウを微量添加することにより、フィルムコーティング錠を得ることができる。
フィルムコーティング液は、上記水溶性コーティング剤を含む水溶液が使用され、本発明においては、上記遮光剤を含むものが好ましい。本発明で使用される好ましいコーティング液としては、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール６０００及びタルクを、精製水又は、エタノールと精製水の混合溶液に溶解又は分散したコーティング液を挙げることができる。
In the case of a coated tablet, the obtained uncoated tablet is sprayed with a commonly used film coating solution, and then a carnauba wax is added in a small amount to obtain a film-coated tablet.
As the film coating solution, an aqueous solution containing the water-soluble coating agent is used. In the present invention, the film coating solution preferably contains the light-shielding agent. As a preferable coating liquid used in the present invention, a coating liquid in which hypromellose, titanium oxide, macrogol 6000 and talc are dissolved or dispersed in purified water or a mixed solution of ethanol and purified water can be exemplified.
本発明のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤は、慢性動脈閉塞症の治療剤、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の虚血性症状の改善剤、間歇性跛行の改善剤、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤として使用することができる。
サルポグレラート塩酸塩の人への投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められるが、成人においては、例えばその１日投与量は１００〜５００ｍｇ／人／日である。従って、本発明の経口投与製剤には、上記投与量に応じた量のサルポグレラート塩酸塩が、投与されるよう適宜製剤の投与量を調整すればよい。
The preparation for oral administration of sarpogrelate hydrochloride of the present invention is a therapeutic agent for chronic arterial occlusion, an ulcer associated with chronic arterial occlusion, an agent for improving ischemic symptoms of pain and coldness, an agent for improving intermittent claudication, an ischemic cerebrovascular It can be used as an inhibitor of thrombus / embolization in a disorder and a pain relieving agent associated with postherpetic neuralgia.
The dose of sarpogrelate hydrochloride to a person depends on age, weight, general health, sex, diet, administration time, administration method, excretion rate, drug combination, and the degree of the condition being treated at the time of the patient. Depending on these factors and other factors, the daily dose is, for example, 100 to 500 mg / person / day in adults. Therefore, the dosage of the preparation may be appropriately adjusted so that the oral administration preparation of the present invention is administered with an amount of sarpogrelate hydrochloride corresponding to the above dosage.
以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a test example demonstrate this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
実施例１
下記の様にして本発明の小型化サルポグレラート塩酸塩経口投与製剤を製造した。
1）サルポグレラート塩酸塩56.5％、乳糖水和物31.2％及び米粉4.2％を高速撹拌造粒機（株式会社パウレック製 バーチカルグラニュレーター FM-VG-10）を用いて予備混合した。さらに引き続き高速撹拌造粒機を用いて、クエン酸水和物1.5％を含むエタノールと精製水の１：１混合溶液で造粒後、乾燥し造粒乾燥物を得た。この造粒乾燥物を30号ふるいで整粒し（以下、整粒物）、ふるい上に残ったものはスピードミル（株式会社パウレック製 FA-ND-30SD）を用いて調粒した（以下、調粒物）。整粒物と調粒物を混合した後、これに米粉1.7％及びステアリン酸マグネシウム1.0％を加え、ロータリー打錠機で圧縮成形（直径7.5mm）することにより、素錠を得た。
2）ヒプロメロース2.4％、酸化チタン0.8％、酸化チタン0.4％、マクロゴール６０００ 0.4％及びタルク0.4％をエタノールと精製水の１：１混合溶液に溶解又は分散し、フィルムコーティング液を得た。
3）上記1)で得られた素錠をコーティングパン（フロイント産業株式会社製 HC-LABO）に入れ、上記2)で得られたフィルムコーティング液をスプレーした後、カルナウバロウを微量添加することにより、サルポグレラート塩酸塩１００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠（直径７．６ｍｍ、厚さ４ｍｍ）を得た。その組成を下記表２に示す。
得られた錠剤は、溶出試験で、１５分以内に８０％以上が溶出し、良好な溶出性を示した。
Example 1
The miniaturized sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation of the present invention was produced as follows.
1) 56.5% of sarpogrelate hydrochloride, 31.2% of lactose hydrate and 4.2% of rice flour were premixed using a high-speed stirring granulator (Vertical Granulator FM-VG-10 manufactured by POWREC Co., Ltd.). Further, using a high-speed agitation granulator, the mixture was granulated with a 1: 1 mixed solution of ethanol and purified water containing 1.5% of citric acid hydrate and dried to obtain a granulated dried product. The granulated dried product was sized using a No. 30 sieve (hereinafter, sized product), and the remaining material on the sieve was sized using a speed mill (FA-ND-30SD manufactured by POWREC Co., Ltd.) Conditioned product). After the sized product and the sized product were mixed, 1.7% of rice flour and 1.0% of magnesium stearate were added thereto, and compression-molded (diameter 7.5 mm) with a rotary tableting machine to obtain an uncoated tablet.
2) Hypromellose 2.4%, titanium oxide 0.8%, titanium oxide 0.4%, macrogol 6000 0.4% and talc 0.4% were dissolved or dispersed in a 1: 1 mixed solution of ethanol and purified water to obtain a film coating solution.
3) Put the uncoated tablet obtained in 1) above into a coating pan (HC-LABO manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), spray the film coating solution obtained in 2) above, and then add a small amount of carnauba wax. Film-coated tablets (diameter 7.6 mm, thickness 4 mm) containing 100 mg of sarpogrelate hydrochloride were obtained. The composition is shown in Table 2 below.
In the dissolution test, 80% or more of the obtained tablets were dissolved within 15 minutes and showed good dissolution properties.
実施例２
実施例１におけるロータリー打錠機での圧縮成形を、直径７．５ｍｍから直径６．０ｍｍに変えた以外は実施例１と同様にして下記表３に示す組成のサルポグレラート塩酸塩５０ｍｇ錠剤（コーティング錠）（直径６．１ｍｍ、厚さ３ｍｍ）を得た。
得られた錠剤は、溶出試験で、１５分以内に８０％以上が溶出し、良好な溶出性を示した。
Example 2
Sarpogrelate hydrochloride 50 mg tablets (coated tablets) having the composition shown in Table 3 below in the same manner as in Example 1 except that the compression molding in the rotary tableting machine in Example 1 was changed from a diameter of 7.5 mm to a diameter of 6.0 mm. ) (Diameter 6.1 mm, thickness 3 mm).
In the dissolution test, 80% or more of the obtained tablets were dissolved within 15 minutes and showed good dissolution properties.
実施例３
上記実施例１において、米粉の添加を、最初の予備混合時の４．２％と打錠前の１．７％添加の２回添加にしていたものを、最初の予備混合時の添加を、５．９％に変え、打錠前添加を無くすと共に、、高速撹拌造粒後、乾燥して造粒乾燥物としていたものを、高速撹拌造粒後、更に押出し造粒機（株式会社不二パウダル製：DOME GRAN LAB DG-L1）を用いて押し出し造粒し、得られた造粒物を、乾燥して造粒乾燥物とするように変え、更に、コーティング液を、５０％エタノール水溶液から、精製水に変える以外は実施例１と同様にして、実施例１と同一組成で、同じ大きさのフィルムコーティング錠を得た。
Example 3
In Example 1 above, rice flour was added twice, 4.2% at the time of the first premixing and 1.7% before tableting, but the addition at the time of the first premixing was 5%. 9% to eliminate the addition before tableting, and after drying with high-speed stirring granulation, the dried granulated product was further processed by high-speed stirring and granulation, and then an extrusion granulator (manufactured by Fuji Powder Co., Ltd.) : Extruded granulation using DOME GRAN LAB DG-L1), the resulting granulated product is dried to change it into a granulated dried product, and the coating solution is purified from 50% ethanol aqueous solution. Except changing to water, it carried out similarly to Example 1, and obtained the same composition and the same magnitude | size film-coated tablet as Example 1.
実施例４
上記実施例３において、乳糖水和物の添加を、最初の予備混合時の３１．２％の１回添加であったものを、最初の予備混合時の１５．６％添加と、打錠前のステアリン酸マグネシウムの添加と共に、１５．６％添加の２回添加に変える以外は、実施例３と同様にして実施例１と同一組成で、同じ大きさのフィルムコーティング錠を得た。
Example 4
In Example 3 above, the addition of lactose hydrate was 31.2% at the time of the first premixing, but 15.6% addition at the time of the first premixing, and before the tableting A film-coated tablet having the same composition and the same size as in Example 1 was obtained in the same manner as in Example 3 except that the addition of magnesium stearate was changed to 2 times of addition of 15.6%.
試験例
小型化サルポグレラート塩酸塩経口投与製剤の安定性試験
実施例１〜２で製造した錠剤及び比較錠剤として、市販のアンプラーグ小型錠１００ｍｇ錠及び５０ｍｇ錠を用いて、シャーレ開放形態で、加速条件下（40℃/75%RH）で14日間保存した後、それぞれの錠剤を用いてサルポグレラート塩酸塩の残存量及び分解物生成量を高速液体クロマグラフィーで測定し、得られたピーク面積値をもとに、サルポグレラート塩酸塩に対する分解物の含量割合を算出した。結果を表４に示す。
測定条件
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：272nm)
カラム：内径4.6mm，長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相：水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸混液(1300：700：1)
流量：サルポグレラートの保持時間が約8分になるように調整する。
面積測定範囲：溶媒のピークの後からサルポグレラートの保持時間の約2.5倍の範囲
Test Example Stability test of miniaturized sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation As commercial tablets and comparative tablets manufactured in Examples 1-2, commercially available amprag small tablets 100 mg and 50 mg tablets were used in an open petri dish and under accelerated conditions. (14 ° C / 75% RH) for 14 days, the remaining amount of sarpogrelate hydrochloride and the amount of degradation products were measured by high-performance liquid chromatography using each tablet, and the peak area value obtained was determined. Then, the content ratio of the degradation product relative to sarpogrelate hydrochloride was calculated. The results are shown in Table 4.
Measurement condition detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 272nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 40 ° C Mobile phase: Water / acetonitrile / trifluoroacetic acid mixture (1300: 700: 1)
Flow rate: Adjust the flow rate so that the retention time of sarpogrelate is about 8 minutes.
Area measurement range: Approximately 2.5 times the retention time of sarpogrelate after the solvent peak
以上の試験結果から、本発明のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤は、過酷試験での保存安定性に優れた製剤であることが判る。 From the above test results, it can be seen that the sarpogrelate hydrochloride oral administration preparation of the present invention is a preparation excellent in storage stability in a severe test.
本発明のサルポグレラート塩酸塩経口投与製剤は、従来のものと同等の速溶出性を保持しながら、服用しやすい小型の錠剤とすることができ、かつ保存安定性に優れ、高齢者等向きの優れた経口製剤である。 The oral administration preparation of sarpogrelate hydrochloride of the present invention can be made into a small tablet that is easy to take while maintaining the same rapid dissolution property as the conventional one, and is excellent in storage stability and excellent for elderly people and the like. Oral formulation.
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