JP2008546701A - Aβ産生へのBRI蛋白の効果 - Google Patents
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Abstract
Description
米国政府は、支払い済みのライセンスを本発明において持ち、その権利を限られた環境において持ち、本特許権者に他者を合理的な期間、ライセンスするよう要求し、Grants AG22024−95264562およびAG21588−95264878の期間により与えられたとおりであり、NIHにより報奨された。
本発明は一般的に、アルツハイマー病におけるAβ産生の制御(コントロール)に関する。より具体的には、本発明は、BRI蛋白の使用に関し、C99のγ−セクレターゼ開裂ならびにAβおよび/またはAPPの細胞内(ドメイン、AID)の放出を阻害する。
参考文献
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実施例のまとめ
アルツハイマー病(AD)は、最もよくある老人性痴呆であり、アミロイド斑、血管性アミロイド、神経繊維の絡み合い、および、進行性神経変性により特徴付けられている。アミロイドは主に、Aβペプチドにより構成されており、これは、セクレターゼによるβ−アミロイド前駆体蛋白(APP)プロセシングに由来する。そのAPPの細胞内部分(ドメイン、AID)が、Aβと共に放出されるが、シグナル伝達機能を持ち、アポトーシシスおよび転写を調節するからである。その生物学的および病理学的重要さにもかかわらず、APPプロセシングを規制している機序(メカニズム)が、良く理解されていない。膜結合蛋白が、セクレターゼによるNotch開裂および転写活性細胞内断片の放出を、促進させる。APPとNotchシグナル伝達との間の顕著な類似度を考慮して、我々は、APPプロセシングが同様に規制されていると仮定した。ここで、我々は、BRI2たるII型膜蛋白が、APPと相互作用することを示す。おもしろいことに、AβのNH2−末部分に対応している17アミノ酸が、この相互作用に必要である。更に、BRI2発現が、APPプロセシングを規制し、結果、AβおよびAID濃度(レベル)が抑えられた。すべからく、これらの知見が、BRI2−APP相互作用を、Aβ産生を阻害するAPPプロセシングの規制機序(メカニズム)として特徴付ける。特記すべきは、BRI2突然変異が、家族性英国痴呆(FBD)および家族性デンマーク痴呆(FDD)を引き起こし、これらは、臨床的および病理学的に、ADに似ている。BRI2病原突然変異が、APPプロセシングに関するBRI2の規制機能を代えるとの知見が、APP開裂の脱規制を、AD、FDD、およびFBDに共通な病原機序(メカニズム)として定義する。
他のγ−セクレターゼ基質の開裂が膜結合リガンドにより規制されているので、我々は、APPと結合し、そのプロセシングを規制する膜統合蛋白の存在を仮定した。ここで、我々は、BRI2(Deleersnijderら、1996)たるII型膜蛋白を記載し、本記載を満たす。
γ30細胞が、Kimberlyら、2003年において記載されたとおり、抗生物質および10%牛胎児血清を用いて補完されたDMEMにおいて維持された。
該スプリット−ユビキチンのシステムが、魅力的な代替法を与え、膜統合蛋白間の相互作用を分析する(Stagljarら、1998)。該スプリット−ユビキチンのシステムおよびヒトの脳ライブラリーが、Dualsystems Biotech(チューリッヒ、スイス)から購入された。これらスクリーニングが、製造元のプロトコルに従い、実施された。端的に、ヒトAPP(アミノ酸1〜695)、ヒトAPP(アミノ酸1〜664;APPNcas)、もしくはヒトAPLP2がそれぞれ、pTMV4、pAMBV4、pAMBV4餌ベクター中にクローン化され、ユビキチンのC末側半分(Cub)に融合されたAPPファミリーの餌蛋白を得、報告(レポーター)断片を伴った(LexA、DNA結合蛋白、VP16に融合されたもの、転写活性化)。ヒトの脳ライブラリーが、変異したユビキチン(NubG)のN−末側半分において融合された蛋白を発現する。各ライブラリーに関して、我々は、およそ5×106種の形質転換体をスクリーニングした。APP/APLP2−Cubと相互作用できる蛋白をコードしているクローンが、NubG:Cub相互作用を促進させ、次いで、ユビキチン特異的プロテアーゼ(1種もしくは複数種)の動員、APP/APLP2−Cub餌の開裂、LexA−VP16転写因子の放出、および、これら2種のレポーター遺伝子(LacZおよびHIS3)の転写活性化を伴う。ライブラリーのプラスミドが、HIS3およびLacZ陽性イースト形質転換体から回収され、N−末FLAGタグを有するpcDNA3.1中にクローン化され、直接、下記されたとおり、免疫沈降により、APPとの相互作用できる能力をテストした。両レポーター遺伝子の共通の活性化因子を求めてのスクリーニングが、結果、Fe65(Zambranoら、1997)のような、既知のAPP/APLP2−結合蛋白の同定に至った。
全長BRI2およびBRI21〜131が、これら2種のハイブリッドクローンから、PCRにより増幅され、pcDNA3.1−FLAG(Matsudaら、2001)中にクローン化された。哺乳類発現ベクターAPPたるAPPNcasが、記載されている(Scheinfeldら、2002)。myc−タグが、シグナル伝達配列ApoER2後挿入され、pEF−BOS中にクローン化された。BACEが、pcDNA3mycHisB(Invitrogen)中にクローニングされていくことにより、マウスの脳cDNAからクローン化され、C−末側でmycのタグをされた。
以降の抗体が、使用されている:
αFLAG(マウスモノクローナルM2、Sigma);
αAPPマウスモノクローナル22C11(Chemicon)6E10(Signet labs)およびp2−1(Biosource);
αmyc(マウスモノクローナル9E10、Santa Cruz Biotechnology);
ウサギポリクローナル抗体αAPPct(ZMD.316、Zymed)(Scheinfeldら、2002);
ニワトリコントロール抗体(IgY、Southern Biotechnology);
ニワトリαBRI2(IgY、BMA Biomedicals);
ウサギポリクローナルコントロール抗体(IgG、Southern Biotechnology);
EN3(Pickfordら、2003)(ウサギポリクローナル抗体);
ウサギαBRI2(Jorge Ghiso博士からの好意);
マウスポリクローナルが、ヒトBRI2の細胞質尾部を含んでいるペプチドに対して生じた。抗APLP1および抗APLP2C−末側ウサギポリクローナル抗体が、Calbiochemから購入された。
HEK293、APP安定発現HEK293(HEK293APP)、HeLa、N2a細胞が、ペニシリン、ストレプトマイシン、および10%牛胎児血清を用いて補完されたDulbecco修飾Eagle培地(DMEM)において、5%CO2中において、37℃において維持された。FuGENE6(Roche Applied Science)もしくはMetafectene(Biontex)が、トランスフェクションに使用された。
他に記されなかったら、全免疫沈降手順が、4℃において実施された。これらトランスフェクションされた細胞が、10%(v/v)グリセロールを含有している緩衝液(Buffer) A[20mMのHepes/NaOH pH7.4、1mMのEDTA、1mMのDTT、150mMのNaCl、0.5%(w/v)TritonX−100]中において、30分間溶解され、これら溶解物が、20,000gにおいて、10分間清澄化された。FLAGの免疫沈降に関して、これら清澄化された溶解物が、20μLのFLAG−M2ビーズ(Sigma)と、2時間混合され、3回、Buffer Aを用いて洗浄された。これら沈澱が、60μLの2×SDSサンプル緩衝液中において煮沸され、ウェスタン・ブロットに付された。他の免疫沈降に関して、これら清澄化された溶解物が、抗体と共に、1時間インキュベートされ、20μLの蛋白A/Gビーズ(Pierce)と混合され、洗浄され、上のとおり加工された。ヒトの脳(Peter Davies博士からの寛大な好意)が、10%(v/v)グリセロールを含有しているBuffer A中において、Dounce均一化機を使用して、均一化された。これら蛋白が終夜、5mg/mLにおける当該蛋白濃度を用いて、抽出された。抽出された蛋白が、20,000gにおいて、1時間清澄化された。その上清が、指し示された抗体と共にインキュベートされ、蛋白A/Gビーズが、1%(w/v)BSAを含有しているPBSを用いてブロックされた。沈澱が、上記されたとおり、洗浄され、加工された。
pcDNA3もしくはBRI2を用いてトランスフェクションされたHEK293APP細胞が、メチオニンおよびシステインのない、ペニシリン、ストレプトマイシン、および10%牛胎児血清を用いて補われたDMEM(Invitrogen)中において、2時間インキュベートされた。細胞が次いで30分、[35S]標識メチオニンおよびシステイン(ICN)をこの培養培地に加えていくことにより、標識された。これら標識された細胞が念入りに洗浄され、ペニシリン、ストレプトマイシン、および10%牛胎児血清を用いて補われたDMEM中において、指し示された期間の時間、追跡された。この追跡後、細胞が溶解され、αAPPctと共に、上記したとおり、免疫沈降された。標識された細胞が培地から、20,000g10分間の遠心により清澄化され、次いで、指し示された抗体と共に、免疫沈降された。
これらアッセイが、記載されたとおり(Scheinfeldら、2003)、実施されたが、APP−Gal4融合(Gianniら、2003)がGal4源として使用されたことを除く。ルシフェラーゼ活性が、同時トランスフェクションされたβ−ガラクトシダーゼ活性により規格化され、このトランスフェクション効率をモニターした。
HEK293APP細胞が、pcDNA3もしくはBRI2を用いて、トランスフェクションされた。このトランスフェクションの24時間後、これら細胞が24時間、条件を整えられ、前記培地中のAβ40およびAβ42が、ヒトAβELISAキット(KMI Diagnostics)を使用しながら、その製造元のプロトコルに従いつつ、測定された。これらトランスフェクションされた細胞が溶解され、上のとおり清澄化され、抽出された蛋白量が使用されて、ELISAにより検出されたAβ量を規格化した。
蛋白濃度が、Bio−Rad蛋白アッセイにより(Bio−Rad)、BSAを標準として、求められた。
膜連結蛋白がAPPプロセシングを規制するかどうかテストするために、我々は、スプリットユビキチンシステムを使用して、膜蛋白間の相互作用を同定した。APPファミリー蛋白と相互作用する蛋白を求めてのヒト脳cDNAライブラリースクリーニングが、結果、BRI2(Deleersnijderら、1996)およびBRI3(Vidalら、2001)(示さなかった)の同定に至ったが、これらは、II型膜蛋白遺伝子ファミリーメンバーであり、Brichos部位(ドメイン)を含有している。BRI蛋白の機能は知られていないが、BRI2の突然変異が、FBD(Vidalら、1999)およびFDD(Vidalら、2000)を有する患者において見出されている。記すべきことに、FBDおよびFDDにおける神経病理学的知見が、実質における前兆のアミロイド沈着(FBDおよびFDD)および斑(FBD)、神経繊維の絡み合い、コンゴレッドに染まるアミロイド血管障害(CAA)、および神経変性を包含し、ADに似ている。これゆえ、BRI2における突然変異が、AD様の家族性痴呆を引き起こすので、我々は更に、このBRI2−APP相互作用の生理学的関連を研究した。
実施例1において記載された方法を使用しながら、最初の、80、93、96、99、102、105、117、および131アミノ酸からなるBRI2欠損構築体の効果が、測定された。図4(左パネル)において示されたとおり、99アミノ酸よりも大きい短縮だけが、総溶解物中におけるC99の蓄積を示したが、このことが、C99の更なるプロセシングの阻害を指し示す。最初の96および99アミノ酸からなる欠損構築体が、遙かにより乏しい阻害効果を示し、80および93(アミノ酸)からなるものが、該阻害を示さなかった。C99プロセシングへのBRI2のこの阻害効果が、これらのBRI2短縮体の、C99および全長APPに対する結合と平行したが、図4において示されたとおりであった(その右のパネル)。同一セットの欠損構築体が、AID産生へのそれらの効果を求めてみるのに使用された。APP−Gal4がドライヴィング・フォースのルシフェラーゼ活性の結果(図5)が更に、最初の99アミノ酸よりも多くを含んでいるBRI2構築体が、AID産生の効率的な阻害に必要とされているとの結論を裏付ける。
SEQ ID NO:1−ヒトBRI2アミノ酸配列 GenBank Q9Y287
1 mvkvtfhsal aqkeakkdep ksgeealiip pdavavdckd pddwpvgqr rawcwcmcfg
61 lafmlagvil ggaylykyfa lqpddvyycg ikyikddvil nepsadapaa lyqtieenik
121 ifeeeevefi svpvpefads dpanivhdfh kkltayldln ldkcyvipln tsivmpprnl
181 lellinikag tylpqsylih ebmvitdrie nidhlgffiy rlchdketyk lqrretikgi
241 qkreasncfa irhfenkfav etlics
SEQ ID NO:2−ヒトBRI3アミノ酸配列 GenBank Q9NOX7.
1 mvkisfqpav agikgdkadk asasapapas ateilltpar eeqppqhrsk rggsvggvcy
61 lsmgmwlhn glvfasvyiy ryfflaqlar dnffrcgvly edslssqvrt qmeleedvki
121 yldenyerin vpvpqfgggd padiihdfqr gltayhdisl dkcyvielnt tivlpprnfw
181 ellmnvkrgt ylpqtyiiqe emwtehvsd kealgsfiyh lcngkdtyrl rrratrrrin
241 krgakncnai rhfentfVve tlicgw
SEQ ID NO:3−ヒトフリン前原蛋白 GenBank NP002560
1 melrpwllwv vaatgtlvll aadaqgqkvf tntwavripg gpavansvar khgflnlgqi
61 fgdyyhfwhr gvtkrslsph rprhsrlqre pqvqwleqqv akrrtkrdvy qeptdpkfpq
121 qwylsgvtqr dlnvkaawaq gytghgiws ilddgieknh pdlagnydpg asfdvndqdp
181 dpqprytqmn dnrhgtrcag evaavanngv cgvgvaynar iggvrmldge vtdavearsl
241 glnpnhihiy saswgpeddg ktvdgparla eeaffrgvsq grgglgsifv wasgnggreh
301 dscncdgytn siytlsissa tqfgnvpwys eacsstlatt yssgnqnekq ivttdlrqkc
361 teshtgtsas aplaagiial tleanknltw rdmqhlwqt skpahhiand watngvgrkv
421 shsygyglld agamvalaqn wttvapqrkc iidiltepkd igkrlevrkt vtaclgepnh
481 itrlehaqar ltlsynrrgd laihlvspmg trstllaarp hdysadgfhd wafmtthswd
541 edpsgewvle ientseanny gtltkftlvl ygtapeglpv ppessgcktl tssqacwce
601 egfslhqksc vqhcppgfap qvldthyste ndvetirasv capchascat cqgpaltdcl
661 scpshasldp veqtcsrqsq ssresppqqq pprlppevea gqrlragllp shlpewagl
721 scafivlvfv tvflvlqlrs gfsfrgvkvy tmdrglisyk glppeawqee cpsdseedeg
781 rgertafikd qsal
Claims (95)
- 細胞により、Aβおよび/またはAID産生を、抑制、阻害、もしくは予防する方法であって、該細胞を、該細胞により、Aβおよび/またはAID産生を、抑制、阻害、もしくは予防するに有効な量のBRI2もしくはBRI3もしくはこれらの模倣体と接触させることを含む、方法。
- 前記細胞が、SEQ ID NO:1の配列を持っているヒトBRI2蛋白、もしくは、SEQ ID NO:2の配列を持っているヒトBRI3蛋白の、アミノ酸1〜102に等価なアミノ酸および/またはペプチド模倣体を含むBRI2もしくはBRI3と接触され、ここで、該BRI2蛋白および該BRI3蛋白がそれぞれ、SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2に少なくとも80%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項1の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3が天然起源蛋白である、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3がそれぞれ、SEQ ID NO:1もしくはSEQ ID NO:2の少なくともある部分に少なくとも90%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3がそれぞれ、SEQ ID NO:1もしくはSEQ ID NO:2の少なくともある部分に少なくとも95%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3がそれぞれ、SEQ ID NO:1もしくはSEQ ID NO:2の少なくともある部分に少なくとも98%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3がそれぞれ、SEQ ID NO:1もしくはSEQ ID NO:2の少なくともある部分に100%相同である、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3が、250よりも少ないアミノ酸および/またはペプチド模倣体からなる、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3が、200よりも少ないアミノ酸および/またはペプチド模倣体からなる、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3が、150よりも少ないアミノ酸および/またはペプチド模倣体からなる、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3が、125よりも少ないアミノ酸および/またはペプチド模倣体からなる、請求項2の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3がそれぞれ、SEQ ID NO:1もしくはSEQ ID NO:2の配列を持っているヒトBRI2もしくはBRI3蛋白のアミノ酸1〜102に等価なアミノ酸および/またはペプチド模倣体を含む、請求項2の方法。
- 前記細胞が、BRI2と接触される、請求項1の方法。
- 前記細胞が、BRI3と接触される、請求項1の方法。
- 前記細胞が、BRI2もしくはBRI3模倣体と接触される、請求項1の方法。
- 前記細胞が神経である、請求項1の方法。
- 前記細胞が、神経様であるか、もしくは、神経へと分化していくことができる、請求項1の方法。
- 前記細胞が、生存動物中にある、請求項1の方法。
- 前記細胞が、生存動物中の神経である、請求項1の方法。
- 前記細胞が、生存ヒト中にある、請求項1の方法。
- 前記細胞が、BRI2もしくはBRI3蛋白の少なくともある前記部分をコード化している核酸配列を含んでいるベクターと接触される、請求項1の方法。
- 前記ベクターが、前記細胞を感染させているウィルスベクターである、請求項21の方法。
- 細胞により、Aβおよび/またはAID産生を、抑制、阻害、もしくは予防する方法であって、該細胞をフリンと、該細胞におけるAβおよび/またはAID産生を、抑制、阻害、もしくは予防するに有効な量で接触させることを含む、方法。
- 前記フリンが、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列108〜794を持っているヒトフリンに少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、請求項23の方法。
- 前記フリンが、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列108〜794を持っているヒトフリンに少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項23の方法。
- 前記フリンがヒトフリンである、請求項23の方法。
- 前記細胞が、フリン蛋白と接触される、請求項23の方法。
- 前記フリン蛋白が、当該フリン蛋白をコード化している核酸配列を含んでいるベクターにより発現されている、請求項27の方法。
- 前記ベクターがウィルスベクターである、請求項28の方法。
- 前記細胞が神経である、請求項23の方法。
- 前記細胞が、神経様であるか、もしくは、神経へと分化していくことができる、請求項23の方法。
- 前記細胞が、生存動物中にある、請求項23の方法。
- 前記細胞が、生存動物中における神経である、請求項23の方法。
- 前記細胞が、生存ヒト中にある、請求項23の方法。
- アルツハイマー病を持っている被験体を処置する方法であって、該被験体に、該被験体におけるアルツハイマー病を処置するに有効量のBRI2もしくはBRI3もしくはこれらの模倣体を投与することを含む、方法。
- 前記被験体が、SEQ ID NO:1のヒトBRI2蛋白配列、もしくは、SEQ ID NO:2のヒトBRI3蛋白配列の、アミノ酸1〜102に等価なアミノ酸および/またはペプチド模倣体を含むBRI2もしくはBRI3を投与され、ここで、該BRI2蛋白および該BRI3蛋白がそれぞれ、SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2に少なくとも80%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項35の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3が天然起源蛋白である、請求項36の方法。
- 前記被験体が、BRI2を投与される、請求項35の方法。
- 前記被験体が、BRI3を投与される、請求項35の方法。
- 前記被験体が、BRI2もしくはBRI3模倣体を投与される、請求項35の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3もしくはこれらの模倣体が直接、前記被験体の脳に投与される、請求項35の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3もしくはこれらの模倣体が、当該BRI2もしくはBRI3もしくはこれらの模倣体の、前記被験体の血液脳関門を横断できる能力を高める医薬組成物中において製剤されている、請求項35の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3もしくはこれらの模倣体が、当該BRI2もしくはBRI3もしくはこれらの模倣体を、前記動物の血液脳関門を横断するようにさせるよう投与される、請求項35の方法。
- アルツハイマー病を持っている被験体を処置する方法であって、該被験体に、該被験体におけるアルツハイマー病を処置するに有効量のフリンを投与することを含む、方法。
- 前記被験体が、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列108〜794を持っているヒトフリンに等価なアミノ酸および/またはペプチド模倣体を含むフリンを投与され、ここで、該フリンが、SEQ ID NO:3に少なくとも80%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項44の方法。
- 前記フリンが天然起源蛋白である、請求項44の方法。
- 前記フリンが直接、前記被験体の脳に投与される、請求項44の方法。
- 前記フリンが、当該フリンの、前記被験体の血液脳関門を横断できる能力を高める医薬組成物中において製剤されている、請求項44の方法。
- 前記フリンが、前記化合物を、前記動物の血液脳関門を横断するようにさせるよう投与される、請求項44の方法。
- 化合物が、BRI2もしくはBRI3の模倣体であるかどうか決定する方法であって:
該化合物を、機能しているγ−セクレターゼ、および、C99を含んでいる膜結合蛋白と組み合わせ、次いで、該化合物が、Aβおよび/またはAIDを放出するC99の開裂を阻害するかどうか決定することを含み、ここで、該化合物が、もしγ−セクレターゼによるC99の開裂を阻害すれば、BRI2もしくはBRI3の模倣体である、方法。 - Aβおよび/またはAIDを放出するC99の開裂の阻害が、前記化合物が、Aβおよび/またはAIDの放出を阻害するかどうか決定することにより決定される、請求項50の方法。
- Aβおよび/またはAIDを放出するC99の開裂の阻害が、前記化合物が、C99存在の増加を引き起こすかどうか決定することにより決定される、請求項50の方法。
- Aβおよび/またはAIDを放出するC99の開裂の阻害が、前記化合物が、C83存在の減少を引き起こすかどうか決定することにより決定される、請求項50の方法。
- Aβおよび/またはAIDを放出するC99の開裂の阻害が、前記化合物が、sAPPα存在の減少を引き起こすかどうか決定することにより決定される、請求項50の方法。
- Aβおよび/またはAIDを放出するC99の開裂の阻害が、前記化合物が、sAPPβ存在の増加を引き起こすかどうか決定することにより決定される、請求項50の方法。
- 前記方法がELISAを利用し、ペプチドを定量する、請求項50の方法。
- 前記方法が質量分析を利用する、請求項50の方法。
- 前記方法がウェスタン・ブロットを利用し、ペプチドを同定および/または定量する、請求項50の方法。
- 前記化合物が、配列SEQ ID NO:1もしくはSEQ ID NO:2をそれぞれ持っているヒトBRI2もしくはBRI3蛋白のアミノ酸1〜102に等価なアミノ酸を含んでいるBRI2もしくはBRI3蛋白のある部分を模倣するよう設計(デザイン)されている、請求項50の方法。
- 前記化合物が、前記BRI2もしくはBRI3蛋白の前記部分の3次元構造および/または電荷を模倣する、請求項59の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3蛋白が、BRI2蛋白である、請求項59の方法。
- 前記BRI2もしくはBRI3蛋白が、BRI3蛋白である、請求項59の方法。
- C99を含んでいる前記膜結合蛋白が、アミロイド前駆体蛋白(APP)である、請求項50の方法。
- 機能している前記γ−セクレターゼ、および、C99を含んでいる膜結合蛋白が、生存細胞中にある、請求項50の方法。
- 前記生存細胞が、γ−セクレターゼによる遺伝子導入(トランスジェニック)APP開裂時、レポーター遺伝子の転写を活性化させる遺伝子構築体を含む、請求項50の方法。
- 前記レポーター遺伝子がルシフェラーゼである、請求項65の方法。
- 前記遺伝子導入(トランスジェニック)APPが更に、Gal4を、当該遺伝子導入(トランスジェニック)APPの細胞質部位(ドメイン)で含む、請求項65の方法。
- 前記生存哺乳類細胞が、神経細胞である、請求項64の方法。
- 前記生存哺乳類細胞が、遺伝子導入(トランスジェニック)APPを産生する、請求項64の方法。
- 前記生存哺乳類細胞が、HEK293細胞、HeLa細胞、もしくはN2a細胞由来である、請求項69の方法。
- 精製BRI2もしくはBRI3を、医薬として許容可能な賦形剤中において含む組成物。
- 前記BRI2もしくはBRI3が、SEQ ID NO:1の配列を持っているヒトBRI2蛋白、もしくは、SEQ ID NO:2の配列を持っているヒトBRI3蛋白の、アミノ酸1〜102に等価なアミノ酸および/またはペプチド模倣体を含み、ここで、該BRI2蛋白および該BRI3蛋白がそれぞれ、SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2に少なくとも80%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項71の組成物。
- 前記BRI2もしくはBRI3がBRI2である、請求項71の組成物。
- 前記BRI2もしくはBRI3がBRI3である、請求項71の組成物。
- 前記BIR2もしくはBRI3が、250よりも少ないアミノ酸および/またはペプチド模倣体からなる、請求項71の組成物。
- 前記BIR2もしくはBRI3が、200よりも少ないアミノ酸および/またはペプチド模倣体からなる、請求項71の組成物。
- 前記BIR2もしくはBRI3が、150よりも少ないアミノ酸および/またはペプチド模倣体からなる、請求項71の組成物。
- 前記BIR2もしくはBRI3が、125よりも少ないアミノ酸および/またはペプチド模倣体からなる、請求項71の組成物。
- 医薬として許容可能な前記賦形剤が、前記BRI2もしくはBRI3の、前記被験体の血液脳関門を横断できる能力を高める、請求項71の組成物。
- 前記組成物が、単位用量の形で、アルツハイマー病処置用に製剤されている、請求項71の組成物。
- 精製フリンを、医薬として許容可能な賦形剤中において含む組成物。
- 前記フリンが、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列108〜794を持っているヒトフリンに等価なアミノ酸および/またはペプチド模倣体を含み、ここで、該フリンが、SEQ ID NO:3に少なくとも80%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項81の組成物。
- 前記フリンが天然起源蛋白である、請求項81の組成物。
- 医薬として許容可能な前記賦形剤が、前記フリンの、前記被験体の血液脳関門を横断できる能力を高める、請求項81の組成物。
- 前記組成物が、単位用量の形で、アルツハイマー病処置用に製剤されている、請求項81の組成物。
- BRI2もしくはBRI3をコード化しているベクターを、医薬として許容可能な賦形剤中において含む組成物。
- 前記BRI2もしくはBRI3が、SEQ ID NO:1の配列を持っているヒトBRI2蛋白、もしくは、SEQ ID NO:2の配列を持っているヒトBRI3蛋白の、アミノ酸1〜102に等価なアミノ酸を含み、ここで、該BRI2蛋白および該BRI3蛋白がそれぞれ、SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2に少なくとも80%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項86の組成物。
- 医薬として許容可能な前記賦形剤が、前記BRI2もしくはBRI3の、前記被験体の血液脳関門を横断できる能力を高める、請求項86の組成物。
- 前記組成物が、単位用量の形で、アルツハイマー病処置用に製剤されている、請求項86の組成物。
- 前記ベクターがウィルスである、請求項86の組成物。
- フリンをコード化しているベクターを、医薬として許容可能な賦形剤中において含む組成物。
- 前記フリンが、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列108〜794を持っているヒトフリンに等価なアミノ酸を含み、ここで、該フリンが、SEQ ID NO:3に少なくとも80%相同なアミノ酸配列を持つ、請求項91の組成物。
- 前記フリンが天然起源蛋白である、請求項91の組成物。
- 医薬として許容可能な前記賦形剤が、前記フリンの、前記被験体の血液脳関門を横断できる能力を高める、請求項91の組成物。
- 前記組成物が、単位用量の形で、アルツハイマー病処置用に製剤されている、請求項91の組成物。
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