JP2009051732A - Composition having ppar ligand activity - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a composition which adjusts fatty acid metabolism in livers, skeletal muscles and fat tissues to adjust the secretions of free fatty acids in blood and adipocytokine affecting on insulin sensitivity in peripheral tissues, exhibits antiobestic, insulin resistance-improving and serum lipid-reducing actions, and is useful for preventing and improving metabolic syndromes wherein arteriosclerotic risk factors are accumulated on an individual. <P>SOLUTION: This composition for preventing or improving insulin resistance, diabetes, obesity, hyperlipemia, arteriosclerosis and coronary artery diseases contains hydroxy fatty acids, epoxy fatty acids and/or a glyceride containing at least one of these hydroxy fatty acids, epoxy fatty acids as a fatty acid-composing ingredient as a PPARα ligand and/or PPARγ ligand. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、ＰＰＡＲαおよび／又はＰＰＡＲγリガンド活性を有するヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含有することを特徴とする組成物に関する。さらに詳細には、肝臓、骨格筋、脂肪組織における脂肪酸代謝を調節することにより、末梢組織でのインスリン感受性に影響を与える血中遊離脂肪酸やアディポサイトカインの分泌を調節することで抗肥満、インスリン抵抗性改善、血清脂質低下作用を発揮し、動脈硬化性危険因子が一個人に集積するメタボリックシンドロームの予防および改善に役立つＰＰＡＲαおよび／又はγリガンドであるヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含有することを特徴とする組成物に関するものである。 The present invention relates to a composition comprising a hydroxy fatty acid and an epoxy fatty acid having PPARα and / or PPARγ ligand activity. More specifically, by regulating fatty acid metabolism in the liver, skeletal muscle, and adipose tissue, anti-obesity, insulin resistance by regulating the secretion of free blood fatty acids and adipocytokines that affect insulin sensitivity in peripheral tissues It contains hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids, which are PPARα and / or γ ligands, which are effective for preventing and improving metabolic syndrome in which arteriosclerosis risk factors are accumulated in one individual, exhibiting improvement in serum and lowering serum lipids It relates to a composition.

食生活の欧米化、慢性的な運動不足といった生活習慣により、肥満とくに内臓脂肪の蓄積が問題視されており、内臓脂肪の蓄積は耐糖能異常、高脂血症、高血圧など生活習慣病を引き起こす要因であることが明らかとなった。また近年これら４つの病態が一個人に重積する病態であるメタボリックシンドロームを呈する患者が増加している。メタボリックシンドロームの改善には、食事療法、運動療法あるいは禁煙や飲酒量の調整など種々の生活習慣の改善が必須であるとされ、これらを遵守するため患者のＱＯＬの著しい低下は否めなかった。一方、最近の分子生物学的なアプローチにより肝臓、骨格筋、脂肪細胞に働きかけ、インスリン抵抗性を改善し、ひいては上記に挙げたような生活習慣病全般の予防、治療効果を有する核内レセプターであるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Peroxisome proliferators activated receptor：ＰＰＡＲ）が発見され、創薬を目的としてのＰＰＡＲリガンドに関する探索研究が盛んに行われるようになった（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３参照）。 Due to lifestyle changes such as westernization of diet and chronic lack of exercise, accumulation of visceral fat is regarded as a problem, and accumulation of visceral fat causes lifestyle-related diseases such as impaired glucose tolerance, hyperlipidemia, and hypertension It became clear that it was a factor. In recent years, an increasing number of patients have metabolic syndrome, which is a pathological condition in which these four pathological conditions accumulate in one individual. In order to improve metabolic syndrome, various lifestyle habits such as diet therapy, exercise therapy, smoking cessation, and adjustment of alcohol consumption are essential, and in order to comply with these, the patient's QOL has been significantly reduced. On the other hand, it is a nuclear receptor that works on liver, skeletal muscle, and fat cells by recent molecular biological approaches, improves insulin resistance, and has the effects of preventing and treating lifestyle-related diseases as mentioned above. A certain peroxisome proliferators activated receptor (PPAR) has been discovered, and exploratory research on PPAR ligands for drug discovery has been actively conducted (Non-patent document 1, Non-patent document 2). Non-Patent Document 3).

ＰＰＡＲ（Peroxisome proliferators activated receptor）はリガンド依存的に転写活性を調節する核内受容体の一種であり、これまでに3種類のアイソフォーム（α、γ、δ）の存在が知られている。ＰＰＡＲαは肝臓や骨格筋に高発現することが知られており、高脂血症薬として知られるフィブラート系の薬剤はＰＰＡＲαのリガンドとして働き、肝臓での脂肪酸代謝を促進させて血清脂質低下作用を示すほか、動脈硬化の発症に対して抑制的に働くＨＤＬ−コレステロールの上昇作用を有することが知られている（非特許文献４参照）。またフィブラート系の薬剤であるフェノフィブラートは上記の作用の他に、ラットにおいて摂餌量を変えず体重増加を抑制することが知られている（非特許文献５参照）。また２型糖尿病治療薬として知られるチアゾリジンジオン誘導体はＰＰＡＲγを活性化し、脂肪細胞の分化を促進しアディポサイトカインの分泌量を正常に近づける他、骨格筋や肝臓での脂質代謝を改善してインスリン感受性を改善し、脂肪組織での脂肪酸の取り込みを促進する（非特許文献４参照）。ＰＰＡＲδはほぼ普遍的に組織に発現することが知られており、近年脂肪組織や骨格筋の脂肪酸代謝に関与すること、ＰＰＡＲδ選択的リガンドが抗肥満、インスリン抵抗性改善作用を持つことが報告されている(非特許文献６参照)。 このようにＰＰＡＲリガンドは脂肪酸代謝を調節することにより、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症に対する治療効果を発揮する。 PPAR (Peroxisome proliferators activated receptor) is a kind of nuclear receptor that regulates transcriptional activity in a ligand-dependent manner, and the existence of three isoforms (α, γ, and δ) has been known so far. PPARα is known to be highly expressed in the liver and skeletal muscle, and fibrate drugs known as hyperlipidemia drugs act as ligands for PPARα, promoting fatty acid metabolism in the liver and reducing serum lipids. In addition to the above, it is known to have an action of increasing HDL-cholesterol that acts to suppress the onset of arteriosclerosis (see Non-Patent Document 4). Further, fenofibrate, which is a fibrate, is known to suppress body weight gain without changing the amount of food intake in the rat in addition to the above-described action (see Non-Patent Document 5). In addition, thiazolidinedione derivatives known as type 2 diabetes drugs activate PPARγ, promote adipocyte differentiation and bring adipocytokine secretion closer to normal, and improve lipid metabolism in skeletal muscle and liver to improve insulin sensitivity. To promote fatty acid uptake in adipose tissue (see Non-Patent Document 4). PPARδ is known to be expressed almost universally in tissues, and recently it has been reported that PPARδ is involved in fatty acid metabolism in adipose tissue and skeletal muscle, and that PPARδ-selective ligands have anti-obesity and insulin resistance-improving effects. (See Non-Patent Document 6). Thus, PPAR ligands exert therapeutic effects on obesity, insulin resistance, and hyperlipidemia by regulating fatty acid metabolism.

現在、臨床ではインスリン抵抗性改善薬としてチアゾリジンジオン誘導体が使用されているが、チアゾリジンジオン誘導体は強力なインスリン抵抗性改善作用を示す一方で、脂肪組織重量の増加による体重増加や、体液貯留による浮腫など副作用が認められることがある。これらのことより、チアゾリジンジオン誘導体に認められる体重増加などの副作用が少ない薬剤、あるいは脂肪組織への脂肪蓄積を抑制する目的で、肝臓や骨格筋での脂肪酸代謝を亢進させるＰＰＡＲαやＰＰＡＲδの活性化能をＰＰＡＲγ活性化能と併せ持つ薬剤（デュアルリガンド）の開発が進められている（非特許文献４参照）。
実際に、ＰＰＡＲαリガンドおよびＰＰＡＲγリガンド活性能を合わせ持つ薬剤（ＰＰＡＲα/γデュアルリガンド）としてのＤＲＦ２６５５は、２型糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスにおいて、ＰＰＡＲαリガンドおよびＰＰＡＲγリガンド活性を示し、血清脂質低下作用、インスリン抵抗性改善、体重増加抑制効果を示し、メタボリックシンドロームの改善効果が期待されている薬剤である（非特許文献７参照）。 Currently, thiazolidinedione derivatives are used as clinical drugs for improving insulin resistance, but thiazolidinedione derivatives show a strong insulin resistance-improving effect, while increasing body weight due to increased adipose tissue weight and edema due to fluid retention Side effects may be observed. From these facts, activation of PPARα and PPARδ that enhances fatty acid metabolism in the liver and skeletal muscle for the purpose of suppressing the accumulation of fat in adipose tissue or drugs with few side effects such as weight gain observed in thiazolidinedione derivatives Development of a drug (dual ligand) that has the ability to combine PPARγ activation ability (see Non-Patent Document 4) is underway.
In fact, DRF2655 as a drug having both PPARα ligand and PPARγ ligand activity (PPARα / γ dual ligand) exhibits PPARα ligand and PPARγ ligand activity in db / db mice, which are type 2 diabetes model mice. It is a drug that shows a lowering effect, insulin resistance improvement, and weight gain suppression effect, and is expected to have an improvement effect on metabolic syndrome (see Non-Patent Document 7).

このような背景をもとに、身近な食品成分についても注目が集まっており、これまでポップに含まれるフムロン類（特許文献１参照）やハーブに含まれるイソプレノール類（非特許文献８参照）などＰＰＡＲαリガンドおよびＰＰＡＲγリガンド活性を有する成分について報告がなされている。
これまでに不飽和脂肪酸であるリノール酸、アラキドン酸、ドコサへキサエン酸、エイコサペンタエン酸などもＰＰＡＲα及びγリガンド活性を有することが知られているが（非特許文献９）、その活性化能は弱く、不飽和結合を有するため過酸化を受けやすいなど安定性に問題がある。また生体内にて酵素反応等で生成される（内因性）ＰＰＡＲリガンドとして、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼによって生成される１５ｄ−ｄｅｌｔａ−１２，１４−ＰＧＪ２がＰＰＡＲγのリガンド活性を有していること、またリポキシゲナーゼによって生成される８（Ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（８−ＨＥＴＥ）がＰＰＡＲαリガンドの活性を有していること、アラキドン酸から生成されるロイコトリエンＢ４がＰＰＡＲαリガンド活性を有していることが報告されている。またリノール酸の過酸化反応により生成される９−ヒドロキシオクタジエン酸（９−ＨＯＤＥ）、１３−ヒドロキシオクタジエン酸（１３−ＨＯＤＥ）がＰＰＡＲγリガンド活性を有していることが報告されている(非特許文献１０)。これらリノール酸(炭素数１８)、アラキドン酸(炭素数２０)から生成される内因性のＰＰＡＲリガンドは、ヒドロキシル基、エポキシ基を含む脂肪酸であり、不飽和結合を２つ以上含むヒドロキシ不飽和脂肪酸およびエポキシ不飽和脂肪酸と言える。 Based on this background, attention has been focused on familiar food ingredients, such as humulones contained in pop (see Patent Document 1) and isoprenols contained in herbs (see Non-Patent Document 8). A component having PPARα ligand and PPARγ ligand activity has been reported.
Until now, it has been known that unsaturated fatty acids such as linoleic acid, arachidonic acid, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid and the like have PPARα and γ ligand activities (Non-patent Document 9). It is weak and has an unsaturated bond, so there is a problem in stability such as being susceptible to peroxidation. In addition, as an (endogenous) PPAR ligand produced by an enzyme reaction or the like in vivo, 15d-delta-12,14-PGJ2 produced by cyclooxygenase from arachidonic acid has a PPARγ ligand activity, 8 (S) -hydroxyeicosatetraenoic acid (8-HETE) produced by lipoxygenase has PPARα ligand activity, and leukotriene B4 produced from arachidonic acid has PPARα ligand activity It has been reported. It has also been reported that 9-hydroxyoctadienoic acid (9-HODE) and 13-hydroxyoctadienoic acid (13-HODE) produced by peroxidation of linoleic acid have PPARγ ligand activity ( Non-patent document 10). Endogenous PPAR ligands generated from these linoleic acid (18 carbon atoms) and arachidonic acid (20 carbon atoms) are fatty acids containing hydroxyl groups and epoxy groups, and hydroxy unsaturated fatty acids containing two or more unsaturated bonds. And epoxy unsaturated fatty acids.

ところで、天然物においてもヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸が存在することが知れられている(非特許文献１１)。その中で代表的なものとして、ヒマシ油にはリシノール酸（１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン酸）が豊富に含まれており、水素添加によりヒマシ硬化油（１２−ヒドロキシステアリン酸）が工業的に生産され、化粧品、ワックス等に利用されている。またサルシード原油にはジヒドロキシステアリン酸やエポキシステアリン酸を含有するトリグリセリドが存在することが知られている。またヒドロキシステアリン酸は不飽和結合を有さないため安定であり、これまでに１２−ヒドロキシステアリン酸と中鎖脂肪酸を構成成分とするトリグリセリド（特許文献２参照）、ジヒドロキシステアリン酸を構成成分とするトリグリセリド（特許文献３参照）について、ヒドロキシ脂肪酸の低吸収性を利用した低カロリー油脂、低吸収性油脂に関する報告がなされている。
しかし、これら天然に存在するヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸についてＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドとしての活性、またそれを示唆するような脂肪細胞分化に関する活性やβ酸化酵素の活性化に関わる活性については報告がされていない。またこれら天然に存在するヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸について、体脂肪蓄積や肝脂肪蓄積抑制効果、抗肥満、インスリン抵抗性改善効果および糖尿病改善効果、脂質代謝改善による高脂血症改善効果についてはいずれも開示されていない。

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However, there are reports on the activities of these naturally occurring hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids as PPARα ligands and / or PPARγ ligands, as well as the activities related to adipocyte differentiation and β oxidase activation that suggest it. It has not been. In addition, these naturally occurring hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids are all about body fat accumulation and liver fat accumulation inhibiting effect, anti-obesity, insulin resistance improving effect and diabetes improving effect, and hyperlipidemia improving effect by improving lipid metabolism. Not disclosed.

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本発明は肝臓、骨格筋、脂肪組織における脂肪酸代謝を調節することにより、末梢組織でのインスリン感受性に影響を与える血中遊離脂肪酸やアディポサイトカインの分泌を調節することで抗肥満、インスリン抵抗性改善、血清脂質低下作用を発揮し、動脈硬化性危険因子が一個人に集積するメタボリックシンドロームの予防および改善に役立つＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドを有する組成物を提供することを目的としている。 The present invention improves anti-obesity and insulin resistance by regulating the secretion of blood free fatty acids and adipocytokines that affect insulin sensitivity in peripheral tissues by regulating fatty acid metabolism in liver, skeletal muscle, and adipose tissue An object of the present invention is to provide a composition having a PPARα ligand and / or a PPARγ ligand that exerts a serum lipid lowering action and is useful for prevention and improvement of metabolic syndrome in which atherosclerotic risk factors accumulate in one individual.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸が優れたＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンド活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid have excellent PPARα ligand and / or PPARγ ligand activity, and have completed the present invention.

すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸からなる群から選択される１種以上の脂肪酸をＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドとして含有することを特徴とする組成物。
（２）ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸がヒドロキシ飽和脂肪酸、エポキシ飽和脂肪酸である請求項１記載の組成物。
（３）ヒドロキシ飽和脂肪酸、エポキシ飽和脂肪酸がヒドロキシカプリル酸、ヒドロキシカプリン酸、ヒドロキシラウリン酸、ヒドロキシミリスチン酸、ヒドロキシパルミチン酸、ジヒドロキシパルミチン酸、エポキシパルミチン酸、ヒドロキシステアリン酸、ジヒドロキシステアリン酸、エポキシステアリン酸、ヒドロキシベヘン酸、ジヒドロキシベヘン酸からなる群から選択される1種又は２種以上である請求項２記載の組成物。
（４）ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸がヒドロキシ不飽和脂肪酸、エポキシ不飽和脂肪酸である請求項１記載の組成物
（５）ヒドロキシ不飽和脂肪酸、エポキシ不飽和脂肪酸がヒドロキシデセン酸、エポキシオレイン酸、ヒドロキシオクタデセン酸、ジヒドロキシオクタデセン酸、エポキシオクタデセン酸からなる群から選択される1種又は２種以上である請求項４記載の組成物。
（６）請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を、脂肪酸構成成分として少なくとも1つ含むモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドからなる群から選択される少なくとも1種をＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドとして含有する組成物。
（７）インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、高脂血症、動脈硬化および冠動脈疾患の予防または改善する作用を有する請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
（８）請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を含有することを特徴とする飲食品。
（９）請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を含有することを特徴とする医薬品。
（１０）
請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
That is, the present invention includes the following inventions.
(1) A composition comprising one or more fatty acids selected from the group consisting of hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids as PPARα ligands and / or PPARγ ligands.
(2) The composition according to claim 1, wherein the hydroxy fatty acid and the epoxy fatty acid are a hydroxy saturated fatty acid and an epoxy saturated fatty acid.
(3) Hydroxy saturated fatty acid and epoxy saturated fatty acid are hydroxy caprylic acid, hydroxy capric acid, hydroxy lauric acid, hydroxy myristic acid, hydroxy palmitic acid, dihydroxy palmitic acid, epoxy palmitic acid, hydroxy stearic acid, dihydroxy stearic acid, epoxy stearic acid The composition according to claim 2, wherein the composition is one or more selected from the group consisting of: hydroxybehenic acid and dihydroxybehenic acid.
(4) The composition according to claim 1, wherein the hydroxy fatty acid and the epoxy fatty acid are a hydroxy unsaturated fatty acid and an epoxy unsaturated fatty acid. (5) The hydroxy unsaturated fatty acid and the epoxy unsaturated fatty acid are hydroxydecenoic acid, epoxy oleic acid and hydroxyocta The composition according to claim 4, wherein the composition is one or more selected from the group consisting of decenoic acid, dihydroxyoctadecenoic acid, and epoxyoctadecenoic acid.
(6) At least one selected from the group consisting of a monoglyceride, a diglyceride, and a triglyceride containing at least one of the hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid according to any one of claims 1 to 5 as a fatty acid component, and / or PPARα ligand and / or A composition containing as a PPARγ ligand.
(7) The composition according to any one of claims 1 to 6, which has an action of preventing or improving insulin resistance, diabetes, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis and coronary artery disease.
(8) Food / beverage products containing the composition in any one of Claims 1-6.
(9) A pharmaceutical comprising the composition according to any one of claims 1 to 6.
(10)
A skin external preparation comprising the composition according to any one of claims 1 to 6.

本発明のＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンド活性を有するヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含有することを特徴とする組成物は、骨格筋、脂肪組織における脂肪酸代謝を調節することにより、末梢組織でのインスリン感受性に影響を与える血中遊離脂肪酸やアディポサイトカインの分泌を調節する。よって、本発明のＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンド活性を有するヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含有する組成物は、抗肥満、インスリン抵抗性改善、血清脂質低下作用を発揮し、動脈硬化性危険因子が一個人に集積するメタボリックシンドロームの予防および改善のための医薬品、飲食品として利用することが可能である。 The composition comprising a hydroxy fatty acid having an activity of PPARα ligand and / or PPARγ ligand of the present invention, and an epoxy fatty acid has a sensitivity to insulin sensitivity in peripheral tissues by regulating fatty acid metabolism in skeletal muscle and adipose tissue. Regulates the secretion of free fatty acids and adipocytokines in the blood that affect the blood. Therefore, the composition containing the hydroxy fatty acid and / or epoxy fatty acid having PPARα ligand and / or PPARγ ligand activity of the present invention exerts anti-obesity, insulin resistance improvement, serum lipid lowering action, and one individual has an arteriosclerosis risk factor. It can be used as pharmaceuticals and foods and drinks for prevention and improvement of metabolic syndrome accumulated in

本発明で、ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸とは水酸基またはエポキシ基をひとつまたはそれ以上含む脂肪酸を指し、脂肪酸部に不飽和結合を含まないヒドロキシ飽和脂肪酸、エポキシ飽和脂肪酸、不飽和結合を含むヒドロキシ不飽和脂肪酸、エポキシ不飽和脂肪酸に分けられる。またヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸の炭素数は８から２２が好ましく、ヒドロキシル基、エポキシ基をひとつまたはそれ以上含み、その位置は限定されない。

さらに具体的には、ヒドロキシ飽和脂肪酸、エポキシ飽和脂肪酸が２−ヒドロキシカプリル酸、８−ヒドロキシカプリル酸、２−ヒドロキシカプリン酸、１０−ヒドロキシカプリン酸、１２−ヒドロキシラウリン酸、２−ヒドロキシミリスチン酸、６−ヒドロキシミリスチン酸、２−ヒドロキシパルミチン酸、３−ヒドロキシパルミチン酸、１０−ヒドロキシパルミチン酸、９，１０−エポキシパルミチン酸、９，１０−ジヒドロキシパルミチン酸、２−ヒドロキシステアリン酸、１０−ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、スレオ−９,１０ −ジヒドロキシステアリン酸、 エリスロ−９，１０−ジヒドロキシステアリン酸、シス−９,１０− エポキシステアリン酸、トランス−９,１０−エポキシステアリン酸、１１，１２−ジヒドロキシベヘン酸である。 ヒドロキシ不飽和脂肪酸、エポキシ不飽和脂肪酸が１０−ヒドロキシ−２−デセン酸、１２，１３−エポキシオレイン酸、９,１０−エポキシ−１２−オクタデセン酸、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン酸、１２，１３−ジヒドロキシオレイン酸である。
下記に一般式(I)〜（VI）で表される一部のヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸の構造式を示す。
In the present invention, a hydroxy fatty acid and an epoxy fatty acid refer to a fatty acid containing one or more hydroxyl groups or epoxy groups, a hydroxy saturated fatty acid not containing an unsaturated bond in the fatty acid part, an epoxy saturated fatty acid, and a hydroxy unsaturated containing an unsaturated bond. It is divided into fatty acids and epoxy unsaturated fatty acids. The hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid preferably have 8 to 22 carbon atoms, and contain one or more hydroxyl groups and epoxy groups, and their positions are not limited.

More specifically, hydroxy saturated fatty acid and epoxy saturated fatty acid are 2-hydroxycaprylic acid, 8-hydroxycaprylic acid, 2-hydroxycapric acid, 10-hydroxycapric acid, 12-hydroxylauric acid, 2-hydroxymyristic acid, 6-hydroxy myristic acid, 2-hydroxy palmitic acid, 3-hydroxy palmitic acid, 10-hydroxy palmitic acid, 9,10-epoxy palmitic acid, 9,10-dihydroxy palmitic acid, 2-hydroxy stearic acid, 10-hydroxy stearic acid Acid, 12-hydroxystearic acid, threo-9,10-dihydroxystearic acid, erythro-9,10-dihydroxystearic acid, cis-9,10-epoxystearic acid, trans-9,10-epoxystearic acid, 11, 2-dihydroxy behenic acid. Hydroxy unsaturated fatty acid, epoxy unsaturated fatty acid is 10-hydroxy-2-decenoic acid, 12,13-epoxyoleic acid, 9,10-epoxy-12-octadecenoic acid, 12-hydroxy-9-octadecenoic acid, 12,13 -Dihydroxy oleic acid.
The structural formulas of some hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids represented by the general formulas (I) to (VI) are shown below.

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本発明のＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドであるヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸は、その薬学的に許容される塩とすることができる。このような塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、あるいは酸付加塩などが挙げられる。
また、本発明のＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドであるヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸は溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物およびアセトン和物などが挙げられる。
本発明のＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドであるヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸は脂肪酸の形態のみならず、公知のエステル交換反応などグリセリドを合成する手法および油脂の分別操作により、これら脂肪酸を、脂肪酸構成成分として少なくとも１つ含むモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドとして利用することができる。これまでにエポキシステアリン酸についてヒトでの消化吸収が報告されており(非特許文献１２)、ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含有するグリセリドは、消化吸収された後、遊離脂肪酸を生じることで本発明のＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンド活性を発揮する。 The hydroxy fatty acid and the epoxy fatty acid which are the PPARα ligand and / or the PPARγ ligand of the present invention can be a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferable examples of such salts include alkali metal and alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt and calcium salt, or acid addition salts.
Further, the hydroxy fatty acid and the epoxy fatty acid which are the PPARα ligand and / or the PPARγ ligand of the present invention can be made into a solvate. Examples of such solvates include hydrates, alcohol solvates and acetone solvates.
The hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid which are the PPARα ligand and / or PPARγ ligand of the present invention are not only in the form of fatty acid, but also by a method of synthesizing glycerides such as a known transesterification and fractionation operation of fats and oils. Can be used as a monoglyceride, diglyceride, or triglyceride containing at least one. So far, digestion and absorption in humans have been reported for epoxy stearic acid (Non-patent Document 12), and glycerides containing hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid generate free fatty acid after digestion and absorption. It exerts PPARα and / or PPARγ ligand activity.

本発明のＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドであるヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸およびそれらを含有するグリセリドを製造する方法としては、微生物によるオレイン酸からの製造、アルコールやアセトン、ヘキサンなどの有機溶媒にて油脂を分別する溶媒分別、溶媒を用いない乾式分別、水蒸気蒸留、分子蒸留が挙げられる。これらの製造方法により、遊離脂肪酸としてのヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸、あるいはヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含有する各種グリセリドとして得ることができる。 The method for producing hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid and glyceride containing them which are PPARα ligand and / or PPARγ ligand of the present invention includes production from oleic acid by microorganisms, fats and oils in organic solvents such as alcohol, acetone and hexane. Examples include solvent fractionation for fractionation, dry fractionation without using a solvent, steam distillation, and molecular distillation. By these production methods, hydroxy fatty acids, epoxy fatty acids as free fatty acids, or various glycerides containing hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids can be obtained.

本発明の組成物は、薬学的に許容される担体とともに含んでなる医薬品として提供することができる。この医薬品は、具体的には、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、高脂血症、動脈硬化および冠動脈疾患などの予防および治療剤として適用される。
医薬品として用いる場合には、前記のヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、腹腔内投与、直腸投与、経皮投与など）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。また、投与経路に応じて適当な剤形とすることができる。具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠などの経口剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などの各種製剤形態に調製することができる。
これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、浸潤剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤などを用いて常法により製造することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウムなどが、結合剤としては、例えばメチルセルロースまたはその塩、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などが、その他の添加剤としては、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硝酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどがそれぞれ挙げられる。 The composition of the present invention can be provided as a medicament comprising a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, this pharmaceutical is applied as a preventive and therapeutic agent for insulin resistance, diabetes, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease and the like.
When used as pharmaceuticals, the above-mentioned hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid are administered via any oral or parenteral route (for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, rectal administration, transdermal administration, etc.). Can be administered to humans and non-human animals. Moreover, it can be set as a suitable dosage form according to an administration route. Specifically, injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, tablets, granules, powders, pills, fine granules, lozenges and other oral preparations, rectal administration agents, oily suppositories, and aqueous seats It can be prepared in various pharmaceutical forms such as an agent.
These various preparations are usually used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives, It can be produced by a conventional method using a stabilizer or the like. Examples of excipients include lactose, fructose, glucose, corn starch, sorbit, and crystalline cellulose. Examples of disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, magnesium carbonate, and synthetic silica. Examples of the binder include magnesium cellulose and its salts, such as methyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, and polyvinylpyrrolidone. Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, and the like. However, other additives include syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium nitrite, sodium phosphate, etc. .

本発明の組成物は、飲食品に添加して前記のような疾患の予防または改善のための飲食品として提供できる。飲食品の形態としては特に制限はなく、マーガリン、マヨネーズ、ドレッシングなどに用いられる油脂全般、栄養ドリンク、紅茶、緑茶などの飲料、錠菓、ゼリー状などの菓子の他、麺、パン、米飯などの穀類加工品、ソーセージ、ハム、かまぼこなどの練り製品、バター、ヨーグルトなどの乳製品、ふりかけ、調味料などが挙げられる。 The composition of the present invention can be provided as a food or drink for prevention or amelioration of the above diseases by adding to the food or drink. There are no particular restrictions on the form of the food and drink, including all fats and oils used in margarine, mayonnaise, dressing, beverages such as energy drinks, black tea, green tea, confectionery such as tablet confectionery, jelly, noodles, bread, cooked rice, etc. Processed cereal products, sausages, ham, kamaboko and other dairy products, butter and yogurt and other dairy products, sprinkles and seasonings.

本発明の組成物は、皮膚外用剤に添加して前記のような疾患の予防または改善のための皮膚外用剤として提供できる。本明細書において、「皮膚外用剤」とは、外皮（頭皮を含む）に適用する外用剤を意味するものであり、例えば、外皮に適用される化粧料、医薬品、医薬部外品等を含む。また、その剤型も、水溶液系、可溶化系、乳化系、ゲル系、エアゾール系など、任意の剤型を含む。例えば本願発明の皮膚外用剤はクリーム製剤とすることができる。 The composition of the present invention can be added to an external preparation for skin and provided as an external preparation for skin for preventing or ameliorating the above-mentioned diseases. In this specification, “skin external preparation” means an external preparation applied to the outer skin (including the scalp), and includes, for example, cosmetics, pharmaceuticals, quasi drugs, etc. applied to the outer skin. . Moreover, the dosage form includes arbitrary dosage forms such as an aqueous solution system, a solubilization system, an emulsification system, a gel system, and an aerosol system. For example, the external preparation for skin of the present invention can be a cream formulation.

本発明の医薬品における有効成分としての投与量または摂取量は、受容者、受容者の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどに依存して決定できる。例えば、本発明による有効成分を医薬として肥満、高脂血症、動脈硬化、慢性心疾患などを予防、改善するために経口投与する場合、通常成人1日1人当り0.5-100ｍｇ/kg体重（好ましくは1〜50ｍｇ/kg体重）、非経口的に投与する場合は0.05-50mg/kg体重（好ましくは0.5-50mg/kg体重）の投与量であり、これを1日1回または数回に分けて投与することができる。
また飲食品として摂取する場合に、飲食品中の有効成分としての含有量は通常０．０００１〜１００重量％、好ましくは１〜９５重量％、程度であり、有効成分として成人１日1人当たり30ｍg−30g間の範囲（好ましくは300mg−28.5ｇ）の摂取量となるように摂取すればよい。
また本発明の医薬品あるいは飲食品中のいずれにおいても、有効成分としてのヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸の組成は単一、もしくは２種以上の混合物でもよいし、これらヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸の少なくとも１つを脂肪酸構成成分とするグリセリドの形でもよい。 The dose or intake as an active ingredient in the pharmaceutical product of the present invention can be determined depending on the recipient, the age and weight of the recipient, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like. For example, when the active ingredient according to the present invention is orally administered to prevent or ameliorate obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, chronic heart disease, etc. as a medicament, it is usually 0.5-100 mg / kg body weight per adult per day ( (Preferably 1-50 mg / kg body weight), and 0.05-50 mg / kg body weight (preferably 0.5-50 mg / kg body weight) when administered parenterally, and this may be once or several times a day Can be administered separately.
In addition, when ingested as a food or drink, the content as an active ingredient in the food or drink is usually 0.0001 to 100% by weight, preferably 1 to 95% by weight, and 30 mg per adult per day as an active ingredient. What is necessary is just to ingest so that it may become the intake of the range between -30g (preferably 300mg-28.5g).
Further, in any of the pharmaceuticals and foods and beverages of the present invention, the composition of hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids as active ingredients may be a single composition or a mixture of two or more, or at least one of these hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids. It may be in the form of glycerides as fatty acid constituents.

以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but these examples do not limit the present invention.

実施例１
医薬品の配合例
（例１）錠組成物
以下に示す配合比率にて、各物質をよく混合し、この混合物を打錠して一錠300mgの錠組成物を得た。

ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド 250.0mg
トウモロコシデンプン 14.5mg
結晶セルロース 25.0mg
カルボキシメチルセルロース 10.5mg

(例２)カプセル組成物
以下に示す配合比率にて、各物質をよく混合したものをカプセルに充填してカプセル組成物を得た。

ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド 150.0mg
乳糖 70.0mg
トウモロコシデンプン 38.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg

（例３）散剤
以下に示す配合比率にてまずヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリドと乳糖をよく混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。これを乾燥後に整粒し、軟質無水ケイ酸を加えてさらによく混合して、散剤を得た。

ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド 200mg
乳糖 791.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0mg
軟質無水ケイ酸 5.0mg

（例４）注射剤
以下に示す配合比率にて、まずヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリドをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油によく混合した後、無水エタノールを適量加えて全量１ｍＬとして注射剤を得た。この溶液を生理食塩水で希釈することにより投与が可能となる。

ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド 200.0mg
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 200.0mg
無水エタノール適量
Example 1
Formulation Examples of Pharmaceuticals (Example 1) Tablet Composition Each substance was mixed well at the blending ratio shown below, and this mixture was tableted to obtain a tablet composition of 300 mg per tablet.

Hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride 250.0mg
Corn starch 14.5mg
Crystalline cellulose 25.0mg
Carboxymethylcellulose 10.5mg

(Example 2) Capsule composition A capsule composition was obtained by filling the capsules with well-mixed substances at the blending ratio shown below.

Hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride 150.0mg
Lactose 70.0mg
Corn starch 38.0mg
Magnesium stearate 2.0mg

(Example 3) Powder Firstly, hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride and lactose are mixed well at the blending ratio shown below, and then hydroxypropyl cellulose is added and granulated. This was sized after drying, soft silicic acid anhydride was added and mixed well to obtain a powder.

Hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride 200mg
Lactose 791.0mg
Hydroxypropylcellulose 4.0mg
Soft anhydrous silica 5.0mg

(Example 4) Injection In the mixing ratio shown below, hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid-containing triglyceride were first mixed well with polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and then an appropriate amount of absolute ethanol was added to obtain an injection with a total volume of 1 mL. Administration is possible by diluting this solution with physiological saline.

Hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride 200.0mg
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 200.0mg
Suitable amount of absolute ethanol

実施例２
飲食品の配合例
（例１）食用調合油脂
以下の配合比率にて、攪拌機を用いて溶解を行い、食用調合油脂を製造した。

ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド 10.0g
大豆油 90.0g

（例２）マーガリン
以下の材料を混合し、コンビネーターを用い急冷混捏処理してマーガリンを得た。
菜種油 37.0g
ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド 2.0g
菜種硬化油 42.0g
水 17.0g
食塩 0.5g
レシチン 0.5g
モノグリセリド 0.4g
香料適量
カロチン微量

（例３）ドレッシング
以下の配合比率にて、まず大豆サラダ油、ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリドを除く原料を攪拌機付の加温可能な容器に投入し、プロペラ攪拌機を用いて攪拌しながら品温が90℃まで加熱し、品温を90℃に保持しながら25分間攪拌した。その後品温が20℃になるまで冷却して大豆サラダ油、ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリドと合わせてドレッシングを得た。
水 46.6g
キサンタンガム 0.1g
果糖ぶどう糖液 5.0g
食塩 5.0g
MSG 0.3g
米酢 10.0g
こしょう適量
ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド 10.0g
大豆サラダ油 22.0g

（例４）マヨネーズ
以下の配合比率でまず大豆サラダ油、ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド、加塩卵黄を除く原材料を混合攪拌しながら90℃まで加熱し、90℃に保持しながら25分間攪拌を行った。20℃まで冷却した後、大豆サラダ油、ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有トリグリセリド、加塩卵黄を合わせて減圧下で攪拌し、マヨネーズを得た。

大豆サラダ油 45.0g
ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸トリグリセリド 30.0g
水 8.4g
砂糖 1.0g
グルタミン酸ナトリウム 0.3g
粉末マスタード 0.3g
食塩 1.0g
米酢 4.0g
加塩卵黄 10.0g
Example 2
Formulation example of food and drink (Example 1) The blending ratio below the edible blended fat was dissolved using a stirrer to produce the edible blended fat.

Hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride 10.0g
Soybean oil 90.0g

(Example 2) Margarine and the following materials were mixed and quenched and kneaded using a combinator to obtain margarine.
Rapeseed oil 37.0g
Hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride 2.0g
Rape seed oil 42.0g
17.0g of water
Salt 0.5g
Lecithin 0.5g
Monoglyceride 0.4g
Perfume proper amount carotene trace amount

(Example 3) First, raw materials excluding soybean salad oil, hydroxy fatty acid, and epoxy fatty acid-containing triglyceride are charged into a heatable container equipped with a stirrer, and the product temperature is maintained while stirring using a propeller stirrer. The mixture was heated to 90 ° C and stirred for 25 minutes while maintaining the product temperature at 90 ° C. Thereafter, the product was cooled to 20 ° C. and combined with soybean salad oil, hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid-containing triglyceride to obtain a dressing.
Water 46.6g
Xanthan gum 0.1g
Fructose glucose solution 5.0g
Salt 5.0g
MSG 0.3g
Rice vinegar 10.0g
Pepper appropriate amount hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid containing triglyceride 10.0g
Soybean salad oil 22.0g

(Example 4) First, soybean salad oil, hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride, and raw materials excluding salted egg yolk were heated to 90 ° C. with mixing and stirring, and stirred for 25 minutes while maintaining at 90 ° C. . After cooling to 20 ° C., soybean salad oil, hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid-containing triglyceride and salted egg yolk were combined and stirred under reduced pressure to obtain mayonnaise.

Soybean salad oil 45.0g
Hydroxy fatty acid, epoxy fatty acid triglyceride 30.0g
8.4g of water
1.0g sugar
Sodium glutamate 0.3g
Powder mustard 0.3g
Salt 1.0g
Rice vinegar 4.0g
Salted egg yolk 10.0g

（試験例1）ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγリガンド活性測定
レポータージーンアッセイを用いてＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγリガンド活性を測定した。ヒトＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγのリガンド結合部位配列と酵母の転写因子であるＧＡＬ-４のＤＮＡ結合タンパクのキメラ分子を発現するレポータープラスミドを作製し（ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲα、ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲγ）、これらとＧＡＬ−４のＤＮＡ結合配列の下流にホタルルシフェラーゼ遺伝子を組み込んだプラスミド(ｐＧ５−luc)とを、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＣＶ−１細胞）にＦｕＧｅｎｅ６(Ｒｏｃｈｅ社)を用いて一過性にトランスフェクションした。尚、ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲベクターにはトランスフェクション効率を補正するためのウミシイタケルシフェラーゼが組み込まれていた。既存のＰＰＡＲリガンドおよびヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸をジメチルスルフォキシドに溶解して、トランスフェクションした細胞に添加し、２４時間後にルシフェラーゼの発光を測定してリガンド活性を求めた。尚、ＰＰＡＲ依存的な遺伝子の転写活性（ＰＰＡＲリガンド活性）は以下のように定義した。
ＰＰＡＲ依存的な遺伝子の転写活性（ＰＰＡＲリガンド活性）＝（ｐＧ５-ｌｕｃによるホタルルシフェラーゼ活性）/（ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲによるウミシイタケルシフェラーゼ活性）

図１にコントロールにおける転写活性を１としたときのヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸のＰＰＡＲαリガンド活性を示す。尚ここで言うコントロールとはジメチルスルフォキシドのみを添加したものを言う。各ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸とも濃度依存的にＰＰＡＲαリガンド活性を有しており、不飽和脂肪酸としてオレイン酸、リノール酸より強いリガンド活性を有しており、また現在臨床で利用されているＰＰＡＲαリガンドであるベザフィブラートと同程度もしくはそれ以上の活性化能を有していることが明らかとなった。
図２にコントロールにおける転写活性を１としたときのヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸ＰＰＡＲγリガンド活性を示す。尚ここで言うコントロールとはジメチルスルフォキシドのみを添加したものを言う。各ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸とも濃度依存的にＰＰＡＲγリガンド活性を有しており、不飽和脂肪酸としてオレイン酸、リノール酸より強いリガンド活性を有していることが明らかとなった。

図１、図２に示した結果より、各ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸はＰＰＡＲαおよびγリガンド活性を有していることが明らかとなった。 (Test Example 1) Measurement of PPARα and PPARγ ligand activities of hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid PPARα and PPARγ ligand activities were measured using a reporter gene assay. A reporter plasmid that expresses a human PPARα, PPARγ ligand binding site sequence and a chimeric molecule of GAL-4 DNA binding protein that is a transcription factor of yeast (pBIND-PPARα, pBIND-PPARγ) was prepared. A plasmid (pG5-luc) incorporating a firefly luciferase gene downstream of the DNA binding sequence was transiently transfected into African green monkey kidney cells (CV-1 cells) using FuGene6 (Roche). In addition, Renilla luciferase for correcting the transfection efficiency was incorporated in the pBIND-PPAR vector. The existing PPAR ligand, hydroxy fatty acid, and epoxy fatty acid were dissolved in dimethyl sulfoxide and added to the transfected cells. After 24 hours, the luminescence of luciferase was measured to determine the ligand activity. The transcriptional activity of PPAR-dependent genes (PPAR ligand activity) was defined as follows.
PPAR-dependent gene transcriptional activity (PPAR ligand activity) = (firefly luciferase activity by pG5-luc) / (renilla luciferase activity by pBIND-PPAR)

FIG. 1 shows the PPARα ligand activity of hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid when the transcription activity in the control is 1. In addition, the control said here means what added only dimethyl sulfoxide. Each hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid has PPARα ligand activity in a concentration-dependent manner, and has a stronger ligand activity than oleic acid and linoleic acid as unsaturated fatty acids, and is a PPARα ligand currently used in clinical practice. It was revealed that it has the same or higher activation ability as a certain bezafibrate.
FIG. 2 shows hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid PPARγ ligand activities when the transcriptional activity in the control is 1. In addition, the control said here means what added only dimethyl sulfoxide. Each hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid have PPARγ ligand activity in a concentration-dependent manner, and it was revealed that the unsaturated fatty acid has stronger ligand activity than oleic acid and linoleic acid.

From the results shown in FIG. 1 and FIG. 2, it was revealed that each hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid has PPARα and γ ligand activities.

（試験例２）ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含有する組成物Ａ、組成物Ｂの体脂肪率低減効果
ＰＰＡＲαおよびγのリガンド摂取により、脂質代謝が改善され肝臓脂肪率、体脂肪率、脂肪組織重量の減少が期待される。食餌性肥満誘発マウスにおいてヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸の効果を確認するため以下の実験を行った。ＩＣＲマウス６週齢雄性マウスを各群１５匹、３群に分け１週間の予備飼育後、表１記載の高脂肪食で４週間飼育した。飼育中、組成物Ａ、組成物Ｂを１％カルボキシメチルセルロースに溶解して１日１回、経口投与した。投与した組成物Ａ、組成物Ｂ中の３種のヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸含有量を表２に示す。また組成物Ａ、組成物ＢのＰＰＡＲαおよびγリガンド活性を試験例１と同様の方法で測定した。

Figure 2009051732

Figure 2009051732
またコントロール群にはカルボキシメチルセルロースのみを投与した。４週間飼育後、ペントバルビタール麻酔を行い、体脂肪率、肝臓脂肪率をPIXImus2(GEルナー社製)で測定した。測定後、鼠径部脂肪組織、腸間膜脂肪組織を摘出し重量を測定した。
表３に示すように組成物Ａおよび組成物ＢはそれぞれＰＰＡＲαおよびγリガンド活性を有していた。また表４に示すようにコントロール群に比べ組成物Ａ投与群については体脂肪率、肝臓脂肪率、鼠径部脂肪組織重量に有意な減少を認め、組成物Ｂ投与群において有意な体脂肪率、鼠径部脂肪組織重量、腸間膜脂肪組織重量の低下を認めた。これらの結果より、ＰＰＡＲαおよびγリガンド活性を有するヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含む組成物を摂取することにより、体脂肪率、肝臓脂肪率、鼠径部脂肪組織重量および腸間膜脂肪組織重量の減少が認められ、これらの効果はヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸によりＰＰＡＲαおよびγが活性化され、脂質代謝の改善がされたことによると推察された。
Figure 2009051732
Figure 2009051732


(Test Example 2) Effect of reducing body fat percentage of composition A and composition B containing hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid By taking PPARα and γ ligands, lipid metabolism is improved and liver fat percentage, body fat percentage, adipose tissue weight Is expected to decrease. The following experiment was conducted to confirm the effects of hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid in mice induced with dietary obesity. ICR mice 6-week-old male mice were divided into 15 groups and 3 groups, and after 1 week of preliminary breeding, they were raised for 4 weeks on the high fat diet shown in Table 1. During the breeding, the composition A and the composition B were dissolved in 1% carboxymethylcellulose and orally administered once a day. Table 2 shows the contents of the three types of hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids in the administered composition A and composition B. Further, the PPARα and γ ligand activities of Composition A and Composition B were measured in the same manner as in Test Example 1.
Figure 2009051732
Figure 2009051732
Only carboxymethylcellulose was administered to the control group. After 4 weeks of breeding, pentobarbital anesthesia was performed, and the body fat percentage and liver fat percentage were measured with PIXImus2 (GE Lunar). After the measurement, the inguinal adipose tissue and mesenteric adipose tissue were extracted and weighed.
As shown in Table 3, Composition A and Composition B had PPARα and γ ligand activity, respectively. Moreover, as shown in Table 4, the body fat percentage, liver fat percentage, and groin adipose tissue weight were significantly decreased in the composition A administration group as compared to the control group, and the body fat percentage significant in the composition B administration group, Decreased inguinal adipose tissue weight and mesenteric adipose tissue weight were observed. From these results, by ingesting a composition containing a hydroxy fatty acid having PPARα and γ ligand activity and an epoxy fatty acid, the body fat percentage, liver fat percentage, groin adipose tissue weight and mesenteric adipose tissue weight are reduced. These effects were observed, and it was speculated that PPARα and γ were activated by hydroxy fatty acid and epoxy fatty acid to improve lipid metabolism.
Figure 2009051732
Figure 2009051732


本発明のＰＰＡＲαおよびγリガンド活性を有するヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を含有することを特徴とする組成物は、肝臓、骨格筋、脂肪組織における脂肪酸代謝を調節することにより、末梢組織でのインスリン感受性に影響を与える血中遊離脂肪酸やアディポサイトカインの分泌を調節することで抗肥満、インスリン抵抗性改善、血清脂質低下作用を発揮し、動脈硬化性危険因子が一個人に集積するメタボリックシンドロームの予防および改善のための医薬品、飲食品として利用可能である。 The composition comprising a hydroxy fatty acid having PPARα and γ ligand activity, and an epoxy fatty acid according to the present invention, regulates fatty acid metabolism in the liver, skeletal muscle, and adipose tissue, thereby improving insulin sensitivity in peripheral tissues. Anti-obesity, insulin resistance improvement, serum lipid lowering effect by regulating the secretion of blood free fatty acid and adipocytokine that affect the prevention and improvement of metabolic syndrome where arteriosclerosis risk factors accumulate in one individual It can be used as pharmaceuticals and foods.

試験例１における、脂肪酸およびヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸のＰＰＡＲαリガンド活性を表すグラフである。2 is a graph showing PPARα ligand activity of fatty acids, hydroxy fatty acids, and epoxy fatty acids in Test Example 1. 試験例１における、脂肪酸およびヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸のＰＰＡＲγリガンド活性を表すグラフである。4 is a graph showing PPARγ ligand activity of fatty acids, hydroxy fatty acids, and epoxy fatty acids in Test Example 1.

Claims (10)

ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸からなる群から選択される１種以上の脂肪酸をＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドとして含有することを特徴とする組成物。 A composition comprising one or more fatty acids selected from the group consisting of hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids as PPARα ligands and / or PPARγ ligands. ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸がヒドロキシ飽和脂肪酸、エポキシ飽和脂肪酸である請求項１記載の組成物。 The composition according to claim 1, wherein the hydroxy fatty acid and the epoxy fatty acid are a hydroxy saturated fatty acid and an epoxy saturated fatty acid. ヒドロキシ飽和脂肪酸、エポキシ飽和脂肪酸がヒドロキシカプリル酸、ヒドロキシカプリン酸、ヒドロキシラウリン酸、ヒドロキシミリスチン酸、ヒドロキシパルミチン酸、ジヒドロキシパルミチン酸、エポキシパルミチン酸、ヒドロキシステアリン酸、ジヒドロキシステアリン酸、エポキシステアリン酸、ヒドロキシベヘン酸、ジヒドロキシベヘン酸からなる群から選択される1種又は２種以上である請求項２記載の組成物。 Hydroxy saturated fatty acid, epoxy saturated fatty acid is hydroxy caprylic acid, hydroxy capric acid, hydroxy lauric acid, hydroxy myristic acid, hydroxy palmitic acid, dihydroxy palmitic acid, epoxy palmitic acid, hydroxy stearic acid, dihydroxy stearic acid, epoxy stearic acid, hydroxy behen The composition according to claim 2, wherein the composition is one or more selected from the group consisting of an acid and dihydroxybehenic acid. ヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸がヒドロキシ不飽和脂肪酸、エポキシ不飽和脂肪酸である請求項１記載の組成物 The composition according to claim 1, wherein the hydroxy fatty acid and the epoxy fatty acid are a hydroxy unsaturated fatty acid and an epoxy unsaturated fatty acid. ヒドロキシ不飽和脂肪酸、エポキシ不飽和脂肪酸がヒドロキシデセン酸、エポキシオレイン酸、ヒドロキシオクタデセン酸、ジヒドロキシオクタデセン酸、エポキシオクタデセン酸からなる群から選択される1種又は２種以上である請求項４記載の組成物。 The hydroxy unsaturated fatty acid and the epoxy unsaturated fatty acid are one or more selected from the group consisting of hydroxy decenoic acid, epoxy oleic acid, hydroxy octadecenoic acid, dihydroxy octadecenoic acid and epoxy octadecenoic acid. The composition as described. 請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキシ脂肪酸、エポキシ脂肪酸を、脂肪酸構成成分として少なくとも1つ含むモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドからなる群から選択される少なくとも1種をＰＰＡＲαリガンドおよび／又はＰＰＡＲγリガンドとして含有する組成物。 6. At least one selected from the group consisting of monoglycerides, diglycerides, and triglycerides containing at least one of the hydroxy fatty acids and epoxy fatty acids according to claim 1 as a fatty acid component, as PPARα ligands and / or PPARγ ligands Containing composition. インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、高脂血症、動脈硬化および冠動脈疾患の予防または改善する作用を有する請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 6, which has an action of preventing or improving insulin resistance, diabetes, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis and coronary artery disease. 請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を含有することを特徴とする飲食品。 Food / beverage products containing the composition in any one of Claims 1-6. 請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を含有することを特徴とする医薬品。 A pharmaceutical comprising the composition according to any one of claims 1 to 6. 請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。 A skin external preparation comprising the composition according to any one of claims 1 to 6.
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