JP2008546789A

JP2008546789A - HIV-1 protease inhibitor

Info

Publication number: JP2008546789A
Application number: JP2008518347A
Authority: JP
Inventors: アリ，アクバル; ディー．アルトマン，マイケル; ガフォールアンジャム，サイマ; ツァオ，ホン; シェラパン，スリプリア; エックス．フェルナンデス，ミグエル; ギルソン，マイケル; カイリーズ，ビズバルダス; キング，ナンシー; ナリバイカ，エレン; プラブ，モーゼス; エム．ラナ，タリク; サイ，キランクマーレディガルダマガリ; シーファー，セリア; ブルースティドール，
Original assignee: University of Massachusetts UMass
Current assignee: University of Massachusetts UMass
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2006-06-21
Publication date: 2008-12-25
Also published as: CA2667445A1; EP1937631A2; WO2007002172A3; AU2006262274A1; CN101296901A; WO2007002172A2; CN101309911A

Abstract

新規のプロテアーゼ阻害剤およびヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症の治療における前記プロテアーゼ阻害剤の使用方法が記載される。 Novel protease inhibitors and methods of using said protease inhibitors in the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection are described.

Description

Cross-reference of related applications

本出願は、参照によって本明細書に明確に援用される２００５年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／６９３，１３４号から優先権を主張する。 This application claims priority from US Provisional Patent Application No. 60 / 693,134, filed June 22, 2005, which is expressly incorporated herein by reference.

政府の支援
本発明は、ＮＩＨ／ＮＩＡＩＤ（認可番号：Ｐ０１ＧＭ０６６５２４）によって提供される支援によって成された。そのため、政府は本発明に特定の権利を有し得る。 Government Support The present invention was made with support provided by NIH / NIAID (authorization number: P01GM066524). As such, the government may have certain rights in the invention.

プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に感染した患者の治療のための強力な抗レトロウィルス薬である。国際エイズ学会−米国（ＩＡＳ−ＵＳＡ）および米国保健福祉省（ＤＨＨＳ）のガイドラインでは、いくつかの既知のＰＩが患者のための「好ましい療法」の一部として推奨されている。しかしながら、これらの薬物の使用は、ウィルスの突然変異に起因する不可逆的なＨＩＶ耐性の発生と関連していることがある。 Protease inhibitors (PI) are powerful antiretroviral drugs for the treatment of patients infected with human immunodeficiency virus (HIV). The International AIDS Society-US (IAS-USA) and US Department of Health and Human Services (DHHS) guidelines recommend several known PIs as part of "preferred therapy" for patients. However, the use of these drugs may be associated with the development of irreversible HIV resistance due to viral mutations.

ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の開発は、構造に基づいた薬物設計の大きな成功であるとみなされ、実際、既知のプロテアーゼ阻害剤は通常ＡＩＤＳの治療のために現在利用可能な最も強力な薬物であると考えられる。これらの薬剤は、高活性抗レトロウィルス治療（ＨＡＡＲＴ）を確立するために他の薬剤と併用されることが多く、１９９５年頃からＡＩＤＳによる死亡率がおよそ３倍低下していることが認められる。この目覚しい成功にもかかわらず、依然としてＡＩＤＳの治療に対して大きな関心があり、それは主として、現在の治療に耐性であるＨＩＶ突然変異体の出現のためである。薬物耐性は、標的タンパク質における突然変異によって、タンパク質が機能を保持できるがもはや薬物によって効率的に阻害されない場合に生じる。ＨＩＶ−１プロテアーゼの場合、薬物耐性は、プロテアーゼ阻害剤の存在下でも、酵素がＧａｇおよびＰｏｌポリタンパク質を少なくとも９つの異なる位置で切断することができ、ウィルス成熟が可能であるときに生じる。ウィルス耐性は、抗ウィルス療法の臨床的な失敗における重要な因子であると見なされる。治療されたＨＩＶ患者の中で、耐性ウィルス突然変異体の比較的速い出現は、ＨＩＶ逆転写酵素の不正確性のために突然変異の固有速度が高いことと共に、ウィルスの複製速度が速いことに起因される。さらに、現在のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤は、主としてＨＩＶ−１プロテアーゼの単一の変異体を特異的に阻害するように設計されたものである。 The development of HIV-1 protease inhibitors is regarded as a great success in structure-based drug design, and in fact, known protease inhibitors are usually the most powerful drugs currently available for the treatment of AIDS it is conceivable that. These drugs are often used in combination with other drugs to establish highly active antiretroviral therapy (HAART), and from around 1995 it has been observed that AIDS mortality has been reduced by approximately 3 times. Despite this remarkable success, there is still a great interest in the treatment of AIDS, mainly due to the emergence of HIV mutants that are resistant to current treatments. Drug resistance occurs when a mutation in the target protein allows the protein to retain function but is no longer efficiently inhibited by the drug. In the case of HIV-1 protease, drug resistance occurs when the enzyme can cleave Gag and Pol polyproteins in at least 9 different positions, even in the presence of protease inhibitors, and virus maturation is possible. Viral resistance is considered an important factor in clinical failure of antiviral therapy. Among the HIV patients treated, the relatively fast emergence of resistant virus mutants is due to the high rate of mutation replication due to the inaccuracy of HIV reverse transcriptase, as well as the high rate of viral replication. Caused. Furthermore, current HIV-1 protease inhibitors are primarily designed to specifically inhibit a single variant of HIV-1 protease.

様々な種類の治療薬の開発は、プロテアーゼ阻害剤への耐性の問題の適切な解法である可能性が低い。これは主に、同じ基本メカニズムが他の薬剤に耐性のウィルス菌株を容易に生じるからである。従って、耐性は、他の主要な種類のＨＩＶ薬物、逆転写酵素阻害剤の重要な臨床的問題であり、融合阻害剤などの最新の前臨床的な薬剤への耐性は、培養中に容易に誘発される。 The development of various types of therapeutic agents is unlikely to be an appropriate solution to the problem of resistance to protease inhibitors. This is mainly because the same basic mechanism readily produces virus strains resistant to other drugs. Thus, resistance is an important clinical problem for other major types of HIV drugs, reverse transcriptase inhibitors, and resistance to the latest preclinical drugs such as fusion inhibitors is easily Be triggered.

そのため、研究団体にとっての難題は、薬物耐性を起こしにくく、および／または現在のプロテアーゼ耐性ＨＩＶ−１単離体に対してより活性である薬物、例えばＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤を開発することである。本発明は、臨床データ、インビトロウィルス学、タンパク質結晶学、計算モデリングおよび化学設計、ならびに高処理化学および化合物スクリーニングを統合することによってこの難題に対処する。ＨＩＶプロテアーゼは、その活性の阻害が臨床的に有効なので特に魅力的な標的であるが、酵素機能を保持しながら薬物耐性を与える広範囲の突然変異を許容するように進化することができる。初期のプロテアーゼ阻害剤の設計は構造に基づいていたので、このタンパク質について膨大な知識の蓄積がある。 Thus, a challenge for research groups is to develop drugs that are less prone to drug resistance and / or are more active against current protease resistant HIV-1 isolates, such as HIV-1 protease inhibitors. . The present invention addresses this challenge by integrating clinical data, in vitro virology, protein crystallography, computational modeling and chemical design, and high-throughput chemistry and compound screening. HIV protease is a particularly attractive target because its inhibition of activity is clinically effective, but can evolve to tolerate a wide range of mutations that confer drug resistance while retaining enzyme function. Since the initial protease inhibitor design was based on structure, there is a tremendous amount of knowledge about this protein.

本発明は、少なくとも部分的に、新しい小分子プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の発見に基づいている。これらの阻害剤ならびにその製造方法および使用方法が本明細書において記載されている。これらの阻害剤はプロテアーゼ上の基質結合エンベロープを越えて突出しないので、これらの阻害剤は耐性菌株の発生を誘発する可能性が低いことが期待される。 The present invention is based, at least in part, on the discovery of new small molecule protease inhibitors (PI). These inhibitors and their methods of manufacture and use are described herein. Since these inhibitors do not protrude beyond the substrate binding envelope on the protease, it is expected that these inhibitors are less likely to induce the development of resistant strains.

１つの態様では、本発明は、本明細書中に記載されるＰＩ、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容可能な塩と、医薬キャリアおよび治療的に有効な量の本明細書中に記載されるＰＩを含むＨＩＶプロテアーゼを阻害するための医薬品組成物とを特徴とする。 In one aspect, the invention provides a PI, as described herein, or an enantiomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of herein. And a pharmaceutical composition for inhibiting HIV protease comprising PI described in 1.

もう１つの態様では、本発明は、治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物または医薬品組成物を投与することによって被験者においてＨＩＶを治療するための方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の治療薬、例えば、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ^ＴＭ）、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ^ＴＭ）およびデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ^ＴＭ）などの非核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ＡＺＴ（ジドブジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ^ＴＭ）／３ＴＣ（ラミブジン、Ｅｐｉｖｉｒ^ＴＭ）およびｄ４Ｔ（スタブジン、Ｚｅｒｉｔ^ＴＭ）／３ＴＣ、およびｄ−薬物（ｄｄＩ［ジダノシン、Ｖｉｄｅｘ^ＴＭ／ＶｉｄｅｘＥＣ^ＴＭ］、ｄｄＣ［ザルシタビン、Ｈｉｖｉｄ^ＴＭ］、ｄ４Ｔ）などの核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ^ＴＭ）などの核酸逆転写酵素阻害剤、そしてエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ^ＴＭ）などの融合阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物または医薬品組成物は、高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として投与される。 In another aspect, the invention features a method for treating HIV in a subject by administering a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the method comprises a second therapeutic agent, eg, non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), such as efavirenz (Sustiva ^™ ), nevirapine (Viramune ^™ ) and delavirdine (Rescriptor ^™ ), AZT. (zidovudine, Retrovir ^TM) / 3TC (lamivudine, Epivir ^TM) and d4T (stavudine, ^Zerit TM) / 3TC, and d- drug (ddI ^{^{[didanosine, Videx TM / VidexEC TM],}} ddC [ zalcitabine, ^Hivid TM], d4T Further administering a nucleic acid reverse transcriptase inhibitor (NRTI) such as), a nucleic acid reverse transcriptase inhibitor such as tenofovir (Viread ^™ ), and a fusion inhibitor such as enfuvirtide (Fuzeon ^™ ). Mu In some embodiments, the compound or pharmaceutical composition is administered as part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen.

他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明において使用するための方法および材料が本明細書において記載されているが、当該技術分野において既知の他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は単なる実例であって、限定することは意図されない。本明細書において記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によってその全体が援用される。抵触の場合には、定義を含む本明細書が制御するであろう。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although methods and materials for use in the present invention are described herein, other suitable methods and materials known in the art can also be used. The materials, methods, and examples are illustrative only and not intended to be limiting. All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control.

本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から、そして特許請求の範囲から明白であろう。 Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and drawings, and from the claims.

本明細書に記載されるプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼの変異体配列（ｈｉｖｄｂ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕにてオンラインで入手可能）およびホモダイマーＨＩＶプロテアーゼが許容することができる三次元構造のアンサンブルを用いて合理的に設計され、これらのＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤が変異的な耐性を回避し得る可能性を最大にした。近年、基質を認識するのに必要とされる同じ残基のみと相互作用をする阻害剤を設計することによって、薬物耐性の可能性を低減するための構造に基づいた戦略が提唱された（Ｋｉｎｇ，Ｎ．Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，１３３３−１３３８、およびＰｒａｂｕ−Ｊｅｙａｂａｌａｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３，７７，１３０６−１３１５）。基質ペプチドとの複合体中のＨＩＶ−１プロテアーゼの結晶構造の分析によって、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する基質の特異性は、特定のアミノ酸配列だけでなく保存形状（「基質エンベロープ」）にも基づいていることが示唆された（Ｐｒａｂｕ−Ｊｅｙａｂａｌａｎ，Ｍ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ２００２，１０、３６９−３８１）。基質構造とプロテアーゼ阻害剤構造との比較によって、酵素に結合する阻害剤と基質との重要な差異が明らかにされる。基質の場合、保存水素結合のほとんどは、主にプロテアーゼの骨格と基質の骨格との間で生じる。従って、阻害剤は、相対的に保存された残基との水素結合、好ましくはプロテアーゼの側鎖原子ではなく骨格原子との結合を形成するように設計されることが重要であると決定された。 The protease inhibitors described herein use a variant sequence of HIV-1 protease (available online at hivdb.stanford.edu) and a three-dimensional structural ensemble that can be tolerated by homodimeric HIV protease. And rationally designed to maximize the possibility that these HIV-1 protease inhibitors could circumvent mutant resistance. Recently, a structure-based strategy has been proposed to reduce the potential for drug resistance by designing inhibitors that interact only with the same residues required to recognize the substrate (King). , NM et al., Chem. Biol. 2004, 11, 1333-1338, and Prabu-Jeyabalan, M. et al., J. Virol. 2003, 77, 1306-1315). By analyzing the crystal structure of HIV-1 protease in complex with a substrate peptide, the specificity of the substrate for HIV-1 protease is based not only on the specific amino acid sequence but also on the conserved form (“substrate envelope”). (Prabu-Jeyabalan, M. et al., Structure 2002, 10, 369-381). Comparison of the substrate structure with the protease inhibitor structure reveals an important difference between the inhibitor binding to the enzyme and the substrate. In the case of a substrate, most of the conserved hydrogen bonds occur mainly between the protease backbone and the substrate backbone. Therefore, it was determined that it is important that the inhibitors are designed to form hydrogen bonds with relatively conserved residues, preferably bonds with backbone atoms rather than side chain atoms of proteases. .

著しく、新しい化合物は、プロテアーゼ分子の活性部位である基質エンベロープの中央に結合する競合的阻害剤である。しかしながら、新しい化合物は、基質エンベロープを大きく越えて突出せず、そのために逃避的な突然変異を生じる可能性が低いように設計されている。新しいプロテアーゼ阻害剤は感染しやすい哺乳類、例えばヒトおよび特定の他の霊長類でのＨＩＶの治療において有用であり、単独療法として投与することもできるし、あるいは他の治療薬と併用して、例えば高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として投与されてもよい。 Significantly, the new compound is a competitive inhibitor that binds to the center of the substrate envelope, the active site of the protease molecule. However, the new compounds are designed so that they do not protrude far beyond the substrate envelope and are therefore less likely to cause escape mutations. The new protease inhibitors are useful in the treatment of HIV in susceptible mammals such as humans and certain other primates and can be administered as monotherapy or in combination with other therapeutic agents such as It may be administered as part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen.

本発明の選択されたプロテアーゼ阻害剤本発明の１つの態様は、式Ｉ：
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ_１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ_２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ_１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ_１が存在しない場合には、Ｒ_３は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Selected Protease Inhibitors of the Invention One aspect of the invention is a compound of formula I:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—,
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl,
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. And the stereochemical configuration at the stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is not present.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₂ is not present.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、そしてＸ_２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is absent and X ₂ is absent.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_１がＯＨである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is OH.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２がアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₂ is aralkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２が
であり、そしてＡ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４およびＡ_５が、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₂ is
And A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ and A ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano as described above independently selected from the group consisting of It relates to the compound and any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２が
であり、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_４およびＡ_５が水素であり、そしてＡ_３がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₂ is
A ₁ , A ₂ , A ₄ and A ₅ are hydrogen, and A ₃ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, Amide, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano, and any of the attendant definitions About that.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２が
であり、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３およびＡ_５が水素であり、そしてＡ_４がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₂ is
A ₁ , A ₂ , A ₃ and A ₅ are hydrogen, and A ₄ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, Amide, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano, and any of the attendant definitions About that.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that R ₃ is alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl, or Related to any of the above compounds that are heteroaralkyl and the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３がアリールまたはヘテロアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is aryl or heteroaryl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_５がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and the attendant definitions, wherein R ₅ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. About either.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_５がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₅ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or (heterocyclyl) alkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｘ_２が存在せず、Ｒ_１がＯＨであり、Ｒ_２がアラルキルであり、Ｒ_３がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ_４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ_５がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent, X ₂ is absent, R ₁ is OH, R ₂ is aralkyl, R ₃ is aryl or heteroaryl, and R ₄ Relates to any of the above compounds and attendant definitions, wherein is alkyl, aryl or heteroaryl and R ₅ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or (heterocyclyl) alkyl.

本発明のもう１つの態様は、式ＩＩ：
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ_１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ_３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ_６は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるが、
ただし、Ｘ_１が存在しない場合には、Ｒ_３は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Another aspect of the invention is a compound of formula II:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—
R ₃ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, and R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_６がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and the attendant definitions, wherein R ₆ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. About either.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_６がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or (heterocyclyl) alkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₃ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₄ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_６が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₆ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、そしてＲ_３が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent and R ₃ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｒ_３が
であり、そしてＲ_４が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent and R ₃ is
And R ₄ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｒ_３が
であり、そしてＲ_６が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent and R ₃ is
And R ₆ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４が
であり、そしてＲ_６が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₄ is
And R ₆ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｒ_３が
であり、Ｒ_４が
であり、そしてＲ_６が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent and R ₃ is
And R ₄ is
And R ₆ is
Or any of the attendant definitions.

本発明のもう１つの態様は、
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Another aspect of the present invention is:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ：
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ_１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ_２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ_１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_５は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ_７は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ_１が存在しない場合には、Ｒ_３は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ_２が存在しない場合には、Ｒ_４は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Another aspect of the invention is a compound of formula III:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—,
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl,
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₇ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl And the stereochemical configuration at the stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_５が水素である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₅ is hydrogen.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_７が
であり、そしてＢ_１、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｂ_４およびＢ_５が、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₇ is
And B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B ₅ are hydrogen, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide Phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl and cyano as described above independently selected from the group consisting of It relates to the compound and any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_７が
であり、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_４およびＢ_５が水素であり、そしてＢ_３がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₇ is
B ₁ , B ₂ , B ₄ and B ₅ are hydrogen, and B ₃ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, Amide, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano, and any of the attendant definitions About that.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_７が
であり、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３およびＢ_５が水素であり、そしてＢ_４がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₇ is
B ₁ , B ₂ , B ₃ and B ₅ are hydrogen, and B ₄ is halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, Amide, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, trifluoromethyl or cyano, and any of the attendant definitions About that.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_７がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and the attendant definitions, wherein R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. About either.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_７がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｘ_２が存在せず、Ｒ_１がＯＨであり、Ｒ_２がアラルキルであり、Ｒ_３がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ_４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ_５が水素であり、そしてＲ_７がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent, X ₂ is absent, R ₁ is OH, R ₂ is aralkyl, R ₃ is aryl or heteroaryl, and R ₄ Relates to any of the above compounds and attendant definitions, wherein is alkyl, aryl or heteroaryl, R ₅ is hydrogen, and R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl.

本発明のもう１つの態様は、式ＩＶ：
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ_１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ_３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４は、アリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ_７は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルであるが、
ただし、Ｘ_１が存在しない場合には、Ｒ_３は
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ_２が存在しない場合には、Ｒ_４は
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Another aspect of the invention is a compound of formula IV:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—
R ₃ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, and R ₇ is alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl In Although,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero R ₄ is not aralkyl) and when X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides the aforementioned, wherein R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl, or heteroaralkyl. And any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４がアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_７がアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、そしてＲ_３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent and R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl. Or any of the attendant definitions above, which is aralkyl or heteroaralkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｒ_３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、Ｒ_４がアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ_７がアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent and R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, Aralkyl or heteroaralkyl, R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl, and R ₇ is alkyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl Related to any of the above compounds and attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_７が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₇ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｒ_３が
であり、Ｒ_７が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent and R ₃ is
And R ₇ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４が
であり、そしてＲ_７が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₄ is
And R ₇ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｒ_３が
であり、Ｒ_４が
であり、そしてＲ_７が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent and R ₃ is
And R ₄ is
And R ₇ is
Or any of the attendant definitions.

本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ_１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ_２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ_１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ_１が存在しない場合には、Ｒ_３は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ_２が存在しない場合には、Ｒ_４は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Another aspect of the invention is a compound of formula V:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—,
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl,
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. And the stereochemical configuration at the stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が−Ｏ−である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is —O—.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在しないか、または−Ｏ−であり、そしてＸ_２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is absent or —O— and X ₂ is absent.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that R ₃ is alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl, or It relates to any of the above compounds that are heteroaralkyl and any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３がヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is heterocyclyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４が（ヘテロシクリル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is (heterocyclyl) alkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_５がアルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₅ is alkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在しないか、または−Ｏ−であり、Ｘ_２が存在せず、Ｒ_１がＯＨであり、Ｒ_２がアラルキルであり、Ｒ_３がヘテロシクリルであり、Ｒ_４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ_５がアルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent or —O—, X ₂ is absent, R ₁ is OH, R ₂ is aralkyl, and R ₃ is heterocyclyl. And R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl, and R ₅ is alkyl and relates to any of the attendant definitions.

本発明のもう１つの態様は、式ＶＩ：
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ_１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ_１は、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり、
Ｒ_３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４は、アリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
ただし、Ｘ_１が存在しない場合には、Ｒ_３は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ_２が存在しない場合には、Ｒ_４は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Another aspect of the invention is a compound of formula VI:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—
R ₁ is —OH or —NH ₂ ;
R ₃ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl;
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_１が−ＮＨ_２である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is —NH ₂ .

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が−Ｏ−であり、そしてＲ_３がヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein X ₁ is —O— and R ₃ is heterocyclyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が−Ｏ−であり、そしてＲ_３が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is —O— and R ₃ is
Or any of the attendant definitions.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４がヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is heterocyclyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_６がアルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is alkyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_６が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is —CH (CH ₃ ) ₂ .

本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩ：
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ_１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ_２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ_１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ_１が存在しない場合には、Ｒ_３は
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ_２が存在しない場合には、Ｒ_４は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Another aspect of the invention is a compound of formula VII:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—,
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl,
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. And the stereochemical configuration at the stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_１が−ＯＨまたは−ＮＨ_２である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₁ is —OH or —NH ₂ .

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is (amido) alkyl or heterocyclyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is (amido) alkyl or heterocyclyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_５がアルキルまたはアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₅ is alkyl or aryl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｘ_１が存在せず、Ｘ_２が存在せず、Ｒ_１が−ＯＨであり、Ｒ_２がアラルキルであり、Ｒ_３が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ_４が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ_５がアルキルまたはアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the invention provides that X ₁ is absent, X ₂ is absent, R ₁ is —OH, R ₂ is aralkyl, and R ₃ is (amido) alkyl or heterocyclyl. , R ₄ is (amido) alkyl or heterocyclyl, and R ₅ is alkyl or aryl and relates to any of the attendant definitions.

本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩＩ：
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ_１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ_３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ_６は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるが、ただし
ただしＸ_１が存在しない場合には、Ｒ_３は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ_２が存在しない場合には、Ｒ_４は、
（式中、Ｒ_３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 Another aspect of the invention is a compound of formula VIII:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—
R ₃ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, and R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, provided that X ₁ is not present R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl or heterocyclyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_４が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₄ is (amino) alkyl, (amido) alkyl or heterocyclyl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_６がアルキルまたはアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention relates to the aforementioned compound and any of the attendant definitions, wherein R ₆ is alkyl or aryl.

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_３が
であり、Ｒ_４が
であり、そしてＲ_６が
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。 In certain embodiments, the present invention provides that R ₃ is
And R ₄ is
And R ₆ is
Or any of the attendant definitions.

本発明の選択された化合物の合成プロテアーゼ阻害剤Ｉ〜ＶＩＩＩは、図１ａ〜ｂに概説される合成スキームを用いて合成することができる。それぞれの変数の定義は上記の式Ｉ〜ＶＩＩＩで示されるものと同一であり得る。 Synthesis of Selected Compounds of the Invention Protease inhibitors I-VIII can be synthesized using the synthetic scheme outlined in FIGS. The definition of each variable can be the same as shown above in Formulas I-VIII.

プロテアーゼ阻害剤Ｉ、ＩＩ、ＶおよびＶＩは、図１ａ（上側）に示される合成スキームを用いて調製することができる。そこに示されるように、例えば、エポキシドをアミンと立体選択的な形で反応させて、アミン２を得ることができる。アミン２を塩化スルホニルまたは塩化アシルと反応させて３が得られる。脱保護の後、例えば酸クロリドとの反応により、阻害剤Ｉ、ＩＩ、ＶまたはＶＩが得られる。 Protease inhibitors I, II, V and VI can be prepared using the synthetic scheme shown in FIG. As shown therein, for example, epoxides can be reacted with amines in a stereoselective manner to give amine 2. Amine 2 is reacted with sulfonyl chloride or acyl chloride to give 3. After deprotection, the inhibitor I, II, V or VI is obtained, for example by reaction with acid chloride.

プロテアーゼ阻害剤ＩＩＩおよびＩＶは、図１ａ（下側）に示される合成スキームを用いて調製することができる。標準的な合成手順を用いてアミノ酸５をアミン６に転換することができる。酸との反応によりアミド７が得られる。脱保護の後、酸クロリドとの反応により、阻害剤ＩＩＩまたはＩＶが得られる。 Protease inhibitors III and IV can be prepared using the synthetic scheme shown in FIG. 1a (bottom). Amino acid 5 can be converted to amine 6 using standard synthetic procedures. Reaction with acid gives amide 7. After deprotection, reaction with acid chloride gives inhibitor III or IV.

プロテアーゼ阻害剤ＩＶは、図１ｂの合成スキームを用いて調製することができる。スキームに示されるように、例えば、エポキシドを保護ヒドラジンと立体選択的な形で反応させて、脱保護の後にヒドラジン９を得ることができる。ヒドラジン９を酸と反応させて、アミド１０が得られる。さらに、脱保護によりアミン１１が得られた後、酸クロリドとの反応によって、阻害剤ＶＩＩまたはＶＩＩＩが得られる。 Protease inhibitor IV can be prepared using the synthetic scheme of FIG. As shown in the scheme, for example, an epoxide can be reacted with protected hydrazine in a stereoselective manner to give hydrazine 9 after deprotection. Hydrazine 9 is reacted with an acid to give amide 10. Furthermore, after the amine 11 is obtained by deprotection, the inhibitor VII or VIII is obtained by reaction with acid chloride.

図１ａおよび１ｂから分かるように、阻害剤のＲ基は、適切な試薬および出発材料を選択することによって決定される。同様に、阻害剤の立体化学は、適切な出発材料および試薬を選択することによって決定される。 As can be seen from FIGS. 1a and 1b, the R group of the inhibitor is determined by selecting appropriate reagents and starting materials. Similarly, the stereochemistry of the inhibitor is determined by selecting appropriate starting materials and reagents.

医薬品組成物本明細書において記載される方法には、本明細書において記載されるプロテアーゼ阻害剤を活性成分として含む医薬品組成物の製造および使用が含まれる。同様に、医薬品組成物自体も含まれる。これらの組成物は、既知のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のために使用されるものと同様の投与経路および投薬量を用いて投与することができる。 Pharmaceutical Compositions The methods described herein include the manufacture and use of pharmaceutical compositions that include a protease inhibitor described herein as an active ingredient. Similarly, the pharmaceutical composition itself is included. These compositions can be administered using routes of administration and dosages similar to those used for known HIV protease inhibitors.

また、本発明の化合物のいくつかは、治療のための遊離型で、または適切な場合にはその薬学的に許容可能な誘導体として存在できることも認識されるであろう。本発明によると、薬学的に許容可能な誘導体には、薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、もしくは必要な患者に投与したときに本明細書中で別の形で記載されている化合物を直接または間接的に提供することができる本発明の化合物のプロドラッグまたは他の付加生成物または誘導体、あるいはその代謝産物または残渣が含まれるが、これらに限定されない。 It will also be appreciated that some of the compounds of the present invention may exist in free form for treatment, or where appropriate, as a pharmaceutically acceptable derivative thereof. According to the present invention, pharmaceutically acceptable derivatives include pharmaceutically acceptable salts, esters, ester salts, or otherwise described herein when administered to a patient in need. Including, but not limited to, prodrugs or other addition products or derivatives of the compounds of the present invention, or metabolites or residues thereof, which can provide the compounds directly or indirectly.

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比に釣り合った塩を指す。アミン、カルボン酸、および他の種類の化合物の薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書中に援用されるＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１９７７，６６：１−１９において、薬学的に許容可能な塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で調製することもできるし、あるいは以下に概略的に記載されるように、遊離塩基または遊離酸官能基を適切な試薬と反応させることにより独立して調製することもできる。例えば、遊離塩基官能基を適切な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、その適切な薬学的に許容可能な塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などの金属塩が含まれ得る。薬学的に許容可能な無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と共に形成される、あるいは、当該技術分野において使用されるイオン交換などの他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがあげられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などがある。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には、ハライド、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成される無毒性アンモニウム塩、４級アンモニウム塩、アミンカチオン塩があげられる。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to human and lower animal tissues within the scope of good medical judgment, without excessive toxicity, irritation, allergic response, etc. Refers to salt that is suitable for use in contact with and that balances a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, and other types of compounds are well known in the art. For example, S.M. M.M. Berge et al., J. et al., Incorporated herein by reference. Describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences 1977, 66: 1-19. Salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or the free base or free acid functionality can be combined with a suitable reagent as outlined below. It can also be prepared independently by reacting. For example, a free base functional group can be reacted with a suitable acid. In addition, when the compound of the present invention has an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof include alkali metal salts such as sodium or potassium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts. Metal salts such as can be included. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, A salt of an amino group formed with an organic acid such as succinic acid or malonic acid, or by using other methods such as ion exchange used in the art. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate , Camphor sulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate Salt, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonic acid Salt, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate Pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate Acid salt, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate and the like. Typical alkali or alkaline earth metal salts include sodium salts, lithium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, and the like. Further pharmaceutically acceptable salts are formed with counterions such as halides, hydroxides, carboxylic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, lower alkyl sulfonic acids and aryl sulfonic acids, where appropriate. Non-toxic ammonium salts, quaternary ammonium salts, and amine cation salts.

さらに、本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は生体内で加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩が残るものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（各アルキルまたはアルケニル部分は６個以下の炭素原子を有するのが有利である）から誘導されるものが含まれる。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルがある。 In addition, as used herein, the term “pharmaceutically acceptable ester” refers to an ester that hydrolyzes in vivo and readily degrades in the human body to leave the parent compound or salt thereof. Including things. Suitable ester groups include, for example, pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, especially alkanoic acids, alkenoic acids, cycloalkanoic acids and alkanedioic acids (each alkyl or alkenyl moiety having 6 or fewer carbon atoms. Are derived from). Examples of specific esters include formate, acetate, propionate, butyrate, acrylate and ethyl succinate.

さらに、本明細書中で使用される「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比に釣り合っており、そしてその意図される用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン型を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって生体内で急速に変化して上記の式の親化合物をもたらす化合物を指す。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４、ならびにＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７（いずれも参照によって本明細書中に援用される）において、徹底的な議論が提供されている。 Further, as used herein, the term “pharmaceutically acceptable prodrug” refers to humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, etc., within the scope of good medical judgment. Prodrugs of the compounds of the present invention that are suitable for use in contact with other tissues, are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and are effective for their intended use, as well as the present Refers to the zwitterionic form of the compound of the invention. The term “prodrug” refers to a compound that changes rapidly in vivo to yield the parent compound of the above formula, for example by hydrolysis in blood. T.A. Higuchi and V. Stella, A.M. C. S. Symposium Series, Pro-drugs as Novell Delivery Systems, Vol. 14, as well as Edward B. A thorough discussion is provided in the Roche edition, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are incorporated herein by reference.

医薬品組成物の処方方法は当該技術分野において既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈＥｄ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）が参照される。医薬品組成物は、通常、薬学的に許容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」という言葉は、医薬品投与に適合する生理食塩水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。補助的な活性化合物が組成物中に取り込まれてもよい。 Methods for formulating pharmaceutical compositions are known in the art, see, eg, Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000). A pharmaceutical composition usually comprises a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to saline, solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delays that are compatible with pharmaceutical administration. Including agents. Supplementary active compounds may be incorporated into the compositions.

医薬品組成物は、通常、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては、例えば静脈内、皮内、または皮下注射による非経口投与、あるいは粘膜（例えば、経口摂取、吸入による、または直腸または膣投与）投与などがある。非経口投与が意図される組成物は、以下の成分：注射用の水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤と、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤と、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤と、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤と、酢酸、クエン酸またはリン酸などの緩衝液と、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調整剤とを含むことができる。ｐＨは、必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てのシリンジまたは複数回投与のバイアル内に封入することができる。 A pharmaceutical composition is usually formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include parenteral administration, eg, by intravenous, intradermal, or subcutaneous injection, or mucosal (eg, oral ingestion, by inhalation, or rectal or vaginal administration). Compositions intended for parenteral administration consist of the following components: sterile water such as water for injection, saline solution, fixed oil, polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents, and benzyl alcohol or methyl paraben. Antibacterial agents such as ascorbic acid or sodium bisulfite, chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, buffers such as acetic acid, citric acid or phosphoric acid, and isotonicity such as sodium chloride or dextrose And may be included. The pH can be adjusted using an acid or base such as hydrochloric acid or sodium hydroxide as necessary. The parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic.

注射のための使用に適した医薬品組成物は、無菌水溶液（活性成分が水溶液の場合）または分散液、および注射用無菌溶液または分散液の調製のための無菌粉末を含むことができる。静脈内の投与のために、適切なキャリアは、生理学的な食塩水、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ^ＴＭ（ニュージャージー州パーシッパニーのＢＡＳＦ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、そしてシリンジによる投与を可能にするために必要な程度に流動性でなければならない。組成物は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そしてバクテリアおよび菌類などの微生物の汚染作用に備えて保存しなければならない。キャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体でよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、そして界面活性剤の使用によって保持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えばマンニトール、ソルビトール、および／または塩化ナトリウムなどの糖、多価アルコールを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長引く吸収は、吸収を遅延させる薬剤を、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン組成物中に含ませることによって達成することができる。 Pharmaceutical compositions suitable for use for injection can include sterile aqueous solutions (where the active ingredient is an aqueous solution) or dispersion, and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersion. For intravenous administration, suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, Cremophor EL ^™ (BASF, Parsippany, NJ) or phosphate buffered saline (PBS). In all cases, the composition must be sterile and must be fluid to the extent necessary to permit administration by syringe. The composition must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol, and the like), and suitable mixtures thereof. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars, polyalcohols such as mannitol, sorbitol, and / or sodium chloride in the composition. Prolonged absorption of the injectable compositions can be achieved by including an agent that delays absorption, for example, in the aluminum monostearate and gelatin compositions.

注射用無菌溶液は、必要に応じて上記で列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に混ぜた後、ろ過殺菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は、基本分散媒体および上記で列挙された成分からの必要とされる他の成分を含有する無菌媒体中に活性化合物を混ぜることによって調製される。注射用の無菌溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、前もって無菌ろ過されたその溶液から活性成分および所望される追加成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。 Sterile solutions for injection may be prepared by mixing the required amount of active compound in a suitable solvent with one or a combination of the ingredients listed above as appropriate, followed by filter sterilization. it can. Generally, dispersions are prepared by mixing the active compound in a sterile vehicle that contains a basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile solutions for injection, the preferred methods of preparation are vacuum drying and lyophilization resulting in a powder of the active ingredient and the desired additional ingredients from the previously sterile filtered solution.

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。経口治療投与のために、活性化合物は、賦形剤と混合して、錠剤、トローチ、カプセル、例えばゼラチンカプセルの形態で使用することができる。また、経口組成物は、口腔洗浄薬として使用するために流体キャリアを用いて調製することもできる。薬学的に適合可能な結合剤および／またはアジュバント材料が組成物の一部として含まれてもよい。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分または同様の性質の化合物：微結晶性セルロース、ガムトラガガントまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤、コロイド二酸化ケイ素などの流動化剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、もしくはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味料のいずれを含有することもできる。 Oral compositions generally include an inert diluent or an edible carrier. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound can be incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches, capsules, eg, gelatin capsules. Oral compositions can also be prepared using a fluid carrier for use as a mouthwash. Pharmaceutically compatible binding agents, and / or adjuvant materials can be included as part of the composition. Tablets, pills, capsules, troches, etc. have the following ingredients or compounds of similar nature: binders such as microcrystalline cellulose, gum tragagant or gelatin, excipients such as starch or lactose, alginic acid, primogel, or corn starch etc. Disintegrants, lubricants such as magnesium stearate or Sterotes, glidants such as colloidal silicon dioxide, sweeteners such as sucrose or saccharin, or flavorings such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavors Can also be contained.

吸入による投与のために、化合物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素などの気体を含有する加圧容器またはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達することができる。本方法は、参照によって本明細書に援用される米国特許第６，４６８，７９８号明細書に記載されるものを含む。 For administration by inhalation, the compounds can be delivered in the form of an aerosol spray from pressured container or dispenser which contains a suitable propellant, eg, a gas such as carbon dioxide, or a nebulizer. The methods include those described in US Pat. No. 6,468,798, incorporated herein by reference.

また本明細書中で記載される治療化合物の全身投与は、経粘膜または経皮的な手段によることもできる。経粘膜または経皮的な投与のためには、浸透すべきバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当該技術分野において一般に知られており、例えば、経粘膜的投与のためには、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜的投与は、点鼻薬または坐薬の使用によって達成することができる。経皮的投与のためには、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られているように軟膏、膏薬、ゲル、またはクリーム中に処方される。医薬品組成物は、直腸送達のために坐薬（例えば、ココアバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を有する）または停留浣腸の形態で調製することもできる。 Systemic administration of the therapeutic compounds described herein can also be by transmucosal or transdermal means. For transmucosal or transdermal administration, penetrants appropriate to the barrier to be permeated are used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art and include, for example, for transmucosal administration, detergents, bile salts, and fusidic acid derivatives. Transmucosal administration can be accomplished through the use of nasal sprays or suppositories. For transdermal administration, the active compounds are formulated into ointments, salves, gels, or creams as generally known in the art. The pharmaceutical compositions can also be prepared in the form of suppositories (eg, with conventional suppository bases such as cocoa butter and other glycerides) or retention enemas for rectal delivery.

１つの実施形態では、植え込み型およびマイクロカプセル化送達系を含む徐放性製剤など、治療化合物は、体内からの急速な排除に対して治療化合物を保護し得るキャリアと共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤は、標準的な技法を用いて調製することができる。また材料は、ＡｌｚａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に得ることができる。リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）も薬学的に許容可能なキャリアとして使用することができる。これらは、例えば参照によって本明細書に援用される米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されるような当業者に既知の方法に従って調製することができる。 In one embodiment, the therapeutic compound, such as a sustained release formulation comprising an implantable and microencapsulated delivery system, is prepared with a carrier that can protect the therapeutic compound against rapid elimination from the body. Biodegradable biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid can be used. Such formulations can be prepared using standard techniques. Materials are also available from Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Can be obtained commercially. Liposomal suspensions (including liposomes targeting infected cells with monoclonal antibodies against viral antigens) can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. These can be prepared according to methods known to those skilled in the art, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811, incorporated herein by reference.

医薬品組成物は、任意で投与のための説明書と共に、容器、キット、パック、またはディスペンサー内に含まれてもよい。キットは、本明細書において記載される１つまたは複数の化合物および／または１つまたは複数の他の治療化合物および／またはその投与のためのデバイス、例えばシリンジを含むことができる。 The pharmaceutical composition may be included in a container, kit, pack, or dispenser, optionally with instructions for administration. The kit can include one or more compounds described herein and / or one or more other therapeutic compounds and / or devices for their administration, such as syringes.

本発明の選択された化合物の生物学的評価。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の活性は、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法によって決定した（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９０，２４７，９５４−９５８）。プロテアーゼ基質（Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ）を、その２つの端部においてエネルギー移動ドナー（ＥＤＡＮＳ）およびアクセプター（ＤＡＢＣＹＬ）染料によって標識化してＦＲＥＴを実施した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ公式に基づく阻害剤濃度の関数としての初期速度のプロットへの非線形回帰フィッティングによって、阻害剤の結合解離定数（Ｋｉ値）を得た（Ｇｒｅｃｏ，Ｗ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２５４，１２１０４−１２１０９）。野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼ（Ｑ７Ｋ）に対する全ての合成阻害剤の活性を３通り決定した。阻害剤の化学構造およびその阻害活性（Ｋｉ値）は図面に提示される。 Biological evaluation of selected compounds of the invention. The activity of HIV protease inhibitors was determined by the fluorescence resonance energy transfer (FRET) method (Matayoshi, ED et al., Science 1990, 247, 954-958). Protease substrate (Arg-Glu (EDANS) -Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-Lys (DABCYL) -Arg) at its two ends, an energy transfer donor (EDANS) and an acceptor ( FRET was performed by labeling with (DABCYL) dye. Inhibitor binding dissociation constants (Ki values) were obtained by nonlinear regression fitting to plots of initial rates as a function of inhibitor concentration based on the Morrison formula (Greco, WR et al., J. Biol. Chem. 1979, 254, 12104-12109). The activity of all synthetic inhibitors against wild type HIV-1 protease (Q7K) was determined in triplicate. The chemical structure of the inhibitor and its inhibitory activity (Ki value) are presented in the drawing.

治療の方法。本明細書において記載される方法は、ウィルス感染症、例えばＨＩＶ感染症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）の治療または予防ための方法を含む。一般に、本方法は、本明細書において記載される治療的に有効な量のプロテアーゼ阻害剤を、それを必要としているか、またはこのような治療が必要であると決定された被験者（例えば、ヒトまたは他の霊長類）、例えばＨＩＶに感染した（または感染が決定された）被験者に投与することを含む。ＨＩＶに感染した可能性がある被験者、例えば高リスクグループの人も、本明細書において指示されるように治療され得る。被験者には、出産予定の女性（妊婦）も含まれ、この場合、治療が子供へのＨＩＶの伝染の可能性を低減する。 The method of treatment. The methods described herein include methods for the treatment or prevention of viral infections such as HIV infection and acquired immune deficiency syndrome (AIDS) or AIDS-related syndrome (ARC). In general, the methods involve a therapeutically effective amount of a protease inhibitor as described herein in a subject in need thereof or determined to be in need of such treatment (eg, human or Administration to other primates), eg, subjects infected (or determined to be infected) with HIV. Subjects who may have been infected with HIV, such as those in a high risk group, can also be treated as indicated herein. Subjects also include women scheduled to give birth (pregnant women), where treatment reduces the likelihood of HIV transmission to children.

ＨＩＶ−１感染症に加えて、本明細書において記載される方法は、ＨＩＶ−２感染症の治療または予防のためにも有益であることが期待される。ＨＩＶ−１ウィルスの中で、本方法は、グループＭ、ＯおよびＮ、ならびにサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ、そして「循環組換え型（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｆｏｒｍ）」またはそのＣＲＦなどのどのＨＩＶ−１菌株に対しても有効であることが期待される。本明細書において記載される化合物は、本明細書において記載される化合物によって阻害することができるプロテアーゼ阻害剤をウィルス病原体が有するような他のウィルス感染症の治療のために使用されてもよい。 In addition to HIV-1 infections, the methods described herein are expected to be beneficial for the treatment or prevention of HIV-2 infections. Among the HIV-1 viruses, the method comprises groups M, O and N, and subtypes A, B, C, D, E, F, G, H, I, J and K, and “circulating recombination. It is expected to be effective against any HIV-1 strain such as “circulating recombinant form” or its CRF. The compounds described herein may be used for the treatment of other viral infections where the viral pathogen has a protease inhibitor that can be inhibited by the compounds described herein.

これに関連して使用される場合、「治療する」は、ＨＩＶ感染症の少なくとも１つの臨床症状またはパラメータを改善すること、または悪化するのを防止すること、またはＨＩＶの伝染（例えば、母親から子供への）を防止することを意味する。例えば、治療は、ウィルス量の低下および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の数（「ＣＤ４カウント」）の増大をもたらすことができる。被験者がウィルス量の低下、および／またはＣＤ４カウントの増大を達成したら、治療は、ウィルス量の低下および／またはＣＤ４カウントの増大を維持すること、例えば、ウィルス量の復活および／またはＣＤ４カウントの減少を防止することを含むこともできる。これらのおよびその他の臨床的に関連するパラメータは、当該技術分野において既知の方法を用いて測定することができる。例えば、ウィルス量は、当該技術分野で既知の例えばＰＣＲまたは枝分れＤＮＡ（ｂＤＮＡ）アッセイを用いて測定することができる。ＣＤ４カウントは、例えば、血液学、ＤＹＮＡｂｅａｄｓ^ＴＭ（ウィスコンシン州ブラウンディアのＤｙｎａｌＢｉｏｔｅｃｈ／ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐ．）、フローサイトメトリー（例えば、ニュージャージー州フランクリンレークスのＦＡＣＳＣｏｕｎｔ^ＴＭ、ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法を用いて測定することができる（例えば、Ｌｙａｍｕｙａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１９５（１−２）：１０３−１２（１９９６）、Ｐａｘｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１）：１０４−１１４（１９９５）、Ｓａａｈら、Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２１（９）：９６０−２（１９９７）、Ｍｗａｂａら、Ｌａｎｃｅｔ３６２１４５９−６０（２００３）を参照）。健常な成人および十代の若者は、通常、血液１立方ミリメートルあたり少なくとも８００細胞のＣＤ４カウントを有し、２００よりも低いＣＤ４カウントは病気の深刻なリスク（例えば、カポージ肉腫またはニューモシスチス肺炎などのＡＩＤＳ関連疾患）に関連する。現在のガイドラインでは、ＨＩＶの治療は、ＣＤ４カウントが約３５０未満である場合、および／またはウィルス量が約５０，０００よりも多い場合に開始すべきであると提言されている。 When used in this context, “treating” improves or prevents exacerbation of at least one clinical symptom or parameter of HIV infection, or transmission of HIV (eg, from a mother Means to prevent children). For example, treatment can result in a reduction in viral load and / or an increase in the number of CD4 + T cells (“CD4 count”). If the subject achieves a reduction in viral load and / or an increase in CD4 count, the treatment maintains a reduction in viral load and / or an increase in CD4 count, eg, a return of viral load and / or a decrease in CD4 count. Can also be included. These and other clinically relevant parameters can be measured using methods known in the art. For example, viral load can be measured using, for example, PCR or branched DNA (bDNA) assays known in the art. CD4 counts can be determined, for example, by hematology, DYNAbeads ^™ (Dynal Biotech / Invitrogen Corp., Brown Deer, Wis.), Flow cytometry (eg, FACSCount ^™ , BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) or enzyme-linked immunosorbent assay ( (ELISA) method (for example, Lyamya et al., J. Immunol. Methods 195 (1-2): 103-12 (1996), Paxton et al., Clin. Diagnostic. Lab. Immunol. 2 (1 ): 104-114 (1995), Saah et al., Arch. Pathol. Lab. Med. 121 (9): 960-2 (1997), Mwaba et al., La. cet 362 1459-60 refer to the (2003)). Healthy adults and teenagers usually have a CD4 count of at least 800 cells per cubic millimeter of blood, and a CD4 count lower than 200 is a serious risk of disease (eg, AIDS such as Kaposi's sarcoma or Pneumocystis pneumonia) Related diseases). Current guidelines suggest that treatment for HIV should be started when the CD4 count is less than about 350 and / or when the viral load is greater than about 50,000.

「治療的に有効な量」は、所望の治療効果、例えばウィルス量の低下、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の数の増大をもたらすために十分な量である。有効な量は、１回または複数回の投与、適用または投薬で投与することができる。組成物の治療的に有効な量は、選択される組成物に依存し得る。組成物は、一度で、１日に１回または複数回、および／または１週間に１回または複数回（１日おきに１回を含む）投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、１日に２回または３回投与され得る。当業者は、疾患または障害の重症度、以前の治療、全体的な健康および／または被験者の年齢、ならびに存在する他の兆候を含むがこれらに限定されない特定の因子が、被験者を有効に治療するために必要とされる投薬量およびタイミングに影響し得ることを認識するであろう。本明細書において記載される治療的に有効な量のプロテアーゼ阻害剤による被験者の治療は、単一の治療または一連の治療を含むことができる。 A “therapeutically effective amount” is an amount sufficient to produce the desired therapeutic effect, eg, a reduction in viral load and / or an increase in the number of CD4 + T cells. An effective amount can be administered in one or more administrations, applications or dosages. The therapeutically effective amount of the composition can depend on the composition selected. The composition can be administered once, once or multiple times per day, and / or once or multiple times per week (including once every other day). In certain embodiments, the composition can be administered twice or three times a day. Those skilled in the art will effectively treat a subject with specific factors including, but not limited to, the severity of the disease or disorder, previous treatment, overall health and / or age of the subject, and other symptoms present It will be appreciated that the dosage and timing required for this may be affected. Treatment of a subject with a therapeutically effective amount of a protease inhibitor described herein can include a single treatment or a series of treatments.

化合物の投薬量、毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、例えば、細胞培養または動物実験における標準的な製薬手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用されてもよいが、治療効力を最大にしながら深刻な副作用を最小限にする用量および投与計画を選択するために注意を払わなければならない。 The dosage, toxicity and therapeutic efficacy of a compound can be determined, for example, by cell culture or animal to determine LD50 (lethal dose for 50% of the population) and ED50 (therapeutically effective dose in 50% of the population), for example. It can be determined by standard pharmaceutical procedures in the experiment. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the ratio LD50 / ED50. Compounds that exhibit high therapeutic indices are preferred. Although compounds that exhibit toxic side effects may be used, care must be taken to select a dosage and dosing regimen that maximizes therapeutic efficacy while minimizing serious side effects.

細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、人間で使用するための投薬量の範囲を処方する際に使用することができる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性が少ししかまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。投薬量は、使用される剤形および使用される投与形態に依存してこの範囲内で変化し得る。本明細書において記載される方法で使用される化合物について、治療的に有効な投薬量の範囲は最初に細胞培養アッセイから評価することができる。用量はさらに動物モデルにおいて処方されて、細胞培養において決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を得る試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を得ることができる。このような情報を使用して、人間においてより正確に有用な用量を決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィによって測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書において記載される新しいプロテアーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、１日あたり約０．１〜１０ｍｇ、または約０．３〜５ｍｇ／日の範囲である。 Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used in formulating a range of dosage for human use. The dosage of such compounds is preferably within a range of circulating concentrations that include the ED50 with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending on the dosage form used and the dosage form used. For compounds used in the methods described herein, the therapeutically effective dosage range can be estimated initially from cell culture assays. The dose can be further formulated in animal models to obtain a circulating plasma concentration range that includes the IC50 (ie, the concentration of the test compound that yields half-maximal inhibition of symptoms) as determined in cell culture. Such information can be used to more accurately determine useful doses in humans. Levels in plasma can be measured, for example, by high performance liquid chromatography. In some embodiments, the therapeutically effective amount of a new protease inhibitor described herein ranges from about 0.1 to 10 mg per day, or from about 0.3 to 5 mg / day. .

いくつかの実施形態では、本明細書において記載されるプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数は、例えば１つまたは複数の他の抗レトロウィルス薬を含む高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として、１つまたは複数の他の治療薬と併用して投与され得る。例えば、本方法は、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ^ＴＭ）、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ^ＴＭ）およびデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ^ＴＭ）、８および９−ＣｌＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ７８２、カプラビリン、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリドＡ、ＳＪ−１３６６、ＴＳＡＯ、４’’−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０およびＭＶ０２６０４８などの非核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ＡＺＴ（ジドブジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ^ＴＭ）／３ＴＣ（ラミブジン、Ｅｐｉｖｉｒ^ＴＭ）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ^ＴＭ）およびｄ４Ｔ（スタブジン、Ｚｅｒｉｔ^ＴＭ）／３ＴＣ、およびｄ−薬物（ｄｄＩ［ジダノシン、Ｖｉｄｅｘ^ＴＭ／ＶｉｄｅｘＥＣ^ＴＭ］、ｄｄＣ［ザルシタビン、Ｈｉｖｉｄ^ＴＭ］、ｄ４Ｔ）、アバカビル、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ、およびＤＰＣ８１７などの核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ^ＴＭ）およびＰＭＥＡなどの核酸逆転写酵素阻害剤、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ^ＴＭ）、Ｔ２０、Ｔ１２４９、５−ヘリックスおよびＤ−ペプチドＡＤＳ−Ｊ１などの融合阻害剤、侵入阻害剤、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ７７９などの補助受容体結合阻害剤、ホスカルネットおよびプロドラッグなどのＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０ＲＴ阻害剤、ＳＰ１０９３ＶおよびＰＤ１２６３３８などのリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２およびＫ３７などのＴＡＴ阻害剤、Ｌ７０８９０６、Ｌ７３１９８８およびＳ−１３６０などのインテグラーゼ阻害剤、アンプレナビルおよびプロドラッグＧＷ９０８、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ−１８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ−１４０１３５、ＴＭＣ１１４マスリン酸およびＵ−１４０６９０などの別のプロテアーゼ阻害剤、カスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンなどのグリコシル化阻害剤、またはデキストラン硫酸、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２およびＢＭＳ−８０６などの結合阻害剤のうちの１つまたは複数の投与を含むことができる。その他の薬物には、参照によって本明細書に援用されるｈｔｔｐ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／において示されるものが含まれる。 In some embodiments, one or more of the protease inhibitors described herein include a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen that includes, for example, one or more other antiretroviral drugs. As part of, it can be administered in combination with one or more other therapeutic agents. For example, the method can be used for efavirenz (Sustiva ^™ ), nevirapine (Viramune ^™ ) and delavirdine (Rescriptor ^™ ), 8 and 9-Cl TIBO (Chibirapin), lobilide, TMC-125, dapivirine, MKC-442, C781, U781, Caprabilin, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolide A, SJ-1366, TSAO, 4 ″ -deaminated TSAO, non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), such as MV150 and MV026048, AZT (zidovudine, Retrovir ^TM ) / 3TC (lamivudine, Epivir ^TM), emtricitabine (Emtriva ^TM) and d4T (stavudine, ^Zerit TM) / 3TC, and d- drug ddI ^{^{[didanosine, Videx TM / VidexEC TM],}} ddC [ ^zalcitabine, Hivid ^{TM], d4T),} abacavir, FTC, DAPD, dOTC, and nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as DPC817 (NRTI), tenofovir (Viread ^TM) and Nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as PMEA, fusion inhibitors such as Enfuvirtide (Fuzeon ^™ ), T20, T1249, 5-helix and D-peptide ADS-J1, entry inhibitors, AMD3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 ( Bicyclams), co-receptor binding inhibitors such as TAK779, SHC-C (SCH351125) such as foscarnet and prodrugs, SHC-D, PRO-140RT inhibitors, SP1093 And ribonuclease H inhibitors such as PD126338, TAT inhibitors such as RO-5-3335, K12 and K37, integrase inhibitors such as L708906, L731988 and S-1360, amprenavir and prodrug GW908, nelfinavir, saquinavir, Indinavir, lopinavir, parinavir, BMS-186316, atazanavir, DPC681, DPC684, tipranavir, AG1776, mozenavir, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD17398PD, 72173606PD Other protocols such as PNU-140135, TMC114 maslinic acid and U-140690 One of a rotease inhibitor, a glycosylation inhibitor such as castanospermine, deoxynojirimycin, or a binding inhibitor such as dextran sulfate, suramine, polyanion, soluble CD4, PRO-542 and BMS-806 or Multiple administrations can be included. Other drugs include http://aisinfo.com, which is incorporated herein by reference. nih. Those shown in gov / are included.

本明細書において記載される１つまたは複数の薬剤と同時投与することができるその他の治療薬は、代謝酵素を阻害する薬剤、例えばチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の阻害剤である。例えば、本明細書において記載される化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤、例えばリトナビル、もしくはＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ２Ｃ９の阻害剤と同時に投与されてもよいし、そうでなくてもよい。２Ｃ９の典型的な阻害剤は、例えば、参照によって本明細書に援用される米国特許出願公開第２００６．００６９０４２号明細書に記載されている。 Other therapeutic agents that can be co-administered with one or more agents described herein are agents that inhibit metabolic enzymes, such as inhibitors of cytochrome P450 (CYP450) enzymes. For example, the compounds described herein may or may not be co-administered with an inhibitor of CYP3A4, such as ritonavir, or an inhibitor of CYP2C19, CYP1A2, CYP2D6, or CYP2C9. Exemplary inhibitors of 2C9 are described, for example, in US Patent Application Publication No. 2006.0069042, which is incorporated herein by reference.

また本発明の化合物は、ＨＩＶ感染症およびその症状を改善し、それと戦い、排除するために、免疫調節物質（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ＨＥ−２０００およびナルトレキソン）、抗生物質（例えば、ペンタミジンイソチオラート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ））、サイトカイン（例えば、Ｔｈ２）、サイトカインの修飾物質、ケモカインまたはその受容体（例えば、ＣＣＲ５）またはホルモン（例えば、成長ホルモン）と併用して投与されてもよい。 The compounds of the present invention also provide immunomodulators (eg, bropirimine, anti-human alpha interferon antibody, IL-2, methionine enkephalin, interferon alpha, HE to improve, combat and eliminate HIV infection and its symptoms. -2000 and naltrexone), antibiotics (eg, pentamidine isothiolate), cytokines (eg, Th2), cytokine modulators, chemokines or their receptors (eg, CCR5) or hormones (eg, growth hormone) And may be administered in combination.

いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）、ＡＰＶ）、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）、ＴＰＶ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、ＩＤＶ）、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、ＳＱＶ）、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ＬＰＶ）、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、ＦＰＶ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、ＲＴＶ）、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標）、ＡＴＺ）、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）、ＮＦＶ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、およびダルナビルからなる群から選択される。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is amprenavir (Agenerase®, APV), tipranavir (Ativus®). (Trademark), TPV), indinavir (Crixivan®, IDV), saquinavir (Invirase®, SQV), lopinavir and ritonavir (Kaletra®, LPV), phosamprenavir (Lexiva®) ), FPV), ritonavir (Norvir (R), RTV), atazanavir (Reyataz (R), ATZ), nelfinavir (Viracept (R), NFV), branavir, and darunavir Be done

いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬はリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ＬＰＶ）である。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is ritonavir (Kaletra®, LPV).

いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、ジドブジン（ＡＺＴ、アジドチミジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ、Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、ラミブジン（３ＴＣ、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、Ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、コハク酸アバカビル（コハク酸１５９２Ｕ８９、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）ＡＢＣ）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン＆ジドブジン、（−）−３ＴＣ＆ＡＺＴ）、およびＴｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル＆ラミブジン＆ジドブジン、ＡＢＣ＆（−）−３ＴＣ＆ＡＺＴからなる群から選択される。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is zidovudine (AZT, azidothymidine, Retrovir®), didanosine (dideoxyinosine, ddI, Videx®), zalcitabine (dideoxycytidine, ddC, Hivid®), lamivudine (3TC, Epivir®), stavudine (2 ′, 3′-didehydro-3′-deoxythymidine, D4T, Zerit®), Abacavir succinate (succinic acid 1592U89, Ziagen® ABC), Combivir® (lamivudine & zidovudine, (−)-3TC & AZT), and Trizir® (abacavir) & Lamivudine & Zidovudine ABC & (-) - is selected from the group consisting of 3TC & AZT.

いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、ネビラピン（Ｂｉ−ＲＧ−５８７、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、デラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、および（エファビレンツ、ＤＭＰ−２６６、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））からなる群から選択される。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is nevirapine (Bi-RG-587, Viramune®), delavirdine (BHAP). , U-90152, Rescriptor (registered trademark)), and (Efavirenz, DMP-266, Sustiva (registered trademark)).

いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、Ｔ−２０（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）、エンフビルチド、ＤＰ−１７８、ペンタフシド、ＧＰ４１１２７−１６２ＡＡ）である。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is T-20 (Fuzeon®, enfuvirtide, DP-178, pentafuside, GP41 127-162AA).

いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、逆転写酵素阻害剤と併用されるＴＭＣＣ１１４、またはＴＭＣＣ１１４である。いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、逆転写酵素阻害剤と併用されるリピナビル（Ｌｉｐｉｎａｖｉｒ）、またはルパニビル（Ｌｕｐａｎｉｖｉｒ）である。 In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is TMCC114 or TMCC114 in combination with a reverse transcriptase inhibitor. In some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent, wherein the second therapeutic agent is Lipinavir or Lupanavir in combination with a reverse transcriptase inhibitor. ).

異なる製剤における併用療法は、同時に、別々にまたは順次投与され得る。あるいは、このような併用は単一製剤として投与することができ、それによって活性成分は、同時にまたは別々に製剤から放出される。本明細書中に記載される少なくとも２つの阻害剤および／または１つまたは複数の他のプロテアーゼ阻害剤および／または他の治療薬を含む組成物も本明細書において提供される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗ＨＩＶ化合物（例えば、図６ａ〜ｋに記載されるもの）の１つまたは複数と併用することができる。本発明の化合物の１つまたは複数と併用することができる追加の化合物および併用療法についてのさらなる議論は、Ｙｅｎｉ，Ｐ．Ｇ．ら、ＪＡＭＡ２００４，２９２（２），２５１−２６５、Ｐｏｚｎｉａｋ，Ａ．ら、ＢｕｓｉｎｅｓｓＢｒｉｅｆｉｎｇ：ＣｌｉｎｉｃａｌＶｉｒｏｌｏｇｙ＆ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅ２００４，１−７、およびＣｈｉｔｔｉｃｋ，Ｇ．Ｅ．ら、ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２００６，１３０４−１３１０（これらは全て参照によって本明細書に援用される）において見出すことができる。 Combination therapies in different formulations can be administered simultaneously, separately or sequentially. Alternatively, such combinations can be administered as a single formulation, whereby the active ingredients are released from the formulation simultaneously or separately. Also provided herein are compositions comprising at least two inhibitors described herein and / or one or more other protease inhibitors and / or other therapeutic agents. In certain embodiments, the compounds of the invention can be used in combination with one or more of the anti-HIV compounds (eg, those described in FIGS. 6a-k). For further discussion of additional compounds and combination therapies that can be used in combination with one or more of the compounds of the present invention, see Yeni, P .; G. Et al., JAMA 2004, 292 (2), 251-265, Pozniak, A. et al. Et al., Business Briefing: Clinical Virology & Infectious Disease 2004, 1-7, and Chitick, G. et al. E. Et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006, 1304-1310, all of which are incorporated herein by reference.

定義。全ての定義は、本明細書において定義および使用される場合、辞書の定義、参照によって援用される文献の定義、および／または定義される用語の普通の意味を制御すると理解されなければならない。 Definition. All definitions, as defined and used herein, should be understood to control the definition of a dictionary, the definition of a document incorporated by reference, and / or the ordinary meaning of the term being defined.

不定冠詞の「ａ」および「ａｎ」は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、明確に反対に指示されない限り「少なくとも１つ」を意味すると理解されなければならない。 The indefinite articles “a” and “an”, as used in the specification and claims, should be understood to mean “at least one” unless specifically indicated to the contrary.

「ＨＩＶ」という用語がヒト免疫不全ウィルスを指すことは当業者には知られている。２つのタイプのＨＩＶ：ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が存在する。ＨＩＶ−１の多くの異なる菌株が存在する。ＨＩＶ−１の菌株は、３つのグループ：「主要」グループＭ、「アウトライアー」グループＯおよび「新しい」グループＮに分類することができる。これらの３つのグループは、サル免疫不全ウィルスのヒトへの３つの別個の導入を表し得る。Ｍグループ内には、少なくとも１０のサブタイプまたはクレイド、例えばクレイドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、およびＫが存在する。「クレイド」は、そのメンバーが共通の祖先に由来する相同の特徴を共有する種などの生物体グループである。本明細書におけるＨＩＶへの言及はこれらのタイプおよび菌株の全てを含む。 It is known to those skilled in the art that the term “HIV” refers to human immunodeficiency virus. There are two types of HIV: HIV-1 and HIV-2. There are many different strains of HIV-1. The strains of HIV-1 can be divided into three groups: “major” group M, “outlier” group O and “new” group N. These three groups may represent three separate introductions of simian immunodeficiency virus into humans. Within the M group, there are at least 10 subtypes or clades, such as clades A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, and K. A “clade” is a group of organisms such as species whose members share homologous features derived from a common ancestor. Reference herein to HIV includes all of these types and strains.

当業者には知られているように、「レトロウィルス」は、組み込まれたＤＮＡ中間体（プロウィルスＤＮＡ）を通して複製する二倍体プラス鎖（ｄｉｐｌｏｉｄｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｓｔｒａｎｄ）ＲＮＡウィルスである。特に、ＲＮＡウィルスに感染すると、レンチウイルスゲノムは、各レトロウィルスのタンパク質として保有されるウィルスコードされた逆転写酵素によってＤＮＡに逆転写される。次にウィルスＤＮＡは、感染細胞の宿主細胞ゲノム内に疑似ランダムに組み込まれ、娘細胞により受け継がれる「プロウィルス」が形成される。レトロウィルスゲノムは、少なくとも３つの遺伝子：ウィルスのコアおよび構造タンパク質のためのｇａｇコード、逆転写酵素、プロテアーゼおよびインテグラーゼのためのｐｏｌコード、ならびにウィルス表面タンパク質のためのｅｎｖコードを含有する。レトロウィルスファミリー内では、ＨＩＶは、感染ネコ（ネコ免疫不全ウィルス）、ヒツジ（ビスナウィルス）、ヤギ（ヤギ関節炎脳炎ウィルス）、および非ヒト霊長類（サル免疫不全ウィルス）などの動物のレンチウィルスに対して遺伝的および形態的な類似性を有するレンチウィルスと分類される。 As is known to those skilled in the art, a “retrovirus” is a diploid positive-strand RNA virus that replicates through an integrated DNA intermediate (proviral DNA). In particular, when infected with an RNA virus, the lentiviral genome is reverse transcribed into DNA by a virus-encoded reverse transcriptase that is carried as a protein of each retrovirus. The viral DNA is then pseudo-randomly integrated into the host cell genome of the infected cell to form a “provirus” that is inherited by daughter cells. The retroviral genome contains at least three genes: a gag code for the viral core and structural proteins, a pol code for reverse transcriptase, proteases and integrases, and an env code for viral surface proteins. Within the retrovirus family, HIV is an animal lentivirus such as infected cats (feline immunodeficiency virus), sheep (visna virus), goats (goat arthritis encephalitis virus), and non-human primates (monkey immunodeficiency virus). It is classified as a lentivirus having genetic and morphological similarities.

「へテロ原子」という用語は当該技術分野で認識されており、炭素または水素以外の元素の原子を指す。実例となるへテロ原子には、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが含まれる。 The term “heteroatom” is art-recognized and refers to an atom of an element other than carbon or hydrogen. Illustrative heteroatoms include boron, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur and selenium.

「アルキル」という用語は当該技術分野で認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、約３０個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ_１〜Ｃ_３０、分枝鎖についてはＣ_３〜Ｃ_３０）、あるいは約２０個またはそれより少ない炭素原子をその骨格に有する。同様に、シクロアルキルは約３〜約１０個の炭素原子をその環構造に有し、あるいは約５、６または７個の炭素をその環構造に有する。 The term “alkyl” is art-recognized and includes straight chain alkyl groups, branched chain alkyl groups, cycloalkyl (alicyclic) groups, alkyl substituted cycloalkyl groups, and saturated cycloalkyl substituted alkyl groups. Contains aliphatic groups. In certain embodiments, a straight chain or branched chain alkyl has about 30 or fewer carbon atoms (eg, C ₁ -C ₃₀ for straight chain, C ₃ -C ₃₀ for branched chain), or It has about 20 or fewer carbon atoms in its skeleton. Similarly, a cycloalkyl has from about 3 to about 10 carbon atoms in its ring structure, or from about 5, 6 or 7 carbons in its ring structure.

炭素の数が他で指定されない限り、「低級アルキル」は、上記したとおりであるが１〜約１０個の炭素、あるいは１〜約６個の炭素原子をその骨格構造にを有するアルキル基を指す。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。 Unless the number of carbons is specified otherwise, “lower alkyl” refers to an alkyl group as described above but having 1 to about 10 carbons, or 1 to about 6 carbon atoms in its skeletal structure. . Similarly, “lower alkenyl” and “lower alkynyl” have similar chain lengths.

「アラルキル」という用語は当該技術分野で認識されており、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。 The term “aralkyl” is art-recognized and refers to an alkyl group substituted with an aryl group (eg, an aromatic or heteroaromatic group).

「アルケニル」および「アルキニル」という用語は当該技術分野で認識されており、上記のアルキルと長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。 The terms “alkenyl” and “alkynyl” are art-recognized and are similar in length and possible substitution to the alkyls described above, but each containing at least one double or triple bond. Refers to a saturated aliphatic group.

「アリール」という用語は当該技術分野で認識されており、０〜４個のへテロ原子を含むことができる５員環、６員環および７員環の単環芳香族基、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを指す。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。芳香族環は、１つまたは複数の環位置で、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどの本明細書に記載される置換基によって置換されてもよい。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が隣接する環に共通である２つ以上の環（環は「縮合環」である）を有し、環の少なくとも１つが芳香族である、例えば他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルでもよい多環式の環系も含む。 The term “aryl” is art-recognized and is a 5-, 6-, and 7-membered monocyclic aromatic group that can contain from 0 to 4 heteroatoms, such as benzene, naphthalene, and the like. , Anthracene, pyrene, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine. Aryl groups having heteroatoms in the ring structure may be referred to as “aryl heterocycles” or “heteroaromatics”. An aromatic ring may be at one or more ring positions, for example, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic moiety, -CF 3, substituted by a substituent as described herein, such as _-CN Also good. The term “aryl” has two or more rings in which two or more carbons are common to adjacent rings (the ring is a “fused ring”), and at least one of the rings is aromatic, for example Also included are polycyclic ring systems in which other rings may be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl and / or heterocyclyl.

オルト、メタおよびパラという用途は当該技術分野で認識されており、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義語である。 The uses ortho, meta and para are recognized in the art and refer to 1,2-, 1,3- and 1,4-disubstituted benzenes, respectively. For example, the names 1,2-dimethylbenzene and ortho-dimethylbenzene are synonymous.

「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、または「複素環式基」という用語は当該技術分野で認識されており、環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む３員環〜約１０員環構造、あるいは３員環〜約７員環を指す。複素環は多環でもよい。ヘテロシクリル基は、例えばチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどを含む。複素環式環は、１つまたは複数の位置で、上記で記載されるような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどによって置換されてもよい。 The terms “heterocyclyl”, “heteroaryl”, or “heterocyclic group” are art-recognized and include a 3-membered to about 10-membered ring structure in which the ring structure contains 1 to 4 heteroatoms, Alternatively, it refers to a 3 to 7 membered ring. The heterocycle may be polycyclic. Heterocyclyl groups include, for example, thiophene, thianthrene, furan, pyran, isobenzofuran, chromene, xanthene, phenoxanthene, pyrrole, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole , Indazole, purine, quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, pyrimidine, phenanthroline, phenazine, phenalsazine, phenothiazine, furazane, phenoxazine, pyrrolidine, Oxolane, thiolane, oxazole, piperidine, piperazine, morpholine, lactone, Lactams such as Zechijinon and pyrrolidinones, sultams, sultones, and the like. Heterocyclic rings may be substituted at one or more positions as described above, for example, halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic _moiety, -CF 3, may be replaced by such -CN.

「ポリシクリル」または「多環式基」という用語は当該技術分野で認識されており、２つ以上の炭素が２つの隣接している環に共通である２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である。非隣接原子によって結合された環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどの上記の置換基によって置換されてもよい。 The terms “polycyclyl” or “polycyclic group” are art-recognized and include two or more rings in which two or more carbons are common to two adjacent rings (eg, cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl and / or heterocyclyl), for example, a ring is a “fused ring”. Rings that are joined through non-adjacent atoms are termed “bridged” rings. Each of the polycyclic rings is for example halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic moiety, -CF 3, may be substituted by the above substituents such as _-CN.

「炭素環」という用語は当該技術分野で認識されており、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族環を指す。 The term “carbocycle” is art-recognized and refers to an aromatic or non-aromatic ring in which each atom of the ring is carbon.

「ニトロ」という用語は当該技術分野で認識されており、−ＮＯ_２を指し、「ハロゲン」という用語は当該技術分野で認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という用語は当該技術分野で認識されており、−ＳＨを指し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は当該技術分野で認識されており、−ＳＯ_２ ⁻を指す。「ハライド」はハロゲンの対応するアニオンを示し、「疑似ハライド（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ）」は、ＣｏｔｔｏｎおよびＷｉｌｋｉｎｓｏｎによる「ＡｄｖａｎｃｅｄＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」の５６０頁に示される定義を有する。 The term “nitro” is art-recognized and refers to —NO ₂ , the term “halogen” is art-recognized and refers to —F, —Cl, —Br or —I, The term “sulfhydryl” is art-recognized and refers to —SH, the term “hydroxyl” means —OH, the term “sulfonyl” is art-recognized, and —SO ₂ ^- “Halide” refers to the corresponding anion of halogen, and “pseudohalide” has the definition shown on page 560 of “Advanced Inorganic Chemistry” by Cotton and Wilkinson.

「アミン」および「アミノ」という用語は当該技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方、例えば一般式：−Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５０）または［−Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５２）（Ｒ５３）］^＋によって表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１を表すか、あるいはＲ５０およびＲ５１またはＲ５２は、これらが結合するＮ原子と一緒に４〜８個の原子を環構造に有する複素環を完成し、Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、そしてｍはゼロであるか、または１〜８の範囲の整数である。他の実施形態では、Ｒ５０およびＲ５１（および任意でＲ５２）はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１を表す。「アルキルアミン」という用語は、置換または非置換アルキルが結合した上記で定義したアミン基を含み、すなわちＲ５０およびＲ５１の少なくとも１つはアルキルである。 The terms “amine” and “amino” are art-recognized and include both unsubstituted and substituted amines, such as the general formula: —N (R51) (R50) or [—N (R50) (R52) ( R53)] refers to a moiety that can be represented by ⁺ . In which R50, R51, R52 and R53 each independently represent hydrogen, alkyl, alkenyl, — (CH ₂ ) _m —R61, or R50 and R51 or R52 together with the N atom to which they are attached. Completes a heterocycle having 4 to 8 atoms in the ring structure, R61 represents aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycle or polycycle and m is zero or in the range of 1-8 Is an integer. In other embodiments, (R52 and optionally the) R50 and R51 are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, or _- represents a _(CH 2) m -R61. The term “alkylamine” includes an amine group as defined above attached to a substituted or unsubstituted alkyl, ie, at least one of R50 and R51 is alkyl.

「アシルアミノ」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５４で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５０は上記で定義したとおりであり、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１を表し、ここでｍおよびＲ６１は上記で定義したとおりである。 The term “acylamino” is art-recognized and refers to a moiety that can be represented by the general formula: —N (R50) —C (═O) R54. In which R50 is as defined above and R54 represents hydrogen, alkyl, alkenyl or — (CH ₂ ) _m —R61, wherein m and R61 are as defined above.

「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）によって表すことができる部分を含む。式中、Ｒ５０およびＲ５１は上記で定義したとおりである。本発明においてアミドの特定の実施形態は、不安定であり得るイミドを含まないであろう。 The term “amide” is art recognized as an amino-substituted carbonyl and includes a moiety that may be represented by the general formula: —C (═O) N (R50) (R51). In the formula, R50 and R51 are as defined above. Certain embodiments of amides in the present invention will not include imides that may be unstable.

「アルキルチオ」という用語は、硫黄ラジカルが結合された上記で定義されたアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１の１つによって表される。式中、ｍおよびＲ６１は上記で定義される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。 The term “alkylthio” refers to an alkyl group, as defined above, having a sulfur radical attached thereto. In certain embodiments, the “alkylthio” moiety is represented by one of —S-alkyl, —S-alkenyl, —S-alkynyl, and —S— (CH ₂ ) _m —R61. Where m and R61 are defined above. Representative alkylthio groups include methylthio, ethylthio, and the like.

「カルボキシル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ５０−Ｒ５５または−Ｘ５０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５６で表すことができるような部分を含む。式中、Ｘ５０は結合であるか、あるいは酸素または硫黄を表し、そしてＲ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１または薬学的に許容可能な塩を表し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１を表し、ここでｍおよびＲ６１は上記で定義される。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合には、式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記で定義したとおりである場合には、この部分は本明細書ではカルボキシル基と称され、特にＲ５５が水素の場合は、式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合、式は「ホルマート」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄で置換されると、式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合には、式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５が水素である場合、式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５６が水素である場合、式は「チオールホルマート」を表す。他方で、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。 The term “carboxyl” is art-recognized and includes a moiety that may be represented by the general formula: —C (═O) —X50—R55 or —X50—C (═O) —R56. Wherein X50 is a bond or represents oxygen or sulfur, and R55 and R56 represent hydrogen, alkyl, alkenyl, — (CH ₂ ) _m —R61 or a pharmaceutically acceptable salt, and R56 represents Represents hydrogen, alkyl, alkenyl or — (CH ₂ ) _m —R61, where m and R61 are defined above. Where X50 is an oxygen and R55 or R56 is not hydrogen, the formula represents an “ester”. When X50 is oxygen and R55 is as defined above, this moiety is referred to herein as a carboxyl group, and particularly when R55 is hydrogen, the formula represents a “carboxylic acid”. Where X50 is oxygen and R56 is hydrogen, the formula represents “formate”. In general, where the oxygen atom of the above formula is replaced by sulfur, the formula represents a “thiolcarbonyl” group. Where X50 is sulfur and R55 or R56 is not hydrogen, the formula represents a “thiol ester”. Where X50 is sulfur and R55 is hydrogen, the formula represents a “thiol carboxylic acid”. Where X50 is sulfur and R56 is hydrogen, the formula represents a “thiol formate”. On the other hand, when X50 is a bond and R55 is not hydrogen, the above formula represents a “ketone” group. Where X50 is a bond, and R55 is hydrogen, the above formula represents an “aldehyde” group.

「カルバモイル」という用語は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’を指し、式中、ＲおよびＲ’は独立してＨ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である。 The term “carbamoyl” refers to —O (C═O) NRR ′, wherein R and R ′ are independently H, an aliphatic group, an aryl group, or a heteroaryl group.

「オキソ」という用語はカルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。 The term “oxo” refers to a carbonyl oxygen (═O).

「オキシム」および「オキシムエーテル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｃ（Ｒ７５）（＝ＮＯＲ）で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ７５は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１である。この部分はＲがＨの場合には「オキシム」であり、そしてＲがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１の場合には「オキシムエーテル」である。 The terms “oxime” and “oxime ether” are art-recognized and refer to moieties that can be represented by the general formula: —C (R75) (═NOR). Wherein R75 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, or — (CH ₂ ) _m —R61. This moiety is an “oxime” when R is H, and an “oxime ether” when R is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, or — (CH ₂ ) _m —R61. is there.

「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は当該技術分野で認識されており、酸素ラジカルが結合された上記で定義されたアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。従って、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ６１（ｍおよびＲ６１は上記で記載される）の１つによって表すことができるように、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基はアルコキシルであるか、アルコキシルに似ている。 The terms “alkoxyl” or “alkoxy” are art-recognized and refer to an alkyl group, as defined above, having an oxygen radical attached thereto. Exemplary alkoxyl groups include methoxy, ethoxy, propyloxy, tert-butoxy and the like. An “ether” is two hydrocarbons covalently linked by oxygen. Thus, as can be represented by one of —O-alkyl, —O-alkenyl, —O-alkynyl, —O— (CH ₂ ) _m —R61, where m and R61 are described above, Alkyl substituents with alkyl as ether are alkoxyl or similar to alkoxyl.

「スルホネート」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ５７で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５７は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。 The term “sulfonate” is art-recognized and refers to a moiety that can be represented by the general formula: —S (═O) ₂ OR57. Wherein R57 is an electron pair, hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or aryl.

「スルファート」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ５７で表すことができる部分を含む。式中、Ｒ５７は上記で定義したとおりである。 The term “sulfate” is art-recognized and includes a moiety that may be represented by the general formula: —OS (═O) ₂ OR57. In the formula, R57 is as defined above.

「スルホンアミド」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｎ（Ｒ５０）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ５６で表すことができる部分を含む。式中、Ｒ５０およびＲ５６は上記で定義したとおりである。 The term “sulfonamide” is art-recognized and includes a moiety that may be represented by the general formula: —N (R 50) —S (═O) ₂ OR 56. In the formula, R50 and R56 are as defined above.

「スルファモイル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５０およびＲ５１は上記で定義したとおりである。 The term “sulfamoyl” is art-recognized and refers to a moiety that can be represented by the general formula: —S (═O) ₂ N (R50) (R51). In the formula, R50 and R51 are as defined above.

「スルホニル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ５８で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５８は以下の：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのうちの１つである。 The term “sulfonyl” is art-recognized and refers to a moiety that may be represented by the general formula: —S (═O) ₂ R58. Wherein R58 is one of the following: hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.

「スルホキシド」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５８で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５８は上記で定義される。 The term “sulfoxide” is art-recognized and refers to a moiety that can be represented by the general formula: —S (═O) R58. Wherein R58 is defined above.

類似の置換をアルケニルおよびアルキニル基に行うことができ、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生じる。 Similar substitutions can be made on alkenyl and alkynyl groups resulting in, for example, aminoalkenyl, aminoalkynyl, amidoalkenyl, amidoalkynyl, iminoalkenyl, iminoalkynyl, thioalkenyl, thioalkynyl, carbonyl-substituted alkenyl or alkynyl.

各式の定義、例えばアルキル、ｍ、ｎなどは、構造中に２つ以上存在する場合には、同じ構造の他の場所のその定義とは独立していることが意図される。 The definition of each formula, such as alkyl, m, n, etc., is intended to be independent of its definition elsewhere in the same structure when there are more than one in the structure.

略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当業者の有機化学者によって用いられる略語のより包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の創刊号に掲載されており、このリストは、通常、略語の標準リスト（ＳｔａｎｄａｒｄＬｉｓｔｏｆＡｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）というタイトルの表に提示されている。 The abbreviations Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, and Ms represent methyl, ethyl, phenyl, trifluoromethanesulfonyl, nonafluorobutanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, and methanesulfonyl, respectively. A more comprehensive list of abbreviations used by organic chemists of ordinary skill can be found in the first issue of each volume of the Journal of Organic Chemistry, which is typically titled Standard List of Abbreviations (Standard List of Abbreviations). Is presented in the table.

「置換」または「で置換される」が、このような置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従い、そして置換が適切な化合物、例えば転移、環化、除去、または他の反応などによる変換を自然発生的に受けていない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことは理解されるであろう。 “Substituted” or “substituted with” depends on the atom to which such substitution is substituted and the valence allowed for the substituent, and the substitution is suitable for compounds such as transfer, cyclization, removal, or other It will be understood to include the implicit condition that results in compounds that are not spontaneously undergoing transformation, such as by reaction.

「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な全ての置換基を含むと考えられる。広義の態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。実例となる置換基としては、例えば、本明細書において上記で記載したものがある。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つでも複数でもよいし、同一でも異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのへテロ原子は、水素置換基、および／または本明細書中に記載されるへテロ原子の価数を満たす有機化合物の許容可能な置換基を有することができる。本発明は、有機化合物の許容可能な置換基によってどんな方法においても制限されることは意図されない。 The term “substituted” is considered to include all permissible substituents of organic compounds. In broad aspects, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. It is. Illustrative substituents include, for example, those described above in this specification. The permissible substituents may be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For purposes of the present invention, a heteroatom such as nitrogen has a hydrogen substituent and / or an acceptable substituent of an organic compound that satisfies the valence of the heteroatom described herein. Can do. The present invention is not intended to be limited in any way by the permissible substituents of organic compounds.

本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ」、第６７版、１９８６−８７、内表紙に従って同定される。 For the purposes of the present invention, chemical elements are identified according to the Periodic Table CAS version, “Handbook of Chemistry and Physics”, 67th edition, 1986-87, inner cover.

例証
本発明は今概略的に説明されているが、本発明の特定の態様および実施形態の説明のためだけに含まれており本発明を限定することは意図されない以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。 Examples Although the present invention has now been described schematically, reference is made to the following examples, which are included solely for the purpose of illustrating certain aspects and embodiments of the invention and are not intended to limit the invention. Will be more easily understood.

実施例１−ヒドロキシエチルアミン（ＨＥＡ）コアを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成
ヒドロキシエチルアミン（ＨＥＡ）コアアイソスターを有する設計された阻害剤は、市販のキラルエポキシド（１Ｓ，２Ｓエナンチオマー）１２から出発して４段階で合成することができる。様々な第１級および第２級アミンを用いるエポキシド１２の開環により、化合物１３が得られた。１３と様々な塩化スルホニルとの反応により、化合物１４が生じた。Ｂｏｃ基の脱保護の後、得られたアミン１５を活性化カルボン酸の（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかと結合させ、設計した阻害剤１６を得た（図７Ａ）。 Example 1 Synthesis of Protease Inhibitors Containing Hydroxyethylamine (HEA) Core Designed inhibitors with hydroxyethylamine (HEA) core isosteres start from the commercially available chiral epoxide (1S, 2S enantiomer) 12 It can be synthesized in 4 stages. Ring opening of epoxide 12 with various primary and secondary amines gave compound 13. Reaction of 13 with various sulfonyl chlorides yielded compound 14. After deprotection of the Boc group, the resulting amine 15 was coupled with either the (R) or (S) isomer of the activated carboxylic acid to give the designed inhibitor 16 (FIG. 7A).

実施例２−環状カルバマートを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成：ＨＥシリーズ
ヒドロキシエチレン（ＨＥ）アイソスターを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成は、Ｌ−フェニルアラニンから５段階で得られたコア１７の合成から始まる。Ｒ_４Ｘ_２ＣＯ_２Ｈを１７に結合させた後、ジベンジル保護を除去し、遊離アミン１９を活性化酸に結合させて、阻害剤２０を得た（図７Ｂ）。 Example 2 Synthesis of Protease Inhibitor Containing Cyclic Carbamate: HE Series Synthesis of a protease inhibitor containing a hydroxyethylene (HE) isostere begins with the synthesis of core 17 obtained in five steps from L-phenylalanine. . After coupling R ₄ X ₂ CO ₂ H to 17, the dibenzyl protection was removed and free amine 19 was coupled to the activated acid to give inhibitor 20 (FIG. 7B).

実施例３−環状カルバマートを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成：Ａｚａ−ＨＥＡシリーズ
アザ−ヒドロキシエチルアミン（Ａｚａ−ＨＥＡ）アイソスターを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成は図８に概説される。ＣＢｚ保護されたヒドラジン誘導体２２を用いるキラルエポキシド（１Ｓ，２Ｒエナンチオマー）２１の開環によって化合物２３が得られた。ＣＢｚの脱保護の後、Ｒ_４Ｘ_２ＣＯ_２Ｈとの結合によって化合物２４が得られた。Ｂｏｃ保護の除去およびＲ_３Ｘ_１ＣＯ_２Ｈとの結合によって、所望の阻害剤２７が得られた。 Example 3 Synthesis of Protease Inhibitors Containing Cyclic Carbamate: Aza-HEA Series The synthesis of protease inhibitors containing aza-hydroxyethylamine (Aza-HEA) isosteres is outlined in FIG. Ring opening of chiral epoxide (1S, 2R enantiomer) 21 with CBz protected hydrazine derivative 22 gave compound 23. After deprotection of CBz, compound 24 was obtained by conjugation with R ₄ X ₂ CO ₂ H. Removal of Boc protection and conjugation with R ₃ X ₁ CO ₂ H gave the desired inhibitor 27.

実施例４−設計されたＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤ライブラリーの合成
設計されたプロテアーゼ阻害剤ライブラリーの合成は、本明細書において記載される一般的な反応スキームを用いて実行することができる。 Example 4-Synthesis of a designed HIV-1 protease inhibitor library The synthesis of a designed protease inhibitor library can be carried out using the general reaction scheme described herein.

実施例５−ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害
ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の活性は、蛍光ドナーおよび非蛍光アクセプターを分離する特異的なペプチド配列の切断時に蛍光になるプロテアーゼ基質を用いて、標準蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法を用いて決定した。プロテアーゼ基質１は、その２つの端部でエネルギー移動ドナー（ＥＤＡＮＳ）およびアクセプター（ＤＡＢＣＹＬ）を用いてそれぞれ標識化した（例えば、Ｍａｇｇｉｏｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：３７２７−３７３０（１９９２）、ＳｈａｋｈｓｈｅｒおよびＳｅｉｔｚ、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６２（１７）：１７５８−１７６２（１９９０）、Ｗａｎｇら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３１（４５）：６４９３−６４９６（１９９０）を参照、標識化された基質は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ／ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能である（カタログ番号Ｈ２９３０））。一般的な手法はＳｃｉｅｎｃｅ２４７：９５４（１９９０）に記載されている。 Example 5 Inhibition of HIV-1 Protease The activity of an HIV-1 protease inhibitor is measured using standard fluorescence resonance energy using a protease substrate that becomes fluorescent upon cleavage of a specific peptide sequence that separates fluorescent donors and non-fluorescent acceptors. Determined using the transfer (FRET) method. Protease substrate 1 was labeled with an energy transfer donor (EDANS) and acceptor (DABCYL) at its two ends, respectively (eg, Maggiora et al., J. Med. Chem. 35: 3727-3730 (1992), See Shakhsher and Seitz, Anal.Chem.62 (17): 1758-1762 (1990), Wang et al., Tetrahedron Lett.31 (45): 6493-6396 (1990), labeled substrates are described in Molecular Probes / available from Invitrogen (Cat. No. H2930)). A general approach is described in Science 247: 954 (1990).

測定をＰＴＩ蛍光分光光度計において実施した。励起および発光波長をそれぞれ３４０ｎｍおよび４９０ｎｍに設定した。全てのインキュベーションは、室温で１０〜２０分間行った。プロテアーゼ濃度は約５０ｎＭであり、基質濃度は１ｍＭに固定した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ公式に基づく阻害剤濃度の関数としての初期速度のプロットをフィッティングすることによってＫｉを得た。結果は図面に示される。 Measurements were performed on a PTI fluorescence spectrophotometer. Excitation and emission wavelengths were set at 340 nm and 490 nm, respectively. All incubations were performed for 10-20 minutes at room temperature. The protease concentration was approximately 50 nM and the substrate concentration was fixed at 1 mM. Ki was obtained by fitting a plot of initial velocity as a function of inhibitor concentration based on the Morrison formula. The results are shown in the drawing.

参照による援用
全ての引用文献（本出願において引用される文献参照、発行特許、公開特許出願およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号を含む）の内容は、参照によって明白に本明細書に援用される。本明細書中に参照によって援用された文献の用語の定義が本明細書中で使用されるものと矛盾する場合には、本明細書中で使用される定義が制御する。 INCORPORATION BY REFERENCE The contents of all cited references (including literature references, issued patents, published patent applications and GenBank accession numbers cited in this application) are expressly incorporated herein by reference. In the event that a definition of a document term incorporated herein by reference is inconsistent with that used herein, the definition used herein will control.

等価物
当業者は、単なる決まりきった実験を用いるだけで本明細書において記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し得る、あるいは究明することができるであろう。このような等価物は、特許請求の範囲によって包含されることが意図される。 Equivalents Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. Such equivalents are intended to be encompassed by the following claims.

選択された本発明の化合物への可能な合成経路を示す。The possible synthetic routes to selected compounds of the invention are shown. 式Ｉの選択された化合物および関連のＫ_ｉ値を示す。Shown are selected compounds of Formula I and associated K _i values. 式ＩＩＩの選択された化合物を示す。1 illustrates selected compounds of Formula III. 式Ｉの追加の選択された化合物を示す。Figure 2 shows additional selected compounds of formula I. 式Ｉの追加の選択された化合物を示す。Figure 2 shows additional selected compounds of formula I. 抗ＨＩＶ薬物を種類によって示す。Anti-HIV drugs are indicated by type. ［Ａ］ヒドロキシエチルアミン（ＨＥＡ）コアまたは［Ｂ］ヒドロキシエチレン（ＨＥ）コアを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成を示す。鍵：（ａ）ＥｔＯＨ、７０℃、（ｂ）Ｎａ_２ＣＯ_３水、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、（ｄ）Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ、（ｅ）Ｒ_４Ｘ_２ＣＯ_２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、０℃〜室温、（ｆ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、および（ｇ）ＮａＨＣＯ_３水、ＥｔＯＡｃ、０℃〜室温。Figure 3 shows the synthesis of protease inhibitors containing [A] hydroxyethylamine (HEA) core or [B] hydroxyethylene (HE) core. Key: (a) EtOH, 70 ° C., (b) Na ₂ CO ₃ water, CH ₂ Cl ₂ , room temperature, (c) TFA, CH ₂ Cl ₂ , (d) Et ₃ N, THF, (e) R ₄ X ₂ CO ₂ H, EDCI, HOBt, DIPEA, 0 ° C. to room temperature, (f) H ₂ , Pd / C, MeOH, room temperature, and (g) NaHCO ₃ water, EtOAc, 0 ° C. to room temperature. アザ−ヒドロキシエチルアミン（Ａｚａ−ＨＥＡ）コアを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成を示す。鍵：（ａ）（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＨ、８０℃、（ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、（ｃ）Ｒ_４Ｘ_２ＣＯ_２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、０℃〜室温、（ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、および（ｅ）Ｒ_３Ｘ_１ＣＯ_２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、０℃〜室温、ＮａＨＣＯ_３水、ＥｔＯＡｃ。1 shows the synthesis of a protease inhibitor containing an aza-hydroxyethylamine (Aza-HEA) core. Key: (a) (CH ₃ ) ₂ CHOH, 80 ° C., (b) H ₂ , Pd / C, MeOH, room temperature, (c) R ₄ X ₂ CO ₂ H, EDCI, HOBt, DIPEA, 0 ° C. to room temperature , (D) TFA, CH ₂ Cl ₂ , and (e) R ₃ X ₁ CO ₂ H, EDCI, HOBt, DIPEA, 0 ° C. to room temperature, NaHCO ₃ water, EtOAc.

Claims

Formula I:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—,
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl,
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. And the stereochemical configuration at the stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. A compound according to claim _{1 wherein} X1 is absent.

_2. A compound according to claim 1 wherein X2 is absent.

X ₁ is absent, and the compound of claim 1 in which X ₂ is absent.

The compound according to claim 1, wherein R ₁ is —OH.

The compound according to claim 1, wherein R ₂ is aralkyl or heteroaralkyl.

The compound according to claim 1, wherein R ₂ is aralkyl.

The R ₃ is alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. Compound.

A compound according to claim 1 R ₃ is aryl or heteroaryl.

R ₄ is alkyl, aryl or The compound according to claim 1 is heteroaryl.

The compound according to claim 1, wherein R ₅ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

R ₅ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or (heterocyclyl) A compound according to claim 1 is alkyl.

X ₁ is absent, X ₂ is absent, R ₁ is —OH, R ₂ is aralkyl, R ₃ is aryl or heteroaryl, R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl And R ₅ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or (heterocyclyl) alkyl.

Formula II:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—
R ₃ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, and R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 14 wherein X ₁ is absent.

R ₃ is alkenyl, according to claim 14 which is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl Compound.

A compound according to claim 14 R ₃ is aryl or heteroaryl.

R ₄ is alkyl, aryl or The compound according to claim 14 is heteroaryl.

R ₆ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or compound of claim 14 which is a heteroaralkyl.

R ₆ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl or (heterocyclyl) A compound according to claim 14 is alkyl.

R ₃ is
The compound according to claim 14, wherein

R ₄ is
The compound according to claim 14, wherein

R ₆ is
The compound according to claim 14, wherein

X ₁ is not present and R ₃ is
The compound according to claim 14, wherein

X ₁ does not exist and R ₃ is
And R ₄ is
The compound according to claim 14, wherein

X ₁ does not exist and R ₃ is
And R ₆ is
The compound according to claim 14, wherein

R ₄ is
And R ₆ is
The compound according to claim 14, wherein

X ₁ does not exist and R ₃ is
And R ₄ is
And R ₆ is
The compound according to claim 14, wherein

A compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Formula III:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—,
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl,
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₇ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl And the stereochemical configuration at the stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 31 wherein X ₁ is absent.

A compound according to claim 31, X ₂ is absent.

X ₁ is absent, and the compound of claim 31, X ₂ is absent.

A compound according to claim 31 R ₁ is -OH.

A compound according to claim 31 R ₂ is an aralkyl or heteroaralkyl.

A compound according to claim 31 R ₂ is an aralkyl.

R ₃ is alkenyl, according to claim 31 which is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl Compound.

A compound according to claim 31 R ₃ is aryl or heteroaryl.

R ₄ is alkyl, aryl or The compound according to claim 31 is heteroaryl.

A compound according to claim 31 R ₅ is hydrogen.

R ₇ is alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or compound of claim 31 which is a heteroaralkyl.

R ₇ is alkyl, A compound according to claim 31 which is (cycloalkyl) alkyl or aralkyl.

X ₁ is absent, X ₂ is absent, R ₁ is —OH, R ₂ is aralkyl, R ₃ is aryl or heteroaryl, R ₄ is alkyl, aryl or heteroaryl , R ₅ is hydrogen and R ₇ is alkyl, a compound according to claim 31 which is (cycloalkyl) alkyl or aralkyl.

Formula IV:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—
R ₃ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, and R ₇ is alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl or aralkyl. There are
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl And if X ₂ is not present, R ₄ is
(R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. Not))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 45 wherein X ₁ is absent.

R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or compound of claim 45 which is heteroaralkyl.

R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, A compound according to claim 45 which is (keto) alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl.

R ₇ is alkyl, A compound according to claim 45 cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl.

46. X ₁ is absent and R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. Compound described in 1.

X ₁ is absent, R ₃ is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl, and R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl (heterocyclyl) alkyl or heterocyclyl, and R ₇ is alkyl, cycloalkyl or a compound according to claim 45 which is (cycloalkyl) alkyl.

R ₃ is
46. The compound of claim 45, wherein

R ₄ is
46. The compound of claim 45, wherein

R ₇ is
46. The compound of claim 45, wherein

X ₁ is not present and R ₃ is
46. The compound of claim 45, wherein

X ₁ does not exist and R ₃ is
And R ₄ is
46. The compound of claim 45, wherein

X ₁ does not exist and R ₃ is
And R ₇ is
46. The compound of claim 45, wherein

R ₄ is
And R ₇ is
46. The compound of claim 45, wherein

X ₁ does not exist and R ₃ is
And R ₄ is
And R ₇ is
46. The compound of claim 45, wherein

Formula V:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—,
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl,
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. And the stereochemical configuration at the stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 61 where X ₁ is absent.

A compound according to claim 61 X ₁ is -O-.

A compound according to claim 61 in which X ₂ is absent.

Or X ₁ is absent or -O-, and and the compound of claim _{61, X 2} is absent.

A compound according to claim 61 R ₁ is -OH.

A compound according to claim 61 R ₂ is an aralkyl or heteroaralkyl.

A compound according to claim 61 R ₂ is an aralkyl.

R ₃ is alkenyl, according to claim 61 which is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl Compound.

A compound according to claim 61 R ₃ is heterocyclyl.

A compound according to claim 61 R ₄ is (heterocyclyl) alkyl.

A compound according to claim 61 R ₅ is alkyl.

X ₁ is absent or —O—, X ₂ is absent, R ₁ is OH, R ₂ is aralkyl, R ₃ is heterocyclyl, R ₄ is alkyl, aryl or hetero aryl, and the compound of claim 61 R ₅ is alkyl.

Formula VI:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—
R ₁ is —OH or —NH ₂ ;
R ₃ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, heterocyclyl, (heterocyclyl) alkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, and R ₆ is alkyl, cycloalkyl, or aryl,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 74 R ₁ is -OH.

A compound according to claim 74 R ₁ is -NH _2.

A compound according to claim 74 X ₁ is -O-.

A compound according to claim 74 R ₃ is heterocyclyl.

R ₃ is
75. The compound of claim 74, wherein

X ₁ is -O-, and and A compound according to claim 74 _{R 3} is heterocyclyl.

X ₁ is —O— and R ₃ is
75. The compound of claim 74, wherein

A compound according to claim 74 R ₄ is heterocyclyl.

A compound according to claim 74 R ₆ is alkyl.

A compound according to claim 74 R ₆ is -CH _(CH _{3) 2.}

Formula VII:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—, —S— or —NR—;
X ₂ is absent or —O—, —S— or —NR—,
R ₁ is —OH, —SH or —NHR;
R is hydrogen, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl or acyl;
R ₂ is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₃ is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl,
R ₄ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₅ is hydrogen, alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl. And the stereochemical configuration at the stereocenter is R, S, or a mixture of these configurations,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 85 where X ₁ is absent.

A compound according to claim 85 in which X ₂ is absent.

X ₁ is absent, and the compound of claim 85 in which X ₂ is absent.

A compound according to claim 85 R ₁ is is -OH or -NH _2.

A compound according to claim 85 R ₂ is an aralkyl or heteroaralkyl.

A compound according to claim 85 R ₂ is an aralkyl.

R ₃ is alkenyl, according to claim 85 which is (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl Compound.

A compound according to claim 85 R ₃ is (amido) alkyl or heterocyclyl.

A compound according to claim 85 R ₄ is (amido) alkyl or heterocyclyl.

A compound according to claim 85 R ₅ is alkyl or aryl.

X ₁ is absent, X ₂ is absent, R ₁ is —OH, R ₂ is aralkyl, R ₃ is (amido) alkyl or heterocyclyl, and R ₄ is (amido) alkyl or heterocyclyl. , and the and the compound of claim 85 R ₅ is alkyl or aryl.

Formula VIII:
(Wherein independently for each occurrence,
X ₁ is absent or —O—
R ₃ is alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or heteroaralkyl;
R ₄ is aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, and R ₆ is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl,
However, if X ₁ is not present, R ₃ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Aralkyl) and if X ₂ is not present, R ₄ is
Wherein R _3A is hydrogen, alkyl, alkenyl, (amino) alkyl, (amido) alkyl, (keto) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (heterocyclyl) alkyl, aralkyl or hetero Not aralkyl))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 97 wherein X ₁ is absent.

R ₃ is (amino) alkyl, The compound of claim 97 which is (amido) alkyl or heterocyclyl.

R ₃ is
98. The compound of claim 97, wherein

R ₄ is (amino) alkyl, The compound of claim 97 which is (amido) alkyl or heterocyclyl.

R ₄ is
98. The compound of claim 97, wherein

A compound according to claim 97 R ₆ is alkyl or aryl.

R ₆ is
98. The compound of claim 97, wherein

R ₃ is
And R ₄ is
And R ₆ is
103. The compound of claim 102, wherein

107. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-106.

107. A method of treating HIV infection comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-106.

108. A method of treating HIV infection comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of claim 107.

109. The method of claim 108, wherein the compound is administered as part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen.

110. The method of claim 109, wherein the pharmaceutical composition is administered as part of a highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen.

112. The method of any one of claims 108-111, further comprising administering a second therapeutic agent.

The second therapeutic agent is a non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), a nucleic acid reverse transcriptase inhibitor (NRTI), a nucleic acid reverse transcriptase inhibitor, an entry inhibitor, an integrase inhibitor, a fusion inhibitor, a protease 113. The method of claim 112, wherein the method is an inhibitor or an inhibitor of metabolic enzymes.

The second therapeutic agent, efavirenz (Sustiva ^TM), nevirapine (Viramune ^TM), delavirdine (Rescriptor ^TM), AZT (zidovudine, Retrovir ^TM) / 3TC (lamivudine, ^Epivir TM), d4T (stavudine, ^Zerit TM) / 113. The method of claim 112, selected from the group consisting of 3TC, ddI (didanocin, Videx ^™ / VidexEC ^™ ), ddC (zarcitabine, Hivid ^™ ), d4T, tenofovir (Viread ^™ ), and enfuvirtide (Fuzeon ^™ ).

Said second therapeutic agent is amprenavir (Agenerase®, APV), tipranavir (Ativus®, TPV), indinavir (Crixivan®, IDV), saquinavir (Invirase®) , SQV), lopinavir and ritonavir (Kaletra®, LPV), fosamprenavir (Lexiva®, FPV), ritonavir (Norvir®, RTV), atazanavir (Reyataz®), 112. The method of claim 112, selected from the group consisting of ATZ), nelfinavir (Viracept®, NFV), brecanavir, and darunavir.

113. The method of claim 112, wherein the second therapeutic agent is ritonavir (Kaletra®, LPV).

Said second therapeutic agent is zidovudine (AZT, azidothymidine, Retrovir®), didanosine (dideoxyinosine, ddI, Videx®), zalcitabine (dideoxycytidine, ddC, Hivid®), lamivudine (3TC, Epivir®), stavudine (2 ′, 3′-didehydro-3′-deoxythymidine, D4T, Zerit®), Abacavir succinate (succinic acid 1592U89, Ziagen® ABC) 112, selected from the group consisting of: Combivir® (lamivudine & zidovudine, (−)-3TC & AZT), and Trizivir® (abacavir & lamivudine & zidovudine, ABC & (−)-3TC & AZT). Method of.

Said second therapeutic agent is nevirapine (BI-RG-587, Viramune®), delavirdine (BHAP, U-90152, Rescriptor®), and (efavirenz, DMP-266, Sustiva®) 113. The method of claim 112, selected from the group consisting of:

113. The method of claim 112, wherein the second therapeutic agent is T-20 (Fuzeon <(R)>, Enfuvirtide, DP-178, pentafuside, GP41 127-162AA).

113. The method of claim 112, wherein the second therapeutic agent is TMCC114.

121. The method of claim 120, further comprising administering a reverse transcriptase inhibitor.

113. The method of claim 112, wherein the second therapeutic agent is lupinavir.

123. The method of claim 122, further comprising administering a reverse transcriptase inhibitor.