JP2009256219A - Method of preparing benzoxazole compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、例えば医薬品、医薬品中間体、紫外線吸収剤、絶縁体、樹脂の安定化剤等として利用されるベンゾオキサゾール化合物の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a benzoxazole compound used as, for example, a pharmaceutical product, a pharmaceutical intermediate, an ultraviolet absorber, an insulator, a resin stabilizer, and the like.
ベンゾオキサゾール及びその誘導体よりなるベンゾオキサゾール化合物は、多くの医薬品、その中間体、紫外線吸収剤、絶縁体等を形成するための基本骨格である。このため、ベンゾオキサゾール化合物の効率的な合成法について積極的に検討が進められている。具体的には、２−アミノフェノール誘導体をカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させる２−ハロメチルベンゾオキサゾール誘導体の製造法が知られている（例えば、特許文献１を参照）。その例としては、２−アミノフェノールの酢酸溶液にクロロアセチルクロリドを加えた後、１２０℃で３時間撹拌することにより、２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾールを得ることができる。 A benzoxazole compound composed of benzoxazole and derivatives thereof is a basic skeleton for forming many pharmaceuticals, intermediates thereof, ultraviolet absorbers, insulators and the like. For this reason, studies are being actively conducted on efficient synthesis methods of benzoxazole compounds. Specifically, a method for producing a 2-halomethylbenzoxazole derivative in which a 2-aminophenol derivative is reacted with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof is known (for example, see Patent Document 1). For example, 2- (chloromethyl) benzoxazole can be obtained by adding chloroacetyl chloride to an acetic acid solution of 2-aminophenol and then stirring at 120 ° C. for 3 hours.
しかし、この特許文献１に記載されているベンゾオキサゾール誘導体の製造法では、合成原料として予めオルト位が官能基化されたアニリンである２−アミノフェノールを用いる必要があるため、アトムエコノミー（原子利用効率）が低く、環境負荷も大きいという欠点があった。 However, in the method for producing a benzoxazole derivative described in Patent Document 1, it is necessary to use 2-aminophenol, which is an aniline that is previously functionalized in the ortho position, as a synthesis raw material. (Efficiency) is low and the environmental load is large.
一方で、ベンズイミダゾールの製造方法においては、オルト位に官能基を有しないアニリンから調製されるＮ−フェニルベンズアミジンを反応基質として用いる製造方法が提案されている（例えば、非特許文献１を参照）。すなわち、Ｎ−フェニルベンズアミジンを、溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で銅触媒として酢酸銅を用い、１００℃に加熱して閉環反応を行わせて２−フェニルベンズイミダゾールを製造する方法である。
しかしながら、非特許文献１に記載の製造方法を、ベンゾオキサゾール化合物の製造に適用した場合には、閉環反応が進行せず、所望とするベンゾオキサゾール化合物を得ることはできなかった。その理由は定かではないが、前記ベンズイミダゾール化合物を得る反応ではイオン的な中間体を経由すると考えられるためその反応が極性溶媒で安定化されるのに対し、ベンゾオキサゾール化合物を得る反応では銅触媒への反応基質の配位を経て進行するため、その配位が極性溶媒によって攪乱されるものと推測される。 However, when the production method described in Non-Patent Document 1 is applied to the production of a benzoxazole compound, the ring closure reaction does not proceed, and the desired benzoxazole compound cannot be obtained. The reason for this is not clear, but in the reaction to obtain the benzimidazole compound, it is thought that the reaction goes through an ionic intermediate, so the reaction is stabilized with a polar solvent, whereas in the reaction to obtain the benzoxazole compound, a copper catalyst It is presumed that the coordination is disturbed by the polar solvent because it proceeds through coordination of the reaction substrate to the substrate.
また、非特許文献１に記載のベンズイミダゾールの製造方法における閉環反応は、ベンゼン環の炭素原子とイミノ基の窒素原子との間におけるものであるのに対し、ベンゾオキサゾール化合物の製造方法における閉環反応は、ベンゼン環の炭素原子とカルボニル基の酸素原子との間におけるものである。そのため、前者では極性の高い溶媒により反応が促進されるのに対し、後者では溶媒の高い極性が反応の障害になるものと考えられる。 In addition, the ring-closing reaction in the method for producing benzimidazole described in Non-Patent Document 1 is between the carbon atom of the benzene ring and the nitrogen atom of the imino group, whereas the ring-closing reaction in the method for producing a benzoxazole compound. Is between the carbon atom of the benzene ring and the oxygen atom of the carbonyl group. Therefore, in the former, the reaction is accelerated by a highly polar solvent, whereas in the latter, the high polarity of the solvent is considered to hinder the reaction.
本発明は、このような従来技術に存在する問題点に着目してなされたものであり、その目的とするところは、反応工程を簡略化することができ、環境負荷が小さく、アトムエコノミーに優れると共に、ベンゾオキサゾール化合物を効率的かつ収率良く製造することができるベンゾオキサゾール化合物の製造方法を提供することにある。 The present invention has been made paying attention to such problems existing in the prior art, and the object of the present invention is to simplify the reaction process, to reduce environmental burden, and to be excellent in atom economy. Another object of the present invention is to provide a method for producing a benzoxazole compound capable of producing a benzoxazole compound efficiently and in a high yield.
上記の目的を達成するために、請求項１に記載のベンゾオキサゾール化合物の製造方法では、下記に示す反応基質（１）、（３）又は（５）を、比誘電率が１〜１５である溶媒及び酸素を含有する雰囲気中にて、銅触媒の存在下に１２０〜１７０℃に加熱して閉環反応を行い、下記に示すベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）を製造することを特徴とする。 In order to achieve the above object, in the method for producing a benzoxazole compound according to claim 1, the reaction substrate (1), (3) or (5) shown below has a relative dielectric constant of 1 to 15. In an atmosphere containing a solvent and oxygen, heating to 120 to 170 ° C. in the presence of a copper catalyst to carry out a ring-closing reaction produces the benzoxazole compound (2), (4) or (6) shown below. It is characterized by that.
請求項３のベンゾオキサゾール化合物の製造方法では、請求項１又は請求項２に係る発明において、前記銅触媒の使用量は、反応基質（１）、（３）又は（５）に対して２０〜１００モル％であることを特徴とする。 In the manufacturing method of the benzoxazole compound of Claim 3, in the invention which concerns on Claim 1 or Claim 2, the usage-amount of the said copper catalyst is 20 ~ with respect to reaction substrate (1), (3) or (5). It is characterized by being 100 mol%.
請求項４のベンゾオキサゾール化合物の製造方法では、請求項１から請求項３のいずれか１項に係る発明において、前記溶媒は、キシレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンであることを特徴とする。 The method for producing a benzoxazole compound according to claim 4 is characterized in that, in the invention according to any one of claims 1 to 3, the solvent is xylene, chlorobenzene or dichlorobenzene.
請求項５のベンゾオキサゾール化合物の製造方法では、請求項１から請求項４のいずれか１項に係る発明において、前記閉環反応の反応時間は、１５〜４８時間であることを特徴とする。 The method for producing a benzoxazole compound according to claim 5 is characterized in that, in the invention according to any one of claims 1 to 4, the reaction time of the ring closure reaction is 15 to 48 hours.
本発明によれば、次のような効果を発揮することができる。
請求項１に係る発明では、前記反応基質（１）、（３）又は（５）を、比誘電率が１〜１５である溶媒及び酸素を含有する雰囲気中にて、銅触媒の存在下に１２０〜１７０℃に加熱して閉環反応を行い、前記ベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）を製造するものである。このため、所定の溶媒及び酸素雰囲気中で銅触媒の存在下に加熱するという操作だけで閉環反応を行うことができる。また、使用する溶媒が比誘電率の低い非極性又は低極性のものであることから、溶媒によって反応基質と銅触媒との相互作用が乱されることなく、閉環反応を十分に進行させることができる。さらに、ベンゼン環のオルト位のＣ−Ｈ結合を直接Ｃ−Ｏ結合に変換させて、閉環することができる。加えて、ベンゾオキサゾール化合物以外の副生物は水のみである。従って、反応工程を簡略化することができ、環境負荷が小さく、アトムエコノミーに優れると共に、ベンゾオキサゾール化合物を効率的かつ収率良く製造することができる。
According to the present invention, the following effects can be exhibited.
In the invention according to claim 1, the reaction substrate (1), (3) or (5) is placed in the presence of a copper catalyst in an atmosphere containing a solvent having a relative dielectric constant of 1 to 15 and oxygen. The benzoxazole compound (2), (4) or (6) is produced by heating to 120 to 170 ° C. to carry out a ring-closing reaction. For this reason, the ring-closing reaction can be performed only by an operation of heating in the presence of a copper catalyst in a predetermined solvent and oxygen atmosphere. In addition, since the solvent to be used is nonpolar or low polarity with a low relative dielectric constant, the ring closure reaction can proceed sufficiently without disturbing the interaction between the reaction substrate and the copper catalyst. it can. Furthermore, the C—H bond at the ortho position of the benzene ring can be directly converted to a C—O bond to close the ring. In addition, water is the only byproduct other than the benzoxazole compound. Therefore, the reaction process can be simplified, the environmental load is small, the atom economy is excellent, and the benzoxazole compound can be produced efficiently and in a high yield.
請求項２に係る発明では、銅触媒はトリフルオロメタンスルホン酸銅である。このため、請求項１に係る発明の効果に加えて、反応基質の閉環反応を促進させることができ、収率の向上に寄与することができる。 In the invention according to claim 2, the copper catalyst is copper trifluoromethanesulfonate. For this reason, in addition to the effect of the invention according to claim 1, the ring closure reaction of the reaction substrate can be promoted, which can contribute to the improvement of the yield.
請求項３に係る発明では、銅触媒の使用量が反応基質（１）、（３）又は（５）に対して２０〜１００モル％である。このため、請求項１又は請求項２に係る発明の効果に加えて、閉環反応の触媒作用を十分に発揮させることができる。 In the invention which concerns on Claim 3, the usage-amount of a copper catalyst is 20-100 mol% with respect to reaction substrate (1), (3) or (5). For this reason, in addition to the effect of the invention according to claim 1 or claim 2, the catalytic action of the ring closure reaction can be sufficiently exhibited.
請求項４に係る発明では、溶媒がキシレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンである。このため、請求項１から請求項３のいずれかに係る発明の効果に加えて、これらの溶媒が非極性又は低極性であるため閉環反応を安定した状態で進行させることができる。 In the invention which concerns on Claim 4, a solvent is xylene, chlorobenzene, or dichlorobenzene. For this reason, in addition to the effect of the invention according to any one of claims 1 to 3, since these solvents are nonpolar or low in polarity, the cyclization reaction can proceed in a stable state.
請求項５に係る発明では、閉環反応の反応時間が１５〜４８時間である。このため、請求項１から請求項４のいずれかに係る発明の効果に加えて、閉環反応を十分に進行させることができる。 In the invention according to claim 5, the reaction time of the ring closure reaction is 15 to 48 hours. For this reason, in addition to the effect of the invention according to any one of claims 1 to 4, the ring-closing reaction can sufficiently proceed.
以下、本発明の最良と思われる実施形態について詳細に説明する。
本実施形態におけるベンゾオキサゾール化合物の製造方法では、下記に示す反応基質（１）、（３）又は（５）を、比誘電率が１〜１５である溶媒及び酸素を含有する雰囲気中にて、銅触媒の存在下に１２０〜１７０℃に加熱して閉環反応を行い、下記に示すベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）を製造するものである。前記閉環反応は、反応基質（１）、（３）又は（５）を構成するベンゼン環のイミノ基に対するα位の炭素原子と、カルボニル基の酸素原子との間が脱水素反応によって結合される反応である。
In the following, embodiments that are considered to be the best of the present invention will be described in detail.
In the method for producing a benzoxazole compound in the present embodiment, the reaction substrate (1), (3) or (5) shown below is subjected to an atmosphere containing a solvent having a relative dielectric constant of 1 to 15 and oxygen. The ring-closing reaction is carried out by heating to 120 to 170 ° C. in the presence of a copper catalyst to produce the benzoxazole compound (2), (4) or (6) shown below. In the ring-closing reaction, the carbon atom at the α-position with respect to the imino group of the benzene ring constituting the reaction substrate (1), (3) or (5) and the oxygen atom of the carbonyl group are bonded by a dehydrogenation reaction. It is a reaction.
反応基質（１）、（３）又は（５）は、それぞれ前記化学式（１）、（３）又は（５）に示される化合物であり、ベンゾオキサゾール化合物を製造する場合の原料化合物であって、ベンゼン環の炭素原子とカルボニル基の酸素原子との間が開環された化合物である。反応基質（１）は、化学式（１）に示されているように、ベンゼン環に置換基Ｒが結合されている化合物である。また、反応基質（３）は、化学式（３）に示されているように、カルボニル基にアリール基Ａｒが結合されている化合物である。さらに、反応基質（５）は、化学式（５）に示されているように、カルボニル基にアルキル基Ｒ１が結合されている化合物である。これらの反応基質としては、目的とするベンゾオキサゾール化合物に対応する化合物が選択して使用される。 The reaction substrate (1), (3) or (5) is a compound represented by the chemical formula (1), (3) or (5), respectively, and is a raw material compound for producing a benzoxazole compound, It is a compound in which the ring between the carbon atom of the benzene ring and the oxygen atom of the carbonyl group is opened. The reaction substrate (1) is a compound in which a substituent R is bonded to a benzene ring as shown in the chemical formula (1). The reaction substrate (3) is a compound in which an aryl group Ar is bonded to a carbonyl group, as shown in the chemical formula (3). Furthermore, the reaction substrate (5) is a compound in which an alkyl group R 1 is bonded to a carbonyl group as shown in the chemical formula (5). As these reaction substrates, a compound corresponding to the target benzoxazole compound is selected and used.
続いて、溶媒は比誘電率が１〜１５という非極性又は低極性の溶剤である。この比誘電率εｒは、真空の誘電率ε０に対するある溶媒の誘電率εの比（ε／ε０）を表す。すなわち、この比誘電率が大きくなるほど溶媒の極性が高くなり、比誘電率が低くなるほど溶媒の極性が低くなることを意味する。前記反応基質の閉環反応においては、溶媒は非極性又は低極性であることが反応基質のもつ極性を十分に機能させることができる点から、比誘電率は１〜１５という低い範囲に設定される。該比誘電率が１５を超える場合には、溶媒が高極性を示すことから、溶媒のもつ極性によって反応基質と銅触媒との相互作用が乱されてその機能を発現することができず、閉環反応が困難になる。その一方、比誘電率が１未満の場合には、そのような溶媒で本反応に使用可能な溶媒は見い出されていない。 Subsequently, the solvent is a nonpolar or low polarity solvent having a relative dielectric constant of 1 to 15. The relative dielectric constant ε r represents the ratio (ε / ε 0 ) of the dielectric constant ε of a certain solvent to the dielectric constant ε 0 of vacuum. That is, the higher the relative dielectric constant, the higher the polarity of the solvent, and the lower the relative dielectric constant, the lower the polarity of the solvent. In the ring-closing reaction of the reaction substrate, the relative permittivity is set to a low range of 1 to 15 because the polarity of the reaction substrate can sufficiently function when the solvent is nonpolar or low in polarity. . When the relative dielectric constant exceeds 15, the solvent exhibits a high polarity, so that the interaction between the reaction substrate and the copper catalyst is disturbed by the polarity of the solvent, and the function cannot be expressed, and the ring closure The reaction becomes difficult. On the other hand, when the relative dielectric constant is less than 1, no solvent that can be used for this reaction has been found.
比誘電率が１〜１５の溶媒としては、例えばｏ−キシレン（比誘電率２．３０）、クロロベンゼン（比誘電率５．６２）、１，２−ジクロロベンゼン（比誘電率９．９３）、ベンゼン（比誘電率２．２７）、トルエン（比誘電率２．３８）、ｎ−ヘキサン（比誘電率１．８８）、ジクロロメタン（比誘電率８．９３）、ピリジン（比誘電率１２．９）等が挙げられる。 Examples of the solvent having a relative permittivity of 1 to 15 include o-xylene (relative permittivity 2.30), chlorobenzene (relative permittivity 5.62), 1,2-dichlorobenzene (relative permittivity 9.93), Benzene (relative permittivity 2.27), toluene (relative permittivity 2.38), n-hexane (relative permittivity 1.88), dichloromethane (relative permittivity 8.93), pyridine (relative permittivity 12.9) ) And the like.
また、溶媒は反応基質の閉環反応を円滑に進行させるために、その沸点が６０〜１８５℃であることが好ましく、１１０〜１８５℃であることがより好ましい。溶媒の沸点が６０℃より低い場合、反応時に溶媒の揮散が激しくなり、反応を円滑に進めることができなくなって好ましくない。一方、溶媒の沸点が１８５℃より高い場合、溶媒の流動性が低下したり、極性が高くなり過ぎたりして反応の進行が妨げられるため好ましくない。 In addition, the solvent preferably has a boiling point of 60 to 185 ° C, more preferably 110 to 185 ° C, in order to facilitate the cyclization reaction of the reaction substrate. When the boiling point of the solvent is lower than 60 ° C., the volatilization of the solvent during the reaction becomes violent, and the reaction cannot proceed smoothly. On the other hand, when the boiling point of the solvent is higher than 185 ° C., the fluidity of the solvent is lowered or the polarity becomes too high to hinder the progress of the reaction.
沸点が６０〜１８５℃の溶媒として、具体的にはｎ−ヘキサン（沸点６９℃）、ベンゼン（沸点８０℃）、トルエン（沸点１１１℃）、ｏ−キシレン（沸点１４２℃）、ｍ−キシレン（沸点１３９℃）、ｐ−キシレン（沸点１３８℃）、クロロベンゼン（沸点１３２℃）、１，２−ジクロロベンゼン（沸点１７９℃）、ピリジン（沸点１１６℃）等が挙げられる。これらの溶媒のうち、前記比誘電率の要件及び沸点の要件の双方を満たす観点から、キシレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンが好ましい。 Specific examples of the solvent having a boiling point of 60 to 185 ° C include n-hexane (boiling point 69 ° C), benzene (boiling point 80 ° C), toluene (boiling point 111 ° C), o-xylene (boiling point 142 ° C), m-xylene ( Boiling point 139 ° C.), p-xylene (boiling point 138 ° C.), chlorobenzene (boiling point 132 ° C.), 1,2-dichlorobenzene (boiling point 179 ° C.), pyridine (boiling point 116 ° C.) and the like. Among these solvents, xylene, chlorobenzene, or dichlorobenzene is preferable from the viewpoint of satisfying both the requirement for the relative dielectric constant and the requirement for the boiling point.
次いで、反応基質の閉環反応を行う場合の雰囲気は、酸素（Ｏ２）を含有する雰囲気である。この雰囲気中に含まれる酸素が、閉環反応において失活した銅触媒を賦活（再生）させるために必要である。この雰囲気は、酸素のみの雰囲気、空気の雰囲気、或いは酸素濃度を調整した雰囲気のいずれであってもよい。 Next, the atmosphere in the case of carrying out the ring closure reaction of the reaction substrate is an atmosphere containing oxygen (O 2 ). Oxygen contained in this atmosphere is necessary to activate (regenerate) the copper catalyst deactivated in the ring-closing reaction. This atmosphere may be an oxygen-only atmosphere, an air atmosphere, or an atmosphere in which the oxygen concentration is adjusted.
次に、銅触媒は、前記反応基質（１）、（３）又は（５）からベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）を生成する閉環反応を促進させるためのものである。なお、ベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）は、前記化学式（２）、（４）又は（６）に示される化合物である。係る銅触媒は銅を含有する触媒であって、その銅が反応基質に作用して閉環反応（脱水素反応）を促すものと考えられる。銅触媒としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸銅、酢酸銅、過塩素酸銅等が挙げられる。これらの銅触媒のうち、閉環反応を十分に促進させることができ、収率の向上に最も寄与することができる点から、トリフルオロメタンスルホン酸銅が最も好ましい。 Next, a copper catalyst is for accelerating the ring-closing reaction which produces | generates a benzoxazole compound (2), (4) or (6) from the said reaction substrate (1), (3) or (5). The benzoxazole compound (2), (4) or (6) is a compound represented by the chemical formula (2), (4) or (6). Such a copper catalyst is a catalyst containing copper, and it is considered that the copper acts on a reaction substrate to promote a ring-closing reaction (dehydrogenation reaction). Examples of the copper catalyst include copper trifluoromethanesulfonate, copper acetate, copper perchlorate and the like. Of these copper catalysts, copper trifluoromethanesulfonate is most preferred because it can sufficiently promote the ring-closing reaction and can contribute most to the improvement in yield.
銅触媒の使用量は、閉環反応の触媒作用を十分に発揮させるために、反応基質（１）、（３）又は（５）に対して２０〜１００モル％であることが好ましい。銅触媒の使用量が反応基質（１）、（３）又は（５）に対して２０モル％より少ない場合には、銅触媒による閉環反応の触媒作用が不十分になり、反応が遅延し前記ベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）の収率が低下する。その一方、１００モル％より多い場合には、銅触媒が過剰となって無駄になるほか、反応後の処理の負担が増大する。 The amount of the copper catalyst used is preferably 20 to 100 mol% with respect to the reaction substrate (1), (3) or (5) in order to sufficiently exhibit the catalytic action of the ring closure reaction. When the amount of copper catalyst used is less than 20 mol% with respect to the reaction substrate (1), (3) or (5), the catalytic action of the ring closure reaction by the copper catalyst becomes insufficient, the reaction is delayed and The yield of the benzoxazole compound (2), (4) or (6) decreases. On the other hand, when it is more than 100 mol%, the copper catalyst becomes excessive and is wasted, and the processing load after the reaction increases.
反応温度は、反応基質を活性状態にして閉環反応を進行させるために１２０〜１７０℃に設定され、好ましくは１３０〜１６０℃である。反応温度が１２０℃を下回ると、反応基質の活性状態が十分に得られず、閉環反応の進行が阻害される。その一方、１７０℃を上回ると、閉環反応が急激に進行して副反応が生じ、ベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）の収率が低下する。また、閉環反応における圧力は、常圧である１気圧（０．１ＭＰａ）近傍に設定される。閉環反応を常圧下で行うことにより、加圧装置や減圧装置を使用することなく、容易に閉環反応を行うことができる。 The reaction temperature is set to 120 to 170 ° C., preferably 130 to 160 ° C., in order to allow the reaction substrate to be in an active state and to proceed with the cyclization reaction. When the reaction temperature is lower than 120 ° C., the active state of the reaction substrate cannot be sufficiently obtained, and the progress of the ring closure reaction is inhibited. On the other hand, if it exceeds 170 degreeC, a ring-closing reaction will advance rapidly and a side reaction will arise, and the yield of a benzoxazole compound (2), (4) or (6) will fall. Further, the pressure in the ring-closing reaction is set in the vicinity of 1 atmospheric pressure (0.1 MPa) which is a normal pressure. By performing the ring-closing reaction under normal pressure, the ring-closing reaction can be easily performed without using a pressurizing device or a decompressing device.
反応時間は、反応基質の閉環反応を十分に進行させるために、１５〜４８時間であることが好ましい。反応時間が１５時間より短い場合、閉環反応の進行が不十分になり、目的とするベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）を十分な収率で得ることができなくなる。一方、４８時間より長い場合、反応時間が長くなり過ぎてベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）の生産効率が低下して好ましくない。 The reaction time is preferably 15 to 48 hours so that the ring closure reaction of the reaction substrate proceeds sufficiently. When the reaction time is shorter than 15 hours, the progress of the ring closing reaction becomes insufficient, and the target benzoxazole compound (2), (4) or (6) cannot be obtained in a sufficient yield. On the other hand, when it is longer than 48 hours, the reaction time becomes too long, and the production efficiency of the benzoxazole compound (2), (4) or (6) decreases, which is not preferable.
さて、反応基質の閉環反応を行う場合には、酸素を含有する雰囲気中にて非極性又は低極性の溶媒及び銅触媒の存在下に加熱することによって行われる。このため、反応基質の閉環反応は溶媒の極性に左右されることなく安定した状態で進行する。このとき、反応液中には銅触媒が存在するためその触媒作用により、反応基質を構成するベンゼン環の炭素原子とカルボニル基の酸素原子との間における閉環反応が促進される。そして、その銅触媒は雰囲気中に存在する酸素によって賦活され、触媒作用が継続される。なお、この閉環反応は、イオン性の中間体を経由せず、反応基質の銅触媒への配位を経由して進行するものと推測され、非極性溶媒又は低極性溶媒が有利に働くものと考えられる。その結果、目的とするベンゾオキサゾール化合物を副反応をほとんど伴うことなく、定量的に収率良く生成させることができる。 When the reaction substrate is subjected to a cyclization reaction, the reaction substrate is heated in an oxygen-containing atmosphere in the presence of a nonpolar or low-polar solvent and a copper catalyst. For this reason, the cyclization reaction of the reaction substrate proceeds in a stable state regardless of the polarity of the solvent. At this time, since a copper catalyst is present in the reaction solution, the catalytic action promotes the ring-closing reaction between the carbon atom of the benzene ring constituting the reaction substrate and the oxygen atom of the carbonyl group. And the copper catalyst is activated by the oxygen which exists in atmosphere, and a catalytic action is continued. This ring-closing reaction is presumed to proceed via coordination of the reaction substrate to the copper catalyst without going through an ionic intermediate, and a nonpolar solvent or a low polarity solvent works favorably. Conceivable. As a result, the target benzoxazole compound can be quantitatively produced with good yield with little side reaction.
以上詳述した本実施形態によれば、次のような作用及び効果が発揮される。
・ 本実施形態におけるベンゾオキサゾール化合物の製造方法では、前記反応基質（１）、（３）又は（５）を、比誘電率が１〜１５である溶媒及び酸素を含有する雰囲気中にて、銅触媒の存在下に１２０〜１７０℃に加熱して閉環反応を行い、前記ベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）を製造するものである。このため、所定の溶媒及び酸素雰囲気中で銅触媒の存在下に加熱するだけで閉環反応を行うことができる。また、使用する溶媒が比誘電率の低い非極性又は低極性のものであることから、溶媒によって反応基質と触媒との相互作用が乱されることなく、閉環反応を十分に進行させることができる。
According to the embodiment described above in detail, the following operations and effects are exhibited.
-In the manufacturing method of the benzoxazole compound in this embodiment, the said reaction substrate (1), (3) or (5) is copper in the atmosphere containing a solvent whose relative dielectric constant is 1-15, and oxygen. The benzoxazole compound (2), (4) or (6) is produced by heating to 120 to 170 ° C. in the presence of a catalyst to carry out a ring-closing reaction. For this reason, a ring-closing reaction can be performed only by heating in the presence of a copper catalyst in a predetermined solvent and oxygen atmosphere. In addition, since the solvent to be used is nonpolar or low polarity with a low relative dielectric constant, the ring closure reaction can proceed sufficiently without disturbing the interaction between the reaction substrate and the catalyst by the solvent. .
さらに、ベンゼン環のオルト位のＣ−Ｈ結合を直接Ｃ−Ｏ結合に変換させて、閉環することができ、従来のように水酸基、ハロゲン原子等の官能基を導入してＣ−Ｈ結合の活性化を行う必要がない。加えて、ベンゾオキサゾール化合物以外の副生物は、脱水素に基づいて生成する水のみである。 Furthermore, the C—H bond at the ortho position of the benzene ring can be directly converted to a C—O bond to close the ring, and a functional group such as a hydroxyl group or a halogen atom is introduced as in the conventional method to form a C—H bond. There is no need to activate. In addition, the only by-product other than the benzoxazole compound is water generated based on dehydrogenation.
従って、反応工程を簡略化することができ、環境負荷が小さく、アトムエコノミーに優れると共に、ベンゾオキサゾール化合物を効率的かつ収率良く製造することができる。さらに、銅触媒は安価であることから、ベンゾオキサゾール化合物の製造コストを低減させることができる。その上、反応基質の閉環反応は酸素の存在下での脱水素反応であり、副生成物は水だけであることから、後処理が容易で、環境負荷の低減を図ることができる。 Therefore, the reaction process can be simplified, the environmental load is small, the atom economy is excellent, and the benzoxazole compound can be produced efficiently and in a high yield. Furthermore, since the copper catalyst is inexpensive, the production cost of the benzoxazole compound can be reduced. In addition, the cyclization reaction of the reaction substrate is a dehydrogenation reaction in the presence of oxygen, and since the by-product is only water, post-treatment is easy and the environmental burden can be reduced.
・ 銅触媒がトリフルオロメタンスルホン酸銅であることにより、反応基質の閉環反応を促進させることができ、収率の向上に寄与することができる。
・ 銅触媒の使用量が反応基質（１）、（３）又は（５）に対して２０〜１００モル％であることにより、閉環反応の触媒作用を十分に発揮させることができる。
-When a copper catalyst is copper trifluoromethanesulfonate, the ring-closing reaction of a reaction substrate can be promoted and it can contribute to the improvement of a yield.
-Since the usage-amount of a copper catalyst is 20-100 mol% with respect to reaction substrate (1), (3) or (5), the catalytic action of a ring closure reaction can fully be exhibited.
・ 溶媒がキシレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンであることにより、これらの溶媒が非極性又は低極性であるため閉環反応を安定した状態で進行させることができる。 -Since a solvent is xylene, chlorobenzene, or dichlorobenzene, since these solvents are nonpolar or low polarity, a ring-closure reaction can be advanced in a stable state.
・ 閉環反応の反応時間が１５〜４８時間であることにより、閉環反応を十分に進行させることができる。 -Since the reaction time of the cyclization reaction is 15 to 48 hours, the cyclization reaction can sufficiently proceed.
以下、実施例を挙げて前記実施形態をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例の範囲に限定されるものではない。
（実施例１〜１７）
前述の反応基質（１）から閉環反応によってベンゾオキサゾール化合物（２）を製造した。すなわち、常圧（１気圧）で酸素雰囲気中にて、反応基質（１）０．２５ミリモル（ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅１８．１ｍｇ（反応基質（１）に対して２０モル％）のｏ−キシレン溶液（０．５ｍｌ）を混合し、１４０℃に加熱し、２８時間撹拌して閉環反応を行った。得られた反応液を分離用薄層クロマトグラフィーにて分離し、ベンゾオキサゾール化合物（２）を得た。各実施例で得られた収率を表１に示した。また、各実施例における反応基質（１）及びベンゾオキサゾール化合物（２）を以下に示す。
Hereinafter, although the embodiment will be described more specifically with reference to examples, the present invention is not limited to the scope of these examples.
(Examples 1-17)
The benzoxazole compound (2) was produced from the reaction substrate (1) by a ring-closing reaction. That is, 0.25 mmol (mmol) of reaction substrate (1) and 18.1 mg of copper trifluoromethanesulfonate (20 mol% with respect to reaction substrate (1)) in an oxygen atmosphere at normal pressure (1 atm). The o-xylene solution (0.5 ml) was mixed, heated to 140 ° C., and stirred for 28 hours to perform a ring-closing reaction. The resulting reaction solution was separated by separation thin layer chromatography to obtain a benzoxazole compound (2). The yields obtained in each example are shown in Table 1. Moreover, the reaction substrate (1) and the benzoxazole compound (2) in each Example are shown below.
実施例１〜９では、反応基質（１）として下記化学式（８）の化合物を用いた。但し、化学式（８）において、実施例１ではＲが水素原子（−Ｈ）、実施例２ではＲがメチル基（−ＣＨ３）、実施例３ではＲがエトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨ３）、実施例４ではＲがフェニル基（−Ｃ６Ｈ５）、実施例５ではＲがカルボキシメチル基（−ＣＯＯＣＨ３）、実施例６ではＲがベンゾイル基（−ＣＯＣ６Ｈ５）、実施例７ではＲがフッ素原子（−Ｆ）、実施例８ではＲが塩素原子（−Ｃｌ）、実施例９ではＲが臭素原子（−Ｂｒ）である。 In Examples 1 to 9, a compound of the following chemical formula (8) was used as the reaction substrate (1). However, in the chemical formula (8), R is a hydrogen atom (—H) in Example 1, R is a methyl group (—CH 3 ) in Example 2, and R is an ethoxy group (—OCH 2 CH 3 ) in Example 3. In Example 4, R is a phenyl group (—C 6 H 5 ), in Example 5, R is a carboxymethyl group (—COOCH 3 ), and in Example 6, R is a benzoyl group (—COC 6 H 5 ). In Example 7, R is a fluorine atom (-F), in Example 8, R is a chlorine atom (-Cl), and in Example 9, R is a bromine atom (-Br).
化学式（９）で表される実施例３のベンゾオキサゾール化合物（Ｒがエトキシ基）〔6-ethoxy-2-phenylbenzoxazole〕
m.p. 55-57℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17-8.22 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J= 8.8Hz),7.48-7.52(m,3H),7.09(d,1H,J=2.4Hz),6.94(dd,1H,J=8.5Hz,J=2.4Hz),4.08(q,2H,J=7.0),1,45(t,3H,J=7.0);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ162.1, 157.6, 151.6, 135.7, 131.0, 128.8, 127.4, 127.1, 119.9, 113.3, 96.0, 64.2, 14.8; HRMS (EI), m/z calcd. for C15H13NO2(M+) 239.0946, found: 239.0944.
化学式（９）で表される実施例６のベンゾオキサゾール化合物（Ｒがベンゾイル基）〔Phenyl(2-phenylbenzoxazol-6-yl)methanone〕
m.p. 158-160 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.27-8.31 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.81-7.91 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ195.8, 165.7, 150.4, 145.8, 137.8, 134.6, 132.4, 132.3, 130.0, 129.1, 128.4, 128.0, 127.3, 126.6, 119.5, 112.8; HRMS (EI), m/z calcd. for C20H13NO2 (M+) 299.0946, found: 299.0951.
実施例１０及び１１では、反応基質（１）として下記化学式（１０）の化合物を用いた。但し、実施例１０ではＲがメチル基、実施例１１ではＲがメトキシ基（−ＯＣＨ３）である。
The benzoxazole compound of Example 3 represented by the chemical formula (9) (R is an ethoxy group) [6-ethoxy-2-phenylbenzoxazole]
mp 55-57 ° C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ8.17-8.22 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.09 ( d, 1H, J = 2.4Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.5Hz, J = 2.4Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.0), 1,45 (t, 3H, J = 7.0) ; 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ162.1, 157.6, 151.6, 135.7, 131.0, 128.8, 127.4, 127.1, 119.9, 113.3, 96.0, 64.2, 14.8; HRMS (EI), m / z calcd. For C 15 H 13 NO 2 (M + ) 239.0946, found: 239.0944.
The benzoxazole compound of Example 6 represented by the chemical formula (9) (R is a benzoyl group) [Phenyl (2-phenylbenzoxazol-6-yl) methanone]
mp 158-160 ° C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ8.27-8.31 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.81-7.91 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 6H ); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ195.8, 165.7, 150.4, 145.8, 137.8, 134.6, 132.4, 132.3, 130.0, 129.1, 128.4, 128.0, 127.3, 126.6, 119.5, 112.8; HRMS (EI) , m / z calcd.for C 20 H 13 NO 2 (M + ) 299.0946, found: 299.0951.
In Examples 10 and 11, a compound of the following chemical formula (10) was used as the reaction substrate (1). However, in Example 10, R is a methyl group, and in Example 11, R is a methoxy group (—OCH 3 ).
化学式（１９）で表されるベンゾオキサゾール化合物〔1-(2-Phenylbenzoxazol-7-yl)pyrrolidin-2-one〕
m.p. 139-140 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21-8.25 (m, 2H), 7.65 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 4.18 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 2.68 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 2.25-2.36 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ174.4, 162.7, 143.6, 143.3, 131.7, 128.9, 127.7, 126.8, 124.8, 123.2, 120.2, 117.4, 49.7, 31.5, 18.9; HRMS (EI), m/z calcd. for C17H14N2O2 (M+) 278.1055, found: 278.1064.
実施例１７では、反応基質（１）として下記化学式（２０）の化合物を用いた。
Benzoxazole compound represented by chemical formula (19) [1- (2-Phenylbenzoxazol-7-yl) pyrrolidin-2-one]
mp 139-140 ° C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ8.21-8.25 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.50-7.56 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.25-2.36 ( m, 2H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 174.4, 162.7, 143.6, 143.3, 131.7, 128.9, 127.7, 126.8, 124.8, 123.2, 120.2, 117.4, 49.7, 31.5, 18.9; HRMS (EI ), m / z calcd.for C 17 H 14 N 2 O 2 (M + ) 278.1055, found: 278.1064.
In Example 17, a compound of the following chemical formula (20) was used as the reaction substrate (1).
この表１に示したように、実施例１〜１７においては、４０〜９３％という十分に高い収率が得られた。このように、目的とするベンゾオキサゾール化合物（２）が得られたため、アトムエコノミーに優れていることが確認された。さらに、水以外の副生成物はほとんど生成しないことから、環境負荷が小さいといえる。
（実施例１８〜２９）
前述の反応基質（３）から閉環反応によってベンゾオキサゾール化合物（４）を製造した。すなわち、常圧（１気圧）で酸素雰囲気中にて、反応基質（３）０．２５ミリモル（ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅１８．１ｍｇ（反応基質（３）に対して２０モル％）のｏ−キシレン溶液（０．５ｍｌ）を混合し、１４０℃に加熱し、２８時間撹拌して閉環反応を行った。得られた反応液を分離用薄層クロマトグラフィーにて分離し、ベンゾオキサゾール化合物（４）を得た。各実施例で得られた収率を表２に示した。また、各実施例における反応基質（３）及びベンゾオキサゾール化合物（４）を以下に示す。
As shown in Table 1, in Examples 1 to 17, a sufficiently high yield of 40 to 93% was obtained. Thus, since the target benzoxazole compound (2) was obtained, it was confirmed that it is excellent in the atom economy. Furthermore, since almost no by-products other than water are produced, it can be said that the environmental load is small.
(Examples 18 to 29)
A benzoxazole compound (4) was produced from the reaction substrate (3) by a ring-closing reaction. That is, in an oxygen atmosphere at normal pressure (1 atm), 0.25 mmol (mmol) of the reaction substrate (3) and 18.1 mg of copper trifluoromethanesulfonate (20 mol% with respect to the reaction substrate (3)). The o-xylene solution (0.5 ml) was mixed, heated to 140 ° C., and stirred for 28 hours to perform a ring-closing reaction. The resulting reaction solution was separated by separation thin layer chromatography to obtain a benzoxazole compound (4). The yields obtained in each example are shown in Table 2. Moreover, the reaction substrate (3) and the benzoxazole compound (4) in each Example are shown below.
実施例１８〜２９では、反応基質（３）として前記化学式（３）の化合物を用いた。但し、化学式（３）において、実施例１８ではアリール基Ａｒが４−エチルフェニル基、実施例１９ではＡｒが３，４−ジメチルフェニル基、実施例２０ではＡｒが４−メトキシフェニル基、実施例２１ではＡｒが３，４−ジメトキシフェニル基、実施例２２ではＡｒが４−カルボキシメチルフェニル基、実施例２３ではＡｒが４−フルオロフェニル基、実施例２４ではＡｒが４−クロロフェニル基、実施例２５ではＡｒが４−ブロモフェニル基、実施例２６ではＡｒが４−ヨードフェニル基、実施例２７ではＡｒがナフタレン−２−イル基、実施例２８ではＡｒが２−メチルフェニル基及び実施例２９ではＡｒがチオフェン−２−イル基である。 In Examples 18 to 29, the compound of the chemical formula (3) was used as the reaction substrate (3). However, in the chemical formula (3), in Example 18, the aryl group Ar is 4-ethylphenyl group, in Example 19, Ar is 3,4-dimethylphenyl group, and in Example 20, Ar is 4-methoxyphenyl group. In Example 21, Ar is 3,4-dimethoxyphenyl group, in Example 22, Ar is 4-carboxymethylphenyl group, in Example 23, Ar is 4-fluorophenyl group, in Example 24, Ar is 4-chlorophenyl group, Example In Example 25, Ar is a 4-bromophenyl group; in Example 26, Ar is a 4-iodophenyl group; in Example 27, Ar is a naphthalen-2-yl group; in Example 28, Ar is a 2-methylphenyl group; Then, Ar is a thiophen-2-yl group.
この表２に示したように、実施例１８〜２９においては、４２〜８９％という十分に高い収率が得られた。しかも、水以外の副生成物はほとんど生成しないことから、環境負荷が小さいといえる。このように、目的とするベンゾオキサゾール化合物（４）が得られたため、アトムエコノミーに優れていることが確認された。
（実施例３０〜３９）
下記の化学式（２２）に示す反応基質（１）から閉環反応によって下記の化学式（２３）に示すベンゾオキサゾール化合物（２３）を製造した。すなわち、常圧（１気圧）で表３に示す酸素を含有する雰囲気中にて、反応基質（１）０．２５ミリモル（ｍｍｏｌ）及び表３に示す銅触媒の下記に示す溶媒の溶液（０．５ｍｌ）を混合し、表３の反応温度に加熱し、２８時間撹拌して閉環反応を行った。得られた反応液を分離用薄層クロマトグラフィーにて分離し、ベンゾオキサゾール化合物（２３）を得た。
As shown in Table 2, in Examples 18 to 29, a sufficiently high yield of 42 to 89% was obtained. Moreover, since almost no by-products other than water are produced, it can be said that the environmental load is small. Thus, since the target benzoxazole compound (4) was obtained, it was confirmed that it is excellent in an atom economy.
(Examples 30 to 39)
A benzoxazole compound (23) represented by the following chemical formula (23) was produced from the reaction substrate (1) represented by the following chemical formula (22) by a ring-closing reaction. That is, in an atmosphere containing oxygen shown in Table 3 at normal pressure (1 atm), 0.25 mmol (mmol) of the reaction substrate (1) and a solution of the following solvent of the copper catalyst shown in Table 3 (0 0.5 ml) was mixed, heated to the reaction temperature shown in Table 3, and stirred for 28 hours to carry out a ring-closing reaction. The resulting reaction solution was separated by separation thin layer chromatography to obtain a benzoxazole compound (23).
この表３に示したように、実施例３０〜３９においては、１１〜９０％という収率が得られた。さらに、水以外の副生成物はほとんど生成しないことから、環境負荷が小さいといえる。このように、目的とするベンゾオキサゾール化合物（２３）が得られたため、アトムエコノミーに優れていることが確認された。
（実施例４０）
下記の化学式（２４）に示す反応基質（１）から閉環反応によって下記の化学式（２５）及び（２６）に示す異性体のベンゾオキサゾール化合物（２）を製造した。すなわち、常圧（１気圧）で酸素雰囲気中にて、反応基質（１）０．２５ミリモル（ｍｍｏｌ）及び触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸銅触媒のｏ−キシレン溶液（０．５ｍｌ）を混合し、１４０℃の反応温度に加熱し、２８時間撹拌して閉環反応を行った。得られた反応液を分離用薄層クロマトグラフィーにて分離し、ベンゾオキサゾール化合物（２）を得た。ベンゾオキサゾール化合物（２）として、化学式（２５）の化合物の収率が４３％、化学式（２６）の化合物の収率が１８％であった。
As shown in Table 3, in Examples 30 to 39, a yield of 11 to 90% was obtained. Furthermore, since almost no by-products other than water are produced, it can be said that the environmental load is small. Thus, since the target benzoxazole compound (23) was obtained, it was confirmed that it is excellent in the atom economy.
(Example 40)
The isomeric benzoxazole compound (2) shown in the following chemical formulas (25) and (26) was produced from the reaction substrate (1) shown in the following chemical formula (24) by a ring-closing reaction. That is, in an oxygen atmosphere at normal pressure (1 atm), 0.25 mmol (mmol) of a reaction substrate (1) and an o-xylene solution (0.5 ml) of a copper trifluoromethanesulfonate catalyst as a catalyst were mixed, The mixture was heated to a reaction temperature of 140 ° C. and stirred for 28 hours to carry out a ring closure reaction. The resulting reaction solution was separated by separation thin layer chromatography to obtain a benzoxazole compound (2). As the benzoxazole compound (2), the yield of the compound of the chemical formula (25) was 43%, and the yield of the compound of the chemical formula (26) was 18%.
化学式（２５）で表されるベンゾオキサゾール化合物〔N-(2-Phenylbenzoxazol-7-yl)acetamide〕
m.p. 200-201 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.20-8.23 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.31 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ174.4, 162.7, 143.6, 143.3, 131.7, 128.9, 127.7, 126.8, 124.8, 123.2, 120.2, 117.4, 49.7, 31.5, 18.9; HRMS (EI), m/z calcd. for C15H12N2O2(M+) 252.0899, found: 252.0904.
化学式（２６）で表されるベンゾオキサゾール化合物〔N-(2-Methylbenzoxazol-7-yl)benzamide〕
m.p. 147-150 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.14 (br, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3)δ165.5, 163.2, 141.9, 141.5, 134.3, 132.2, 128.9, 127.2, 124.8, 122.3, 116.5, 115.4, 14.5; HRMS (EI), m/z calcd. for C15H12N2O2(M+) 252.0899, found: 252.0906.
（実施例４１）
下記の化学式（２７）に示す反応基質（５）から閉環反応によって下記の化学式（２８）に示すベンゾオキサゾール化合物（６）を製造した。すなわち、常圧（１気圧）で酸素雰囲気中にて、反応基質（５）０．２５ミリモル（ｍｍｏｌ）及び触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸銅触媒のｏ−キシレン溶液（０．５ｍｌ）を混合し、１４０℃の反応温度に加熱し、２８時間撹拌して閉環反応を行った。得られた反応液を分離用薄層クロマトグラフィーにて分離し、ベンゾオキサゾール化合物（６）を得た。ベンゾオキサゾール化合物（６）として、化学式（２８）の化合物の収率が３０％であった。さらに、水以外の副生成物はほとんど生成しないことから、環境負荷が小さいといえる。このように、目的とするベンゾオキサゾール化合物（６）が得られたため、アトムエコノミーに優れていることが確認された。
Benzoxazole compound represented by chemical formula (25) [N- (2-Phenylbenzoxazol-7-yl) acetamide]
mp 200-201 ° C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ8.20-8.23 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.49-7.57 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.31 (m, 2H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 174.4, 162.7, 143.6, 143.3, 131.7, 128.9, 127.7, 126.8, 124.8, 123.2, 120.2, 117.4, 49.7, 31.5, 18.9; HRMS (EI), m / z calcd.for C 15 H 12 N 2 O 2 (M + ) 252.0899, found: 252.0904.
Benzoxazole compound represented by chemical formula (26) [N- (2-Methylbenzoxazol-7-yl) benzamide]
mp 147-150 ° C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ8.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.14 (br, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.51-7.62 ( m, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.67 (s, 3H); 13 C NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ165.5, 163.2, 141.9, 141.5, 134.3, 132.2, 128.9, 127.2, 124.8, 122.3, 116.5, 115.4, 14.5; HRMS (EI), m / z calcd.for C 15 H 12 N 2 O 2 (M + ) 252.0899, found : 252.0906.
(Example 41)
A benzoxazole compound (6) represented by the following chemical formula (28) was produced from the reaction substrate (5) represented by the following chemical formula (27) by a ring-closing reaction. That is, in an oxygen atmosphere at normal pressure (1 atm), 0.25 mmol (mmol) of a reaction substrate (5) and an o-xylene solution (0.5 ml) of a copper trifluoromethanesulfonate catalyst as a catalyst were mixed, The mixture was heated to a reaction temperature of 140 ° C. and stirred for 28 hours to carry out a ring closure reaction. The resulting reaction solution was separated by separation thin layer chromatography to obtain a benzoxazole compound (6). As the benzoxazole compound (6), the yield of the compound of the chemical formula (28) was 30%. Furthermore, since almost no by-products other than water are produced, it can be said that the environmental load is small. Thus, since the target benzoxazole compound (6) was obtained, it was confirmed that it is excellent in the atom economy.
・ 前記反応基質の閉環反応を、オートクレーブ中で加圧下に行うことも可能である。
・ 溶媒として、比誘電率の異なる複数の化合物を適宜組合せ、比誘電率を調整して使用することもできる。
-The cyclization reaction of the reaction substrate can be performed under pressure in an autoclave.
As the solvent, a plurality of compounds having different relative dielectric constants may be appropriately combined and used by adjusting the relative dielectric constant.
・ 銅触媒として、複数の銅含有化合物を、反応基質に対して２０〜１００モル％の範囲内となるように併用することも可能である。
・ 前記反応基質（１）、（３）及び（５）のうち、２種又は３種を適宜選択して複数の反応基質を同時に反応させ、対応するベンゾオキサゾール化合物（２）、（４）又は（６）の混合物を得ることも可能である。
-As a copper catalyst, it is also possible to use several copper containing compounds together so that it may become in the range of 20-100 mol% with respect to the reaction substrate.
-Two or three of the reaction substrates (1), (3) and (5) are appropriately selected and a plurality of reaction substrates are reacted at the same time, and the corresponding benzoxazole compound (2), (4) or It is also possible to obtain a mixture of (6).
さらに、前記実施形態から把握される技術的思想について以下に記載する。
〇 ベンゾオキサゾール化合物が前記化学式（９）で表される化合物（但し、Ｒがエトキシ基）、化学式（９）で表される化合物（但し、Ｒがベンゾイル基）、化学式（１９）で表される化合物、化学式（２５）で表される化合物又は化学式（２６）で表される化合物であることを特徴とする新規なベンゾオキサゾール化合物。この新規なベンゾオキサゾール化合物によれば、医薬品、その中間体、機能性材料などとして有用である。
Furthermore, the technical idea grasped from the embodiment will be described below.
A compound represented by the chemical formula (9) (where R is an ethoxy group), a compound represented by the chemical formula (9) (where R is a benzoyl group), and a chemical formula (19) A novel benzoxazole compound which is a compound, a compound represented by the chemical formula (25) or a compound represented by the chemical formula (26). According to this novel benzoxazole compound, it is useful as a pharmaceutical product, an intermediate thereof, a functional material and the like.
〇 前記溶媒は、沸点が６０〜１８５℃の化合物であることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のベンゾオキサゾール化合物の製造方法。この方法によれば、請求項１から請求項５のいずれかに係る発明の効果に加えて、反応基質の閉環反応を円滑に進行させることができる。 The method for producing a benzoxazole compound according to any one of claims 1 to 5, wherein the solvent is a compound having a boiling point of 60 to 185 ° C. According to this method, in addition to the effects of the invention according to any one of claims 1 to 5, the ring closure reaction of the reaction substrate can be smoothly advanced.
〇 前記酸素を含有する雰囲気は空気であることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のベンゾオキサゾール化合物の製造方法。この方法によれば、請求項１から請求項５のいずれかに係る発明の効果に加えて、反応基質の閉環反応を空気中で容易に行うことができる。 The method for producing a benzoxazole compound according to any one of claims 1 to 5, wherein the atmosphere containing oxygen is air. According to this method, in addition to the effect of the invention according to any one of claims 1 to 5, the ring closure reaction of the reaction substrate can be easily performed in the air.
Claims (5)
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| CN108997243B (en) * | 2018-07-06 | 2022-04-26 | 福州大学 | Method for synthesizing 2-mercapto-3-difluoromethyl benzoxazole compound |
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