JP2009185009A - Pharmaceutical orally applicable composition for treating malignant tumor in the digestive tract - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は悪性腫瘍を治療するための経口医薬組成物に係り、より詳しくはアセチルフコイダンを有効成分とする消化管悪性腫瘍治療用経口医薬組成物に関する。
消化管は口唇と肛門で外界と連通している器官で、口腔、食道、胃、腸を含み、消化管の表面は内皮に覆われる。消化管内には消化腺から消化酵素が供給され、食物を消化する。消化管の内部は体外である。消化管悪性腫瘍は、消化管に発症した悪性腫瘍である。
The present invention relates to an oral pharmaceutical composition for treating malignant tumors, and more particularly to an oral pharmaceutical composition for treating gastrointestinal malignant tumors containing acetylfucoidan as an active ingredient.
The digestive tract is an organ that communicates with the outside world through the lips and anus, including the oral cavity, esophagus, stomach, and intestine. The surface of the digestive tract is covered with endothelium. Digestive enzymes are supplied from the digestive glands into the digestive tract to digest food. The inside of the digestive tract is outside the body. A gastrointestinal malignancy is a malignant tumor that has developed in the gastrointestinal tract.
なお、本明細書に於いては、「悪性腫瘍」を単に「腫瘍」と略記することがある。例えば、慣用表現である「抗腫瘍剤」は「抗悪性腫瘍剤」を意味する。また、「悪性腫瘍」は固形癌のみを意味し、「癌」は白血病等の液体の癌を含む点で異なる言葉であるが、本明細書では固形癌についてのみを論ずるので「悪性腫瘍」と「癌」とを同義語として使用する。例えば大腸に発症した悪性腫瘍は、慣用表現に従って大腸癌と表記する。 In the present specification, “malignant tumor” may be simply abbreviated as “tumor”. For example, the conventional expression “antitumor agent” means “antimalignant tumor agent”. In addition, “malignant tumor” means only solid cancer, and “cancer” is a different term in that it includes liquid cancer such as leukemia. However, in this specification, only solid cancer is discussed, so “malignant tumor”. “Cancer” is used as a synonym. For example, a malignant tumor that has developed in the large intestine is expressed as colon cancer according to conventional expressions.
経口で摂取しても毒性がなく、消化管で分解されず、吸収もされない抗腫瘍剤を経口投与すれば、理論的には、その抗腫瘍剤は食物と共に消化管に発生した悪性腫瘍の患部に運搬され、悪性腫瘍を治療できる可能性がある。
しかし、既存の抗腫瘍剤は、一般的に抗腫瘍活性の強いものは毒性の強いものが多く、経口投与に適さないものが多い。又、消化管は、pHの変化と消化酵素と常在細菌叢とによる異物の分解作用、及び、分泌物による解毒作用と腸管活動の亢進(下痢)とによる異物排泄作用が強い。また、消化液等の分泌物や飲食物で希釈される。従って、経口投与しても、薬剤の有効成分が治療効果を示す十分な濃度では患部に到達できない。経口投与によって、実際に有意な治療効果が証明された抗腫瘍剤は報告されていない。
If an antitumor agent that is not toxic even if taken orally and is not decomposed or absorbed in the digestive tract is orally administered, theoretically, the antitumor agent is affected with the malignant tumor in the digestive tract along with food. May be able to treat malignant tumors.
However, existing antitumor agents generally have strong antitumor activity and many are highly toxic, and many are not suitable for oral administration. In addition, the digestive tract has a strong foreign substance decomposing action due to changes in pH, digestive enzymes and resident bacterial flora, and a detoxifying action due to secretions and increased intestinal activity (diarrhea). Moreover, it is diluted with secretions such as digestive juice and food and drink. Therefore, even if administered orally, the affected area cannot be reached at a sufficient concentration at which the active ingredient of the drug exhibits a therapeutic effect. There have been no reports of antitumor agents that have actually demonstrated significant therapeutic effects by oral administration.
フコイダン(fucoidan)は、コンブ、ワカメ、モズクなど褐藻類の粘質物中に多く含まれている分子量が数十万の硫酸多糖の一般名である。天然から得られる多糖類なので、原料種や採取方法によって、得られるフコイダンの種類は異なっている。フコイダンの多糖の主鎖はL−フコースがα−(1−2)結合又はα−(1−4)結合で連結され、水酸基の一部が硫酸化されているが、正確な分子構造は解明されていない。また、フコイダンはヒトの消化酵素では消化されない。 Fucoidan is a general name for a sulfated polysaccharide having a molecular weight of several hundreds of thousands, which is abundant in mucus of brown algae such as kombu, wakame and mozuku. Since it is a polysaccharide obtained from nature, the type of fucoidan obtained varies depending on the raw material species and the sampling method. The main chain of the fucoidan polysaccharide has L-fucose linked by α- (1-2) or α- (1-4) bonds, and some hydroxyl groups are sulfated. It has not been. Fucoidan is not digested by human digestive enzymes.
フコイダンは、グルクロン酸を含むU−フコイダン、硫酸化フコースだけからなるF−フコイダン、ガラクトースを含むG−フコイダンなどが知られている。また養殖オキナワモズク(Cladosiphon okamuranus TOKIDA)からは水酸基の一部がアセチル化されたアセチルフコイダンが得られる(例えば特許文献1)。
フコイダンには種々の生理活性があることが見出され、1970年代より盛んに研究されるようになった。
As the fucoidan, U-fucoidan containing glucuronic acid, F-fucoidan composed only of sulfated fucose, G-fucoidan containing galactose and the like are known. Moreover, acetyl fucoidan in which a part of the hydroxyl group is acetylated is obtained from cultured Okinawa mozuku (Cladosiphon okamuranus TOKIDA) (for example, Patent Document 1).
Fucoidan has been found to have various physiological activities and has been actively studied since the 1970s.
フコイダンに抗腫瘍作用があることが報告された。例えば、カゴメ昆布の熱水抽出物は、in vitro試験に於いて種々の悪性腫瘍細胞に対して抗腫瘍作用を示し、静脈注射によるマウスin vivo試験に於いてマウス結腸癌に対して抗腫瘍作用を示した。又、経口投与によるマウスin vivo試験に於いて、アゾキシメタンによる発癌予防作用が認められたと報告されている(例えば、特許文献2参照)。
また、アセチルフコイダンもin vitro試験に於いて抗腫瘍作用を有することが報告さている(例えば、特許文献3参照)。
Fucoidan has been reported to have antitumor activity. For example, hot water extract of Kagome kelp exhibits antitumor activity against various malignant tumor cells in in vitro test and antitumor activity against mouse colon cancer in mouse in vivo test by intravenous injection. showed that. In addition, it has been reported that a carcinogenesis-preventing action by azoxymethane was observed in a mouse in vivo test by oral administration (for example, see Patent Document 2).
Acetylfucoidan has also been reported to have antitumor activity in in vitro tests (see, for example, Patent Document 3).
フコイダンの活性に関しては、分子量の小さいフコイダンの方が抗腫瘍活性が強いことが示されている。例えば、フコイダンを有機酸を酸触媒として用いた緩和の条件で加水分解し得た分子量>3000〜5000の画分は、静脈注射によるマウスin vivo試験に於いてB16メラノーマ細胞に対する癌転移抑制作用を示すことが報告されている(例えば、特許文献4参照)。 Regarding the activity of fucoidan, it has been shown that fucoidan having a lower molecular weight has stronger antitumor activity. For example, a fraction with a molecular weight of> 3000 to 5,000 that can be hydrolyzed under mild conditions using an organic acid as an acid catalyst for fucoidan has an effect of inhibiting cancer metastasis against B16 melanoma cells in a mouse in vivo test by intravenous injection. It is reported to show (for example, refer patent document 4).
また、オキナワモズクから得られるフコイダンを、酸触媒を用いて条件で加水分解し得た部分分解物に免疫機能調節作用があることが示された(例えば、特許文献5参照)。
フコイダンを加水分解する酵素によって得た部分分解生成物の構造を決定し、それらの部分分解物のうちのいくつかがin vitro試験に於いて種々の悪性腫瘍細胞に対して抗腫瘍作用を示すことが示された(例えば、特許文献6参照)。
Moreover, it was shown that the partial degradation product obtained by hydrolyzing fucoidan obtained from Okinawa Mozuku under conditions using an acid catalyst has an immune function regulating action (see, for example, Patent Document 5).
Determine the structure of partial degradation products obtained by the enzyme that hydrolyzes fucoidan, and some of these partial degradation products exhibit antitumor activity against various malignant tumor cells in in vitro tests (For example, refer to Patent Document 6).
しかし、前記したB16メラノーマ細胞に対する癌転移抑制作用やアゾキシメタンによる発癌予防作用は、腫瘍細胞の正常細胞への接着プロセスあるいは発癌物質による正常細胞の前癌病変のプロセスに対する細胞の癌化予防作用であって、発症した悪性腫瘍細胞に直接作用して生育を阻害する抗腫瘍作用ではない。
経口投与によって抗腫瘍作用を示すフコイダン誘導体は報告されていない。
経口投与した場合に、投与した製剤から薬剤を消化管の所望の部位で放出される方法は公知である(たとえば、特許文献7参照)。
However, the cancer metastasis-suppressing action and the azoxymethane-preventing action on B16 melanoma cells described above are the cancer-preventing action of cells on the process of adhesion of tumor cells to normal cells or the process of precancerous lesions of normal cells by carcinogens. Thus, it is not an antitumor effect that directly acts on the developed malignant tumor cells to inhibit growth.
No fucoidan derivative has been reported that exhibits antitumor activity by oral administration.
A method of releasing a drug from an administered preparation at a desired site in the digestive tract when orally administered is known (see, for example, Patent Document 7).
フコイダンとアセチルフコイダンと、或いはその部分分解物は糖類であり、経口投与しても体内に吸収されない。従って、静脈注射で体内に投与して示された治療効果を、経口投与で再現することは期待できない。
糖類は体内ではアレルゲンとして作用するので、フコイダンとアセチルフコイダンと、或いはその部分分解物を静脈投与した場合は重大なアレルギー反応が起こる可能性がある。
Fucoidan and acetyl fucoidan, or a partially decomposed product thereof are saccharides, and are not absorbed into the body even if administered orally. Therefore, it cannot be expected that the therapeutic effect shown by intravenous administration into the body is reproduced by oral administration.
Since saccharides act as allergens in the body, serious allergic reactions can occur when intravenously administered fucoidan and acetylfucoidan or their partial degradation products.
フコイダンまたはアセチルフコイダンは食品であり、経口で投与しても毒性がないことが特徴である。フコイダンまたはアセチルフコイダンを抗腫瘍剤として使用する場合は、経口投与によらなければ、フコイダンまたはアセチルフコイダンの特徴を生かすことができない。
本発明の目的は、経口投与によって消化管に発症した悪性腫瘍を治療する医薬組成物を提供することにある。
Fucoidan or acetylfucoidan is a food and is characterized by no toxicity when administered orally. When fucoidan or acetylfucoidan is used as an antitumor agent, the characteristics of fucoidan or acetylfucoidan cannot be utilized without oral administration.
The objective of this invention is providing the pharmaceutical composition which treats the malignant tumor which developed in the digestive tract by oral administration.
かかる課題を解決するために、本発明者らはマウス大腸癌由来細胞cell lineであるColon 26細胞を腸内に移植して大腸癌を発症させたマウスを用いて、経口投与によって悪性腫瘍に対して治療効果を有する物質の検索を行ったところ、アセチルフコイダンを経口投与することによって、コントロール群と比較して、アセチルフコイダン投与群のマウスのColon 26細胞の生育が有意に抑制されることを見出し、引き続き鋭意研究した結果、本発明を完成させるに至った。 In order to solve such a problem, the present inventors used a mouse in which colon 26 cells, which are cell lines derived from mouse colon cancer, were transplanted into the intestine and developed colon cancer. As a result of the search for substances having therapeutic effects, it was found that by orally administering acetylfucoidan, the growth of Colon 26 cells in mice in the acetylfucoidan administration group was significantly suppressed as compared with the control group. As a result of continuous research, the present invention has been completed.
本発明による消化管悪性腫瘍治療用経口医薬組成物は、アセチルフコイダンを有効成分とする。
更に、本発明のアセチルフコイダンは、糖成分が1モルのL−フコースと、0.03乃至0.10モルのD−キシロースと、0.2乃至0.4モルのD−グルクロン酸と、の割合で構成された多糖であって、前記多糖が、L−フコースに換算して0.1乃至0.3残基のアセチル基と、0.2乃至0.4残基の硫酸基と、を含む。
The oral pharmaceutical composition for gastrointestinal malignancy treatment according to the present invention comprises acetylfucoidan as an active ingredient.
Furthermore, the acetyl fucoidan of the present invention comprises L-fucose having 1 mol of sugar component, 0.03 to 0.10 mol of D-xylose, and 0.2 to 0.4 mol of D-glucuronic acid. A polysaccharide composed of a ratio, wherein the polysaccharide is converted into L-fucose, 0.1 to 0.3 residue acetyl group, and 0.2 to 0.4 residue sulfate group. Including.
更に、本発明のアセチルフコイダンは、養殖オキナワモズクをホモゲナイズし、10乃至35℃で0.01乃至0.2mol/Lの塩酸と硫酸と蓚酸との内から選ばれる1以上の酸を含む水によって抽出し、不溶物を除去し、中和して抽出液を得て、前記抽出液から水を蒸発させて粉末化するか、若しくは、前記抽出液にメタノール又はエタノールを加えて生成した沈殿をろ取し、乾燥して粉末化することによって製造したものである Furthermore, the acetyl fucoidan according to the present invention is obtained by homogenizing a cultured Okinawa mozuku and water containing at least one acid selected from 0.01 to 0.2 mol / L hydrochloric acid, sulfuric acid and oxalic acid at 10 to 35 ° C. Extract, remove insolubles, neutralize to obtain an extract, and evaporate water from the extract to pulverize, or filter the precipitate formed by adding methanol or ethanol to the extract. It is manufactured by taking, drying and pulverizing
又、本発明のアセチルフコイダンは、前記アセチルフコイダンの粉末を、更に水に溶解し、塩化バリウム若しくは酢酸バリウムを加えて沈殿を生成せしめ、前記沈殿をろ過して除き、ろ液を陽イオン交換樹脂を用いて脱塩し、水で溶出させ、溶出液を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで中和した後に粉末化することによって得たナトリウム塩型またはカリウム塩型のアセチルフコイダンである The acetyl fucoidan of the present invention is prepared by further dissolving the acetyl fucoidan powder in water, adding barium chloride or barium acetate to form a precipitate, removing the precipitate by filtration, and removing the filtrate from a cation exchange resin. Is a sodium salt type or potassium salt type acetylfucoidan obtained by desalting with water, eluting with water, neutralizing the eluate with sodium hydroxide or potassium hydroxide and then pulverizing.
また本発明の経口投与用医薬組成物は、アセチルフコイダンを、水に溶解するか、又は懸濁する事によって製造した液体状、懸濁液状、又はゼリー状の組成物である。アセチルフコイダンは、粘性多糖であるので、水に溶解させるか懸濁させた場合はゼリー状となることがある。 The pharmaceutical composition for oral administration of the present invention is a liquid, suspension, or jelly composition produced by dissolving or suspending acetylfucoidan in water. Since acetyl fucoidan is a viscous polysaccharide, it may become a jelly when dissolved or suspended in water.
また本発明の経口投与用医薬組成物は、粉末、練り物、又は錠剤である事が好ましい。
本発明の固形製剤は、更にカプセル化されるか、表面にコーティング処理が施されることが好ましい。
また、口腔、咽頭、食道などに発症した悪性腫瘍の治療には、口腔投与用製剤を用いることが好ましい。
カプセル化製剤やコーティング製剤は公知の方法を利用して製造できる。
Moreover, it is preferable that the pharmaceutical composition for oral administration of this invention is a powder, a paste, or a tablet.
The solid preparation of the present invention is preferably further encapsulated or subjected to a coating treatment on the surface.
For the treatment of malignant tumors that develop in the oral cavity, pharynx, esophagus, etc., it is preferable to use oral preparations.
Encapsulated preparations and coating preparations can be produced using known methods.
本発明のアセチルフコイダンを有効成分とする消化管悪性腫瘍治療用経口医薬組成物は、経口投与によって消化管に発症した悪性腫瘍を治療する効果を有する。また、経口投与剤であるので、患者は自宅で治療でき、患者の負担を軽減できる。
アセチルフコイダンは養殖オキナワモズクを原料とする食用の多糖類であって、毒性は認められないので、従来の化学療法剤のような副作用はなく、患者の副作用の負担を軽減できる。
養殖オキナワモズクを原料とするので、大量養殖が可能であり、安価に製造できる。
The oral pharmaceutical composition for treating gastrointestinal malignant tumors comprising acetylfucoidan of the present invention as an active ingredient has an effect of treating malignant tumors developed in the gastrointestinal tract by oral administration. Moreover, since it is an oral administration agent, a patient can be treated at home and the burden on the patient can be reduced.
Acetyl fucoidan is an edible polysaccharide made from cultured Okinawa mozuku, and has no toxicity. Therefore, it has no side effects like conventional chemotherapeutic agents and can reduce the burden of side effects on patients.
Since cultured Okinawa Mozuku is used as a raw material, it can be mass-cultured and manufactured at low cost.
アセチルフコイダンは多糖であり、水に溶解し、副作用のない安定な化合物なので、製剤化や保存や取り扱いが容易である。アセチルフコイダンは水溶性なので、水に溶解させるか、又は水に懸濁させた液状製剤にして経口投与することによって投与することができる。この方法は、例えば注射や点滴による投与より患者の負担を軽減することができる。一方、固形製剤の方が、液状製剤よりも多量の有効成分を処方でき、またドラッグデリバリーシステムを利用できる。
本発明の消化管悪性腫瘍治療用経口医薬組成物の固形製剤をカプセル化するか、コーティングすることによって、公知のドラッグデリバリーシステムを利用して有効成分を患部に輸送することができ、またアセチルフコイダン特有の香味を防ぐことができる。
Acetylfucoidan is a polysaccharide, is a stable compound that dissolves in water and has no side effects, and is easy to formulate, store and handle. Since acetyl fucoidan is water-soluble, it can be administered by oral administration as a liquid preparation dissolved in water or suspended in water. This method can reduce the burden on the patient compared to administration by injection or infusion, for example. On the other hand, a solid preparation can prescribe a larger amount of active ingredient than a liquid preparation, and a drug delivery system can be used.
By encapsulating or coating the solid preparation of the oral pharmaceutical composition for gastrointestinal malignant tumor treatment of the present invention, the active ingredient can be transported to the affected area using a known drug delivery system, and acetylfucoidan A unique flavor can be prevented.
アセチルフコイダンは多糖類であり、経口投与しても体内に吸収されない。本発明の消化管悪性腫瘍治療用経口医薬組成物が示した、Colon 26細胞により腸に発症した悪性腫瘍を治療する効果は、アセチルフコイダン又はその部分分解物が消化管内を輸送されて腸管に達して、抗腫瘍作用を示したものであると考えられる。因みに、アセチルフコイダンは消化酵素によっては消化されないが、消化管内で部分分解される可能性がある。 Acetylfucoidan is a polysaccharide and is not absorbed into the body even when administered orally. The oral pharmaceutical composition for treatment of malignant tract tumor of the present invention showed the effect of treating a malignant tumor that developed in the intestine with Colon 26 cells. Therefore, it is considered that the antitumor action was exhibited. Incidentally, acetylfucoidan is not digested by digestive enzymes, but may be partially degraded in the digestive tract.
特許文献5には、オキナワモズク由来のアセチルフコイダンを酸で部分分解して得たオリゴ糖成分に、in vitro試験で、さまざまな免疫機能調節作用があることが報告されている。以下で述べる、本発明の実施例1の試験条件は、in vitro試験で示される活性が治療効果に反映される可能性のある条件である。 Patent Document 5 reports that an oligosaccharide component obtained by partially decomposing acetylfucoidan derived from Okinawa mozuku with an acid has various immune function regulating effects in an in vitro test. The test conditions of Example 1 of the present invention described below are conditions under which the activity shown in the in vitro test may be reflected in the therapeutic effect.
本発明のアセチルフコイダンは、消化分解されずに、または部分分解されて悪性腫瘍の患部の輸送されることが望ましいので、製剤はカプセル化し、又はコーティング化して、患部に対応した公知のドラッグデリバリーシステムを利用して、患部に輸送することが望ましい。例えば、直腸や大腸に発症した悪性腫瘍の治療には、腸溶性カプセル化又は腸溶性フィルム素材を用いたコーティング化が好ましい。
また、口腔、咽頭、食道などに発症した悪性腫瘍の治療には、口腔投与用製剤を用いることが好ましい。口腔投与用製剤は、例えばアラビヤゴムと混練するなどによって容易に製造することができる。
Since it is desirable that the acetylfucoidan of the present invention is not digested or partially decomposed to be transported to the affected area of the malignant tumor, the preparation is encapsulated or coated to provide a known drug delivery system corresponding to the affected area. It is desirable to transport to the affected area using For example, enteric encapsulation or coating using an enteric film material is preferred for the treatment of malignant tumors that develop in the rectum or large intestine.
For the treatment of malignant tumors that develop in the oral cavity, pharynx, esophagus, etc., it is preferable to use oral preparations. The preparation for oral administration can be easily produced by, for example, kneading with arabic gum.
本発明のアセチルフコイダンは、特有の香味を有するので、摂取しやすくするためにカプセル化するか、糖衣でコーティングすることが好ましい。複数の目的の製剤化を行う場合には、目的に応じた性質を有するカプセル材又はコーティング材を重層して使用できる。
以下に、実施例を挙げて本発明の実施の形態を詳細に説明するが、これは本発明を説明するためのものであり、本発明の権利範囲を制限するものではない。本発明思想から逸脱しない限り、これらの実施形態について種々の変更又は変形が可能なことは言うまでもない。
Since the acetyl fucoidan of the present invention has a unique flavor, it is preferably encapsulated or coated with a sugar coating for easy ingestion. When formulating a plurality of purposes, capsule materials or coating materials having properties corresponding to the purposes can be used in layers.
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to examples, but these are for explaining the present invention and do not limit the scope of rights of the present invention. It goes without saying that various changes or modifications can be made to these embodiments without departing from the spirit of the present invention.
(1)アセチルフコイダンの製造
本発明で用いるアセチルフコイダンは、例えば特許文献1に記載された、オキナワモズクから製造したアセチルフコイダンを好適に用いることができる
ミキサー或いはホモゲナイザーを使用して細胞壁を破壊したオキナワモズクを0.01乃至0.2mol/Lの酸を加えた水に分散させる。オキナワモズクは、採取した新鮮な湿潤藻体でも、オキナワモズクを乾燥したものでもよい。又、前記の酸は特に限定されないが、硫酸と塩酸と修酸とを好ましい具体例として挙げることができる。分散液から不溶物を除去し、中和して抽出液を得て、前記抽出液から水を蒸発させて粉末化するか、若しくは、前記抽出液にメタノール又はエタノールを加えて生成した沈殿をろ取し、乾燥して粉末化することによって粗フコイダンを製造した。このフコイダンは淡褐色を呈する。
(1) Production of Acetyl Fucoidan The acetyl fucoidan used in the present invention can be suitably used, for example, acetyl fucoidan produced from Okinawa Mozuku described in Patent Document 1, Okinawa in which the cell wall is broken using a mixer or a homogenizer. Mozuku is dispersed in water with 0.01 to 0.2 mol / L acid added. Okinawa mozuku may be a freshly collected wet algal body or a dried Okinawa mozuku. Moreover, although the said acid is not specifically limited, A sulfuric acid, hydrochloric acid, and oxalic acid can be mentioned as a preferable specific example. An insoluble matter is removed from the dispersion and neutralized to obtain an extract, and water is evaporated from the extract to form a powder, or a precipitate formed by adding methanol or ethanol to the extract is filtered. Crude fucoidan was produced by taking, drying and pulverizing. This fucoidan is light brown.
上記の粗フコイダンを塩化バリウム溶液又は酢酸バリウム溶液に溶解後、ケイソウ土の層を通してろ過を行うことによって、白色のフコイダンを製造する事が出来る。
上記の方法で製造したフコイダンはバリウム塩型である。ナトリウム又はカリウム塩型に変換するためには、陽イオン交換樹脂で脱塩後、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液で中和し、粉末化することによって製造する事が出来る。湿潤モズク藻体からの収率は2.0%である。
White fucoidan can be produced by dissolving the above crude fucoidan in a barium chloride solution or a barium acetate solution and then filtering through a diatomaceous earth layer.
Fucoidan produced by the above method is barium salt type. In order to convert to the sodium or potassium salt form, it can be produced by desalting with a cation exchange resin, neutralizing with sodium hydroxide or potassium hydroxide solution, and pulverizing. Yield from moist Mosella is 2.0%.
製造したアセチルフコイダンは天然物を原料とするので、原料や採取方法によって得られるアセチルフコイダンの成分は変動する。本発明のアセチルフコイダンは、糖成分が1モルのL−フコースに対して、0.03乃至0.10モルの割合のD−キシロースと、0.2乃至0.4モルの割合のD−グルクロン酸と、から構成され、且つ、L−フコースに換算して0.1乃至0.3残基のアセチル基と、0.2乃至0.4残基の硫酸基と、を含み、平均分子量が500,000乃至600,000の範囲であった。
(製造例1)
Since the produced acetylfucoidan uses natural products as raw materials, the components of acetylfucoidan obtained by the raw materials and the collection method vary. The acetyl fucoidan according to the present invention comprises 0.03 to 0.10 mol of D-xylose and 0.2 to 0.4 mol of D-glucuron with respect to 1 mol of L-fucose. An acid, and 0.1 to 0.3 residue acetyl group and 0.2 to 0.4 residue sulfate group in terms of L-fucose, and an average molecular weight It was in the range of 500,000 to 600,000.
(Production Example 1)
新鮮なオキナワモズクの乾燥体50gに、0.1モルの塩酸2Lを加え、室温で3時間攪拌を行った後、ケイソウ土の層を通してろ過を行い、淡褐色の透明な液を得た。この液に0.1モル水酸化ナトリウムを添加して中和を行い、2倍量のエタノールを加えて沈殿させ、得られた沈殿を取り出し、減圧乾燥を行って22gの淡褐色を呈するアセチルフコイダンを得た。 To 50 g of fresh dried Okinawa mozuku, 2 L of 0.1 molar hydrochloric acid was added and stirred at room temperature for 3 hours, followed by filtration through a diatomaceous earth layer to obtain a light brown transparent liquid. 0.1 mol sodium hydroxide was added to this solution for neutralization, and 2 times the amount of ethanol was added for precipitation. The resulting precipitate was taken out and dried under reduced pressure to give 22 g of light brown acetylfucoidan. Got.
上記のアセチルフコイダン10gを0.1モルの塩化バリウム溶液500mLに分散し、1時間撹拌して溶解し、ケイソウ土の層を通してろ過を行い、エタノールを加えて沈殿させることによって7.7gのアセチルフコイダンを得た。このアセチルフコイダンを陽イオン交換樹脂(Amberlite IR−120、スペルコ社)のカラムを通し、溶出液を水酸化ナトリウムで中和し、凍結乾燥することによって、4.5gのナトリウム型のアセチルフコイダンを得た。本製造例の成分分析によれば全糖は67.0%(重量/重量、以下同じ)、ウロン酸含量は13.2%、硫酸は12.0%、灰分は22.3%、水分は3.0%であった。 10 g of the above acetylfucoidan is dispersed in 500 mL of 0.1 molar barium chloride solution, dissolved by stirring for 1 hour, filtered through a layer of diatomaceous earth, and precipitated by adding ethanol to 7.7 g of acetylfucoidan. Got. This acetyl fucoidan was passed through a cation exchange resin (Amberlite IR-120, Spellco) column, the eluate was neutralized with sodium hydroxide, and freeze-dried to obtain 4.5 g of sodium-type acetyl fucoidan. It was. According to the component analysis of this production example, the total sugar is 67.0% (weight / weight, the same applies hereinafter), the uronic acid content is 13.2%, the sulfuric acid is 12.0%, the ash content is 22.3%, and the water content is It was 3.0%.
(2)腫瘍細胞
本発明では、マウス大腸癌由来細胞cell lineであるColon 26細胞を用いて、経口投与で悪性腫瘍を治療する方法の開発研究を行った。
(製造例2)
(2) Tumor cells In the present invention, development research on methods for treating malignant tumors by oral administration was performed using Colon 26 cells, which are cell lines derived from mouse colon cancer.
(Production Example 2)
(Colon 26細胞の調整)
マウス大腸癌由来細胞cell lineであるColon 26細胞をプラスチック ディッシュ(Asahi Technico Glass 社)中で、細胞培養培地(RPMI1640 Invitrogen Japan 社)にウシ胎仔血清(Invitrogen Japan 社)10%とカナマイシン100μg/mLを添加して、5%の炭酸ガスを含む空気中で37℃で48時間培養した。底面に付着した単層培養細胞をリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した後、1mLの細胞分離液(Sigma−Aldrich Japan社)で24時間培養し、浮遊した細胞を採取し、細胞培養培地RPMI1640)にカナマイシン100μg/mLを添加した培地に懸濁し、5×107cell/mLの細胞密度に調整した。
(Adjustment of Colon 26 cells)
Colon 26 cells, which are cell lines derived from mouse colon cancer, were placed in a plastic dish (Asahi Techno Glass) in a cell culture medium (RPMI1640 Invitrogen Japan) with 10% fetal calf serum (Invitrogen Japan) and 100 μg / mL kanamycin. After addition, the cells were cultured at 37 ° C. for 48 hours in air containing 5% carbon dioxide gas. The monolayer cultured cells attached to the bottom surface were washed once with phosphate buffered saline, then cultured with 1 mL of cell separation solution (Sigma-Aldrich Japan) for 24 hours, floating cells were collected, and cell culture medium (RPMI1640) was suspended in a medium supplemented with 100 μg / mL kanamycin and adjusted to a cell density of 5 × 10 7 cells / mL.
(3)投与試験
9周齢の雄のBALB/cマウスを、試験開始まで1周間馴化させた後、プラスチック製の飼育箱で飼育した。試験動物を24時間絶食させた後、酸素と笑気の混合ガスにイソフルレンを加えて麻酔した。腹部を中央切開し、Colon 26細胞懸濁液を5回、小腸にマイクロニードで注入した。手術終了後より通常水を飲ませたコントロール群と、通常水に5%アセチルフコイダンを溶解させて飲ませた試験群と、に分けて2週間飼育し、体重の変化を記録した。
15日目に犠死させ、開腹し、腫瘍サイズを測定した。その後に病巣を摘出して組織のヘマトキリシン・エオシン染色よる腫瘍の侵潤と免疫組織化学染色によるアポトーシス細胞の有無を検討した。
(3) Administration test Male BALB / c mice at 9 laps of age were acclimated for 1 lap until the start of the test, and then bred in a plastic breeding box. The test animals were fasted for 24 hours and then anesthetized by adding isoflurane to a mixed gas of oxygen and laughing gas. A midline incision was made in the abdomen, and Colon 26 cell suspension was injected 5 times into the small intestine with microneeds. After the surgery, the animals were reared for 2 weeks, divided into a control group in which normal water was drunk and a test group in which 5% acetylfucoidan was dissolved in normal water, and changes in body weight were recorded.
On day 15, the animals were sacrificed, the abdomen was opened, and the tumor size was measured. Thereafter, the lesions were excised and examined for tumor invasion by staining with hematoxylin and eosin and for the presence of apoptotic cells by immunohistochemical staining.
(4)免疫組織化学的分析
アポトーシスの過程で生じる断片化DNAを、キットを用いてビオチン標識ヌクレオチドで標識した後、HRP標識ストレプトアビジンを反応させて染色・検出を行った。キットにはISEL法を用いるKlenow Kitと、TUNEL法を用いるTdT Kitがある。本発明では、TdT Kitを使用した。
(4) Immunohistochemical analysis Fragmented DNA generated in the course of apoptosis was labeled with biotin-labeled nucleotides using a kit and then reacted with HRP-labeled streptavidin for staining and detection. There are Klenow Kits using the ISEL method and TdT Kits using the TUNEL method. In the present invention, TdT Kit is used.
(投与試験)
1群10匹の9周齢の雄のBALB/cマウス(CLEA Japan社より購入)4群(40匹)を、試験開始まで1周間馴化させた後、各群ごとにプラスチック製の飼育箱で、温度21±2℃、湿度45±10℃、12時間の照明、12時間の暗室の環境下で通常の餌(MF、オリエンタル酵母株式会社製)を投与して飼育した。
試験動物を24時間絶食させた後、30%の酸素と70%の笑気の混合ガスに5%のイソフルレンを加えて麻酔を導入し、手術時はイソフルレンを2%とした。手術は、腹部を中央切開し、5×106cell/mLの細胞密度のColon 26細胞懸濁液30μLを5回、小腸にマイクロニードル(100μL、Terumo社)で注入した。Colon 26細胞を移植した後、傷口をナイロン糸で縫合した。
手術終了後より通常水を飲ませたコントロール群と、通常水に5%アセチルフコイダンを溶解させて飲ませた試験群と、に分けて2週間飼育し、体重の変化を記録した。
15日目にペントバルビタールの過剰投与によって犠死させ、開腹した。
(Dosage test)
A group of 10 9-year-old male BALB / c mice (purchased from CLEA Japan) 4 groups (40 mice) were acclimatized for 1 week until the start of the test, and then each group was placed in a plastic breeding box In the environment of temperature 21 ± 2 ° C., humidity 45 ± 10 ° C., illumination for 12 hours, and dark room for 12 hours, the animals were bred with normal food (MF, manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.).
After the test animals were fasted for 24 hours, anesthesia was introduced by adding 5% isoflurane to a mixed gas of 30% oxygen and 70% laughing gas, and isoflurane was 2% during the operation. In the operation, the abdomen was incised centrally, and 30 μL of Colon 26 cell suspension having a cell density of 5 × 10 6 cells / mL was injected 5 times into the small intestine with a microneedle (100 μL, Terumo). After transplanting Colon 26 cells, the wound was sutured with nylon thread.
After the surgery, the animals were reared for 2 weeks, divided into a control group in which normal water was drunk and a test group in which 5% acetylfucoidan was dissolved in normal water, and changes in body weight were recorded.
On day 15, the animals were sacrificed by pentobarbital overdose and opened.
図1にコントロール群とアセチルフコイダン投与群との体重の変化を示すグラフを示す。図1に示すように、アセチルフコイダン投与群はコントロール群に較べ、有意(P=0.05)に体重減少が抑制された。
図2Aにコントロール群の代表例の病巣写真を示し、図2Bにアセチルフコイダン投与群の代表例の病巣写真を示す。図2A、Bに示すように、アセチルフコイダン投与群はコントロール群に較べ、悪性腫瘍の発育が抑制されていた。
腫瘍を摘出し腫瘍サイズを測定した。図3に腫瘍を摘出し腫瘍サイズを測定したグラフを示す。
悪性腫瘍の体積は次式に従って算出した
腫瘍体積[mm3]=長さ[mm]×幅[mm2]×1/2
図3に示すように、アセチルフコイダン投与群はコントロール群に較べ、悪性腫瘍の体積が有意(P=0.05)に減少していた。
FIG. 1 shows a graph showing changes in body weight between the control group and the acetylfucoidan administration group. As shown in FIG. 1, weight loss was significantly suppressed in the acetylfucoidan-administered group compared with the control group (P = 0.05).
FIG. 2A shows a lesion photograph of a representative example of the control group, and FIG. 2B shows a lesion photograph of a representative example of the acetylfucoidan administration group. As shown in FIGS. 2A and 2B, the growth of malignant tumors was suppressed in the acetylfucoidan administration group compared to the control group.
Tumors were removed and tumor size was measured. FIG. 3 shows a graph in which the tumor was removed and the tumor size was measured.
The volume of the malignant tumor was calculated according to the following formula: tumor volume [mm 3 ] = length [mm] × width [mm 2 ] × 1/2
As shown in FIG. 3, in the acetylfucoidan administration group, the volume of the malignant tumor was significantly reduced (P = 0.05) compared to the control group.
(1)組織のヘマトキリシン・エオシン染色
摘出した組織を4%パラホルムアルデヒド溶液で室温で10分間固定した。固定組織で連続切片を作成し、組織のヘマトキリシン・エオシン染色を行った。図4コントロール群の組織のヘマトキリシン・エオシン染色の写真を示し、図5にアセチルフコイダン投与群の組織の染色の写真を示す。図4に示すように、コントロール群は腸上皮に接種した悪性腫瘍細胞が正常組織に強く浸潤しているが、図5に示すように、アセチルフコイダン投与群では▲印のところに境界線が形成され、腸上皮に接種した悪性腫瘍細胞による正常組織への浸潤が抑制されている。
(1) Hematoxylin / eosin staining of tissue The excised tissue was fixed with a 4% paraformaldehyde solution at room temperature for 10 minutes. Serial sections were prepared with fixed tissues, and the tissues were stained with hematoxylin and eosin. FIG. 4 shows a photograph of the hematoxylin / eosin staining of the tissue in the control group, and FIG. 5 shows a photograph of the tissue staining in the acetylfucoidan administration group. As shown in FIG. 4, in the control group, malignant tumor cells inoculated into the intestinal epithelium strongly infiltrate the normal tissue. As shown in FIG. 5, in the acetylfucoidan administration group, a boundary line is formed at the ▲ mark. Infiltration of normal tissue by malignant tumor cells inoculated into the intestinal epithelium is suppressed.
(免疫組織化学的分析)
固定組織の切片を、リン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、DEAEセルロース(Cytopore GEヘルスケアヘルスケアバイオサイエンス社)を用いて30分間透過し、3%過酸化水素水の40%メタノール溶液に5分間浸漬して内因性ペルオキシダーゼブロックを消去し、アポトーシスの過程で生じる断片化されたDNAを、ビオチン標識ヌクレオチドで標識するためのDNAキットである、TACS 2 TdT−DAB キット(Trevigen Apoptic Cell System社製)の標識液で37℃で1時間インキュベートしてアポトーシス細胞をTACSでラベルし、正常な核をメチルグリーンで染色した。
(Immunohistochemical analysis)
The fixed tissue sections were washed 3 times with phosphate buffered saline, permeated for 30 minutes using DEAE cellulose (Cytopore GE Healthcare Healthcare Bioscience), and 40% methanol solution of 3% hydrogen peroxide. The TACS 2 TdT-DAB kit (Trevigen Apoptic Cell System) is a DNA kit for immersing in DNA for 5 minutes to erase the endogenous peroxidase block and labeling the fragmented DNA generated during the apoptosis with biotin-labeled nucleotides. Apoptotic cells were labeled with TACS by incubation with a labeling solution (manufactured) for 1 hour at 37 ° C., and normal nuclei were stained with methyl green.
図6にコントロール群の腫瘍の免疫組織化学染色の写真を示し、図7にアセチルフコイダン投与群の腫瘍の免疫組織化学染色の写真を示す。矢印がアポトーシスを示すアポトーシス染色陽性細胞である。図6に示すように、コントロール群はアポトーシスを示すアポトーシス染色陽性細胞はほとんど見られないが、図7に示すように、アセチルフコイダン投与群ではアポトーシスを示すアポトーシス染色陽性細胞がみられ、特に正常細胞と悪性腫瘍細胞の境界に多くみられる。 FIG. 6 shows a photograph of immunohistochemical staining of the tumor in the control group, and FIG. 7 shows a photograph of immunohistochemical staining of the tumor in the acetylfucoidan administration group. The arrow indicates apoptotic staining positive cells indicating apoptosis. As shown in FIG. 6, the control group shows few apoptosis staining positive cells showing apoptosis, but as shown in FIG. 7, the acetylfucoidan administration group has apoptosis staining positive cells showing apoptosis, especially normal cells. It is often seen at the boundary of malignant tumor cells.
(ゼリー状製剤の製造)
調製槽にて、精製水(100g)に、製造例1で製造したナトリウム型アセチルフコイダン(10g)を室温にて添加し、60乃至80℃で攪拌して溶解させた。これにカッパカラギーナン(0.4g)、イオタカラギーナン(0.9g)、及びローカストビーンガム(0.4g)、デキストリン(5g)、ポリアクリル酸ナトリウム(4mg)を添加し、80乃至90℃にて撹拌して溶解させた。さらに、D−ソルビトール(56g)、グリセリン(27g)、パラオキシ安息香酸プロピル(0.5g)、香料(微量)を添加し、さらに精製水を適宜加えて全体で198gになるように調整した。これを80乃至90℃にて1時間加熱して殺菌処理してゼリー状製剤を製造した。
(Manufacture of jelly-form preparation)
In the preparation tank, sodium acetylfucoidan (10 g) produced in Production Example 1 was added to purified water (100 g) at room temperature, and dissolved by stirring at 60 to 80 ° C. To this was added kappa carrageenan (0.4 g), iota carrageenan (0.9 g), locust bean gum (0.4 g), dextrin (5 g), sodium polyacrylate (4 mg), at 80 to 90 ° C. Stir to dissolve. Further, D-sorbitol (56 g), glycerin (27 g), propyl paraoxybenzoate (0.5 g), and a fragrance (a trace amount) were added, and purified water was appropriately added to adjust to a total of 198 g. This was heated at 80 to 90 ° C. for 1 hour to sterilize to produce a jelly-form preparation.
(腸溶性カプセル製剤の製造)
pH3.0以下の酸性では溶解せず、中性ないし弱アルカリ性で溶解するヒドロキシアルキルセルローズ(信越化学工業製、商品名HP−55)を成型加工して製造した日本薬局方1号の腸溶性ハードカプセルに、製造例1で製造したナトリウム型アセチルフコイダンの粉末10重量部とカルボキシメチルセルロースカルシウム5重量部の混合粉末を0.15g充填し、嵌合部を腸溶性基材でシールして腸溶性のコンアルブミン・ハードカプセル製剤を製造した。
(Manufacture of enteric capsule preparations)
Enteric hard capsule of Japanese Pharmacopoeia No. 1 produced by molding and processing hydroxyalkyl cellulose (trade name HP-55, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) that does not dissolve at acidity of pH 3.0 or less but dissolves at neutral to weak alkalinity. 0.15 g of a mixed powder of 10 parts by weight of sodium-type acetylfucoidan powder prepared in Production Example 1 and 5 parts by weight of carboxymethylcellulose calcium was filled in, and the fitting part was sealed with an enteric base material to enter the enteric composition. An albumin hard capsule preparation was produced.
製造例1で製造したナトリウム型アセチルフコイダン(25.6重量%)、乳糖(48.4重量%)、結晶セルロース(20.0重量%)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH−21)(5.0重量%)、ステアリン酸マグネシウム(1.0重量%)を打錠して、錠剤を作成した。 Sodium-type acetylfucoidan (25.6% by weight), lactose (48.4% by weight), crystalline cellulose (20.0% by weight), low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-21) (5) produced in Production Example 1 0.0 wt%) and magnesium stearate (1.0 wt%) were tableted to prepare tablets.
請求項6で製造した錠剤に、内層として、オイドラギットE(商品名、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体、デグサジャパン株式会社、7重量部)と、エタノール(70重量部)と、水(19.5重量部)と、タルク(3.5重量部)と、からなる溶液を、50℃で連続的に噴霧することにより塗布した。
噴霧後、該核を乾燥し、次に上層として、オイドラギットS(商品名、メタアクリル酸―メチル. メタアクリレート共重合体、デグサジャパン株式会社、7重量部)と、エタノール(70重量部)と、水(18.8重量部)と、タルク(3.5重量部)と、ポリエチレングリコール6000(0.7重量部)と、からなる溶液を、50℃で連続的に噴霧することにより塗布し、腸溶性コーティングされた錠剤を製造した。
To the tablet produced in claim 6, Eudragit E (trade name, dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer, Degussa Japan Co., Ltd., 7 parts by weight), ethanol (70 parts by weight), water (as an inner layer) A solution composed of 19.5 parts by weight) and talc (3.5 parts by weight) was applied by spraying continuously at 50 ° C.
After spraying, the core is dried, and then, as an upper layer, Eudragit S (trade name, methacrylate-methyl methacrylate copolymer, Degussa Japan Co., Ltd., 7 parts by weight) and ethanol (70 parts by weight) A solution consisting of water (18.8 parts by weight), talc (3.5 parts by weight) and polyethylene glycol 6000 (0.7 parts by weight) was applied by spraying continuously at 50 ° C. Enteric coated tablets were prepared.
Claims (8)
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JP2008029682A JP2009185009A (en) | 2008-02-08 | 2008-02-08 | Pharmaceutical orally applicable composition for treating malignant tumor in the digestive tract |
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WO2017164411A1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-09-28 | 株式会社クレイ沖縄 | Antitumor method or antitumor material using mixture of fucoidan with moromi vinegar |
-
2008
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WO2017164411A1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-09-28 | 株式会社クレイ沖縄 | Antitumor method or antitumor material using mixture of fucoidan with moromi vinegar |
JPWO2017164411A1 (en) * | 2016-03-25 | 2019-04-25 | 株式会社クレイ沖縄 | Antitumor method or substance mixed with fucoidan and rag vinegar |
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