JP2008544278A - Integrated waveguide laser for experimental chip diagnostics - Google Patents

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Abstract

本発明は、サンプルにおけるターゲット物質を検出するための検出装置に関する。検出装置は、基板（１）であって、該基板内又は該基板上に少なくとも１つの平面導波路レーザ（２）を有する基板を有し、前記平面導波路レーザ（２）はアップコンバージョン又はダウンコンバージョンのための利得媒質（５）を有する。前記平面導波路レーザ（２）の最上部層（３）は、前記基板（１）の表面の少なくとも一部を構成し、そして前記表面と接するサンプルにおいてエバネッセント波の生成を可能にする。前記最上部層（３）においてプローブ領域のアレイを規定するように、前記最上部層（３）において構造が適用され、前記プローブ領域（４）は、検出される前記ターゲット物質を検知するためにプローブ物質のコーティングを有する。本発明の検出装置は、高度に一体化されたデザインでターゲット物質の同時検出を可能にする。The present invention relates to a detection apparatus for detecting a target substance in a sample. The detection device comprises a substrate (1) having at least one planar waveguide laser (2) in or on the substrate, the planar waveguide laser (2) being up-converted or down-converted It has a gain medium (5) for conversion. The top layer (3) of the planar waveguide laser (2) constitutes at least part of the surface of the substrate (1) and allows the generation of evanescent waves in the sample in contact with the surface. A structure is applied in the top layer (3) so as to define an array of probe regions in the top layer (3), the probe region (4) being used to detect the target material to be detected. It has a coating of probe material. The detection device of the present invention enables the simultaneous detection of target materials with a highly integrated design.

Description

本発明は、サンプルにおいて生成されるエバネッセント波により前記サンプルにおけるターゲット物質を検出するための検出装置に関する。   The present invention relates to a detection apparatus for detecting a target substance in a sample by an evanescent wave generated in the sample.

医学、化学及び生物学の多くの分野は、化学、生化学又は生物学のサンプルを評価するための、又はそのようなサンプルの化学成分における変化を決定するための能力に依存する。多くの病気の診断はしばしば、例えば、血液中の抗体の存在を検出する能力に依る。   Many areas of medicine, chemistry and biology depend on the ability to evaluate chemical, biochemical or biological samples or to determine changes in the chemical composition of such samples. The diagnosis of many diseases often relies on, for example, the ability to detect the presence of antibodies in the blood.

生物医学的アプリケーションにおいて、マイクロアレイは、同時に多くの特徴に関して非常に少ないサンプル量の調査を可能にする。実験的には、そのようなマイクロアレイは、基板上に配列された異なるプローブを有する。１つ又は幾つかのターゲットを有するサンプルがマイクロアレイに適用され、そのマイクロアレイにおいて、異なるプローブとの反応が生じることが可能である。蛍光分析においては、本発明の検出装置の好適なアプリケーション、即ち、ターゲット物質又はプローブは蛍光標識付けされる。異なるプローブとの反応が起こるかどうかに依存して、対応するプローブは、その場合に、蛍光を示す又は示さない。マイクロアレイの読み取りのための複数の技術が知られている。本発明においては、レーザ誘起蛍光を用いる光学読み取りについて述べている。その場合、マイクロアレイはレーザ光により照射され、各々のプローブからの蛍光信号が検出される。   In biomedical applications, microarrays allow the investigation of very small sample volumes for many features at the same time. Experimentally, such a microarray has different probes arranged on a substrate. Samples with one or several targets can be applied to the microarray, where reactions with different probes can occur. In fluorescence analysis, a preferred application of the detection device of the present invention, ie the target substance or probe, is fluorescently labeled. Depending on whether a reaction with a different probe occurs, the corresponding probe then shows or does not show fluorescence. A number of techniques are known for reading microarrays. In the present invention, optical reading using laser-induced fluorescence is described. In that case, the microarray is irradiated with laser light, and the fluorescence signal from each probe is detected.

そのような蛍光の検出を用いてサンプルにおけるターゲット物質を検出するための装置については、例えば、欧州特許第０６７７７３４Ａ２号明細書に記載されている。この装置は、光源と、光源により生成される光のための共振キャビティを有する光共振器とを有する。全内部反射部材が、臨界角より大きい入射角を有する全内部反射面を備えるように共振キャビティ内に位置付けられている。この表面は、サンプルが位置しているエバネッセント場領域を有する。エバネッセント場は、その場合、適切な光検出器により検出されることが可能であるサンプルにおける蛍光を励起する。内部反射部材は、例えば、プリズム、導波路、ファイバ、又はドーピングされた光ファイバのような能動利得素子であることが可能である。本明細書の実施形態の一においては、共振器は、光ファイバを代表的に囲むクラッド部分を取り除くことにより全内部反射面が生成される利得媒質としてのファイバレーザを有する。そのような場合、サンプルは、その光ファイバの領域に直接、適用される必要があり、その場合、クラッドは取り除かれている。   An apparatus for detecting a target substance in a sample using such fluorescence detection is described, for example, in EP 0 767 734 A2. The apparatus includes a light source and an optical resonator having a resonant cavity for light generated by the light source. The total internal reflection member is positioned in the resonant cavity so as to have a total internal reflection surface having an incident angle greater than the critical angle. This surface has an evanescent field region in which the sample is located. The evanescent field then excites fluorescence in the sample that can be detected by a suitable photodetector. The internal reflecting member can be an active gain element such as, for example, a prism, a waveguide, a fiber, or a doped optical fiber. In one embodiment of the present specification, the resonator includes a fiber laser as a gain medium in which a total internal reflection surface is generated by removing a cladding portion that typically surrounds an optical fiber. In such a case, the sample needs to be applied directly to the region of the optical fiber, in which case the cladding is removed.

米国特許第５，５９１，４０７号明細書においては、表面の活性領域を有する半導体ダイオードレーザを用いる化学センサについて開示されている。活性層、クラッド層、障壁層及びを有するレーザ構造が基板上に構築されている。コンタクト層がレーザ構造の表面に堆積されている。１つ又はそれ以上の電極がコンタクト層において位置付けられている。セグメント化された電極は第１コンタクトパッド、第２コンタクトパッド、及び第１コンタクトパッドと第２コンタクトパッドとの間の表面活性領域を有する。表面活性領域が２つの電極間に形成されている。発振信号のテールは、ダイオードレーザの表面特徴、及びダイオードレーザの表面と接している又はダイオードレーザの表面におけるコーティングと接しているプローブ又は化学物質と相互作用する。周囲の環境における化学的変化はレーザ信号における変化を含む。レーザ構造と一体化された又はそれとは別個の検出器領域により、改善されたレーザ信号出力が検出される。US Pat. No. 5,591,407 discloses a chemical sensor using a semiconductor diode laser having a surface active region. A laser structure having an active layer, a cladding layer, and a barrier layer is constructed on a substrate. A contact layer is deposited on the surface of the laser structure. One or more electrodes are positioned in the contact layer. The segmented electrode has a first contact pad, a second contact pad, and a surface active region between the first contact pad and the second contact pad. A surface active region is formed between the two electrodes. The tail of the oscillation signal interacts with the surface characteristics of the diode laser and the probes or chemicals that are in contact with the surface of the diode laser or with the coating on the surface of the diode laser. Chemical changes in the surrounding environment include changes in the laser signal. An improved laser signal output is detected by a detector region integrated with or separate from the laser structure.

国際公開第０２／１０７１９Ａ２パンフレットにおいて、分子診断のために利用可能であり、マイクロ流体チップに結合されたフリップチップである調節可能レーザキャビティセンサを有する一体化された光チップについて開示されている。そのレーザセンサは、基準レーザ及びセンサレーザを有し、各々は、利得部、部分的に透過性のミラー部及びコヒーレント光ビーム出力部を有する導波路を有する。基準レーザ及びセンサレーザの光ビーム出力部は、それらの部からのコヒーレント光が干渉するように結合され、ヘテロダイン周波数が与えられる。センサレーザは、キャビティを構成するようにエバネッセント場物質を照射する、薄い導波路領域を有し、ヘテロダイン周波数シフトにより分子の存在を検出する。WO 02/10719 A2 discloses an integrated optical chip with an adjustable laser cavity sensor that can be used for molecular diagnostics and is a flip chip coupled to a microfluidic chip. The laser sensor includes a reference laser and a sensor laser, each having a waveguide having a gain section, a partially transmissive mirror section, and a coherent light beam output section. The light beam output portions of the reference laser and sensor laser are combined so that the coherent light from these portions interferes and is given a heterodyne frequency. The sensor laser has a thin waveguide region that irradiates the evanescent field material to form a cavity and detects the presence of molecules by a heterodyne frequency shift.

国際公開第２００５／０２２７０８Ａ１パンフレットにおいて、レーザ投影ディスプレイについて記載され、光源として導波路をポンピングするように波動対ダイオードレーザの使用について開示されている。WO 2005/022708 A1 describes a laser projection display and discloses the use of a wave versus diode laser to pump a waveguide as a light source.
欧州特許第０６７７７３４Ａ２号明細書EP 0 767 734 A2 米国特許第５，５９１，４０７号明細書US Pat. No. 5,591,407 国際公開第０２／１０７１９Ａ２パンフレットInternational Publication No. 02 / 10719A2 Brochure 国際公開第２００５／０２２７０８Ａ１パンフレットInternational Publication No. 2005 / 022708A1 Pamphlet

本発明の目的は、高レベルの一体化において複数の物質の同時検出を可能にする、サンプルにおいてターゲット物質を検出するための検出装置を提供することである。   It is an object of the present invention to provide a detection device for detecting a target substance in a sample that allows simultaneous detection of a plurality of substances in a high level of integration.

その目的は、請求項１にしたがった検出装置により達成される。その検出装置の有利な実施形態は、従属請求項の内容であり、それらについては以下に詳述する。   The object is achieved by a detection device according to claim 1. Advantageous embodiments of the detection device are the subject matter of the dependent claims, which are described in detail below.

提案している検出装置は、基板内又は基板上に少なくとも１つの平面導波路を有する基板を有し、前記導波路はアップコンバージョン又はダウンコンバージョンのための利得媒質を有する。前記導波路のレーザの最上部層は、前記基板の表面の少なくとも一部を構成し、前記表面に接するサンプルにおけるエバネッセント波の形成を可能にする。前記最上部層においてプローブ領域のアレイを規定するように、構造が前記最上部層に適用され、前記プローブ領域は、検出される前記ターゲット物質を検知するためのプローブ物質のコーティングを有する。   The proposed detection device has a substrate with at least one planar waveguide in or on the substrate, said waveguide having a gain medium for up-conversion or down-conversion. The top layer of the waveguide laser constitutes at least part of the surface of the substrate and allows the formation of evanescent waves in the sample in contact with the surface. A structure is applied to the top layer to define an array of probe regions in the top layer, the probe region having a coating of probe material for sensing the target material to be detected.

本発明においては、従来技術としての別個の導波路又はファイバを用いることに代えて、蛍光を励起するためのレーザが、アレイ又はマイクロアレイを規定する基板内又は基板上に平面導波路レーザとして備えられている。このことは、提案している検出装置の基板において、１つ又は複数の平面導波路レーザが、１つ又は複数のサンプルにおける異なるターゲット物質の同時検出のためにプローブ領域のアレイの下に組み込まれることを意味する。このような１つ又は複数の導波路レーザにおけるレーザ放射は、蛍光標識付けサンプルの蛍光マーカーを励起し、それらのマーカーは、導波路の外に漏れるエバネッセント電磁波を介して、基板表面におけるプローブ領域と接している。ターゲット物質があるところで発せられる蛍光は、既知の方法で、例えば、基板表面をモニタするＣＣＤカメラにより検出されることが可能である。複数のプローブの規定及び平面導波路レーザの一体化により、高レベルの一体化が達成される。提案している検出装置の更なる有利点は、蛍光を励起するためのエバネッセント波の高い密度をもたらすレーザキャビティの内側において高格子密度であることである。   In the present invention, instead of using a separate waveguide or fiber as in the prior art, a laser for exciting fluorescence is provided as a planar waveguide laser in or on the substrate defining the array or microarray. ing. This means that in the substrate of the proposed detection device, one or more planar waveguide lasers are incorporated under the array of probe regions for the simultaneous detection of different target substances in one or more samples. Means that. Laser radiation in one or more waveguide lasers such as this excites fluorescent markers in the fluorescently labeled sample, which are connected to the probe region on the substrate surface via evanescent electromagnetic waves that leak out of the waveguide. It touches. The fluorescence emitted in the presence of the target substance can be detected in a known manner, for example by a CCD camera that monitors the substrate surface. High levels of integration are achieved through the definition of multiple probes and the integration of planar waveguide lasers. A further advantage of the proposed detection device is that it has a high lattice density inside the laser cavity resulting in a high density of evanescent waves for exciting the fluorescence.

導波路レーザのための利得媒質は、好適には、希土類がドープされた物質である。適切なドーパントは、例えば、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｈｏ、Ｓｍ、Ｐｒ、Ｄｙ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｅｕ、Ｇｄ又はＴｂであることが可能である。ドープのための適切なホスト物質としては、例えば、ＺＢＬＡＮ等の重金属フッ化物ガラス、例えば、テルル化物ガラスのような重金属酸化物ガラス、若しくは、例えば、ＬｉＬｕＦ、ＹＡＧ又はＹＶＯ等の結晶性ホストがある。   The gain medium for the waveguide laser is preferably a rare earth doped material. Suitable dopants can be, for example, Er, Yb, Tm, Ho, Sm, Pr, Dy, Nd, Pm, Eu, Gd or Tb. Suitable host materials for doping include, for example, heavy metal fluoride glasses such as ZBLAN, heavy metal oxide glasses such as telluride glass, or crystalline hosts such as LiLuF, YAG or YVO .

導波路レーザのような利得媒質は、その利得媒質より低い屈折率の物質内に埋め込まれている。本発明の検出装置においては、前記物質を構成する最上部層は、少なくともエバネッセント波がサンプル内で生成するように、導波路レーザのレーザ波長より小さいか又はそれに等しいプローブ領域における厚さを有する。このことは、導波路レーザの最上部層が、導波路レーザの全体の長さに亘って、又は、代替の実施形態では、単に規定されたプローブ領域において、そのような小さい厚さを有することが可能であることを意味する。それにも拘わらず、導波路レーザは、前記の低屈折率を有する物質の２つ又は３つの側にのみ組み込まれる、又はそのような低屈折率を有する基板の１つの側に備えられ、それ故、利得媒質の上部側は最上部層を構成することがまた、可能である。この場合、エバネッセント波は前記サンプルにおいて最大進入深さを有する。   A gain medium such as a waveguide laser is embedded in a material having a lower refractive index than the gain medium. In the detection apparatus of the present invention, the uppermost layer constituting the substance has a thickness in the probe region that is smaller than or equal to the laser wavelength of the waveguide laser so that at least an evanescent wave is generated in the sample. This means that the top layer of the waveguide laser has such a small thickness over the entire length of the waveguide laser or, in an alternative embodiment, simply in the defined probe area. Means that it is possible. Nevertheless, waveguide lasers are incorporated only on two or three sides of the low refractive index material, or are provided on one side of a substrate with such low refractive index, and thus It is also possible that the upper side of the gain medium constitutes the uppermost layer. In this case, the evanescent wave has the maximum penetration depth in the sample.

提案している検出装置の導波路レーザは、導波路の端面に２つの端部ミラーを有し、前記端部ミラーは好適には、前記基板の側面において形成されている。両方の端部ミラーは、前記導波路レーザの波長について高い反射性を有し、好適には、Ｒ≧９９．９％の反射率を有する。１つ又は複数のポンプレーザのポンプ光は、好適には、導波路レーザの１つの端部側から利得媒質に結合されている。このポンプレーザは、好適には、半導体レーザであり、複数の平行な導波路レーザの場合には、半導体レーザバーである。   The waveguide laser of the proposed detection device has two end mirrors on the end face of the waveguide, and the end mirror is preferably formed on the side surface of the substrate. Both end mirrors are highly reflective for the wavelength of the waveguide laser and preferably have a reflectivity of R ≧ 99.9%. The pump light of one or more pump lasers is preferably coupled to the gain medium from one end side of the waveguide laser. This pump laser is preferably a semiconductor laser, and in the case of a plurality of parallel waveguide lasers, is a semiconductor laser bar.

更なる好適な実施形態においては、端部ミラーは誘電体コーティングを有し、ポンプレーザについてのインカップリング側における１つの端部ミラーは、ポンプレーザ波長について高い透過率を、そして、導波路レーザ波長について高い反射率であって、好適には、Ｒ≧９９．９％を有する。他の側の端部ミラーはまた、導波路レーザ波長についてそのような高い反射率を、そしてポンプレーザ波長について高い反射率をまた、有する。レーザ技術の分野における熟達者は、上記の要求を満たす種々の誘電体コーティングについて精通している。そのようなデザインにより、導波路レーザのレーザキャビティの内側の高光子密度が達成される。理想的には、このような共振器の損失は、エバネッセント波によるものだけであり、それ故、サンプルに結合された光の量を改善することができる。導波路レーザの利得媒質は、用いられるポンプレーザの波長及びターゲット物質の蛍光を励起するために必要な波長に応じて、アップコンバージョン物質又はダウンコンバージョン物質に基づいている。   In a further preferred embodiment, the end mirror has a dielectric coating, one end mirror on the incoupling side for the pump laser has a high transmission for the pump laser wavelength and a waveguide laser. High reflectivity for wavelength, preferably with R ≧ 99.9%. The end mirror on the other side also has such high reflectivity for the waveguide laser wavelength and also high reflectivity for the pump laser wavelength. Experts in the field of laser technology are familiar with various dielectric coatings that meet the above requirements. Such a design achieves a high photon density inside the laser cavity of the waveguide laser. Ideally, the loss of such a resonator is only due to the evanescent wave and therefore can improve the amount of light coupled to the sample. The gain medium of the waveguide laser is based on an up-conversion material or a down-conversion material, depending on the wavelength of the pump laser used and the wavelength required to excite the fluorescence of the target material.

本発明の検出装置の一実施形態においては、１つ又は複数のポンプレーザが、キャリアプレートに設置されたヒートシンクにおいて取り付けられている。このキャリアプレートにおいて、固定及び／又は位置決め手段が、前記キャリアプレートにおけるポンプレーザに対する所定位置に前記基板を取り付けるために備えられている。この固定及び／又は位置決め手段はまた、ポンプレーザに対する基板のアライメントを調節するようにデザインされることが可能である。この場合、それらの調節手段は、例えば、ポンプレーザに対して基板を適切にアライメントするようにフィードバックループに接続されている圧電振動子である。フィードバックループは、例えば、端部ミラーの一により発せられる導波路レーザのレーザ光を検出するようにデザインされていることが可能であり、圧電振動子は、検出されるレーザ光の最大強度を得るように駆動される。他の可能性は、適用されるサンプルの蛍光を検出することであり、その場合、基板はまた、蛍光強度の最大を得るように調節される。そのようなフィードバックループは、特に、導波路レーザを有する基板が変えられる必要があり、使い捨て可能である場合に有利である。   In one embodiment of the detection device of the present invention, one or more pump lasers are mounted on a heat sink mounted on a carrier plate. In this carrier plate, fixing and / or positioning means are provided for mounting the substrate in a predetermined position relative to the pump laser in the carrier plate. This fixing and / or positioning means can also be designed to adjust the alignment of the substrate with respect to the pump laser. In this case, the adjusting means is, for example, a piezoelectric vibrator connected to a feedback loop so as to properly align the substrate with respect to the pump laser. The feedback loop can be designed, for example, to detect the laser light of a waveguide laser emitted by one of the end mirrors, and the piezoelectric vibrator obtains the maximum intensity of the detected laser light To be driven. Another possibility is to detect the fluorescence of the applied sample, in which case the substrate is also adjusted to obtain a maximum of fluorescence intensity. Such a feedback loop is particularly advantageous when the substrate with the waveguide laser needs to be changed and is disposable.

提案している検出装置の更なる好適な実施形態においては、複数の導波路レーザが、前記基板内又は基板上に、好適には、平行に備えられている。それらの導波路レーザの少なくとも２つは、導波路レーザの異なるレーザ波長をもたらす端部ミラーとして異なる誘電体コーティングを有する。同様な様式で、異なる波長を発する３つ以上の導波路レーザが、提案している検出装置に備えられることが可能である。このことは、適用されるサンプルの更なる特徴の同時検出に本発明の検出装置の適用を広げる、異なる蛍光標識付けターゲットの使用を可能にする。   In a further preferred embodiment of the proposed detection device, a plurality of waveguide lasers are provided in or on the substrate, preferably in parallel. At least two of the waveguide lasers have different dielectric coatings as end mirrors that provide the different laser wavelengths of the waveguide laser. In a similar manner, more than two waveguide lasers emitting different wavelengths can be provided in the proposed detection device. This allows the use of different fluorescently labeled targets, extending the application of the detection device of the present invention to the simultaneous detection of further features of the applied sample.

本発明の検出装置の更なる実施形態においては、導波路レーザの最上部層は、サンプルに結合されるレーザ光の強度を改善するように、更に構造化される。そのような構造化は、例えば、最上部層内に散乱粒子を埋め込むことにより、若しくは上部表面に散乱構造又はマイクロプリズムを形成することにより行われることが可能である。幾つかのそのような技術が、ＬＣＤのバックライトの分野において知られている。この実施形態においては、導波路レーザの余計な光は偏向される、回折される、又はレーザキャビティの外に散乱される。   In a further embodiment of the detection device of the present invention, the top layer of the waveguide laser is further structured to improve the intensity of the laser light coupled to the sample. Such structuring can be done, for example, by embedding scattering particles in the top layer or by forming scattering structures or microprisms on the upper surface. Several such techniques are known in the field of LCD backlights. In this embodiment, the extra light of the waveguide laser is deflected, diffracted or scattered out of the laser cavity.

提案している検出装置で用いられる導波路レーザの寸法は、好適には、ポンプレーザダイオードの寸法に適合されている。代表的な寸法においては、導波路の高さが１乃至１０μｍであり、幅は５乃至２００μｍであり、長さは１乃至１０ｃｍである。   The dimensions of the waveguide laser used in the proposed detection device are preferably adapted to the dimensions of the pump laser diode. In typical dimensions, the height of the waveguide is 1 to 10 μm, the width is 5 to 200 μm, and the length is 1 to 10 cm.

本明細書に記載されている異なる実施形態が何れかの妥当な方法で組み合わされることが可能であることは、当業者には明白である。本明細書及び同時提出の特許請求の範囲において、用語“を有する”は他の要素又はステップを排除するものではなく、単数表現は複数の存在を排除するものではない。   It will be apparent to those skilled in the art that the different embodiments described herein can be combined in any reasonable manner. In this specification and the appended claims, the term “comprising” does not exclude other elements or steps, and the singular expression does not exclude a plurality.

本発明の検出装置についてはまた、請求項の範囲を限定することなく、例示としての実施形態において図に関連付けて詳述されている。   The detection device of the present invention is also described in detail in connection with the figures in an exemplary embodiment without limiting the scope of the claims.

図１は、ヒートシンク８においてレーザダイオード７と共にキャリアプレート９に基板が取り付けられている本発明の検出装置の実施例を示している。レーザダイオード７は、前記基板１に一体化された導波路レーザ２のためのポンプレーザとして用いられる。導波路レーザ２の最上部層３において、プローブ領域４は、プローブ物質のコーティングにより形成され、その領域は蛍光標識付けされることが可能である。このプローブ領域４にサンプルを適用するとき、導波路レーザ２のレーザ光のエバネッセント電磁波が前記サンプルの表面に隣接する薄い領域において生成される。このエバネッセント電磁波は、前記プローブ物質が結合しているターゲット物質の蛍光を励起する。   FIG. 1 shows an embodiment of the detection device of the present invention in which a substrate is attached to a carrier plate 9 together with a laser diode 7 in a heat sink 8. The laser diode 7 is used as a pump laser for the waveguide laser 2 integrated with the substrate 1. In the uppermost layer 3 of the waveguide laser 2, the probe region 4 is formed by a probe material coating, which region can be fluorescently labeled. When a sample is applied to the probe region 4, an evanescent electromagnetic wave of the laser light of the waveguide laser 2 is generated in a thin region adjacent to the surface of the sample. This evanescent electromagnetic wave excites the fluorescence of the target material to which the probe material is bound.

プローブ物質は、ターゲット物質に結合することができる何れかの物質である。代表的な物質は、例えば、核酸、ＤＮＡ又は蛋白質等の結合因子を有する。   A probe material is any material that can bind to a target material. A typical substance has, for example, a binding factor such as nucleic acid, DNA, or protein.

図１の実施例においては、導波路レーザ２の端部ミラー６は、基板１の側面に適用されている。図１の設定のような実験室チップの設定においては、プローブのマイクロアレイを有する基板１は取り外し可能であることが可能である。この場合、マイクロアレイ基板１を置き換える場合に、ポンプレーザダイオード７に対して基板１をアライメントするような手段を備える必要がある。そのような手段は、ポンプレーザダイオード７に対する基板の非常に正確な位置決め及び固定を可能にする簡単な固定及び位置ピンであることが可能である。本発明の実施例においては、調節手段１０は、一方で、ポンプレーザ７に対して基板１の水平方向位置を正確に画定し、他方で、ポンプレーザダイオード７に対して導波路レーザ２を正確にアライメントするように基板１の鉛直方向位置に対する調節を可能にするキャリアプレート９において備えられている。このために、調節手段１０は、圧電振動子の積み重ねに電圧を印加することにより、基板１の鉛直方向の動きを可能にする圧電振動子の積み重ねを構成することが可能である。その調節は、調節手段１０及び光検出器１２に接続されている光検出器１２及び制御回路１１を有するフィードバックループにより制御される。右側の端部ミラー６において発せられる導波路レーザ２のレーザ光は光検出器１２によりモニタされる。制御回路１１は、前記光検出器１２により検出される最大強度を得るように、調節手段１０を駆動する。この最大強度が得られるとき、基板１は、ポンプレーザダイオード７に対して最適にアライメントされている。   In the embodiment of FIG. 1, the end mirror 6 of the waveguide laser 2 is applied to the side surface of the substrate 1. In a laboratory chip setting, such as the setting of FIG. 1, the substrate 1 with the probe microarray can be removable. In this case, when the microarray substrate 1 is replaced, it is necessary to provide means for aligning the substrate 1 with the pump laser diode 7. Such means can be a simple fixing and position pin that allows a very accurate positioning and fixing of the substrate to the pump laser diode 7. In the embodiment of the invention, the adjusting means 10 on the one hand accurately defines the horizontal position of the substrate 1 with respect to the pump laser 7 and on the other hand the waveguide laser 2 with respect to the pump laser diode 7 It is provided in a carrier plate 9 that allows adjustment to the vertical position of the substrate 1 so as to be aligned with each other. For this purpose, the adjusting means 10 can constitute a stack of piezoelectric vibrators that allows the substrate 1 to move in the vertical direction by applying a voltage to the stack of piezoelectric vibrators. The adjustment is controlled by a feedback loop having a photodetector 12 and a control circuit 11 connected to the adjusting means 10 and the photodetector 12. The laser light of the waveguide laser 2 emitted from the right end mirror 6 is monitored by the photodetector 12. The control circuit 11 drives the adjusting means 10 so as to obtain the maximum intensity detected by the photodetector 12. When this maximum intensity is obtained, the substrate 1 is optimally aligned with the pump laser diode 7.

導波路は、ポンプレーザダイオード７の寸法に好適に適合される寸法を有する。代表的な寸法については、前記基板１において平行に備えられている６つの導波路レーザを有する基板１を示す図２の実施例に示している。それらの導波路レーザ２は、レーザダイオードバーの状態で備えられることが可能である複数のダイオードレーザによりポンピングされることが可能である。導波路を構成するように、この実施例の希土類がドーピングされた利得媒質５は、低屈折率の物質に埋め込まれている。エバネッセント波の効率的な生成のために、ここで開示している物質の最上部層３は、導波路レーザ光の波長を上回らない小さい厚さを有する必要がある。   The waveguide has dimensions that are preferably adapted to the dimensions of the pump laser diode 7. Typical dimensions are shown in the embodiment of FIG. 2 which shows a substrate 1 having six waveguide lasers provided in parallel on the substrate 1. These waveguide lasers 2 can be pumped by a plurality of diode lasers which can be provided in the form of laser diode bars. The gain medium 5 doped with the rare earth of this embodiment is embedded in a low refractive index material so as to constitute a waveguide. For efficient generation of evanescent waves, the top layer 3 of the material disclosed here needs to have a small thickness that does not exceed the wavelength of the waveguide laser light.

少なくとも２つの異なる導波路レーザのために異なる誘電体コーティングを用いて、それらの導波路レーザの異なるカラーを得ることができる。図２においては、同じ基板１において異なるレーザ波長を有する、異なるハッチングの導波路レーザ２で示されている。２個毎のそれらの導波路レーザは、同じ波長を与える。   Different dielectric coatings can be used for at least two different waveguide lasers to obtain different colors for those waveguide lasers. In FIG. 2, different hatched waveguide lasers 2 with different laser wavelengths on the same substrate 1 are shown. Every two of these waveguide lasers give the same wavelength.

一実施例においては、導波路レーザ２は、約９７０ｎｍの赤外線ダイオードによりポンピングされるＺＢＬＡＮの、Ｅｒがドープされた導波路層（利得媒体５）を有する。導波路レーザ２の発光波長は約５４４ｎｍである。導波路層は、ＭｇＦ２基板において位置付けられ、最上部層として約１００ｎｍの厚さの薄いＭｇＦ２層により覆われている。 In one embodiment, the waveguide laser 2 has a ZBLAN Er-doped waveguide layer (gain medium 5) pumped by an infrared diode of about 970 nm. The emission wavelength of the waveguide laser 2 is about 544 nm. The waveguide layer is positioned in the MgF 2 substrate and is covered with a thin MgF 2 layer having a thickness of about 100 nm as the uppermost layer.

異なる蛍光標識ターゲットの使用を可能にする異なる発光波長を有する導波路層を備えるように、例えば、Ｐｒ／ＹｂがドープされたＺＢＬＡＮ利得物質を有する導波路レーザが用いられる。異なる波長を有するレーザは、その場合、共振ミラーとして、異なる波長において最大反射率を有する適切な誘電体コーティングを選択することにより、このような物質系で実現されることが可能である。   For example, a waveguide laser with a ZBLAN gain material doped with Pr / Yb is used to provide waveguide layers with different emission wavelengths that allow the use of different fluorescently labeled targets. Lasers with different wavelengths can then be realized with such a material system by selecting a suitable dielectric coating having a maximum reflectivity at different wavelengths as the resonant mirror.

図３は、基板１の表面において構造化プローブ領域４を有する異なる波長の導波路レーザ２を有する基板を示している。この検出装置は、サンプルの異なるターゲット基板を検知するために異なるプローブを有するプローブ領域４のアレイを備えている。異なる波長を発光する導波路レーザ２のプローブ領域４は、異なるターゲット物質についてサンプルの同時検査の実現性を改善する。   FIG. 3 shows a substrate having waveguide lasers 2 of different wavelengths having a structured probe region 4 on the surface of the substrate 1. The detection device comprises an array of probe regions 4 having different probes for detecting different target substrates of the sample. The probe region 4 of the waveguide laser 2 emitting different wavelengths improves the feasibility of simultaneous sample inspection for different target materials.

基板における導波路レーザの配置波状器の実施例に限定されるものでないことは、当業者には明白である。導波路レーザはまた、平行の配列以外の配列であることが可能である。更に、１つ又は複数の導波路レーザは、直線的ではなく、曲線的に、例えば、正弦波様式で広がることが可能である。   It will be apparent to those skilled in the art that the waveguide laser on the substrate is not limited to the embodiment of the placement corrugator. The waveguide laser can also be in an array other than a parallel array. Furthermore, the one or more waveguide lasers can be spread out in a curvilinear manner, for example in a sinusoidal manner, rather than in a straight line.

本発明の検出装置により、蛍光の励起のための高光子密度及び平行検査のための高度に一体化されたデザインが得られる。その検出装置は、診断アプリケーションのために、例えば、生物学的診断の分野において、特に有利である。それにも拘わらず、他のアプリケーションのために本発明の検出装置を用いることがまた、可能であり、本発明においては、サンプルにおけるターゲット物質は、ターゲット物質を検出するようにレーザ光により励起される必要がある。   The detection device of the present invention provides a high photon density for excitation of fluorescence and a highly integrated design for parallel inspection. The detection device is particularly advantageous for diagnostic applications, for example in the field of biological diagnostics. Nevertheless, it is also possible to use the detection device of the present invention for other applications, in which the target material in the sample is excited by a laser beam to detect the target material There is a need.

キャリアプレートにおいてポンプレーザを有する、提案している基板を示す図である。FIG. 5 shows a proposed substrate with a pump laser in the carrier plate. 本発明の検出装置の基板を示す更なる図である。It is a further figure which shows the board | substrate of the detection apparatus of this invention. 異なるプローブ領域を有する図２の基板を示す図である。FIG. 3 shows the substrate of FIG. 2 with different probe regions.

Claims (16)

サンプルにおけるターゲット物質を検出するための検出装置であって、該検出装置は、基板であって、該基板内又は該基板上に少なくとも１つの平面導波路レーザを有する基板、を有し、前記平面導波路レーザはアップコンバージョン又はダウンコンバージョンのための利得媒質を有し、前記平面導波路レーザの最上部層は、前記基板の表面の少なくとも一部を構成し、そして前記表面と接するサンプルにおいてエバネッセント波の生成を可能にし、前記最上部層においてプローブ領域のアレイを規定するように、前記最上部層において構造が適用され、前記プローブ領域は、検出される前記ターゲット物質を検知するためにプローブ物質のコーティングを有する、ことを特徴とする検出装置。   A detection device for detecting a target material in a sample, the detection device comprising a substrate, the substrate having at least one planar waveguide laser in or on the substrate, said plane The waveguide laser has a gain medium for up-conversion or down-conversion, and the top layer of the planar waveguide laser constitutes at least part of the surface of the substrate, and an evanescent wave in a sample in contact with the surface Structure is applied in the top layer to define an array of probe regions in the top layer, the probe region being probed to detect the target material to be detected. A detection device comprising a coating. 請求項１に記載の検出装置であって、前記利得媒質は前記利得媒質より小さい屈折率の物質内に埋め込まれ、前記最上部層は前記物質を有し、前記導波路レーザのレーザ波長より小さい又は該レーザ波長に等しい、前記プローブ領域における厚さを有する、ことを特徴とする検出装置。   2. The detection device according to claim 1, wherein the gain medium is embedded in a material having a refractive index smaller than that of the gain medium, and the uppermost layer has the material and is smaller than a laser wavelength of the waveguide laser. Or a detector having a thickness in the probe region equal to the laser wavelength. 請求項１又は２に記載の検出装置であって、前記利得媒質は希土類がドープされた物質である、ことを特徴とする検出装置。   The detection apparatus according to claim 1, wherein the gain medium is a material doped with rare earth. 請求項１又は２に記載の検出装置であって、前記導波路レーザは、前記導波路レーザの前記波長に対して高い反射性を有する２つの端部ミラーを有し、前記端部ミラーの一は、ポンプレーザの放射に対して少なくとも一部が透過性である、ことを特徴とする検出装置。   3. The detection device according to claim 1, wherein the waveguide laser includes two end mirrors having high reflectivity with respect to the wavelength of the waveguide laser, and one of the end mirrors. Is a detection device characterized in that it is at least partially transparent to the radiation of the pump laser. 請求項４に記載の検出装置であって、前記端部ミラーは前記基板の側面に形成されている、ことを特徴とする検出装置。   The detection apparatus according to claim 4, wherein the end mirror is formed on a side surface of the substrate. 請求項４又は５に記載の検出装置であって、前記端部ミラーは誘電体コーティングを有する、ことを特徴とする検出装置。   6. The detection device according to claim 4, wherein the end mirror has a dielectric coating. 請求項６に記載の検出装置であって、少なくとも２つの導波路レーザは、異なる誘電体コーティングの端部ミラーを有し、及び／又は前記少なくとも２つの導波路レーザの異なるレーザ波長をもたらす異なる利得媒質を有する、ことを特徴とする検出装置。   7. The detection device according to claim 6, wherein the at least two waveguide lasers have end mirrors with different dielectric coatings and / or different gains resulting in different laser wavelengths of the at least two waveguide lasers. A detection device comprising a medium. 請求項１又は２に記載の選択する検出装置であって、少なくとも２つの導波路レーザは、前記少なくとも２つの導波路レーザの一が前記少なくとも２つの導波路レーザの他のレーザ波長と異なるレーザ波長を生成するようにデザインされている、ことを特徴とする検出装置。   3. The detection device of claim 1 or 2, wherein at least two waveguide lasers have a laser wavelength in which one of the at least two waveguide lasers is different from the other laser wavelengths of the at least two waveguide lasers. A detection device characterized in that it is designed to generate 請求項１乃至８の何れか一項に記載の検出装置であって、複数の導波路レーザが前記基板内又は前記基板上に平行に備えられている、ことを特徴とする検出装置。   The detection apparatus according to claim 1, wherein a plurality of waveguide lasers are provided in parallel in or on the substrate. 請求項１乃至９の何れか一項に記載の検出装置であって、１つ又は複数のポンプレーザがキャリア要素において備えられ、固定及び／又は位置決め手段が、前記キャリア要素における適切な位置及びアライメントにおいて前記基板を取り付けるために前記キャリア要素に備えられている、ことを特徴とする検出装置。   10. A detection device according to any one of the preceding claims, wherein one or more pump lasers are provided in the carrier element, and fixing and / or positioning means are suitable for position and alignment in the carrier element. And a carrier element for mounting the substrate. 請求項１０に記載の検出装置であって、前記固定及び／又は位置決め手段は、前記固定及び／又は位置決め手段に接続されているフィードバック回路により前記キャリア要素において前記基板のアクティブアライメントを可能にする、ことを特徴とする検出装置。   11. The detection device according to claim 10, wherein the fixing and / or positioning means enables active alignment of the substrate in the carrier element by a feedback circuit connected to the fixing and / or positioning means. A detection device characterized by that. 請求項１１に記載の検出装置であって、前記フィードバック回路は、前記導波路レーザのレーザ光又は前記基板に適用されるサンプルの蛍光を検出するための光検出器と、前記レーザ又は蛍光の最大強度が前記光検出器により検出されるまで、前記固定及び／又は位置決め手段を駆動する制御回路と、を有する、ことを特徴とする検出装置。   12. The detection apparatus according to claim 11, wherein the feedback circuit includes a photodetector for detecting the laser light of the waveguide laser or the fluorescence of the sample applied to the substrate, and the maximum of the laser or fluorescence. And a control circuit that drives the fixing and / or positioning means until an intensity is detected by the photodetector. 請求項１０乃至１２の何れか一項に記載の検出装置であって、前記１つ又は複数のポンプレーザは半導体レーザ又は半導体レーザバーである、ことを特徴とする検出装置。   13. The detection apparatus according to claim 10, wherein the one or more pump lasers are a semiconductor laser or a semiconductor laser bar. 請求項１乃至１３の何れか一項に記載の検出装置であって、前記最上部層は、前記サンプルにおいてカップリングする前記導波路レーザのレーザ光量を改善するように構造化されている、ことを特徴とする検出装置。   14. The detection device according to any one of claims 1 to 13, wherein the uppermost layer is structured to improve the laser light quantity of the waveguide laser coupled in the sample. A detection device characterized by. 請求項１乃至１４の何れか一項に記載の検出装置であって、異なるプローブ領域又は前記異なるプローブ領域の少なくとも一部は異なるプローブ物質がコーティングされている、ことを特徴とする検出装置。   The detection device according to any one of claims 1 to 14, wherein a different probe region or at least a part of the different probe region is coated with a different probe substance. 請求項１乃至１５の何れか一項に記載の検出装置を用いる診断装置。   The diagnostic apparatus using the detection apparatus as described in any one of Claims 1 thru | or 15.
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