JP2009227887A - Nonspecific adsorption preventing agent of biological material - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、蛋白質など生体関連物質の非特異吸着防止剤に関する。 The present invention relates to a nonspecific adsorption inhibitor for biologically related substances such as proteins.
一般に、癒着防止材、創傷被覆材、止血材、径皮吸収材、ドラックデリバリーシステムに用いられる基材として、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサン、ナイロン、ポリ塩化ビニルなどが用いられる。しかし、これらの材料は生体適合性、特に蛋白質などの低非特異吸着性に乏しく、長期の使用によるタンパク質等の生体関連物質の非特異的吸着が問題となっている。 In general, polystyrene, polypropylene, polyethylene, polyurethane, polydimethylsiloxane, nylon, polyvinyl chloride, and the like are used as a base material used in an adhesion preventing material, a wound dressing material, a hemostatic material, a diameter skin absorbent material, and a drug delivery system. However, these materials are poor in biocompatibility, in particular, low nonspecific adsorption properties such as proteins, and nonspecific adsorption of biological materials such as proteins due to long-term use is a problem.
タンパク質等の生体関連物質の吸着を防止する方法として、ポリメトキシエチルアクリレートを主成分とするポリマーをコーティングする方法が提案されている（特許文献１、２、３）。しかしながら、ポリメトキシエチルメタクリレートを主成分とするポリマーは粘着性が高いため、体液中の狭雑物が前記ポリマーからなる塗膜に付着しやすく、また、前記塗膜の膜強度や耐水性が不十分であり、さらには、非特異吸着防止効果が不十分である場合がある。 As a method for preventing the adsorption of biological substances such as proteins, a method of coating a polymer mainly composed of polymethoxyethyl acrylate has been proposed (Patent Documents 1, 2, and 3). However, since the polymer mainly composed of polymethoxyethyl methacrylate has high adhesiveness, the contaminants in the body fluid tend to adhere to the coating film made of the polymer, and the film strength and water resistance of the coating film are poor. In some cases, the non-specific adsorption preventing effect is insufficient.
また、タンパク質等の生体関連物質の吸着を防止するためのポリマーとして、リン脂質類似構造を有する共重合体が提案されている（特許文献４、５、６）。しかしながら、これらのリン脂質類似構造を有する共重合体は特殊なモノマーを使用するためコストが高く、また、生体関連物質の吸着防止効果が不十分である。 Moreover, the copolymer which has a phospholipid-like structure is proposed as a polymer for preventing adsorption | suction of biologically relevant substances, such as protein (patent document 4, 5, 6). However, these copolymers having a phospholipid-like structure are expensive due to the use of special monomers, and the effect of preventing the adsorption of biological substances is insufficient.
一方、加水分解や酵素分解により分解、消失する分解性ポリマーが環境保全や医療用具の材料として用いられている。しかし、一般の分解性ポリマーであるポリ乳酸やポリグリコール酸などの脂肪族ポリエステルは結晶性及び疎水性が高いため分解時間が非常に長く、特にドラックデリバリーシステムとして利用される場合、生体内の残存が問題となっている。そこで分解性に優れ、生体に害を与えない新しい分解性ポリマーが望まれている。 On the other hand, degradable polymers that decompose and disappear by hydrolysis and enzymatic degradation are used as materials for environmental conservation and medical devices. However, aliphatic polyesters such as polylactic acid and polyglycolic acid, which are general degradable polymers, have a very long degradation time due to their high crystallinity and hydrophobicity. Especially when used as a drug delivery system, they remain in vivo. Is a problem. Therefore, a new degradable polymer that is excellent in degradability and does not harm the living body is desired.
この様な背景の中から、水溶性ポリマーであるポリエチレングリコール等と共重合させることで、結晶性を下げかつ親水性を高めた脂肪族ポリエステルが報告されている。しなしながら、脂肪族ポリエステルの分解では低分子量の酸が多量に生成し、生体組織に悪影響を及ぼす場合がある。 From such a background, an aliphatic polyester having a reduced crystallinity and an increased hydrophilicity by being copolymerized with a water-soluble polymer such as polyethylene glycol has been reported. However, decomposition of the aliphatic polyester produces a large amount of low molecular weight acid, which may adversely affect living tissues.
また、脂肪族ポリエステルの分解性を利用して、薬物やタンパク質を放出する担体を得ることも報告されている。しかし、これらの重合体の物質透過性は乏しく、内包されたタンパク質が変性、失活してしまう場合がある。 It has also been reported that a carrier capable of releasing a drug or protein can be obtained by utilizing the degradability of an aliphatic polyester. However, these polymers have poor material permeability, and the encapsulated protein may be denatured and inactivated.
このような事情を鑑みて、生体適合性および生分解性を併せ持つポリマーとして、重合性基を側鎖に有するポリホスフェートが特許文献７に提案されているが、当該ポリホスフェートは直鎖型ポリマーであるため、生分解性の制御が困難であり実用的ではない。
本発明は上述の実情に鑑みてなされたものであり、例えば、癒着防止材、創傷被覆材、止血材、経皮吸収材、ドラックデリバリーシステムなどに用いられ、制御された生分解性を有するコーム型ポリマーを含有する生体関連物質の非特異吸着防止剤を提供する。 The present invention has been made in view of the above-described circumstances. For example, a comb having controlled biodegradability that is used in an adhesion prevention material, a wound dressing material, a hemostatic material, a transdermal absorption material, a drug delivery system, and the like. Provided is a nonspecific adsorption inhibitor for biologically relevant substances containing a type polymer.
本発明者らは、この課題を解決するために、特定の組成のコーム型ポリマーが生体への影響が少なく、優れた生分解性を有することを見いだし、本発明を完成した。 In order to solve this problem, the present inventors have found that a comb-type polymer having a specific composition has little influence on a living body and has excellent biodegradability, and completed the present invention.
本発明の一態様のコーム型ポリマーを含有する生体関連物質の非特異吸着防止剤は、生分解性部位を有する主鎖と、低非特異吸着性部位を有する側鎖とを有する。 The non-specific adsorption inhibitor for a biological substance containing a comb-type polymer of one embodiment of the present invention has a main chain having a biodegradable site and a side chain having a low non-specific adsorptive site.
上記コーム型ポリマーにおいて、前記生分解性部位は、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリビニルアルコール、および多糖類から選ばれる少なくとも１種を含むことができる。この場合、前記ポリエステル類は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンサクシネート、ポリアルキレンアジペート、およびポリアルキレンテレフタレートから選ばれる少なくとも１種であることができる。また、この場合、前記多糖類は、キチン、キトサン、およびセルロースから選ばれる少なくとも１種であることができる。 In the comb-type polymer, the biodegradable portion may include at least one selected from polyesters, polyamides, polyvinyl alcohol, and polysaccharides. In this case, the polyester may be at least one selected from polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone, polyalkylene succinate, polyalkylene adipate, and polyalkylene terephthalate. In this case, the polysaccharide may be at least one selected from chitin, chitosan, and cellulose.
上記コーム型ポリマーにおいて、前記低非特異吸着性部位は、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリエーテル類、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリロイルホスホコリン、ポリビニルピロリドン、および多糖類から選ばれる少なくとも１種を含むことができる。 In the comb-type polymer, the low non-specific adsorptive site includes at least one selected from poly (meth) acrylic acid, polyethers, polyethylene oxide, polymethacryloylphosphocholine, polyvinylpyrrolidone, and polysaccharides. it can.
上記コーム型ポリマーにおいて、前記生分解性部位の数平均分子量が１，０００〜５００，０００であることができる。 In the comb-type polymer, the biodegradable portion may have a number average molecular weight of 1,000 to 500,000.
上記コーム型ポリマーにおいて、前記低非特異吸着性部位の数平均分子量が１，０００〜１００，０００であることができる。 In the comb-type polymer, the number-average molecular weight of the low non-specific adsorptive site may be 1,000 to 100,000.
上記コーム型ポリマーは、上記生分解性部位を有する主鎖および上記低非特異吸着性部位を有する側鎖を含むことにより、非特異吸着性が少なく、制御された生分解性を併せ持つため、生体適合ポリマーとして使用することができる。したがって、例えば、上記コーム型ポリマーは生体適合ポリマーとして、創傷被覆材、癒着防止材、経皮吸収材、止血材、ドラッグデリバリーシステムなどの医療・医薬用途に使用することができる。 The comb-type polymer includes a main chain having the biodegradable site and a side chain having the low non-specific adsorptive site, thereby having less non-specific adsorptivity and controlled biodegradability. It can be used as a compatible polymer. Therefore, for example, the above comb-type polymer can be used as a biocompatible polymer for medical / pharmaceutical applications such as a wound dressing, an adhesion preventing material, a transdermal absorption material, a hemostatic material, and a drug delivery system.
以下、本発明の一実施形態に係る非特異吸着防止剤について、具体的に説明する。 Hereinafter, the non-specific adsorption inhibitor according to one embodiment of the present invention will be specifically described.
１．非特異吸着防止剤
本発明の非特異吸着防止剤は、制御された生分解性と生体関連物質に対する低非特異吸着性を示すコーム型ポリマーを含有し、該コーム型ポリマーは生分解性部位を有する主鎖と低非特異吸着性部位を有する側鎖とを有する。このようなコーム型ポリマーは例えば、特定の組成及び分子量を有する生分解性ポリマーに、低非特異性部位を形成するためのモノマーを重合もしくは結合させることにより製造できる。使用する生分解性ポリマーの組成および分子量を調整することにより、主鎖の分解速度が制御された非特異吸着防止剤を得ることができる。なお、本発明において、生体関連物質とは脂質、タンパク質、糖類、または核酸類をいう。
1. Non-specific adsorption inhibitor The non-specific adsorption inhibitor of the present invention contains a comb-type polymer exhibiting controlled biodegradability and low non-specific adsorption property to biological materials, and the comb-type polymer has a biodegradable site. And a side chain having a low nonspecific adsorption site. Such a comb-type polymer can be produced, for example, by polymerizing or bonding a monomer for forming a low nonspecific site to a biodegradable polymer having a specific composition and molecular weight. By adjusting the composition and molecular weight of the biodegradable polymer used, a nonspecific adsorption inhibitor having a controlled degradation rate of the main chain can be obtained. In the present invention, the biological substance means a lipid, protein, saccharide, or nucleic acid.
１．１．コーム型ポリマーの構成
コーム型ポリマーは、生分解性部位を有する主鎖と、主鎖より短い低非特異吸着性部位を有する側鎖とを有するコポリマーである。この生分解性主鎖は、所望の適用に依存して、疎水性であってもよいし、または親水性であってもよい。このコーム型ポリマー全体は、鎖のもつれによりポリマーに対して良好な機構的特性を与えるように、溶融状態において十分に高い分子量を有している。従って、このコーム型ポリマー全体の数平均分子量は、１，０００〜６００，０００の範囲であり、より好ましくは２０，０００〜４００，０００の範囲であり、およびさらにより好ましくは１００，０００〜３００，０００の範囲である。本発明において、数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
1.1. Composition of comb type polymer The comb type polymer is a copolymer having a main chain having a biodegradable site and a side chain having a low non-specific adsorption site shorter than the main chain. This biodegradable backbone may be hydrophobic or hydrophilic depending on the desired application. The entire comb-type polymer has a sufficiently high molecular weight in the molten state so as to give the polymer good mechanical properties due to chain entanglement. Accordingly, the number average molecular weight of the entire comb-type polymer is in the range of 1,000 to 600,000, more preferably in the range of 20,000 to 400,000, and even more preferably 100,000 to 300. , 000. In the present invention, the number average molecular weight refers to a molecular weight in terms of polystyrene measured by gel permeation chromatography.
１．２．コーム型ポリマーの製造方法
このコーム型ポリマーは例えば、あらかじめ重合された低非特異吸着ポリマーを生分解性ポリマーにグラフトすることによって調製され得る。あるいは、生分解性ポリマーの存在下で、低非特異吸着性を示すモノマーおよび当該低非特異吸着性を示すモノマーと共重合可能なモノマーを共重合することによって、コーム型ポリマーを調製してもよい。ここで、得られるコーム型ポリマーにおいて、生分解性ポリマーが生分解性部位となり、低非特異吸着ポリマーが低非特異吸着部位となる。
1.2. Method for Producing Comb Type Polymer This comb type polymer can be prepared, for example, by grafting a pre-polymerized low non-specific adsorption polymer onto a biodegradable polymer. Alternatively, in the presence of a biodegradable polymer, a comb-type polymer may be prepared by copolymerizing a monomer exhibiting low nonspecific adsorption and a monomer copolymerizable with the monomer exhibiting low nonspecific adsorption. Good. Here, in the comb type polymer obtained, a biodegradable polymer becomes a biodegradable site, and a low non-specific adsorption polymer becomes a low non-specific adsorption site.
コーム型ポリマーの製造方法には特別の制限はなく、例えば、ラジカル重合、イオン重合、光重合等の公知の方法を用いることができる。また、コーム型ポリマーを製造する際の温度や反応時間は、生分解性ポリマー、低非特異吸着ポリマー、および使用するモノマーの種類に応じて適宜設定することができる。 There is no special restriction | limiting in the manufacturing method of a comb-type polymer, For example, well-known methods, such as radical polymerization, ionic polymerization, and photopolymerization, can be used. In addition, the temperature and reaction time for producing the comb-type polymer can be appropriately set according to the type of biodegradable polymer, low non-specific adsorption polymer, and monomer used.
２．生分解性部位
生分解性部位は例えば、ポリエステル類、ポリアミド類、および多糖類から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
2. Biodegradable site The biodegradable site is preferably at least one selected from, for example, polyesters, polyamides, and polysaccharides.
生分解性部位の数平均分子量は、１，０００〜５００，０００の範囲であり、より好ましくは１０，０００〜４００，０００の範囲であり、およびさらにより好ましくは３０，０００〜３００，０００の範囲である。 The number average molecular weight of the biodegradable moiety is in the range of 1,000 to 500,000, more preferably in the range of 10,000 to 400,000, and even more preferably in the range of 30,000 to 300,000. It is a range.
生分解性部位を形成するための生分解性ポリマーは、天然由来のポリマーであってもよいし、または重合されたホモポリマーまたはコポリマーであってもよい。この生分解性ポリマーは、天然物の精製、抽出による調製、生分解性を示すモノマーの単独重合、もしくは生分解性モノマーと当該生分解性を示すモノマーと共重合可能なモノマーを共重合することによって調製され得る。 The biodegradable polymer for forming the biodegradable site may be a naturally derived polymer or may be a polymerized homopolymer or copolymer. This biodegradable polymer is prepared by purification of natural products, preparation by extraction, homopolymerization of a monomer exhibiting biodegradability, or copolymerization of a biodegradable monomer and a monomer copolymerizable with the biodegradable monomer. Can be prepared.
２．１．生分解性部位の構成
２．１．１．ポリエステル類
ポリエステル類としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンサクシネート、ポリアルキレンアジペート、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。上記ポリエステル類は、ホモポリマー、２種類以上のコポリマーであってもよい。
2.1. Configuration of biodegradable site 2.1.1. Polyesters Examples of polyesters include polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone, polyalkylene succinate, polyalkylene adipate, polyalkylene terephthalate, and polyvinyl alcohol. The polyesters may be homopolymers or two or more types of copolymers.
２．１．２．ポリアミド類
ポリアミド類としては、例えば、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリジン酸などのホモポリマー、アルキルアジペートとアルキルテレフタレートとのコポリマーなどが挙げられる。
2.1.2. Polyamides Examples of polyamides include homopolymers such as polyaspartic acid, polyglutamic acid, and polylysine acid, and copolymers of alkyl adipate and alkyl terephthalate.
２．１．３．多糖類
多糖類としては、例えば、キチン、キトサン、セルロースなどが挙げられる。
2.1.3. Polysaccharides Examples of polysaccharides include chitin, chitosan, and cellulose.
３．低非特異吸着性ポリマー
低非特異吸着性ポリマーは例えば、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリエーテル類、多糖類であり、数平均分子量は、１，０００〜１００，０００の範囲であり、より好ましくは２，０００〜５０，０００の範囲であり、およびさらにより好ましくは５，０００〜３０，０００の範囲である。低非特異吸着性ポリマーは、天然由来のポリマーであってもよいし、または重合されたホモポリマーまたはコポリマーであってもよい。この低非特異吸着性ポリマーは例えば、天然物の精製、抽出による調製、あるいは、低非特異吸着性を示すモノマーの単独重合、もしくは低非特異吸着性モノマーと当該低非特異吸着性を示すモノマーと共重合可能なモノマーを共重合することによって調製される。
3. Low nonspecific adsorption polymer The low nonspecific adsorption polymer is, for example, poly (meth) acrylic acid, polyethers, polysaccharides, and the number average molecular weight is in the range of 1,000 to 100,000, more preferably. Is in the range of 2,000 to 50,000, and even more preferably in the range of 5,000 to 30,000. The low non-specific adsorptive polymer may be a naturally derived polymer, or may be a polymerized homopolymer or copolymer. This low non-specific adsorption polymer is, for example, natural product purification, extraction, or homopolymerization of a monomer exhibiting low non-specific adsorption, or a low non-specific adsorption monomer and a monomer exhibiting such low non-specific adsorption. It is prepared by copolymerizing a monomer copolymerizable with.
３．１．低非特異吸着性ポリマーの構成
３．１．１．ポリ（メタ）アクリル酸類
ポリ（メタ）アクリル酸類は、１種類または２種以上の（メタ）アクリル酸類モノマーの重合により得ることができる。（メタ）アクリル酸類モノマーとしては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ノルマルプロピルアクリルアミド、アクリロイルモルホリン、メタクリロイルホスホコリン、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ビニルメチルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミドなどの置換または非置換のアクリルアミド類；ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリレート類；酢酸ビニル、グリシジル（メタ）アクリレート、アリルグリシジルエーテルなど重合後に加水分解することにより水溶性ポリマーとなるモノマー；Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ―ビニルピロリドン、アリルアルコールなどが挙げられる。
3.1. Composition of low nonspecific adsorption polymer 3.1.1. Poly (meth) acrylic acids Poly (meth) acrylic acids can be obtained by polymerization of one or more (meth) acrylic acid monomers. Examples of (meth) acrylic acid monomers include N, N-diethylacrylamide, N-isopropylacrylamide, N-normalpropylacrylamide, acryloylmorpholine, methacryloylphosphocholine, dimethylaminoethyl methacrylate, vinyl methyl ether, acrylamide, and N, N. -Substituted or unsubstituted acrylamides such as dimethylacrylamide and N-hydroxyethylacrylamide; (meth) such as hydroxyethyl acrylate, polyethylene glycol mono (meth) acrylate, polyethylene glycol monomethyl ether (meth) acrylate, glycerol (meth) acrylate, etc. Acrylates such as vinyl acetate, glycidyl (meth) acrylate, and allyl glycidyl ether Monomers comprising a water-soluble polymer by solution; N- vinylacetamide, N- vinylpyrrolidone, allyl alcohol, and the like.
さらに、上記モノマーにその他のモノマーを共重合することができる。その他のモノマーとしては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、無類マレイン酸、クロトン酸などのカルボキシル基を有するアニオン性モノマー；スチレンスルホン酸、イソプレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸などのスルホン基を有するアニオン性モノマー；アリルアミン、アミノスチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドのメチルクロライド４級塩などの１級〜４級アミノ基を有するカチオン性モノマー；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸イソボニル、（メタ）アクリル酸ベンジル、スチレンなどの疎水性モノマーなどが挙げられる。 Furthermore, other monomers can be copolymerized with the above monomers. Other monomers include, for example, anionic monomers having a carboxyl group such as acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic anhydride, and crotonic acid; styrene sulfonic acid, isoprene sulfonic acid, 2-acrylamido-2-methylpropane sulfone Anionic monomers having a sulfone group such as an acid; having primary to quaternary amino groups such as allylamine, aminostyrene, N, N-dimethylaminopropylacrylamide, and methyl chloride quaternary salt of N, N-dimethylaminopropylacrylamide. Cationic monomer; methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, cyclohexyl (meth) acrylate, (meth) acrylic Acid iso Cycloalkenyl, benzyl (meth) acrylate, etc. hydrophobic monomers such as styrene.
３．１．２．ポリエーテル類
ポリエーテル類としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
3.1.2. Polyethers Examples of polyethers include polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene oxide, and polyvinyl pyrrolidone.
３．１．３．多糖類
多糖類としては、例えば、グリコゲン、セルロース、イヌリン、マンナンなどのホモ多糖類、グルコマンナンなどのヘテロ多糖類、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ヘパリンなどのムコ多糖類などが挙げられる。
3.1.3. Examples of polysaccharides include homopolysaccharides such as glycogen, cellulose, inulin and mannan, heteropolysaccharides such as glucomannan, mucopolysaccharides such as hyaluronic acid, chondroitin and heparin.
４．コーム型ポリマーの用途
４．１．医療・医薬適用
コーム型ポリマーは例えば、創傷治癒での適用における縫合糸や手術後の癒着防止のための癒着防止材、創傷および火傷に対する創傷被覆材、一時的止血材用フィルムまたはファブリック、ならびにドラックデリバリーシステム用ビヒクルおよびカプセルに使用できる。
4). 4. Use of comb type polymer 4.1. Medical / Pharmaceutical Applications Comb-type polymers include, for example, sutures in wound healing applications and anti-adhesives for post-surgical adhesions, wound dressings for wounds and burns, films or fabrics for temporary hemostats, and drag Can be used in vehicles and capsules for delivery systems.
コーム型ポリマーは、癒着防止材、創傷被覆材において生体適合性に優れ、浸出液の吸収性、癒着防止性や創傷部保護性を有し、癒着防止や創傷治癒に適した湿潤環境を維持することができる。 Comb type polymer is excellent in biocompatibility in anti-adhesion materials and wound dressings, has exudate absorption, adhesion prevention, and wound protection, and maintains a moist environment suitable for adhesion prevention and wound healing. Can do.
４．２．ドラックデリバリーシステム
コーム型ポリマーはまた、ドラックデリバリーとしての使用のためにマトリックスに使用できる。コーム型ポリマーで被覆された生分解性ラテックスは、治療剤、予防剤または診断剤の標的化送達のために使用され得る。例えば、コーム型ポリマーまたはコーム型ポリマー混合物から構成される低非特異吸着表面を有するナノ粒子が調製され得る。このようなナノ粒子をカプセル化することにより、長期ドラックデリバリー片が調製され得る。このカプセル化ナノ粒子は、完全にもしくは部分的に調節される量で所望の薬剤成分を表面から分泌することができる。
4.2. Drug delivery system Comb-type polymers can also be used in the matrix for use as drug delivery. Biodegradable latex coated with comb-type polymers can be used for targeted delivery of therapeutic, prophylactic or diagnostic agents. For example, nanoparticles having a low non-specific adsorption surface composed of a comb-type polymer or a comb-type polymer mixture can be prepared. By encapsulating such nanoparticles, long-term drug delivery pieces can be prepared. The encapsulated nanoparticles can secrete the desired drug component from the surface in a fully or partially regulated amount.
ドラックデリバリーにおける使用について、治療剤または予防剤（例えば、アミノ酸、生理活性ペプチドもしくはタンパク質、炭水化物、糖または多糖類、核酸またはポリ核酸、合成有機化合物または金属）は、当該分野において利用可能な方法を用いてコーム型ポリマーの低非特異吸着性側鎖の末端基を介して接着され得る。 For use in drug delivery, therapeutic or prophylactic agents (eg, amino acids, bioactive peptides or proteins, carbohydrates, sugars or polysaccharides, nucleic acids or polynucleic acids, synthetic organic compounds or metals) are available using methods available in the art. Can be used to attach via end groups of the low non-specific adsorptive side chains of comb-type polymers.
コーム型ポリマーは、組込まれた薬剤のレベルを増加させ得る。安定性がより高い薬剤は、共有結合的にまたはイオン結合的にコーム型ポリマーに接着され得る。コーム型ポリマーは、特定の結合部分（例えば抗体）に結合し得る。薬剤を含有するコーム型ポリマーのマトリックスは、経口または非経口にて動物に投与され、薬剤が必要とされる部位に動物にインビボで薬剤を送達し得る。 Comb-type polymers can increase the level of incorporated drug. More stable agents can be covalently or ionically attached to the comb polymer. Comb-type polymers can bind to specific binding moieties (eg, antibodies). A comb-type polymer matrix containing a drug can be administered to an animal orally or parenterally and deliver the drug in vivo to the animal where the drug is needed.
５．実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
5. Examples Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
５．１．実施例１（ポリ乳酸-g-ＰＥＧ）
５．１．１．生分解性ポリマーの製造
１０Ｌの攪拌機を備えた円筒型ステンレス製重合容器に、Ｌ−ラクタイド３８０ｇ、イソクエン酸２０ｇ、オクタン酸第一スズ０．０４ｇ、およびラウリルアルコール０．１２ｇを仕込み、真空で２時間脱気した。窒素ガスで置換した後、２００℃／１０ｍｍＨｇで２時間加熱攪拌した。反応終了後、下部取り出し口からポリ乳酸の溶融物を抜き出し、空冷し、ペレタイザーにてカットした。得られたポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマーは、収量３４０ｇ、収率８５％、数平均分子量（Ｍｎ）３２０，０００であった。得られたポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマーを水洗、洗浄した後の全酸価は、８ｍｇＫＯＨ／ｇであった。得られたポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマー３００ｇをクロロホルムに溶解させた後、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド２０ｇと室温で２時間反応させてポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマーのカルボキシル基を活性エステル化し、得られた反応物を精製し、ベンジルアミン２０ｇを仕込み室温で１時間反応させ、アミノ化ポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマーを得た。得られたアミノ化ポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマーは、収量３２５ｇであった。
5.1. Example 1 (polylactic acid-g-PEG)
5.1.1. Production of biodegradable polymer A cylindrical stainless steel polymerization vessel equipped with a 10-liter stirrer was charged with 380 g of L-lactide, 20 g of isocitric acid, 0.04 g of stannous octoate, and 0.12 g of lauryl alcohol. Degassed for hours. After replacing with nitrogen gas, the mixture was heated and stirred at 200 ° C./10 mmHg for 2 hours. After completion of the reaction, the polylactic acid melt was extracted from the lower outlet, air-cooled, and cut with a pelletizer. The obtained polylactic acid-isocitrate copolymer had a yield of 340 g, a yield of 85%, and a number average molecular weight (Mn) of 320,000. The resulting polylactic acid-isocitric acid copolymer was washed with water, and the total acid value after washing was 8 mgKOH / g. 300 g of the obtained polylactic acid-isocitric acid copolymer was dissolved in chloroform, and then reacted with 20 g of N-hydroxysuccinimide at room temperature for 2 hours to convert the carboxyl group of the polylactic acid-isocitrate copolymer to active ester. The obtained reaction product was purified, and 20 g of benzylamine was charged and reacted at room temperature for 1 hour to obtain an aminated polylactic acid-isocitrate copolymer. The yield of the aminated polylactic acid-isocitrate copolymer obtained was 325 g.
５．１．２．低非特異吸着性ポリマーの製造
１５Ｌの攪拌機を備えた円筒型ステンレス製重合容器にジエチレングリコール５３０ｇを仕込み、水酸化カリウム２ｇを加えて溶解させた。窒素置換を行った後、１３５±５℃でエチレンオキシド１４７０ｇを圧入し、付加反応を行った。反応終了後、更に１時間熟成を行い、粗製ポリエチレングリコールを得た。その後、１１０℃まで冷却し、６．７ｋＰａに真空度が達した後１８０分間、エチレンオキシド除去工程を行った。次いで、窒素バブリングを行いながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、８５％リン酸を１．２ｇ加え、４０±５℃で１時間攪拌して中和を行った。更に、４０±５℃で窒素バブリングを行いながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、キョーワード７００（協和化学工業（株）製）、１２ｇを加え１時間攪拌した後、加圧濾過を行った。得られた低非特異吸着性ポリマー（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））は、収量１９３０ｇ、数平均分子量（Ｍｎ）６，０００であった。
5.1.2. Production of Low Nonspecific Adsorbing Polymer A cylindrical stainless steel polymerization vessel equipped with a 15-liter stirrer was charged with 530 g of diethylene glycol and dissolved by adding 2 g of potassium hydroxide. After nitrogen substitution, 1470 g of ethylene oxide was injected at 135 ± 5 ° C. to carry out an addition reaction. After completion of the reaction, the mixture was further aged for 1 hour to obtain crude polyethylene glycol. Then, it cooled to 110 degreeC, and after the degree of vacuum reached to 6.7 kPa, the ethylene oxide removal process was performed for 180 minutes. Next, while carrying out nitrogen bubbling (oxygen concentration in the system: 0.07%), 1.2 g of 85% phosphoric acid was added and neutralized by stirring at 40 ± 5 ° C. for 1 hour. Furthermore, while nitrogen bubbling was performed at 40 ± 5 ° C. (oxygen concentration in the system: 0.07%), Kyoward 700 (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), 12 g was added and stirred for 1 hour, followed by pressure filtration Went. The obtained low nonspecific adsorption polymer (polyethylene glycol (PEG)) had a yield of 1930 g and a number average molecular weight (Mn) of 6,000.
５．１．３．コーム型ポリマーの製造
１０Ｌの攪拌機を備えた円筒型ステンレス製重合容器に、クロロホルム５，０００ｇおよびアミノ化ポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマー３００ｇを投入し溶解した。更にあらかじめ蒸留水２，０００ｇに溶解したポリエチレングリコール６００ｇを仕込んだ。窒素置換を行った後攪拌し、テトラブチルアンモニウムクロライド５ｇを投入し、重合容器を４０±５℃で２時間攪拌を行った。反応終了後、多量の蒸留水中に反応液に投入し反応を停止した。析出した型ポリマーを蒸留水にて水洗し、ポリ乳酸-g-ＰＥＧを得た。得られたポリ乳酸-g-ＰＥＧは、収量７２０ｇ、数平均分子量（Ｍｎ）３２０，０００、グラフト効率９８％であった。
5.1.3. Manufacture of comb type polymer In a cylindrical stainless steel polymerization vessel equipped with a 10 L stirrer, 5,000 g of chloroform and 300 g of aminated polylactic acid-isocitrate copolymer were charged and dissolved. Further, 600 g of polyethylene glycol previously dissolved in 2,000 g of distilled water was charged. After carrying out nitrogen substitution, the mixture was stirred, 5 g of tetrabutylammonium chloride was added, and the polymerization vessel was stirred at 40 ± 5 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into a large amount of distilled water to stop the reaction. The precipitated type polymer was washed with distilled water to obtain polylactic acid-g-PEG. The obtained polylactic acid-g-PEG had a yield of 720 g, a number average molecular weight (Mn) of 320,000, and a graft efficiency of 98%.
５．１．４．評価用サンプル作成
ポリ乳酸-g-ＰＥＧ １０重量部を蒸留水１００重量部に溶解することにより、ポリマー溶液を得た。これを３ｃｍ角のガラス板にスピンコーターを用いて、３００ｒｐｍで５秒間、続いて１０００ｒｐｍで２０秒間回転塗布した後、１５０℃で１０分間加熱することにより、塗膜が形成された評価用サンプルを得た。得られた塗膜にはごみ等の異物の付着はみられなかった。また、得られた塗膜を爪でこすったが塗膜剥がれ等の外観変化はなく、強靭な塗膜であった。さらに、このサンプルを２５℃の純水中に１０時間浸漬したが、膜の剥離や膨潤等の変化はなかった。
5.1.4. Preparation of sample for evaluation 10 parts by weight of polylactic acid-g-PEG was dissolved in 100 parts by weight of distilled water to obtain a polymer solution. This was spin-coated on a 3 cm square glass plate at 300 rpm for 5 seconds, then at 1000 rpm for 20 seconds, and then heated at 150 ° C. for 10 minutes to give an evaluation sample on which a coating film was formed. Obtained. The obtained coating film did not show foreign substances such as dust. Moreover, although the obtained coating film was rubbed with a nail, there was no appearance change, such as coating film peeling, and it was a tough coating film. Furthermore, this sample was immersed in pure water at 25 ° C. for 10 hours, but there was no change such as film peeling or swelling.
５．１．５．タンパク質非特異吸着性の評価
評価用サンプルの塗布面を向かい合わせにし、間にシリコンゴム製Ｏリング（内径２５ｍｍ，太さ３．５ｍｍ）を挟んで外側から２箇所クリップで留めることより、体積約６００μＬ、サンプル面積約４．９ｃｍ２の密閉空間を有するサンプルキットを作成した。次に、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）をリン酸緩衝溶液に１重量％となるように溶解させ、０．２２ミクロンフィルタを用いてろ過することにより、ＢＳＡ溶液を得た。次いで、２７ゲージの注射針２本をサンプルキットのＯリングを貫通させて、一方を空気穴とし、他方に１ｃｃの注射器を接続してＢＳＡ溶液を６００μＬ注入した。常温で２時間放置した後、注射器でＢＳＡ溶液を抜き取り、クリップを外してサンプルキットを解体した。解体後の評価用サンプルウェハを１枚ごとに、洗浄液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．４／０．００５％ Ｔｗｅｅｎ２０）を１ｍＬずつピペットで滴下しては流し、これを５回繰り返すことで洗浄を行った。
5.1.5. Evaluation of non-specific protein adsorption The volume of the sample to be applied is approximately 2 volumes by facing the application surface of the sample for evaluation and sandwiching a silicone rubber O-ring (inner diameter: 25 mm, thickness: 3.5 mm) with two clips from the outside. A sample kit having a sealed space of 600 μL and a sample area of about 4.9 cm 2 was prepared. Next, BSA (bovine serum albumin) was dissolved in a phosphate buffer solution to 1% by weight and filtered using a 0.22 micron filter to obtain a BSA solution. Next, two 27-gauge injection needles were passed through the O-ring of the sample kit, one was used as an air hole, and the other was connected to a 1 cc syringe, and 600 μL of BSA solution was injected. After leaving at room temperature for 2 hours, the BSA solution was extracted with a syringe, the clip was removed, and the sample kit was disassembled. Pipette 1 mL of the cleaning solution (10 mM HEPES pH = 7.4 / 0.005% Tween 20) into each sample wafer for evaluation after disassembly, and wash by repeating this 5 times. It was.
次に、スピンコーターで回転乾燥させることにより、評価用サンプルウェハ２枚を乾燥させ、その後再度向かい合わせにし、新しいシリコンゴム製Ｏリングを間に挟んで外側から２箇所クリップで留めることによりサンプルキットを作成した。２７ゲージの注射針２本をサンプルキットのＯリングを貫通させて、一方を空気穴とし、他方に１ｃｃの注射器を接続して剥離液（２％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液）を６００μＬ注入した。常温で１０分静置した後、シリンジで全量抜き取った。Ｌａｅｍｎｉサンプルバッファー（バイオラッド社製）１ｍＬにジチオスレイトール８１ｍｇを溶解させた溶液を調製して、この溶液１００μＬと、先に抜き取った剥離液１００μＬとを混合し、９９℃で２分間加熱して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）用サンプルとした。ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行なった後、銀染色を行い、ＢＳＡの特徴的なバンドである約６６ｋＤａ近辺のピーク幅と濃さをデンシトメーターＧＳ−８００（バイオラッド社製）で測定し、同一のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで他のレーンに流した既知の濃度のＢＳＡを標準として、本サンプルのタンパク質吸着量を求めた。本サンプルのタンパク質吸着量は、７．３μｇ／ｃｍ２であった。 Next, two sample wafers for evaluation are dried by spin-drying with a spin coater, and then faced again, and a new silicon rubber O-ring is sandwiched between the two, and the sample kit is clamped from the outside with two clips. It was created. Two 27-gauge injection needles were passed through the O-ring of the sample kit, one was used as an air hole, and the other was connected with a 1 cc syringe, and 600 μL of a stripping solution (2% sodium dodecyl sulfate aqueous solution) was injected. After standing at room temperature for 10 minutes, the whole amount was extracted with a syringe. A solution in which 81 mg of dithiothreitol was dissolved in 1 mL of Laemni sample buffer (Bio-Rad) was prepared, 100 μL of this solution was mixed with 100 μL of the stripping solution previously extracted, and heated at 99 ° C. for 2 minutes. Sample for SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis). After SDS-PAGE, silver staining is performed, and the peak width and density around 66 kDa, which is a characteristic band of BSA, are measured with a densitometer GS-800 (manufactured by Bio-Rad). -The amount of protein adsorbed in this sample was determined using BSA having a known concentration flowing in the other lanes as a standard. The protein adsorption amount of this sample was 7.3 μg / cm 2 .
５．１．６．生分解性の評価
無機培地液３００ｍｌに馴養汚泥（下水処理場より入手した汚泥とポリビニルアルコール水溶液中で１ヵ月間馴養した汚泥を１：１で混合したもの）を３０ｍｇにガラス基板から剥離した評価用サンプルを加え、クーロメーター（大倉電気ＯＭ３００１Ａ型）を用い、２５℃で２８日間培養し、生分解に消費された酸素量を測定することにより、本サンプルの生分解率を求めた。本サンプルの生分解率は、９８％であった。
5.1.6. Evaluation of biodegradability Evaluation of exfoliating 30ml of acclimatized sludge (sludge obtained from sewage treatment plant and sludge acclimatized for 1 month in polyvinyl alcohol aqueous solution 1: 1) from glass substrate to 300ml of inorganic medium solution The biodegradation rate of this sample was determined by adding a sample for use and culturing at 25 ° C. for 28 days using a coulometer (Okura Electric OM3001A type) and measuring the amount of oxygen consumed for biodegradation. The biodegradation rate of this sample was 98%.
５．２．実施例２（ポリ乳酸-g-ＭＰＣ（ポリメタクリロイルホスホコリン））
５．２．１．生分解性ポリマーの製造
実施例１のポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマーを使用した。
5.2. Example 2 (polylactic acid-g-MPC (polymethacryloylphosphocholine))
5.2.1. Production of biodegradable polymer The polylactic acid-isocitric acid copolymer of Example 1 was used.
５．２．２．低非特異吸着性ポリマーの製造
１５Ｌの攪拌機を備えた肉厚の円筒型ステンレス製重合容器にメタノール７，０００ｇおよびメタクリロイルホスホコリン５００ｇを仕込み、真空で２時間脱気した。窒素ガスで置換した後、過酸化水素２０ｇを仕込み、重合容器を８０±５℃で１時間攪拌を行った。重合容器を室温まで冷却した後、多量の蒸留水中に反応液に投入し反応を停止した。反応液をエバポレーションにより濃縮した後、真空乾燥を行い、低非特異吸着性ポリマー（両末端水酸基化ポリメタクリロイルホスホコリン）を得た。得られた両末端水酸基化ポリメタクリロイルホスホコリンは、収量４５０ｇ、数平均分子量（Ｍｎ）４，０００であった。
5.2.2. Production of Low Nonspecific Adsorbing Polymer A thick cylindrical stainless steel polymerization vessel equipped with a 15 L stirrer was charged with 7,000 g of methanol and 500 g of methacryloylphosphocholine, and degassed under vacuum for 2 hours. After replacing with nitrogen gas, 20 g of hydrogen peroxide was charged, and the polymerization vessel was stirred at 80 ± 5 ° C. for 1 hour. After the polymerization vessel was cooled to room temperature, it was poured into a large amount of distilled water to stop the reaction. The reaction solution was concentrated by evaporation and then vacuum-dried to obtain a low non-specific adsorptive polymer (both end hydroxylated polymethacryloylphosphocholine). The obtained both terminal hydroxylated polymethacryloylphosphocholine had a yield of 450 g and a number average molecular weight (Mn) of 4,000.
５．２．３．コーム型ポリマーの製造
１０Ｌの攪拌機を備えた肉厚の円筒型ステンレス製重合容器に、クロロホルム５，０００ｇおよび実施例１で得られたアミノ化ポリ乳酸−イソクエン酸共重合ポリマー３００ｇを仕込み溶解させた後、あらかじめ蒸留水２，０００ｇに溶解した水酸基化ポリメタクリロイルホスホコリン４００ｇを仕込んだ。窒素置換を行った後、テトララブチルアンモニウムクロライド５ｇを投入し、重合容器を４０±５℃で２時間攪拌を行った。反応終了後、多量の蒸留水中に反応液に投入し反応を停止した。析出した型ポリマーを蒸留水にて水洗し、ポリ乳酸-g-ＭＰＣを得た。得られたポリ乳酸-g-ＭＰＣは、収量４００ｇ、数平均分子量（Ｍｎ）３０３，０００、グラフト効率９０％であった。
5.2.3. Manufacture of comb-type polymer In a 10-liter thick cylindrical stainless steel polymerization vessel equipped with a stirrer, 5,000 g of chloroform and 300 g of the aminated polylactic acid-isocitrate copolymer obtained in Example 1 were charged and dissolved. Thereafter, 400 g of a hydroxylated polymethacryloylphosphocholine previously dissolved in 2,000 g of distilled water was charged. After nitrogen substitution, 5 g of tetrarabutylammonium chloride was added, and the polymerization vessel was stirred at 40 ± 5 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into a large amount of distilled water to stop the reaction. The precipitated type polymer was washed with distilled water to obtain polylactic acid-g-MPC. The obtained polylactic acid-g-MPC had a yield of 400 g, a number average molecular weight (Mn) of 303,000, and a graft efficiency of 90%.
５．２．４．評価用サンプル作成
実施例１と同様に評価用サンプルを作成した。
5.2.4. Evaluation Sample Preparation An evaluation sample was prepared in the same manner as in Example 1.
５．２．５．非特異吸着性
実施例１と同様に本サンプルのタンパク質吸着量を求めた。本サンプルのタンパク質吸着量は、１．２μｇ／ｃｍ２であった。
5.2.5. Nonspecific adsorption property The protein adsorption amount of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The protein adsorption amount of this sample was 1.2 μg / cm 2 .
５．２．６．生分解性
実施例１と同様に本サンプルの生分解率を求めた。本サンプルの生分解率は、９０％であった。
5.2.6. Biodegradability The biodegradability of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The biodegradation rate of this sample was 90%.
５．３．実施例３（キトサン-g-ポリメタクリロイルホスホコリン（ＭＰＣ））
５．３．１．生分解性ポリマー
キトサン（β−ポリ−Ｄ−グルコサミン）は、北海道曹達（株）製キトサンを使用した。キトサンの数平均分子量（Ｍｎ）は、４００，０００であった。
5.3. Example 3 (chitosan-g-polymethacryloylphosphocholine (MPC))
5.3.1. Biodegradable polymer Chitosan (β-poly-D-glucosamine) used was Chitosan manufactured by Hokkaido Soda Co., Ltd. The number average molecular weight (Mn) of chitosan was 400,000.
５．３．２．低非特異吸着ポリマーの製造
実施例２の両末端水酸基化ポリメタクリロイルホスホコリンを使用した。
5.3.2. Production of Low Nonspecific Adsorbing Polymer The both end hydroxylated polymethacryloylphosphocholine of Example 2 was used.
５．３．３．コーム型ポリマーの製造
１０Ｌの攪拌機を備えた肉厚の円筒型ステンレス製重合容器に蒸留水５，０００ｇを仕込み、ｐＨ５になるまで酢酸を添加した後、キトサン２００ｇおよび水酸基化ポリメタクリロイルホスホコリン３００ｇを仕込み溶解させた。重合容器を５０±５℃で２時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を取り出しｐＨ７になるまで水酸化ナトリウムを加えた。析出したポリマーをメタノールに溶解した後、蒸留水を加えキトサン-g-ＭＰＣを得た。得られたキトサン-g-ＭＰＣは、収量４５０ｇ、数平均分子量（Ｍｎ）４００，０００、グラフト効率９８％であった。
5.3.3. Manufacture of comb type polymer 5,000 g of distilled water was charged into a 10 L thick cylindrical stainless steel polymerization vessel equipped with a stirrer, and acetic acid was added until the pH reached 5, then 200 g of chitosan and 300 g of hydroxylated polymethacryloylphosphocholine were added. Charge and dissolve. The polymerization vessel was stirred at 50 ± 5 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was taken out and sodium hydroxide was added until the pH reached 7. After the precipitated polymer was dissolved in methanol, distilled water was added to obtain chitosan-g-MPC. The obtained chitosan-g-MPC had a yield of 450 g, a number average molecular weight (Mn) of 400,000, and a graft efficiency of 98%.
５．３．４．評価用サンプル作成
実施例１と同様に評価用サンプルを作成した。通常のキトサンは、酢酸等の酸性溶液にのみ溶解するが、本サンプルはｐＨ７の蒸留水に溶解した。
5.3.4. Evaluation Sample Preparation An evaluation sample was prepared in the same manner as in Example 1. Ordinary chitosan was dissolved only in an acidic solution such as acetic acid, but this sample was dissolved in distilled water at pH 7.
５．３．５．非特異吸着性
実施例１と同様に本サンプルのタンパク質吸着量を求めた。本サンプルのタンパク質吸着量は、０．８μｇ／ｃｍ２であった。
5.3.5. Nonspecific adsorption property The protein adsorption amount of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The protein adsorption amount of this sample was 0.8 μg / cm 2 .
５．３．６．生分解性
実施例１と同様に本サンプルの生分解率を求めた。本サンプルの生分解率は、８８％であった。
5.3.6. Biodegradability The biodegradability of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The biodegradation rate of this sample was 88%.
５．４．比較例１（ポリ乳酸）
５．４．１．ポリ乳酸
東洋紡績（株）製のＢＥ−４００（ポリ乳酸）数平均分子量（Ｍｎ）４３０，０００を使用した。
5.4. Comparative Example 1 (polylactic acid)
5.4.1. Polylactic acid BE-400 (polylactic acid) number average molecular weight (Mn) 430,000 manufactured by Toyobo Co., Ltd. was used.
５．４．２．評価用サンプル作成
実施例１と同様に評価用サンプルを作成した。
5.4.2. Evaluation Sample Preparation An evaluation sample was prepared in the same manner as in Example 1.
５．４．３．非特異吸着性
実施例１と同様に本サンプルのタンパク質吸着量を求めた。本サンプルのタンパク質吸着量は、１２２μｇ／ｃｍ２であった。
5.4.3. Nonspecific adsorption property The protein adsorption amount of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The protein adsorption amount of this sample was 122 μg / cm 2 .
５．４．４．生分解性
実施例１と同様に本サンプルの生分解率を求めた。本サンプルの生分解率は、９０％であった。
5.4.4. Biodegradability The biodegradability of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The biodegradation rate of this sample was 90%.
５．５．比較例２（キトサン）
５．５．１．キトサン
北海道曹達（株）製のキトサン（β−ポリ−Ｄ−グルコサミン）を使用した。
5.5. Comparative Example 2 (chitosan)
5.5.1. Chitosan Chitosan (β-poly-D-glucosamine) manufactured by Hokkaido Soda Co., Ltd. was used.
５．５．２．評価用サンプル作成
実施例１と同様に評価用サンプルを作成した。
5.5.2. Evaluation Sample Preparation An evaluation sample was prepared in the same manner as in Example 1.
５．５．３．非特異吸着性
実施例１と同様に本サンプルのタンパク質吸着量を求めた。本サンプルのタンパク質吸着量は、３２μｇ／ｃｍ２であった。
5.5.3. Nonspecific adsorption property The protein adsorption amount of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The protein adsorption amount of this sample was 32 μg / cm 2 .
５．５．４．生分解性
実施例１と同様に本サンプルの生分解率を求めた。本サンプルの生分解率は、５９％であった。
5.5.4. Biodegradability The biodegradability of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The biodegradation rate of this sample was 59%.
５．６．比較例３（ポリ乳酸-b-ポリメタクリロイルホスホコリン）
５．６．１．ブロックポリマーの製造
１０Ｌの攪拌機を備えた肉厚の円筒型ステンレス製重合容器に蒸留水５，０００ｇを仕込み、東洋紡績（株）製のＢＥ−４００（ポリ乳酸）数平均分子量（Ｍｎ）４３０，０００を２００ｇと実施例２に記載の両末端水酸基化ポリメタクリロイルホスホコリン４００ｇを仕込み、硫酸カリウム１２ｇを加えて溶解させた。窒素置換を行った後、重合容器を６０±５℃で２時間攪拌を行った。反応終了後、多量のメタノール中に反応液に投入し反応を停止した。析出した型ポリマーを蒸留水に再溶解した後、水酸化ナトリウムにより中和しポリ乳酸-b-ポリメタクリロイルホスホコリンを得た。得られたポリ乳酸-g-ポリメタクリロイルホスホコリンは、収量４００ｇ、数平均分子量（Ｍｎ）４３６，０００、ＤＳＣおよびＮＭＲによりブロック構造はＡ−Ｂ−Ａであった。
5.6. Comparative Example 3 (polylactic acid-b-polymethacryloylphosphocholine)
5.6.1. Production of block polymer 5,000 g of distilled water was charged into a 10 L thick cylindrical stainless steel polymerization vessel equipped with a stirrer, and BE-400 (polylactic acid) number average molecular weight (Mn) 430, manufactured by Toyobo Co., Ltd. 200 g of 000 and 400 g of both-end hydroxylated polymethacryloylphosphocholine described in Example 2 were added, and 12 g of potassium sulfate was added and dissolved. After nitrogen substitution, the polymerization vessel was stirred at 60 ± 5 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into a large amount of methanol to stop the reaction. The precipitated type polymer was redissolved in distilled water and then neutralized with sodium hydroxide to obtain polylactic acid-b-polymethacryloylphosphocholine. The obtained polylactic acid-g-polymethacryloylphosphocholine had a yield of 400 g, a number average molecular weight (Mn) of 436,000, and a block structure of ABA by DSC and NMR.
５．６．２．評価用サンプル作成
実施例１と同様に評価用サンプルを作成した。
5.6.2. Evaluation Sample Preparation An evaluation sample was prepared in the same manner as in Example 1.
５．６．３．非特異吸着性
実施例１と同様に本サンプルのタンパク質吸着量を求めた。本サンプルのタンパク質吸着量は、１５μｇ／ｃｍ２であった。
5.6.3. Nonspecific adsorption property The protein adsorption amount of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The protein adsorption amount of this sample was 15 μg / cm 2 .
５．６．４．生分解性
実施例１と同様に本サンプルの生分解率を求めた。本サンプルの生分解率は、６９％であった。
5.6.4. Biodegradability The biodegradability of this sample was determined in the same manner as in Example 1. The biodegradation rate of this sample was 69%.
表１に示す結果から、実施例１〜３のコーム型ポリマーを用いた場合、コーム型ではないポリマーを用いた場合（比較例１〜３）と比較して、タンパク質の吸着を大幅に低減することが出来、かつ生分解性を非常に高くすることが出来た。タンパク質の吸着が少ないことは、タンパク質の非特異吸着性が低いことを示している。 From the results shown in Table 1, when the comb type polymers of Examples 1 to 3 are used, protein adsorption is greatly reduced as compared to the case where a non-comb type polymer is used (Comparative Examples 1 to 3). And the biodegradability was very high. Less protein adsorption indicates low non-specific protein adsorption.
一方、比較例１においてポリ乳酸を用いた場合、本発明のコーム型ポリマーを用いた場合に比べてタンパク質の非特異吸着が多く、比較例２においてキトサンを用いた場合、タンパク質の非特異吸着が多いうえに、生分解性が劣る。比較例３に示したブロックポリマーは、タンパク質吸着性、生分解性に劣っていた。 On the other hand, when polylactic acid is used in Comparative Example 1, there is more non-specific adsorption of protein than when the comb-type polymer of the present invention is used, and when chitosan is used in Comparative Example 2, non-specific adsorption of protein occurs. In addition, the biodegradability is inferior. The block polymer shown in Comparative Example 3 was inferior in protein adsorptivity and biodegradability.
この結果より、本発明のコーム型ポリマーは、タンパク質の非特異吸着性が低く、かつ生分解性が高いことから、生体への影響が少なく、免疫応答や防御免疫を誘導することなく、生理活性物質や薬剤を体内へ送達できる生体適合ポリマーであることが理解できる。したがって、本発明のコーム型ポリマーは、創傷被覆材、癒着防止材、経皮吸収材などの医療用具、ドラッグデリバリーシステムなどの医薬用途などに好適に用いることができる。 From this result, the comb-type polymer of the present invention has low non-specific adsorption of protein and high biodegradability, so there is little influence on the living body, and physiological activity without inducing immune response or protective immunity. It can be understood that a biocompatible polymer is capable of delivering a substance or drug into the body. Therefore, the comb-type polymer of the present invention can be suitably used for medical devices such as wound dressing materials, adhesion preventing materials, transdermal absorption materials, drug delivery systems, and the like.
上記のように、本発明の特定の実施形態について詳細に説明したが、本発明の新規事項および効果から実体的に逸脱しない多くの変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。したがって、このような変形例はすべて本発明の範囲に含まれるものとする。 Although specific embodiments of the present invention have been described in detail above, it will be apparent to those skilled in the art that many variations are possible without departing from the novel features and advantages of the invention. Accordingly, all such modifications are intended to be included in the scope of the present invention.
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