JP2009126799A - New nad-dependent deacetylase activator - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規NAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤に関する。詳しくは、スダチ(Citrus sudachi Hort)由来成分から抽出される化合物またはその誘導体を有効成分とするNAD+依存性脱アセチル化酵素活性化剤に関する。ここにおいて、本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、スダチ由来化合物の他、前記化合物と実質的に同等の構造を有する化合物であれば、他の天然物由来であってもよく、さらには合成により得たものであっても良い。 The present invention relates to a novel NAD-dependent deacetylase activator. More specifically, the present invention relates to a NAD + -dependent deacetylase activator comprising a compound extracted from a component derived from Sudachi ( Citrus sudachi Hort ) or a derivative thereof as an active ingredient. Here, the NAD-dependent deacetylase activator of the present invention may be derived from other natural products as long as it is a compound having a structure substantially equivalent to the above compound in addition to the compound derived from sudachi. Further, it may be obtained by synthesis.
NAD依存性脱アセチル化酵素群の総称をサーチュイン（Sirtuin）という。サーチュインは細菌から真核生物まで広く分布し、細胞内ではミトコンドリア、核、細胞質でみられ、細胞内代謝状態のセンサーから、老化や癌化、DNA損傷修復に至るまで多くの生命機能に関与すると考えられている。サーチュインのうち、最初に発見されたものは酵母のSir2である。ヒトのサーチュインは7種類（SIRT1〜SIRT7）知られており、酵母のSir2に高い相同性を示すSIRT1は、p53のリジン382を脱アセチル化することによってその機能を制御することが示されている。Sir2は、老化、長寿の重要な制御因子として注目されている（非特許文献１）。 The generic name for the NAD-dependent deacetylase group is called sirtuin. Sirtuins are widely distributed from bacteria to eukaryotes, and are found in cells in the mitochondria, nucleus, and cytoplasm, and are involved in many vital functions ranging from intracellular metabolic state sensors to aging, canceration, and DNA damage repair. It is considered. The first sirtuin discovered was yeast Sir2. Seven human sirtuins are known (SIRT1-SIRT7), and SIRT1, which shows high homology to yeast Sir2, has been shown to regulate its function by deacetylating lysine 382 of p53 . Sir2 has attracted attention as an important regulator of aging and longevity (Non-patent Document 1).
スダチは、“ゆず”の近縁種で、徳島県が全国の生産量の９５％を占める香酸かんきつ類である。スダチは生食の用途以外にも、加工食品の原料として消費されているが、その残渣である果皮、果肉絞り粕、種などは、これまでに有効な利用法が見つかっていないのが現状である。このような天然素材は、一般に腸管吸収に優れ、副作用はなく、人体に対する安定性が高いという特徴を有する。スダチ由来の化合物について報告がある（非特許文献２）。かかる天然素材を有効に利用した組成物、並びに当該組成物を含有する医薬組成物について、本発明者らによる開示がある（特許文献１）。ここでは同スダチ乾燥果皮・果肉絞り粕粉末が、物実験において血糖上昇抑制作用や血中脂質改善作用および生存率の上昇作用を有することが報告されている。しかしながら、これらの作用が、いかなる化合物によるものかについては全く開示されておらず、そのメカニズムについても全く開示されていない。
本発明は、新規NAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a novel NAD-dependent deacetylase activator.
本発明者等は、前記課題解決のために、スダチ由来成分の作用について研究を重ね、さらにスダチ由来化合物について鋭意研究を重ねた結果、特定の化合物についてNAD依存性脱アセチル化酵素活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。 In order to solve the above problems, the present inventors have conducted research on the action of Sudachi-derived components, and further conducted extensive research on Sudachi-derived compounds. As a result, NAD-dependent deacetylase activation action has been demonstrated for specific compounds. The present invention was completed.
すなわち本発明は、以下よりなる。
１．スダチ(Citrus sudachi Hort)から抽出される化合物および／またはその誘導体を有効成分とするNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤。
２．化合物が、下記一般式(I)に示される構造式からなる前項１に記載のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤。
Ｘは、Ｒ若しくはグルカル酸から選択される。
Ｒは、水素原子または直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアルコキシ基から選択される。）
３．化合物が、下記一般式(II)に示される構造式からなる前項１に記載のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤。
４．化合物が、下記一般式(III)に示される構造式からなる前項１に記載のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤。
５．化合物が、下記一般式(IV)に示される構造式からなる前項１に記載のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤。
６．化合物が、下記一般式(V)に示される構造式からなる前項１に記載のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤。
７．NAD依存性脱アセチル化酵素が、SIRT1および／またはSir2である前項１〜６のいずれか１に記載のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤。
８．前項１〜６のいずれか１に記載のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤を含む医薬用組成物。
That is, this invention consists of the following.
1. A NAD-dependent deacetylase activator comprising a compound extracted from sudachi ( Citrus sudachi Hort ) and / or a derivative thereof as an active ingredient.
2. 2. The NAD-dependent deacetylase activator according to item 1, wherein the compound has a structural formula represented by the following general formula (I).
X is selected from R or glucaric acid.
R is selected from a hydrogen atom or a linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and alkoxy group. )
3. 2. The NAD-dependent deacetylase activator according to item 1, wherein the compound has the structural formula represented by the following general formula (II).
4). 2. The NAD-dependent deacetylase activator according to item 1, wherein the compound has the structural formula represented by the following general formula (III).
5). 2. The NAD-dependent deacetylase activator according to item 1, wherein the compound has the structural formula represented by the following general formula (IV).
6). 2. The NAD-dependent deacetylase activator according to item 1, wherein the compound has the structural formula represented by the following general formula (V).
7). 7. The NAD-dependent deacetylase activator according to any one of items 1 to 6, wherein the NAD-dependent deacetylase is SIRT1 and / or Sir2.
8). 7. A pharmaceutical composition comprising the NAD-dependent deacetylase activator according to any one of 1 to 6 above.
本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、老化、長寿の重要な制御因子として注目されているSITR1/Sir2を活性化する。本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、医薬用途のほか、健康飲食品やサプリメントにも利用可能である。 The NAD-dependent deacetylase activator of the present invention activates SITR1 / Sir2, which has attracted attention as an important regulator of aging and longevity. The NAD-dependent deacetylase activator of the present invention can be used not only for pharmaceutical use but also for health foods and drinks and supplements.
本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、スダチから抽出される化合物および／またはその誘導体を有効成分とする。ここにおいて、本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、スダチ由来化合物の他、前記化合物と実質的に同等の構造を有する化合物であれば、他の天然物由来であってもよく、さらには合成により得たものであっても良い。 The NAD-dependent deacetylase activator of the present invention comprises a compound extracted from sudachi and / or a derivative thereof as an active ingredient. Here, the NAD-dependent deacetylase activator of the present invention may be derived from other natural products as long as it is a compound having a structure substantially equivalent to that of the above compound in addition to the compound derived from sudachi. Further, it may be obtained by synthesis.
そのような化合物の一つとして、カフェ酸誘導体が挙げられる。カフェ酸誘導体は、下記一般式(I)で表される構造式からなる。
Ｘは、ＯＲ、若しくはグルカル酸から選択される。
Ｒは、水素原子、または直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアルコキシ基から選択される。）
One such compound is a caffeic acid derivative. The caffeic acid derivative has a structural formula represented by the following general formula (I).
X is selected from OR or glucaric acid.
R is selected from a hydrogen atom or a linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and alkoxy group. )
本発明の好ましい化合物としては、例えば以下の一般式(II)で表される構造式からなる化合物が挙げられる。
特に好ましい化合物として、一般式(II)において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ２およびＲ５がメチル基で表される化合物が挙げられる。 Particularly preferred compounds include compounds in which, in the general formula (II), R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, and R 2 and R 5 are methyl groups.
本発明の、他の好ましい化合物としては、一般式(I)において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｘは水酸基若しくはメトキシ基で表される化合物が挙げられる。 Other preferred compounds of the present invention include compounds represented by general formula (I) wherein R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, and X is a hydroxyl group or a methoxy group.
また、化合物が、下記の一般式(III)で表される構造式からなる化合物が挙げられる。
特に好ましい化合物として、Ｒ６がメチル基で表される化合物が挙げられる。
Moreover, the compound which a structural compound represented by the following general formula (III) is mentioned.
Particularly preferred compounds include compounds in which R 6 is a methyl group.
また、化合物が、下記の一般式(IV)で表される構造式からなる化合物が挙げられる。
特に好ましい化合物として、Ｒ７がメチル基であり、Ｒ８がアセチル基で表される化合物が挙げられる。
Moreover, the compound which a structural compound represented by the following general formula (IV) is mentioned.
Particularly preferred compounds include compounds in which R 7 is a methyl group and R 8 is an acetyl group.
また、化合物が、下記の一般式(V)で表される構造式からなる化合物が挙げられる。
特に好ましい化合物として、Ｙがグルコース(Glc)であり、Ｒ９およびＲ１０が水素原子で表される化合物が挙げられる。他の好ましい化合物として、Ｙがラムノース(Rha)-グルコース(Glc)であり、Ｒ９が水素原子であり、Ｒ１０がメチル基で表される化合物が挙げられる。 Particularly preferred compounds include those in which Y is glucose (Glc) and R 9 and R 10 are each represented by a hydrogen atom. Other preferable compounds include compounds in which Y is rhamnose (Rha) -glucose (Glc), R 9 is a hydrogen atom, and R 10 is a methyl group.
一般式(I)〜(V)において、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、各々シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基であっても良い。ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味し、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環式炭素鎖を意味する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基およびアリール基は単環、多環または縮合環式であっても良い。 In the general formulas (I) to (V), the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group may be a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group and a cycloalkynyl group, respectively. Cycloalkyl as used herein means a saturated cyclic carbon chain, and cycloalkenyl and cycloalkynyl each mean a cyclic carbon chain containing at least one double or triple bond. The cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkynyl group and aryl group may be monocyclic, polycyclic or condensed.
本発明において一般式(I)〜(V)のいずれかで表される化合物は、さらに、薬学的に許容される塩であってもよい。また、上記化合物またはその塩において、異性体（例えば光学異性体、幾何異性体および互換異性体）などが存在する場合は、本発明はそれらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。 In the present invention, the compound represented by any one of the general formulas (I) to (V) may be a pharmaceutically acceptable salt. In the above compound or a salt thereof, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers and interchangeable isomers), the present invention includes those isomers, and also includes solvates, hydration And crystals of various shapes.
本発明において、薬学的に許容される塩とは、薬理学的および製剤学的に許容される一般的な塩が挙げられる。そのような塩として、具体的には以下が例示される。
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；たとえばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt includes general pharmacologically and pharmaceutically acceptable salts. Specific examples of such salts are as follows.
Examples of basic addition salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts and triethylamine salts; dicyclohexylamine salts and ethanolamines. Aliphatic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts and brocaine salts; Aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; and heterocyclic aromatics such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts For example, tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, Quaternary ammonium salts such as tiger butyl ammonium salt; arginine; basic amino acid salts such as lysine salts.
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。 Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate; for example, acetate, propionate, lactate, maleate , Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate Salts; for example, acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素は、特にSIRT1および／またはSir2であることが好ましい。Sir2やこれに高い相同性を有するSIRT1は、老化、長寿の重要な制御因子として注目されており、これらの酵素を活性化させることで、アンティエイジング作用や延命効果が期待される。したがって、本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、医薬用途に用いることができ、また健康飲食品やサプリメントにも用いることができる。 The NAD-dependent deacetylase of the present invention is particularly preferably SIRT1 and / or Sir2. Sir2 and SIRT1, which has high homology to them, are attracting attention as important regulators of aging and longevity, and antiaging effects and life-prolonging effects are expected by activating these enzymes. Therefore, the NAD-dependent deacetylase activator of the present invention can be used for pharmaceutical purposes, and can also be used for health foods and drinks and supplements.
一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物をスダチから抽出する場合は、次のようにして得ることができる。上記有効成分である化合物は、スダチの果皮搾汁後の果肉および／または種などの残渣画分から得ることができる。 When a compound having the structural formula represented by any one of the general formulas (I) to (V) is extracted from Sudachi, it can be obtained as follows. The compound which is the said active ingredient can be obtained from residue fractions, such as the pulp and / or seed | species after squeezing the skin of Sudachi.
スダチの残渣画分は次のようにして得ることができるが、以下の方法に限定されるものではない。スダチの果実などは、従来から食用されており、果実は、農産工場工程において、搾汁等の工程を経て出荷される。農産工場工程において、残渣である果皮および果肉絞り粕（種を含む）は、通常廃棄されていたが、本発明においては、このような残渣である果皮および果肉絞り粕を有効利用することができる。果皮および／または果肉絞り粕は、必要に応じて、一旦冷凍保管することができる。このような果皮および／または果肉絞り粕は凍結乾燥されたものを使用することができる。好ましい実施態様においては、-40〜-25℃の範囲で釜入れし、温度勾配をつけながら前記釜入れから24〜26時間後、40〜60℃の範囲で釜だしして前記凍結乾燥を行う。なお、必要に応じて、凍結乾燥前に、果皮および／または果肉絞り粕をカットしたり、また、原料をカットするために解凍し、再び急激に凍らせると品質が安定しないおそれがあるという観点から、果皮および／または果肉絞り粕を予備凍結しても良い。予備凍結の条件としては、+15℃〜+5℃で釜入れして、-25℃〜-40℃まで凍らせることができる。予備凍結の時間は、特に限定されないが、15〜17時間が好ましい。また、釜入れの温度を+15℃〜+5℃としたのは、有効成分を極力残すという観点からであり、予備凍結の温度を-25℃〜-40℃までとしたのは、有効成分を極力残すという観点からである。また、粉末化方法は、特に限定されるものではなく、粉砕などの公知の方法に従って実施できる。 The residue fraction of Sudachi can be obtained as follows, but is not limited to the following method. Sudachi fruits and the like have been conventionally edible, and the fruits are shipped through a process such as squeezing in an agricultural factory process. In the agricultural factory process, the peel and the fruit squeeze (including seeds), which are the residues, are usually discarded, but in the present invention, the peel and the fruit squeeze that are such residues can be used effectively. . The peel and / or the fruit squeeze can be temporarily stored frozen as necessary. Such a peel and / or pulp squeezed cocoon can be lyophilized. In a preferred embodiment, the lyophilization is carried out in a range of -40 to -25 ° C, and 24 to 26 hours after adding the temperature gradient, taking out the vessel in the range of 40 to 60 ° C. . In addition, the viewpoint that the quality may not be stabilized if the skin and / or the fruit squeezed koji is cut before lyophilization, if necessary, and thawed to cut the raw material and then frozen rapidly again From this, the skin and / or the fruit squeeze may be pre-frozen. As a pre-freezing condition, it can be frozen at -15 ° C to -40 ° C in a kettle at + 15 ° C to + 5 ° C. The pre-freezing time is not particularly limited, but is preferably 15 to 17 hours. The temperature in the kettle was set to + 15 ° C to + 5 ° C from the viewpoint of leaving the active ingredient as much as possible. The prefreezing temperature was set to -25 ° C to -40 ° C because the active ingredient was From the viewpoint of leaving as much as possible. The powdering method is not particularly limited, and can be performed according to a known method such as pulverization.
スダチの残渣画分を、例えば図１のフローチャートに従って分画することができる。より具体的には、非特許文献２に記載の方法に準じて抽出し、ＨＰＬＣ等により精製することができる。 The residue fraction of Sudachi can be fractionated, for example, according to the flowchart of FIG. More specifically, it can be extracted according to the method described in Non-Patent Document 2 and purified by HPLC or the like.
また、一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物がスダチでない天然物に含まれる場合は、上記方法に準じて各化合物を抽出・精製することができる。さらには、合成により各化合物を生成しても良い。 Moreover, when the compound consisting of the structural formula represented by any one of the general formulas (I) to (V) is contained in a natural product that is not Sudachi, each compound can be extracted and purified according to the above method. Furthermore, each compound may be generated by synthesis.
本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤を有効成分とする医薬、健康飲食品およびサプリメントも本発明に含まれる。 Also included in the present invention are pharmaceuticals, health food and drinks and supplements containing the NAD-dependent deacetylase activator of the present invention as an active ingredient.
本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤を有効成分とする医薬として用いる場合には、投与量は特に限定されず、あらゆる投与方法において適宜の投与量を選択することができる。本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物の１種または２種以上を含む、経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することが好ましい。経口用あるいは非経口用の医薬組成物は、当業者に利用可能な製剤用添加物、即ち薬理学的および製剤学的に許容しうる担体を用いて製造することができる。 When the NAD-dependent deacetylase activator according to the present invention is used as a pharmaceutical, the dosage is not particularly limited, and an appropriate dosage can be selected in any administration method. The NAD-dependent deacetylase activator of the present invention may be administered as it is, but preferably one type of compound having the structural formula represented by any one of the general formulas (I) to (V) Or it is preferable to administer as an oral or parenteral pharmaceutical composition containing 2 or more types. Oral or parenteral pharmaceutical compositions can be prepared using pharmaceutical additives available to those skilled in the art, that is, pharmacologically and pharmaceutically acceptable carriers.
経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、およびシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、および貼付剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物の製造に用いられる薬理学的および製剤学的に許容しうる担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤若しくは崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤若しくは溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、および粘着剤等を挙げることができる。 Examples of the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups. The pharmaceutical composition suitable for parenteral administration includes For example, injections, drops, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, patches and the like can be mentioned. Examples of the pharmacologically and pharmaceutically acceptable carrier used in the production of the above pharmaceutical composition include, for example, excipients, disintegrants or disintegrants, binders, lubricants, coating agents, dyes, Diluents, bases, solubilizers or solubilizers, isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, adhesives and the like can be mentioned.
本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤を有効成分とする健康飲食品として用いる場合には、一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物の１種または２種以上を、水に溶かしたり、食品に混入することで、食用とすることができる。 When used as a health food or drink comprising the NAD-dependent deacetylase activator of the present invention as an active ingredient, one of the compounds having the structural formula represented by any one of the general formulas (I) to (V) The seeds or two or more kinds can be made edible by dissolving them in water or mixing them in food.
本発明の健康飲食品は、食事の代用、間食として食用することもできる。例えば、上記一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物の１種または２種以上と、米粉、そば粉、うどん粉、小麦粉、およびパン粉からなる群から選択される少なくとも１種とを調合して、通常の料理に利用することもできる。また、これらを洋菓子、和菓子、菓子、うどん、そば、パスタ、中華そば、パン等に加工して、さらに食べやすくしても良い。これらの料理方法は常法に従う。 The health food and drink of the present invention can be used as a meal substitute or snack. For example, it is selected from the group consisting of one or more compounds comprising the structural formula represented by any one of the above general formulas (I) to (V) and rice flour, buckwheat flour, udon flour, wheat flour, and bread crumbs. It is also possible to prepare at least one kind and use it for ordinary cooking. Further, these may be processed into Western confectionery, Japanese confectionery, confectionery, udon, soba, pasta, Chinese soba, bread, etc. to make it easier to eat. These cooking methods follow conventional methods.
また、健康飲食品の状態は、固体状（粉末、顆粒状）、ゼリー状、液体、懸濁状のいずれでもよい。また、健康食品、または健康飲料には、甘味料、酸味料、ビタミン剤、ドリンク剤などに含まれる各種成分等が含まれていても良い。また、健康飲料の場合には、さらに水、ココア、コーヒー、紅茶、牛乳、酒、果実飲料、および野菜飲料からなる群から選択される少なくとも１種を含有してもよい。 In addition, the state of the health food or drink may be solid (powder, granular), jelly, liquid, or suspension. The health food or health drink may contain various components contained in sweeteners, acidulants, vitamins, drinks, and the like. In the case of a health drink, it may further contain at least one selected from the group consisting of water, cocoa, coffee, tea, milk, liquor, fruit drink, and vegetable drink.
さらに、本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤を有効成分とするサプリメントとして用いる場合には、一般式(I)〜(V)のいずれかで表される化合物の１種または２種以上を錠剤、カプセル、液状、パウダー状、ソフトカプセル等の剤型にしたものに含めることができる。 Further, when the NAD-dependent deacetylase activator of the present invention is used as a supplement, one or two compounds represented by any one of the general formulas (I) to (V) are used. The above can be included in tablets, capsules, liquids, powders, soft capsules and the like.
サプリメントは、特に、忙しくて通常の食事をとれない者や、ハイキング、サイクリング、ランニングしている者、競争者等のパッケージ入りのインスタント高エネルギースナックを運動中に必要とする者にとって、有用な栄養補給となる。 Supplements are especially useful for those who are busy and unable to eat a normal diet, who are hiking, cycling, running, competitors, etc. who need an instant high-energy snack packaged during exercise. It becomes supply.
上記一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物の１種または２種以上の他に、本発明のサプリメントに配合される配合成分は、特に限定されるものではない。このような配合成分として、例えば、小麦澱粉、米澱粉、とうもろこし澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、乳糖、麦芽糖、還元乳糖、還元麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、白糖、ブドウ糖、グアーガム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、トラガントガム、プルラン、寒天、ゼラチン、大豆食物繊維、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、植物硬化油、植物油脂末、カルナウバロウ、カカオ脂末、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、タルク、ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム等の市販品を挙げることができる。 In addition to one or more compounds of the structural formula represented by any one of the above general formulas (I) to (V), the compounding ingredients to be blended in the supplement of the present invention are particularly limited is not. Examples of such ingredients include wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, lactose, maltose, reduced lactose, reduced maltose, sorbitol, mannitol, erythritol, xylitol, sucrose, Glucose, guar gum, xanthan gum, sodium alginate, gum arabic, tragacanth gum, pullulan, agar, gelatin, soy dietary fiber, crystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose Acetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl Lustach, polyvinylpyrrolidone, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, hardened vegetable oil, vegetable oil powder, carnauba wax, cacao oil powder, sucrose fatty acid ester, stearic acid, magnesium stearate And commercially available products such as aluminum stearate, calcium stearate, silicon dioxide, talc, aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate, and the like.
本発明のサプリメントは、例えば、錠剤は、一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物の１種または２種以上および必要に応じて前記配合成分を混合したものを常法に従って圧縮成形するか、または、上述の一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物の１種または２種以上および必要に応じて前記配合成分を適当な方法で顆粒状とした後、常法に従って圧縮成形して製造できる。 In the supplement of the present invention, for example, a tablet is prepared by mixing one or more compounds having a structural formula represented by any one of the general formulas (I) to (V) and, if necessary, the above-described compounding components. One or two or more compounds of the structural formula represented by any one of the above general formulas (I) to (V) and, if necessary, the above ingredients Can be made into granules by an appropriate method, and then compression molded according to a conventional method.
また、本発明のサプリメントには、市販の糖菓被覆材料を用いてもよい。本発明において、糖菓被覆材料は、ココアバターベースであってもよいし、あるいは硬化した植物油からなる配合被覆（compound coating）であってもよい。配合被覆に用いられる硬化した植物油の例としては、綿実油、ヤシ油、ダイズ油、パーム油、ラッカセイ油が挙げられる。これらの硬化した植物油は、砂糖と混合され、被覆材料の主要成分をなす。配合被覆は、ピーナツ風味、フルーツ風味、チョコレート風味、バニラ風味、ココナッツ風味、または他の市販されている香味料で風味を付けられていてもよい。 Moreover, you may use a commercial confectionery coating material for the supplement of this invention. In the present invention, the confectionery coating material may be cocoa butter-based or a compound coating made of hardened vegetable oil. Examples of hardened vegetable oils used in the compound coating include cottonseed oil, coconut oil, soybean oil, palm oil, and peanut oil. These hardened vegetable oils are mixed with sugar and form the main component of the coating material. Formulated coatings may be flavored with peanut flavor, fruit flavor, chocolate flavor, vanilla flavor, coconut flavor, or other commercially available flavors.
本発明によるサプリメントに、幾つかの食用タンパク質源から得られるタンパク質を単独でまたは組み合わせて用いることによって、栄養強化することもできる。タンパク質源の例としては、乳漿粉、イナゴマメ粉、ダイズレシチン、ピーナッツ粉、小麦タンパク質（小麦麦芽等）およびカゼイン塩（カゼイン酸カルシウム、カゼイン酸カリウムおよびカゼイン酸ナトリウム等）が挙げられる。 The supplements according to the invention can also be fortified by using proteins obtained from several edible protein sources, alone or in combination. Examples of protein sources include whey powder, locust bean flour, soybean lecithin, peanut flour, wheat protein (such as wheat germ) and caseinates (such as calcium caseinate, potassium caseinate and sodium caseinate).
本発明のサプリメントに好適な炭水化物源の例としては、トウモロコシ、大麦、玄米などを麦芽処理した穀類シロップ；モルトデキストラン；フルクトース；高フルクトースコーンシロップ；ナツメヤシペースト；スクロース；赤砂糖およびそれらの混合物が挙げられる。複合多糖源の例としては、オート麦、米、大麦およびトウモロコシなどの穀類由来のものが挙げられる。 Examples of suitable carbohydrate sources for the supplements of the present invention include cereal syrup malted corn, barley, brown rice, etc .; malt dextran; fructose; high fructose corn syrup; date palm paste; sucrose; red sugar and mixtures thereof. It is done. Examples of complex polysaccharide sources include those derived from cereals such as oats, rice, barley and corn.
また、本発明のサプリメントは、更に脂肪を含んでも良い。脂肪は、単位重量あたり最もエネルギーを多く提供する源であり、タンパク質または炭水化物の約２倍のエネルギーを提供する。糖菓被覆材料に加えて、本発明で用いられる脂肪源の例としては、チョコレート、ココアおよびココナッツ等の香味料、および少なくとも１種の部分的に水素化した植物油（ダイズ油、綿実油、コーン油やパーム油など）が挙げられる。 The supplement of the present invention may further contain fat. Fat is the source that provides the most energy per unit weight and provides approximately twice the energy of proteins or carbohydrates. In addition to confectionery coating materials, examples of fat sources used in the present invention include flavors such as chocolate, cocoa and coconut, and at least one partially hydrogenated vegetable oil (soybean oil, cottonseed oil, corn oil, Palm oil).
本発明の理解を助けるために、以下に実施例を示して具体的に本発明を説明するが、本発明は本実施例に限定されるものでないことはいうまでもない。 In order to help understanding of the present invention, the present invention will be specifically described with reference to the following examples, but it is needless to say that the present invention is not limited to these examples.
（実施例１）スダチからの化合物の抽出
一旦冷凍保管されたスダチの果皮および果肉絞り粕を、凍結乾燥に用いた。凍結乾燥を-35℃で、24時間行った後、+45℃で釜出しして、粉砕することによりスダチ由来の粉末を得た。スダチ乾燥果皮からの分離方法を図１に、スダチ種子からの分離方法を図２に示した。なお、図中の太ゴシック体の番号は、表１、表２および図３の化合物名と一致させた。
(Example 1) Extraction of compounds from sudachi Sudachi peels and freshly squeezed grapes that had been stored frozen were used for freeze-drying. Freeze-drying was carried out at -35 ° C for 24 hours, then taken out at + 45 ° C and pulverized to obtain a powder derived from Sudachi. The separation method from dried Sudachi peel is shown in FIG. 1, and the separation method from Sudachi seeds is shown in FIG. In addition, the number of the thick Gothic body in the figure was made to correspond with the compound name of Table 1, Table 2, and FIG.
上記により分画した結果、35種類の化合物を抽出することができた（表１、表２）。 As a result of the above fractionation, 35 kinds of compounds could be extracted (Tables 1 and 2).
（実験例１）スダチからの抽出化合物のサーチュイン（SIRT1／Sir2）活性の測定
レスベラトロール（SIGMA社R5010)を陽性コントロールとし、上記得られた３５種類の化合物について、サーチュイン（SIRT1／Sir2）活性を測定した。サーチュイン（SIRT1／Sir2）活性は、フナコシ製SIRT1／Sir2活性測定キットを用いて測定した。
(Experimental example 1) Measurement of sirtuin (SIRT1 / Sir2) activity of a compound extracted from sudachi Resveratrol (SIGMA R5010) was used as a positive control, and sirtuin (SIRT1 / Sir2) activity was obtained for the 35 compounds obtained above. Was measured. Sirtuin (SIRT1 / Sir2) activity was measured using a SIRT1 / Sir2 activity measurement kit manufactured by Funakoshi.
その結果、表１および表２に示す各化合物のうち、１０、１４、１９、２０、２６、３２および３３番目の化合物について、SIRT1／Sir2活性が認められ、特に１４および３２番目の化合物について、陽性コントロールのレスベラトロールと同等の活性を有することが確認された（図３）。なお、陽性コントロールに用いたレスベラトロールは、抗酸化作用を有し、Sir2タンパク質を活性化させることで、酵母の寿命が１．７倍の増加したことが、既に報告されている（Nature; 425, 191-196 (2003)）。 As a result, among the compounds shown in Table 1 and Table 2, SIRT1 / Sir2 activity was observed for the 10, 14, 19, 20, 26, 32, and 33rd compounds, and particularly for the 14th and 32nd compounds, It was confirmed to have the same activity as the positive control resveratrol (FIG. 3). In addition, resveratrol used as a positive control has an antioxidant effect, and it has already been reported that the lifespan of yeast increased 1.7 times by activating Sir2 protein (Nature; 425, 191-196 (2003)).
さらに、表１の１４番目の化合物3-O-feruloyl mucic acid 1,4-lactone methyl esterについて、各濃度でのSIRT1／Sir2活性を確認し、各濃度のレスベラトロールとの活性を比較した。その結果、１４番目の化合物は、レスベラトロールと同等の活性を有することが確認された（図４）。 Furthermore, about the 14th compound 3-O-feruloyl mucic acid 1,4-lactone methyl ester of Table 1, SIRT1 / Sir2 activity in each concentration was confirmed, and activity with the resveratrol of each concentration was compared. As a result, it was confirmed that the 14th compound has activity equivalent to resveratrol (FIG. 4).
表１および表２に示す１０、１４、１９、２０、２６、３２および３３番目の化合物の構造式は、以下のとおりである。 The structural formulas of the 10, 14, 19, 20, 26, 32, and 33rd compounds shown in Tables 1 and 2 are as follows.
１０ 1-O-methylichangesin
１４ 3-O-feruloyl mucic acid 1,4-lactone methyl ester
１９ nomilinic acid
２０ purunin
２６ poncirin
３２ methyl ferulate
３３ ferulic acid
以上詳述したように、本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、老化、長寿の重要な制御因子として注目されているSITR1/Sir2を活性化する。一般式(I)〜(V)のいずれかで表される構造式からなる化合物は、スダチから抽出することも可能であり、スダチでない他の天然物に含まれる場合は、他の天然物からも各化合物を抽出・精製することができる。さらには、合成により各化合物を生成しても良い。 As described above in detail, the NAD-dependent deacetylase activator of the present invention activates SITR1 / Sir2, which has attracted attention as an important regulator of aging and longevity. The compound consisting of the structural formula represented by any one of the general formulas (I) to (V) can be extracted from Sudachi, and when included in other natural products that are not Sudachi, Each compound can be extracted and purified. Furthermore, each compound may be generated by synthesis.
特に、スダチから抽出する場合は、従来廃棄されていたスダチ乾燥果皮・果肉絞り粕を有効活用することができるので、有意である。本発明のNAD依存性脱アセチル化酵素活性化剤は、医薬用途のほか、健康飲食品やサプリメントにも利用可能である。 In particular, when extracting from sudachi, it is significant because dried sudachi peel and flesh squeezed straw that has been conventionally discarded can be used effectively. The NAD-dependent deacetylase activator of the present invention can be used not only for pharmaceutical use but also for health foods and drinks and supplements.
Claims (8)
Ｘは、Ｒ若しくはグルカル酸から選択される。
Ｒは、水素原子または直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアルコキシ基から選択される。） The NAD-dependent deacetylase activator according to claim 1, wherein the compound has a structural formula represented by the following general formula (I).
X is selected from R or glucaric acid.
R is selected from a hydrogen atom or a straight or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and alkoxy group. )
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